KR100234596B1 - 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100234596B1
KR100234596B1 KR1019920024844A KR920024844A KR100234596B1 KR 100234596 B1 KR100234596 B1 KR 100234596B1 KR 1019920024844 A KR1019920024844 A KR 1019920024844A KR 920024844 A KR920024844 A KR 920024844A KR 100234596 B1 KR100234596 B1 KR 100234596B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
pyridazinone
compound
Prior art date
Application number
KR1019920024844A
Other languages
English (en)
Inventor
피터메티우스
클라라크자코
일디코바르가
안드레아제드나코비스
아그네스파프니베르
일로나보디
기오르기라블로츠키
안드라스바로
라쯜로자쯔리츠
아니코마이클로스니코바크스
루카르베이니짤레이
기오르기슈미트
마르톤페케트
카탈린스제메르디
에르제베트자라니카찌안
Original Assignee
야노스 톰페, 아틸라 만디
에기스 괴기스제르기아르 알티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 야노스 톰페, 아틸라 만디, 에기스 괴기스제르기아르 알티 filed Critical 야노스 톰페, 아틸라 만디
Application granted granted Critical
Publication of KR100234596B1 publication Critical patent/KR100234596B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Abstract

본 발명은 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 광학적으로 불활성이거나 활성인 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체와 그의 제조방법, 3(2H)-피리다지논 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 그의 부정맥치료를 위한 용도 및 부정맥 치료에 적합한 약제학적 조성물로의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 다음 구조식(I)의 신규환 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 산부가염에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 유용한 항부정맥 효과를 가진다.
상기식에서, R1은 수소; 페닐기; 임의로 벤질옥시 치환체를 수반하는 메틸기; 임의로 치환체 R8R9N-기를 수반하는 C1-4알킬기, 상기 식에서 R8과 R9은 각각 C1-4알킬기이거나 R8과 R9이 인접한 질소원자와 함께 임의로 산소원자 또는 R10N-으로 표시되는 기를 함유하는 이종6원환기, 상기 식에서 R10은 임의로 페녹시 치환체를 수반하는 C1-4알킬기 또는 페닐치환체를 수반하는 C3-5알킬기를 나타내며; 또한, 상기 C1-4알킬기는 임의로 메톡시기 또는 메탄설포닐아미노 치환체를 수반하는 페닐기로 치환되며; 또는 임의로 페닐 또는 할로페닐 치환체를 수반하는 C3-5알케닐기이고; A와 B는 수소, 할로겐 또는 다음 구조식(II)의 기인데, A와 B는 항상 서로 다른 것을 전제로 하며, 만일 A와 B중의 하나가 수소 또는 할로겐이라면 다른 하나는 일반식(II)의 기를 나타낸다.
상기 식에서, R2와 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이거나 -N-(CH2)nN-기와 함께 피페라진 또는 호모피페라진 고리를 이루고; R4는 수소, C1-4알킬기 또는 페닐기이고; R5, R6와 R7은 각각 수소, C1-4알콕시기 또는 임의로 메탄설포닐 치환체를 수반하는 아미노기이고; X는 단일 결합이거나, 산소원자 또는 -CH=CH-기이고; m은 0 또는 1 이고; n은 2 또는 3이다.

Description

3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 제조 방법
제1도는 매분 심실 빈맥 및/또는 심실 세동의 평균적인 지속성을 나타낸 것이다.
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 광학적으로 불활성이거나 활성인 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체와 그의 제조 방법, 3(2H)-피리다지논 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 그의 부정맥치료를 위한 용도 및 부정맥 치료에 적합한 약제학적 조성물로의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 광학적으로 불활성이거나 활성인 다음 구조식(I)의 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그의 산부가염을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R1은 수소; 페닐기; 임의로 벤질옥시 치환체를 수반하는 메틸기; 임의로 치환체 R8R9N-기를 수반하는 C1-4알킬기, 상기 식에서 R8과 R9은 각각 C1-4알킬기이거나 R8과 R9이 인접한 질소원자와 함께 임의로 산소원자 또는 R10N-으로 표시되는 기를 함유하는 이종6원환기, 상기 식에서 R10은 임의로 페녹시 치환체를 수반하는 C1-4알킬기 또는 페닐치환체 수반하는 C3-5알킬기를 나타내며; 또한, 상기 C1-4알킬기는 임의로 메톡시기 또는 메탄설포닐아미노 치환체를 수반하는 페닐기로 치환되며; 또는 임의로 페닐 또는 할로페닐 치환체를 수반하는 C3-5알케닐이고; A와 B는 수소, 할로겐 또는 다음 구조식(II)의 기인데, A와 B는 항상 서로 다른 것을 전제로 하며, 만일 A와 B중의 하나가 수소 또는 할로겐이라면 다른 하나는 일반식(II)의 기를 나타낸다.
상기 식에서, R2와 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이거나 -N-(CH2)nN-기와 함께 피페라진 또는 호모피페라진 고리를 이루고; R4는 수소, C1-4알킬기 또는 페닐기이고; R5, R6와 R7은 각각 수소, C1-4알콕시기 또는 임의로 메탄설포닐 치환체를 수반하는 아미노기이고; X는 단일 결합이거나, 산소원자 또는 -CH=CH-기이고; m은 0 또는 1이고; n은 2 또는 3이다.
본 발명은 구조식(I)의 화합물의 모든 토토머를 포함한다.
본 발명의 화합물은 항부정맥효과를 함유한다.
본 발명에서 사용하는 "C1-4알킬기"란 주어진 숫자의 탄소수를 가지는, 예를들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, i-부틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 지방족탄화수소기이다. "C3-5알케닐기"는 알릴기, 2-메틸알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부텐일기 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐이다. 또한, "할로겐 원자"는불소, 염소, 브롬 및 요오드 모두를 포함한다.
R1이 수소, 메틸기 또는 임의로 디에틸아미노기에 의해 치환된 C1-4알킬기이고, A는 피리다지논의 4번 위치에 결합된 염소 또는 브롬이며 B는 피리다지논의 5번 위치에 결합된 임의로 치환된 1-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-피페라지노기인 화합물들은 구조식(I)의 화합물의 바람직한 군이다.
R1은 수소이거나 디에틸아미노기 또는 1-(2-페녹시에틸)-피페라지노기로 치환된 C1-4알킬기이고, A는 할로겐이며, B는 R2, R4및 R5가 각각 수소이고 R3는 메틸기이며 R6와 R7은 메톡시기이고 X는 단일 결합이고, m은 1, n은 3인 구조식(II)의 기이고, 또한 A는 피리다지논의 5번 위치, B는 피리다지논의 4번 위치에 결합된 화합물들은 구조식(I)의 화합물의 또 다른 바람직한 군이다.
다음 유도체들은 구조식(I)로 표시되는 화합물의 특별히 바람직한 예이다. 5-클로로-4-{3-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논, 4-클로로-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸]-5-{4-(3-페닐-2-프로페닐)-1-피페라지닐}-3(2H)-피리다지논, 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-[2-모르폴리노에틸]-3(2H)-피리다지논, 5-클로로-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸]-4-{3-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논, 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-{4-[(메틸설포닐)-아미노]-벤질}-3(2H)-피리다지논, 5-클로로-4-{3-[N-2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노-3(2H)-피리다지논과 제약적으로 허용가능한 그들의 산부가염.
본 발명의 신규한 3(2H)-피리다지논의 이 분야에서 지금까지 거의 알려지지 않은 화합물에 속한다.
일본 특허출원 제78-12,880호에는 구조적으로 본 발명의 화합물과 유사한 5-및 4-(2-히드록시에틸)-아미노-3(2H)-피리다지논 화합물의 2-알킬, 2-알케닐, 2-아르알킬과 2-아릴 유도체가 기재되어 있는데, 이 화합물은 항염증활성, 항억제제 활성 및 진통제 활성을 나타내는 피리다지노-[4,5-b] [1,4]-옥사진 제조의 중간체로 제공된다.
체코슬로바키아 특허출원 제223,432호는 4번 위치에 알킬기, 알콕시알킬기, 시클로알킬아미노기, 피롤리디노기 또는 피페리디노기를 함유하는 2-(C1-3)알킬, 2-시클로알킬, 2-아릴 및 2-(임의로 치환된)아릴알킬-5-클로로-3(2H)피리다지논에 관한 것이다.
프랑스 특허출원 제2,124,164호는 진통, 진정 및 저혈압 작용이 있는 2-페닐-6-클로로(또는 메톡시)-4-[4-(ω-벤조일알킬)-1-피페라지닐]-3(2H)-피리다지논을 제공한다.
공개된 독일 특허출원 제3,902,316A호는 α-아드레노셉터 차단활성을 가지는 피페라지닐-(알킬아미노)-피리다지논 유도체에 관한 것으로 본 발명의 화합물에 반하여 상기 화합물에서는 피페라진과 피리다지논이 서로 직접 결합되어 있는 것이 아니라 알킬렌아미노기로 연결되어 있다.
공개된 유럽 특허출원 제320,032A호에는 3-(페닐아미노-알킬)-아미노 및 3-[4-(페녹시-알킬)-피페라지노]-파리다진과 그의 6-히드록시 및 6-클로로 유도체가 기재되어 있다. 이 화합물은 항비루스 활성을 가진다.
공개된 유럽 특허출원 제54,946호는 본 발명의 3(2H)-피리다지논과는 구조적으로 다른 4-클로로-5-[2-(3-페녹시-2-히드록시프로필아미노)-에틸]-아미노-3(2H)-피리다지논 유도체에 관한 것이다. 상기 화합물에 α- 및 β-수용체 차단효과, 항부정맥효과 및 항저혈압효과가 있다할지라도 단지 항저혈압증 활성만이 시험결과에 의해 입증되었다.
본 발명의 또 다른 목적은 구조식(I)로 표시되는 광학적으로 불활성이거나 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. 즉, 상기 제조 방법은
1) A와 B중 하나는 수소이외의 것이고 R1은 상기한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 다음 구조식(III)의 화합물과 다음 구조식(IV)의 아민을 반응시키거나 ;
상기 식에서, R1은 상기한 바와 같고 Hal은 할로겐이다.
상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m, n은 상기한 바와 같다.
2) R1이 수소 또는 페닐기 이외의 것이고 A, B 및 R3가 수소이외의 것이며 R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m 및 n이 상기한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, R1이 수소이고 R3가 수소이외의 것이며 R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m 및 n이 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물과 R1이 수소 또는 페닐기가 아닌 것을 제외하고 앞에서 정의한 바와 같고 Z는 이탈기인 식 R1Z로 표시되는 화합물을 반응 시키거나; 3) A와 B는 앞에서 정의한 바와 같고 R2와 R3가 서로 같거나 다르며 수소 또는 C1-4알킬기이고 R1, R4, R5, R6, R7, X, m과 n이 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여, 다음 구조식(V)의 화합물을 다음 구조식(VII)의 아민과 반응시키거나 ;
상기식에서, R1은 앞에저 정의한 바와 같고, C와 D는 수소, 할로겐 원자 또는 다음 구조식(VI)의 기이고,
상기 식에서, R2는 수소이거나 C1-4알킬기이고 Z는 이탈기를 나타내며 n은 앞에서 정의한 바와 같다. 단, C와 D중 하나는 항상 수소이거나 할로겐이어야 하며, 또한 C와 D중 하나가 수소 또는 할로겐이라면 다른 하나는 상기 구조식(VI)의 기이어야 하며,
상기 식에서, R3는 수소이거나 C1-4알킬기, R4, R5, R6, R7, X와 m은 앞에서 정의한 바와 같다.
4) R1이 수소 이외의 것이고 A와 B가 앞에서 정의된 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여는 다음 구조식(VIII)의 화합물을 다음 구조식(IX)의 화합물과 반응시키거나 ;
상기 식에서, R1과 n은 앞에서 정의 한 바와 같고 Y는 수소 또는 할로겐인데 단, Y와 -N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-기중 하나는 항상 피리다지논 고리의 4번 위치에, 다른 하나는 상기 피리다지논 고리의 5번 위치에 결합되어 있어야 한다.
상기 식에서, R4, R5, R6, R7, X와 m은 앞에서 정의한 바와 같고, Z는 이탈기이다.
5) R1이 수소이고 A와 B는 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여는 R1이 벤질옥시메틸기이고 A와 B는 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 삼브롬화붕소로 처리하거나; 또는 6) A와 B중 하나가 수소이고 R1이 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 R1은 앞에서 정의한 바와 같고 A와 B는 할로겐이나 구조식(II)의 기인데, 단, A와 B중 하나가 할로겐이면 다른 하나는 구조식(II)의 기인 상기 1) 내지 5)의 방법중 하나에 의해 얻어진 구조식(I)의 화합물을 탈할로겐화시켜 제조하고, 필요하다면, 상기 1) 내지 6)의 방법에 따라 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진다.
A가 구조식(II)의 기이고 B는 앞에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법1)의 바람직한 구현예에 따라, 구조식(III)의 4,5-디할로-3(2H)-피리다지논 유도체를 디옥산이나 톨루엔 등의 비극성 용매중에서 50℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 구조식(IV)의 아민과 반응시켰다. 상기 아민은 구조식(III)의 화합물 1몰에 대하여 2배 내지 10배 과량으로 사용되었다.
B는 구조식(II)의 기이고 A는 앞에서 정의 한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하기 위한 방법1)의 바람직한 구현예에 따라, 구조식(III)의 화합물을 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합용매 등의 극성용매중에서 50℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 구조식(VI)의 아민과 반응시켰다. 상기 아민은 구조식(III)의 화합물 1몰에 대하여 2배 내지 10배 과량으로 사용되었다.
방법 2)의 바람직한 구현예에 따라, R1이 수소인 구조식(I)의 화합물을 Z가 바람직하게는 염소 또는 브롬인 구조식 R1Z의 화합물과 비양자성용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 쌍극자-비양자성용매 중에서 탄산칼륨 등의 산-결합제의 존재하에 25℃ 내지 용매의 끓는점 사이의 온도에서 반응시켰다. 방법 3)의 바람직한 구현예에 따라, 구조식(V)의 화합물을 구조식(VII)의 아민과 용매를 사용하지 않고 또는 용매, 바마직하게는 디메틸포름아미드와 같은 쌍극자-비양자성용매중에서 50 내지 150℃ 사이의 온도에서 반응시켰다. 상기 아민은 구조식(V)의화합물 1몰에 대하여 2배 내지 10배 과량으로 사용되었다.
방법 4)의 바람직한 구현예에 따라, 구조식(VIII)의 화합물을 Z가 바람직하게는 염소 또는 브롬인 구조식(IX)의 화합물과 용매를 사용하지 않고 또는 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 쌍극자-비양자성용매 중에서, 임의로 유기 또는 무기 염기 등의 산-결합제 존재하에 25 내지 120℃ 사이의 온도에서 반응시켰다.
방법 5)의 바람직한 구현예에 따라, R1이 벤질옥시메틸기인 구조식 (I)의 화합물을 벤젠 또는 톨루엔 등의 반응물에 대하여 불활성인 용매 중에서 삼브롬화 붕소와 실온에서 반응시켰다.
방법 6)의 바람직한 구현예에 따라, A와 B가 수소 이외의 것인 구조식(I)의 화합물을 팔라듐-활성탄 등의 탈할로겐화에 적절한 촉매및 임의로 산-결합제, 바람직하게는 암모니아와 같은 무기 염기의 존재하에 대기압하에서 기체상태의 수소 또는 수소공여체로 처리하였다.
상기 방법들 중의 하나에 따라 얻어진 반응혼합물은, 예를 들면 과량의 시약 및/또는 용매를 제거하고(임의로 진공내에서) 잔류물을 추출 및/또는 크로마토그래피하고 및/또는 결정화하는 등의 종래의 방법을 실시할 수 있다. 얻어진 구조식(I)의 화합물은 임의로 크로마토그래피 및/또는 재결정 등으로 정제하는데, 필요하다면 산부가염으로 전환하여 재결정에 의해 정제할 수 있다.
강염기성기를 함유하는 구조식(I)의 화합물은 산부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 목적을 위하여 염기를 적절한 용매에 용해하여 여기에 적절한 용매에 용해시킨 산 또는 그 용액을 교반하면서 첨가한다. 얻어진 물질을 여과하거나 용매를 증발시켜 결정화하여 분리하고, 임의로 재결정 등에 의해 정제한다. 유기산 또는 무기산으로는, 바람직하게는 제약적으로 허용가능한 산, 예를 들면 황산, 염산, 푸마르산 또는 타르타르산을 사용할 수 있다. 용매로는 알콜, 에스테르, 에테르 및/또는 케톤을 사용할 수 있다. 염의 생성반응은 0 내지 80℃에서 실시하는데, 무기산의 경우에는 0 내지 80℃에서 실시하는데, 무기산의 경우에는 0 내지 20℃, 유기산의 경우에는 50 내지 80℃가 바람직하다.
R1및/또는 R2가 수소인 구조식(I)의 화합물은 또한 토토머 형태로 존재할 수 있으며, 구조식(I)의 이러한 형태도 본 발명의 범위에 속한다.
R4가 수소 이외의 것이고 및/또는 치환체 R1, R2및/또는 R3가 하나 이상의 비대칭중심을 함유하는 구조식(I)의 화합물도 역시 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 구조식(I)의 화합물의 광학적으로 불활성인 형태와 활성인 형태 모두를 포함한다.
방법 1)의 출발물질로 사용되는 구조식(III)의 화합물의 일부는 이 분야에서 알려져 있다[J.Am.Chem. Soc. 75, 1909 (1953); Bull. Chem. Soc. France 1964 2124; J. Heterocvclic Chem. 21, 481 (1984); Farmaco Ed. Sci. 32, 239 (1984); Chem. Pharm. Bull. 18, 147 (1970)]. 문헌에 이제까지 기재되지 않은 구조식(III)의 화합물들은 유사한 방법들에 의해 제조될 수 있다. 그러므로, R1이 임의로 치환된 페닐 치환체를 수반하는 알케닐이거나 또는 4-치환된 1-피페라지닐 치환체를 수반하는 알킬기인 구조식(III)의 화합물은 4,5-디할로-3(2H)-피리다지논을 Z가 할로겐 등의 이탈기인 구조식 R1Z로 표시되는 적절한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 본 발명의 반응에 사용되는 구조식 R1Z의 시약들의 대부분은 이 분야에서 이미 알려져 있고[J. Chem. Soc. 1940, 1266과 1961, 2516; J. Chem. Soc. B 1966, 590; J. Am. Chem. Soc. 83, 3846 (1961); Chem. Ber. 30, 810; Chem. Pharm. Bull. 25, 1811 (1977)], 구조식 R1Z의 다른 화합물들은 유사한 방법들에 의해 제조할 수 있다. R1이 4-(메탄설포닐-아미노)벤질기인 구조식(III)의 화합물은 치환체 R1으로 4-니트로벤질기를 함유하는 화합물로 부터 제조할 수 있다.
방법 1)의 출발물질로 사용되는 구조식(IV)의 1,2-에탄디아민과 1,3-프로판디아민 유도체 및 1-치환된 피페라진 등은 이 분야에서 이미 알려져 있다[유럽 특허출원 제 344,577호; 벨기에 특허출원 제 523,902호; J. Med. Chem. 11, 804 (1968)]. 구조식(IV)의 신규한 화합물들은 유사한 방법들에 의해 제조할 수 있다.
1-[2-[4-(메탄설포닐아미노)-페녹시]-에틸]-피페라진의 제조에 필요한 염화 [2-[4-[(메탄설포닐아미노)-페녹시]-에탄과 그의 선구물질은 유럽 특허출원 제245,997호와 벨기에 특허출원제797,623호에 기재된 방법에 의하여 제조될 수 있다.
방법 1)에 사용되는 새로운 출발물질의 제조방법은 이하에 "출발물질의 제조방법"이라는 제목으로 기재하였다(포인트 1과 2).
방법 2)의 출발물질로 사용되는 구조식 R1Z의 알킬화제는 이미 이 분야에 알려져 있으며 그와 유사한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
방법 3)의 출발물질로 사용되는 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체의 합성은 이하에 "출발물질의 제조방법"이라는 제목으로 기재하였다(포인트3). 구조식(VII)의 아민의 제조방법은 문헌에 기재되어 있다[Chem. Ber. 31, 1195; J. Am. Chem. Soc. 62, 922 (1940)].
방법 4)의 출발물질로 사용되는 구조식(VIII)의 화합물의 제조방법에 이하에 "출발물질의 제조방법"이라는 제목으로 기재하였다(포인트4).
구조식(I)의 화합물은 유용한 제약학적 특성을 함유하는데, 더욱 상세하게는 우수한 항부정맥 활성을 나타낸다.
대중적인 의약치료의 상당한 부분을 괴롭히는 부정맥 장애 치료요법에서 가장 잘 알려진 방법이다. 세계의 많은 나라에서 사망원인으로 나타나는 갑작스런 심장병에 의한 사망은 부정맥-만성 심실성 빈박 및/또는 세동에 의한 것일 수 있다. 그러나, 이러한 부정맥의 형태에 대해 클래스III[Williams Vaugham's classification of the antiarrhythmic agents, J. Clin. Pharmacol. 24. 129 (1988)]에 속하는 화합물만이 부정맥 활성메카니즘으로 인하여 효과적일 뿐이고 이러한 화합물들중 소수만이 시판되고 있다. 또한, 시판중인 항부정맥제제의 대부분인 클래스I에 속하는 성분들은 실제로는 불활성이다. 그러므로, 상기 분류에서 클래스III에 속하는 신규하고 신뢰성 있는 항부정맥제가 필요한 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 따른 구조식(I)의 신규한 3(2H)-피리다지논이 시험관내에서의 세포의 전기적생리 실험에서 클래스III에 속하는 항부정맥제제의 활성포텐셜(APD90) 특성을 상당히 지속하는 것을 발견하였다.
또한, 이들은 다양한 생체내 시험에서도 우수한 항부정맥활성을 함유하는 것이 입증되었다. 그러므로, 본 발명의 구조식(I)의 화합물은 심방과 심실의 세동과 같은 심실성 부정맥 및 상실성(上室性) 부정맥 등의 치료 및 예방에 사용될 수 있다.
구조식(I)의 화합물의 활성을 다음과 같은 시험관내의 전기적생리실험과 생체내에서 유도된 부정맥 모델로 나타내었다.
1. 분리된 개의 푸르키니에 섬유에 대한 세포내의 전기적생리실험;
[활성포텐셜 특성 및 지속성 실험]
체중 8 내지 22kg의 암수 잡종견에서 펜토바비탈나트륨(NembutalR) 30mg/kg을 정맥내 투여하여 마취시켰다. 얇은 푸르키니에 섬유를 심장에서 잘라내어 타이로드(Tyrode) 용액(147.OmM Na+, 4.0mM K+, 133.3mM C1-, 2.0mM Ca2+, 22.0mM HCO3-, 0.9mM H2PO4-, 5.0mM 글루코스)이 들어 있는 플라스틱제 기관중탕기에 넣었다. 관류액(타이로드 용액)을 95%의 이산화탄소와 5%의 산소로 된 기체혼합물로 기체처리하였다.
플라스틱제의 기관중탕기의 온도는 37.0±0.5℃, pH는 7.3±0.5였다.
푸르키니에 섬유가 활성포텐셜이 지속되는 동안 자발적으로 변환되는 것을 피하기 위해 1 내지 2시간 동안 항온처리하고 준비가 완결된 후에 단시간 동안 자주 관찰하였다. 세포 내 활성포텐셜을 측정하기 이해 종래의 마이크로전극법이 사용되었다. 전극은 3M KC1용액으로 충전되었고 저항은 5 내지 15Mohm이었다. 마이크로전극은 Ag-AgC1 컨넥션을 통하여 고입력 저항용량을 중화하는 증폭기에 연결되었다. 다른 전극은 대조전극으로 기관중탕기에 장치하였다. 전자분류장치에 의해 최대 감극속도(Vmax)를 측정하였다. 세포내의 맥박이 온라인 방식의 마이크로컴퓨터에 의해 두개 채널의 오실로스코프에 나타났다. 휴식전위, 활동전위, 진폭, 50%와 90%의 재분극, 최대분극소실속도 등의 피라미터들이 측정되었다. PTFE로 절연된 은 전극을 통해 표본을 자극하였다. 자극 파라미터는 역치의 두배 강도로 1ms지속되는 직각맥이었다. 기본적인 자극 사이클은 200ms와 1,000ms를 한계로 순환되었다.
활동전위를 지속할 수 있는 상기 화합물들은 잠재적인 항부정맥 제제로 생각된다. 상기 화합물의 효과는 5mg/ℓ 농도에서 시험되었다. 연구된 바에 따르면 구조식(I)의 화합물은 90%의 재분극(APD90)에서 활동 전위를 상당히 지속하나 주목할 만큼 분극손실 최대속도(Vmax)를 변화시키지는 않았다. 일부 특징적인 결과들을 표 1에 기재하였다. 소타롤(Sotalol, N-{4-[1-히드록시-2-[(1-메틸-에틸)-아미노]에틸]-페닐}-메탄설포아미드)을 대조물질로 사용하였다.
상기 결과는 구조식(I)로 표시되는 본 발명의 신규한 화합물이 90%의 분극에서 활동전위의 지속성을 나타내는 것을 보여준다.
II. 분리된 토끼심장에 대한 세포내의 전기적생리실험
[유효한 불응기간에 대한 제약학적 효과 연구]
체중이 1 내지 2kg인 뉴질랜드 흰토끼 어린수컷을 후두부를 가격하여 숨지게 하였다. 심장을 제거하고 우심심벽을 타이로드 용액을 함유하는 기관중탕기에 옮겼다. 관류액을 95% CO2로 기체처리하였다. 이때 온도는 36±0.5℃였고 pH는 7.4±0.5였다. 평형이 된 후(60분), 쌍극 성전극을 사용하여 표본을 자극하였다. 자극파라미터는 역치의 두개 강도로 2.0ms 지속되는 직각맥이었고 사이클의 길이는 1,000ms였다.
자극전도시간을 측정하기 위해 두개의 세포와 쌍극 백금전극을 섬유주를 따라 우심실벽 표면에 설치하였다(d = 0.1mm). 두개의 백금전극은 각각 8 내지 12mm의 거리로 설치하였고, 유도된 두개 상의 세포의 활동 전위를 기록하였다. 활동 전위는 먼저 더 가까운 전극에 나타났고 다음으로 더 먼 전극에서 나타났는데 전극간의 이러한 시간차를 자극전도시간으로 하였다. 증폭된 신호(Experimetia GMK)를 모니터(Medicor VM 62A)에 나타냈다. 사이클의 길이는 200 내지 2000ms사이에서 변화하였다. 새로운 사이클의 길이에 대한 총 순응시간에서 측정을 실시하였다.
다음과 같은 방법으로 각각의 새로운 사이클 길이에서 역치를 측정하였다 : 확산활동전위가 유도될 때까지 자극의 강도를 역치의 두배 강도에서 점차적으로 감소시켰다. 그 결과를 표 2에 요약하였다.
상기 결과는 세포내 전기생리시험에서 얻어진 값들과 유사하며 본 발명의 화합물의 항부정맥 효능을 확인할 수 있다.
실시예 1의 화합물의 효과를 생체내 재관류 부정맥 모델로 다음과 같이 시험 하였다 :
체중 400 내지 500g의 마취된 랫트(마취제 : 60mg/kg 넴부탈, i.v.)를 인공적으로 개복하였다. 흉강을 개방한 후, 왼쪽 관상동맥에 압력을 가하고(5분 폐색), 폐색을 정지한 후 관류부정맥(심실의 빈맥 및 세동)을 유발하여 ECG 모니터링으로 기록하였다(흉지 유도). 동시에 확장기와 수축기의 혈압을 측정하고(침습방법 : 경동맥투과), 맥박속도도 측정하였다. 폐색전에 대조용 심전도를 기록하고 폐색후 심실 빈맥의 지속기간과 심실 세동을 기록하였다. 소타롤을 대조화합물로 사용하였다.
실시예 1의 화합물과 대조화합물은 모두 정맥내로 10mg/kg씩 투여되었다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
상기 실험결과에 따르면, 실시예 1의 화합물은 소타롤보다 훨씬 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로 제약적으로 유효한 양의 적어도 광학적으로 불활성이거나 활성인 구조식(I)의 화합물, 그의 토토머 및/또는 그들의 산-부가염과 함께 1이상의 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제로 이루어진 제약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제약조성물은 유효성분과 적절한 불활성 고체 또는 액체 담체, 회석제 및/또는 부형제를 혼합하고 이 혼합물을 생약형태로 제조하는 기존의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제약조성물은 정제, 환제, 코팅환제, 당의정제, 경질 또는 연질젤라틴 캅셀제, 액제와 에멀젼제 또는 현탁제 등의 경구투여용, 주사액제 등의 비경구투여용 또는 좌약제 등의 직장투여용으로 적합하다.
정제, 코팅정제, 당의정체 및 경질젤라틴 캅셀제의 담체로는 락토오스, 옥수수전분, 감자전분, 탈크, 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탄산칼슘 또는 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 킵셀제의 담체로는 식물성 오일, 지방, 왁스 또는 적절한 농도의 폴리올을 사용할 수 있다. 액제 및 시럽제의 담체로는 물, 폴리올(폴리 에틸렌글리콜), 사카로스 또는 글루코스를 사용할 수 있다. 주사액제는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 또는 식물성 오일을 담체로서 사용할 수 있다. 좌약제는 오일, 왁스, 지방 또는 적절한 농도의 폴리올과 함께 제조될 수 있다.
또한, 제약조성물은 제약산업에서 일반적으로 사용되는 보조제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향물질, 삼투압의 변화를 일으키는 염 또는 완충액을 사용할 수 있다.
구조식(I)의 화합물의 독성치는 일반적으로 낮고, 본 발명의 조성물의 활성 스펙트럼과 치료학적 신뢰성은 매우 양호하다.
구조식(I)의 화합물의 일일 투여량은 유효성분의 활성, 환자의 상태와 연령 및 질병의 심각성 등의 여러가지 요인에 따라 넓은 범위에서 변화될 수 있다. 일반적으로 매일의 경구투여량은 0.2 내지 25mg/kg이며, 바람직하기로는 0.2 내지 10mg/kg이다. 그러나, 이 투여량은 단지 예시일 뿐이며, 투여량은 항상 의사의 지시에 따라야만 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 특히 항부정맥 활성을 가지는 제약조성물의 제조를 위한 구조식(I)의 화합물, 그들의 토토머 및/또는 산부가염의 용도를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 구조식(I)의 화합물, 그들이 토토머 또는 그들의 제약적으로 허용가능한 염의 유효량을 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 항부정맥의 치료방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 다음의 비제한 실시에에 의하여 설명하였다. 융점은 보정되지 않았다.
[실시예 1과 2]
5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (4-이성질체) 및 4-클로로-5-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N_메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (5-이성질체) (방법A1)
무수 디옥산 80㎖에 4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 3.63g (22mM)과 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민 13.88g(55mM)을 녹인 용액을 교반하면서 10시간 동안 끓인 후, 환류냉각하였다. 상기 용액을 진공하에서 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트:메탄올:진한 암모니아의 9:1:0.5의 혼합용액을 용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피하였다. 이하에서 컬럼 및 박층크로마토그래피의 데이타는 직접적으로 특정화한 것을 제외하고 모두 상기한 혼합용매이다. R값이 0.54인 부분들을 합하여 증발시킨 결과, 92 내지 94℃에서 녹은 4-이성질체 2.99g(36%)을 실시예 1의 화합물로 얻었다. 4-이성질체의 푸마르산염의 융점은 94 내지 96℃이다. 상기 혼합용매를 사용하여 크로마토그래피를 진행하고 R가 0.42인 부분들을 합하여 증발시킨 결과, 5-이성질체 4.09(49%)을 실시예 2의 화합물로 얻었다. 융점 : 98 내지 101℃.
5-이성질체의 일염산염은 108 내지 110℃에서 녹는다.
[실시예 3과 4]
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 4-(이성질체) 및 2-벤질옥시메틸-4-클로로-5-{3-[-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (5-이성질체) (방법A2)
무수 디옥산 대신에 톨루엔을 사용하고 반응시간을 5시간으로 한 것을 제외하고 2-벤질옥시메틸-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논(이 화합물의 제조방법은 이하의 출발물질의 제조방법에 기재하였다) 1.2g(4.2mM)과 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민 2.66g(10.54mM)을 방법A1에 따라 실험하였다. 방법A1에 따라 이성질체를 분리한 결과, 4-이성질체(실시예 3의 화합물, R= 0.7) 0.53g(25%)과 5-이성질체(실시예 4의 화합물, R=0.4)0.87g(41%)을 얻었다.
[실시예 5와 6]
5-클로로-4-{3-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노-프로필아미노]}-2-(4-메톡시벤질)-3(2H)-피리다지논 (4-이성질체) 및 4-클로로-5-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노-프로필아미노]}-2-(4-메톡시벤질)-3(2H)-피리다지논 (5-이성질체)(방법 A3)
무수 디옥산 대신에 n-부탄올을 사용하고 반응시간을 12시간으로 한 것을 제외하고 4,5-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-3(2H)-피리다지논 18g(6.3mM)과 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸-1,3-프로판디아민 4g(15.8mM)을 방법 A1에 따라 실험하였다. 방법 A1에 따라 이성질체를 분리한 결과, 4-이성질체(실시예 5의 화합물, R=0.4, 이 물질의 푸마르산염은 56 내지 57℃에서 녹았다) 0.85g(27%)과 5-이성질체(실시예 6의 화합물, R=0.2)0.97g(31%)을 얻었다.
[실시예 7]
4-클로로-5-[1-(1,4)-디아자시클로헵틸-4-(3-페닐-2-프로페닐)]-3(2H)-피리다지논 (5-이성질체) (방법A4)
4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 1.65g(10mM), 1-(3-페닐-2-프로페닐)-(1,4)-디아자시클로헵탄 21.6g(10mM)과 트리에틸아민 1.5㎖(11mM)를 에탄올 16㎖에 용해 시켰다. 이 용액을 교반하면서 3시간 동안 끓인 후, 환류냉각하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 분리된 생성물을 여과하고 에탄올과 디에틸에테르로 세척한 결과, 표제화합물 1.83g(53%)을 얻었다(융점 : 176 내지 178℃). 상기 물질의 일염산염은 193 내지 194℃에서 녹았다.
적절한 출발물질과 방법 A1 내지 A4에 따라 다음 표 3에 기재된 구조식(I)의 화합물을 제조하였다.
필요하다면, 실시예 31, 32, 36 및 38의 화합물의 이성질체를 반응 혼합물을 증발하여 분리하고 잔류물에 대하여 컬럼크로마토그래피를 실시한다.
[실시예 39]
4-클로로-5-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-[3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3(2H)-피리다지논(방법B)
무수 디메틸포름아미드 15㎖에 4-클로로-5-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노}-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (실시예 2에 따라 제조된) 5.7g(15mM)과 무수 탄산칼륨 10.2g(74mM)을 용해시킨 현탁액에 무수 디메틸포름아미드 3㎖에 용해된 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐클로라이드 2.73g(16mM)을 녹인 용액을 내부온도를 10 내지 15℃로 유지하면서 교반하면서 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 하루동안 교반하였다. 진공하에서 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물에 약간의 물을 첨가하여 얻어진 에멀젼을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조하여 증발시키고 나서 잔류물을 디에틸에테르로 결정화시킨 결과, 표제 화합물 3.24g(42%)을 얻었다.
융점 : 84 내지 85℃
[실시예 40]
5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-[3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-3(2H)-피리다지논
실시예 1의 화합물을 출발물질로 하여 방법B에 따라 실시한 결과, 표제화합물을 39%의 수율로 얻었다. R= 0.5 (EtOAc-MeOH = 9:1). 상기 물질의 일염산염은 126 내지 127℃에서 녹았다.
[실시예 41]
5-클로로-2-메틸-4-{3-[N-(3-페닐-2-프로필)-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (방법C)
이하의 출발물질의 제조방법에 기재된 방법에 따라 제조된 5-클로로-4-(3-클로로프로필아미노)-2-메틸-3(2H)-피리다지논 1.77g(7.5mM)과 N, α-디메틸페닐에틸아민 3.73g(25mM)의 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 용융하였다. 상기 혼합물을 냉각하고, 물 20㎖를 첨가하여 이 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 추출물을 냉각하여 증발시키고 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제한 결과, 표제 화합물 1.67g(64%)을 얻었다. R= 0.5. 상기 물질의 푸마르산염은 128 내지 129℃에서 녹았다.
[실시예 42]
5-클로로-2-메틸-4-{3-[N-[2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논
5-클로로-4-(3-클로로프로필아미노)-2-메틸-3(2H)-피리다지논과 3,4,5-트리메톡시페닐에틸아민을 출발물질로 하여 140℃에서 2.5시간 동안 용융한 것을 제외하고 방법C에 따라 실시한 결과, 표제화합물을 34%의 수율로 얻었다. R= 0.6.
[실시예 43]
4-클로로-2-메틸-5-[4-(3-페닐-2-프로페닐)]-1-피페라지닐]-3(2H)-피리다지논(방법D1)
이하에 출발물질의 제조방법에 기재한 바와 같이 제조한 4-클로로-2-메틸-5-(1-피페라지닐)-3(2H)-피리다지논 0.75g(3.3mM)과 무수 탄산칼륨 0.91g(6.6mM)을 무수 디메틸포름아미드 5㎖에 현탁하였다. 무수디메틸포름아미드 5㎖에 3-페닐-2-프로페닐클로라이드 0.5g(3.3mM)을 용해시킨 용액을 상기 현탁액에 적가하고, 이 반응혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 진공하에서 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물에 약간의 물을 첨가하여 얻어진 용액을 에틸아세테이트로 추출하였다.
유기층을 건조하여 증발시키고 잔류물을 에탄올로 결정화한 결과, 표제 화합물 0.55g(49%)을 얻었다. 융점 : 98 내지 100℃. 상기 물질의 일염산염은 218 내지 220℃에서 녹았다.
[실시예 44]
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-{3-[N-[2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논(방법D2)
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-[3-(N-메틸아미노)-프로필아미노]-3(2H)-피리다지논 3.2g(9.5mM), 4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시에틸클로라이드 3.56g(14.25mM) 및 트리에틸아민 2㎖(14.25mM)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 용융하였다. 얻어진 혼합물을 먼저 에틸아세테이트로 컬럼크로마토그래피하고 나서 다시 에틸아세테이트-메탄올-진한 암모니아의 9:1:0.5 혼합용액으로 컬럼크로마토그래피한 결과, 표제화합물 1.8g(69%)을 얻었다. R= 0.7.
[실시예 45]
5-클로로-4-{3-[N-[2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 (방법E)
실시예 44의 화합물 2.69g(4.88mM)을 무수 벤젠 53㎖에 용해시켰다. 반응혼합물의 온도가 20℃가 넘지 않도록 하면서 삼브롬화붕소 2.92㎖를 상기 용액에 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 여기에 메틴올 40㎖를 교반하면서 적가하고 내부온도가 25℃를 넘지 않는 정도에서 얼음물로 냉각하였다. 반응혼합물을 증발시키고, 잔류물에 증류수 68㎖를 첨가하여 1시간 동안 끓이고, 이 용액을 냉각하고, 증류수 100㎖로 희석하고, 고체 탄산일수 소칼륨으로 pH를 중성으로 조정하고 난 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조하여 증발시키고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제한 결과, 표제화합물 1.01g(48%)을 얻었다. R= 0.45. 상기 물질의 일염산염은 181 내지 183℃에서 용융되었다.
[실시예 46]
4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 이염산염 (방법 F)
실시예 1에 따라 제조된 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 0.52g(1.36mM)을 에탄올 20㎖와 진한 염화암모늄 1.25㎖의 혼합용액에 용해시켰다. 이 용액을 파르(Paar)장치를 사용하여 0.3g의 10% 팔라듐 활성탄 촉매 존재하, 대기압하에서 수소화반응을 실시하였다. 필요한 수소 흡수를 완결한 후 촉매를 여과하여 버리고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 약간의 디클로로메탄에 용해하고 여과하였다. 맑은 용액을 증발시키고, 그 잔류물을 에탄올 3㎖에 용해하여 얻어진 용액의 pH를 교반하에 무수 염화수소 기체의 에탄올용액으로 2로 조절하고 빙냉하였다. 상기 용액을 -10℃에서 하루밤 동안 방치하여 분리된 결정을 여과하여 세척하고 건조한 결과, 표제화합물 0.42g(74%)을 얻었다. 융점 : 169 내지 171℃.
적절한 출발물질을 사용하여 방법F에 따라 실시하여 다음 표 4에 열거한 화합물들을 제조하였다.
[산 부가염의 제조방법]
5-클로로-4-{3-[N-(2-페닐에틸)-N-메틸아미노]-프로필-아미노-3(2H)-피리다지논 푸마르산염
에탄올 8㎖에 실시예 14의 염기0.9g(2.8mM)을 녹인 용액에 70℃의 에탄올 6㎖에 푸마르산 0.33g(2.8mM)을 녹인 용액을 70℃에서 교반하에 적가하였다. 상기반응혼합물을 -10℃에서 하루밤 동안 방치하여 분리된 결정을 여과하여 세척하고 건조한 결과, 표제화합물 1.01g(83%)을 얻었다. 융점 : 164 내지 167℃.
4-클로로-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸]-5-{4-[(2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸]-1-피페라지닐)-3(2H)-피리다지논이염산염
무수 아세토 11㎖와 실시예 30의 염기 0.8G(1.5mM)의 현탁액에 교반하에서 무수 염화수소 기체를 통과하여 pH를 2조로 조정하여 빙냉하였다.
상기 용액을 -10℃에서 하루밤 동안 방치하여 분리된 결정을 여과하여세척하고 건조한 결과, 표제화합물 0.82(91%)을 얻었다.
융점 : 171 내지 173℃.
[출발물질의 제조방법]
1. 구조식(III)의 신규한 4,5-디할로-3(2H)-피리다지논은 다음과 같은 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 i)
4,5-디클로로-2-{2-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐]-에틸}-3(2H)-피리다지논 이염산염.
무수 에탄올 20㎖에 금속 나트륨 0.69g(30mM)을 녹인 용액에 4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 1.65(10mM)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하고 나서, 2-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐]-에틸클로라이드 이염산염 3.41g(10mM)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 끓이고 환류냉각하였다. 분리된 염화 나트륨을 여과하고 여과액을 무수 염화수소의 에탄올 용액을 사용하여 염화하였다.
수율 : 73%, 융점 : 208 내지 210℃.
4,5-디클로로-2-{2-[4-(3-페닐-2-프로페닐)-1-피페라지닐]-에틸}-3(2H)-피리다지논 이염산염
적절하게 치환된 염화알킬을 사용하는 것을 제외하고 상기 방법에 따라 실시하여 표제화합물을 수율 66%로 얻었다.
융점 : 238 내지 240℃.
방법 ii)
4,5-디클로로-2-(4-메톡시벤질)-3(2H)-피리다지논
4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 1.65g(10mM)을 메탄올에 동물량의 수산화칼륨을 녹인 용액을 사용하여 칼륨염으로 염화하고, 진공하에서 메탄올을 제거하였다. 상기 염과 톨루엔 30㎖의 현탁액에 톨루엔 30㎖에 4-메톡시벤질클로라이드 1.56g(10m)을 녹인 용액을 교반하면서 적가하고, 여기서 테트라부틸암모늄브라마이드 0.6g(1.8mM)을 첨가하였다.
상기 반응혼합물을 환류냉각하에 3시간 동안 끓이고 진공하에서 증발시켜 건조하였다. 잔류물을 물에 용해하여 에틸아세테이트로 추출하고 건조하여 증발시켰다. 얻어진 조생성물을 임의로 에틸아세테이트를 용매로 하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피한 결과, 표제화합물 1.17g(41%)을 얻었다.
융점 : 117 내지 120℃.
2-벤질옥시메틸-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논
4-메톡시벤질클로라이드 대신에 벤질옥시메틸클로라이드를 사용한것을 제외하고 상기 방법에 따라 실시하여 표제화합물을 수율 60%로 얻었다.
융점 : 60 내지 64℃.
방법 iii)
4,5-디클로로-2-(3-페닐-2-프로페닐)-3(2H)-피리다지논
4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 16.5g(100mM)과 무수 탄산칼륨 150g(163mM)을 무수 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시킨 현탁액에 무수 디메틸포름아미드 5㎖에 3-페닐-2-프로페닐클로라이드 16.8g(110mM)을 녹인 용액을 교반하면서 적가하고 15℃ 이하에서 냉각하였다. 상기 반응혼합물을 실온에서 하루동안 교반한 후, 교반하면서 600㎖의 물에 첨가하였다. 분리된 결정을 여과하여 물로 세척하고 건조하여 임의로 벤젠용액에 포화시킨 산화알루미늄으로 처리하여 정제한 결과, 표제화합물 24.9g(89%)을 얻었다. 융점 : 98 내지 99℃.
방법 iv)
4,5-디클로로-2-{4-[메틸설포닐)-아미노]-벤질}-3(2H)-피리다지논
3-페닐-2-프로페닐클로라이드 대신에 4-니트로벤질클로라이드를 사용하여 방법iii)에 따라 제조된 융점이 128 내지 130℃인 4,5-디클로로-2-(4-니트로벤질)-3(2H)-피리다지논4.5g(15mM)을 99.5% 아세트산 150㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 철 분말 7.5g을 온도가 20℃가 넘지 않는 속도로 첨가하고, 이 현탁액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 반응을 일반적인 방법으로 완결하여 187 내지 189℃에서 용융하는 2-(4-아미노벤질)-4,5-디클로로-3(2H)-피리다지논 3.15g(77%)을 수득하여 이를 무스 피리딘 34㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄설포닐클로라이드 1.24㎖(16mM)을 교반하면서 적가하고 내부온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 냉각하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 물에 첨가 하였다. 분리된 결정을 여과하여 물로 세척한 결과, 표제 화합물 2.34g(57%)을 얻었다.
융점 : 152 내지 154℃.
2. 구조식(IV)의 신규환 1-치환된 피페라진과 1-치환된 (1,4)-디아자시클로헵탄은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다:
방법 i)
1-[3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐]-피페라진
무수 엔탄올 45㎖에 무수 피페라진 32.4g(376mM)을 녹인 끓는 용액에 무수 에탄올 60㎖에 3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐클로라이드 6.3g(37mM)을 녹인 용액을 교반하면서 적가하여 1시간 이내에서 환류냉각하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 클로로포름에 용해하고 물로 세척하여 피페라진으로 부터 분리하였다. 유기층을 건조, 증발시키고, 필요하다면 조생성물을 진공하에서 증류시킨 결과, 표제화합물 54.g(66%)을 얻었다.
비등점 : 148℃/80Pa.
1-(3-페닐-2-프로페닐)-(1,4)-다이자시클로헵탄
3-(4-플루오로페닐)-32-프로페닐크로라이드 대신에 3-페닐-2-프로페닐클로라이드를, 피페라진 대신에 1,4-디아자시클로헵탄을 사용한 것을 제외하고 상기 방법에 따라 실시하여 표제화합물을 수율 91%로 얻었다. R=0.25.
1-{2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸}-피페라진 일수화물
3-(4-플루오로페닐)-2-프로페닐클로라이드 대신에 2-{4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시}에틸클로라이드를 사용한 것을 제외하고 상기 방법에 따라 실시하여 표제화합물을 수율 40%로 얻었다.
융점 : 212 내지 214℃.
3. 구조식(V)의 신규한 3(2H)-피리다지논은 다음과 같은 방법으로 제조될수 있다:
방법 i)
5-클로로-4-[-N-(3-히드록시프로필)-아미노]-2-메틸-3(2H)-피리다지논
4,5-디클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 3.58g(20mM)과 3-아미노프로판올 3.76g(50mM)을 물 35㎖에 용해시켰다. 상기 혼합물을 교반하면서 4시간 동안 끓이고 환류냉각한 후, 냉각하여 디클로로메탄 200㎖로 추출하였다. 유기층을 건조, 증발시키고 조생성물을 실리카켈 컬럼크로마토그래피한 결과, 표제화합물 0.84g(19%)을 얻었다.
융점 : 65 내지 66℃, R= 0.7.
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-[N-(3-히드록시프로필)-아미노]-3(2H)-피리다지논 또한, 상기 방법으로 제조할 수 있는데, 이 경우에는 2-벤질옥시메틸-4,5디클로로-3(2H)-피리다지논을 출발물질로 사용하였다.
수율 : 28%, R= 0.75, 융점 ; 54 내지 56℃.
방법 ii)
5-클로로-4-[N-(3-클로로프로필)-아미노]-2-메틸-3(2H)-피리다지논
5-클로로-4-[N-(3-클로로프로필)-아미노]-2-메틸-3(2H)-피리다지논 0.48g(2.2mM)을 디클로로메탄 5㎖에 용해하고, 이 용액에 티오닐클로라이드 2.1㎖(28.8mM)를 적가하였다. 상기 반응물을 교반하면서 3시간동안 끓이고 환류냉각하였다. 용매를 증발시키고 난 후, 얻어진 조생성물을 에테르로 용해한 결과, 표제화합물 0.38(73%)을 얻었다.
융점 : 91 내지 92℃.
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-[N-(3-클로로프로필)-아미노]-3(2H)-피리다지논 또한 적절한 출발물질을 사용하여 상기 방법으로 제조할 수 있다.
수율 : 70%, 융점 ; 42 내지 46℃.
4. 구조식(VIII)의 신규한 3(2H)-피리다지논은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
방법 i)
4-클로로-2-메틸-5-(1-피페라지닐)-3(2H)-피리다지논
무수 에탄올 45㎖에 4,5-디클로로-2-메틸-3(2H)-피리다지논 4.48g(25mM)과 피페라진 17.2g(200mM)을 녹인 용액을 교반하면서 4시간 동안 끓이고 환류냉각하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합용액에 용해시킨 후, 유기층을 물로 세척하여 건조, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 용해한 결과, 표제화합물 3.44g(60%)을 얻었다. 융점 : 83 내지 87℃.
방법 ii)
2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-{4-N[3-(메틸아미노)-프로필]-아미노}3(2H)-피리다지논
방법3. ii)에 따라 제조할 수 있는 2-벤질옥시메틸-5-클로로-4-[N-3-클로로프로필)-아미노]-3(2H)-피리다지논 5.35g(15.63mM)을 33% 메틸아민을 함유하는 에탄올 40㎖에 용해하였다. 상기 용액을 압력이 가해진 강관에서 5시간 동안 100℃로 유지하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피한 결과, 표제화합물 4.19g(80%)을 얻었다. R= 0.35.

Claims (21)

  1. 다음 구조식(I)로 표시되는 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 신규한 3(2H)-피리다지논 유도체 및 그들의 산부가염.
    상기식에서, R1은 수소; 페닐기; 임의로 벤질옥시 치환체를 수반하는 메틸기; 임의로 치환체 R8R9N-기를 수반하는 C1-4알킬기, 상기 식에서 R8과 R9은 각각 C1-4알킬기이거나 R8과 R9이 인접한 질소원자와 함께 임의로 산소원자 또는 R10N-으로 표시되는 기를 함유하는 이종6원환기, 상기 식에서 R10은 임의로 페녹시 치환체를 수반하는 C1-4알킬기 또는 페닐치환체를 수반하는 C3-5알킬기를 나타내며; 또한, 상기 C1-4알킬기는 임의로 메톡시기 또는 메탄설포닐아미노 치환체를 수반하는 페닐기로 치환되며; 또는 임의로 페닐 또는 할로페닐 치환체를 수반하는 C3-5알케닐기이고; A와 B는 수소, 할로겐 또는 다음 구조식(II)의 기인데, A와 B는 항상 서로 다른 것을 전제로 하며, 만일 A와 B중의 하나가 수소 또는 할로겐이라면 다른 하나는 일반식(II)의 기를 나타낸다.
    상기 식에서, R2와 R3는 각각 수소 또는 C1-4알킬기이거나 -N-(CH2)nN-기와 함께 피페라진 또는 호모피페라진 고리를 이루고; R4는 수소, C1-4알킬기 또는 페닐기이고; R5, R6와 R7은 각각 수소, C1-4알콕시기 또는 임의로 메탄설포닐 치환체를 수반하는 아미노기이고; X는 단일 결합이거나, 산소원자 또는 -CH=CH-기이고; m은 0 또는 1 이고; n은 2 또는 3이다.
  2. R1이 수소, 메틸기 또는 임의로 디에틸아미노기에 의해 치환된 C2-4알킬기이고, A는 피리다지논의 4번 위치에 결합된 염소 또는 브롬이며, B는 피리다지논의 5번 위치에 결합된 임의로 치환된 1-(3-페닐-2-프로펜-1-일)-피페라지노기인 구조식(I)로 표시되는 화합물.
  3. R1은 수소이거나 디에틸아미노가 또는 1-(2-페녹시에틸)-피페라지노기로 치환된 C1-4알킬기이고, A는 할로겐이며, B는 R2, R4및 R5가 각각 수소이고 R3는 메틸기이며 R6와 R7은 메톡시기이고 X는 단일 결합이고, m은 1, n은 3인 구조식(II)의 기이고, 또한 A는 피리다지논의 5번 위치, B는 피리다지논의 4번 위치에 결합된 구조식(I)로 표시되는 화합물.
  4. 5-클로로-4-{3-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논.
  5. 4-클로로-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸]-5-{4-(3-페닐-2-프로페닐)-1-피페라지닐}-3(2H)-피리다지논.
  6. 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-[2-모르폴리노에틸]-3(2H)-피리다지논.
  7. 5-클로로-2-[2-(N,N-디에틸아미노)-에틸]-4-{3-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논.
  8. 4-{3-[N[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노)-3(2H)- 피리다지논.
  9. 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-2-{4-[(메틸설포닐)-아미노]-벤질}-3(2H)-피리다지논.
  10. 5-클로로-4-{3-[N-2-[4-[(메틸설포닐)-아미노]-페녹시]-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논.
  11. 다음 구조식(II)의 화합물과 다음 구조식(IV)의 아민을 반응시켜, A와 B중 하나는 수소이외의 것이고 R1은 제1항에서 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, R1은 제1항에서와 같고 Hal은 할로겐이다.
    상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m, n은 제1항에서와 같다.
  12. 유효성분으로 1 이상의 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 구조식(I)의 화합물, 그의 토토머 및/또는 산부가염의 제약적으로 유효한 양과 1이상의 제약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제로 이루어진 항부정맥 효과를 함유하는 제약조성물.
  13. 1 이상의 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 구조식(I)의 화합물, 그들의 토토머 및/또는 산부가염과 1 이상의 제약적으로 허용가능한 담체, 희석제 및/또는 부형제를 혼합하는 것으로 이루어진 제12항에 따른 제약조성물의 제조방법.
  14. 구조식(I)의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그들이 염의 유효량을 사람을 제외한 포유동물에게 투여하는 것으로 이루어진 항부정맥의 치료방법.
  15. 5-클로로-4-{3-[N-[2-(3,4-디메톡시페닐)-에틸]-N-메틸아미노]-프로필아미노}-3(2H)-피리다지논 푸마르산염.
  16. 제12항에 있어서, 유효 성분으로서 제4항의 화합물 또는 그의 푸마르산염으로 이루어진 제약조성물.
  17. R1이 수소이고 R3가 수소이외의 것이며, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m 및 n이 제1항에서 정의한 바와 같이 구조식(I)의 화합물과 R1이 수소 또는 페닐기가 아닌 것을 제외하고 제1항에서 정의한 바와 같고 Z는 이탈기인 식 R1Z로 표시되는 화합물을 반응시켜 R1이 수소 또는 페닐기 이외의 것이고 A, B 및 R3가 수소이외의 것이며 R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m 및 n이 제1항에서와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
  18. 다음 구조식(V)의 화합물을 다음 구조식(VII)의 아민과 반응시켜, A와 B는 제1항에서 정의한 바와 같고 R2와 R3가 서로 같거나 다르며 수소 또는 C1-4알킬기이고 R2, R3, R4, R5, R6, R7, X, m과 n이 제1항에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활서이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
    상기식에서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, C와 D는 수소, 할로겐 원자 또는 다음 구조식(VI)의 기이고,
    상기 식에서, R2는 수소이거나 C1-4알킬기이고 Z는 이탈기를 나타내며 n은 제1항에서 정의한 바와 같다. 단 C와 D중 하나는 항상 수소이거나 할로겐이어야 하며, 또한 C와 D중 하나가 수소 또는 할로겐이라면 다른 하나는 상기 구조식(VI)의 기이어야 하며,
    상기 식에서, R3은 수소이거나 C1-4알킬기, R4, R5, R6, R7, X와 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  19. 다음 구조식(VIII)의 화합물을 다음 구조식(IX)의 화합물과 반응시켜, R1이 수소 이외의 것이고 A와 B가 제1항에서 정의된 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
    상기 식에서, R1과 n은 제1항에서 정의한 바와 같고 Y는 수소 또는 할로겐인데 단, Y와-N(R2)-(CH2)n-NH(R3)-기 중 하나는 항상 피리다지논 고리의 4번 위치에, 다른 하나는 상기 피리다지논 고리의 5번 위치에 결합되어 있어야 한다.
    상기 식에서, R4, R5, R6, R7, X와 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, Z는 이탈기이다.
  20. R1이 벤질옥시메틸기이고 A와 B는 제1항에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 삼브롬화붕소로 처리하여, R1이 수소이고 A와 B는 제1항에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 얻어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
  21. R1은 제1항에서 정의한 바와 같고 A와 B는 할로겐이나 구조식(II)의 기인데, 단, A와 B중 하나가 할로겐이면 다른 하나는 구조식(II)의 기인 상기 제11항, 제18항 내지 제21항의 방법 중 어느 하나에 의해 얻어진 구조식(I)의 화합물을 탈할로겐화시켜, A와 B중 하나가 수소이고 R1이 제1항에서 정의한 바와 같은 구조식(I)의 화합물을 제조하고, 필요하다면 어어진 구조식(I)의 화합물을 그의 산부가 염으로 전환하고 및/또는 광학적으로 활성인 이성질체를 분리하는 것으로 이루어진 광학적으로 불활성이거나 또는 활성인 3(2H)-피리다지논 유도체의 제조방법.
KR1019920024844A 1991-12-20 1992-12-21 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법 KR100234596B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU4057/91 1991-12-20
HU914057A HU214320B (hu) 1991-12-20 1991-12-20 Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR100234596B1 true KR100234596B1 (ko) 1999-12-15

Family

ID=10966710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920024844A KR100234596B1 (ko) 1991-12-20 1992-12-21 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5395934A (ko)
JP (1) JP3165935B2 (ko)
KR (1) KR100234596B1 (ko)
CN (1) CN1088578A (ko)
AT (1) AT403282B (ko)
BE (1) BE1006223A4 (ko)
CA (1) CA2085796C (ko)
CH (1) CH684754A5 (ko)
CZ (1) CZ286039B6 (ko)
DE (1) DE4243381B4 (ko)
DK (1) DK152892A (ko)
ES (1) ES2108595B1 (ko)
FI (1) FI106374B (ko)
FR (1) FR2685329B1 (ko)
GB (1) GB2262526B (ko)
GR (1) GR1002281B (ko)
HU (1) HU214320B (ko)
NL (1) NL194966C (ko)
PL (1) PL172933B1 (ko)
RU (1) RU2130019C1 (ko)
YU (1) YU48973B (ko)
ZA (1) ZA929903B (ko)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5969017A (en) * 1996-10-31 1999-10-19 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
US5935945A (en) * 1996-10-31 1999-08-10 Merck & Co., Inc. Methods of treating or preventing cardiac arrhythmia
MXPA00012044A (es) 1998-06-05 2002-04-24 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Proceso para la preparacion de un derivado amino-5-cloro de una 3(2h)-piridazinona-4-sustituida.
ES2162731B1 (es) * 1999-06-04 2003-02-16 Faes Fabrica Espanola De Produ Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas.
WO2001034151A1 (en) * 1999-11-11 2001-05-17 Fred Hutchinson Cancer Research Center Novel topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders
US7173063B1 (en) 2000-11-10 2007-02-06 Fred Hutchinson Cancer Research Center Topoisomerase poisons for the treatment of proliferative disorders
HUP0103064A3 (en) * 2001-07-26 2005-06-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphic form of 5-chloro-4-(3-{[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-amino]-propylamino)-3-(2h)-piridazinone fumarate, its use, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
WO2003059891A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-24 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
HU227181B1 (en) * 2002-09-11 2010-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Use of 5-chloro-4-[3-[n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl)]-n-methylamino]-propylamino]-3-(2h)-pyridazinone for producing pharmaceutical compositions having metabolic modulator effect
JP5757956B2 (ja) * 2009-11-20 2015-08-05 エスケー ケミカルス シーオー．， エルティーディー．Ｓｋ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ゴナドトロピン放出ホルモン受容体拮抗剤、その製造方法及びそれを含む医薬組成物
CA2789151A1 (en) * 2010-02-08 2011-08-11 Allergan, Inc. Pyridazine derivatives useful as cannabinoid-2 agonists
FR2969606B1 (fr) * 2010-12-22 2013-01-11 Pf Medicament Derives de diarylpyridazinones, leur preparation et leur application en therapeutique humaine
RU2455004C1 (ru) * 2011-04-01 2012-07-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ярославский государственный технический университет" (ФГБОУ ВПО "ЯГТУ") Способ получения сульфохлоридов ряда 6-арилпиридазин-3(2н)-онов

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1285235A (fr) * 1960-01-21 1962-02-23 Ciba Geigy Procédé de préparation de nouvelles diazines, notamment de 1-aryl-3-r-5-r'pyridazones-(6) dans lesquelles r représente un hydroxyle aliphatiquement éthérifié et r' représente un groupe n-(beta-aryl-éthyl)-pipérazino
US4088764A (en) * 1973-12-27 1978-05-09 Cassella Farbwerke Mainkur Aktiengesellschaft Pharmaceutically active derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
DE3048487A1 (de) * 1980-12-22 1982-07-29 Cassella Ag, 6000 Frankfurt Basisch substituierte pyridazine, ihre herstellung und ihre verwendung
JPH0641454B2 (ja) * 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
US4892947A (en) * 1985-04-27 1990-01-09 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
MY104343A (en) * 1987-11-23 1994-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel pyridizinamine deravatives
WO1989008401A1 (en) * 1988-03-17 1989-09-21 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Selsko Method of sterilizing plant pollen
IE62890B1 (en) * 1988-12-06 1995-03-08 Hafslund Nycomed Pharma New piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure
DE3902316A1 (de) * 1989-01-26 1990-08-02 Lentia Gmbh Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002281B (el) 1996-05-02
GB9226601D0 (en) 1993-02-17
ES2108595B1 (es) 1998-08-16
PL297070A1 (en) 1994-03-07
DE4243381A1 (ko) 1993-06-24
NL9202210A (nl) 1993-07-16
HUT62865A (en) 1993-06-28
ZA929903B (en) 1993-06-24
FR2685329B1 (fr) 1994-12-02
GB2262526A (en) 1993-06-23
GB2262526B (en) 1995-07-26
ATA253592A (de) 1997-05-15
DE4243381B4 (de) 2005-07-28
AT403282B (de) 1997-12-29
NL194966C (nl) 2003-09-02
FR2685329A1 (fr) 1993-06-25
CZ380992A3 (en) 1993-09-15
YU48973B (sh) 2003-02-28
DK152892D0 (da) 1992-12-21
FI106374B (fi) 2001-01-31
HU914057D0 (en) 1992-03-30
BE1006223A4 (fr) 1994-06-14
RU2130019C1 (ru) 1999-05-10
AU3031792A (en) 1993-06-24
CZ286039B6 (cs) 1999-12-15
HU214320B (hu) 1998-03-02
AU652304B2 (en) 1994-08-18
JPH05255276A (ja) 1993-10-05
CA2085796A1 (en) 1993-06-21
YU109292A (sr) 1996-01-09
GR920100570A (el) 1993-08-31
CA2085796C (en) 2000-08-08
PL172933B1 (pl) 1997-12-31
CH684754A5 (de) 1994-12-15
FI925807A (fi) 1993-06-21
DK152892A (da) 1993-06-21
JP3165935B2 (ja) 2001-05-14
CN1088578A (zh) 1994-06-29
FI925807A0 (fi) 1992-12-21
ES2108595A1 (es) 1997-12-16
US5395934A (en) 1995-03-07
NL194966B (nl) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100234596B1 (ko) 3(2h)-피리다지논 유도체 및 그의 제조방법
EP0781766B1 (en) Heterocyclic derivative and medicine
EP0106462B1 (en) Dihydropyridines
EP0359389A1 (en) Antiarrhythmic agents
US4990509A (en) Sulfonamide anti-arrhythmic agents
JPH0460996B2 (ko)
RU2024517C1 (ru) Способ получения пиперазинилалкил-3(2h)-пиридазинонов или их фармацевтически приемлемых солей
EP0546102B1 (en) Tropolone derivatives and pharmaceutical composition thereof for preventing and treating ischemic diseases
US4891372A (en) Antiarrhythmic agents, compositions and method of use thereas
US4921856A (en) Dihydropyridazinone derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0007399A1 (de) Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5441948A (en) 1,3,4-benzotraizepin-5(4H)-one derivatives and process for the preparation thereof
HU199129B (en) Process for producing new aminomethyl phenolpyrazines and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US7183283B2 (en) Piperidinyl-alkylamino-pyridazinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing said compounds
AU746043B2 (en) Preventives/remedies for urinary disorder
JPH0443913B2 (ko)
US5308848A (en) Pyrimidinedione derivatives and antiarrythmic agents containing the same
HU211487A9 (hu) 3(2H)-Piridazinon-származékok és eljárás az előállításukra. Az átmeneti oltalom az 1-5. igénypontokra vonatkozik
WO1992012137A1 (en) Novel 3(2h)-pyridazinones, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS6122068A (ja) オキシインド−ル誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20050914

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee