CS242881B2 - Method of 1,4-dihydropyridine's new derivatives production - Google Patents

Method of 1,4-dihydropyridine's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS242881B2
CS242881B2 CS836395A CS639583A CS242881B2 CS 242881 B2 CS242881 B2 CS 242881B2 CS 836395 A CS836395 A CS 836395A CS 639583 A CS639583 A CS 639583A CS 242881 B2 CS242881 B2 CS 242881B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
aryl
formula
defined above
Prior art date
Application number
CS836395A
Other languages
English (en)
Other versions
CS639583A2 (en
Inventor
Simon F Campbell
Peter E Gross
John K Stubbs
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS847706A priority Critical patent/CS242898B2/cs
Publication of CS639583A2 publication Critical patent/CS639583A2/cs
Publication of CS242881B2 publication Critical patent/CS242881B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Polyoxymethylene Polymers And Polymers With Carbon-To-Carbon Bonds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Sloučeniny podle vynálezu brzdí pohyb vápníku do buněk a jsou tedy schopné oddálit srdeční kontrakturu nebo této kontraktuře zabránit. O této kontraktuře se má za to, že je způsobována nahromaděním vápníku uvnitř buněk za ischemických podmínek. Nadbytek vápníku během ischemie může mít řadu dalších škodlivých účinků, které by mohly dále nepříznivě ovlivňovat ischemický myokard. Mezi tyto účinky náležejí méně účinné využití kyslíku pro produkci ATP, aktivování oxidace mitochondriální mastné kyseliny a možná i vyvolávání buněčné nekrosy.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tedy užitečné při léčbě nebo prevenci různých chorobných stavů srdce, jako jsou angína pectoris, srdeční arytmie, srdeční záchvaty a srdeční hypertrofie. Popisované sloučeniny vykazují rovněž vasodilatační účinnost, protože mohou inhibovat vstup vápníku do buněk vaskulární tkáně a jsou proto užitečné jako antihypertensivní činidla a k léčbě spasmu koronárních cév.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu obecného vzorce I rfooc H
R COOR2 /—\ X
CHŽ-O“Y-N N-C-NHR* (I)
242881 2 ve kterém
R znamená níže definovanou arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
2
R a R nezávisle na sobě znameenjí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
2-metoxyetylovou skupinu,
Y představuje skupinu — (CH2) 2~, -(CH2)3-, -C^CHÍCH^- nebo -CH,,C (CH3) 2~, r4 znamená atom vod^^ alkylovou sk^inu s 1 až 4 atomy ^11^^ c^loallcylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CHalk, kde alk je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu -CHjCCOaak, kde alk má shora uvedený význam, arylovou skupinu, skupinu -SOa-aryl nebo heterlarylovlu skupinu, kde arylové a heteroarylové zbytky jsou definovány níže, a
X znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky upoořebitelných adičních sooí s kyselinami.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, lbsaahjící jedno nebo někoUk center asymeerie, existиjící ve formě jednoho nebo někoUka párů enantiomerů a tyto páry nebo individuální i s cmery je možno dělit fyzikálními metodami, například trakční krystalizaci volných bází či vhodných solí nebo chrl!maolraafí volných bází. Vynález zahrnuje způsob výroby jak oddělených párů, tak jejcch smměí, jako racemických síísí, nebo oddělených d- a £- opticky aktivních isumerních fn^e^m.
FareajcuUicky upolřebitelnýei adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s kyselinami jsou soU s kyselinami tvořícími netoxické adiční soU, jako jsou například hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty či hydrogeuiutfáty, fosfáty či hydrlgeuiolfáty, acetáty, citráty, fumaaáty, glukonáty, laktáty, naleáty, sukcináty a soU s kyselinou vinnou.
Výraz a^r^l., používaný v tomto textu znamená fenylový zbytek, popřípadě substiuuovaný jedním nebo svěma tubbSituunty vybranými ze skupiny zaahnnuící n^Dskupinu, atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, jlkoxyskuřiiy s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, tritlюrmutylovot skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alfoxylové části a kyanoskupinu. Výše zmíněný výraz znamená rovněž ^ne^ytovou a 2-naftyloilu skupinu.
Výraz heteroaayyw, používaný v tomto textu, znamená benzofuranylovou skupinu, bunzothiuiyll)vou skupinu, pyridylovou skupinu, popřípadě eeonlstbtitjюvaiot metylovou skupinou nebo kyanoekupinou, ' chinllylovlu skupinu, benzoxaaoayllvot skupinu, benzothiazolylovlt skupinu, furylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, thijzllyaovlt skupinu, 2,l,-bUenzoxadijzol-4-yloil)t skupinu, 2,1,3-benithhadizol-4-yaovlu skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě melnlstbtittovailu atomem halogenu nebo alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Výhodným heturojrylovýe zbytkem je zbytek řУ^ridyllvý, furylový a thiazllyla>iý.
Výrazem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.
Alkylové a alkoxylové skupiny lbsaahtící 1 nebo více atomů uhlíku mohou být přímo nebo rozvětvené.
Symbol R znamená s výhodou fenylovou skupinu tubstiuuovjnlu jedním nebo dvěma atomy halogenů nebo jednou tritllormutylovau skupinou, nebo 1- či 2-naftylovlU skupinou. Ještě výhodný šími arylovými zbytky ve významu symbolu R jsou 2-chllУfenylliS, 2-trifttaymeeyyfeny^-ová, 2,3-dichllyfuiyll>vá, 3,5-dichllyfuny1l>vá, 2,6-dichllУfunylavá, 1-na stylová, 3-chllrfunyllV'S a 2-flulrUeiylová skupina.
Symbol R1 ^e^tavuje s výhodu molovou sJcupinu.
Symbol R znamená s výhodou etylovou skupinu.
Y představuje s výhodou' skupinu -(ССр2~·
S výhodou představuje symbol X atom kyslíku a R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Ve výhodných individuálních sloučeninách podle vynálezu znamená R 2,l-dichlorfenyXovou 12 4 skupinu, R meeylovou skupinu, R etylovou skupinu, Y skupinu x kyslík a R vodík nebo meeylovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit řadou cest, za použití mcezproduktu níže uvedeného obecného vzorce IA.
Výchozí Látky obecného vzorce IA je možno připravit odštěpením vhodné chránící skupiny z odpooldajícho pi-p^az^ového derivátu chráněného na dusíku, tj. postupem podle následujícího reakčního schématu:
(II) odštěpení chránící skupiny
R COOR2
CH2OYN NH (IA)
Výhodnými chránícími skupinami jsou skupiny benzylová, 4-chlurbezzyluvl (obě odětěpitelné hydrogenací) a trityUovj (oddtěpptelná působením kysseiny).
Piperaziny chráněné na dusíku se získají běžným způsobem. Příslušné N-beezzl- a N-(4-chlurbenzylLdef·iváty jsou nappíklad popsány a chráněny v naší publikované evropské přihlášce vynálezu č. 0060674.
Tyto piperaziny chráněné na dusíku je možno připravit následdúícími postupy:
a) Hantzechuva syntéza:
R1OOCH
Ci
II -4-RCHO
C' /X CH3 NH2
COOR2 záhřev^ (II) ch2oyn nq při níž se, jak je v daném oboru známo, bud nejprve zahřeje ketoester s aldehydem a pak se přidá kro^nat, nebo při níž se zahřívaaí všechny tři reakční složky společně, nebo
b) reakce podle schématu
Obecně se krotonát připraví in šitu reO^C příslušného acetoctanu obecného vzorce
COOR2
s octanem amonným, jak je v daném oboru známo.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R neznamená vodík, je r.iožno v souladu s vynálezem připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IA s isokyanátem nebo isothioyaanáeem 4ř obecného vzorce R . NCX, tj. ve smyylu následuiícího reakčního schématu:
'
R 4 .NCX
COOR2
X
CH2°YN N-CNHR4 (IA)
Tato reakce se provádí obvyklým způsobem. Obecně se pracuje někoiiO málo hodin při teplotě mí^t^l^(^iSi ve vhodném organickém rozpouštědle, nappíklad v meet^nGc^o-idu.
K přípravě sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, je třeba pouužt kyanatan nebo thiokyanatan sodný nebo draselný v příoomnoosi kyseliny (nappíklad kyseliny octové). Tuto kyselinu je možno do reakční směěi popřípadě zavést tak, íe se sloučenina obecného vzorce IA pouuíje ve formě adiční soH s kyselinou.
Asiční soM sloučenin obecného vzorce I s kyselinami je možno připravit běžným způsobem, nappíklad reakcí roztoku volné báze ve vhodném organickém rozpouštědle s roztokem žádané kyseliny ve vhodném rozpouštědle a izolací výsledné soH bud filtaací v případě, íe se z roztoku vysráží, nebo odpařením roztoku k suchu.
Schopnost sloučenin podle vynálezu 1^пЬ-’Ь^О1 vstup vápníku do buněk dokládá jejich účinnost co do potlačování odpovědi izooované srdeční tkáně na vzestup koncentrace iontů vápníku in vitro. Tento test se provádí tak, že se spirálně odříznuté proužky aorty krysy na jednom konci upevní a druhým koncem se spoj se sikovým převaděčem. Tkáň se vloží do lázně tvořené fyziooogcckým solným roztokem obsahuiícím draselné ionty v koncentraci 45 mmoo a žádný vápník.
Do lázně se pak pomocí pipety přidává chlorid vápenatý až k dosažení finální koncentrace vápenatých iontů 2 mimO. Zaznamená se změna napptí vyvolaná kontrakcí tkáně. Lázeň se odstraní a nahradí se čerstvým solným roztokem a po 45 mitllách se test opakuje s tím, že v solném roztoku je přítemná testovaná ^lnlčltita. Zjištuje se koncentrace této testované sloučeniny potřebná k potlačení η<4ρ°ν·'···ίΐ o 50 z.
Výsledky dosažené s jednotlivými sloučeninami podle vynálezu při tomto testu jsou shrnuty do následující tabulky, kde se udáávjí v hodnotách IC^g. Hodnota 1M znamená grammol/oitr. Cím nižší je uvedená koncentrace, tím účinnější je příslušná sloučenina.
Testovaná látka IC50
produkt z príkjaUl 1 6,3 X
produkt z případu 2 1,38 X
produkt z příkaadu 3 2,0 X
produkt z příkaaclu 4 6,0 X
produkt z příkaaču 5 3,72 X
produkt z příkaadu 6 5,01 X
produkt z případu 7 2,51 X
produkt z příkaadu 8 9,8 X
produkt z příkladu 9 6,92 X
produkt z příkaaclu 10 1,58 X
produkt z případu 11 3,31 X
Produkt z případu 12 2,19 X
produkt z případu 13 2,4 >:
produkt z příkaaču 14 8,51 X
produkt z příkaadu 15 1,45 X
produkt z příkaadu 16 7,76 X
produkt z příkaadu 17 1,35 X
produkt z pří kaaclu 18 2,1 X
produkt z příkaadu 19 9,3 X
produkt z příkaadu 20 1,5 X
produkt z příkladu 2! 1,1 X
produkt z příkaacU 22 2,5 X
produkt z příkaaclu 23 5 X
produkt z pří kaaciu 24 2,5 X
produkt z příkaaclu 25 1,78 X
produkt z příkaadu 26 1,95 X
produkt z příkaaclu 27 1 X
produkt z příkaacU 28 7,9 X
produkt z příkaacU 29 8,9 X
9M
10’8M 9M 9M 9M 9M
10_7M 8m 9M
10_8M _ n 8M
- Й 8M 9M 9M 8M 9M 8M
10” 8M 9M 8M _o 8m 9m 8M _ o 8M
10δΜ
10'8m 6M 9M 8M
Antihypertensivní účinnost sloučenin podle vynálezu lze rovněž hodnnott orálním podání měřením poklesu krevního tlaku spontánně hypeetensivních krys hypeetensivních psů.
po jejich nebo renálně
K aplikaci v humánní medúcíně ke kuratívnímu nebo profylaktickému ošetřování srdečních poruch a hypertense se budou dávky sloučenin při orálním podání průměrnému pacientovi (70 kg) pohybovat v rozm^e^:í od 2 do 100 mg denně. Pro typického pacienta tedy může jeUnotliiá tableta nebo kapsle obecně obsahovat 1 až 20 1 až 10 mg účinné látky v kombinaci s vhodným farmaaceUicky upotřeiitetýýо dospělému dospělého mg, zejména nosičem.
V případě intravettsní aplikace se bude dávkování pokud jde o jeUnotlivol dávku pohybovat podle potřeby v rozmezí od 1 do 10 mg. V praxi bude přísluŠIΊtl dávku, která bude tejvhtdnnjší pro toho kterého pacienta a bude se měni: v závisltΞli na věku, ^о^с^И a odpovědi 'příslušnéht pacienta na podané léčivo, stanovovat oseeřuiící lékař. Shora uvedené dávkování představuje pouze příklad průměrného případu a mohou se pochotlteltě vyskytovat individuální případy, kdy je nutno aplikovat vyšší nebo nižší dávky. Všechny tyto případy spadlí do rozsahu vynalezu.
V hum^nn:í medicíně je možno sloučeniny obecného vzorce I aplikovat jako takové, obecně se však aplikují ve smmsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak naplíklad je možno tyto sloučeniny podávat orálně ve formě tablet obsahnuících jako nosné látky naplíklad škrob či laktozu, nebo ve formě kapplí či ovuČ, v nichž jsou popisované sloučeniny obsaženy bud samotné nebo ve sm^s^i s nosnými nebo/a pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsaahtících aromaaické přísady nebo barviva.
Účinné látky podle vynálezu je možno rovněž aplikovat parenterálními infekcemi, nappíklad intaavdnolnS, ϊ-ι^ρο^^^π^ nebo subkutánně. .K pařeniarální appikaci se popisované sloučeniny nejvý^tí!^! poutívahí ve formě sterilního vodného roztoku, který může obsahovat další látky, nappíklad soli či glukózu k ^oton^ké úpravě roztoku.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaccu^ický prostředek obsaahtící sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmacedLticky tpolřebitdlnot adiční sál s kyselinou, spolu s fa^aac^^ky tpolřdbitelným ředideem nebo nosičem.
Vynález rovněž popisuje způsob ochrany srdce před škodlivými účinky lschdm.d/ který spočívá v appikaci účinného mnnožsví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceeticky tpolřebitdlnl adiční юЫ s kyselinou, nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Dále vynález popisuje způsob léčení hypertense, vyznahčjící se tím, že se přísun^ému pacientovi podá antihypertensivní mnnossví sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upp^^item adiční юИ s kyselinou . nebo shora idfinovhnlho farmaceutického prostředku.
Vynález ilustrují násaduuící příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru ndommdutd.
Příklad 1
Příprava 4-(2-cílorfdnyУ) - 3~dtoxykhrbonnУ15-met0lykakaobolyl-metdly22L22 ( 4-/N-mei^y.thiokarbarnoylУpipleahinll-yl)etoxymeeyyj-l,4-dihydropyridin-hydcochloridt
(B”)
0,5 g piperazi^nu B (viz přípravu 1) se rozpučí v 15 ml suchého met lenchloridu a k roztoku se za mícháni přidá 0,2 g meeyyilothiokyhnátt. Po jednohodinové reakci při teplotě místnou se rozpouštědlo odppaí, zbytek se rozpučí v etyJhCdtStt a po okyselení éterckkým chlorovodíkem se znovu odpaaí k suchu. Odparek ztuhne při tribími se suchým éterem. Získá se 450 mg sloučeniny uvedené v názvu, tající při 168 až 170 °C.
Analýza: pro <^26H35<“1N4°5S*ííC1 vypočteno: 53,15 % C, 6,18 % H, 9,54 % N; nalezeno: 52,96 % C, 6,22 % H, 9,65 % N.
Příklady 2 až 28
Analogickým způsobem jako v předcházejícím příkladu se z příslušného piperazinu a isokyanátu nebo isotbíokyanátu připraví následující sloučeniny, charakterizované ve formě uvedené v následujícím přehledu. V příkladu 5 se používá kyanatan draselný a výchozí piperazinový derivát je ve formě soli s kyselinou šlavelovou. V příkladu 28 se používá kyanatan draselný a vodná kyselina octová. Produkty odpovídající následujícímu obecnému vzorci
Clx ΥΊ
H.
CH3OOC^ COOC2HS
CH3 H X, >—4 1 CH,O-Y-N N-RJ z \ /
Ή с 'fÚ ftí -Р о
Q.
0) χϋ С (ti >
О гЧ о (Л
CM 00 г- из.
00 оа о m о сп о>
г- о <0 00
СП СП ю оо Ф ло н т о г- со ОА т т ло ю φ ф из аг>
СМ СП ГМ чУ чу м·
Ю 00 in оо о о
LO О' о о ю ю гч mm оа чу то см т оо чо сн т см оа чу ао оо сп оа ГАО О А£> ОА
СП СИ
00
00
00
О> СП
ОА 00 ΓΟΟ оо
ОА ОА со
ОА ОА см т оо ю о г-н сн о из из
1Л АО т оа чу чу оа чу чу ю оо т
Ю СЗ 00 ОА Ч1 ф г- ю чу гсм см т т ху чу шт ю ю ют о о оо оо ют ю ю о чУ
I т
т
АО
I т <0 гЧ Л4
N о й о LÍA см мэ оо т со ю г- сн см т CM Lf:
АО О гН о т ОА то
ОА см Ю ΓΟΟ оо О ОА т т
00
О АО т ю
Lf) LD из из о т чу т со чу чу т
АО АО 40 АО Φ Ф из т т т Г- АО чу гют СП СП ЧУ чу т т ю ю т т
АО АО т ю ют т из φ ф ют т нм1 о см г- оо т <-ч оо т т <-ч см см
О СМ Ю ОА г- гт т
АО Гю т
ОА ОА 00 00 О О т т ю ю т т см о см
I о о см т СП о о см
I со ОА
LH см
АО см о см
АО т <-ч
I
1Г) т ио т о ОА чз
1 ЧЗ •И •Н 1 1 Й
ЧЗ ЧЗ 43 Й 43 43 ЧЗ 43 43 43 43 О
н •Н +> •н 0 •н •Н 4J •Н *н •Н Н Ή г-<
й Й мб μ гЧ й Й МО Й й Й Й ф Й х:
0 0 Й 0 33 0 0 Й 0 о 0 О N 0 о
г-Ч гЧ 43 г-Ч и гЧ гЧ 43 гЧ г-Ч гЧ гЧ МО гЧ 0
дз дз ДЗ 0 33 33 >1 33 4J 33 33 зз 33 ДЗ й
и· υ 33 и й υ 4J и 33 и мО и υ υ υ 43
0 0 •н 0 ТЗ 0 V0 0 •г| 0 й 0 0 0 Ό3 0 >А
μι й Е Й >1 Й Й Й Е й ЧЗ й й й С й 33
ЧЗ 43 ф 43 зз 43 Ό 43 Ф 43 >ч 43 43 43 <-ч 43 •<ч
>1 >1 ДЗ >1 •Й >» >1 >1 33 >1 33 >1 >1 0 >ч й
ДЗ дз 1 ДЗ ЧЗ 33 33 33 ) зз 1 33 33 ДЗ > 33 Х>
СМ см см см см см см СМ см см см см см см
СМ см см см см см см см гм см см см см см
X X X X X X X X X X X X X X
О О О О и О о О и о и и и о
СМ СП ЧУ
Lf) АО ΓΟΟ см сП
G 0) N
Φ г—1 оа c co гг- о го σ
Γ— r—
IO σ>
σι oj m co σι σ>
i—I rH σι го rH σ\ co m о n σ>
σ\ »-Ч 40
CO co v
sr ил г— к© cm ro (Ti o σ>
ил
CM rx
О й φ N
Φ гЧ φ Й г- m o oo о
СО тг
00 rH 00
Γ- 40 ил 00
40 тГ
О гтг о
o tj< r* μ· o <—t
d*> o X 40 40 40 <o 40 40 40 40 40 40 OP 0
— 0 Й
Φ Φ
(V -P Φ -P
N >o σ> m o co T σ« CTl r- TJ> 04 N >O
>L 0 o тГ 04 co m o 04 r- 40 o 4>1 o
rH CH X X X X X X X X X X гЧ Я
Ф >1 Tf TJ< uo m LO 40 U0 <0 LO 40 Φ >4
5 > UO I0 io UT> UO Ю UO LO lo ио с >
< — U>
X о
οι см ю
см о
О
Ю о г40
LO
C0 r—
ID σ>
ΓΓΙΟ со о
ΓΙΟ
ΟΟ тТ ш тг Ш со ю ил m ю
СО ю ю
ΓΓΟ ю
м· о ю
ю
Ή
Й 'ф -Р
Ф и
-Р О
О —
Ή я ф ь ф ε μ о 44
V.J Д Ф > О г—< о (Л со
T5
Ф м о K г-ч Ή cn >4ч M PH >U
1Л о ио о
ТГ ио со 00
I о 00
Ή й
-Р ф и •Р С
О — ил
TJ·
Г—гII смсм г-гсм
4©
I гОI
4©04 гЧ40
U0 00
I
ТГ
I ( I
04
oo co CO
X X X co
O L> U X
u
04 rc X X
о O CJ u
04 04 OJ OJ 04
to rc X rc X
о u U 1 u O 1
г— oo σι o t—I .4 Ol
Ф N 'Ф Л мс а г-Ч о >
Р мС μ 43 >1 д
4J μ чз л
ф N >Ф Л
V0 Й гЧ
О >
со X со X О X z о о
Ф —I O Л rH Ή U) >P ή ή
Я >U OJ co
OJ
ST u~i
OJ
OJ
Příklad R R3 Izolovaná forma Teplota tání Analýza (%) nalezeno číslo (vypočteno) r* ω αχ m cn cn ,4 m in ω
X£>
co co r- CH σ> cn co cn (χ 00 in cn in o oCH
CN <-<r4 mm roco in m min mo <rc«ΉΉ tt
CN00 <O r4r-4
4->
NO H
Ό
Ή
Φ
Ψ1 vd
e φ Λ
r- co
CN CN
1’ .ř í k I .Ί d (A) 3-ttoxykarOony 1 - 5-nieioxy kurOony1 -6^^^11-4-(1-^^11 )-2-(2-/ aíaУУazin-lyylУ eooiyetty1)-1,4-dihydropyrad i n ' CH3OOC^ ^COOCzHs _ CH,
CH2OCH2CH2N__^-С(Р^3 ,z'
vodná HCI
NH
Směs 2,6 g 1-(2-(ctoxykarronylacetylrnetoxo) etyl.l-l-trifenylmetylpiperazinu, 0,81 g 1-naftaddehydu a 0,6 g ectyi-3-ayinokrotonátu v 50 ml metanolu st 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla st maalavý odparek rozpustí v diisopropyléteru, roztok st zfiltruje a odpaaí. Oleyovitý odparek st 1 hodinu míchá a -5 ml 50% vodné kyseeiny chlorovodíkové, pak se zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem uhličitanu sodného a extrahuje se metylenchloritem. Z eetylenchloridového extraktu se získá 1,4 g 3-ttoxykarbonyУ-5-metoxyУkabonyly---etel--4(1-naffyl)-2-(2-/aiat:razin-1-yl/ttoxyeettl)-Iž-dihydropyyidinu vt formě oranžově zbarveného oleje, který se používá přímo v následujícím rtakčníe stupni.
NMR (deuterochloroform, hodnoty Ó ):
0,92 (t, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,73 (m, 10H)
3,41 (s, 3H) , 3,75 (q, 2H) , 4,10 (t, 2H) ,
4,76 (s, 2H) , 5,80 (s, 1H) , 7,50 (m. 77H)
8,55 (m, 1H) .
(B) 3-etoxykarOony1-5-metoxykarOony1-6-mety1-2-/2-£4-(N-metylkkaroaoyl)pipepyráz-l-yl]eto^i^i^m^e]^l-44( (1-natyl) -1, --iihyiafpayiiin-lyiast
1,3 g produktu připaaveného výšt v čássi A st rlzauutí v 5 ml suchého chloi^ohrmu a k tomuto roztoku st p^i-dá roztok 0,15 g metylisokyanátu v 1 ml suchého chloroformu. Reakční roztok st 1 hodinu míchá při teplotě místno^i, rozpouštědlo st odpaří a mealavý odparek st chromaaoorafujt na 6,0 g silkaagtlu (Kitselgel 60) za piužtí 2% metanolu v třil-ac^átu jako eluční^ho činidla. Získá st 0,5 g Oéžové zOarvtné pevné látky, která po krystalizaci z ttylacttsts poskytne 0,2 g 3-ttoxykarOonyl-5-yetoxykaabofn1-6-yeУy1-2-/2-(4- (N-mety1kkaroaoel) ρiaert’az-l-y1J ttfxymetyУ/-- - (1-nnafy1)-1, --iilyiafpayiiin-lyiráts o te^otě tání 88 °C.
Analogickým postupem jako ve shora uvedené části A. se z odpovídajících výchozích látek připraví nástedající meziprodukty:
Analýza: pro C30H3/N4Og-H2O
vypočteno: 63,36 % C, 7,09 % H, 9,85 % N;
nalezeno: 63,39 % 'C, 6,82 % H, 9,87 % N.
COOC2H5
C^OC^C^l/^NH
R Izolovaná forma NMR (CDC1 ./, hodnoty όΊ 1
A ' volná báze 1,17 (t, 3H) , 2,34 (s, 3H) ,
yS 2,52 (m, 6H) , 2,88 (m, 5H) ,
T F 3,56 (s, 3H) , 3,63 (t, 2H) ,
3,98 (9/ 2H) , 4,69 (s. 2H) ,
5,20 (s. 1H) , 7,07 (m. 5H) .
volná báze 1,23 (t, 3H) , 2,37 (s, 3H) ,
2,46 (m, 10H) , 3,47 < s , 2H) ,
1 3,63 (s, 1H) , 3,70 (s, 3H) ,
4,13 (q, 2H) , 4,75 (s, 2H) ,
5,50 (s, 1H) , 7,08 (d, 1H) ,
7,59 (d, 1H) , 7,68 (m, 1H) ,
Příklad 30
Z následujících složek se připraví tablety o níže uvedeném složení:
Složka mg/tableta sloučenina podle vynálezu10 movnOhУaoogznosforečnan sppenaýý120 kukuřičný škrob20 stearát hořečnatý1L,8 naarium-laarrlsuUfát0,2
Shora uvedené složky se důkladně promící, sLisujíL granuUuUí a ipracuUí na tablety o žádané v^liko^s^:L.
PPíklad 31
Z násseduuících složek se připraví kapsle obsah^icí směs o níže uvedeném složení:
Složka mg/tableta
sloučenina podle vynálezu kukuřičný škrob mikrokryytíilická celulóza stearát horečnatý na tri um-lauryIsulfát 10 127 127 5,4 0,6
Shora uvedené složky se důkladně promísí a směsí se plní želatinové kapsle, jejich velikost odpovídá žádanému obsahu složek.
Následující přípravy ilustrují výrobu určitých výchozích látek pro práci způsobem podle vynálezu.
Příprava 1
Příprava 4-(2-chlorfenyl)-3-etoxykarbonyl-5-metoxykarbonyl-6-metyl-2-;2-(piperazin-l-yl)etoxymetylj-1,4-dihydropyridinu a jeho bis-oxalátu
CH3OOC
CH3 H CH2OCH2CH2N__ (B)
Metoda A g bis-oxalátu piperazinu C chráněného 4-chlorbenzylovou skupinou (Z = Cl) v 1 500 ml etanolu se při teplotě místnosti přes noc hydrogenuje za míchání v přítomnosti 0,5 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru za tlaku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 100 ml metylenchloridu a 100 ml zředěného vodného amoniaku. Organická fáze se vysuší uhličitanem sodným a po filtraci se odpaří к suchu. Získají se 3 g olejovité volné báze sloučeniny uvedené v názvu. Vzorek této báze se^^acetonu převede na bis-oxalát tající za rozkladu při 170 °C.
Analýza: pro C24H32C^3°5’2^C2H2°4^ vypočteno: 51,03 % C, 5,66 % H, 6,38 % N; nalezeno: 51,72 % C, 5,58 % H, 6,54 % N.
Metoda В g piperazinu C chráněného benzylovou skupinou (Z = vodík) v 1 500 ml metanolu a 9 ml kyseliny octové se při teplotě 40 °C přes noc hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa v přítomnosti 2 g 5% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Analogickým zpracováním jako u metody A se získá 19 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bis-oxalátu, který je identický se solí získanou pomocí metody A,
Používané výchozí 4-chlorbenzyl- a benzyl-piperaziny jsou popsány v příkladech 34 resp. 38 naší publikované evropské přihlášky č. 0060674. Tyto látky se připravují postupem podle následujícího reakčního schématu:
Яснсоос2н5
4- и u| nh2 /Z ЧЧчсн2о(сн2)2-г--242881
Přípravy 2 a z 8
Analogickým způsobem jako v přípravě 1 se z příslušných výchozích látek připraví následující sloučeniny charakterizované ve formě uvedené v následujícím přehledu. Příprava těchto látek probíhá podle schématu
H
CH3OOC x
COOCH2CH3
CH2O-Y-N^ NCH2Ph
H R
CH3OOC^ COOCH2CH3
CH-j/ [ CHQY-N Víh o
c
Φ Z
N
a)
Ή <0
C o\o O — c
O P N Ю 'ÍX O Ή Oj <Ú >1 C > C —
(0 > rO
Cl I—I >μ μ Оч >υ r- cn r- <—ID L£>
r- oo r- oo un un
CO rH un un
CN CN un un o
CN
«Τ CN —I CN r- rю on CN (N
LO LO
Ch rH cn run un ID rCN CN un
CN
P 'rt r—I Oj X O I o a o E
CN со c· >1 p O a Ό O Λ cn r-1 u Q CJ
d
E
X o P 'd c d > O »—♦ o
N
• - Β ^2 B
Β Β Β Β Β Β cn B B B cn -
Ε Μ* cn CN <—< m CN C—1 cn X—,
». B
W ω CN
ε ω σ ω ε ω —' tJ* ω to —
ε
co o r—1
LT) со ο г- rf un un rH un 00 LO 'd
r—1 θ' un θ' ιη m cn O CN m K C
Ο «. m cn tP
κ CN cn m un Γ (Ν Ή* un CN •H
CN to
·» —- «»
к Β B '>*
Β Β Β Β Β Β 44 B B B B rH 44
Β cn CN ΓΜ CN CN cn 44 CN CN ’Φ m rH 0
cn C4
•rl
κ ω ε Ρ ω ε Ρ ε P ω ε P ε >ω
4-1 *—-
un cn Ο rH ο 00 un O co 00 un o
CN m rH LO θ' νΓ <—< LO UO UO c-4 rH co UO
·.
rH (Ν cn m 3· LO rH (1 fO nr 1- «— cn m
(q, 2Η), 4,65 (s, 2Η)
Ή*
ЦП
X со á
1Г) cm m
о oo m m m
I ε υ
X X ··m m m r~oo m ad
- -o w ω >nm —3
C o o m— cn oo||
- -XJ
XJ1 00 HU
X
X CM X X X
co iH см co
>. P ч
ω '—s E ω E
00
чГ СП rH CM
CM AD AD
co
CM cn чу m
к
·. к » · •
X ч .—,
X o X X X к
СП rH cn CM rH l4
—. X — —
X СП X X co cm m
-ω ω — cr ω о
AD UOLD m - ocn
- co --
CMЧУ ЧУ
X 5 X XX m m см cmm
AD 00 CM AD co ad rH O O OO AD
O m lT> СП СП ЧУ CMADADADrH rHCMcomtnm m cm m чу m
TJ o P φ s
CQ ítí > to
0-1 rH
IC (nujol): NH 3 300 cm C =01 685 cm1.
>й Μ
Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, používané při hydrogenacích podle příprav 2 a 3, se připraví analogickým způsobem, jaký je popsán v závěrečné čásU přípravý 1.
Výchozí piperaziny chráněné benzylovou skupinou, příprav 4 až 8, se připraví Hantzschovou reakcí podle používané při hydrogenacích podle následuiícího schématu:
(i)
Γ~\
CI,CH2C.CH2CO2C2H5 4- HOCH^^N N~CH2 Ph
Naa/tetrahydrofuran
O /----\ II
2hCH2N NCH2CH2OCH2CCH2CO2C2H5 (li) Hantzschovou reakcí (viz nappíklad publikovanou evropskou přihlášku vynálezu č. 0060674) podle následuuícího schématu: , e tanol, záhřev t~\
PhC^N__
O
II
CH2CH2OCH2CCH2CO2C2H5 ledová kyselina octová, + R.CHO + CH3
C==CH.COOCH> I nh2
H . R
CHjOOC v(>OC00C2H5
Á1 t
CH31'X H C^OC^C^N \CH22h
P ř í pr a v a 9 (A) 1 (2-hyddrlyetyl)-4-trffenylmetylpiperazin
2,6 g l^-hyd^^y^l )piperazinu se rozpustí ve směssi 20 ml suchého meeylenchiorúdu a 10 ml trimetylaminu, a k výslednému roztoku se za míchání při teplotě místnoosi pomalu přidá roztok 5,6 g triltylchllrids ve 20 ml suchého metyllnchhoriUs. Po skončeném přidávání se reakční roztok ještě ' 18 hodin míchá při teplotě místno^i a pak se odpaaí k suchu. Odparek se zalkaH-zuje 5% vodným roztokem hydrogglnSličitans sodného a extrahuje se metylenchlorddem. Z extraktu se získá 4,0 g 1-(2-hyclurlyltyl)-4-trflnnylmltllpPplrlzins o t^lotě tání 82 °C který se přímo používs v následujícím stupni.
(B) 1-[2- (ltoxykarborlnlasetylmeloly)etyl] -4-trflelylmltllpiplrlzin
K 15 ml suchého tetlahyUrofsrlns se za míchání pri teplotě mí^l^n(^lSi pod dusíkem přiclá 0,9 g natrmmhydriéu, pak se přikapl roztok l1(2-hylurlyltyl|-4-trfennylπ,etylppperlzins v 5 mL suchého tltlahyUrlfuranu a směs se ještě 1 míchá, načež se během 1 hodiny t
přidá roztok 1,8 g ltyl-4-chlolaclt0lCltstu v 5 mL suchého tltrahyUrlfuranu a směs se ještě 1 hodinu míchá, načež se během 1 hodiny přidá roztok 1,8 g ityl4-chlolacltolCltSts v 5 ml suchého tltrahyUrofuranu a reakční směs s·? 18 hodin míchá při teplotě místno^i.
Po přidání 5 kapek isopropanolu se výsledná směs vyJ-ije na 100 g ledu a opatrně se nelStalizsjl kon^<^I^tl·r:l^\^lnos kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se ltylacltStlm. Extrakt se odppaí, olejov^ý zbytek se rozpustí v accedi tr-lu, roztok se promyje třikrát p^itro^^^jpre^m (40 až 60 °C) a odpaisí se. Získá se 2,6 g 1'2·(ltotyklrbol^i^llcety|^me1toty) etylj44-trifenylmetylpiperazinu ve formě oranžově červeného oleje, který se používá bez dalšího čištění.

Claims (4)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihndroppnidinu obecného vzorce I
    L R
    JX^COOR2
    CX - ?
    η CH2-O-Y-N N-C-NHR4 (I) ve kterém
    R znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu,
    1 2 '
    R a R nezááisle na sobě znammenjí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo
  2. 2- mepoxynpylovou skupinu,
    Y znamená skupinu (CH2) 3“, -CH2CH(CH3)- nebo CH2C(CH3) 2-,
    X představuje kyslík nebo síru a ,
    R4 znamená atom vod^u, aí-kylovou skujňnu s 1 až 4 aPomy uhlíku, c^loaU^ovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, skupinu -COOaak nebo -C^COOalk, kde alk je alkylové skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aryl^sul-o^r^yoc^^^ou skupinu nebo heteroarylovou skupinu, přčeemž shora uvedený výraz aryl znamená fenylový zbytek, popřípadě subsPiPuovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahhnnjící n ^Pocs^^nu, atomy halogenů, alkyl alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, αlkoxyskuiiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, t-rfuioormetylovou skupinu, αlkoxykαrSonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové čássi a kyanoskupinu, dále 1-naftylový nebo 2-naftylový zbytek, a shora uvedený výraz heteroaryl znamená zbytek vybraný ze skupiny zahirnuící Senzofurαnylovou skupinu, SenzoOhipnyloiou skupinu, iyridnloiou skupinu, popřípadě mc)llnotbstituovanou meeylovou skupinou, chifolyloiΌu skupinu, benzoxxazylovou skupinu, bennZhiazolyloiou skupinu, rurylovou skupinu, p^iri^mLdi^nyl^c^x^ou skupou, ' thiazolyoovou skupinu, 2,1,3-Spnzol:xdiaj;ol-4-yloiou skupinu, 2,1,3-SenfZhiαdiαzol-4-ylóvou skupinu a thienylovou skupinu, popřípadě mc>onotbsSt-u tuovanou halogenem nebo alkyloMu skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich rarmaceeZicky upoořebitelných adičních sooí s kyselinami, inznaačjící se tím, že se sloučenina obecného vzorce IA
    Rk)OC^. J<. COOR2 CH3 H CHjOYN^ NH (IA) ve kterém
    1 2
    R, R , R a Y mají shora uvedený význam, nechá reagovat bud s isokyanátem nebo isothlonyanáPer obecného vzorce
    4 '
    R ** . NCX
    kde R4 ' má shora uvedený význam s výjimkou atomu vodíku a X znamená kyslík nebo síru,
    nebo s kyanatanem či thOokyanaαnner sodným či draselným v iřítornolti kyse^ny, v
    a výsledný produkt obecného vzorce I se popřípadě převede reakcí s netoxickou kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebítelnou adiční sul s kyselinou.
    2. Způsob podle vodu 1, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž R znamená 2-chlorfenylovou skupinu, 2-trifluormetylfenylovou skupinu, 2,3-dichlorfenylovou skupinu, 3,5-dichlorfenylovou skupinu, 2,6-dichlorfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 3-chlorfenylovou skupinu nebo 2-fluorfenylovou skupinu,
    12 4
    R představuje metylovou skupinu, R znamená etylovou skupinu а X a R mají shora uvedený význam.
  3. 3. Způsob podle libovolného z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se používají odpovídající výchozí látky za vzniku produktů, v nichž Y znamená skupinu a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam.
  4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina obecného vzorce IA, v němž R znamená 2,3-dichlorfenylovou skupinu, R1 představuje mety2 lovou skupinu, R znamená etylovou skupinu a Y představuje skupinu -a tato sloučenina obecného vzorce IA se nechá reagovat buč s metyl-isokyanátem nebo s kyanatanem sodným či draselným v přítomnosti kyseliny, za vzniku produktu, v němž X znamená kyslík, R4 představuje metylovou skupinu nebo atom vodíku a zbývající obecné smyboly mají shora uvedený význam.
CS836395A 1982-09-04 1983-09-02 Method of 1,4-dihydropyridine's new derivatives production CS242881B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS847706A CS242898B2 (cs) 1982-09-04 1983-09-02 Způsob výroby nových derivátů 1,4-dihydropyridinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8225246 1982-09-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS639583A2 CS639583A2 (en) 1985-08-15
CS242881B2 true CS242881B2 (en) 1986-05-15

Family

ID=10532690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS836395A CS242881B2 (en) 1982-09-04 1983-09-02 Method of 1,4-dihydropyridine's new derivatives production

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4539322A (cs)
EP (1) EP0106462B1 (cs)
JP (1) JPS5980663A (cs)
KR (1) KR880000180B1 (cs)
AT (1) ATE39112T1 (cs)
AU (1) AU542454B2 (cs)
CA (1) CA1205470A (cs)
CS (1) CS242881B2 (cs)
DD (1) DD215544A5 (cs)
DE (1) DE3378632D1 (cs)
DK (1) DK161700C (cs)
ES (2) ES8604200A1 (cs)
FI (1) FI80262C (cs)
GR (1) GR78985B (cs)
HU (1) HU191092B (cs)
IE (1) IE55904B1 (cs)
IL (1) IL69627A (cs)
NO (1) NO160259C (cs)
NZ (1) NZ205472A (cs)
PH (1) PH19166A (cs)
PL (2) PL139499B1 (cs)
PT (1) PT77283B (cs)
SU (2) SU1364237A3 (cs)
YU (2) YU43659B (cs)
ZA (1) ZA836514B (cs)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4568677A (en) * 1983-07-23 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-(4-Pyrimidone alkoxyalkyl) dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
GB8415386D0 (en) * 1984-06-15 1984-07-18 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8421039D0 (en) * 1984-08-17 1984-09-19 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
GR851819B (cs) * 1984-08-17 1985-11-26 Wyeth John & Brother Ltd
IT1204421B (it) * 1986-06-27 1989-03-01 Boehringer Biochemia Srl 2-(aminoalchiltio)metil-1,4-diidropiridine,un metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
GB8527698D0 (en) * 1985-11-09 1985-12-11 Pfizer Ltd Dihydropyridine antiischaemic & antihypertensive agents
JP2513197B2 (ja) * 1986-01-21 1996-07-03 日本新薬株式会社 ピログルタミド誘導体
DE3621104A1 (de) * 1986-06-24 1988-01-07 Heumann Pharma Gmbh & Co 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5138069A (en) * 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
IT1197012B (it) * 1986-07-29 1988-11-25 Boehringer Biochemia Srl 2-(aciltio) metil diidropiridine, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
US4855001A (en) * 1987-02-10 1989-08-08 Lord Corporation Structural adhesive formulations and bonding method employing same
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
WO1995003801A1 (fr) * 1993-07-28 1995-02-09 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Antidepressif
DE4410822A1 (de) * 1994-03-24 1995-09-28 Schering Ag Neue Piperidin-Derivate
FI972646A7 (fi) * 1994-12-23 1997-08-19 Dr Karl Thomae Ges Mit Beschraenkter Haftung Piperatsiinijohdannaiset, näitä yhdisteitä sisältävät lääkeaineet, nii den käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi
US5700801A (en) * 1994-12-23 1997-12-23 Karl Thomae, Gmbh Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
FR2829766A1 (fr) * 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
WO2022175384A1 (en) * 2021-02-17 2022-08-25 Fundación Universidad Católica De Valencia San Vicente Mártir Small-molecule agents with antiviral activity against rna viruses

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1307256A (en) * 1970-09-15 1973-02-14 Science Union & Cie Piperazine derivatives and a process for their preparation
DE2218644C3 (de) * 1972-04-18 1982-08-19 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Basische Ester von 1,4-Dihydropyridinen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3943140A (en) * 1972-09-30 1976-03-09 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946027A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 3,5,6-Tricarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
US3946028A (en) * 1972-09-30 1976-03-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,3,5,6-Tetracarboxy-4-pyridyl-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2248150A1 (de) * 1972-09-30 1974-04-04 Bayer Ag Dihydropyridinpolyester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1552911A (en) * 1975-07-02 1979-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,4 dihydropyridine derivatives and the preparation thereof
DE2658183A1 (de) * 1976-12-22 1978-07-06 Bayer Ag In 2-position substituierte 1,4- dihydropyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4177278A (en) * 1977-04-05 1979-12-04 Bayer Aktiengesellschaft 2-Alkyleneaminodihydropyridines compounds, their production and their medicinal use
US4307103A (en) * 1978-09-08 1981-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPS5547656A (en) * 1978-09-29 1980-04-04 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-(2-substituted aminoethyl)-1,4-dihydropyridine derivative and its derivative
SE7910521L (sv) * 1979-12-20 1981-06-21 Haessle Ab Nya 2-metyl-6-substituerade-4-(2,3-disubstituerad fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-diestrar med hypotesiva egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, och farmaceutiska beredningar innehallande desamma
CS228917B2 (en) * 1981-03-14 1984-05-14 Pfizer Method of preparing substituted derivatives of 1,4-dihydropyridine

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6222985B2 (cs) 1987-05-20
ES532038A0 (es) 1985-12-01
PL143900B1 (en) 1988-03-31
JPS5980663A (ja) 1984-05-10
HU191092B (en) 1987-01-28
YU179985A (en) 1986-10-31
AU1865883A (en) 1984-03-08
NZ205472A (en) 1985-08-16
NO160259B (no) 1988-12-19
IL69627A (en) 1986-08-31
ZA836514B (en) 1984-07-25
YU178583A (en) 1986-10-31
YU43659B (en) 1989-10-31
CA1205470A (en) 1986-06-03
EP0106462A3 (en) 1984-05-30
PT77283B (en) 1986-05-19
FI833117A7 (fi) 1984-03-05
DE3378632D1 (en) 1989-01-12
FI833117A0 (fi) 1983-09-01
ES8604200A1 (es) 1986-01-16
KR880000180B1 (ko) 1988-03-12
PL139499B1 (en) 1987-01-31
FI80262C (fi) 1990-05-10
PL243621A1 (en) 1985-05-07
DK161700C (da) 1992-01-06
FI80262B (fi) 1990-01-31
KR840006236A (ko) 1984-11-22
NO833159L (no) 1984-03-05
US4539322A (en) 1985-09-03
PH19166A (en) 1986-01-16
CS639583A2 (en) 1985-08-15
GR78985B (cs) 1984-10-02
DK161700B (da) 1991-08-05
ES525241A0 (es) 1986-01-16
ATE39112T1 (de) 1988-12-15
IE832058L (en) 1984-03-04
PT77283A (en) 1983-10-01
SU1364237A3 (ru) 1987-12-30
PL250618A1 (en) 1985-07-30
AU542454B2 (en) 1985-02-21
EP0106462B1 (en) 1988-12-07
SU1378782A3 (ru) 1988-02-28
DK398383D0 (da) 1983-09-01
DD215544A5 (de) 1984-11-14
EP0106462A2 (en) 1984-04-25
IE55904B1 (en) 1991-02-14
NO160259C (no) 1989-03-29
DK398383A (da) 1984-03-05
YU43598B (en) 1989-08-31
ES8602760A1 (es) 1985-12-01
IL69627A0 (en) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS242881B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine&#39;s new derivatives production
TWI424999B (zh) 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
RU2293733C2 (ru) Новые 1,2,4-триазольные соединения, способы их получения и содержащие их лекарственные средства
US20080249155A1 (en) 5-Hydroxyindole-3-Carboxylate Derivatives and Uses Thereof
EP3113772A1 (en) Human plasma kallikrein inhibitors
TW200906825A (en) Inhibitors of protein kinases
JP5268902B2 (ja) ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法
KR910005708B1 (ko) 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법
CS241549B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
JP6930060B2 (ja) 新規なジヒドロピラノピリミジノン誘導体およびその用途｛Ｎｏｖｅｌ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｏｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ、ａｎｄ ｕｓｅ ｔｈｅｒｅｏｆ｝
KR20020016872A (ko) 신규한 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 그것을함유하는 약제 조성물, 및 활성성분의 제조방법
EA008249B1 (ru) Новые пролекарства (n-2-пиридил-n-2-гидроксикарбонилэтил)амида 1-метил-2-(4-амидинофениламинометил)бензимидазол-5-илкарбоновой кислоты, их получение и их применение в качестве лекарственных средств
EP4163277A1 (en) Novel pyrazole derivatives
EA002037B1 (ru) Цианогуанидины в качестве ингибиторов пролиферации клеток
JP3853389B2 (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
CZ327494A3 (en) Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof
JP3712529B2 (ja) ３，３−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩
GB2157684A (en) Triazolopyrimidines their preparation and use in medicine
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
JP3748935B2 (ja) オキシインドール誘導体
KR20080059185A (ko) 퀴놀린 유도체 및 항종양제로서의 용도
EP2578588A1 (en) Novel 1,4-diazepam pde-5 inhibitor derivatives
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
EP4501920A1 (en) Novel pyrazole derivatives
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類