PL167832B1 - S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL - Google Patents

S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Info

Publication number
PL167832B1
PL167832B1 PL91303457A PL30345791A PL167832B1 PL 167832 B1 PL167832 B1 PL 167832B1 PL 91303457 A PL91303457 A PL 91303457A PL 30345791 A PL30345791 A PL 30345791A PL 167832 B1 PL167832 B1 PL 167832B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
amino
hydroxy
Prior art date
Application number
PL91303457A
Other languages
English (en)
Inventor
Karnail Atwal
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL167832B1 publication Critical patent/PL167832B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

I Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogól- nym wzorze 1 , w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR10-, -S-, -SO- lub -S02-, w którym R 10 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil zawierajacy 1 - 4 atomów wegla, X oznacza atom tlenu lub atom siarki, R 1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupe -0 -C(=0 )CH i, kazdy R 1 i R4 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, wzglednie R i 1 R4 razem z atomem wegla do którego sa przylaczone oznaczaja pierscien karbocykliczny o 5, 6 lub 7 czlonach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, •CONR2, -CF3 , S-alkil, -SO2 alkil, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, O-alkil, OCFi, OCH2CF1, -O C O alk il, -O C O N R alk il, -N R C O a lk il, N R C O O alkil 1 NRCON(R)2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub (cykloalki)o)alkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O -alkil grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa, R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, a n oznacza 1 , 2 lub 3, z wyjatkiem przypadku gdy A oznacza -0 -, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza fenyl, R2 oznacza hydroksyl, R 3 i R4 oznaczaja metyl, R5 oznacza 6-CN, a R6 i R7 oznaczaja atom wodoru, znamienny tym ,ze zwiazek o wzorze R 1N =C=X, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a Ri ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym A, R2, R 3, R4, Rs, Rft 1 R7 maja wyzej podane znaczenie w rozpuszczalniku organicznym Wzór 1 Wzór 7 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu, które są nowymi aktywatorami kanału potasowego. Związki te są użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu i znoszące arytmię serca.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -0-, -NR10-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym Rio oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; X oznacza atom tlenu lub siarki; Ri oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -0 C(=0)CH,3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7-miu członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -C0N(R)2, -CF3, -S-aHcil, -SOalkil, -S02alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, - NRCOalkil, NRCOOalkil, NRC0N(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R6 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil, NRCOOalkil i NRC 0N(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -Ο-, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 i R4 oznaczają metyl, R5 oznacza 6-CN, a Rć i R7 oznaczają atom wodoru.
Korzystnymi nowymi związkami są te o wzorze 1, które mają stereokonfigurację 3S i 4R.
Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciw niedokrwieniu oraz środków znoszących arytmię serca.
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 575 511 ujawnia związki o wzorze 4, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, jeden z podstawników R| i R2 oznacza atom wodoru, a drugi jest wybrany z grupy składającej się z Ci-6alkilokarbonylu, Ci-ealkoksy4
167 832 karbonylu, Ci-6alkilokarbonyloksylu, Ci-6alkilohydroksymetylu, grupy nitrowej, grupy cyjanowej, atomu chloru, trójfluorometylu, Ci-6alkilosulfinylu, C^alkilosulfonylu, C—alkoksysulfinyiu, Ci-alkoksysulfonylu, grupy C^alkilokarbonyloaminowej, grupy Cr6alkoksykarbonyloaminowej, C^alkilotiokarbonylu, C1-6alkoksy-tiokarbonylu, Ci-6alkilotiokarbonyloksylu, Cr6alkilotiometylu, formylu lub aminosulfinylu, aminosulfonylu lub aminokarbonylu, przy czym grupa aminowa jest ewentualnie podstawiona jedną lub dwoma grupami Ci-6alkilowymi lub grupy Ci-6alkoksysulfinyloaminowej, grupy Ci-6alkoksysulfonyloamino-Ci-6alkoksyalufinyloaminowej lub grupy Ci-6alkoksysulfonyloaminowej, względnie etylenyl podstawiony na końcu Ci-6alkilokarbonylem, grupą nitrową, grupą cyjanową albo jeden z podstawników oznacza grupę nitrową, grupę cyjanową lub Ci-3alkilokarbonyl, a drugi oznacza metoksyl lub grupę aminową ewentualnie podstawioną jedną lub dwoma grupami Ci-ealkilowymi lub C2-7alkanoilowymi; jeden z podstawników R3 i R4 oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, a drugi oznacza Ci-4alkil lub R3 i R4 razem tworzą grupę C2-5wielometylen; R5 oznacza atom wodoru, hydroksyl, Ci-6alkoksyl albo Ci-7acyloksyl, a Ró oznacza atom wodoru, względnie R5 i Ró razem tworzą wiązanie; R7 jest wybrany z grupy składającej się z Ci-óalkilu podstawionego grupą aminową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy Ci^alkilowe, które mogą być takie same lub różne, grupy aminowej ewentualnie podstawionej Ci-6alkilem lub Ci-6alkenylem, względnie Ci-6alkanoilem, ewentualnie podstawionym do trzech atomów chlorowca albo grupą fenylową, ewentualnie podstawioną Ci-óalkilem, Ci-6alkoksylem lub atomem chlorowca albo Ci-6alkoksylu lub fenoksyl ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem, Ci^alkoksylem albo atomem chlorowca; względnie gdy symbol X oznacza atom tlenu R7 jest dodatkowo wybrany z grupy obejmującej karboksyl, Ci-6alkoksykarbonyl lub aminokarbonyl ewentualnie podstawiony jedną lub dwoma grupami Ci-6alkilowymi, które mogą być takie same lub różne; a Rs oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil.
Wprawdzie wzór 4 obejmuje nowe związki z ugrupowaniem tiomocznikowym, to jednak żaden z tych związków nie został w tym opisie konkretnie wymieniony ani omówiony. Ponadto związki te ujawniono jako czynniki przeciwdziałające nadciśnieniu. W rzeczywistości, obecnie stwierdzono, że pewne związki, ujawnione w wyżej wspomnianym opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki mają słabe działanie albo nie są czynne przeciw nadciśnieniu, ale nieoczekiwanie są użyteczne jako środki przeciwko niedokrwieniu. Dodatkowo stwierdzono, że wszystkie związki o wzorze i są użyteczne jako środki znoszące arytmię serca. Ich nieoczekiwane, korzystne działanie przedstawiono w dalszej części opisu w teście Badania na sercu szczura.
Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie i -5 atomów węgla. Podobnie, określenie alkoksyl i grupa alkilotio dotyczy takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie alkeny] dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie
3-5 atomów węgla.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenia atom chlorowca lub chlorowco dotyczą atomów' chloru, bromu i fluoru.
Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, przy czym podstawnikiem może być CM-alkil, grupa Ci-4-alkilotio, C1-4alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-C1-4-alkil, -N(C1-4-alkil)2, -CF3, -PCHF2, grupa o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R9 oznacza atom wodoru, C1-4-alkil, Cr4-alkoksyl, grupę Cr4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3/, -O-CH2-cykloalkil albo -S-CH2-cykloalkil, względnie aryl oznacza dwupodstawio167 832 ny fenyl, 1 -naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atom chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF 2.
Do korzystnych grup arylowych należą fenyl ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa lub metoksyl.
Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 4 lub mniej. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, fury1-2 i -3, pirydyl-2, -3, -4 i imidazolil.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki lub azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -^, -6 i -7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolil-5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, --5, -6 i -7, benzoksanolil-4, -5, -6 i -7, benzoimidazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksadiazolil-4, -^, -6 i -7 i benzofuranzanyl-4. -5, -6 i -7.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węglajest podstawiony Ci-ąalkilem, grupą Ci-4alkilotio, Ci-4alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-Ct-4alkilem, -N-(Ct-4alkilem)2, -CF3 lub -OCHF2 albo takie grupy jedno- lub dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i -OCHF2.
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Zi oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, względnie Zi i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-1, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, 4-aryloalkilopiperazynyl-l, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-1, pirolidynyl-1, piperydynyl-1 albo azepinyl-1 ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze RiN=C=X, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, a R1ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym A, R2, R3, R4, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym.
Sposób według wynalazku polega na tym, że:
- w przypadku wytwarzania (trans)-1-((^^cc^ii^I^<o-^,,4-^-^ilh;^dro-^-^^)^<^i^oksy-ł,^-(^’^umetylc^2H-1 -benzopiranylo-4)-3-Cennlotiomocznika, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2Hc--benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem fenylu;
- w przypadku wytwarzania N-(6-cyiano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzoplrαnylo-4)-N’-fenylomocznlkα, 4-aminoc6-cyJano-3,4-di-Cydro-2,2-CwumetylOc2Hc1c benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem fenylu;
- w przypadku wytwarzania N-(6-cyJano-C,4-Cihydro-C,2~Cwumetylo-2Hcl-benzopiranylo-4)-N’-(fenylometylo)-mocznika, 4-amino-6-cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem benzylu;
- w przypadku wytwarzania (trans)---(6-cyJano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -ben;zoplranylo-4)-3-lfeenlometylo)-Γnocznika, (trans)c4-amlno-3,4cdihydro-3chydroksy2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z izocyjanianem benzylu;
- w przypadku wytwarzania (trans)-1 -(6-acetylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)-3-Cenylomocznika, 6-acetylo-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy4-amino-2H-1-benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem fenylu;
- w przypadku wytwarzania (trrns)-N-[3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-(trójfluorometylo)-2Hl 1 -benzopiranylo-4]-N’-fenylomocznika, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksyl2,2-dwumetylo-6-lrójfΊuorometylo-2H---benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem fenylu.
167 832
Aminoalkohol o wzorze 8, w którym R2 oznacza trans-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, na przykład J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, J. Med. Chem. 1983,26,1582 i J. Chem. Med. 1986,29,2194; R. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; europejski opis patentowy EP 0 205 292 A2 (1986) i WO 87/07607. Aminoalkohol o wzorze 8, w którym R2 oznacza cis-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, opisanymi przez G. BurrelFa, J. M. Evans’a, C. K. Jones’a i G. Stemp’a w Tetrahedron Letters, tom 31, str. 3649 (1990).
Aminę o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru można wytwarzać z ketonu o wzorze 9, w którym R 3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, standardowymi metodami. Keton o wzorze 9 można otrzymywać drogą postępowania znanego z literatury, a mianowicie: P. Sebok i T. Tinar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidir i in. Hete-rocycles, 1988, 27, 2459, A. Benerji i N. C. Goomer Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala i K. K. Subramanian Tetrahedron Letters, tom 29, nr 28, str. 3487-3488 (1988).
Aminę o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3, R4, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać z olefiny o ogólnym wzorze 10, w którym R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, drogą sekwencji etapów, które obejmują: (a) katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego, (b) bromowanie otrzymanego związku N-bromosukcynimidem i w obecności światła, (c) reakcję wymiany bromku z azydkiem azydku sodowego, po której następuje (d) katalityczna redukcja azydku.
Związki o wzorze 1, w którym A oznacza CH2, NR10, -S-, -SO- i -SO2- można wytwarzać w podobny sposób z amin o ogólnym wzorze 7, w którym A oznacza CH2, NR 10, -S-, -SO-, -SO2-.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza NH ujawniono w opisie nr WO 85/00602.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza -S-, -SO-, -SO2- ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 322-251-A.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza CH 2 można wytwarzać drogą opisaną w europejskim opisie patentowym nr EP-168-619-A.
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 (w których R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu), związek o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 11 i 12 działające chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu.
Związki o wzorach 11 i 12 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania, korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej ^^^r^^oo^<^^:figuracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 11.
Związki o wzorach 11 i 12 następnie hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 13 i 14. Enancjomery o wzorach 13 i 14 następnie przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1. Podobną technologię można wykorzystywać do wytworzenia odpowiednich enancjomerów, w których A ma znaczenie inne niż atom tlenu.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla, w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie, związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci diastei^f^oói^i^imerów lub ich mieszanin. W wyżej opisanych procesach, jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoózomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Nowe związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów przedstawionych strukturalnymi wzorami 15,16 i 17. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszystkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
167 832
Ί
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki sercowo-naczyrnowe, na przykład znoszące arytmię serca i przeciw niedokrwieniu.
Jak opisano powyżej, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, ponieważ stwierdzono, że wykazują słabe, albo nie wykazują działania przeciw nadciśnieniu. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia stanów niedokrwienia, na przykład niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwieniu kończyn dolnych itp. Selektywność, to jest działanie przeciw niedokrwienia oznacza, że w leczeniu na przykład niedokrwienia serca, niewielkie jest prawdopodobieństwo, że związki te wywołują zator wieńcowy, głęboki spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe. Niewielkie lub brak działania rozszerzającego naczynia krwionośne oznacza, że te związki mają wartości IC 50 (aorta szczura) większe niż ten aktywator kanału potasowego, jakim jest cromakalim. Typowymi selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu są te o wartościach IC50 (aorta szczura) większych 10 razy od tych z cromakalimem (na przykład mają 1/10 działania rozszerzającego naczynia) a korzystnie mają one wartości IC50 większe niż cromakalim.
Tak więc przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (na przykład człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podawać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1kg wagi ciała przypadało około 0,001 -100 mg, a korzystnie od około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, na przykład podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego i innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy, związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Przykładowo, związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii zastoinowej nńewydolności serca, jako środki pnzeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu przedsionków, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
Spodziewa się, że związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (na przykład w leczeniu parkinsonizmu, jako leki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe).
Związki o wzorze 1, można także łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethazide, methylchlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide jak również kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetamide, triamterene, amiloride i spirocolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodującymi przemianę angiotensyn, takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, guinapril, ramipril i lisinopril oraz solami tych związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, praurokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, eminase, Boecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifidipine lub diltiarem. W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.
Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, lepiszczem, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smalcowym itd., i nadaje się im formę postaci dawkowanych, przyjętych w praktyce farmaceutycznej. Ilość związku o wzorze 1 (substancji czynnej) w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.
167 832
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym A oznacza -Ο-, X oznacza atom tlenu lub siarki, R1 oznacza aryl, aryloalkil, grupę heterocykliczną lub heterocyklo(alkil), R2 oznacza hydroksyl lub atom wodoru, R3 i R4 oba oznaczają alkil, R5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, Ró oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil i R7 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym A oznacza -Ο-, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza fenylometyl, pirydyl-2, -3 lub -4, pirydylo-2-metyl, pirydylo-3-metyl lub pirydylo4-metyl, R2 oznacza trans-hydroksyl lub atom wodoru, R3 i R4 oba oznaczają metyl, R 5 oznacza grupę cyjanową lub grupę nitrową, Ró oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru.
Stosowanie i działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku opisano w poniższej próbie.
W próbie tej przedstawiono wyniki działania nowych związków na serce szczura. Metodologię prowadzenia próby opisano niżej. Metodologia ta opiera się na modelu globalnie niedokrwionego serca szczura, uważanego za wiarygodny wskaźnik zabezpieczenia w przypadku zabiegów chirurgicznych na narządach. Jest tak, gdyż wywołane laboratoryjnie wyodrębnienie i spowodowanie niedokrwienia, włącznie z perfuzją roztworem kardioplegicznym, w zadawalający sposób odtwarzają środowisko i warunki, w jakich znajduje się serce podczas wykonywania zabiegów bypasu i przeszczepu. Niektóre związki badano, mierząc procentowy wzrost uwalniania mleczanu dehydrogenazy (LDH); inne badano, mierząc wzrost czasu do wystąpienia przykurczu.
Badania na sercu szczura (% zmniejszenie uwalniania LDH)
Wypreparowywanie wyodrębnionych serc poddanych perfuzji.
We wszystkich próbach stosowano męskie osobniki szczurów Sprague-Dawley (450550g). Szczury znieczulano za pomocą 30 mg/kg soli sodowej pentobarbitalu (i. p.). Inkubowano je, a następnie traktowano i. v. heparyną (1000 U/kg). Zapewniając mechaniczne oddychanie, serca szczurów poddawano perfuzji in situ poprzez wsteczne kaniulowanie aorty. Następnie serca wycinano i szybko przenoszono do aparatu Langendorffa, w którym poddawanoje perfuzji wodorowęglanowym buforem Krebsa - Henseleita, (112 mmoli NaCl, 25 mmoli NaHCCh, 5 mmoli KC1, 1,2 mmoli MgSO4, 1 mmol KH2PO4, 1,25 mmoli CaCl2, 11,5 mmoli dekstrozy i 2 mmole pirogronianu, przez który przepuszczano mieszaninę 95% O2 - 5% C02) pod stałym ciśnieniem (1000 Pa). Następnie w lewej komorze umieszczano balon lateksowy wypełniony wodą przymocowany do metalowej kaniuli, i łączono z przetwornikiem ciśnienia Stathama w celu mierzenia ciśnienia lewokomorowego. Sercom pozwolono na dojście w ciągu 15 minut do stanu równowagi i nastawiono końcowe ciśnienia rozkurczowe na 667 Pa, które utrzymywano w ciągu 5 minut. Następnie mierzono wstępne niedokrwienie lub czynność przed podaniem leku, częstość akcji serca i przepływ wieńcowy (pozaustrojowy elektro magnetyczny miernik przepływu, Carolina Medical Electronics, King, N. C.). Czynność serca określano, stosując podwójną wartość częstości akcji serca (HR) x wywołane ciśnienie lewokomorowe (LVDP) dzieloną przez 1000. Podczas próby utrzymywano temperaturę serc, zanurzając je w buforze o temperaturze 37°C, któremu pozwalano gromadzić się w zamkniętej, ogrzewanej komorze.
Przebieg próby. Po zmierzeniu linii podstawowej, serca traktowano wymienionymi związkami lub buforem nośnikowym (0,01 % DMSO, n = 7). Wszystkie te serca traktowano, w ciągu dziesięciu minut, odpowiednio, lekami lub nośnikiem. W tym czasie mierzono czynność serca po podaniu leku i przepływ, po czym serca czyniono całkowicie niedokrwionymi przez wstrzymanie perfuzji buforem. Niedokrwienie utrzymywano w ciągu 25 minut, po czym serca ponownie poddawano perfuzji buforem nie traktowanym lekiem. Ponowną perfuzję prowadzono łącznie w ciągu 30 minut, po czym ponownie oznaczano czynność serc po ponownej perfuzji i przepływ. Wyniki podano sumarycznie w poniższej tabeli.
Określanie czasu, po którym następuje przykurcz serca szczura (EC25).
Czas do wystąpienia przykurczu; EC25; stężenie zwiększające czas do wystąpienia przykurczu o 25%; lub wzrost czasu wystąpienia przykurczu przy stężeniu 10 gmoli.
167 832
Tabela
Związek o wzorze Tętnica szczura Serce szczura
(IC50, (unoli) lub % % zmniejszenie uwalniania LDH przy stężeniu O gmoli (EC25 uM) wzrost czasu do wystąpienia przykurczu przy stężeniu 10 gmoli
18 1,7 dl2
19 1,8 - 5,3
20 2,0 8,0
21 5,6 - 15%
22 4,4 - 3%
23 0,5 0,9 4,1%
24 1,1 - 2,7
25 0,44 - 2,6
26 8,5 - 1%
Cromakalim* 0,032 0,9 -
* (±) (trans)-3,4-dihydt^c^-3-hydrok^.sy^-22^-dwum^e:y/o^-4^-(2-keto-1 -pirolidynylo)-2H- 1-benzopiranokarbonitryl-6
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Użyty w przykładach skrót 1. 1. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. (trans)-1-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-3-fenyloriomocznik
Zawiesinę 1,0 g (4,6 mmola) (trans)-4-fmino-f,4-dihydro-3-dydroksy-2,2-dwumntylo2H)1-benzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodąEvans’a i innych. J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, str. 2194) w 4 ml etanolu, w atmosferze argonu, traktowano 0,62 g (4,6 mmola) izotiocyjanianu fenylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość roztarto w eterze izopropylowym, otrzymując 1,4 g (85%) tytułowego związku o 1. t. 183-185°C.
'H NMR (CDCh) δ 8,5 (s, 1H), 7,4 (m, 7H), 6,83 (d, J=8,0 Hz. 1H), 6,1 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,67 (d, J=10,0 Hz, 1H), 1,5 (s, 3H), 1,3 (s, 3H)) “C NMR (CDCl)
156,8, 133,3, 131,9, 130,4, 128,2, 126,0, 125, 122,2, 118,8, 118,6, 104,0, 80,5, 75,8, 50,0, 26,3, 18,6; IR (KBr) 1070, 1265, 1491, 1531, 2226, 2987, 3312, 3362 cm’1.
Analiza obliczona dla C19H19N3O2S:
C 64,56, H 5,42, NI 1,89, S 9,07
Stwierdzono: C 64,50, H5,41, N 11,64, S 8,76
Przykład II. N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopirany]od-)-N’) fenylomocznik
A. 6-Cyjano-3,4-diyydro-2,2-dwumetylo-2H)1-benzopiran
Roztwór 5,5 g (29,7 mmola) 6-cyjano-d,2-dwumetylo-dH-)-benzopiranu (otrzymanego metodą Evans’a i innych J. Med. Chem., 1983,26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986,29, str. 2194) w 40 ml bezwodnego etanolu poddano działaniu 0,35 g palladu na węglu i mieszano w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Katalizator odsączono na celicie, a placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod próżnią do otrzymania 5,7 lg żółtego oleju. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (60 ml) i przemyto kolejno 5% kwasem solnym (60 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (60 ml), nasyconym roztworem chlorku sodowego (60 ml) i wysuszono nad bezwodnym MgSCU. Rozpuszczalnik odzyskano pod próżnią i otrzymano 5,14 g tytułowego związku A w postaci żółtej substancji stałej, którą użyto w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
‘H NMR (CDCI3) 8 7,37 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,78 (dd, 2H), 1,80 (dd, 2H), R35 (s, 6H), nC NMR (CDCI3) 8 157,95, 133,82, 131,34, 122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81,22,06.
167 832
B. 4-BrΌmo-6-cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiran.
Do roztworu 6,40 g (34,18 mmola) tytułowego związku A w 90 ml czterochlorku węgla dodano 6,69 g (37,6 mmola), 1,1 równoważnika/ N-bromosukcynimidu.
Roztwór oczyszczono argonem. Dodano roztwór 0,4 g (3,42 mmola) azobionitrylu kwasu masłowego w 10 ml czterochlorku węgla. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu ^^r<^^lin przez półtorej godziny naświetlając (wysokie natężenie światła widzialnego). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 75 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno destylowaną wodą (4 x 75 ml), nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (75 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (75 ml) i wysuszono nad bezwodnym MgSO4 Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 9,51 g pomarańczowej substancji stałej, woskowatej, którą roztarto z zimnym pentanem i uzyskano 7,19 g beżowej substancji stałej. Poddano ją krystalizacji z 10% octanu etylu w heksanie (25 ml) i otrzymano 4,60 g tytułowego związku B w postaci prawie białych igieł. Roztwory macierzyste połączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent heksan/octan etylu (19:1) co dostarczyło 2,26 g dodatkowego produktu.
'H NMR (CE^^13) δ 7,86 (d, J=l,17 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=l,76 i 8,79 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,80 Hz, 1H), 5,35 (dd, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), BC NMR (CDCb)
156,71, 136,25, 133, 21, 122,61, 118,87, 1^3,81, 76,54, 43,57, 40,34, 28,36, 25,45.
C. 4-Azydo-6-cyjanOh3,4-dihydro-2,2-bwumety]o-2H-l-benzoniran.
Roztwór 6,73 g (25,29 mmola) tytułowego związku B w 100 ml suchego NN-dwumetyloformamidu potraktowano 3,29 g (50,57 mmoli, 2 równ.) azydku sodowego i mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną noWzie-ono między octan etylu (100 ml) i destylowaną wodę (200 ml). Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ekstrakcji 100 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą destylowaną, nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodowego nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano 5,62 g pomarańczowej żywicy, którą roztarto z pentanem. Otrzymano 4,50 g tytułowego związku C w postaci prawie białej substancji stałej.
‘H NMR (CDCI3) 8 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J=8,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,21 Hz, 1H), 4,59 (dd, J=6,45 i 2,34 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). nC NMR (CDCI3) 8 157,66, 133,79, 133,41, 121,20, 119,24, 104,21, 76,80, 53,73, 38,30, 28,97, 26,29.
D. 4-Amino-6-cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiran.
Roztwór 2,0 g (8,77 mmola) tytułowego związku C w 50 ml absolutnego etanolu potraktowano 0,25 g palladu na węglu i mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 1,25 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zakwaszono stężonym kwasem solnym do wartości odczynu pH 1-2 i zatężono pod próżnią otrzymując białą substancję stałą. Surowy chlorowodorek aminy rozpuszczono w 100 ml destylowanej wody i poddano ekstrakcji octanem etylu (odrzucono). Warstwę wodną doprowadzono do odczynu pH 11-12 przy pomocy 50% roztworu wodorotlenku sodowego i poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i otrzymano 1,542 g tytułowego związku D w postaci żółtego oleju, który pozostawiony zestalił się. Produkt zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
‘H NMR (DMSO-dó) 8 8,01 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,21, 1H), 3,86 (dd, 1H), 2,07 (dd, J=5,87 i 13,49 Hz, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (s,3H), 1,24 (s,3H), nC NMR (DMSO-dó) 8 156,82,132,51, 131,59, 129,40, 119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 32,13, 42,47, 29,39, 24,70.
E. N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzoniranylo-4)-N’-fenylomocznik.
Roztwór 0,70 g (3,46 mmola) tytułowego związku D i 0,41 g (3,46 mmola) izocyjanianu fenylu w 11,5 ml bezwodnego etanolu ogrzano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę i ochłodzono do temperatury pokojowej. Z roztworu wytrącił się produkt reakcji. Zebrano go drogą odsączania, przemyto eterem dwuizopropylowym i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 0,743 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o 1.1. 214-215°C.
167 832
H NMR (CDCI3) 8 8,60 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J=8,80 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,94 (m, 2H). 6,64 (d, J=8,21 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,44 (s,3H), 1,32 (s,3H). ’3CNMR (CDCI3) 8 157,31,155,23,140,20,132,46,132,11, 128,68, 125,37, 121,34, 119,18, 118,14, 117,86, 102,10, 77,22, 41,86, 38,87, 28,96, 24,56.
Analiza obliczona dla C19H19N3O2:
C 71,01, H 5,96, N 13,07
Stwierdzono: C 71,14, H 5,97, N 12,91
Przykład III. N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiranylo-4)-N’(fenylometylo)-mocznik.
Roztwór 0,50 g (2,47 mmola) tytułowego związku D z przykładu II i 0,33 g (2,47 mmola) izocyjanianu benzylu w 4 ml bezwodnego etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Z roztworu wytrącił się produkt reakcji. Zebrano go drogą odsączenia. Substancję stałą roztarto z eterem dwuizopropylowym i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 0,71 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o 1.1. 168-169°C.
‘H NMR (DMSO-dó) δ 7,59 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,24 (m, 5H), 6,89 (d, 1J=8,21 Hz, 1H), 6,56 (t, J=5,87 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,21 Hz, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,30 (d, J=5,86 Hz, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). 13C NMR (DMSO-de) 8 158,11,157,19, 140,78, 132,25, 132,08, 128,22, 126,93, 126,61, 126,12, 119,18, 118,03, 102,02,77,28,43,01, 41,95,38,81,29,08,24,42.
Analiza obliczona dla: C 20H21N 3O2:
C 71,62, H 6,31, N 12,53
Stwierdzono: C 71,56, H 6,40, N 12,29
Przykład IV. (trans)-1 -(6-Cyjaπo-3,4-dihydro-3-dydroksy-2,2-dwumetylo-2Hd 1 -benzopiranylo-4)-3-(fenylometylo)-mocznik.
Zawiesinę 1,0 g (4,6 mmola) (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranokarbonitryl-6) otrzymanego metodą Evans'a i innych J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986,29, str. 2194) w 5 ml etanolu w atmosferze argonu poddano działaniu 0,6 g (4,6 mmola) izocyjanianu benzylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się produkt. Mieszaninę reakcyyną następnie zatężono pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano 1,3 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. 147-148°C.
'H NMR (DMSO) 8 7,60 (d, J=2,4, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,59 (t, J=5,9 i 6,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,67 (d, J=5,9 Hz, 1H), 4,64 (t, J=9,3 i 8,8 Hz, 1H), 4,3 (m, 2H),3,52 (dd, J=5,3 i 5,9 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); 13C NMR (DMSO) 8 158,8, 156,2, 140,8,132,7,132,3,128,2,126,9,126,6,119,1,117,8,102,5, 80,3, 71,7, 49,5, 43,0, 26,3, 18,8; IR (KBr) 1266,5, 1305,8, 1489,5, 1566,1, 1611,5, 1634,8, 2226,4, 2979,3,3355,0 cm’1.
Analiza obliczona dla C20H21N3O3:
C 68,36, H 6,02, N 11,96
Stwierdzono: C 68,38, H 6,02, N 11,89
Przykład V. (trans)-1 -(6-Acetylo-3,4-dihydro-3-dhdroksy-d,2-dwumetylo-2H-l -benzopiranylo-4)-3-dfeylomoczmk.
A. 6-Acetylo-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiran
Do roztworu 13,6 g (100 mmoli) 95% 4-hydroksyacetofenonu 17,4 g (170 mmoli)
3-chloro-d-metylobutynu w 75 ml chlorku metylenu dodano 75 ml wody, 6,4 g (160 mmoli) wodorotlenku sodowego i 23,0 g (52 mmola) Tritonu B (eter p-izooktylofenylowy glikolu polietylenowego) w postaci 40% roztworu w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 dni w temperaturze pokojowej. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano reekstrakcji 2x200 m! chlorkiem metylenu. Ekstrakty połączono i zatężono pod próżnią, pozostałość wyłapano w 500 ml octanu etylu, przemyto 3x250 ml ln roztworu wodorotlenku sodowego, 200 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 1,2-dwuchlorobenzenie (40 ml) i ogrzano w
167 832 temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez cztery godziny. Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym w kolumnie vigreaux, a pozostałość oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 140-150°C przy 2 mm). Otrzymano 7,0 g tytułowego związku A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
'H NMR (CDCh) 6 7,75 (dd, J=2,3 i 8,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J=10,0 Hz, 1H), 5,66 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,45 (s, 6H), l3C NMR (CDC13)8 196,7, 157,4, 131,1, 130,2, 126,8, 121,6, 120,6, 116,0,77,5,28,3,26,2.
B. 6-Acetylo-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3-bromo-4-hydroksy-2H-1 -benzopiran.
Do roztworu 2,0 g (10 mmoli) tytułowego związku A w mieszaninie 30:3 ml dwumetyoosulfotlenek/woda dodano 1,9 g (10,8 mmola) N-bromosukcynimidu w postaci jednej porcji w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę następnie wlano do 50 ml wody i poddano ekstrakcji 2x100 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod próżnią otrzymując bezbarwną pozostałość, którą roztarto eterem izopropylowym-heksany. Otrzymano 2,5 g tytułowego związku B w postaci białej substancji stałej, o t. t. 84-86°C.
'HNMR(CDCh) 8 8,15 (s, 1H), 7,83 (dd, J=2,3 i 6,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,95 (d, J=9,4 Hz, 1H), 4,14 (d, J=9,4 Hz, 1H), 3,0 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,43 (s, 3H); 13CNMR(CDCh)8 197,1,156,5,131,(^, 130,5,129,5,122,4,117,5,80,2,70,0,62,1,28,9,
26,7, 20,6.
C. 6-Acetylo-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-amino-2H-1 -benzopircn.
Do roztworu 2,5 g (8,4 mmola) tytułowego związku B w 20 ml etanolu dodano 20 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano przez 4 godziny w zamkniętej butli ciśnieniowej. Następnie mieszaninę zatężono pod próżnią i roztarto z eterem. Otrzymano 1,9 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t. t.232-233°C. 'H NMR (DMSO) 8 8,34 (s, 1H), 7,75 (dd, J=2,3 i 6,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,8 Hz, 1H),
4,10(d, J=9,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J=9,4 Hz, 1H),2,49 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,10 (s, 3H); BC NMR (CDC13) 8 195,7, 156,3, 129,8, 129,0, 122,4, 118,0, 117,2, 79,1, 70,8, 50,4, 26,3, 26,2, 17,9.
D. (trans)-1 -(6-Acetylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)3-fenyjomocznik.
Zawiesinę 0,1 g (0,42 mmola) tytułowego związku C w 5 ml dwuchlorometanie, w atmosferze argonu, poddano działaniu 0,04 g (0,42 mmola) trójetyloaminy, a następnie 0,05 g (0,42 mmola) izocyjanianu fenylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się produkt. Mieszaninę przesączno i przemyto dwuchlorometanem. Otrzymano 0,15 g tytułowego związku, o 1.1. 210-211°C.
Ή NMR (DMSO) 8 8,6 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,6 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,5 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 1,4 (s, 3H);
IR (KBr) 3340,9, 2980,2, 1653,1, 1601,0, 1550,9, 1442,8, 13,57,9,1371,5,1271,2,
1130,4 cm'1.
Analiza obliczona dla: C20H22N2O4.0,44 H2O:
C 66,32, H 6,36, N 7,73
Stwierdzono: C 66,28, H 6,08, N 7,76.
Przykład VI. (trαns)-N-[3,4-Dihydro-3-dydroksy-d,2-dwumetyjo-6-((rrjfluorometylo)-2H-l-benzopiranylo-4]-N’-fenyjomocznik.
Zawiesinę 0,5 g (1,9 mmola) (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6trójfluorometylo-2H-l-benzopiranu (otrzymanego metodą D. R. Buckle’a i innych, J. Med. Chem., 1990, 33, str. 3028) w 5 ml etanolu w atmosferze argonu poddano działaniu 0,23 g (1,9 mmola) izocyjanianu fenylu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się osad. Mieszaninę następnie zatężono pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem izopropylowym i heksanami. Otrzymano 0,5 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o t..t. 174-175°C.
167 832 'H NMR (CDCI3) 5 7,4 (s, 1H), 7,32 (d, J=9,8 Hz, IH), 7,17(m, 5H), Ί0 (m, 1H), 6,77 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,22 (brd, 1H), 4,80 (brt, 1H), 3,45 (d, J=9,4 Hz, IH), I,37(s,3H) , 1,12 (s, 3H); i’C NMR (CDCI3) 8 157,0, T^6,5, 139,1, 137,3, 129,4, 126,5, 125,0, 124,7, 122,0, i2i,7,118,0,79,6, 76,4, 5i,4,26,3, 18,2;
IR (KBr) 1118,5, 12(64,8, ^i, i443,4, I500A i558,3, i647,8,298i,4, 3391,3 cmi
Analiza obliczona dla: C19H19F3N2O3:
C 59,99, H 5,03, N 7,37, F 14,99
Stwierdzono: C 59,78, H 5,08, N 7,39, F 15,13.
167 832 <x er
cr cl
-O-CHHgf”9
Wzór 5 /—
-s-ch27O?
Wzór 6
167 832
R4 R4
Wzór 11 Wzór 12
167 832
NHj
R4
Wzór 14
R4
Wzór 15
VXH
7~ N
Re
Rs
Wzór 17 r2 r3
167 832
Wzór 20
miesz. racemiczna Wzór 21
167 832
Wzór 26
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,50 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR10-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym Rio oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; X oznacza atom tlenu lub atom siarki; R1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -0-C(=0)CH.3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 r^em z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-alkil, -SO-alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF 3, oCh 2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil i NRC0N(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub (cykloalkilo)alkil; Ró oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-aakH, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -Ο-, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza fenyl, R2 oznacza hydroksyl, R 3 i R4 oznaczają metyl, R5 oznacza
    6-CN, a Ró i R7 oznaczają atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze RiN=C=X, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R1 ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym A, R2, R3, R-, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie w rozpuszczalniku organicznym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6 cyjano-3,4-dihydro-3-hyciroosy-2,22dwumetylo-2H-l-bennopiranylo-4)-3-ffeylcoiomocznika, (trans)-4-amino-3,4-dihydiO-3-hhdroosyy2,2-dwumetylo-22Hl-bennopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z izotiocyjanianem fenylu.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(6-cyjano3.4- diyyWoo-2,2-dwumniylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N’-fenylomocznika, 4-amino-6-cyjano3.4- diyyWoo-2,2-dwumeiylo-2H-1-benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem feę ylu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-(6 dcyjano3.4- dihydro-2,2-dwumetylOl2H-1-benzopiranylo-4)-N’-(feny lornety lo)-mocznika, 4-amino-6cyjanod3,4-dihyWro-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem benzylu.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6 cyjano-3,4-diyydro-3-hydroksy-2,2-dwumety-o-2H-1-benzopirany1o-4)-3--fenylometylo)-mocznika, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-dydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzoniranokarbonltryl-6 poddaje się reakcji z izocyjanianiem benzylu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6 f acetylo-3,4-dihyWoo-3-3yyiΌOsycd,2-dwwmetylo-3H-l-deenopiranylo-4)-3--feylomocznika, 6acetylo-3,4-diyyWro-2,2-dwumetylo-3-hydooksyh4-amino-2H-1-benzopioan poddaje się reakcji z izocyjanianiem fenylu.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans;^-N-[3,4dihydΓO-3-hydIΌksy-2,2-dwumetylo-6-htrOjfluoromeiylo)-2H-1-benzopioanylo-4]-N’-fenylomocznika, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-3ydroksy--22-dwumelylo-6-f[Όjfluorometylo-2Hl 1 benzopiran poddaje się reakcji z izocyjanianem fenylu.
  8. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -0-, -NR10-, ^, -SO- lub -SO2-, w którym R10 oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; X oznacza atom tlenu lub atom siarki; Ri oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -0-C(=0 )CH3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R 3 i R4 razem z atomem węgla do którego są przyłączone oznaczają pierścień
    167 832 karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, -S-alkil, -SOaalkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCF3, -OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil i -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R6 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil, NRCOOalkil i NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -O-, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza fenyl, R2 oznacza hydroksyl, R3 i R4 oznaczają metyl, R5 oznacza 6-CN, a R6 i R7 oznaczają atom wodoru oraz z wyjątkiem przypadku gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-Ócil, -S02alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O^^l^il, OCF3, oCh2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil i NRC0N(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub (cykloalkilo)alkil i jednocześnie R6 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, znamienny tym, że związek o wzorze RiN=C=X, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a Ri ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym A, R2, R3, R4, R5, R6 i R7 mają wyżej podane znaczenie w rozpuszczalniku organicznym.
PL91303457A 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL PL167832B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54042390A 1990-06-18 1990-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL167832B1 true PL167832B1 (pl) 1995-11-30

Family

ID=24155395

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91303457A PL167832B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
PL91303459A PL166809B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
PL91290720A PL166787B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91303459A PL166809B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
PL91290720A PL166787B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0462761A3 (pl)
JP (1) JPH04243852A (pl)
KR (1) KR920000742A (pl)
CN (1) CN1057461A (pl)
AU (1) AU651105B2 (pl)
CA (1) CA2043281A1 (pl)
CS (1) CS185291A3 (pl)
FI (1) FI912931L (pl)
HU (1) HU210924B (pl)
IE (1) IE911948A1 (pl)
IL (1) IL98239A0 (pl)
MX (1) MX26184A (pl)
MY (1) MY107474A (pl)
NO (1) NO178543C (pl)
PL (3) PL167832B1 (pl)
PT (1) PT98019A (pl)
RU (1) RU2059635C1 (pl)
TW (1) TW230772B (pl)
ZA (1) ZA913923B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
TW310327B (pl) * 1993-06-18 1997-07-11 Bristol Myers Squibb Co
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6262269B1 (en) * 1997-02-04 2001-07-17 Trega Biosciences, Inc. 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
DE19742509A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6589983B1 (en) * 1999-09-17 2003-07-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyran derivative
GB0028697D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 S P A Novel process
TW589305B (en) * 2001-02-14 2004-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd 4-aminobenzopyran derivatives
EP1401823B1 (en) 2001-06-25 2005-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
DE60325956D1 (de) * 2002-04-10 2009-03-12 Dongbu Hitek Co Ltd Benzopyranderivate, die mit sekundären aminen einschliesslich tetrazol substituiert sind, verfahren etzungen, die diese enthalten
KR100545780B1 (ko) * 2003-05-28 2006-01-24 동부한농화학 주식회사 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
KR100512486B1 (ko) * 2003-05-28 2005-09-06 동부한농화학 주식회사 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
WO2005014586A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Arpida Ag Novel process for the preparation of 2h-chromenes
EP1589015A1 (en) * 2004-02-03 2005-10-26 Université de Liège Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
AP2008004432A0 (en) 2005-10-07 2008-04-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
EP0277611B1 (de) * 1987-02-04 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Alkylsubstituierte N-Benzopyranyllactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU912013D0 (en) 1991-12-30
HU210924B (en) 1995-09-28
FI912931A0 (fi) 1991-06-17
AU7710291A (en) 1991-12-19
TW230772B (pl) 1994-09-21
CA2043281A1 (en) 1991-12-19
AU651105B2 (en) 1994-07-14
PL166809B1 (pl) 1995-06-30
CS185291A3 (en) 1992-04-15
PT98019A (pt) 1992-04-30
PL166787B1 (pl) 1995-06-30
EP0462761A2 (en) 1991-12-27
FI912931A7 (fi) 1991-12-19
EP0462761A3 (en) 1992-01-22
IE911948A1 (en) 1991-12-18
NO178543C (no) 1996-04-17
ZA913923B (en) 1992-02-26
KR920000742A (ko) 1992-01-29
HUT58066A (en) 1992-01-28
MX26184A (es) 1993-10-01
FI912931L (fi) 1991-12-19
JPH04243852A (ja) 1992-08-31
PL290720A1 (en) 1992-03-23
NO912344L (no) 1991-12-19
IL98239A0 (en) 1992-06-21
MY107474A (en) 1995-12-31
RU2059635C1 (ru) 1996-05-10
CN1057461A (zh) 1992-01-01
NO912344D0 (no) 1991-06-17
NO178543B (no) 1996-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL167832B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
CA2061699C (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FI109120B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
RU2058980C1 (ru) Производные индана или хинолина
JP2799745B2 (ja) 新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物
US5466817A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
EP0529654A1 (en) Benzopyran derivatives as potassium channel activators and 5-lipoxygenase inhibitors
JPH0570347A (ja) 臓器用保護剤
US4327099A (en) Pyrano derivatives, a process for their preparation and their use
NO314846B1 (no) Benzopyraner, fremgangsmåter for deres fremstilling, samt anvendelse som farmasöytiske midler og farmasöytiske sammensetninger inneholdendedem
Takatani et al. Platelet activating factor (PAF) antagonists: synthesis and structure-activity studies of novel PAF analogs modified in the phosphorylcholine moiety
US6323238B1 (en) Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
EP1228058B1 (en) Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
IL91015A (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of obstructive functional disorders of the lungs and/or disorders of the efferent urinary passages, containing substituted 3,4-dihydro-2h-benzopyrans
PL169610B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
EP0260605A2 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
EP0571822A1 (en) Diazabicycloalkene derivatives
KR20040102592A (ko) 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물