FI79105B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79105B FI79105B FI842911A FI842911A FI79105B FI 79105 B FI79105 B FI 79105B FI 842911 A FI842911 A FI 842911A FI 842911 A FI842911 A FI 842911A FI 79105 B FI79105 B FI 79105B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- sub
- pyrimidone
- process according
- methyl
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
- Registering, Tensioning, Guiding Webs, And Rollers Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Description
, '/>105
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-di-hydropyridiiniyhdisteiden valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais-5 ten 1,4-dihydropyridiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
R100C
10 I li (i) h3c‘^Sv n/Avch2-o-y-x
H
jossa kaavassa R on 2-kloorifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli tai 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli, R1 ja R2 tarkoit-15 tavat toisistaan riippumatta Cx 4-alkyyliä tai 2-metoksi-etyyliä, X on 4-pyrimidoniryhmä, joka voi olla substituoi-tu yhdellä tai useammalla _4-alkyyli, fenyyli- tai N(R3 )2-ryhmällä, jossa ryhmät R3 ovat toisistaan riippumatta H tai Cx 4-alkyyli, tai molemmat ryhmät R3 yhdessä 20 typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat piperidino- tai morfolinoryhmän, Y on -(CH2)n-, -CH2CH(CH3 )- tai -CH2C(CH3 )2-, ja n on 1-3, kun X on liittynyt ryhmään Y rengashiiliatomin kautta, tai 2 tai 3, kun X on liittynyt ryhmään Y rengastyppiatomin kautta. Nämä 25 yhdisteet ovat käyttökelpoisia anti-iskeemisinä ja anti-hypertensiivisinä aineina.
Kaavan I mukaiset yhdisteet vähentävät kalsiumin liikkumista soluun ja siten ne kykenevät hidastamaan tai estämään sydänkutistuman, jonka uskotaan johtuvan solun-30 sisäisen sydänkutistumisesta verettömyysolosuhteissa.
Liiallinen kalsiumin virtaus verettömyyden aikana saattaa aiheuttaa joukon muita haitallisia vaikutuksia, jotka saattavat edelleen vaarantaa verettömyystilassa olevan sydämen. Näitä ovat hapen tehottomampi käyttö ATP:n muodos-35 tumisessa, sauvajyväsen rasvahappohapetuksen aktivointi 2 79105 ja mahdollisesti solukolion edistäminen. Täten yhdisteet ovat käyttökelpoisia useiden sydäntilojen hoidossa ja ehkäisyssä, kuten sydänkouristuksen, sydämen rytmittömyyden, sydänkohtauksen ja sydämen liikakasvun yhteydessä. Yhdis-5 teillä on myös verisuonia laajentava vaikutus, sillä ne voivat estää kalsiumin virtauksen verisuonikudossoluihin ja ovat siten hyödyllisiä myös liiallista painetta vastaan vaikuttavina aineina ja sydämen verisuonikouristuksen hoitoon.
10 EP-hakemusjulkaisussa 60674 kuvataan anti-iskeemi- siä ja antihpertensiivisiä dihydropyridiiniyhdisteitä, joissa dihydropyridiinirenkaan 2-asema on substituoitu tietyillä N,N-disubstituoitu-aminoalkoksimetyyliryhmillä. EP-hakemusjulkaisussa 100189 kuvataan läheistä rakennetta 15 olevia yhdisteitä, joissa 2-asema on substituoitu aromaattisella heterosyklyylialkoksimetyyli-ryhmällä. Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla dihydropyridiiniyhdis-teillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla on erinomaiset terapeuttiset ominaisuudet.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi hydro-kloridi-, hydrobromidi-, sulfaatti tai bisulfaatti-, fosfaatti- tai happofosfaatti-, asetaatti-, sitraatti-, fu-maraatti-, glukonaatti-, laktaatti-, maleaatti-, meripih-25 ka- ja tartraattisuolat.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä X voi olla liittynyt ryhmään Y joko renkaan hiili- tai typpiatomin kautta sillä edellytyksellä, että jos X on liittynyt renkaan typpiatomin kautta, Y:n täytyy sisältää vähintään kaksi hii-30 liatomia (so. n on 2 tai 3).
X on edullisesti 6-(2-amino-4-pyrimidoni) tai 6-(2,3-dimetyyli-4-pyrimidoni).
Yhdisteet, joissa on asymmetriset keskukset, voivat olla yhtenä tai useampana enantiomeeriparina ja yhdiste-35 ryhmä käsittää yksittäiset d- ja 1-optisesti aktiiviset isomeerit samoin kuin niiden seokset.
3 7*105 R1 ja R2 tarkoittavat edullisesti metyyliä tai etyyliä. Yhdisteet, joissa R1 on CH3 ja R2 on C2 H5 , ovat erityisen edullisia. Y on edullisesti -(CH2)2-, kun X on liittynyt ryhmään Y rengastyppiatomin kautta, tai -CH2-, 5 kun X on liittynyt ryhmään Y rengashiiliatomin kautta.
Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 6-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli]me-10 toksimetyyli}-2,3-dimetyyli-4-pyrimidoni, ja 2-amino-6{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}-4-pyrimidoni.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseut-15 tisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa siten, että dihydropyridiiniketoesteri, jonka kaava on
H ^ R
r1°2C^J>C co2r2 20 I I (VI) H3C n -/^sCH2-0-Y-C0CH2C02R4
H
jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on Cx_4-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, 25 jonka kaava on
NH
R5 -C (Via) nh2 jossa R5 on N(R3)2, Cx _ 4 -alkyyli tai fenyyli, jolloin R3 30 merkitsee samaa kuin edellä, yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on 2-substituoitu-4-pyridoniryhmä; ja halututaes-sa saatu yhdiste alkyloidaan Cx _4-alkyylihalogenidilla yhden tai useamman Cx 4-alkyyliryhmän liittämiseksi ryhmään X, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseut-35 tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
4 /?iUb
Siten kaavan (VI) mukaisen yhdisteen reaktio gua-nidiinin (Via; R5 = NH2 ) kanssa antaa vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X on 2-amino-4-pyrimidon-6-yyli. Samoin reaktio asetamidin (Via; R5 = CH3 ) kanssa antaa 5 vastaavan kaavan (I) mukaisen yhdisteen, jossa X on 2-me-tyyli-4-pyrimidon-6-yyli. Kussakin tapauksessa reaktio suoritetaan reaktioaineet liuotettuina orgaaniseen liuot-timeen esim. etanoliin, orgaanisen emäksen läsnäollessa. Reaktio saattaa vaatia useita päiviä huoneen lämpötilassa 10 ennen kuin se on täydellisesti päättynyt ja sen jälkeen tuote eristetään tavanmukaisesti käyttäen uuttamista, pesemistä ja haihdutusmenetelmiä ja puhdistetaan tarpeen vaatiessa uudelleen kiteyttämällä tai kromatografoimalla.
Saadun yhdisteen alkylointi voidaan suorittaa si-15 nänsä tunnetulla tavalla. Siten metylointia esimerkiksi käyttäen jodimetaania emäksen läsnäollessa voidaan käyttää (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on 2-ami-no-3-metyyli-4-pyrimidoni, vastaavasta 2-amino-4-pyrimido-nista. Kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on 2-metyyli-20 4-pyrimidoni, samanlainen käsittely jodimetaanin kanssa antaa vastaavan yhdisteen, jossa X on 2,3-dimetyyli-4-py-rimidoni.
Kaavan (VI) mukaiset ketoesteri-lähtöaineet valmistetaan vastaavasta (1,4-dihydropyridin-2-yyli)metoksial-25 kanonihaposta standardimenetelmillä.
Kaavan (Via) mukaiset amidiinit ja guanidiinit ovat tunnettuja yhdisteitä.
Yhdisteiden kyky estää kalsiumin liike soluun ilmenee niiden tehokkuudessa, jolla ne vähentävät eristetyn 30 sydänkudoksen herkkyyttä kalsiumioni-konsentraation li säykseen in vitro. Testi suoritetaan asentamalla spiraa-lisesti leikattuja rotan aorttasuikaleita toinen pää kiinteänä ja toinen kiinnitettynä voimansiirtojärjestelmään. Kudos upotetaan fysiologiseen suolaliuokseen, joka sisäl- 5 79105 tää kalium-ioneja 45 millimolaarisessa konsentraatiossa ilman kalsiumia. Kalsiumkloridia lisätään kylpyyn pipetillä siten että saadaan lopullinen 2 millimolaarinen kal-siumioni-konsentraatio. Kudoksessa syntyvän kutistumisen 5 aiheuttama jännityksen muutos kirjataan. Kylpy tyhjennetään ja korvataan tuoreella suolaliuoksella ja 45 minuutin kuluttua prosessi toistetaan tutkittavan yhdisteen ollessa läsnä suolaliuoksessa. Yhdisteen kosnetraatio, joka tarvitaan vähentämään herkkyyttä 50 %:llä, merkitään muis-10 tiin.
Yhdisteiden antihypertensiivinen vaikutus arvioidaan oraalisen annostelun jälkeen mittaamalla verenpaineen lasku spontaanisesta liikapaineesta kärsiviltä rotilta ja koirilta, joilla on munuaisliikapainetta.
15 Uusien yhdisteiden vaikutustehoa ja -aikaa on ver rattu verenpaineetta alentavana aineena tunnetun nifedi-piinin vastaaviin ominaisuuksiin.
Kalsiumantagonisteina tunnettujen lääkkeiden tehokkuus angina pectoris'in hoidossa perustuu niiden sepelval-20 timoa laajentavaan vaikutukseen. Yhdisteet pystyvät siten parantamaan sepelvaltmiovirtauksen sydänlihaksen iskeemi-siin alueisiin, joko suoraan tai sivuverisuonten kautta, ja myös lievittämään sydänlihaskouristuksia. Sepelvaltimon laajeneminen perustuu solutasolla verisuonten sileiden 25 lihassolujen solumembraanissa olevien jänniteherkkien hi taiden kalsiumkanavien salpaukseen, joka johtaa lihaksen rentoutumiseen. Uusien kalsiumantagonistien vaikutusta sepelvalitmovirtaukseen on käytetty niiden tehokkuuden ja vaikutuksen keston määrittämiseen. Sepelvaltimovirtaus 30 mitattiin kloraloosi-uretaanilla nukutetuissa koirissa vety-clearance-menetelmällä ja sepelvaltimon vastus laskettiin valitmoverenpaineen ja sepelvaltimovirtauksen suhteen perusteella.
Vaikutuksen kesto määritettiin antamalla yhdistettä 35 suonensisäisesti (annoksina, joiden laskettiin aiheuttavan 6 79105 sepelvaltimon noin 60 %:n laajentumisen, maksimiarvosta laskettuna) ja mittaamalla aika, joka tarvittiin vastuksen maksimitehon laskemiseen 50 %. Saadut tulokset esitetään seuraavassa taulukossa.
5 Yhdiste_Puoliintumisaika
Nifedipiini 5-10 min
Esimerkki 2 8,5 h
Esimerkki 4 55 min
Uusilla yhdisteillä on näin ollen merkittävästi 10 parempi puoliintumisaika.
Uusien yhdisteiden farmakologinen aktiivisuus on määritetty edellä kuvatulla kokeella. IC50-arvo on yhdisteen moolikonsentraatio, joka tarvitaan rotan eristetyn aortan kalsiumionivasteen laskemiseen 50 %:lla. Tulokset 15 esitetään seuraavassa:
Yhdisteet (esim.) IC50
1 3,16 x 10'9 M
2 1,58 x 10*9 M
3 1,73 x 10-8 M
20 4 2,51 x 10'9 M
5 1,15 x ΙΟ'8 M
6 5,01 x ΙΟ'8 M
7 2,00 x 10-8 M
8 1,00 x 10-8 M
25 9 5,01 x ΙΟ9 M
10 3,98 x 10-8 M
11 2,51 x 10-8 M
12 1,25 x 10-9 M
13 1,58 x 10-8 M
30 Ihmisille annosteltuna sydäntilojen ja liikapaineen parantavaan ja ehäkäsievään hoitoon yhdisteen suun kautta otettavat annokset ovat yleensä 2-100 mg:n luokkaa päivittäin normaalille aikuispotilaille (70 kg). Siten tavalliselle aikuispotilaalle yksittäiset tabletit tai kapselit 35 sisältävät 1-10 mg aktiivista yhdistettä sopivassa farma- 7 79105 seuttisesti hyväksyttävässä väliaineessa tai kantoainees-sa. Suonensisäiseen käyttöön tarkoitetut annokset ovat normaalisti 1-10 mg yksittäistä annosta kohden tarpeen mukaan.
5 Ihmisten käyttöön kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat sopivia sellaisinaan, mutta niitä annostellaan normaalisti sellaiseen farmaseuttiseen kantaja-aineeseen lisättynä, joka on valittu ottaen huomioon aiottu annostelu-tapa ja standardi farmaseuttinen käytäntö. Niitä voidaan 10 annostella esimerkiksi suun kautta tablettien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä tai laktoosia tai kapseleina joko sellaisinaan tai täyteaineiden kanssa tai eliksiirinä tai suspensiona, joka sisältää maku- tai väriaineita. Niitä voidaan ruiskuttaa 15 parenteraalisesti esimerkiksi suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai ihonalaisesti. Parenteraalisessa annostelussa niitä on paras käyttää steriilinä vesipitoisena liuoksena, joka saattaa sisältää muita aineita esim. riittävästi suoloja tai glukoosia, jotka tekevät liuoksen iso-20 toniseksi veren kanssa.
Esimerkki 1 2-amino-6-{ [4-( 2-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5 - rnetoksikarbonyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}-4-pyrimidoni 25 Liuosta, jossa oli guanidiinihydrokloridia (0,20 g), etyyli-4~{[4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-5-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]me-toksi}asetoasetaattia (0,99 g) ja 1,5-diatsabisyklo-[4,3,0]non-5-eeniä (0,30 g) etanolissa, sekoitettiin huo-30 neen lämpötilassa 5 päivän ajan ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin 2M kloo-rivetyhapolla, natriumkarbonaatin 10 % vesiliuoksella ja vedellä, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt kiinteä aine kiteytettiin uudelleen etyyliasetaa-35 tista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (0,23 g), sp.
β 79105 185-187°C. Löydetty: C 56,08; N 5,14; N 11,13.
C23H25C1N4 06 vaatii C 56,50; H 5,15; N 11,46 %.
Esimerkki 2 2-amino-6-{[4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-5 nyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropy- ridin-2-yyli]metoksimetyyli}-4-pyrimidoni Liuosta, jossa oli etyyli-4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksi}asetoasetaattia (0,74 g), 10 1,5-diatsabisyklo[4,3,0]non-5-eeniä (0,25 g) ja guanidii- nihydrokloridia (0,14 g) etanolissa (30 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen 5,5 tuntia ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin peräkkäin vedellä, 10 % natriumkarbonaatin vesipitoisella liuoksella 15 ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös hierrettiin etyyliasetaatilla ja syntynyt sakka otettiin talteen, pestiin läpikotaisin dietyylieetterillä, kiteytettiin uudelleen etyyliasetaat-ti/etanolista ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikoitu 20 yhdiste )0,20 g), sp. 222-225°C. Löydetty: C 52,10; H 4,56; N 10,54. C23H24Cl2N406 vaatii C 52,78; H 4,62; N 10,70 %.
Esimerkit 3-12
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkeissä 1 25 ja 2 kuvatulla tavalla antamalla kaavan (VI) mukaisen sopivan 4-(1,4-dihydropyridin-2-yyli-metoksi)asetoasetaatin reagoida sopivan kaavan (Via) mukaisen amidiinin tai gua-nidiinin kanssa.
30 ^ 7
Cf r1°2C \^\/C02R2
I I 1 N NH
J] \\ i H 3 CH 2 - 0-0
H
9 79105 ^ /«s /'—s /-s /*\ /*\ ^
Cfl CNm H N CO un CN O CO <Τ O <Γ ,Ο'Ο W en y σ\ r-, ιλ n o en \o n*. un vo σ\ h rft g ·-#-> *- *- *- ♦*- T- *-r*
, oo oo r-«. r>. OO O on O On r**·. r>. Os O
-H -i --1 ^ <—i d h co o n mm nm oo no oo m oo m
. ^ sr-3· m O vO'J· VT Ί «ί 1Λ H H H H
• M 2 *. *r P 9* #-·» *— ·—· ·— *“ -HQ) un un y un y y y y -y y unun unun w e >η·Η
>n-P r—i -P
njd) rHO <J- CM CM NO m mm rH CM on *Λ C(U no no n oo on on h h mm n -j- <c p o .* » ^ - - - *- - ~ •-f- *- *- O oo oo mm n m oo OO mm ό-ό- ιη in mm mm mm mm ό ό mm B — - — ^ “
4J P
irt d d -h -h (ö tn oi >i P -P -P P -h :ra :nj P 'α-Ρ-Ρρ-ΡΕΕ 4J O >, 2 g £i -E ® 53 (Il _1_) (-H d tö rC d rST; , P H H (d (Ö 5 T3O-Hr^Jr0 R p (0 d >ι3ΕίΡ>ι®Ρ9.9^ :0 E O) xi .d x: >p ξ $ PI__£_____£__>____> nU m S o on cc m P m 5 m cm on m
’ m ° CM O CM O Ή CM
| -m I CM I CM I I
. Oföm cm oo cm no on
o, m f CM CM On >H
^ n i N CM (H CM
CM
-—N
m
m K
m m cm cm cm ® o m s s s s s no —
OS r_3 U Z Z Z U Z
m m
m rH i—l (P fc rH
OS I U U CJ U S U
un m m mm
SS ms m s S
CM cm cm s mi mm os cjuuocjcju m m m m i ms mm rH SS ms ms s
s o o u o cj u CJ
Ή r p; p;
P
S® m <r m Ό m s on E ··
•H C
U) W __ 10 /9105
(Ö /-N N
„ ao <N <r r-.
w o o «n «a· oi 55 ·- 1- r— ·— •H O O θ' Φ (1p 3 <-l Ή
I. rH
H 0 01 01 >i vö CJ\ m m >-, g mm vo «a· r—I α) 33 ·1 — ' ·- ro c ^ ^ ^ ^
G -H < +J
4->
CD
m CM rH mm r o o co oo H cj — - — — O Γ- CO cO Ό CD mm mm w -P oi co -P :r0 :t0 <D g g
-PO <D S
01 -P
•PO (0 rO
G 0 (0 tO
C g CU ft p 0 0 E-1__>_ >
U
m o *n m
rH rH
• I I
CU Ή n1 CQ ^
»H rH
/“A /-\ 05 _p - / 2 - .
rH
os a u m m a a
CM CM CM
06 <0 <0 en m rH a a ού o υ
H
AS
AC
P _ CD O ° ~ S ·· ~ ^ •H C 01 M_ 11 79105
Esimerkki 12 2-amino-6-{[4(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbo-nyyli-5-metoksikarbnoyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropy-r idin- 2 -yyli ] metoksime tyyli } -3-metyyli-4-pyrimidoni 5 Seos, jossa oli 2-amino-6-{[4-(2,3-dikloorifenyy li )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}-4-pyrimidonia (0,53 g), jodimetaania (0,14 g) ja kaliumkarbonaattia (0,14 g) dimetyyliformamidissa (20 ml), sekotiettiin huoneen lämpö-10 tilassa 4 päivän ajan ja sen jälkeen haihdutettiin. Jäännös jaettiin kloroformin ja veden kesken ja orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste 15 (0,23 g), sp. 202-205°C. Löydetty: C 53,42; H 4,87; N 10,49. C2 4 H2 , Cl-, N4 06 vaatii C 53,64; H 4,88; N 10,43 %. Esimerkki 13 6 — {[4 — ( 2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]me-20 toksimetyyli}-2,3-dimetyyli-4-pyrimidoni valmistettiin esimerkin 12 menetelmän mukaisesti käyttämällä 6-{[4-(2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli- 6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}-2-me-tyyli-4-pyrimidonia lähtöaineena. Valmisteella oli sp. 25 153-158°C. Löydetty: C 55,66; H 5,09; N 7,97.
C2 5 H2 7 Cl2 N3 06 vaatii C 55,98; H 5,07; N 7,83 %.
Lähtöaineiden valmistus Esimerkki I
Etyyli-4-{[4-(2-kloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-30 5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2- yyli]metoksijasetoasetaatti
Liuosta, jossa oli 2-{[4—(2-kloorifenyyli)-3-etok-sikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropy-ridin-2-yyli]metoksi}etikkahappoa (4,24 g) tetrahydrofu-35 raanissa (60 ml), käsiteltiin jäähauteella karbonyylidi- 12 7y 1 05 imidatsolilla (1,70 g) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa 2,25 tuntia. Tätä liuosta lisättiin tipoittain 10 minuutin ajan liuokseen, jossa oli 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dio-nin natriumsuolaa dimetyyliformamidissa [joka oli valmis-5 tettu sekoittamalla seosta, jossa oli 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionia (1,44 g) ja natriumhydridiä (0,30 g; 80 %:inen öljydispersio) dimetyyliformamidissa (30 ml) jäähauteessa 30 minuuttia] ja seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen haihdutettiin. 10 Jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin kahdesti IM kloorivetyhapolla ja vedellä, kuivattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin. Liuos, jossa oli jäljelle jäänyttä öljyä (6 g) etanolissa (50 ml), kuumennettiin paluujäähdyttäen 6 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin dietyyli-15 eetteriin, pestiin kahdesti 10 % natariumkarbonaatin vesi-liuoksella ja kerran kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuvattiin (MgS04 ) ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla piidioksidilla (30 g) käyttäen heksaania plus 5-15 tilavuus-%:a etyyliasetaattia 20 eluointiaineena. Tarkoituksenmukaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikoitu yhdiste (1,5 g), sp. 88-89°C. Löydetty: C 58,18 H 5,73; N 2,85. C24H28C1N0S vaatii C 58,36; H 5,71; N 2,84 %.
25 Esimerkki II
Etyyli-4- { [ 4- ( 2,3-dikloorifenyyli ) -3-etoksikabonyy-li-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyri-din-2-yyli]metoksi jasetoasetaatti
Liuos, jossa oli karbonyylidi-imidatsolia (5,20 g) 30 ja 2-{ [4-( 2,3-dikloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metok-sikarbonyyli-6-metyyli-1,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksi}-etikkahappoa (14,00 g) dikloorimetaanissa (200 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpikaasussa 2 tuntia ja sen jälkeen lisättiin liuokseen, jossa oli pyridiiniä (2,40 35 g) ja 2,2-dimetyyli-l,3-dioksaani-4,6-dionia (4,56 g) di- 13 7*105 kloorimetaanissa (200 ml), 8 minuutin ajan. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia, pestiin vuoroin vedellä, jääkylmällä 2,5 Milla kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivatiin vedettömällä magne-5 siumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jäännös liuotettiin etanoliin (200 ml) ja liuosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 2,75 tuntia ja haihdutettiin. Jäännös trituoritiin dietyy-lieetterillä ja jäljelle jäänyt kiinteä aine otettiin talteen, pestiin dietyylieetteriilä ja kuivattiin, jolloin 10 saatiin otsikoitu yhdiste (9,0 g), sp. 99-102°C.
Esimerkit III-VI
Seuraavat yhdisteet valmistettiin menetelmällä, joka on kuvattu esimrkeissä I ja II, tarkoituksenmukaisesti 2-(dihydropyridin-2-yylimetoksi)etikkahaposta.
15 R 7
20 plf) P .✓S. O
R °2C>vv/^\--C0o R2 o I ^ w jl 0 ^'C02C2H5 h3c^n^ch2 ch2 ^ch2
H
25
Esim. R1 R2 R7 sp. Analyysi-% n:o (°C) (Teoreettinen suluissa)
_ _ C H N
30 III CH3 CH2CH3 Cl 99-102 tunnistettu ______ ’H-n.m.r:llä IV CH2CH3 CH3 Cl 134-7 54,44 5,21 2,64 (54,55 5,15 2,65) V CH3 CH2 CH3 CF3 96 tunnistettu 35_____ 'H-n.m.rillä VI CH2CH3CH3 CF3 125-8 53,04 4,80 2,44 (53,43 4,84 2,49) 1 —' 1 ' .— 1 ----- .-Il _
Claims (8)
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten 1,4-dihydropyridiiniyhdisteiden ja 5 niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, R R OOC Y>\r-COOR2 10 1 Λ (I> h3c n nch2-o-y-x H jossa kaavassa R on 2-kloorifenyyli, 2,3-dikloorifenyyli 15 tai 2-kloori-3-trifluorimetyylifenyyli; R1 ja R2 tarkoittavat toisistaan riippumatta C3_4-alkyyliä tai 2-metoksi-etyyliä, X on 4-pyrimidoniryhmä, joka voi olla substituoi-tu yhdellä tai useammalla _4-alkyyli-, fenyyli- tai N(R3 )2-ryhmällä, jossa ryhmät R3 ovat toisistaan riippu- 20 matta H tai C14-alkyyli, tai molemmat ryhmät R3 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, muodostavat piperidino- tai morfolinoryhmän, Y on -(CH2)n-, -CH2CH(CH3 )- tai -CH2C(CH3 )2 -, ja n on 1-3, kun X on liittynyt ryhmään Y rengashiiliatomin kautta, tai 2 tai 3, kun 25. on liittynyt ryhmään Y rengastyppiatomin kautta, tunnettu siitä, että dihydropyridiiniketoesteri, jonka kaava on RO r1°2C\^><\^C02R2
30. I 2 (VI) ch2-o-y-coch2co2r4 H 35 jossa R, R1 , R2 ja Y merkitsevät samaa kuin edellä ja R4 on C3_4-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 15 79Ί05 NH R5 -C ____ (Via) nh2 jossa R5 on N(R3 )2 , _ 4-alkyyli tai fenyyli, jolloin R3 5 merkitsee samaa kuin edellä, yhdisteiden valmistamiseksi, joissa X on 2-substituoitu-4-pyrimidoniryhmä; ja haluttaessa saatu yhdiste alkyloidaan Cx.4-alkyylihalogenidilla yhden tai useamman CL _ 4-alkyyliryhmän liittämiseksi ryhmään X, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan farmaseutit) tisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on 6-(2-amino-4-pyrimido-ni ) tai 6-(2,3-dimetyyli-4-pyrimidoni).
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R1 on CH3 ja R2 on C2 H5 .
4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Y on -(CH2 )n - ja n on 1 tai 2.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 6-{[4-(2,3-di-kloorifenyyli )-3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli-l,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}-2,3-di-metyyli-4-pyrimidoni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-amino-6-([4-(2,3-dikloorifenyyli)-3-etoksikarbonyyhli~5-metoksikarbo-nyyli-6-metyyli-l, 4-dihydropyridin-2-yyli]metoksimetyyli}- 4-pyrimidoni.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että annetaan 4-{[4-(2,3-dikloorifenyyli ) -3-etoksikarbonyyli-5-metoksikarbonyyli-6-metyyli- 1,4-dihydropyridin-2-yyli]metoksi}asetoasetaatin C14-al-kyyliesterin ja guanidiinin tai sen suolan reagoida orgaanisessa liuottimessa emäksen läsnäollessa.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on etanoli ja reaktio suoritetaan kuumentamalla paluujäähdytyslämpötilassa. 16 79105
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8319886 | 1983-07-23 | ||
| GB838319886A GB8319886D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Therapeutic agents |
| GB8400354 | 1984-01-07 | ||
| GB848400354A GB8400354D0 (en) | 1984-01-07 | 1984-01-07 | Therapeutic agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842911A0 FI842911A0 (fi) | 1984-07-19 |
| FI842911A FI842911A (fi) | 1985-01-24 |
| FI79105B true FI79105B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79105C FI79105C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=26286678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842911A FI79105C (fi) | 1983-07-23 | 1984-07-19 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinfoereningar. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4568677A (fi) |
| EP (1) | EP0132375B1 (fi) |
| AT (1) | ATE44146T1 (fi) |
| AU (1) | AU547188B2 (fi) |
| CA (1) | CA1265796A (fi) |
| CS (1) | CS241549B2 (fi) |
| DD (1) | DD226285A5 (fi) |
| DE (1) | DE3478746D1 (fi) |
| DK (1) | DK170069B1 (fi) |
| ES (1) | ES8700856A1 (fi) |
| FI (1) | FI79105C (fi) |
| GR (1) | GR82230B (fi) |
| HU (1) | HU212133B (fi) |
| IE (1) | IE58443B1 (fi) |
| IL (1) | IL72475A (fi) |
| NO (1) | NO161174C (fi) |
| NZ (1) | NZ208954A (fi) |
| PH (1) | PH20479A (fi) |
| PL (1) | PL142659B1 (fi) |
| PT (1) | PT78958B (fi) |
| YU (1) | YU43738B (fi) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8306666D0 (en) * | 1983-03-10 | 1983-04-13 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GR851819B (fi) * | 1984-08-17 | 1985-11-26 | Wyeth John & Brother Ltd | |
| GB8501395D0 (en) * | 1985-01-19 | 1985-02-20 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic & anti-hypertensive agents |
| US4833150A (en) * | 1985-03-14 | 1989-05-23 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| JPS61227567A (ja) * | 1985-04-01 | 1986-10-09 | Eisai Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体 |
| HU199796B (en) * | 1985-08-06 | 1990-03-28 | Boehringer Biochemia Srl | Process for producing 2-thiomethyl-substituted-1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
| IT1201454B (it) * | 1985-08-19 | 1989-02-02 | Boehringer Biochemia Srl | 1,4-diidropiridine-2-sostituite |
| GB8526411D0 (en) * | 1985-10-25 | 1985-11-27 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| GB8527698D0 (en) * | 1985-11-09 | 1985-12-11 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents |
| EP0225175A3 (en) * | 1985-11-28 | 1988-12-28 | FISONS plc | Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US4654372A (en) * | 1986-01-10 | 1987-03-31 | Warner-Lambert Company | Method for using verapamil for treating stroke |
| US4849436A (en) * | 1986-03-11 | 1989-07-18 | Nelson Research & Development Co. | 1,4-dihydropyridines |
| IT1197012B (it) * | 1986-07-29 | 1988-11-25 | Boehringer Biochemia Srl | 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono |
| GB8710493D0 (en) * | 1987-05-02 | 1987-06-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridines |
| US20070066619A1 (en) * | 2002-10-07 | 2007-03-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| CA2501534A1 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Artesian Therapeutics, Inc. | Dihydropyridine compounds having simultaneous ability to block l-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity |
| AU2005304393B2 (en) * | 2004-11-10 | 2012-09-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
| CN115557883A (zh) * | 2022-10-28 | 2023-01-03 | 常州制药厂有限公司 | 一种氨氯地平的合成工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS228917B2 (en) * | 1981-03-14 | 1984-05-14 | Pfizer | Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3363743D1 (en) * | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0107293A3 (en) * | 1982-09-04 | 1984-06-06 | Pfizer Limited | Dihydropyridines |
| PH19166A (en) * | 1982-09-04 | 1986-01-16 | Pfizer | Dihydropyridined,pharmaceutical compositions and method of use |
| GB8414518D0 (en) * | 1984-06-07 | 1984-07-11 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1984
- 1984-06-21 US US06/623,265 patent/US4568677A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-18 DE DE8484304888T patent/DE3478746D1/de not_active Expired
- 1984-07-18 EP EP84304888A patent/EP0132375B1/en not_active Expired
- 1984-07-18 AT AT84304888T patent/ATE44146T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 FI FI842911A patent/FI79105C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-07-19 CS CS845570A patent/CS241549B2/cs unknown
- 1984-07-20 PH PH31017A patent/PH20479A/en unknown
- 1984-07-20 IL IL72475A patent/IL72475A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NZ NZ208954A patent/NZ208954A/xx unknown
- 1984-07-20 DK DK355784A patent/DK170069B1/da not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 PT PT78958A patent/PT78958B/pt unknown
- 1984-07-20 HU HU842823A patent/HU212133B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 NO NO842987A patent/NO161174C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 GR GR75382A patent/GR82230B/el unknown
- 1984-07-20 DD DD84265515A patent/DD226285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-20 ES ES534505A patent/ES8700856A1/es not_active Expired
- 1984-07-20 CA CA000459336A patent/CA1265796A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-07-20 PL PL1984248857A patent/PL142659B1/pl unknown
- 1984-07-20 AU AU30899/84A patent/AU547188B2/en not_active Ceased
- 1984-07-23 YU YU1305/84A patent/YU43738B/xx unknown
- 1984-07-23 IE IE190584A patent/IE58443B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79105B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinfoereningar. | |
| CS247073B2 (en) | Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins | |
| JPS63258880A (ja) | 新規ピラゾロ〔３，４‐ｄ〕ピリミジン、その製法並びにアレルギー性疾患、及び炎症により誘発される気管支痙攣性及び気管支収縮性反応を治療する医薬 | |
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| EP0106462B1 (en) | Dihydropyridines | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| US4618609A (en) | Anti-ischaemic and antihypertensive 2-[pyrimidyloxy alhoxymethyl]-1,4-dihydropyridines | |
| US6103724A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
| US5444056A (en) | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them | |
| US4551534A (en) | Aralkyl or aryloxyalkyl 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid esters | |
| JPS63208580A (ja) | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤 | |
| US4596805A (en) | Substituted dioxopyridopyrimidines | |
| KR20000032633A (ko) | 신규의 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 | |
| US3470185A (en) | 2-(piperazino)methyl-2,3-dihydro-benzofurans | |
| JPH0379359B2 (fi) | ||
| US4547502A (en) | Dihydropyridines and their use in treating cardiac conditions and hypertension | |
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| JPS641475B2 (fi) | ||
| US5441948A (en) | 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof | |
| JPH0344371A (ja) | 新規１，４―ジヒドロピリジン誘導体 | |
| US4888345A (en) | 4,8-disubstituted-1,2-dihydro and 1,2,3,4-tetrahydroimidazo-[1,5-a] pyrimidines | |
| US4849429A (en) | Certain 1,4-dihydro-2,6-dilower-alkyl-4-(mono-substituted pyridyl) useful for treating coronary artery or cerebral artery disease | |
| JPH0676384B2 (ja) | １−クロル−５−イソキノリンスルホン酸 | |
| EP0165032A2 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents | |
| US4593100A (en) | 3A,4,7,7a-tetrahydro-3,6,7a-trimethyl-4-substituted phenyl-isoxazolo[5,4-b]pyridine-5-carboxylic acid esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER CORPORATION |