JPH0570347A - 臓器用保護剤 - Google Patents
臓器用保護剤Info
- Publication number
- JPH0570347A JPH0570347A JP4067047A JP6704792A JPH0570347A JP H0570347 A JPH0570347 A JP H0570347A JP 4067047 A JP4067047 A JP 4067047A JP 6704792 A JP6704792 A JP 6704792A JP H0570347 A JPH0570347 A JP H0570347A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyano
- hydroxy
- dihydro
- benzopyran
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、臓器外科処置を受ける哺乳類の臓
器および周辺細胞の保護剤を提供する。 【構成】 本発明の保護剤は、式、 【化１】 [式中、Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ; Ｒ3お
よびＲ4はそれぞれ低級アルキル; Ｒ5はニトロ、シアノ
またはアセチル; Ｒ7はフェニルまたは置換フェニル(置
換基として１個または２個のシアノ、アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびトリ
フルオロメチルが包含される)、またはピリジルメチル
である]で示される化合物の群から選ばれるカリウムチ
ャンネル賦活剤から成ることを特徴とする。
器および周辺細胞の保護剤を提供する。 【構成】 本発明の保護剤は、式、 【化１】 [式中、Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ; Ｒ3お
よびＲ4はそれぞれ低級アルキル; Ｒ5はニトロ、シアノ
またはアセチル; Ｒ7はフェニルまたは置換フェニル(置
換基として１個または２個のシアノ、アルコキシ、ニト
ロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびトリ
フルオロメチルが包含される)、またはピリジルメチル
である]で示される化合物の群から選ばれるカリウムチ
ャンネル賦活剤から成ることを特徴とする。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は臓器用保護剤、更に詳し
くは、特定のグアニジン化合物の群から選ばれるカリウ
ムチャンネル賦活剤から成る、臓器の外科的処置におけ
る臓器の保護剤に関する。
くは、特定のグアニジン化合物の群から選ばれるカリウ
ムチャンネル賦活剤から成る、臓器の外科的処置におけ
る臓器の保護剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】心肺バイ
パスおよび心臓移植は、心臓外科医が行なう２つの重要
な外科的処置である。両処置は心臓機能状態の改良を意
図するものであるが、今日までにこの技術は非常に改良
することができた。双方の場合において、外科的処置
は、人体の正常な(それ故限定的)循環系から心臓を分離
することを必要とし、ある程度の損傷を観察することが
できる。バイパスおよび移植手術において、冠状動脈を
灌注するため、血液よりむしろ心臓の麻痺性溶液を使用
する。それ故かかる外科処置に起因する状態および付随
の危険／損傷は、冠状狭窄症により誘発される損傷と異
なるということができる。外科的損傷程度を減ずるた
め、心臓を停止させ、低体温に保持し(エネルギー需要
を減じ)、またこれに必須基質を供給することにより組
織のエネルギー必要量を減ずるように設計された心臓麻
痺性溶液を用い、逆行法により心臓を灌注する。かかる
溶液は有効であって、外科的損傷を補償する心臓の能力
について更に改良することは有用である。心肺バイパス
手術は大動脈の交叉クランプ止めおよび心臓麻痺性溶液
の逆行注入を包含し、一方、心臓移植手術は、提供者か
らの心臓の分離、および移植を行なうまで心臓を麻痺性
溶液中に保存するかまたはランゲンドルフ(Ｌangendorf
f)型装置系を用いて心臓を逆行灌注する処置を包含す
る。
パスおよび心臓移植は、心臓外科医が行なう２つの重要
な外科的処置である。両処置は心臓機能状態の改良を意
図するものであるが、今日までにこの技術は非常に改良
することができた。双方の場合において、外科的処置
は、人体の正常な(それ故限定的)循環系から心臓を分離
することを必要とし、ある程度の損傷を観察することが
できる。バイパスおよび移植手術において、冠状動脈を
灌注するため、血液よりむしろ心臓の麻痺性溶液を使用
する。それ故かかる外科処置に起因する状態および付随
の危険／損傷は、冠状狭窄症により誘発される損傷と異
なるということができる。外科的損傷程度を減ずるた
め、心臓を停止させ、低体温に保持し(エネルギー需要
を減じ)、またこれに必須基質を供給することにより組
織のエネルギー必要量を減ずるように設計された心臓麻
痺性溶液を用い、逆行法により心臓を灌注する。かかる
溶液は有効であって、外科的損傷を補償する心臓の能力
について更に改良することは有用である。心肺バイパス
手術は大動脈の交叉クランプ止めおよび心臓麻痺性溶液
の逆行注入を包含し、一方、心臓移植手術は、提供者か
らの心臓の分離、および移植を行なうまで心臓を麻痺性
溶液中に保存するかまたはランゲンドルフ(Ｌangendorf
f)型装置系を用いて心臓を逆行灌注する処置を包含す
る。
【０００３】虚血症状の間に心筋からカリウムが漏出
し、その漏出したカリウム量は虚血の損傷程度と相関関
係があるらしいことが永らく以前から知られている。事
実、包括型虚血(gloval ischemia)に従って心臓からカ
リウムを漏出し、この漏出は心肺バイパスおよび心臓移
植の手術の間に見られる。最近の考え方によれば、カリ
ウムの漏出を遮断する化合物、すなわちカリウムチャン
ネル遮断剤は虚血組織を保護することができることが示
されている。
し、その漏出したカリウム量は虚血の損傷程度と相関関
係があるらしいことが永らく以前から知られている。事
実、包括型虚血(gloval ischemia)に従って心臓からカ
リウムを漏出し、この漏出は心肺バイパスおよび心臓移
植の手術の間に見られる。最近の考え方によれば、カリ
ウムの漏出を遮断する化合物、すなわちカリウムチャン
ネル遮断剤は虚血組織を保護することができることが示
されている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明により、心肺バイ
パスおよび臓器移植のような臓器外科手術のそれぞれに
使用する新規カリウムチャンネル賦活剤の用途を開示す
る。カリウムチャンネル賦活剤を用い、心肺バイパスお
よび臓器移植手術により誘発される虚血および損傷を軽
減することが見いだされた。
パスおよび臓器移植のような臓器外科手術のそれぞれに
使用する新規カリウムチャンネル賦活剤の用途を開示す
る。カリウムチャンネル賦活剤を用い、心肺バイパスお
よび臓器移植手術により誘発される虚血および損傷を軽
減することが見いだされた。
【０００５】心肺バイパスおよび心臓移植の手術におい
て、冠状動脈を灌注し、またはバイパスおよび移植に関
連して使用する溶液に本発明のカリウムチャンネル賦活
剤を加える。これらの溶液は、種々の心臓の麻痺性溶
液、細胞内溶液などから選ぶことができ、これらは移植
のための動脈の灌注、臓器の保存、心臓機能の停止など
のために使用する。加うるに本発明はバイパス処置およ
び移植処置に組入れられて哺乳類すなわちサル、イヌ、
ネコ、ラット、ヒトなどにカリウムチャンネル賦活剤を
使用する用法を包含する。たとえばバイパス手術もしく
は移植手術前、手術の間および／または手術後、バイパ
ス患者、臓器提供者および／または臓器受容者にカリウ
ムチャンネル賦活剤を投与することができる。
て、冠状動脈を灌注し、またはバイパスおよび移植に関
連して使用する溶液に本発明のカリウムチャンネル賦活
剤を加える。これらの溶液は、種々の心臓の麻痺性溶
液、細胞内溶液などから選ぶことができ、これらは移植
のための動脈の灌注、臓器の保存、心臓機能の停止など
のために使用する。加うるに本発明はバイパス処置およ
び移植処置に組入れられて哺乳類すなわちサル、イヌ、
ネコ、ラット、ヒトなどにカリウムチャンネル賦活剤を
使用する用法を包含する。たとえばバイパス手術もしく
は移植手術前、手術の間および／または手術後、バイパ
ス患者、臓器提供者および／または臓器受容者にカリウ
ムチャンネル賦活剤を投与することができる。
【０００６】好ましい実施態様において、本発明に用い
る賦活剤は、正常な組織にほとんどまたは全く血管拡張
作用を及ぼさないカリウムチャンネル賦活剤を包含す
る。このような選択的化合物は、虚血組織におけるカリ
ウムチャンネルのみに開放され、それ故かかる化合物
は、バイパスまたは移植手術により誘発される損傷から
臓器を保護する作用を提供するが、患者に血圧低下作用
を、ほとんどまたは全く与えない。
る賦活剤は、正常な組織にほとんどまたは全く血管拡張
作用を及ぼさないカリウムチャンネル賦活剤を包含す
る。このような選択的化合物は、虚血組織におけるカリ
ウムチャンネルのみに開放され、それ故かかる化合物
は、バイパスまたは移植手術により誘発される損傷から
臓器を保護する作用を提供するが、患者に血圧低下作用
を、ほとんどまたは全く与えない。
【０００７】移植手術に関する本発明は、最もしばしば
心臓移植について記載したが、本発明は同様に他の種類
の臓器移植を包含する。またカリウムチャンネル賦活
剤、特に虚血選択性賦活剤を使用することから利益が得
られる臓器移植手術は、肝および腎移植を包含する。
心臓移植について記載したが、本発明は同様に他の種類
の臓器移植を包含する。またカリウムチャンネル賦活
剤、特に虚血選択性賦活剤を使用することから利益が得
られる臓器移植手術は、肝および腎移植を包含する。
【０００８】本発明に係る臓器用保護剤は、カリウムチ
ャンネル賦活剤を有効成分とする。適当カリウムチャン
ネル賦活剤は以下記載の化合物を包含する。 式:
ャンネル賦活剤を有効成分とする。適当カリウムチャン
ネル賦活剤は以下記載の化合物を包含する。 式:
【化２】 で示される米国係属出願第５０６,６３２号(１９９０年
４月９日出願)の化合物[式中、a、bおよびcはすべて炭
素であるか、あるいはa、bおよびcのうち１つは窒素ま
たは−ＮＯ−で、その他は炭素;Ｒ1は
４月９日出願)の化合物[式中、a、bおよびcはすべて炭
素であるか、あるいはa、bおよびcのうち１つは窒素ま
たは−ＮＯ−で、その他は炭素;Ｒ1は
【化３】 Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは
【化４】 Ｒ3およびＲ4はそれぞれ個別に水素、アルキルまたはア
リールアルキル、あるいはＲ3およびＲ4はこれらが結合
する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式基;
Ｒ5はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロア
ルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ(Ｒ)2、−ＣＦ3、−Ｓ−
アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ2アルキル、
リールアルキル、あるいはＲ3およびＲ4はこれらが結合
する炭素原子と合して形成される５〜７員炭素環式基;
Ｒ5はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロア
ルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯ
ＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮ(Ｒ)2、−ＣＦ3、−Ｓ−
アルキル、−ＳＯアルキル、−ＳＯ2アルキル、
【化５】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−
ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキル、または−ＮＲＣＯＮ(Ｒ)2から選ばれる基(これ
らそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキルもしくは(シクロアル
キル)アルキルであることができる);R6はＨ、アルキ
ル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ
Ｎ、およびＮＯ2から選ばれる基;Ｒ7およびＲ8はそれぞ
れ個別に水素、アルキル、アルケニル、アリール、(異
項環)アルキル、異項環基、アリールアルキル、シクロ
アルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換アルキル
(置換基はアルコキシ、アルキルチオおよび置換アミノ
を包含する)から選ばれる基、あるいはＲ7およびＲ8は
これらが結合する窒素原子と合して形成される１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モ
ルホリニル、４−チアモルフィリニル(４−thiamorphil
inyl)、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラ
ジニルまたは４−アリールアルキル−１−ピペラジニル
(窒素と合して形成されるそれぞれの基は、アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルで置換されることができる);Ｒ9およびＲ10
は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
から選ばれる基;およびnは１、２または３を表わす]
ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯアルキル、−ＯＣ
ＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯアルキル、−ＮＲＣＯＯア
ルキル、または−ＮＲＣＯＮ(Ｒ)2から選ばれる基(これ
らそれぞれの基中、Ｒは水素、アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロアルキルもしくは(シクロアル
キル)アルキルであることができる);R6はＨ、アルキ
ル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ
Ｎ、およびＮＯ2から選ばれる基;Ｒ7およびＲ8はそれぞ
れ個別に水素、アルキル、アルケニル、アリール、(異
項環)アルキル、異項環基、アリールアルキル、シクロ
アルキル、(シクロアルキル)アルキル、置換アルキル
(置換基はアルコキシ、アルキルチオおよび置換アミノ
を包含する)から選ばれる基、あるいはＲ7およびＲ8は
これらが結合する窒素原子と合して形成される１−ピロ
リジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モ
ルホリニル、４−チアモルフィリニル(４−thiamorphil
inyl)、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラ
ジニルまたは４−アリールアルキル−１−ピペラジニル
(窒素と合して形成されるそれぞれの基は、アルキル、
アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンもしくはトリフル
オロメチルで置換されることができる);Ｒ9およびＲ10
は水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールア
ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル
から選ばれる基;およびnは１、２または３を表わす]
【０００９】かかる化合物にあって、本発明は特に下記
式で示されるグアニジン化合物を使用する。 式：
式で示されるグアニジン化合物を使用する。 式：
【化６】 〔式中、Ｒ２はヒドロキシまたはアセチルオキシ；Ｒ3
およびＲ4はそれぞれ低級アルキル Ｒ5は、ニトロ、シアノ、またはアセチル；Ｒ7はフェニ
ルもしくは置換フェニル（置換基としてシアノ、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキ
シ、および、トリフルオロメチルから選ばれる１個また
は２個の置換基が包含される）、またはピリジルメチル
である］
およびＲ4はそれぞれ低級アルキル Ｒ5は、ニトロ、シアノ、またはアセチル；Ｒ7はフェニ
ルもしくは置換フェニル（置換基としてシアノ、アルコ
キシ、ニトロ、ハロゲン、ヒドロキシ、ベンジルオキ
シ、および、トリフルオロメチルから選ばれる１個また
は２個の置換基が包含される）、またはピリジルメチル
である］
【００１０】前記のように、上記グアニジン化合物は、
包括的虚血ラット心臓でＬＤＨ放出を軽減するが、すべ
ての動物で血圧の低下はほとんどまたは全くないと考え
られるので、バイパスおよび移植手術において非常に有
用でありかつ好ましい。これらおよびその他の“虚血選
択性"(ischemia selective)化合物は、クロマカリムの
有効な血管拡張性に比較して抗虚血効果を実現するが、
有意に低い血管拡張作用を有する類型の化合物である。
包括的虚血ラット心臓でＬＤＨ放出を軽減するが、すべ
ての動物で血圧の低下はほとんどまたは全くないと考え
られるので、バイパスおよび移植手術において非常に有
用でありかつ好ましい。これらおよびその他の“虚血選
択性"(ischemia selective)化合物は、クロマカリムの
有効な血管拡張性に比較して抗虚血効果を実現するが、
有意に低い血管拡張作用を有する類型の化合物である。
【００１１】このように、最も好ましい化合物はクロマ
カリムより大なるＩＣ50(ラット大動脈)値を有する化合
物(製造例で示す)、すなわち最高度の選択性を有する化
合物である。
カリムより大なるＩＣ50(ラット大動脈)値を有する化合
物(製造例で示す)、すなわち最高度の選択性を有する化
合物である。
【００１２】本発明により、バイパス手術の間に冠動脈
を灌注するのに使用する心臓麻痺性溶液に、および移植
用の心臓または他の臓器の機能停止および貯蔵のための
心臓麻痺性溶液に、カリウムチャンネル賦活剤を加え
る。加うるに本発明のカリウムチャンネル賦活剤は、バ
イパス外科手術前および／または手術の間および／また
は手術後、患者に投与するか、あるいは移植手術前およ
び／または手術の間および／または手術後、臓器受容者
および提供者に投与する用途を包含する。
を灌注するのに使用する心臓麻痺性溶液に、および移植
用の心臓または他の臓器の機能停止および貯蔵のための
心臓麻痺性溶液に、カリウムチャンネル賦活剤を加え
る。加うるに本発明のカリウムチャンネル賦活剤は、バ
イパス外科手術前および／または手術の間および／また
は手術後、患者に投与するか、あるいは移植手術前およ
び／または手術の間および／または手術後、臓器受容者
および提供者に投与する用途を包含する。
【００１３】哺乳類の臓器提供者または受容者もしくは
バイパス患者に投与するとき、カリウムチャンネル賦活
剤の投与量を１〜５０mg／kgとすべきである。臓器提供
者／受容者に対する投与は、薬学的に許容される公知剤
型の薬剤を配送系統により配送し、医療術で知られた手
法たとえば経口的、非経口的、鼻内、経皮的に行なうこ
とができる。これは、カリウムチャンネル賦活剤約１０
〜５００mgを、公知手法により薬学的に許容される担体
中に配合することにより果たすことができる。
バイパス患者に投与するとき、カリウムチャンネル賦活
剤の投与量を１〜５０mg／kgとすべきである。臓器提供
者／受容者に対する投与は、薬学的に許容される公知剤
型の薬剤を配送系統により配送し、医療術で知られた手
法たとえば経口的、非経口的、鼻内、経皮的に行なうこ
とができる。これは、カリウムチャンネル賦活剤約１０
〜５００mgを、公知手法により薬学的に許容される担体
中に配合することにより果たすことができる。
【００１４】カリウムチャンネル賦活剤は、心臓の麻痺
性溶液中、約３〜６０μＭの濃度、好ましくは７〜３０
μＭの量で存在させることができる。
性溶液中、約３〜６０μＭの濃度、好ましくは７〜３０
μＭの量で存在させることができる。
【００１５】グローバー(Ｇrover)ら“カルシウム拮抗
薬:ジルチアゼムを用い心臓保護から心臓機能低下を分
離することにより、ベラパミルおよびニフェジピンと比
較して低い機能損失で虚血ラット心筋を保護する"(Ｄis
sociation of Ｃardiodepression from Ｃardiopro
tection with Ｃalcium Ａntagonists: Ｄiltiazem
Ｐrotects Ｉschemic Ｒat Ｍyocardium with a
Ｌower ＦunctionalＣost as Ｃompared with Ｖe
rapamil and Ｎifedipine)[Ｊournal ofＣardiovasc
ular Ｐharmacology;１４巻２号３３１〜３４０頁(１
９８９年)]は、包括虚血のラットから単離した心臓のテ
ストモデルについて記載している。このモデルは、実験
室で誘導された単離および虚血事態が心臓の麻痺性溶液
による灌注を含み、バイパスおよび移植手術の間の心臓
の環境および状態を合理的に再現しているので、信頼で
きる保護指針であることが期待される。グローバーら
は、保護物質の効力を、乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)放出お
よび虚血後心臓機能として表わしている。乳酸脱水素酵
素は、虚血事態の間に心臓において放出され、心臓細胞
壊死の指標となる酵素である。グローバーらのモデルに
おいて、この酵素は、再灌注の間に測定し、また低いＬ
ＤＨ値は梗塞の強さが小であることを示すので低いＬＤ
Ｈ放出水準を与える物質はより大なる心臓保護作用を提
供すると考えられている。心臓機能は、(心拍数)×(左
心室上昇内圧)[left ventriculardeveloped pressure
(ＬＶＤＰ)]の積[double product(ＤＰ)]を１０００で
割った数値を用いて測定する。
薬:ジルチアゼムを用い心臓保護から心臓機能低下を分
離することにより、ベラパミルおよびニフェジピンと比
較して低い機能損失で虚血ラット心筋を保護する"(Ｄis
sociation of Ｃardiodepression from Ｃardiopro
tection with Ｃalcium Ａntagonists: Ｄiltiazem
Ｐrotects Ｉschemic Ｒat Ｍyocardium with a
Ｌower ＦunctionalＣost as Ｃompared with Ｖe
rapamil and Ｎifedipine)[Ｊournal ofＣardiovasc
ular Ｐharmacology;１４巻２号３３１〜３４０頁(１
９８９年)]は、包括虚血のラットから単離した心臓のテ
ストモデルについて記載している。このモデルは、実験
室で誘導された単離および虚血事態が心臓の麻痺性溶液
による灌注を含み、バイパスおよび移植手術の間の心臓
の環境および状態を合理的に再現しているので、信頼で
きる保護指針であることが期待される。グローバーら
は、保護物質の効力を、乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)放出お
よび虚血後心臓機能として表わしている。乳酸脱水素酵
素は、虚血事態の間に心臓において放出され、心臓細胞
壊死の指標となる酵素である。グローバーらのモデルに
おいて、この酵素は、再灌注の間に測定し、また低いＬ
ＤＨ値は梗塞の強さが小であることを示すので低いＬＤ
Ｈ放出水準を与える物質はより大なる心臓保護作用を提
供すると考えられている。心臓機能は、(心拍数)×(左
心室上昇内圧)[left ventriculardeveloped pressure
(ＬＶＤＰ)]の積[double product(ＤＰ)]を１０００で
割った数値を用いて測定する。
【００１６】与えられた薬剤における虚血心臓分離前Ｄ
Ｐ値が低ければ低い程、心臓機能低下は大であり、再灌
注の間にＤＰ値が高ければ高い程、薬剤の心臓保護性は
大となるものと考えられる。
Ｐ値が低ければ低い程、心臓機能低下は大であり、再灌
注の間にＤＰ値が高ければ高い程、薬剤の心臓保護性は
大となるものと考えられる。
【００１７】正常組織において血管拡張作用がほとんど
ないかまたは全くないグアニジン化合物に関する試験に
ついて後記実施例で説明する。
ないかまたは全くないグアニジン化合物に関する試験に
ついて後記実施例で説明する。
【００１８】［実施例］次に製造例および実施例を挙げ
て、本発明の特別な具体例について説明する。
て、本発明の特別な具体例について説明する。
【００１９】製造例１ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−シアノフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−シアノフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(４.３g、６７.２ミリモル)の懸濁液を、４−シア
ノフェニルイソチオシアネート(１０.７５g、６７.２ミ
リモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間
撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温
まで冷却し、次いで無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物(１０.０g)を得る。m.p.＞２５０
℃。
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−シアノフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−シアノフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(４.３g、６７.２ミリモル)の懸濁液を、４−シア
ノフェニルイソチオシアネート(１０.７５g、６７.２ミ
リモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間
撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温
まで冷却し、次いで無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物(１０.０g)を得る。m.p.＞２５０
℃。
【００２０】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−シアノフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５２g)を得る。
m.p.２６１〜２６２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２４(m,３Ｈ)、７.６
３(m,３Ｈ)、６.９４(d,Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、６.１
(ブロードs,１Ｈ)、４.９２(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、
３.６８(ブロードd,Ｊ＝５.２Ｈz、１Ｈ)、１.４４、
１.２０(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.７、１５６.
３、１４５.１、１４２.４、１３２.９、１２４.９、１
２４.０、１２１.２、１１９.１、１１７.９、１１６.
３、１０２.７、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４２１.９、２２２６.０、２１８３.
６、１６１２.６、１５８７.５、１４９１.１、１２６
５.４cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ6Ｏ2・０.４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.９６、Ｈ４.８２、Ｎ２１.３２ 実測値:Ｃ６４.３６、Ｈ４.６５、Ｎ２０.９４
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−シアノフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５２g)を得る。
m.p.２６１〜２６２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２４(m,３Ｈ)、７.６
３(m,３Ｈ)、６.９４(d,Ｊ＝８.７Ｈz、１Ｈ)、６.１
(ブロードs,１Ｈ)、４.９２(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、
３.６８(ブロードd,Ｊ＝５.２Ｈz、１Ｈ)、１.４４、
１.２０(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.７、１５６.
３、１４５.１、１４２.４、１３２.９、１２４.９、１
２４.０、１２１.２、１１９.１、１１７.９、１１６.
３、１０２.７、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４２１.９、２２２６.０、２１８３.
６、１６１２.６、１５８７.５、１４９１.１、１２６
５.４cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｎ6Ｏ2・０.４４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.９６、Ｈ４.８２、Ｎ２１.３２ 実測値:Ｃ６４.３６、Ｈ４.６５、Ｎ２０.９４
【００２１】製造例２ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−メトキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−メトキシ)フェニルチオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９５g、３０.３ミリモル)の懸濁液を、４−メト
キシフェニルイソチオシアネート(５.０g、３０.３ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.＞２５０℃。
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−メトキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−メトキシ)フェニルチオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９５g、３０.３ミリモル)の懸濁液を、４−メト
キシフェニルイソチオシアネート(５.０g、３０.３ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.＞２５０℃。
【００２２】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−メトキシフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５３g)を得る。
m.p.２２８〜２２９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１５(s,１Ｈ)、７.６
６(m,２Ｈ)、７.３３(d,Ｊ＝９.４Ｈz、３Ｈ)、６.９９
(t,Ｊ＝８.８および８.２Ｈz、３Ｈ)、５.８８(ブロー
ドs,１Ｈ)、４.９７(t,Ｊ＝８.８および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.８３(s,３Ｈ)、３.３８(m,Ｈ)、１.４８、１.
２５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５７.
１、１５６.２、１３２.５、１３２.３、１３１.６、１
２９.６、１２６.６、１２５.０、１１７.８、１１４.
２、１０２.５、８０.４、７０.６、５５.２、５１.
６、２６.６、１８.５ ＩＲ(ＫＢr):２９７８.３、２１７９.７、１５７９.
８、１４９１.１、１２４４.２cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ3として) 計算値:Ｃ６４.５３、Ｈ５.４１、Ｎ１７.９０ 実測値:Ｃ６４.１２、Ｈ５.３６、Ｎ１７.８２
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−メトキシフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、無色残渣を酢酸
エチルから結晶化して、標記化合物(０.５３g)を得る。
m.p.２２８〜２２９℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１５(s,１Ｈ)、７.６
６(m,２Ｈ)、７.３３(d,Ｊ＝９.４Ｈz、３Ｈ)、６.９９
(t,Ｊ＝８.８および８.２Ｈz、３Ｈ)、５.８８(ブロー
ドs,１Ｈ)、４.９７(t,Ｊ＝８.８および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.８３(s,３Ｈ)、３.３８(m,Ｈ)、１.４８、１.
２５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５７.
１、１５６.２、１３２.５、１３２.３、１３１.６、１
２９.６、１２６.６、１２５.０、１１７.８、１１４.
２、１０２.５、８０.４、７０.６、５５.２、５１.
６、２６.６、１８.５ ＩＲ(ＫＢr):２９７８.３、２１７９.７、１５７９.
８、１４９１.１、１２４４.２cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ3として) 計算値:Ｃ６４.５３、Ｈ５.４１、Ｎ１７.９０ 実測値:Ｃ６４.１２、Ｈ５.３６、Ｎ１７.８２
【００２３】製造例３ (トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニトロフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−ニトロフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(６.４g、１００ミリモル)の懸濁液を、(４−ニト
ロフェニル)イソチオシアネート(１２.５ml、１０４.５
ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時
間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物(１３.６g)を得る。m.p.＞２５０℃。
ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニトロフェ
ニル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−４−ニトロフェニルチオ尿素 無水エタノール(１７０ml)中のモノナトリウム・シアナ
ミド(６.４g、１００ミリモル)の懸濁液を、(４−ニト
ロフェニル)イソチオシアネート(１２.５ml、１０４.５
ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時
間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物(１３.６g)を得る。m.p.＞２５０℃。
【００２４】Ｂ.(トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−ニトロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３:７)混合物、次いで
クロロホルム／メタノール(８:２)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、０.６gの生成物を得
る。得られる生成物を酢酸エチルと共にトリチュレート
して、標記化合物を無色固体で得る。m.p.２５０〜２５
１℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２３(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、７.８８(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.７１
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝７.６Ｈz、２
Ｈ)、７.０１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.１０(ブロー
ドs,１Ｈ)、５.０１(t,Ｊ＝８.７および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５１、１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.８、１５６.
３、１４２.９、１３３.3、132.９、１２４.２、１２２.
１、１１９.１、１１７.９、１０５.５、１０２.７、８
０.４、７０.９、５１.９、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３３８７.２、２９８６.０、２２２４.
１、２１８５.５、１６１２.６、１５６８.２、１５２
０.０、１３４２.５、１２６５.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２１、Ｈ４.６８、Ｎ２０.０２ 実測値:Ｃ５７.３５、Ｈ４.３６、Ｎ１９.７１
シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−ニトロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲ
ルにて、ヘキサン／酢酸エチル(３:７)混合物、次いで
クロロホルム／メタノール(８:２)で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、０.６gの生成物を得
る。得られる生成物を酢酸エチルと共にトリチュレート
して、標記化合物を無色固体で得る。m.p.２５０〜２５
１℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.２３(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、７.８８(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.７１
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝７.６Ｈz、２
Ｈ)、７.０１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.１０(ブロー
ドs,１Ｈ)、５.０１(t,Ｊ＝８.７および９.４Ｈz、１
Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５１、１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５８.８、１５６.
３、１４２.９、１３３.3、132.９、１２４.２、１２２.
１、１１９.１、１１７.９、１０５.５、１０２.７、８
０.４、７０.９、５１.９、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３３８７.２、２９８６.０、２２２４.
１、２１８５.５、１６１２.６、１５６８.２、１５２
０.０、１３４２.５、１２６５.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２１、Ｈ４.６８、Ｎ２０.０２ 実測値:Ｃ５７.３５、Ｈ４.３６、Ｎ１９.７１
【００２５】製造例４ (トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、４−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物を得る(５.４g)。m.p.＞２５０℃。
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、４−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物を得る(５.４g)。m.p.＞２５０℃。
【００２６】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製する。固体を酢酸エチルと
共にトリチュレートして、０.７gの標記化合物を得る。
m.p.２１６〜２１８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、７.６
８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、５.９９(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５
０、１.２７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢr):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2として) 計算値;Ｃ６０.６８、Ｈ４.５８、Ｎ１７.７０、Ｃl８.
９６ 実測値:Ｃ６０.４０、Ｈ４.７０、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
６８
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製する。固体を酢酸エチルと
共にトリチュレートして、０.７gの標記化合物を得る。
m.p.２１６〜２１８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、７.６
８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、５.９９(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５
０、１.２７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢr):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2として) 計算値;Ｃ６０.６８、Ｈ４.５８、Ｎ１７.７０、Ｃl８.
９６ 実測値:Ｃ６０.４０、Ｈ４.７０、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
６８
【００２７】製造例５ (トランス)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(２−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、２−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温にて１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を得る(６.０g)。m.p.２５３〜２５５℃。
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(２−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、２−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温にて１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を得る(６.０g)。m.p.２５３〜２５５℃。
【００２８】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(２−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、１.１gの標記化合物を得る。m.p.２
３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２０(s,１Ｈ)、７.６
３(d,Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ)、７.５５(d,Ｊ＝１０.０Ｈ
z、２Ｈ)、７.３８(m,２Ｈ)、６.９２(d,Ｊ＝９.０Ｈ
z、１Ｈ)、５.８(ブロードs,１Ｈ)、４.９１(t,Ｊ＝９.
４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６８(m,１Ｈ)、１.３
９、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.３、１５６.
３、１３２.６、１２９.８、１２８.０、１２４.７、１
１９.０、１１７.９、１１６.７、１０２.６、８０.
５、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４３２.４、２９８２.６、２２２５.
３、２１８７.９、１６１１.０、１５８８.７、１４９
１.４、１４４８.１、１２６７.９cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・０.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７９、Ｈ４.６８、Ｎ１７.４３、Ｃl８.
８２ 実測値:Ｃ６０.１１、Ｈ４.７９、Ｎ１７.２１、Ｃl９.
０４
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチ
ルから結晶化して、１.１gの標記化合物を得る。m.p.２
３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２０(s,１Ｈ)、７.６
３(d,Ｊ＝８.０Ｈz、２Ｈ)、７.５５(d,Ｊ＝１０.０Ｈ
z、２Ｈ)、７.３８(m,２Ｈ)、６.９２(d,Ｊ＝９.０Ｈ
z、１Ｈ)、５.８(ブロードs,１Ｈ)、４.９１(t,Ｊ＝９.
４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６８(m,１Ｈ)、１.３
９、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.３、１５６.
３、１３２.６、１２９.８、１２８.０、１２４.７、１
１９.０、１１７.９、１１６.７、１０２.６、８０.
５、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４３２.４、２９８２.６、２２２５.
３、２１８７.９、１６１１.０、１５８８.７、１４９
１.４、１４４８.１、１２６７.９cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2・０.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７９、Ｈ４.６８、Ｎ１７.４３、Ｃl８.
８２ 実測値:Ｃ６０.１１、Ｈ４.７９、Ｎ１７.２１、Ｃl９.
０４
【００２９】製造例６ (トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニル)−Ｎ"−シアノ
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、３−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.２５８〜２６０℃。
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−クロロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.９g、２９.４ミリモル)の懸濁液を、３−クロロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、２９.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(５.４g)を得る。m.p.２５８〜２６０℃。
【００３０】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニ
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸
エチルから結晶化して、０.９gの標記化合物を得る。m.
p.２４３〜２４４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz,１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.1、132.７、１３０.５、１２４.
５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.１、１
１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７１.０、
５２.０、２６.６、１８.６
ル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.２６
g、５.９６ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０
g、４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２６,１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhe
m.」(２９,２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１７g、
５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹
拌し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。
水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物
を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸
エチルから結晶化して、０.９gの標記化合物を得る。m.
p.２４３〜２４４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz,１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.1、132.７、１３０.５、１２４.
５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.１、１
１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７１.０、
５２.０、２６.６、１８.６
【００３１】製造例７ (トランス)−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)−Ｎ"−シア
ノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１g、３２.６ミリモル)の懸濁液を、４−フルオ
ロフェニルイソチオシアネート(５.０g、３２.６ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(４.１g)を得る。m.p.＞２７０℃。
ノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
イル)グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１g、３２.６ミリモル)の懸濁液を、４−フルオ
ロフェニルイソチオシアネート(５.０g、３２.６ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温まで
冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標記
Ａ化合物(４.１g)を得る。m.p.＞２７０℃。
【００３２】Ｂ.(トランス)−Ｎ'−(４−フルオロフェ
ニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.１５
g、６.０ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、
４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]
の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル
と共にトリチュレートして、０.８gの標記化合物を得
る。m.p.２０７〜２０８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)、６.
９０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2・０.１５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.８６、Ｈ４.８３、Ｎ１８.３２、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６２.８９、Ｈ４.８０、Ｎ１８.２９、Ｆ４.
８４
ニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.１５
g、６.０ミリモル)および(トランス)−４−アミノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、
４.５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
６、１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」
(２９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]
の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩化水素と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸エチル
と共にトリチュレートして、０.８gの標記化合物を得
る。m.p.２０７〜２０８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)、６.
９０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢr):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2・０.１５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.８６、Ｈ４.８３、Ｎ１８.３２、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６２.８９、Ｈ４.８０、Ｎ１８.２９、Ｆ４.
８４
【００３３】製造例８ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−フル
オロフェニル)グアニジンの製造:− Ａ.[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベ
ンゼンアセトアミドおよび[３Ｒ−[３α,４β(Ｒ＊)]]
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド ジメチルホルムアミド(１５ml)中の(トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９４頁、
１９８６年)の記載に従って製造](１.６４g、７.５ミリ
モル)、Ｒ(−)−マンドル酸(１.１４g、７.５ミリモ
ル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.０g、
７.５ミリモル)の０℃の溶液に、室温のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(１.５５g、７.５ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷浴で
冷却する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
５％メタノール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム、１Ｎ塩酸、塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。乾燥剤の除去後、溶媒を減圧除去
する。残渣をエタノールより晶出させて、[３Ｓ−[３
α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１ベンゾ
ピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
ミド(０.８５g)を白色固体で得る。m.p.２３５〜２３７
℃[α]D＝−９４.９°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.４５(d,Ｊ＝８.０Ｈ
z、１Ｈ)、７.５(m,４Ｈ)、７．３(m,２Ｈ)、７.０(s,
１Ｈ)、６.８８(d,Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ)、６.２(s,１
Ｈ)、５.５７(d,Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ)、５.０(s,１
Ｈ)、４.７６(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７５(dd,Ｊ
＝５.０および５.０Ｈz、１Ｈ)、１.４０(s,１Ｈ)、１.
１５(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ６８.１７、Ｈ５.７２、Ｎ７.９５ 実測値:Ｃ６８.００、Ｈ５.５２、Ｎ７.９５ 一方、母液より回収した残留物をシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル(３:７)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、生成物をジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルより晶出させて、[３Ｒ−[３α,３β
(Ｒ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドを
白色固体で得る。m.p.１００〜１０２℃(発泡)、[α]D
25＝＋２５.６°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.４(m,５Ｈ)、７.２６(t,
Ｊ＝１.０Ｈz、１Ｈ)、６.９７(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１
Ｈ)、６.８３(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、５.１６(s,１
Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.８(d,Ｊ＝
５.０Ｈz、１Ｈ)、３.５５(dd,Ｊ＝４.０および５.０Ｈ
z、１Ｈ)、１.４５(s,３Ｈ)、１.２(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.３０、Ｈ５.７８、Ｎ７.８４ 実測値:Ｃ６７.１７、Ｈ５.８７、Ｎ７.４４
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−フル
オロフェニル)グアニジンの製造:− Ａ.[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベ
ンゼンアセトアミドおよび[３Ｒ−[３α,４β(Ｒ＊)]]
−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イ
ル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド ジメチルホルムアミド(１５ml)中の(トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２９、２１９４頁、
１９８６年)の記載に従って製造](１.６４g、７.５ミリ
モル)、Ｒ(−)−マンドル酸(１.１４g、７.５ミリモ
ル)、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(１.０g、
７.５ミリモル)の０℃の溶液に、室温のジシクロヘキシ
ルカルボジイミド(１.５５g、７.５ミリモル)を加え
る。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで氷浴で
冷却する。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣を
５％メタノール／クロロホルムに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム、１Ｎ塩酸、塩水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。乾燥剤の除去後、溶媒を減圧除去
する。残渣をエタノールより晶出させて、[３Ｓ−[３
α,４β(Ｓ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ
−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１ベンゾ
ピラン−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトア
ミド(０.８５g)を白色固体で得る。m.p.２３５〜２３７
℃[α]D＝−９４.９°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ８.４５(d,Ｊ＝８.０Ｈ
z、１Ｈ)、７.５(m,４Ｈ)、７．３(m,２Ｈ)、７.０(s,
１Ｈ)、６.８８(d,Ｊ＝８.０Ｈz、１Ｈ)、６.２(s,１
Ｈ)、５.５７(d,Ｊ＝５.０Ｈz、１Ｈ)、５.０(s,１
Ｈ)、４.７６(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７５(dd,Ｊ
＝５.０および５.０Ｈz、１Ｈ)、１.４０(s,１Ｈ)、１.
１５(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値:Ｃ６８.１７、Ｈ５.７２、Ｎ７.９５ 実測値:Ｃ６８.００、Ｈ５.５２、Ｎ７.９５ 一方、母液より回収した残留物をシリカゲルにて、ヘキ
サン／酢酸エチル(３:７)で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーで精製し、生成物をジクロロメタン／イソ
プロピルエーテルより晶出させて、[３Ｒ−[３α,３β
(Ｒ＊)]]−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミドを
白色固体で得る。m.p.１００〜１０２℃(発泡)、[α]D
25＝＋２５.６°(Ｃ＝１、ＭeＯＨ)1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.４(m,５Ｈ)、７.２６(t,
Ｊ＝１.０Ｈz、１Ｈ)、６.９７(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１
Ｈ)、６.８３(d,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、５.１６(s,１
Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.８(d,Ｊ＝
５.０Ｈz、１Ｈ)、３.５５(dd,Ｊ＝４.０および５.０Ｈ
z、１Ｈ)、１.４５(s,３Ｈ)、１.２(s,３Ｈ) 元素分析(Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.３０、Ｈ５.７８、Ｎ７.８４ 実測値:Ｃ６７.１７、Ｈ５.８７、Ｎ７.４４
【００３４】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル ジオキサン(６０ml)中の[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−
Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド(上記Ａの化合
物、６.０９g、１７．０ミリモル)の溶液に、室温で硫
酸(６.０g)／水(３０ml)の溶液を加え、反応混合物を還
流温度で２４時間加熱する。次いでこれを減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層をＩＮ水酸化ナト
リウム、次いで水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒を蒸発して、標記Ｂ化合物を油状物で得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.７４(Ｓ,１Ｈ)、７.４２
(dd,Ｊ＝２.０および６.０Ｈz、１Ｈ)、６.８２(d,Ｊ＝
８.０Ｈz、１Ｈ)、３.６５(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、
３.３６(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.５３(s,３Ｈ)
１.２３(s,３Ｈ)
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル ジオキサン(６０ml)中の[３Ｓ−[３α,４β(Ｓ＊)]]−
Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−α−ヒドロキシベンゼンアセトアミド(上記Ａの化合
物、６.０９g、１７．０ミリモル)の溶液に、室温で硫
酸(６.０g)／水(３０ml)の溶液を加え、反応混合物を還
流温度で２４時間加熱する。次いでこれを減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解する。有機層をＩＮ水酸化ナト
リウム、次いで水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥する。溶媒を蒸発して、標記Ｂ化合物を油状物で得
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ７.７４(Ｓ,１Ｈ)、７.４２
(dd,Ｊ＝２.０および６.０Ｈz、１Ｈ)、６.８２(d,Ｊ＝
８.０Ｈz、１Ｈ)、３.６５(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、
３.３６(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.５３(s,３Ｈ)
１.２３(s,３Ｈ)
【００３５】Ｃ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−(４−フルオロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−フルオロフェニル)チオ尿素(１.１５g、６.０ミリモ
ル)[製造例７／Ａの記載に従って製造]および上記Ｂの
(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル)
の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水、
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルに
て、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、無色固体を得る(０.５５
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４５g)。m.p.２１８〜２１９
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)６.９
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０,１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):−δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 [αD]25＝−３３.１°(Ｃ＝０.４８３,ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ６３.３２、Ｈ４.７８、Ｎ１８.４６、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６３.０８、Ｈ４.９４、Ｎ１８.０８、Ｆ４.
８８
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−(４−フルオロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−フルオロフェニル)チオ尿素(１.１５g、６.０ミリモ
ル)[製造例７／Ａの記載に従って製造]および上記Ｂの
(３Ｓ−トランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル)
の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水、
重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルに
て、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して、無色固体を得る(０.５５
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４５g)。m.p.２１８〜２１９
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.２９(s,１Ｈ)、７.６
０(m,３Ｈ)、７.３７(m,２Ｈ)、７.２３(m,２Ｈ)６.９
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.９０(ブロードs,１
Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.４および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０,１.１７(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):−δ１５９.４、１５６.
３、１３３.６、１３２.７、１３２.５、１２６.７、１
２６.６、１２４.８、１１９.１、１１７.９、１１５.
８、１１５.５、１０２.６、８０.４、７０.８、５１.
８、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４１２.９、２９８０.５、２２２６.
９、２１７９.４、１６１１.４、１５８５.５、１５０
９.９、１４９０.６、１３８５.４、１２６８.２cm-1 [αD]25＝−３３.１°(Ｃ＝０.４８３,ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ６３.３２、Ｈ４.７８、Ｎ１８.４６、Ｆ５.
０１ 実測値:Ｃ６３.０８、Ｈ４.９４、Ｎ１８.０８、Ｆ４.
８８
【００３６】製造例９ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ"−
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[製造例４／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、製造例８／Ｂ
化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１
４g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２
時間撹拌し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配す
る。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽
出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸
エチル／ヘキサン(８:２)混合物で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、固体を得る(０.６
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４８g)。m.p.１７０〜１７２
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、７.６
８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、５.９９(ブロードs、１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.４および８.８Ｈz,１Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５
０、１.２７(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢｒ):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 [αD]25＝−３２.９°(Ｃ＝０.４９２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.１７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.２１、Ｈ４.６１、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
８９ 実測値:Ｃ６０.４９、Ｈ４.８０、Ｎ１７.２７、Ｃl８.
９０
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(４
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[製造例４／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カ
ルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、製造例８／Ｂ
化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノ
プロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１
４g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で２
時間撹拌し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配す
る。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽
出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣を酢酸
エチル／ヘキサン(８:２)混合物で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、固体を得る(０.６
g)。この固体をエチルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記化合物を得る(０.４８g)。m.p.１７０〜１７２
℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４３(s,１Ｈ)、７.６
８(m,３Ｈ)、７.４５(m,４Ｈ)、６.９５(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、１Ｈ)、５.９９(ブロードs、１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝
９.４および８.８Ｈz,１Ｈ)、３.７９(m,１Ｈ)、１.５
０、１.２７(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.１、１５６.
２、１３６.５、１３２.６、１３２.５、１２８.８、１
２５.５、１２４.６、１１９.０、１１７.８、１１６.
８、１０２.６、８０.４、７０.９、５１.９、２６.
５、１８.５ ＩＲ(ＫＢｒ):３４００.７、２２２６.０、２１８１.
６、１６０６.８、１５７５.９、１４９１.１、１２６
７.３cm-1 [αD]25＝−３２.９°(Ｃ＝０.４９２、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.１７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.２１、Ｈ４.６１、Ｎ１７.５５、Ｃl８.
８９ 実測値:Ｃ６０.４９、Ｈ４.８０、Ｎ１７.２７、Ｃl８.
９０
【００３７】製造例１０ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェニル)−Ｎ"−
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(３
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[製造例６／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、製造例８／
Ｂ化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.
１７g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で
２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配す
る。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽
出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を
シリカゲルにて、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して、無色固体を
得る(１.０g)。この固体を酢酸エチルから再結晶して、
標記化合物を得る(０.３６g)。m.p.２３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.１、１３２.７、１３０.５、１
２４.５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.
１、１１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７
１.０、５２.０、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４２２.４、２９８０.７、２２２６.
５、２１８１.８、１６０９.３、１５７５.３、１４９
０.１、１３８５.６、１２６８.１、１１２６.５cm-1 [αD]25＝−４５.８°(Ｃ＝０.４５、ジメチルホルムア
ミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.５２、Ｈ４.６０、Ｎ１７.６５、Ｃl８.
９３ 実測値:Ｃ６０.２５、Ｈ４.３４、Ｎ１７.９２、Ｃl９.
２９
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− ジメチルホルムアミド(５ml)中のＮ−シアノ−Ｎ'−(３
−クロロフェニル)チオ尿素(１.２６g、５.９６ミリモ
ル)[製造例６／Ａの記載に従って製造]および(３Ｓ−ト
ランス)−４−アミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリル(１.０g、４.５９ミリモル、製造例８／
Ｂ化合物)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.
１７g、５.９６ミリモル)で処理する。反応液を室温で
２時間撹拌し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配す
る。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽
出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧蒸発し、残渣を
シリカゲルにて、２０％ヘキサン／酢酸エチルで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して、無色固体を
得る(１.０g)。この固体を酢酸エチルから再結晶して、
標記化合物を得る(０.３６g)。m.p.２３９〜２４０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４２(s,１Ｈ)、７.８
０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、７.６１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、
２Ｈ)、７.３１(m,３Ｈ)、６.９１(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１
Ｈ)、５.９０(ブロードs,１Ｈ)、４.９８(t,Ｊ＝９.４
および８.８Ｈz、１Ｈ)、３.６９(m,１Ｈ)、１.４１、
１.１８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.０、１５６.
３、１３９.３、１３３.１、１３２.７、１３０.５、１
２４.５、１２４.３、１２３.１、１２１.９、１１９.
１、１１７.９、１１６.８、１０２.７、８０.４、７
１.０、５２.０、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４２２.４、２９８０.７、２２２６.
５、２１８１.８、１６０９.３、１５７５.３、１４９
０.１、１３８５.６、１２６８.１、１１２６.５cm-1 [αD]25＝−４５.８°(Ｃ＝０.４５、ジメチルホルムア
ミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ18ＣlＮ5Ｏ2・０.０６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.５２、Ｈ４.６０、Ｎ１７.６５、Ｃl８.
９３ 実測値:Ｃ６０.２５、Ｈ４.３４、Ｎ１７.９２、Ｃl９.
２９
【００３８】製造例１１ トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(フェニルメト
キシ)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フェニルメトキシフェニル)
チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.３３g、２０.７ミリモル)の懸濁液を、４−フェ
ニルメトキシフェニルイソチオシアネート(５.０g、２
０.７ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で
１時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液
を室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物を得る(４.０g)。m.p.＞２７０℃。
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(フェニルメト
キシ)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−フェニルメトキシフェニル)
チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.３３g、２０.７ミリモル)の懸濁液を、４−フェ
ニルメトキシフェニルイソチオシアネート(５.０g、２
０.７ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で
１時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液
を室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗
って、標記Ａ化合物を得る(４.０g)。m.p.＞２７０℃。
【００３９】Ｂ.トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シ
アノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４
−(フェニルメトキシ)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.６８
g、６.０ミリモル)およびトランス−４−アミノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.
５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、
１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]の溶
液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、６.０ミ
リモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次
いで１０％クエン酸と酢酸エチル間に分配し、固体を析
出せしめる。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバイ
ンした抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を先の固体とコンバインし、温酢酸エチルから結晶
化して、標記化合物を無色固体で得る。(１.１g)。m.p.
２２９〜２３０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１３(ｓ,１Ｈ)、７.
６２(m,２Ｈ)、７.３７(m,６Ｈ)、７.２４(d,Ｊ＝８.８
Ｈz、２Ｈ)、７.０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８９
(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
５.１(s,２Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１６(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.
３、１３７.０、１３２.６、１３２.４、１２８.５、１
２７.９、１２７.７、１２６.６、１２５.０、１１９.
１、１１７.８、１１７.３、１１５.２、１０２.６、８
０.４、７０.６、６９.４、５１.６、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):２９７８.０、２９３６.０、２２２６.
３、２１８０.７、１６１０.０、１５８１.３、１５１
０.９、１４８９.７、１２６７.５、１２３８.５cm-1 元素分析(Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ3・０．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８.４７、Ｈ５.４６、Ｎ１４.７９ 実測値:Ｃ６８.５５、Ｈ５.３４、Ｎ１４.７１
アノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４
−(フェニルメトキシ)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.６８
g、６.０ミリモル)およびトランス−４−アミノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(１.０g、４.
５９ミリモル)[エバンスらの「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２６、
１５８２頁、１９８３年)および「Ｊ.Ｍed.Ｃhem.」(２
９、２１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]の溶
液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−
２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１５g、６.０ミ
リモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次
いで１０％クエン酸と酢酸エチル間に分配し、固体を析
出せしめる。水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバイ
ンした抽出物を水、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を先の固体とコンバインし、温酢酸エチルから結晶
化して、標記化合物を無色固体で得る。(１.１g)。m.p.
２２９〜２３０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.１３(ｓ,１Ｈ)、７.
６２(m,２Ｈ)、７.３７(m,６Ｈ)、７.２４(d,Ｊ＝８.８
Ｈz、２Ｈ)、７.０(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、６.８９
(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
５.１(s,２Ｈ)、４.９０(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.
６９(m,１Ｈ)、１.４０、１.１６(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.
３、１３７.０、１３２.６、１３２.４、１２８.５、１
２７.９、１２７.７、１２６.６、１２５.０、１１９.
１、１１７.８、１１７.３、１１５.２、１０２.６、８
０.４、７０.６、６９.４、５１.６、２６.６、１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):２９７８.０、２９３６.０、２２２６.
３、２１８０.７、１６１０.０、１５８１.３、１５１
０.９、１４８９.７、１２６７.５、１２３８.５cm-1 元素分析(Ｃ27Ｈ25Ｎ5Ｏ3・０．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８.４７、Ｈ５.４６、Ｎ１４.７９ 実測値:Ｃ６８.５５、Ｈ５.３４、Ｎ１４.７１
【００４０】製造例１２ トランス−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ヒドロキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− エタノール(７０ml)中の製造例１１化合物(０.７g、１.
５ミリモル)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.１
g)を加える。次いでこれをバルーンの水素で処理し、６
０℃で２時間加熱する。反応液をセライトパッドで濾過
し、濾液をエタノールで洗い、減圧濃縮して、標記化合
物を無色固体で得る。(０.５g)。m.p.１７１〜１７３
℃。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４０(s,１Ｈ)、９.
０３(s、１Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、７.
５１(s,２Ｈ)、７.２(s,１Ｈ)、７.１１(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、２Ｈ)、６.８９(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、６.７３
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
４.８７(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７１(m,１Ｈ)、
１.３８、１.１５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.
３、１３２.６、１３２.４、１２７.０、１２６.６、１
１９.１、１１７.８、１１７.３、１１５.６、１０２.
６、８０.４、７９.４、７０.６、５１.６、２６.７、
１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４８５.６、２９８６.０、２９４１.
６、２２２６.０、１５８５.６、１５１４.２、１４９
１.１、１３０７.８、１２７１.２、１１２８.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４６、Ｈ５.１９、Ｎ１８.２１ 実測値:Ｃ６２.７１、Ｈ５.１７、Ｎ１７.９６
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ヒドロキシフ
ェニル)グアニジンの製造:− エタノール(７０ml)中の製造例１１化合物(０.７g、１.
５ミリモル)の溶液に、１０％パラジウム／炭素(０.１
g)を加える。次いでこれをバルーンの水素で処理し、６
０℃で２時間加熱する。反応液をセライトパッドで濾過
し、濾液をエタノールで洗い、減圧濃縮して、標記化合
物を無色固体で得る。(０.５g)。m.p.１７１〜１７３
℃。 １Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ９.４０(s,１Ｈ)、９.
０３(s、１Ｈ)、７.５８(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、７.
５１(s,２Ｈ)、７.２(s,１Ｈ)、７.１１(d,Ｊ＝８.８Ｈ
z、２Ｈ)、６.８９(d,Ｊ＝８.２Ｈz、１Ｈ)、６.７３
(d,Ｊ＝８.８Ｈz、２Ｈ)、５.８５(ブロードs,１Ｈ)、
４.８７(t,Ｊ＝９.０Ｈz、１Ｈ)、３.７１(m,１Ｈ)、
１.３８、１.１５(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１５９.６、１５６.
３、１３２.６、１３２.４、１２７.０、１２６.６、１
１９.１、１１７.８、１１７.３、１１５.６、１０２.
６、８０.４、７９.４、７０.６、５１.６、２６.７、
１８.６ ＩＲ(ＫＢｒ):３４８５.６、２９８６.０、２９４１.
６、２２２６.０、１５８５.６、１５１４.２、１４９
１.１、１３０７.８、１２７１.２、１１２８.４cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ3・０.４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４６、Ｈ５.１９、Ｎ１８.２１ 実測値:Ｃ６２.７１、Ｈ５.１７、Ｎ１７.９６
【００４１】製造例１３ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)−
Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル)グアニジンの製法:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)チオ
尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.６g、２４.５ミリモル)の懸濁液を、３,４−ジク
ロロフェニルイソチオシアネート(５.０g、２４.５ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を無色固体で得る(５.０g)。
Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル)グアニジンの製法:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)チオ
尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.６g、２４.５ミリモル)の懸濁液を、３,４−ジク
ロロフェニルイソチオシアネート(５.０g、２４.５ミリ
モル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹
拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を室温ま
で冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗って、標
記Ａ化合物を無色固体で得る(５.０g)。
【００４２】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３,４−ジク
ロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.４
７g、６.０ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
(１.０g、４.６ミリモル、製造例８／Ｂ化合物)の溶液
をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−２
−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１３g、６.０ミリ
モル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次い
でpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水性相を酢
酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水(２０
０ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝
７:３)に付して精製し、無色固体を得る。(０.６g)。こ
の固体をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標
記化合物を得る(０.５g)。m.p.１６８〜１７０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.３０(s,１Ｈ)、７．６４
(s,１Ｈ)、７.５８(d,J=2.４Ｈz、１Ｈ)、７.４０(m,２
Ｈ)、７.３０(dd,Ｊ＝２.３および２.９Ｈz、１Ｈ)、
６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９７(m,１Ｈ)、
３.７０(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.４９、１.２６
(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.６、１５５.８、１
３６.４、１３１.９、１３１.４、１２９.７、１１８.
１、１１７.３、１０２.６、７９.６、５１.８、２５.
８、１７.８ ＩＲ(ＫＢｒ):３３９８、２９８０、２２２５、２１８
３、１６１０、１５８１、１４８９、１３７１cm-1 [αD]25＝−３５.３７°(ｃ＝０.４５８、ジメチルホル
ムアミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｃl2Ｎ5Ｏ2・０.３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.９７、Ｈ４.０９、Ｎ１６.０２、Ｃl１
６.２２ 実測値:Ｃ５５.３９、Ｈ４.０４、Ｎ１５.６０、Ｃl１
５.９７
ロロフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.４
７g、６.０ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−ア
ミノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
(１.０g、４.６ミリモル、製造例８／Ｂ化合物)の溶液
をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−２
−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１３g、６.０ミリ
モル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌し、次い
でpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水性相を酢
酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水(２０
０ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。無水
硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル／ヘキサン＝
７:３)に付して精製し、無色固体を得る。(０.６g)。こ
の固体をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標
記化合物を得る(０.５g)。m.p.１６８〜１７０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.３０(s,１Ｈ)、７．６４
(s,１Ｈ)、７.５８(d,J=2.４Ｈz、１Ｈ)、７.４０(m,２
Ｈ)、７.３０(dd,Ｊ＝２.３および２.９Ｈz、１Ｈ)、
６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９７(m,１Ｈ)、
３.７０(d,Ｊ＝１０.０Ｈz、１Ｈ)、１.４９、１.２６
(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.６、１５５.８、１
３６.４、１３１.９、１３１.４、１２９.７、１１８.
１、１１７.３、１０２.６、７９.６、５１.８、２５.
８、１７.８ ＩＲ(ＫＢｒ):３３９８、２９８０、２２２５、２１８
３、１６１０、１５８１、１４８９、１３７１cm-1 [αD]25＝−３５.３７°(ｃ＝０.４５８、ジメチルホル
ムアミド) 元素分析(Ｃ20Ｈ17Ｃl2Ｎ5Ｏ2・０.３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.９７、Ｈ４.０９、Ｎ１６.０２、Ｃl１
６.２２ 実測値:Ｃ５５.３９、Ｈ４.０４、Ｎ１５.６０、Ｃl１
５.９７
【００４３】製造例１４ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(トリ
フルオロメチル)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(０.６３g、９.８ミリモル)の懸濁液を、４−トリフ
ルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２.０g、９.
８ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１
時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を
室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物を無色固体で得る(２.０g)。
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−[４−(トリ
フルオロメチル)フェニル]グアニジンの製造:− Ａ.Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−トリフルオロメチルフェニ
ル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(０.６３g、９.８ミリモル)の懸濁液を、４−トリフ
ルオロメチルフェニルイソチオシアネート(２.０g、９.
８ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１
時間撹拌し、次いで７５℃で４時間加熱する。反応液を
室温まで冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗っ
て、標記Ａ化合物を無色固体で得る(２.０g)。
【００４４】Ｂ.(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.３ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(０.
８３g、３.８ミリモル)[製造例８／Ｂの記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１g、
５.７ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。固体
をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標記化合
物を得る(０.４５g)。m.p.２０９〜２１０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.４１(ｓ,１Ｈ)、７.６０
(m,６Ｈ)、６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９９
(m,１Ｈ)、３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz、１Ｈ)、１.５０、
１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.７、１５６.０、１
４０.４、１３２.１、１２５.５、１２３.９、１２１.
９、１１８.３、１１７.５、１０２.８、７９.８、５
２.１、２５.９、１８.０ ＩＲ(ＫＢｒ):３４０３、２２２６、２１８４、１５８
８、１４９１、１３２５、１１２６、１０６９cm-1 [αD]25＝−４０.２゜(ｃ＝０.５６７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ５８.７４、Ｈ４.２３、Ｎ１６.３１、Ｆ１
３.２７ 実測値:Ｃ５９.１５、Ｈ４.１６、Ｎ１６.１８、Ｆ１
３.５３
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−
Ｎ'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]グアニジン ジメチルホルムアミド(１０ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、５.３ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(０.
８３g、３.８ミリモル)[製造例８／Ｂの記載に従って製
造]の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド・塩酸塩(１.１g、
５.７ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いでpＨ４緩衝剤と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン(７:３)混合物で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。固体
をエチルエーテルと共にトリチュレートして、標記化合
物を得る(０.４５g)。m.p.２０９〜２１０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ９.４１(ｓ,１Ｈ)、７.６０
(m,６Ｈ)、６.８５(d,Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、４.９９
(m,１Ｈ)、３.７４(d,Ｊ＝９.４Ｈz、１Ｈ)、１.５０、
１.２８(s,各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１５８.７、１５６.０、１
４０.４、１３２.１、１２５.５、１２３.９、１２１.
９、１１８.３、１１７.５、１０２.８、７９.８、５
２.１、２５.９、１８.０ ＩＲ(ＫＢｒ):３４０３、２２２６、２１８４、１５８
８、１４９１、１３２５、１１２６、１０６９cm-1 [αD]25＝−４０.２゜(ｃ＝０.５６７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2として) 計算値:Ｃ５８.７４、Ｈ４.２３、Ｎ１６.３１、Ｆ１
３.２７ 実測値:Ｃ５９.１５、Ｈ４.１６、Ｎ１６.１８、Ｆ１
３.５３
【００４５】実施例１ラットおよびイヌにおける生体利用率および薬物動態性
(Ｐharmacokinetics) 下記式で示される化合物について、生体利用率(％)と半
減期(時間)を以下に示す。 式：
(Ｐharmacokinetics) 下記式で示される化合物について、生体利用率(％)と半
減期(時間)を以下に示す。 式：
【化７】 化 合 物 生体利用率（％) 半減期(時間) ラット イヌ ラット イヌ Ｒ11, Ｒ12＝Ｈ(非置換) ７０ ４５ １.８ ６.５ Ｒ11＝４−クロロ, Ｒ12＝Ｈ ６１ ６５ ７.０ １３.６ (製造例９) Ｒ11＝４−フルオロ, Ｒ12＝Ｈ ６４ ９７ １.７ ９ (製造例８)
【００４６】以下の方法に従って、前記式の化合物(非
置換フェニル化合物、製造例９,８の置換フェニル化合
物)の生体利用率および作用持続を判定した。イヌ実験 製造例９の置換フェニル化合物については、単一投与量
２５μモル／kgで、投与と投与の間に１５日のウオッシ
ュアウト周期を設けて３匹のイヌに対し、１００％ポリ
エチレングリコール(ＰＥＧ)の溶液で静脈内に投与し、
次いでゼラチンカプセル内のＰＥＧ懸濁液で経口投与し
た。同様に、製造例８の置換フェニル化合物を単一投与
量２５μモル／kgで、投与と投与の間に１９日のウオッ
シュアウト周期を設けて別の２匹のイヌに対し、５０％
ＰＥＧ／水の溶液で静脈内に投与し、次いでゼラチンカ
プセル内のＰＥＧ懸濁液で経口投与した。非置換フェニ
ル化合物(２０μモル／kg)は、投与と投与の間に１週間
のウオッシュアウト周期を設けて２匹のイヌに、いずれ
も５０％ＰＥＧ／水の溶液で経口および静脈内投与し
た、投与後種々の時間に血漿サンプルを得、親薬物と可
能な代謝産物を高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)
法で分析した。
置換フェニル化合物、製造例９,８の置換フェニル化合
物)の生体利用率および作用持続を判定した。イヌ実験 製造例９の置換フェニル化合物については、単一投与量
２５μモル／kgで、投与と投与の間に１５日のウオッシ
ュアウト周期を設けて３匹のイヌに対し、１００％ポリ
エチレングリコール(ＰＥＧ)の溶液で静脈内に投与し、
次いでゼラチンカプセル内のＰＥＧ懸濁液で経口投与し
た。同様に、製造例８の置換フェニル化合物を単一投与
量２５μモル／kgで、投与と投与の間に１９日のウオッ
シュアウト周期を設けて別の２匹のイヌに対し、５０％
ＰＥＧ／水の溶液で静脈内に投与し、次いでゼラチンカ
プセル内のＰＥＧ懸濁液で経口投与した。非置換フェニ
ル化合物(２０μモル／kg)は、投与と投与の間に１週間
のウオッシュアウト周期を設けて２匹のイヌに、いずれ
も５０％ＰＥＧ／水の溶液で経口および静脈内投与し
た、投与後種々の時間に血漿サンプルを得、親薬物と可
能な代謝産物を高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)
法で分析した。
【００４７】ラット実験 カリウムチャンネル賦活剤のラットにおける薬物動態性
および素因の実験では、化合物の投与は５０％ＰＥＧ／
水の溶液で行った。それぞれの化合物は、５３μモル／
kg(非置換フェニル化合物)、４５μモル／kg(製造例９
の置換フェニル化合物)または４３μモル／kg(製造例８
の置換フェニル化合物)の用量で静脈内投与(Ｎ＝３)お
よび経口投与(Ｎ＝３)を行った。投与後種々の時間に血
漿および尿サンプルを得、親薬物と可能な代謝産物をＨ
ＰＬＣ法で分析した。
および素因の実験では、化合物の投与は５０％ＰＥＧ／
水の溶液で行った。それぞれの化合物は、５３μモル／
kg(非置換フェニル化合物)、４５μモル／kg(製造例９
の置換フェニル化合物)または４３μモル／kg(製造例８
の置換フェニル化合物)の用量で静脈内投与(Ｎ＝３)お
よび経口投与(Ｎ＝３)を行った。投与後種々の時間に血
漿および尿サンプルを得、親薬物と可能な代謝産物をＨ
ＰＬＣ法で分析した。
【００４８】製造例１５ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニト
ロフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.７g、４２.４ミリモル)の懸濁液を、４−ニトロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、４２.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
せしめ、次いで７５℃で１２時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記Ａ化合物を得る(５.０g)。
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニト
ロフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.７g、４２.４ミリモル)の懸濁液を、４−ニトロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、４２.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
せしめ、次いで７５℃で１２時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記Ａ化合物を得る(５.０g)。
【００４９】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.５３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水
(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣
をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.８gの
粗生成物を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る。m.p.１６５〜１７０℃
(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ８.２２(m、３Ｈ)、７.
６２(m、４Ｈ)、６.９４(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.
０(s、１Ｈ)、４.９７(t、Ｊ＝８.８および９.４Ｈz、
１Ｈ)、３.７３(m、１Ｈ)、１.４５、１.２１(s、各３
Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５８.８、１５６.３、
１４５.２、１４２.４、１３２.９、１２４.９、１２
４.０、１２１.２、１１９.０、１１８.０、１１６.
３、１０２.８、８０.５、７１.２、５２.４、２６.
５、１８.６ ＩＲ(ＫＢr): ３４２８、２２２６、２１８２、１６１
３、１５９３、１５６４、１４９１、１３３９、１２６
９cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.１０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５８.８６、Ｈ４.４９、Ｎ２０.５９ 実測値: Ｃ５８.８６、Ｈ４.４６、Ｎ２０.５９ [αD]25＝−８７.０°(c＝０.８６６、ＭeＯＨ)
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.５３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水
(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣
をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.８gの
粗生成物を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る。m.p.１６５〜１７０℃
(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ８.２２(m、３Ｈ)、７.
６２(m、４Ｈ)、６.９４(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.
０(s、１Ｈ)、４.９７(t、Ｊ＝８.８および９.４Ｈz、
１Ｈ)、３.７３(m、１Ｈ)、１.４５、１.２１(s、各３
Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５８.８、１５６.３、
１４５.２、１４２.４、１３２.９、１２４.９、１２
４.０、１２１.２、１１９.０、１１８.０、１１６.
３、１０２.８、８０.５、７１.２、５２.４、２６.
５、１８.６ ＩＲ(ＫＢr): ３４２８、２２２６、２１８２、１６１
３、１５９３、１５６４、１４９１、１３３９、１２６
９cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.１０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５８.８６、Ｈ４.４９、Ｎ２０.５９ 実測値: Ｃ５８.８６、Ｈ４.４６、Ｎ２０.５９ [αD]25＝−８７.０°(c＝０.８６６、ＭeＯＨ)
【００５０】製造例１６ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−ニトロフェニル)−Ｎ"−
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−ニトロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.７g、４２.４ミリモル)の懸濁液を、３−ニトロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、４２.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
せしめ、次いで７５℃で１２時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記Ａ化合物を得る(５.０g)。
シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−イル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−ニトロフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.７g、４２.４ミリモル)の懸濁液を、３−ニトロ
フェニルイソチオシアネート(５.０g、４２.４ミリモ
ル)でゆっくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌
せしめ、次いで７５℃で１２時間加熱する。反応液を室
温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記Ａ化合物を得る(５.０g)。
【００５１】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−ニトロ
フェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.５３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン(６:４)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.５gの
粗生成物を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る(０.５g)。m.p．２１４
〜２１６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ８.６５(s、１Ｈ)、８.
２４(s、１Ｈ)、７.９５(m、２Ｈ)、７.７３(m、２
Ｈ)、７.６１(m、２Ｈ)、６.９２(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１
Ｈ)、４.９３(m、１Ｈ)、３.７１(m、１Ｈ)、１.４２、
１.２０(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.２、１５６.６、
１４８.３、１３９.６、１３３.１、１３０.５、１２
９.７、１２４.６、１１９.３、１１９.１、１１８.
２、１１７.９、１１６.９、１０３.０、８０.７、７
１.５、５２.５、２６.９、１９.０ ＩＲ(ＫＢr): ３３７４、２９８０、２２２８、２１８
４、１６１０、１５３０、１４８９、１４５４、１３４
８、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.０７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５８.９３、Ｈ４.４８、Ｎ２０.６２ 実測値: Ｃ５９.２２、Ｈ４.５３、Ｎ２０.３３ [αD]25＝−２８.０°(c＝０.６４２、ＤＭＦ)
フェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.５３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を酢酸エチル／ヘキサン(６:４)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.５gの
粗生成物を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る(０.５g)。m.p．２１４
〜２１６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ８.６５(s、１Ｈ)、８.
２４(s、１Ｈ)、７.９５(m、２Ｈ)、７.７３(m、２
Ｈ)、７.６１(m、２Ｈ)、６.９２(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１
Ｈ)、４.９３(m、１Ｈ)、３.７１(m、１Ｈ)、１.４２、
１.２０(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.２、１５６.６、
１４８.３、１３９.６、１３３.１、１３０.５、１２
９.７、１２４.６、１１９.３、１１９.１、１１８.
２、１１７.９、１１６.９、１０３.０、８０.７、７
１.５、５２.５、２６.９、１９.０ ＩＲ(ＫＢr): ３３７４、２９８０、２２２８、２１８
４、１６１０、１５３０、１４８９、１４５４、１３４
８、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ20Ｈ18Ｎ6Ｏ4・０.０７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５８.９３、Ｈ４.４８、Ｎ２０.６２ 実測値: Ｃ５９.２２、Ｈ４.５３、Ｎ２０.３３ [αD]25＝−２８.０°(c＝０.６４２、ＤＭＦ)
【００５２】製造例１７ (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチルフェ
ニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.５７g、２４.５ミリモル)の懸濁液を、３−トリ
フルオロメチルフェニルイソチオシアネート(５.０g、
２４.５ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温
で１時間撹拌せしめ、次いで７５℃で１０時間加熱す
る。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して標記Ａ化合
物を得る(５.０g)。
ニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−トリフルオロメチルフェニ
ル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(１.５７g、２４.５ミリモル)の懸濁液を、３−トリ
フルオロメチルフェニルイソチオシアネート(５.０g、
２４.５ミリモル)でゆっくりと処理する。反応液を室温
で１時間撹拌せしめ、次いで７５℃で１０時間加熱す
る。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮して標記Ａ化合
物を得る(５.０g)。
【００５３】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−トリフ
ルオロメチルフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シア
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.７
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.
８gの粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記化合物を得る(０.６g)。m.p．２
０５〜２０８℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.６０(s、１Ｈ)、７.
９０(d、m、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.０(s、１Ｈ)、
４.９４(m、１Ｈ)、３.７１(m、１Ｈ)、１.４２、１.１
９(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.０、１３８.８、
１３２.８、１３０.０、１２９.９、１２９.４、１２
７.０、１２６.０、１２４.４、１２２.０、１２０.
８、１１９.７、１１９.０、１１７.９、１１６.７、１
０２.７、８０.４、７１.２、５２.１、２６.６、１８.
６ ＩＲ(ＫＢr): ３４１８、２２２６、２１８２、１５８
８、１４９１、１３３３、１１２８cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ4として) 計算値: Ｃ５８.７４、Ｈ４.２３、Ｎ１６.３１、Ｆ１
３.２１ 実測値: Ｃ５９.１３、Ｈ４.２８、Ｎ１５.９６、Ｆ１
３.３２ [αD]25＝−３８.０°(c＝０.９０８、ＤＭＦ)
ルオロメチルフェニル)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シア
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.７
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.
８gの粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記化合物を得る(０.６g)。m.p．２
０５〜２０８℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.６０(s、１Ｈ)、７.
９０(d、m、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.０(s、１Ｈ)、
４.９４(m、１Ｈ)、３.７１(m、１Ｈ)、１.４２、１.１
９(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.０、１３８.８、
１３２.８、１３０.０、１２９.９、１２９.４、１２
７.０、１２６.０、１２４.４、１２２.０、１２０.
８、１１９.７、１１９.０、１１７.９、１１６.７、１
０２.７、８０.４、７１.２、５２.１、２６.６、１８.
６ ＩＲ(ＫＢr): ３４１８、２２２６、２１８２、１５８
８、１４９１、１３３３、１１２８cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ4として) 計算値: Ｃ５８.７４、Ｈ４.２３、Ｎ１６.３１、Ｆ１
３.２１ 実測値: Ｃ５９.１３、Ｈ４.２８、Ｎ１５.９６、Ｆ１
３.３２ [αD]25＝−３８.０°(c＝０.９０８、ＤＭＦ)
【００５４】製造例１８ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(３−メチ
ルフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−メチルフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１１g、３３ミリモル)の懸濁液を、３−メチルフ
ェニルイソチオシアネート(５.０g、３３ミリモル)でゆ
っくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌せしめ、
次いで７５℃で８時間加熱する。反応液を室温まで冷却
し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリチュレート
して、標記Ａ化合物を得る(４.５g)。
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(３−メチ
ルフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(３−メチルフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１１g、３３ミリモル)の懸濁液を、３−メチルフ
ェニルイソチオシアネート(５.０g、３３ミリモル)でゆ
っくりと処理する。反応液を室温で１時間撹拌せしめ、
次いで７５℃で８時間加熱する。反応液を室温まで冷却
し、減圧濃縮し、エチルエーテルと共にトリチュレート
して、標記Ａ化合物を得る(４.５g)。
【００５５】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(３−メチルフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水
(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣
をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.８gの
粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュレ
ートして、標記化合物を得る。m.p.２１３〜２１４℃
(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.２(s、１Ｈ)、７.６
２(m、３Ｈ)、７.２３(m、３Ｈ)、６.９７(d、Ｊ＝７.
０Ｈz、１Ｈ)、６.９０(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.
９(s、１Ｈ)、４.９２(t、Ｊ＝８.８および９.３Ｈz、
１Ｈ)、３.７０(m、１Ｈ)、２.３、１.４５、１.２１
(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.５、１５６.６、
１３８.６、１３７.６、１３２.９、１３２.８、１２
９.１、１２５.８、１２５.１、１２４.６、１２１.
１、１１９.３、１１８.１、１１７.４、１０２.９、８
０.７、７１.２、５２.１、２６.９、２１.３、１８.９ ＩＲ(ＫＢr): ３３９１、２２２６、２１８２、１５８
２、１４８９、１３７１、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６７.０７、Ｈ６.０１、Ｎ１７.７８ Ｃ６７.１６、Ｈ５.９６、Ｎ１７.５０ [αD]25＝−３７.１°(c＝０.５４２、ＤＭＦＯＨ)
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(３−メチルフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配する。水性相
を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を水
(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗う。
無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣
をジクロロメタン／アセトン(９:１)の混合物で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.８gの
粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュレ
ートして、標記化合物を得る。m.p.２１３〜２１４℃
(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.２(s、１Ｈ)、７.６
２(m、３Ｈ)、７.２３(m、３Ｈ)、６.９７(d、Ｊ＝７.
０Ｈz、１Ｈ)、６.９０(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、５.
９(s、１Ｈ)、４.９２(t、Ｊ＝８.８および９.３Ｈz、
１Ｈ)、３.７０(m、１Ｈ)、２.３、１.４５、１.２１
(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.５、１５６.６、
１３８.６、１３７.６、１３２.９、１３２.８、１２
９.１、１２５.８、１２５.１、１２４.６、１２１.
１、１１９.３、１１８.１、１１７.４、１０２.９、８
０.７、７１.２、５２.１、２６.９、２１.３、１８.９ ＩＲ(ＫＢr): ３３９１、２２２６、２１８２、１５８
２、１４８９、１３７１、１２６７cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６７.０７、Ｈ６.０１、Ｎ１７.７８ Ｃ６７.１６、Ｈ５.９６、Ｎ１７.５０ [αD]25＝−３７.１°(c＝０.５４２、ＤＭＦＯＨ)
【００５６】製造例１９ (３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−メチ
ルフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−メチルフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１１g、３３ミリモル)の懸濁液を、４−メチルフ
ェニルイソチオシアネート(５.０g、３３ミリモル)でゆ
っくりと処理する。反応液を還流温度下で１６時間加熱
する。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエ
ーテルと共にトリチュレートして、標記Ａ化合物を得る
(５.０g)。
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−メチ
ルフェニル)グアニジンの製造:− Ａ．Ｎ−シアノ−Ｎ'−(４−メチルフェニル)チオ尿素 無水エタノール(５０ml)中のモノナトリウム・シアナミ
ド(２.１１g、３３ミリモル)の懸濁液を、４−メチルフ
ェニルイソチオシアネート(５.０g、３３ミリモル)でゆ
っくりと処理する。反応液を還流温度下で１６時間加熱
する。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、エチルエ
ーテルと共にトリチュレートして、標記Ａ化合物を得る
(５.０g)。
【００５７】Ｂ．(３Ｓ−トランス)−Ｎ"−シアノ−Ｎ
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(４−メチルフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を１５％アセトン／ジクロロメタンの混合物で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.５g
の粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る。m.p．１４６〜１５０
℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.３９(s、１Ｈ)、７.
７４(m、３Ｈ)、７.４０(dd、Ｊ＝８.２Ｈz、３Ｈ)、
７.０８(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.１(s、１Ｈ)、
５.０９(m、１Ｈ)、３.９０(m、１Ｈ)、２.４７、１.５
９、１.２８(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.３、１５６.２、
１３４.６、１３４.１、１３２.６、１３２.４、１２
９.５、１２９.３、１２４.９、１２４.２、１１９.
１、１１７.１、１０２.５、８０.４、７０.７、５１.
７、２６.６、２０.４、１８.５ ＩＲ(ＫＢr): ３４０１、２２２４、２１８２、１５７
６、１４８９、１２８３cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.４０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６５.９３、Ｈ５.７４、Ｎ１８.３１ 実測値: Ｃ６６.３３、Ｈ５.７８、Ｎ１７.９１ [αD]25＝−１６.５°(c＝０.７２５、ＭeＯＨ)
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−Ｎ'−(４−メチルフェニル)グアニジン ジメチルホルムアミド(５ml)中の上記Ａ化合物(１.３
g、６.９ミリモル)および(３Ｓ−トランス)−４−アミ
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(製
造例８／Ｂの記載に従って製造)(１.０g、４.６ミリモ
ル)の溶液をアルゴン下、１−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−２−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１３g、
６.０ミリモル)で処理する。反応液を室温で２時間撹拌
し、次いで１Ｎ塩酸溶液と酢酸エチル間に分配する。水
性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバインした抽出物を
水(２００ml×４)、重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
残渣を１５％アセトン／ジクロロメタンの混合物で溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、０.５g
の粗固体を得る。固体をエチルエーテルと共にトリチュ
レートして、標記化合物を得る。m.p．１４６〜１５０
℃(発泡)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): δ９.３９(s、１Ｈ)、７.
７４(m、３Ｈ)、７.４０(dd、Ｊ＝８.２Ｈz、３Ｈ)、
７.０８(d、Ｊ＝８.８Ｈz、１Ｈ)、６.１(s、１Ｈ)、
５.０９(m、１Ｈ)、３.９０(m、１Ｈ)、２.４７、１.５
９、１.２８(s、各３Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6): １５９.３、１５６.２、
１３４.６、１３４.１、１３２.６、１３２.４、１２
９.５、１２９.３、１２４.９、１２４.２、１１９.
１、１１７.１、１０２.５、８０.４、７０.７、５１.
７、２６.６、２０.４、１８.５ ＩＲ(ＫＢr): ３４０１、２２２４、２１８２、１５７
６、１４８９、１２８３cm-1 元素分析(Ｃ21Ｈ21Ｎ5Ｏ2・０.４０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６５.９３、Ｈ５.７４、Ｎ１８.３１ 実測値: Ｃ６６.３３、Ｈ５.７８、Ｎ１７.９１ [αD]25＝−１６.５°(c＝０.７２５、ＭeＯＨ)
【００５８】実施例２ 本例において、前記製造例１〜１９の化合物に関しラッ
トの大動脈および心臓データを表示する。実験方法は以
下の通りである。要するに、ラットの大動脈データにつ
いては効力のある血管拡張薬のクロマカリムと比較し
て、上記化合物の選択性(正常組織における血管拡張効
果の欠如)を例証する。ラットの心臓実験には、臓器外
科手術の信頼できる保護指針と思われる包括型虚血性ラ
ット心臓モデルが必要である。その理由は、心臓麻痺性
溶液による灌注を含む、実験室で誘導された単離および
虚血事態が、バイパスおよび移植手術中に心臓の環境や
状態を合理的に再現しているからである。実験化合物の
幾種かについては、乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)放出量の減
少率を測定し、他の化合物については時間対拘縮の増加
を測定して試験を行った。
トの大動脈および心臓データを表示する。実験方法は以
下の通りである。要するに、ラットの大動脈データにつ
いては効力のある血管拡張薬のクロマカリムと比較し
て、上記化合物の選択性(正常組織における血管拡張効
果の欠如)を例証する。ラットの心臓実験には、臓器外
科手術の信頼できる保護指針と思われる包括型虚血性ラ
ット心臓モデルが必要である。その理由は、心臓麻痺性
溶液による灌注を含む、実験室で誘導された単離および
虚血事態が、バイパスおよび移植手術中に心臓の環境や
状態を合理的に再現しているからである。実験化合物の
幾種かについては、乳酸脱水素酵素(ＬＤＨ)放出量の減
少率を測定し、他の化合物については時間対拘縮の増加
を測定して試験を行った。
【００５９】ラット大動脈の実験 雄のウイスター・キョウト(Ｗistar Ｋyoto)ラットを
いけにえにした後、胸大動脈を除去し、ＮaＣl １１８.
４mＭ、ＫＣl ４.７mＭ、ＫＨ2ＰＯ4 １.２mＭ、ＭgＳ
Ｏ4 １.２mＭ、ＣaＣl2 ２.５mＭ、ＮaＨＣＯ3 ２５.０
mＭおよびグルコース１１．７mＭを含有する冷生理的塩
溶液(ＰＳＳ)に入れる。各大動脈をリング状にカット
し、内皮を機械的に除去する。リングをそれぞれ、等長
力を記録するためスライドに載せ、次いでＯ2 ９５％／
ＣＯ2 ５％(pＨ７.４)を３７℃で通気した、ＰＳＳを含
有する個々のチャンバーにつり下げる。平衡状態期間
中、リングを２gまで引張り、ＫＣl ２４.７mＭで数回
刺激して、収縮性を測定する。平衡期間経過後、各チャ
ンバーにプロプラノロール(１μＭ)を加え、β−アドレ
ナリン受容体を遮断する。リングをメトキシアミン０.
３μＭで収縮せしめ、次いで試験化合物の累積濃度弛緩
曲線を得る。最終浴濃度に達した後、十分量の４Ｍ−Ｋ
Ｃl溶液を加えてＫＣl ６０mＭの最終浴濃度を得ること
により、弛緩の“逆転"を試みた(試験化合物の継続存在
において)。データは異なるラットの少なくとも４つの
リングに対し、平均値±ＳＥＭで表示する。ＩＣ50値
は、２次痙れんから濃度弛緩曲線のＬog変換まで測定し
た。試験化合物の濃厚原液を、適当な溶媒として水また
はＤＭＳＯ中で毎日調製した。
いけにえにした後、胸大動脈を除去し、ＮaＣl １１８.
４mＭ、ＫＣl ４.７mＭ、ＫＨ2ＰＯ4 １.２mＭ、ＭgＳ
Ｏ4 １.２mＭ、ＣaＣl2 ２.５mＭ、ＮaＨＣＯ3 ２５.０
mＭおよびグルコース１１．７mＭを含有する冷生理的塩
溶液(ＰＳＳ)に入れる。各大動脈をリング状にカット
し、内皮を機械的に除去する。リングをそれぞれ、等長
力を記録するためスライドに載せ、次いでＯ2 ９５％／
ＣＯ2 ５％(pＨ７.４)を３７℃で通気した、ＰＳＳを含
有する個々のチャンバーにつり下げる。平衡状態期間
中、リングを２gまで引張り、ＫＣl ２４.７mＭで数回
刺激して、収縮性を測定する。平衡期間経過後、各チャ
ンバーにプロプラノロール(１μＭ)を加え、β−アドレ
ナリン受容体を遮断する。リングをメトキシアミン０.
３μＭで収縮せしめ、次いで試験化合物の累積濃度弛緩
曲線を得る。最終浴濃度に達した後、十分量の４Ｍ−Ｋ
Ｃl溶液を加えてＫＣl ６０mＭの最終浴濃度を得ること
により、弛緩の“逆転"を試みた(試験化合物の継続存在
において)。データは異なるラットの少なくとも４つの
リングに対し、平均値±ＳＥＭで表示する。ＩＣ50値
は、２次痙れんから濃度弛緩曲線のＬog変換まで測定し
た。試験化合物の濃厚原液を、適当な溶媒として水また
はＤＭＳＯ中で毎日調製した。
【００６０】ラット心臓の実験(ＬＤＨの減少率％) 単離灌注心臓の調製:全ての実験で、雄のスプラーグ−
ダウレイラット(４５０〜５５０g)を用いた。ラットに
ナトリウムペントバルビタール３０mg／kg(i.p)を用い
て麻酔をかける。ラットに挿管を行い、次いでヘパリン
１０００Ｖ／kg(i.v.)で処置する。機械方法で通気を行
いながら、大動脈の逆行カニューレ挿入を介して、現場
でラットの心臓を灌注する。次いで心臓を切除し、素早
くランゲンドルフ(Ｌangendorff)装置に移し、該装置に
て一定圧力(７５mmＨg)下、クレブス−ヘンセレイト(Ｋ
rebs−Ｈenseleit)重炭酸塩緩衝液(ＮaＣl2 １１２m
Ｍ、ＮaＨＣＯ3 ２５mＭ、ＫＣl ５mＭ、ＭgＳＯ4 １.
２mＭ、ＫＨ2ＰＯ4 １mＭ、ＣaＣl2 １.２５mＭ、デキ
ストロース１１.５mＭおよびピルビン酸塩２mＭ、Ｏ2
９５％／ＣＯ2 ５％を吹込む)を用いて灌注する。次い
で、水充満のラテックスバルーンを金属カニューレに取
付け、該カニューレを左心室へ挿入し、左心室圧を測定
するスタットハム(Ｓtatham)圧力変換器に接続する。心
臓を１５分間平衡状態とし、そのとき、拡張終期圧(Ｅ
ＤＰ)を５mmＨgに調製し、５分間維持する。次いで、虚
血前または薬物機能前の心拍数および冠流量(体外電磁
フロープローブ、Ｎ.Ｃ., キング,カロライナ・メディ
カル・エレクトロニクス)を測定する。心拍数(ＨＲ)×
左心室上昇内圧(ＬＶＤＰ)の積を１０００で割った値を
算出して、心機能を判定する。該実験中、栓をした加熱
チャンバーに集まるようにした３７℃緩衝液に心臓を浸
すことにより、心臓の温度を維持する。
ダウレイラット(４５０〜５５０g)を用いた。ラットに
ナトリウムペントバルビタール３０mg／kg(i.p)を用い
て麻酔をかける。ラットに挿管を行い、次いでヘパリン
１０００Ｖ／kg(i.v.)で処置する。機械方法で通気を行
いながら、大動脈の逆行カニューレ挿入を介して、現場
でラットの心臓を灌注する。次いで心臓を切除し、素早
くランゲンドルフ(Ｌangendorff)装置に移し、該装置に
て一定圧力(７５mmＨg)下、クレブス−ヘンセレイト(Ｋ
rebs−Ｈenseleit)重炭酸塩緩衝液(ＮaＣl2 １１２m
Ｍ、ＮaＨＣＯ3 ２５mＭ、ＫＣl ５mＭ、ＭgＳＯ4 １.
２mＭ、ＫＨ2ＰＯ4 １mＭ、ＣaＣl2 １.２５mＭ、デキ
ストロース１１.５mＭおよびピルビン酸塩２mＭ、Ｏ2
９５％／ＣＯ2 ５％を吹込む)を用いて灌注する。次い
で、水充満のラテックスバルーンを金属カニューレに取
付け、該カニューレを左心室へ挿入し、左心室圧を測定
するスタットハム(Ｓtatham)圧力変換器に接続する。心
臓を１５分間平衡状態とし、そのとき、拡張終期圧(Ｅ
ＤＰ)を５mmＨgに調製し、５分間維持する。次いで、虚
血前または薬物機能前の心拍数および冠流量(体外電磁
フロープローブ、Ｎ.Ｃ., キング,カロライナ・メディ
カル・エレクトロニクス)を測定する。心拍数(ＨＲ)×
左心室上昇内圧(ＬＶＤＰ)の積を１０００で割った値を
算出して、心機能を判定する。該実験中、栓をした加熱
チャンバーに集まるようにした３７℃緩衝液に心臓を浸
すことにより、心臓の温度を維持する。
【００６１】実験プロトコル:いったん基線測定を行え
ば、心臓をリスト化合物またはビヒクル緩衝液(ＤＭＳ
Ｏ０.０１％、n＝７)で処置する。これらの心臓の全て
を、個々の薬物またはビヒクルで１０分間処置する。こ
のとき、薬物投与後の心機能と流量を測定し、次いで緩
衝液灌注を止めることにより、心臓を包括的虚血状態と
する。虚血を２５分間維持し、次いで再度、非薬物処理
緩衝液で心臓を灌注する。この再灌注をトータル３０分
間維持し、このとき、再度、再灌注機能と流量を測定す
る。結果を下記表１に示す。
ば、心臓をリスト化合物またはビヒクル緩衝液(ＤＭＳ
Ｏ０.０１％、n＝７)で処置する。これらの心臓の全て
を、個々の薬物またはビヒクルで１０分間処置する。こ
のとき、薬物投与後の心機能と流量を測定し、次いで緩
衝液灌注を止めることにより、心臓を包括的虚血状態と
する。虚血を２５分間維持し、次いで再度、非薬物処理
緩衝液で心臓を灌注する。この再灌注をトータル３０分
間維持し、このとき、再度、再灌注機能と流量を測定す
る。結果を下記表１に示す。
【００６２】ラット心臓の時間／拘縮(ＥＣ25) 時間／拘縮(ＥＣ25):時間／拘縮を２５％増大する濃度;
または１０μＭにおける時間／拘縮の増大
または１０μＭにおける時間／拘縮の増大
【表１】 ラット大動脈 ラット心臓 製造例 (ＩＣ50,μＭ) 10μＭにおける (ＥＣ25,μＭ)10μＭに または弛緩率％ ＬＤＨの減少率％ おける時間／拘縮の増大 １ １.８５ ２％ ２ ３４ ０％ ３ １.６ １３.６μＭ ４ １.１ １８.３μＭ ５ ２ ８％ ６ １.８ ５.６μＭ ７ １.４ １６ μＭ ８ １.４ ３.８μＭ ９ ０.７ ３.５μＭ １０ ０.７ １.４μＭ １１ ４.３ − １２ ２.２ ６％ １３ ０.５ １２.９μＭ １４ ８.１ １３.４μＭ １５ ０.３ ６.２μＭ １６ ０.７ ５.０μＭ １７ １.６ ５.３μＭ １８ １.０ ２.７μＭ １９ ２.７ １.６μＭ クロマカリム ０.０３２ ９.０μＭ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/675 8314−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 311/68 6701−4Ｃ 405/12 ２１３ 8829−4Ｃ
Claims (5)
- 【請求項１】 式、 【化１】 〔式中、Ｒ2はヒドロキシまたはアセチルオキシ；Ｒ3お
よびＲ4はそれぞれ低級アルキル;Ｒ5はニトロ、シアノ
またはアセチル；Ｒ７はフェニルもしくは置換フェニル
（置換基としてシアノ、アルコキシ、ニトロ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ベンジルオキシおよびトリフルオロメ
チルから選ばれる１個または２個の置換基が包含され
る）、またはピリジルメチルである］で示される化合物
の群から選ばれるカリウムチャンネル賦活剤から成るこ
とを特徴とする臓器外科処置を受ける哺乳類の臓器およ
び周辺細胞の保護剤。 - 【請求項２】 外科処置が心肺バイパス手術である請求
項１記載の保護剤。 - 【請求項３】 外科処置が臓器移植手術である請求項１
記載の保護剤。 - 【請求項４】 外科処置が心肺移植手術である請求項３
記載の保護剤。 - 【請求項５】 カリウムチャンネル賦活剤が、(トラン
ス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−シアノフェニル)グ
アニジン; (トランス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シア
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−
メトキシフェニル)グアニジン; (トランス)−Ｎ''−シ
アノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−イル)−Ｎ'−(４−ニトロフェニル)グアニジン; (ト
ランス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ''−シアノ−
Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
グアニジン; (トランス)−Ｎ'−(２−クロロフェニル)
−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル)グアニジン; (トランス)−Ｎ'−(３
−クロロフェニル)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン; (トラ
ンス)−Ｎ'−(４−フルオロフェニル)−Ｎ''−シアノ−
Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
グアニジン; (３Ｓ−トランス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)-
Ｎ'−(４−フルオロフェニル)グアニジン; (３Ｓ−トラ
ンス)−Ｎ'−(４−クロロフェニル)−Ｎ''−シアノ−Ｎ
−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
グアニジン; (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３−クロロフェ
ニル)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−イル)グアニジン; トランス−Ｎ''
−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−Ｎ'−[４−(フェニルメトキシ)フェニル]
グアニジン; トランス−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シア
ノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−
ヒドロキシフェニル)グアニジン; (３Ｓ−トランス)−
Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−
(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,
２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グ
アニジン; (３Ｓ−トランス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６
−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
[４−(トリフルオロメチル)フェニル］グアニジン；
(３Ｓ−トランス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−(４−ニト
ロフェニル)グアニジン; (３Ｓ−トランス)−Ｎ'−(３
−ニトロフェニル)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−
３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)グアニジン; (３Ｓ
−トランス)−Ｎ'−(３−トリフルオロメチルフェニル)
−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−４−イル)グアニジン; (３Ｓ−トランス)−
Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−イル)−Ｎ'−(３−メチルフェニル)グアニジ
ン; および(３Ｓ−トランス)−Ｎ''−シアノ−Ｎ−(６
−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−Ｎ'−
(４−メチルフェニル)グアニジンの群から選ばれる請求
項１乃至４のいずれか１つに記載の保護剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US589224 | 1990-09-26 | ||
| US07/589,224 US5643921A (en) | 1990-09-26 | 1990-09-26 | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3247648A Division JP2622442B2 (ja) | 1990-09-26 | 1991-09-26 | 臓器用保護剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570347A true JPH0570347A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=24357133
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3247648A Expired - Lifetime JP2622442B2 (ja) | 1990-09-26 | 1991-09-26 | 臓器用保護剤 |
| JP4067047A Withdrawn JPH0570347A (ja) | 1990-09-26 | 1992-03-25 | 臓器用保護剤 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3247648A Expired - Lifetime JP2622442B2 (ja) | 1990-09-26 | 1991-09-26 | 臓器用保護剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5643921A (ja) |
| EP (1) | EP0480257A3 (ja) |
| JP (2) | JP2622442B2 (ja) |
| CA (1) | CA2051261A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE516133C2 (sv) | 1999-02-25 | 2001-11-19 | Lundblad Leif J I | Användning av vissa substituerade indolokinoxaliner för framställning av ett medel för skydd av vävnader, organ och celler vid transplantation |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| EP1589015A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-10-26 | Université de Liège | Benzopyran derivatives, method of production and use thereof |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| ES2420960T3 (es) * | 2006-08-23 | 2013-08-28 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivados de 4-(N-azacicloalquil)anilidas como moduladores de los canales de potasio |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| ES2375417T3 (es) * | 2006-11-28 | 2012-02-29 | Valeant Pharmaceuticals International | Análogos 1,4-diamino bicíclicos de retigabina como moduladores de los canales de potasio. |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8800199D0 (en) * | 1988-01-06 | 1988-02-10 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical preparation |
| CA1336963C (en) * | 1988-07-18 | 1995-09-12 | Gary James Grover | Method for inhibiting myocardial cell necrosis and preserving heart function during myocardial ischemia and/or reperfusion |
| US5011837A (en) * | 1988-08-09 | 1991-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl cyanoguanidines: potassium channel activators and method of making same |
| NZ229828A (en) * | 1988-08-09 | 1992-03-26 | Squibb & Sons Inc | Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8820844D0 (en) * | 1988-09-05 | 1988-10-05 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
| US5061813A (en) * | 1990-04-02 | 1991-10-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Substituted cyanoimino benzopyranes |
-
1990
- 1990-09-26 US US07/589,224 patent/US5643921A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-09-12 CA CA002051261A patent/CA2051261A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-26 JP JP3247648A patent/JP2622442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-26 EP EP19910116486 patent/EP0480257A3/en not_active Ceased
-
1992
- 1992-03-25 JP JP4067047A patent/JPH0570347A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0480257A3 (en) | 1992-08-05 |
| EP0480257A2 (en) | 1992-04-15 |
| CA2051261A1 (en) | 1992-03-27 |
| US5643921A (en) | 1997-07-01 |
| JP2622442B2 (ja) | 1997-06-18 |
| JPH05294847A (ja) | 1993-11-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69211182T2 (de) | Pyranylcyanoguanidinderivate | |
| RU2058980C1 (ru) | Производные индана или хинолина | |
| SU1396963A3 (ru) | Способ получени производных дигидропиридазинона | |
| PT94210B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados piranilicos de cianoguanidina com accao estimulante dos canais de potassio | |
| JPH0570347A (ja) | 臓器用保護剤 | |
| JP2972377B2 (ja) | カテコール誘導体、その薬学的に許容しうる塩およびエステルならびにそれらを含有する医薬組成物 | |
| RU2059635C1 (ru) | Производные бензопирана | |
| US4847379A (en) | 3,6-dihydro-1,5(2H)-pyrimidinecarboxylic acid esters | |
| EP0779074B1 (en) | Protective agent for organ or tissue | |
| JP3210665B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体 | |
| JPH0291057A (ja) | カリウム管活性剤であるアリールシアノグアニジン類およびその製造法 | |
| EP1265871B1 (en) | Pyridazinyl phenyl hydrazones useful against congestive heart failure | |
| EP0164247A1 (en) | Dihydropyridines | |
| US4968683A (en) | 6-oxo-pyridazine derivatives, a process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| US5278169A (en) | Method of treating or prevention of fibrillation of the heart | |
| EP0536424A1 (en) | Novel benzopyran derivative | |
| US6323238B1 (en) | Benzopyranyl guanidine derivatives, process for preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1996017610A1 (en) | Use of xanthine oxidase inhibitors as anti-ischaemic agents | |
| RU2126008C1 (ru) | Производные диазабициклоалкенов и фармацевтическая композиция | |
| CA2527129C (en) | Benzopyran derivatives substituted with a benzimidazole derivative, pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives | |
| WO2003105909A1 (ja) | 肝虚血再灌流傷害の予防及び／又は治療のための医薬並びに移植肝臓の保護剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19981203 |