Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, a mianowicie pochodnych 1,4-dihydropirydyny zawierajacych podstawiona grupe piperazy¬ nyIowa w lancuchu bocznym przylaczonym w pozycji 2f przydatnych jako srodki przeciwko niedokrwieniu i nadcisnieniu* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zmniejszaja przenikanie wapnia do ko¬ mórek, a wiec maja zdolnosc opózniania lub zapobiegania skurczowi serca wywolanemu, jak sie przypuszcza, przez nagromadzenie wapnia wewnatrz komórek w warunkach niedokrwienia.Nadmierny doplyw wapnia podczas niedokrwienia moze spowodowac wiele dodatkowych nieko¬ rzystnych skutków, takich jak mniej skuteczne zuzywanie tlenu dla wytwarzania AFP, akty¬ wowanie utleniania mitochondrialnych kwasów tluszczowych i byc moze sprzyjanie martwicy komórek* A zatem, zwiazki te sa przydatne w leczeniu lub zapobieganiu róznym chorobom serca, takim jak dusznica bolesna, niemiarowosc serca, ataki serca i przerost serca. Zwiaz¬ ki te wykazuja równiez dzialanie rozszerzajace naczynia krwionosne, poniewaz powstrzy¬ muja doplyw wapnia do komórek tkanki naczyniowej, a wiec sa równiez przydatne jako srod¬ ki przeciwko nadcisnieniu i w leczeniu skurczu wiencowych naczyn krwionosnych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R ozna¬ cza grupe arylowa lub heteroarylowa, R i R sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Cj-C^-alkilowa lub grupe 2-metoksyetylowa, Y oznacza grupe -/C^/r2-t -/CH2/^-, -Ci^CH/CH^/- -C/.- lub -Cf^C/CH^^* X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza atom wodoru, grupe Cj-C^ alkilowa, C^-C^-cykloalkilowa, -COO/Oj-C^alkll/, -CHgCOO/^-C^alkil/, arylowa, -SO^-ary- lowa lub heteroarylowa oraz farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjna tysh zwiazków z kwasami.Zwiazki o wzorze 1, zawierajace jeden lub wiecej centrów asymetrii, wystepuja w po¬ staci jednej lub wiecej par enancjomerów, a takie pary poszczególnych izomerów mozna roz«2 139 499 dzielic metodami fizycznymi, np. przez frakcjonowana krystalizacje wodnych zasad lub od¬ powiednich soli albo poddajac chromatografii wolne zasady• Zakresem wynalazku objete jest wytwarzanie rozdzielonych par, jak równiez ich mieszanin, jako mieszanin racemicznych albo jako rozdzielonych optycznie czynnych izomerycznych postaci dii* Farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami sa to so¬ le kwasów tworzacych hitoksyczne sole addycyjne, np* chlorowodorek, bromowodorek, siar¬ czan lub wodorosiarczan, fosforan lub wodorofosforan, octan, cytrynian, fumaran, gluko- nian, mleczan, maleinian, bursztynian i winian* Okreslenie Mgrupa arylowaM obejmuje grupe fenyIowa ewentualnie podstawiona np. jed¬ nym lub dwoma jednakowymi lub róznymi podstawnikami, takimi jak grupa nitrowa, atom chlo¬ rowca, grupa Cj-C^-alkilowa, Cj-C^-alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa, /C1-CZf- alkoksy/-karbonylowa lub cyjanowa* Okreslenie to obejmuje równiez grupe 1- i 2-naftylowa.Okreslenie "grupa heteroarylowa" oznacza aromatyczna grupe heterocykliczna, która moze byc ewentualnie podstawiona i obejmuje np* grupe benzofuranyIowa, benzotienylowa, pirydylowa ewentualnie podstawiona grupa metylowa lub cyjanowa, grupe chinolilowa, ben- zoksazolilowa, benzotiazolilowa, furyIowa, pirymidynylowa, tiazolilowa, 2,1,3-benzoksa- diazolilowa-4, 2,1,3-benzotiadiazolilowa-4 i grupe tienylowa ewentualnie podstawiona ato¬ mem chlorowca lub grupa C^-C^-alkilowa* Korzystnymi grupami heteroarylowymi sa grupa pi¬ rydylowa, furylowa i tiazolilowa* Okreslenie Matom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu* Grupy alkilowe i alkoksylowe o 3 lub wiecej atomach wegla moga byc grupami o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym* Podstawnik R korzystnie oznacza grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 atomami chlo¬ rowca lub pojedyncza grupa trójfluorometylowa albo oznacza grupe 1- lub 2-naftylowa* Szcze¬ gólnie korzystnymi grupami arylowymi oznaczonymi symbolem R sa grupa 2-chlorofenyIowa, 2-trójfluorometylofenylowa, 2,3-dwuchlorofenylowa, 3f5-dwuchlorofenylowa, 2,6-dwuchloro- fenylowa, 1-naftylowa, 3-chlorofenyIowa i 2-fluorofenylowa* Podstawnik R^ korzystnie oznacza grupe CH,.Podstawnik R korzystnie oznacza grupe C2#i=* Podstawnik Y korzystnie oznacza grupe -/CH2/2"» Korzystnie, X oznacza atom fluoru, a R oznacza atom wodoru lub grupe C^-C^-alkilowa* W korzystnych poszczególnych zwiazkach R oznacza grupe 2,3-dwuchlorofenylowa, R 2 ti U oznacza CH,, R oznacza C^^f Y oznacza -/Cl^^r x oznacza atom tlenu, a R oznacza atom wodoru lub grupe CH,* Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami polega na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, pod¬ daje sie reakcji albo z izocyjanianem lub izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R NCX, w któ¬ rym R ma wyzej podane znaczenie z wyjatkiem atomu wodoru, a X oznacza atom tlenu lub siar¬ ki, albo z cyjanianem lub tiocyjanianem sodowym lub potasowym w obecnosci kwasu, po czym powstaly zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól dzialajac odpowiednim kwasem.Zwiazki wyjsciowe o wzorze 2 mozna wytwarzac przez odszczepienie odpowiedniej grupy zabezpieczajacej z odpowiedniej N-zabezpieczonej pochodnej piperazyny, to jest ze zwiazku o wzorze 3* Korzystnymi grupami zabezpieczajacymi sa grupa benzylowa, 4-chlorobenzylowa (obie te grupy daja sie odszczepiac przez uwodornienie) i trityIowa (dajaca sie odszczepiac za pomoca kwasu)* N-zabezpieczone piperazyny otrzymuje sie w znany sposób* N-benzylowe i N-/4-chloro- benzylowe) pochodne opisano na przyklad w opublikowanym zgloszeniu nr 0060674 na patent europejski.139 499 3 Te zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie droga syntezy Hantzscha, to jest reakcji zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze RCHO i ze zwiazkiem o wzorze 5» Albo najpierw ketoester i aldehyd razem ogrzewa sie i potem dodaje sie krotonian albo ogrzewa sie wszystkie trzy reagenty razem, co jest znane fachowcom.Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie tez w reakcji zwiazku o wzorze 6 ze zwiazkiem o wzo¬ rze 7, stosujac ogrzewanie.Na ogól krotonian wytwarza sie in situ przez reakcje odpowiedniego acetooctanu o wzorze 5 z octanem amonu, znana fachowcom.Zwiazki o wzorze 1, w którym R ma znaczenie inne niz atom wodoru, mozna wiec wy¬ tworzyc sposobem wedlug wynalazku przez reakcje zwiazku o wzorze 2, z izocyjanianem lub izotiocyjanianem o wzorze R NCX, Reakcje przeprowadza sie w znany sposób. Zwykle reakcje prowadzi sie w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, np, chlorku metylenu, V celu wytworzenia zwiazków, w których R oznacza atom wodoru, nalezy stosowac cy¬ janian lub tiocyjanian sodowy lub potasowy w obecnosci kwasu, np, kwasu octowego. Jeze¬ li to pozadane, kwas moze byc wprowadzony poprzez uzycie zwiazku o wzorze 2 w postaci soli addycyjnej z kwasem, Sole addycyjne z kwasami wytwarza sie w znany sposób, np# poddajac reakcji roztwór wolnej zasady w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym z roztworem pozadanego kwasu w odpowiednim rozpuszczalniku, a nastepnie wyodrebnienie wytraconej soli z roztworu przez odsaczenie albo odparowanie roztworu do sucha.Zdolnosc powstrzymywania doplywu wapnia do komórek przejawia sie w skutecznym ha¬ mowaniu reakcji wyizolowanej tkanki serca na wzrost stezenia jonów wapniowych in vitro, W tescie stosuje sie spiralnie wyciete paski aorty szczura umocowane na jednym koncu, a drugim koncem polaczone z przetwornikiem silowym. Tkanke zanurza sie w kapieli z fizjo¬ logicznego roztworu solanki zawierajacego jony potasowe w stezeniu 45 milimolowym, bez jonów wapniowych. Do kapieli dodaje sie pipeta chlorek wapniowy do uzyskania ostateczne¬ go 2 milimolowego stezenia jonów wapniowych. Zapisuje sie zmiane napiecia spowodowana przez skurcz tkanki. Kapiel spuszcza sie i zastepuje swiezym roztworem solanki i po 45 minutach powtarza sie test, wprowadziwszy do roztworu solanki badany zwiazek. Zapisuje sie stezenie zwiazku wymagane do zmniejszenia reakcji o 50#, Aktywnosc przeciwnadcisnieniowa zwiazków o wzorze 1 ocenia sie po podaniu doustnym mierzac spadek cisnienia u szczurów z nadcisnieniem samoistnym i u psów z nadcisnieniem nerkowym, V tablicy 1 podano stezenie molowe badanych zwiazków, wyrazone w g molach/litr (wartosci ICcq)9 niezbedne dla zmniejszenia reakcji o 50# w tescie opisanym uprzednio.Im mniejsze stezenie - tym bardziej aktywny zwiazek* Tablica 1 I Zwiazek otrzymany jako produkt I w przykladzie nr I i 1 I II III 1 W V 1 VI I VII IC50 "~| z 6,3 x 10-5 1,38 x 10-8 2,0 x 10-5 6,0 x 10-5 3,72 x 10-9 5,01 x 10"9 2,51 x 10"9\ s 1 4 139 499 \ I 1 "" VIII IX X XI XII XIII XIV XV XVI XVII XVIII XIX XX XXI XXII XXIII XXIV XXVI XXVII XXVIII XXIX B 2 I 9,7 x 10"8 6,92 x 10~9 1,58 x 10*8 3,31 x 1CT8 2,19 x 10"8 2,4 x 10~9 8,51 x 10"9 1,45 x 10"8 7,76 x 10"9 1,35 x 10"8 2,1 x 10"8 9,3 x 10"9 1,5 x 10"8 1,1 x 10-8 2,5 x 1CT9 5 x 1CT8 2,5 x 10"8 1,95 x 10"8 1, x 10"6 7,9 x 10"9 8,9 x 10"8 V przypadku leczniczego lub profilaktycznego podawania ludziom cierpiacym na choroby serca i nadcisnienie dawka doustna zwiazku o wzorze 1 wynosi na ogól 2-100 mg dziennie dla sredniego doroslego pacjenta (70 kg). Tak wiec dla typowego doroslego pacjenta poje¬ dyncze tabletki lub kapsulki na ogól zawieraja 1-20 mg, zwlaszcza 1-10 mg, substancji czynnej w odpowiedniej farmakologicznie dopuszczalnej zaróbce lub nosniku* Preparaty do podawania dozylnego zwykle zawieraja 1-10 mg substancji czynnej na pojedyncza dawke. W praktyce lekarz okresla rzeczywista dawke najbardziej odpowiednia dla indywidualnego pa¬ cjenta w zaleznosci od wieku, wagi i reakcji poszczególnego pacjenta. Podane powyzej dawki sa przykladowe dla sredniego przypadku, lecz oczywiscie moga byc przypadki, gdy nalezy po¬ dawac wyzsze lub nizsze dawki« V celu leczenia ludzi, zwiazki o wzorze 1 mozna podawac same, lecz na ogól podaje sie je w polaczeniu z farmakologicznie dopuszczalnym nosnikiem dobranym w zaleznosci od zamierzonej drogi podawania oraz standardowej praktyki farmaceutyczneji Na przyklad, mozna je podawac doustnie w postaci tabletek zawierajacych takie zarobki jak skrobia lub lakto¬ za, albo w postaci kapsulek zawierajacych substancje czynna ewentualnie w polaczeniu z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierajacych srodki smakowe i barwiace.Mozna je wstrzykiwac pozajelitowe, np. dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Przy poda¬ waniu pozajelitowym najlepiej jest stosowac sterylne roztwory wodne, które moga zawierac inne rozpuszczone substancje, np. sól lub glukoze w ilosci wystarczajacej aby roztwór byl izotoniczny.139 499 5 Zwiazki o wzorze 1 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmakologicznych zawiera¬ jacych zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem, razem z farmakologicznie dopuszczalnym rozcienczalnikiem lub nosnikiem.V celu zabezpieczenia serca przed szkodliwym wplywem niedokrwienia pacjentom poda¬ je sie skuteczna dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem albo preparatu farmakologicznego omówionego powyzej* V celu leczenia nadcisnienia podaje sie dzialajaca przeciwnadcisnieniowa dawke zwiazku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli z kwasem albo preparatu farmakologicznego omówionego powyzej* wynalazek ilustruja nastepujace przyklady, w których temperature podano w stopniach Celsjusza, przy czym przyklady I-XXIX dotycza wytwarzania produktów, a przyklady XXX- XXXVII dotycza wytwarzania substratów* Przyklad I. Wytwarzanie chlorowodorku 4-/2-chlorofenylo-3-etoksykarbonylo- 5-metoksykarbonylo-6-metylo-2- j 2-/4-/N-metylotiokarbamoilo/-piperazynylo-l7 etoksymety- lo] -1,4-dihydropirydyny (schemat 1)* V 15 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszcza sie 0,5 g piperazyny B (patrz przy¬ klad XXX) i mieszajac dodaje sie 0,2 g izotiocyjanianu metylu, po czym miesza w tempe¬ raturze pokojowej w ciagu jednej godziny i odparowuje rozpuszczalnik* Pozostalosc w octa¬ nie etylu zakwasza sie eterowym roztworem chlorowodoru i ponownie odparowuje do sucha* Pozostalosc zestala sie rozcierajac z bezwodnym eterem* Otrzymuje sie 450 mg tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 168-170°* Analiza elementarna dla C2gH,cClNZl0cS*HCl (#) obliczono: C 53,15 H 6,18 N 9,54 znaleziono: C 52,96 H 6,22 N 9,65.Przyklady II-XXVIII* W podobny sposób jak w poprzednim przykladzie, wy¬ chodzac z odpowiedniej piperazyny i izocyjanianu lub izotiocyjanianu, wytwarza sie zwiaz¬ ki o wzorze 8 okreslone w tablicy 2 i zwiazki o wzorze 15 okreslone w tablicy 3» W przy¬ kladzie V stosowano cyjanian potasowy i wyjsciowa piperazyne w postaci szczawianu* ¥ przykladzie XXVIII stosowano cyjanian potasowy i wodny roztwór kwasu octowego* Przyklad XXIX* (A) 3-etoksykarbonylo-5Hcetoksykarbonylo-6-metylo-4-/l-na¬ ftylo/-2-/J2-/piperazynylo-1-/etoksymety1q7-1,4-dihydropirydyna (schemat 2)* Mieszanine 2,6 g 1-/£-/etoksykarbonyloacetylometoksy/etylQ7-1-trójfenylometylopi- perazyny, 0,81 g 1-formylonaftalenu i 0,6 g 3-aminokrotonianu metylu w 50 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin* Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie, a oleista pozostalosc rozpuszcza sie w eterze propylowym, saczy i ponownie odparowuje. Pozostaly olej i 25 ml 50% wodnego roztworu kwasu solnego miesza sie w ciagu 1 godziny, alkalizuje stezonym wodnym roztworem weglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu, otrzymujac 1,4 g 3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-4- /l-naftylo/-2-/2-/piperazynylo-l/etoksymetylo7-1f4-dihydropirydyny w postaci pomaranczo¬ wego oleju, który stosuje sie bezposrednio w nastepnym etapie* Vidmo NMR (CDCl,)^" 0,92 (t) 3H, 2,42 (s), 3H, 2,73 (m) 10K, 3,41 (s) 3H, 3,75 (q) 2H, 4,10 (t) 2H, 4,76 (s) 2K, 5,80 (s) 1H, 7,50 (m) 7H, 8,55 (m) 1H.(B) Hydrat 3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo-2-{ 2-/4-/N-metylokarba- moilo/piperazynylo-l7-etoksymetylo-J4-/l-naftylo/-1,4-dihydropirydyny (schemat 3) 13 g produktu otrzymanego w czesci (A) rozpuszcza sie w 5 ml bezwodnego chloro¬ formu i do tego roztworu wkrapla sie roztwór 0,15 g izocyjanianu metylu w 1 ml bezwod¬ nego chloroformu. Roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny i odpa¬ rowuje rozpuszczalnik. Oleista pozostalosc poddaje sie chromatografii na 6,0 g zelu krze¬ mionkowego o nazwie handlowej "Keiselgel 60" stosujac 2% roztwór metanolu w octanie etylu,139 499 cd o .o cd Eh Analiza elementarna (%) (w nawiasach podano wartosci teoretyczne) C H N Temperatura topnienia (°c) Wyodrebniona postac I i en * Przyklad nr Lo Ia La- fA N 52,51 6,05 8,72 (52,09 5,73 8,68) 110 chlorowodorek LA X CM O oN o X co o 1 1 CM CM s M 55,84 6,86 9,19 (55,94 6,96 9,00) 2 00 rA chlorowodorek pólhydrat rA •^ rA I N CJ o i o t I CM CM X III 54,49 6,31 9,67 I (54,64 6,35 9,80) 1 LA 1 -d o i o rA X 1 CM M 50,74 6,02 9,22 1 (50,55 6,11 9,43) 150 dwuchlorowodorek CM 1 CM JM "-H 1 ^"N LA CO co* co 00 LA C7% O LA VO 3 £ co co LA LA 130 chlorowodorek LA 2 1 CM <- 55,30 5,72 8,05 55,43 5,96 8,08) 200-202 hydrat wzór 9 CM o VII 53,44 6,28 8,56 (53,37 6,33 8,59) LA rA chlorowodorek pólhydrat LA X CM O CM O C_ CM X O o o 1 CM CM 5 1 VI11 54,76 6,28 9,10 (54,63 6,55 9,10) 198-200 chlorowodorek hydrat wzór 10 CM I S 56,45 6,76 8,93 I (56,77 6,90 9,13) LA CM chlorowodorek PA X o rA i o o 1 CM £ 1 * ¦/™N 1 Cl 7\ co* r-* M~ ° t- O ko uT o c^- t*- oo L^ t-* 1 LA LA 1 1 —' 1 i vD | *~ 1 CM 1 chlorowodorek — u » ¦ wzór 11 CM I \ I U I139 499 £8 CO CO* cr\ cm la r- LA T~ vO r- LA LA O CM X 0) U O -d 9 O U o H X! O U CM LA CO CT\ CO 00 O G\ L- VD O CM 00 C- C^ 0 LA LA KO LA r- I LA LA CO -d CO CO N CO X O X O I 00 KO CTs C^ L^ rA 00 00 ^ ^ r- s- O CM co co LA LA X 0) u o -d o £ o u o H •g I *o N ^o o C- LA CM CM LA 0 O O LA LA X CU o i o ?H o o *o N rA r- 0- O co o *- ko ko co (J\ LA o LA LA LA O rA X O CM JCM O o u I KO LA rA O 00 CM rA LA LA LA LA X CU U O -d % o u o H s: o CM LA t- rA 0 G\ r. CM rA O LA KO LA LA o o I CM o o o OO CT\G\ S£ \OKO LALA X a u o -d o £ o u o H ¦s CM O O rA la O *A G\ G\ LA CM | KO r- | v0 vO i3 C?k O LA VD LA LA rA co I o CO CU O -d o O u o H ¦6 i O • 9 i I rA X U l O CM £ & ^ & o I r Ó o & I M X 5 X X 5< X X a »139 499 o ,P cd I I *H I 1 o z i 1 *03 1 t3 ^^ h& w* Ido 1 £ fl 1 tj cd 1 cd-d 1 -p o x k Ga r 1 (DOI) 1 h cd q O 03 fi 1 cd o 1 cd-H , N *.p •H Cd CU O 1 \ r-i G U \ 1*8 ^¦p <-l 1 u o cd—" 1 lienia — g Pt i 0) O 43 cd 1 £ O I •H 1 C U cd d + o w .=- P* 1 rA c: k CC K\J cd i, ^ r | 1 '-"'* C*- IA o co 1 «k •* O 1 T- A ™ ° VO V£) t*- rA *- o tv c^ 1 ir\ ir\ 1 v-*' ir\ M ¦ rA 1 ^ cd t* cd co H cd N cd <-H 2 £ Nl ^ 1 X I 0 1 o i ^ H 1 ^ 1 «H 1 1 1 1 f°\ 1 1 Cu 1 ° 1 1 • 1 1 CM 1 I •"• 1 $ 1 <^* rA ch co i •» •» vO CM IA VO ? 3 1 in in i ^/ -^ CNJ ^ cd 'd cd w cd N cd H P £ rA ?—« o o 1 H £» ^ 0) ° 3 O i I rA •» 1 CM I H 1 •"• 1 S 1 <*—\ r- 00 c^ 1 «k «k 1 o o OA O O T- VD \D O 00 r- CT -d- rA 1 m la ^ 1 C\J f- + cd •d I? £J *o ex rA X <- o <- 1 H ^ ^ CD o ^ o O 1 T3 t m * i fA lH 1 M 1 H 1 S 1 ^~N la cg i •» «» o cr» 1 ON O OS T" ia vo co co 1 ia o\ 1 rA rA ia ia 1 """^ CM 1 vO x- -p cd rM *o P.JT\ "X o u 1 H ^ O) 2 o 3 ^ 7 vO 1 •* 1 CM n 1 a 1 *^^ 1 vo ^ ¦ * • o o O (Ti £*- \f\ ^0 vD t- r^- 1 co" co* lTv lf\ 1 ^^** T- 1 O* v£) cd T cd en cd N a H o 5 JA 5 o u 1 o 2 u 1 ro a U? 1 •» •» o o CO IA t- 0 vo vó* O x- 00 00* 1 IA IA IA GO 1 oo + cd u -d ^» JA O X z. o u 1 ¦^^"^™1 CL o o 3 H 1 CM •-• 1 1 B c^- vo CTv IA 1 * * 1 CM fA t- rA I IA VO VO V0 IA C»- CM ^t KV IA IA IA 1 w rA J ^^ 4 d £ £ iM ^O P, IA X CJ o o 1 •H H 1 cd •H 1 ^ | CM H 1 n I 1 B 1 #^N 1 1 CO rA 1 1 fr*- o\ 1 1 •* •* 1 1 a\ o\ 1 1 IA 0% 1 C*- CO IA IA 1 O CJ\ 1 T- X- 1 MA rA 1 IA IA I 1 t~ 1 \i T- 1 -P 1 cd 1 5 ^ iH 1 *o O* i o 1 o 1 1 1 H 1 i 1 c Vi 1 o 1 *4 1 O 1 3 i 7 rA I * 1 ih 1 H 1 H 1 ^139 499 9 w wyniku czego otrzymuje sie 0,5 g bezowej substancji stalej. Substancje te krystalizuje sie z octanu etylu, otrzymujac 0,2 g hydratu 3-etoksykarbonylo-5-metoksykarbonylo-6-metylo- 2-{2-./4-/N-metylokarbamoilo/-piperazynylo-l7-etoksymetyloJ-4-/1 -naftylo/-1,4-dihydropirydyny o temperaturze topnienia 88°. Analiza elementarna dla C^H^gN^Og.HgO (%) znaleziono: C 63,39 H 6,82 N 9,87 obliczono: C 63,36 H 7,09 N 9,85* W podobny sposób jak w czesci (A) powyzej, z odpowiednich substratów wytwarza sie zwiazki o wzorze 16 okreslone w tablicy 4.Tablica 4 wzór 17 wzór 18 wyodrebniona postac wolna zasada wolna zasada Widmo NMR (CDCl^cT 1,17 (t) 3H, 2,34 (s) 3H, 2,52 (m) 6H, 2,88 (m) 5H, 3,56 (s) 3H, 3,63 (t) 2H, 3,98 (q) 2H, 4,69 (s) 2H, 5,20 (s) 1H, 7,07 (m) 5H. | 1,23 (t) 3H, 2,37 (s) 3H, 2,46 (m) 10H, 3,47 (s) 2H, 3,63 (s) 1H, 3,70 (s) 3H, 4,13 (q) 2H, 4,75 (s) 2H, 5,50 (s) 1H, 7,08 (d) 1H, 7,59 (d) 1H, 7,68 (m) 1H.Przyklad XXX. Wytwarzanie 4-/2-chlorofenylo/-3-etoksykarbonylo-5-metoksy- karbonylo-6-metylo-2-/"2-/piperazynylo-l/-etoksymetylo7-1,4-dihydropirydyny i jej dwu- szczawianu (schemat 4).Metoda A. 5 g dwuszczawianu zabezpieczonej grupa 4-chlorobenzylowa piperazyny C (Z=C1) w 1500 ml metanolu miesza sie i uwodornia w obecnosci 5% palladu na weglu drzew¬ nym (5 g) jako katalizatora pod cisnieniem 344,5 kPa i w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Katalizator odsacza sie, rozpuszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc rozdziela pomiedzy 100 ml chlorku metylenu i 100 ml rozcienczonego wodnego roztworu amoniaku. Faze organiczna suszy sie (Na2C0^), saczy i odparowuje do sucha, otrzymujac 3 g tytulowego zwiazku w postaci wolnej zasady, jako oleju. Próbka przeprowadzona w dwuszczawian w ace¬ tonie ma temperature topnienia 170° (z rozkladem).Analiza elementarna dla C2/fH,201N505.2/0^^^ (^) obliczono: C 51,03 H 5,66 N 6,38 znaleziono: C 51,72 H 5,58 N 6,54.Metoda B. 42 g piperazyny C (Z=H) zabezpieczonej grupa benzylowa w 1500 ml metanolu i 9 ml kwasu octowego uwodornia sie w temperaturze 40° pod cisnieniem 344,5 kPa w obec¬ nosci 5% palladu na weglu drzewnym (2 g) jako katalizatora.Po obróbce jak w metodzie A otrzymuje sie 19 g tytulowego zwiazku w postaci dwu¬ szczawianu, która to sól jest identyczna jak sól otrzymana metoda A.Wyjsciowe 4-chlorobenzylo- i benzylopiperazyny opisano w przykladach 34 i 38 opubli¬ kowanego zgloszenia nr 0060674 na patent europejski. Wytwarza sie je jak przedstawiono na schemacie 5*10 139 499 <~*L $3 * S* w£ I (0 O I P J^*""* 1 M W Qt I cdt* fl sal i*£ diOD I 1 01 «3 O 1 cd o 1 ta £ 1 -H Cd«H 1 H C O cti wxa o c o l 1 ss. 1 u 1 o 2~ 1 3 cd 1 -£tj cd a I (4 0) 1 1 6*3 1 a p* 01 O H -P ona 1 •P-. ?^2 1 fc cd TJ-P 1 O 03 U-a Sm os * * r *tf Sb k*- r m 4* *\ M c- CM C- r- A ft. lf\ vO fc§ •» •* ir\ tf\ K\ r- ir\ m «h C\J CNJ m ir\ **• O cg r- § "S cd N o N 0) 2 •d 1 CVJ 1 — o 1 on T- fc *o ' < /"X *" CNJ 1 * * 1 C- r vo kn 1 M W •» • 1 vO \0 ON 5- cnj i » » i ir\ m mm ~s I t- ca CNJ 1 1 l m 1 3 3 s o M CD 1 C 1 0) •o 1 1 1 ^ 1 J^ 1 5 _f ON 1 T- 1 ^ *° g A 1 n 1139 499 11 4 i s X X X X CM -4* w ui o) a m co *- -4 (M IO 4 N X X -4* CM 3 3 O t- «k «k CM KV X X X X CM CM cr a «k «k 5 -p a + to cm e*- vD in K lf\ X » • ^-S /^N S-\ a o* a V-* «k«^ %^ IA *- -4" vO O t- flk «k «k W 4 N •» •» «k XXX K CM t- ^-s •-* #"*% W + (Q -• —' **-* in o in K\ 05 CM •k » «k cm n m * * » xxx r^ roi cm •-n *•*% ^^ + 09 09 +*^ v^ -• 00 00 CD t- \C\ <ó « «k tk *- KN -4 X t- X ja co cm in X o 2 c\3 x 8 0) t- r?S 03 01 03 0] CM ^ qp o in t- f m » » * H CVI K\ 4 CO O •Or I o! li *^» *^» <<^» ^-^ Cd irv + oi cr a h cg —• N^ N^» *w* VO «k «k «k «k t- ro -4* C*- X •» ¦* O X X a a to 00 t^ cm ro X X -4* CM CM m •k «k CM K\ •k •* X X to cm *-* y^k -P -P VD 00 O K IO o «k m •k •• X X CM *- #»-^ <»-% m a N-X N-X \2 » «k -4* l » «k X X CM ro ^~v /^v cr a N—' S—» VD CM «k a. 8 •k CM •k X ro» **"N to 00 » CM « X r\ •^s •p v_^ CM «k m o •k -4- «k X CM *-N •P N-^ s * ro » X ro SS. (0 ^-.VD T~ ^ * 1 «k ?8 K\ -^x fC\ (0 v-*» g irv * H -4 O * 3 1 X 5 fl CM w O ^-^ OJ irv 03 M CD O t- S S «d o «k * S 6 X «k • T" X X r- cm tn a cr a o H •9-p O 03 M (0 •s (0 N $ cd 03 OS N Ina % cd •0 cd 01 cd N Ina cd •d cd 01 cd M 3 H % cd •s to cd N § CM f O CM CM CM H5 CM CM CM U *o I CM CM U M5 I CM CM U cd •0 •s & F^J m « i «12 139 499 Przyklady XXXI-XXXVII. (schemat 6). W podobny sposób jak w poprzednim przykladzie, wychodzac z odpowiednich substratów, wytwarza sie zwiazki okreslone w ta¬ blicach 5 i 6, to jest zwiazki o wzorze 2, w którym R oznacza OH,, R oznacza C2Hc, a R i Y maja znaczenie podane w tych tablicach.T.'?yjsciowe, zabezpieczone grupa benzylowa piperazyny stosowane w reakcjach uwodor¬ niania w przykladach XXXI i XXXII wytwarza sie podobnym sposobem jak podano na koncu przykladu XXXI.Wyjsciowe, zabezpieczone grupa benzylowa piperazyny stosowane w reakcjach uwodor¬ niania w przykladach XXXIII-XXXVII wytwarza sie droga reakcji Hantzscha. ft*oces ten ilustruja schematy 7 i 8. Schemat 8 przedstawia reakcje Hantzscha (patrz np. opubliko¬ wane zgloszenie nr 0060674 na patent europejski).Przyklad XXXVIII.(A) 1-/2-hydroksyetylo/-4-trójfenylometylopiperazyna 2,6 1-/2-hydroksyetylo/piperazyny rozpuszcza sie w 20 ml bezwodnego chlorku mety¬ lenu i 10 ml trójetyloaminy i roztwór miesza sie w temperaturze pokojowej powoli dodajac roztwór 5,6 g chlorku tritylu w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po zakonczeniu doda¬ wania roztwór miesza sie jeszcze w ciagu 18 godzin w temperaturze pokojowej, po czym od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc alkalizuje sie 5% wodnym roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go i ekstrahuje chlorkiem metylenu, otrzymujac 4,0 g 1-/2-hydroksyetylo/-4-trójfenylo- metylopiperazyny o temperaturze topnienia 82°, która bezposrednio stosuje sie w nastep¬ nym etapie.(B) 1 -/2-/etoksykarbonyloacetylornetoksy/etyla/-4-trójfenylometylopiperazyna Do 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, mieszajac w temperaturze pokojowej w atmos¬ ferze azotu, dodaje sie 0,9 g wodorku sodowego. Nastepnie wkrapla sie roztwór 1-/2-hy- droksyetylo/-4-trójfenylopiperazyny w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i miesza jeszcze w ciagu 1 godziny po zakonczeniu wkraplania. V koncu dodaje sie jeszcze roztwór 1,8 g 4-chloroacetooctanu etylu w 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu w ciagu 1 godziny i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 18 godzin. Do mieszaniny dodaje sie 5 kropli izopropanolu, wlewa ja do 100 g lodu i ostroznie neutralizuje stezonym kwasem solnym* Po ekstrakcji octanem etylu, pozostaly olej rozpuszcza sie w acetonitrylu, przemywa trzykrotnie eterem naftowym (40-60°) i odparowuje, otrzymujac 2,6 g 1-/2-/etoksykarbo- nyloacetylometoksy/-etylq7-4-trójfenylometylopiperazyny w postaci pomaranczowo-czerwonego oleju, który stosuje sie bezposrednio.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1t w któ¬ rym R oznacza grupe arylowa lub heteroarylowa, R1 i R sa Jednakowe lub rózne i oznacza¬ ja grupe C^-C^-alkilowa lub 2-iaetoksyetylowa, Y oznacza grupe -/CHg/g-, -/CHg/^-f -Ch^CH /CH^/- lub -O^c/CH^^f X oznacza atom tlenu lub siarki, a R oznacza atom wodoru, gru- PS OpC^-alkilowa, C3-C6-cykloalkilowa, -COO/C^-C^-alkil/, -CHgCOO/^-C^-alkil/, arylowa, -S02-arylowa lub heteroarylowa oraz farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, R , R i Y maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji albo z izocyja¬ nianem lub izotiocyjanianem o ogólnym wzorze R NCX, w którym R ma wyzej podane znacze¬ nie lecz inna niz atom wodoru, a X oznacza atom tlenu lub siarki, albo z cyjanianem lub tiocyjanianem sodowym lub potasowym w obecnosci kwasu, po czym powstaly zwiazek o wzo¬ rze 1 ewentualnie przeprowadza sie w farmakologicznie dopuszczalna sól dzialajac odpo¬ wiednim kwasem*139 499 13 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny ty % ze jako substrat 3tosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym podstawnik R bedacy grupa arylowa oznacza grupe feny¬ lowa, grupe fenylowa podstawiona 1 lub 2 podstawnikami, takimi Jak grupa nitrowa, atoa chlorowca, grupa C^-C^-alkilowa, C-j-C^-alkoksylowa, hydroksylowa, trójfluorometylowa, /C^-C^-alkoksy/karbonylowa lub cyJanowa, albo grupe 1- lub 2-naftylowa, wzglednie pod¬ stawnik R bedacy grupa heteroarylowa oznacza grupe benzofuranylowa, benzotienylowa, pirydylowa ewentualnie jedno podstawiona grupa metylowa lub cyjanowa, grupe chinolilo- wa, benzoksazolilowa, benzotiazolilowa, furylowa, pirymidynyIowa, tlazolilowa, 2,1,3- benzoksadiazolilowa-4f 2,1,3-benzotiadiazolilowa-4 lub tienylowa ewentualnie jednopod~ stawiona atomem chlorowca lub rodnikiem C^-C^-alkilowym, a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz. 1. 3© Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako substrat stosu¬ je sie zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2-chlorofenylow%2-trójfluoromety- lofenylowa, 2,3-dwuchlorofenylowa, 3,5-dwuchlorofenylowa, 2,6-dwuchlorofenylowa, 1-na- ftylowa, 3-chlorofenylowa lub 2-fluorofenylowa, R oznacza CH,, a R oznacza C2Kc a pozostale podstawniki maja znaczenie podane w zastrz• 1. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym R oznacza grupe 2,3-dwuchlorofenyIowa, R oznacza CH,, R oznacza 02*%, a Y oznacza -/Cl^/f2* poddaje sie reakcji z izocyjanianem metylu albo cyjanianem sodu lub potasu w obecnosci kwasu, otrzymujac produkt, w którym X oznacza atom tlenu, a R oznacza atom wodoru lub grupe CH,i139 ^99 CH3OOCYyCO0CH,CH 2^3 H2/Pd/C CH3^ N -^CH20-Y-N NCH2C6H5 H H R CHaOOCN^yCOOCHjCHj CH, N^CH,OY-N NH H w Schemat 6 Cl CH2C (^20030^5 + HOCH2CH2N N-CH2C6HS O NaH/THF O PhCH2N NCH2CH2OCH2CCH2C02C2H5 Schemat 7 C6H5CH2N NCH2CH2OCH2CCH2C02C2H5 + RCHO + CH3 etanol, lodowaty kwas octowy, ogrzewanie I C~CHCOOCH3 I 3 NH, H R (^OOCy^COOCjHs CH3-^N ^C^OCHjCHjl^NCHjC^,; Schemat 8139 ^99 CH3OOC H c II CH3 NH2 CHO I I + /COOCjHj CH2 C o' XCH2OCH2CH2N N-C(C6H5)3 CH3OOC CH3XNACH2OCH2CH2N/ H X HCl H, CH3OOC ^kyCOOC2H5. i II / CH3-^N-^CH2OCH2CH2N Schemat 2 NC(C6Hs)3 NH CH3OOC H2/Pd/C COOCH2CH3 CH3^ N ^CH2OCH2CH2-N N-CH2 n ' ' Zwiazek C CH300C ,. C00CH,CH, I r^\ CHP N ^CH2OCH2CH2N V_/NH " Zwiazek B CH3C0C=CH Schemat 4 002CH3 / CH COOC^s C.Zwiazek C NH, XCH20(CH2)2-N/~^N-CH2-^27- 2 Schemat 5TT Wzór 15 CH3OOC$z COOC2Hs 139 499 ch3oocy^ycoo(^h« ov^n-^ch20ch2ch2n n~r3 H 2 2 2 v_y CH3^N^CH2OCH,CH,N NH H 2 2 2 \—S Wzór 16 Wzór 17 Wzór 20 Wzór 18 Wzór 21 Tl Wzór 19 Cl^/^Cl I er ^r xi Wzór 23 Wzór 22 Cl Wzór 24 H CH3OOCY^V COOCH2CH3 CH3IN1CH2OCH2CH 21^ /NH " Zwiazek B CH3NCS m CH3OOCy^yCOOCH2CH3 S ,ch31n1-ch2och2ch2n/" an-cnhch3 H 2 2 2 v_v 3 Schemat 1 CH300C CH^N^CHjOCHjCHjN H CH3N00 r NH CH3OOC CH^ N -^ CH2OCH2CH2 N NCONriCH3 Schemat 3139 499 H R R^Cy^yCOOR2 HaC^N^CHj-O-Y-N7 3 H 2 \ Wzórl X W-NHR4 H R R^CYYCOOR2 CH3^N^CH2OYNv NH 3 H 2 V_/ Wzór 2 R100CYVC00R2 CH3^N^ CH2OYNf^N-Q 3 H 2 ^-^ Wzór 3 R1OOC H C II CH, NH Wzór k /COOR2 CH2 A. 2 O CH2OYNNQ Wzór 5 R R^OC. XH C CH3 O Wzór 6 CH3OOC ^OOR2 CH NH2 CH?OYN NQ Wzór? COOCH 2nS CH3^N^CH20-Y-N N-R3 H ^V -CONHSO.K Wzór 8 -CONH- Wzór K) "CONH -CjhCD2C2^ -CONH-£)- F 2 \v // "w,3 Wzór 9 Wzór 11 Wzór 13 -CONH Wzortt.Wzór 12 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL