DE69211182T2 - Pyranylcyanoguanidinderivate - Google Patents
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- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit Kaliumkanalaktivierender Wirksamkeit, die demnach zum Beispiel als kardiovaskuläre Mittel nützlich sind. Auf speziellere Verwendungen wird nachstehend in den Patentansprüchen hingewiesen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen mit Kaliumkanal-aktivierender Wirksamkeit, welche zum Beispiel als kardiovaskuläre Mittel nützlich sind, offenbart. Diese Verbindungen haben die allgemeine Formel (I)
- R&sub1; und R&sub7; sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cyano-, Alkoxy-, Nitrogruppe, ein Ha]ogenatom, eine Hydroxyl-, eine Halogenalkyl- oder Benzyloxygruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub7; kein Wasserstoffatom ist;
- R&sub2; ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder -O CH&sub3;;
- R&sub3; und R&sub4; sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Alkyl- oder Arylalkylrest, oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring;
- R&sub5; ist ausgewählt aus den Resten H, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Arylalkyl-, (Cycloalkyl)alkyl-, -CN, -NO&sub2;, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR&sub2;, -CF&sub3;, -S-alkyl, -SOalkyl, -SO&sub2;alkyl,
- Halogen, Amino-, substituiertes Amino-, -O-alkyl, -OCF&sub3;, -OCH&sub2;CF&sub3;, -OCOalkyl, OCONRalkyl, -NRCOalkyl, NRCOOalkyl und -NRCONR&sub2;, wobei R in jedem der vorstehenden Reste ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder (Cycloalkyl)alkylrest sein kann;
- R&sub6; ist ausgewählt aus den Resten H, Alkyl-, -OH, -O-alkyl, Amino-, substituiertes Amino-, -NHCOR (wobei R wie vorstehend definiert ist), -CN und -NO&sub2;;
- R&sub8; ist ausgewählt aus einem Wasserstoffatom oder Alkylrest;
- R&sub9; ist ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl oder (Cycloalkyl)alkylrest; und
- n ist 1, 2 oder 3.
- Diese Erfindung betrifft Cyanoguanidin-Verbindungen der vorstehenden Formel (I), sowie Zusammensetzungen und die Verfahren zur Verwendung derartiger Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise nützlich als kardiovaskuläre Mittel. Bevorzugte Verbindungen sind jene mit einer 3S,4R-Stereochemie.
- EP-A-412531 offenbart Kaliumkanalaktivatoren mit einer prinzipiell ähnlichen Formel, außer daß NR&sub8; ein einfach gebundener Rest oder ein Alkylenrest ist und der Phenylrest unsubstituiert ist.
- EP-A401010 offenbart allgemein Verbindungen mit einem an das N-Atom gebundenen unsubstituierten Phenylrest, das heißt Verbindungen, die der vorliegenden Formel (I) ähnlich sind, aber in denen R&sub1; und R&sub7; beide Wasserstoffatome sind. Es wurde nun gefunden, daß die Substitution an diesem Phenylring selektive anti-ischämische Mittel liefert, die überraschenderweise eine längere Wirkungsdauer haben als ihre unsubstituierten Ebenbilder. Es wurde gefunden, daß die vorliegenden Verbindungen nützlich sind, um ischämische Schäden, die von organchirurgischen Eingriffen, z.B. Bypass-Operation und Transplantation, hervorgerufen sind, zu verhindern oder zu mildern.
- Der Begriff "Alkylrest", der bei der Definition verschiedener Symbole verwendet wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Entsprechend beziehen sich die Begriffe "Alkoxyrest" und "Alkylthiorest" auf solche Alkylreste, die an ein Sauerstoff- oder Schwefelatom gebunden sind.
- Der Begriff "Alkenylrest" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffteste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Alkinylrest" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung, vorzugsweise mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen.
- Der Begriff "Cycloalkylrest" bezieht sich auf gesättigte carbocyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen am stärksten bevorzugt sind.
- Der Begriff "Halogen" bezieht sich auf Chlor-, Brom- und Fluoratome.
- Der Begriff "halogensubstituierter Alkylrest" bezieht sich auf solche Alkylreste wie sie vorstehend beschrieben sind, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-, Brom- oder Fluoratome ersetzt wurden, etwa die Trifluormethylgruppe, welche bevorzugt ist, die Pentafluorethylgruppe, die 2,2,2-Trichlorethylgruppe, die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe etc..
- Der Begriff "Arylrest" bezieht sich auf einen Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2- Naphthylrest; einen monosubstituierten Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest, wobei der Substituent ein Alkytrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-, Hydroxyl-, Aminogruppe, ein -NH-alkylrest, in dem 'alkyl' 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, ein N(alkyl)&sub2;-Rest, in dem 'alkyl' 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, -CF&sub3;, -OCHF&sub2;,
- (wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder CF&sub3;-Gruppe ist), oder ein Rest -O-CH&sub2;-cycloalkyl oder -S-CH&sub2;-cycloalkyl ist; sowie auf einen di-substituierten Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2- Naphthylrest, wobei die Substituenten aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe, einem Halogenatom, einer CF&sub3;-, Nitro-, Amino- und OCHF&sub2;-Gruppe ausgewählt sind.
- Bevorzugte Arylreste schließen unsubstituierte Phenylreste und monosubstituierte Phenylreste ein, wobei die Substituenten Nitrogruppen, Halogenatome, CF&sub3;-, Alkyl-, Cyano- oder Methoxygruppen sind.
- Der Begriff "substituierter Aminorest" bezieht sich auf einen Rest der Formel -NZ&sub1;Z&sub2;, wobei Z&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder (Cycloalkyl)alkylrest ist und Z&sub2; ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl oder (Cycloalkyl)alkylrest ist, oder Z&sub1; und Z&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4- Thiomorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl-, 4- Diarylalkyl-1-piperazinylrest oder eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe, die mit einem Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe substituiert ist, darstellen.
- Die Verbindungen der Formel (I) können durch Behandeln eines Thioharnstoffes der Formel (II)
- mit einem Amin der Formel (III)
- in Gegenwart eines Kupplungsmittels, etwa einem Carbodiimid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dichlormethan, hergestellt werden. Wenn Dicyclohexylcarbodiimid verwendet wird, sollte es mit einer Säurequelle eingesetzt werden.
- Vorzugsweise hat das Carbodiimid die Formel
- worin X ein Halogenatom ist, Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander Alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder (Cycloalkyl)alkylreste sind, oder Ra und Rb zusammen mit dem N-Atom eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiomorpholinyl-, 4-Alkyl- 1-piperazinyl- oder 4-Phenylalkyl-1-piperazinyl-Einheit bilden. Das am stärksten bevorzugte Carbodiimid ist 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid.
- Der Thioharnstoff der Formel (II), in dem R&sub8; ein Wasserstoffatom ist, kann durch Erhitzen eines Isothiocyanates der Formel (IV)
- entweder mit Mononatriumcyanamid oder mit Cyanamid in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, hergestellt werden.
- Die anderen Thioharnstoffe der Formel (II) können mit Standardvertfahren hergestellt werden, die in der Literatur, etwa von C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A. Hanslin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, in Synthesis (1988), 456, sowie V. V. Mozolis und S. P. Locubaitite, in Russian Chemical Reviews 42(1973), 587, beschrieben sind.
- Der Aminoalkohol der Formel (III), in dem R&sub2; eine Hydroxylgruppe ist, kann mit Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur, etwa von J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E.A. Watts, in J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und in J. Med. Chem. 29 (1986), 2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, in Helvetica Chimica Acta 71(1988), 596; in EP 0205292 A2 (1986) sowie WO 87/07607, beschrieben sind.
- Das Amin der Formel (III), in dem R&sub2; ein Wasserstoffatom ist, kann aus einem Keton der Formel (V)
- nach Standardverfahren hergestellt werden. Das Keton der Formel (V) kann mittels in der Literatur beschriebener Verfahren erhalten werden, wie sie etwa von P. Sebok und T. Timar, in Heterocycles 27 (1988), 2595; P. Teixidor et al., in Heterocycles 27 (1988), 2459; A. Benerji und N. C. Goomer, in Tetrahedron Letters (1979), 3685; G. Ariamala und K. K. Subramanian, in Tetrahedron Letters 29 Nr.28 (1988), 3487-3488, veröffentlicht wurden.
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Erhitzen eines Thioharnstoffes der Formel (VI)
- mit Mononatriumcyanamid in Gegenwart eines Carbodiimids, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid, in einem organischen Lösungsmittel hergestellt werden
- Die Verbindungen der Formel (VI) können aus dem Aminoalkohol der Formel (III) mit Standardverfahren hergestellt werden (d.h. nach den vorstehenden Referenzen von Rasmussen und Mozolis).
- Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
- mit einem Amin der Formel (VIII)
- in einem polaren Lösungsmittel, wie Isopropanol, oder in Gegenwart von Trimethylaluminium in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (VII) werden durch Umsetzen eines Amins der Formel (III) mit Diphenylcyanocarbonimidat hergestellt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R&sub2; ein Rest -OCOalkyl ist, können durch Acylierung des Alkohols der Formel (I), in dem R&sub2; eine OH-Gruppe ist, mit einem Säurechlorid der Formel (IX)
- in Gegenwart einer Katalysatorbase, wie Pyridin oder Triethylamin, hergestellt werden.
- Zur Herstellung einzelner Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) (in denen R&sub2; = H, OH) wird die Verbindung (III) ( R&sub2; = H, OH) durch Behandeln mit chiraler nicht-racemischer Mandelsäure in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in diastereomere Amide der Formel (X)
- und (XI)
- umgewandelt.
- Die Verbindungen (X) und (XI) werden durch Kristallisation und Chromatographie getrennt. Das Enantiomere der Mandelsäure, welches ein kristallines Diastereomer mit der gewunschten 4R-Stereochemie von Benzopyran ( wie in Formel (X) gezeigt) ergibt, wird beim Trennschritt bevorzugt.
- Die Verbindungen (X) und (XI) werden dann durch Erhitzen in Gegenwart von Schwefelsäure in Dioxan zu Enantiomeren der Formel (XII)
- und (XIII)
- hydrolysiert.
- Die Enantiomeren (XII) und (XIII) werden dann unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren zu chiralen nicht-racemischen Verbindungen der Formel (I) umgewandelt.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können asymmetrische Zentren an den Kohlenstoffatomen 2-4 des Benzopyranringes haben. Ebenso kann jeder der Reste R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom haben. Infolgedessen können Verbindungen der Formel (I) in diastereomeren Formen oder in Gemischen davon vorliegen. Das vorstehend beschriebene Verfahren kann Racemate, Enantiomere oder Diastereomere als Ausgangsmaterialien nutzen. Wenn diastereomere Produkte hergestellt werden, können sie durch herkömmliche Verfahren der Chromatographie oder der fraktionierten Kristallisation getrennt werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, in denen R&sub9; und/oder R&sub8; Wasserstoffatome sind, können als Gemisch von Tautomeren, die durch die nachstehenden Strukturformeln dargestellt werden, vorliegen. Die tautomeren Produkte werden in relativen Mengen erhalten, welche von Verbindung zu Verbindung verschieden sind. Alle Formen sind im Geltungsrahmen der Formel (I) eingeschlossen. I' I" I"'
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind dadurch "Ischämieselektiv", daß sie geringe oder keine vasodilatatorische Wirksamkeit in normalem Gewebe haben, aber in ischämischem Gewebe Kaliumkanalaktivatoren sind. Daher sind sie nützlich für die Behandlung ischämischer Zustände, wie myokardischer Ischämie, cerebraler Ischämie, Ischämie der unteren Gliedmaßen und dergleichen. Diese Selektivität der Wirkung bedeutet, daß diese Verbindungen bei der Behandlung eines ischämischen Herzes weniger wahrscheinlich koronares Steal-Syndrom, schwere Hypotonie und koronare Mangeldurchblutung verursachen. Mit "geringe oder keine vasodilatatorische Wirksamkeit" ist gemeint, daß diese Verbindungen Werte für IC&sub5;&sub0; (Raffenaorta) haben, die größer als derjenige des bekannten Kaliumkanalaktivators, Cromakalim, sind. Bei Ischämie bevorzugte Verbindungen haben Werte für IC&sub5;&sub0; (Methoxamin-kontrahierte Rattenaorta), die größer als der Wert von Cromakalim sind, inbesondere von mehr als dem 10-fachen des Cromakalim-Wertes (d.h. sie haben 1/10 der vasodilatatorischen Wirkung des Cromakalim), und am stärksten bevorzugt sind jene Verbindungen mit Werten für IC&sub5;&sub0; (Rattenaorta) von mehr als dem 50-fachen des Cromakalim-Wertes.
- Somit werden beispielsweise durch die Verabreichung eines Mittels, das eine (oder eine Kombination) der erfindungsgemäßen Verbindungen enthält, ischämische Zustände eines Wirtssäugetieres (z.B. Mensch) abgebaut. Eine Einzeldosis, oder vorzugsweise zwei bis vier Teildosen täglich, die auf der Basis von etwa 0,001 bis 100 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 25 mg pro Kilogramm pro Tag, bereitgestellt werden, sind zum Abbau ischämischer Zustände angemessen. Die Substanz wird vorzugsweise oral verabreicht, aber parenterale Wege, etwa der subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Weg, oder irgendein anderes günstiges Zufuhrsystem, wie Inhalation oder intranasale Lösungen oder Transdermalpflaster, können ebenfalls angewandt werden. Die vorstehenden Dosen sind auch für die anderen kardiovaskulären (z.B. Hypotonie) und nicht-kardiovaskulären Verwendungen geeignet.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit einem Diuretikum, etwa Chlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Flumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methylchlorothiazid, Trichloromethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, sowie Ethycrinsäure, Tricrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton, sowie Salzen derartiger Verbindungen, mit Inhibitoren des angiotensin-umwandelnden Enzyms, wie Captopril, Zofenopril, Fosinopril, Enalapril, Ceranopril, Cilazopril, Delapril, Pentopril, Quinapril, Ramipril, Lisinopril, und Salzen derartiger Verbindungen, mit thrombolytischen Mitteln, wie Gewebe-Plasminogenaktivator (TPA), rekombinantem tPA, Streptokinase, Urokinase, Prourokinase, und anisoyliertem Plasminogen-Streptokinase-Aktivatorkomplex (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), oder mit Calciumkanal-blockierenden Mitteln, wie Nifedipin oder Diltiazem, formuliert werden. In solchen Kombinationsprodukten, sofern sie als Festdosis formuliert sind, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen innerhalb des vorstehend beschriebenen Dosisbereiches und das andere pharmazeutisch wirksame Mittel innerhalb seines bewährten Dosisbereiches eingesetzt.
- Die Verbindungen der Formel (I), und Kombinationen davon, können wie vorstehend beschrieben in Zubereitungen wie Tabletten, Kapseln oder Elixieren für die orale Verabreichung, in sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabreichung formuliert werden und können auch via Transdermalpflaster oder nasale Inhalationsiösungen verabreicht werden. Etwa 10 bis 500 Milligramm einer Verbindung der Formel (I) werden mit physiologisch verträglichem Vehikel, Träger, Excipient Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator, Aromastoff etc. in Form einer Einheitsdosierung vereinigt, wie es die gängige pharmazeutische Praxis verlangt. Die Menge des Wirkstoffes in diesen Mitteln oder Zubereitungen ist so, daß eine zweckmäßige Dosierung in dem angegebenen Bereich erhalten wird.
- Wie vorstehend erwähnt, haben sich die vorliegenden Verbindungen auch als nützlich zur Vermeidung/Milderung von Gewebs- und Zellschäden bei organchirurgischen Eingriffen, z.B. Bypass-Operation und Transplantation, erwiesen.
- Kardiopulmonale Bypass-Operation und Herztransplantation sind zwei bedeutende chirurgische Verfahren, die von Herzchirurgen angewandt werden. Obwohl sie beide dazu bestimmt sind, den Status der Herzfunktion zu verbessern, könnten die Techniken stark verbessert werden. In beiden Fällen erfordern die Verfahren, daß das Herz aus dem normalen Körperkreislauf genommen wird und es kann somit definitionsgemäß ein gewisses Maß an Schädigung beobachtet werden. Bei der Bypass- Operation und Transplantation werden eher kardioplegische Lösungen als Blut eingesetzt, um die koronaren Arterien zu durchströmen Dementsprechend können die Zustände und begleitenden Risiken/Schäden, die von diesen Verfahren herrühren, sich von Schäden unterscheiden, welche durch koronare Stenose ausgelöst sind. Um das Ausmaß chirurgischen Schadens zu verringern, wird das Herz in retrograder Weise mit einer kardioplegischen Lösung durchströmt, die dazu bestimmt ist, den Energiebedarf des Gewebes herabzusetzen, indem das Herz zum Stillstand gebracht wird, hyperthermisch gemacht wird (Reduzieren des Energiebedarfs), und außerdem mit wesentlichen Substraten versorgt wird.
- Bei der Durchführung kardiopulmonaler Bypass-Operationen und Herztransplantationen wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Kaliumkanalaktivator einer beliebigen Lösung zugesetzt, die zur Durchströmung der koronaren Arterien verwendet wird oder die im Zusammenhang mit dem Bypass- oder Transplantationseingriff verwendet wird. Diese Lösungen können aus irgendeiner der verschiedenen kardioplegischen Lösungen, intrazellulären Lösungen etc. ausgewählt werden, welche verwendet werden, um die Arterien zu durchströmen, das Organ aufzubewahren, das zu transplantierende Herz einzuschließen, etc.. Zusätzlich schließt die vorliegende Erfindung die Verabreichung eines Kaliumkanalaktivators an eine Säugetierspezies, d.h. Affe, Hund, Katze, Ratte, Mensch, etc., ein, welche dem Bypass- oder Transplantationseingriff unterliegt. Zum Beispiel kann ein Kaliumkanalaktivator an einen Bypass-Patienten, Organspender und/oder Organempfänger vor, während und/oder nach dem Bypass- oder Transplantationseingriff verabreicht werden.
- Obwohl die vorliegende Erfindung, die Transplantationsverfahren betrifft, meistens im Sinne einer Herztransplantation beschrieben wird, sollen die erfindungsgemäßen Verfahren gleichfalls andere Arten der Organverpflanzung einschließen. Zu Verfahren der Organtransplantation, die ebenfalls von der Verwendung eines Kaliumkanalaktivators, insbesondere der Ischämie-selektiven Aktivatoren, profitieren würden, gehören Leber-und Nierentransplantationen.
- Bei der Verabreichung an den Organspender oder -empfänger oder an den Bypass-Patienten der Gattung Säugetier, sollte die Dosierung des Kaliumkanalaktivators im Bereich von 1 - 50 mg/kg liegen. Die Verabreichung an den Spender/Empfänger kann durch beliebige Verfahren erfolgen, die auf dem Fachgebiet der Medizin bekannt sind, z.B. oral, parenteral, intranasal, transdermal und dergleichen, unter Verwendung bekannter pharmazeutisch verträglicher Formulierungen und Zufuhrsysteme. Dies kann erfolgen, indem etwa 10 bis 500 Milligramm eines Kaliumkanalaktivators mit bekannten Verfahren in einen pharmazeutisch verträglichen Träger gemengt werden.
- Der Kaliumkanalaktivator kann in den kardioplegischen Lösungen in Konzentrationen von etwa 3 µM bis 60 µM vorliegen, und vorzugsweise ist er in einer von 7 µM bis 30 µM reichenden Menge vorhanden.
- Bevorzugt werden jene Verbindungen, in denen
- R&sub1; ein Chlor- oder ein Fluoratom ist;
- R&sub2; eine trans-Hydroxyl-Gruppe ist;
- R&sub3; und R&sub4; jeweils eine Methylgruppe sind;
- R&sub5; eine CN- oder NO&sub2;-Gruppe ist;
- R&sub6; ein Wasserstoffatom ist;
- R&sub7; ein Wasserstoffatom ist;
- R&sub8; ein Wasserstoffatom ist; und
- R&sub9; ein Wasserstoffatom ist.
- Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind
- wobei R&sub1; ein Chlor- oder Fluoratom ist.
- Besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (4,3 g, 67,2 mmol) in absolutem Ethanol (170 ml) wurde langsam mit 4-Cyanophenylisothiocyanat (10,75 g, 67,2 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (10,0 g), Smp. > 250ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,2 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3- Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der farblose Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei die Titelverbindung anfiel (0,52 g), Smp. 261-262ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,1 (br s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (br d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,44, 1,20 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 158,7, 156,3, 145,1, 142,4, 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3421,9, 2226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5, 1491,1, 1265,4 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub2; 0,44 H&sub2;O:
- C, 63,96; H, 4,82; N, 21,32;
- gefunden: C, 64,36; H, 4,65; N, 20,94.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,95 g, 30,3 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Methoxyphenylisothiocyanat (5,0 g, 30,3 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,4 g), Smp. > 250ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,23 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der farblose Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei die Titelverbindung anfiel (0,53 g), Smp. 228-229ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,15 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 & 8,2 Hz, 3H), 5,88 (br s, 1H), 4,97 (t, J = 8,8 & 9,4 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (m, H), 1,48, 1,25 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,6, 157,1, 156,2, 132,5, 132,3, 131,6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2, 102,5, 80,4, 70,6, 55,2, 51,6, 26,6, 18,5.
- IR (KBr) 2978,3, 2179,7, 1579,8, 1491,1, 1244,2 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub3;:
- C, 64,43; H, 5,41; N, 17,90;
- gefunden: C, 64,12; 11, 5,36; N, 17,82.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (6,4 g, 100 mmol) in absolutem Ethanol (170 ml) wurde langsam mit (4-Nitrophenyl)isothiocyanat (12,5 ml, 104,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (13,6 g), Smp. > 250ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,3 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie auf Silicagel mit einem Gemisch aus Hexan/Ethylacetat (3:7) und anschließend mit Chloroform/Methanol (8:2) unterzogen, wobei 0,6 g Produkt anfielen. Das erhaltene Produkt wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde, Smp. 250-251ºC (Aufschäumen).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (br s, 1H), 5,01 (t, J = 8,7 & 9,4Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,51, 1,28 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 158,8, 156,3, 142,9, 133,3, 132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6, 1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub4; 0,75 H&sub2;O:
- C, 57,21; H, 4,68; N, 20,02;
- gefunden: C, 57,35; H, 4,36; N, 19,71.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,4 g), Smp. > 250ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,26 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie unter Elution mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan (7:3) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei 0,7 g der Titelverbindung anfielen, Smp. 216-218ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (br s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,50, 1,27 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5.
- IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O&sub2;:
- C, 60,68; H, 4,58; N, 17,70; Cl, 8,96;
- gefunden: C, 60,40; H, 4,70; N, 17,55; Cl, 8,68
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 2-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (6,0 g), Smp. 253-255ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,26 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 1,1 g der Titelverbindung anfielen, Smp. 239-240ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,20 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,8 (br s, 1H), 4,91 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,39, 1,17 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,3, 156,3, 132,6, 129,8, 128,0, 124,7, 119,0, 117,9, 116,7, 102,6, 80,5, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0, 1588,7, 1491,4, 1448,1, 1267,9 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O&sub2; 0,33 H&sub2;O:
- C, 59,79; H, 4,68; N, 17,43; Cl, 8,82;
- gefunden: C, 60,11; H, 4,79; N, 17,21; Cl, 9,04.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,9 g, 29,4 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3-Chlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 29,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,4 g), Smp. 258-260ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,26 g, 5,96 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampfi und der Rückstand wurde aus Ethylacetat kristallisiert, wobei 0,9 g der Titelverbindung anfielen, Smp. 243-244ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41 1,18 (beide: s,3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O&sub2; 0,08 H&sub2;O:
- C, 60,46; H, 4,61; N, 17,63; Cl, 8,92;
- gefunden: C, 60,11; H, 4,42; N, 17,98; Cl, 9,13.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,1 g, 32,6 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Fluorphenylisothiocyanat (5,0 g, 32,6 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (4,1 g), Smp. > 270ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,15 g, 6,0 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoff und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfteiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrieben, wobei 0,8 g der Titelverbindung anfielen, Smp. 207-208ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,29 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,90 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,17 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;FN&sub5;O&sub2; 0,15 H&sub2;O:
- C, 62,86; H, 4,83; N, 18,32; F, 5,01;
- gefunden: C, 62,89; H, 4,80; N, 18,29; F, 4,84.
- und
- Zu einer Lösung von (trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H- 1-benzopyran-6-carbonitril (hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) (1,64 g, 7,5 mmol), R(-)-Mandelsäure (1,14 g, 7,5 mmol) und Hydroxybenzotriazol-Hydrat (1,0 g, 7,5 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) bei 0ºC wurde bei Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (1,55 g, 7,5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden dem Rühren überlassen und dann in einem Eisbad abgekühlt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 5 %-igem Methanol in Chloroform gelöst und mit 1 N Natriumhydroxidlösung, 1 N Chlorwasserstoffsäure und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Trockenmittels wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wobei [3S[3α,4β(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-α- hydroxybenzolacetamid (0,85 g) als weißer Feststoff anfiel, Smp. 235-237ºC.
- [αD]²&sup5; = -94,9º (c = 1, MeOH)
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,0 & 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4;:
- C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95;
- gefunden: C, 68,00; H, 5,52; N, 7,95
- Die aus der Mutterlauge zurückgewonnene Restsubstanz wurde mit Flash- Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Hexan/Ethylacetat (3:7) gereinigt und das Produkt wurde aus Dichlormethan/Isopropylether kristallisiert, wobei [3R-[3α,4β(R*)]]-N- (6-Cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-α-hydroxybenzolacetamid als weißer Feststoff erhalten wurde, Smp. 100-102ºC (Aufschäumen).
- [αD]²&sup5; = +25,6º (c = 1, MeOH)
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, 3 = 4,0 & 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub4; 0,25H&sub2;O:
- C, 67,30; H, 5,78; N, 7,84;
- gefunden: C, 67,17; H, 5,87; N, 7,44.
- Einer Lösung der Verbindung [3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-Cyano-3,4-dihydro-3- hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-α-hydroxybenzolacetamid aus Titel A (6,09 g, 17,0 mmol) in Dioxan (60 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Schwefelsäure (6,0 g) in Wasser (30 ml) zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Schicht wurde mit 1N Natriumhydroxidlösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, wobei die Verbindung aus Titel B als Öl anfiel.
- ¹H-WR (CDCl&sub3;) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
- Die Lösung aus N-Cyano-N'-(4-fluorphenyl)thioharnstoff (1,15 g, 6,0 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 7, Abschnitt A) und dem (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, Abschnitt B dieses Beispiels) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)- 2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20 % Hexan in Ethylacetat unterzogen, wobei ein farbloser Feststoff anfiel (0,55 g). Dieser Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0.45 g), Smp. 218-219ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,29 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,90 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,17 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509,9, 1490,6 1385,4, 1268,2 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -33,1º (c = 0,483; MeOH)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;FN&sub5;O&sub2;:
- C, 63,32; H, 4,78; N, 18,46; F, 5,01;
- gefunden: C, 63,08; H, 4,94; N, 18,08; F, 4,88.
- Die Lösung aus N-Cyano-N'-(4-chlorphenyl)thioharnstoff (1,26 g, 5,96 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 4, Abschnitt A) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, Verbindung aus Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,14 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan (8:2) gereinigt, wobei ein Feststoff anfiel (0,6 g). Dieser Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0.48 g), Smp. 170-172ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (br s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,50, 1,27 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5.
- IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -32,9º (c = 0,492; MeOH)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H,&sub8;ClN&sub5;O&sub2; 0,17 H&sub2;O:
- C, 60,21; H, 4,64; N, 17,55; Cl, 8,89;
- gefunden: C, 60,49; H, 4,80; N, 17,27; Cl, 8,90.
- Die Lösung aus N-Cyano-N'-(3-chlorphenyl)thioharnstoff (1,26 g, 5,96 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 6, Abschnitt A) und (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy- 2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, Verbindung aus Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,17 g, 5,96 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1 N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20 % Hexan in Ethylacetat unterzogen, wobei ein farbloser Feststoff anfiel (1,0 g). Dieser Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,36 g), Smp. 239- 240ºC
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (br s, 1H), 4,98 (t, 3 = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41, 1,18 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3 123,1, 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6.
- IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -45,8º (c = 0,45, Dimethylformamid)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;ClN&sub5;O&sub2; 0,06 H&sub2;O:
- C, 60,52; 11, 4,60; N, 17,65; Cl, 8,93;
- gefunden: C, 60,25; H, 4,34; N, 17,92; Cl, 9,29.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,33 g, 20,7 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Phenylmethoxyphenylisothiocyanat (5,0 g, 20,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (4,0 g), Smp. > 270ºC.
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,68 g, 6,0 mmol) und (trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,59 mmol, hergestellt gemäß Evans et al., J. Med. Chem. 26 (1983), 1582 und J. Med. Chem. 29 (1986), 2194) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,15 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 10 %- iger Citronensäure und Ethylacetat verteilt und der Feststoff wurde abgetrennt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mit dem zuvor angefallenen Feststoff vereinigt und aus heißem Ethylacetat kristallisiert, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (1,1 g), Smp. 229-230ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,13 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,85 (br s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,16 (beide: s, 3H)
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,6, 156,3, 137,0, 132,6, 132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1, 117,8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6, 26,6, 18,6
- IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0, 1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub5;N&sub5;O&sub3; 0,34 H&sub2;O:
- C, 68,47; H, 5,46; N, 14,79;
- gefunden: C, 68,55; H, 5,34; N, 14,71.
- Zu einer Lösung der Titelverbindung aus Beispiel 11 (0,7 g, 1,5 mmol) in Ethanol (70 ml) wurde Palladium (10 %) auf Kohlenstoff gegeben (0,1 g). Es wurde dann in einem Rundkolben mit Wasserstoff behandelt und 2 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Kissen aus Celite flitriert, das Filtrat wurde mit Ethanol gewaschen und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff anfiel (0,5 g), Smp. 171-173ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H) 7,2 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (br s, 1H), 4,87 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,38, 1,15 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,6, 156,3, 132,6, 132,4, 127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6, 80,4, 79,4, 70,6, 51,6, 26,7, 18,6.
- IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 2941,6, 2226,0, 1585,6, 1514,2, 1491,1, 1307,8 1271,2, 1128,4 cm&supmin;¹.
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub3; 0,4 H&sub2;O:
- C, 62,46; H, 5,19; N, 18,21;
- gefunden: C, 62,71; H, 5,17; N, 17,96.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,6 g, 24,5 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3,4-Dichlorphenylisothiocyanat (5,0 g, 24,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Verbindung aus Titel A als farbloser Feststoff anfiel (5,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,47 g, 6,0 mmol) und (35-trans)- 4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, Verbindung aus Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen eine Pufferlösung vom pH 4 und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan=7:3) gereinigt, wobei ein farbloser Feststoff anfiel (0,6 g). Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,5 g), Smp. 168-170ºC.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 9,30 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, 3 = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3 & 2,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,49, 1,26 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 158,6, 155,8, 136,4, 131,9, 131,4, 129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8.
- IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489, 1371 cm&supmin;¹.
- [αD]¹²&sup5; = -35,37º (c = 0,458, Dimethylformamid)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;Cl&sub2;N&sub5;O&sub2; 0,37 H&sub2;O:
- C, 54,97; H, 4,09; N, 16,02; Cl, 16,22;
- gefunden: C, 55,39; H, 4,04; N, 15,60; Cl, 15,97.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (0,63 g, 9,8 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Trifluormethylphenylisothiocyanat (2,0 g, 9,8 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 4 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der farblose Feststoff wurde abfiltriert und mit Ethanol gewaschen, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff anfiel (2,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,3 g, 5,3 mmol) und (3S-trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (0,83 g, 3,8 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (10 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,1 g, 5,7 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen eine Pufferlösung vom pH 4 und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan (7:3) gereinigt. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (0,45 g), Smp. 209-210ºC.
- ¹H-NMR (CDCL&sub3;) δ 9,41 (s, 1H), 7,60 (m, 6H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50, 1,28 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) δ 158,7, 156,0, 140,4, 132,1, 125,5, 123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9, 18,0.
- IR (KBr) 3403, 2226, 2184, 1588, 1491, 1325, 1126, 1069 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -40,2º (c = 0,567, MeOH)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub2;:
- C, 58,74; H, 4,23; N, 16,31; F, 13,27;
- gefunden: C, 59,15; H, 4,16; N, 16,18; F, 13,53. Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik in Ratten und Hunden
- Unter Verwendung der nachstehenden Methodik wurden die Bioverfügbarkeit und Wirkungsdauer für zwei erfindungsgemäße substituierte Phenylverbindungen im Vergleich zu einer unsubstituierten Phenylverbindung ermittelt.
- Einzeldosen von 25 µmol/kg einer Verbindung aus Beispiel 9 wurden intravenös als Lösung in 100 % Polyethylenglykol (PEG) und oral als Suspension in PEG in Gelatinekapseln an drei Hunde verabreicht mit einer Ausspülperiode von 15 Tagen zwischen den Dosisgaben. In ähnlicher Weise wurden Dosen von 25 µmol/kg einer Verbindung aus Beispiel 8 intravenös als Lösung in 50 % PEG/Wasser und oral als Suspension in PEG in Gelatinekapseln an zwei andere Hunde verabreicht mit einer Ausspülperiode von 19 Tagen zwischen den Dosisgaben. Die unsubstituierte Verbindung (20 µmol/kg) wurde sowohl oral als auch intravenös als Lösung in 50 % PEG/Wasser an zwei Hunde verabreicht mit einer einwöchigen Ausspülperiode zwischen den Dosisgaben. Es wurden zu verschiedenen Zeiten nach der Dosisgabe Plasmaproben genommen und mit Hochdruckflüssigchromatographie(HPLC)-Verfahren auf die Stammdroge und mögliche Metaboliten analysiert.
- Bei Untersuchungen der Pharmakokinetik und Disposition der Kaliumkanalaktivatoren in Ratten wurde die interessierende Verbindung als Lösung in 50 % PEG/Wasser verabreicht. Jede Verbindung wurde intravenös (N=3) und oral (N=3) in einer Dosis von 53 µmol/kg (unsubstituierte Verbindung), 45 µmol/kg (Verbindung aus Beispiel 9) oder 43 µmol/kg (Verbindung aus Beispiel 8) verabreicht. Plasma- und Urinproben wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Dosisgabe genommen und mit HPLC- Verfahren auf die Stammdroge und mögliche Metaboliten analysiert.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,7 g, 42,4 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Nitrophenylisothiocyanat (5,0 g, 42,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 12 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylether verrieben, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,53 g, 6,9 mmol) und (3S-trans)- 4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wassenge Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml) Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Aceton (9:1) gereinigt, wobei 0,8 g des Rohproduktes erhalten wurden. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung anfiel, Smp. 165- 170ºC (Aufschäumen).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,22 (m, 3H), 7,62 (m, 4H), 6,94 (d, 3 = 8,8 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,97 (t, J = 8,8 & 9,4 Hz, 1H), 3,73 (m, 1H), 1,45, 1,21 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 158,8, 156,3, 145,2, 142,4 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,0, 118,0, 116,3, 102,8, 80,5, 71,2, 52,4, 26,5, 18,6.
- IR (KBr) 3428, 2226, 2182, 1613, 1593, 1564, 1491, 1339, 1269 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -87,0º (c = 0,866, MeOH)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub4; 0,10 H&sub2;O:
- C, 58,86; H, 4,49; N, 20,59;
- gefunden: C, 58,86; H, 4,46; N, 20,59.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,7 g, 42,4 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3-Nitrophenylisothiocyanat (5,0 g, 42,4 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 12 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylether verrieben, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,53 g, 6,9 mmol) und (35-trans)- 4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Ethylacetat/Hexan (6:4) gereinigt, wobei 0,5 g des Rohfeststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung anfiel (0,5 g), Smp. 214-216ºC.
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 8,65 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,42, 1,20 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,2, 156,6, 148,3, 139,6, 133,1, 130,5, 129,7, 124,6, 119,3, 119,1, 118,2, 117,9, 116,9, 103,0, 80,7, 71,5, 52,5, 26,9, 19,0.
- IR (KBr) 3374, 2980, 2228, 2184, 1610, 1530, 1489, 1454, 1348, 1267 cm&supmin;¹.
- [αD]¹²&sup5; = -28,0º (c = 0,642, DMF)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub8;N&sub6;O&sub4; 0,07 H&sub2;O:
- C, 58,93; H, 4,48; N, 20,62;
- gefunden: C, 59,22; H, 4,53; N, 20,33.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (1,57 g, 24,5 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3-Trifluormethylphenylisothiocyanat (5,0 g, 24,5 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 10 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und unter reduziertem Druck eingeengt, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,7 g, 6,9 mmol) und (3S-trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml) Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Aceton (9:1) gereinigt, wobei 0,8 g des Rohfeststoffes erhalten wurden. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung anfiel (0,6 g), Smp. 205-208ºC (Aufschäumen).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,60 (s, 1H), 7,90 (d,m, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 6H), 6,92 (d J = 8,2 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,42, 1,19 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,0, 138,8, 132,8, 130,0, 129,9, 129,4, 127,0, 126,0, 124,4, 122,0, 120,8, 119,7, 119,0, 117,9, 116,7, 102,7, 80,4, 71,2, 52,1, 26,6. 18,6.
- IR (KBr) 3418, 2226, 2182, 1588, 1491, 1333, 1128 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -38,0º (c = 0,908, DMF)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;F&sub3;N&sub5;O&sub4;:
- C, 58,74; H, 4,23; N, 16,31; F, 13,21;
- gefunden: C, 59,13; H, 4,28; N, 15,96; F, 13,32.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,11 g, 33 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 3-Methylphenylisothiocyanat (5,0 g, 33 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde dem Rühren überlassen und dann 8 Stunden bei 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylether verrieben, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (4,5 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,3 g, 6,9 mmol) und (3S-trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Aceton (9:1) gereinigt, wobei 0,8 g Rohfeststoff anfielen. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Smp. 213- 214ºC (Aufschäumen).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,2 (s, 1H), 7,62 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 4,92 (t, J = 8,8 & 9,3 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,3, 1,45, 1,21 (beide: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,5, 156,6, 138,6, 137,6 132,9, 132,8, 129,1, 125,8, 125,1, 124,6, 121,1, 119,3, 118,1, 117,4, 102,9, 80,7, 71,2, 52,1, 26,9, 21,3, 18,9.
- IR (KBr) 3391, 2226, 2182, 1582, 1489, 1371, 1267 cm&supmin;¹.
- [αD]²&sup5; = -37,1º (c = 0,542, DMF)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; 0,25 Et&sub2;O:
- C, 67,07; H, 6,01; N, 17,78;
- gefunden: C, 67,16; H, 5,96; N, 17,50.
- Die Suspension von Mononatriumcyanamid (2,11 g, 33 mmol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde langsam mit 4-Methylphenylisothiocyanat (5,0 g, 33 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, unter reduziertem Druck eingeengt und mit Ethylether verrieben, wobei die Verbindung aus Titel A anfiel (5,0 g).
- Die Lösung aus der Verbindung aus Titel A (1,3 g, 6,9 mmol) und (3S-trans)-4- Amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-carbonitril (1,0 g, 4,6 mmol, hergestellt gemäß Beispiel 8, Abschnitt B) in Dimethylformamid (5 ml) wurde unter Argon mit 1-(3-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (1,13 g, 6,0 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann zwischen 1N Chlorwasserstoffsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat erneut extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (4 x 200 ml), Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie unter Eluieren mit einem Gemisch aus 15 % Aceton in Dichlormethan gereinigt, wobei 0,5 g des Rohfeststoffes anfielen. Der Feststoff wurde mit Ethylether verrieben, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, Smp. 146-150ºC (Aufschäumen).
- ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 9,39 (s, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,2 Hz, 3H), 7,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,1 (s, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,47, 1,59, 1,28 (jeweils: s, 3H).
- ¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;) δ 159,3, 156,2, 134,6, 134,1 132,6, 132,4, 129,5, 129,3, 124,9, 124,2, 119,1, 117,1, 102,5, 80,4, 70,7, 51,7, 26,6, 20,4, 18,5.
- IR (KBr) 3401, 2224, 2182, 1576, 1489, 1283 cm&supmin;¹.
- [αDJ²&sup5; = -16,5º (c = 0,725, MeOH)
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;O&sub2; 0,40 H&sub2;O:
- C, 65,93; H, 5,74; N, 18,31;
- gefünden: C, 66,33; H, 5,78; N, 17,91.
- In diesem Beispiel werden Daten von Rattenaorta und Rattenherz für die Verbindungen aus den Beispielen 1 - 20 vorgestellt. Die Methodik ist unmittelbar nachstehend beschrieben. Die Rattenaorta-Daten werden kurz mit dem starken Vasodilatator Cromakalim verglichen, um die Selektivität (Fehlen der vasodilatatorischen Wirkung in normalem Gewebe) der vorliegenden Verbindungen zu veranschaulichen. Die Methodik beim Rattenherz umfaßt das Modell eines global-ischämischen Rattenherzes, von dem angenommen wird, daß es ein verläßlicher Schutzindikator für organchirurgische Verfahren ist. Dies beruht darauf, daß die laborinduzierte Isolierung und das ischämische Ereignis, einschließlich des Spülens mit einer kardioplegischen Lösung, die Umgebung und Bedingungen für das Herz während einer Bypass-Operation oder Transplantation vernünftig nachvollzieht. Einige Verbindungen wurden geprüft, indem die prozentuale Abnahme der Freisetzung von Lactatdehydrogenase (LDH) gemessen wurde; andere wurden durch Messen der Zeitzunahme bis zur Kontraktur geprüft.
- Im Anschluß an die Tötung wurde männlichen Wistar-Kyoto-Ratten die Brustaorta entfernt und in kalte physiologische Salzlösung (PSS) gelegt, enthaltend (in mM): 118,4 NaCl, 4,7 KCl, 1,2 KH&sub2;PO&sub4;, 1,2 MgSO&sub4;, 2,5 CaCl&sub2;, 25,0 NaHCO&sub3; und 11,7 Glucose. Von jeder Aorta wurden Ringe abgeschnitten und das Endothelium wurde mechanisch entfernt. Die Ringe wurden einzeln für die Registrierung der isometrischen Kraft eingespannt und in einzelne Kammern eingehängt, die PSS bei 37ºC, begast mit 95 % O&sub2;/5 % CO&sub2;, enthielten (pH 7,4). Während der Zeitspanne der Gleichgewichtseinstellung wurden die Ringe mehrmals mit 2 g gedehnt und mit 24,7 mM KCl stimuliert, um die Kontraktionsfähigkeit zu bestimmen.
- Nach der Phase der Gleichgewichtseinstellung wurde in jede Kammer Propranolol (1 µM) zugesetzt, um Beta-Adrenozeptoren zu blockieren. Die Ringe wurden mit 0,3 µM Methoxamin kontrahiert, dann wurde eine kumulative Konzentations- Relaxationskurve für die Testverbindung erstellt. Nach dem letzten Bad wurde eine Konzentrierung erzielt und die "Umkehrung" der Relaxation versucht (bei fortgesetzter Gegenwart der Testverbindung), indem ausreichende Mengen einer 4 M KCl-Lösung zugegeben wurden, um eine Endkonzentration des Bades von 60 mM KCl zu erreichen.
- Die Daten sind als Mittelwert ± SEM für mindestens 4 Ringe von verschiedenen Tieren angegeben. Die IC&sub5;&sub0;-Werte wurden aus einer quadratischen Kurven-Anpassung an die logarithmische Transformation der Konzentrations-Relaxationskurven ermittelt. Konzentrierte Stammlösungen der Testverbindungen wurden täglich in Wasser oder DMSO, wie geeignet, hergestellt.
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten (450 - 550 g) wurden in a en Experimenten verwendet. Die Ratten wurden unter Verwendung von 30 mg/kg Natrium-Pentobarbital (i.p.) anästhesiert. Sie wurden intubiert und dann i.v. mit Heparin (1000 U/kg) behandelt. Während sie mechanisch beatmet wurden, wurden ihre Herzen in situ mittels rückläufiger Kanülierung der Aorta durchströmt. Die Herzen wurden dann herausgeschnitten und rasch in einen Langendorff-Apparat überführt, wo sie mit Krebs-Henseleit-Bicarbonatpuffer (112 mM NaCl, 25 mM NaHCO&sub3;, 5 mM KCl, 1,2 mM MgSO&sub4;, 1 mM KH&sub2;PO&sub4;, 1,25 mM CaCl&sub2;, 11,5 mM Dextrose und 2 mM Pyruvat, begast mit 95 % O&sub2;/5 % CO&sub2;) bei einem konstanten Druck (75 mm Hg) durchströmt wurden. Ein an einer Metallkanüle angebrachter wassergefüllter Latexballon wurde dann in die linke Herzkammer eingeführt und zur Messung des Druckes in der linken Herzkammer mit einem Statham-Druckwandler verbunden. Die Herzen wurden 15 Minuten der Gleichgewichtseinstellung überlassen, und in dieser Zeit wurde der diastolische Enddruck (EDP) auf 5 mm Hg eingestellt und 5 Minuten so gehalten. Die prä-ischämische oder prä-medikamentöse Funktion, die Herzfrequenz und der koronare Fluß (extrakorporale elektromagnetische Fließprobe, Carolina Medical Electronics, King, N.C.) wurden anschließend gemessen. Dann wurde die Herzfunktion bestimmt, wobei das zweifache Produkt aus Herzfrequenz (HR) x linksseitig entwickelter Herzkammerdruck (LVDP) dividiert durch 1000 verwendet wurde. Die Herztemperatur wurde während des ganzen Experimentes aufrechterhalten, indem die Herzen in 37ºC-Puffer eingetaucht wurden, welcher sich in einer verschlossenen beheizten Kammer sammeln konnte.
- Sobald die Messungen der Basislinien angefertigt waren, wurden die Herzen mit den aufgelisteten Verbindungen oder mit Puffervehikulum (0,01 % DMSO, n=7) behandelt. Alle diese Herzen wurden 10 Minuten mit ihren jeweiligen Drogen oder dem Vehikel behandelt. In dieser Zeit wurden post-medikamentöse Herzfunktion und kardialer Fluß gemessen und dann wurden die Herzen global-ischämisch gemacht, indem die Durchströmung mit Puffer abgestellt wurde. Die Ischämie wurde über 25 Minuten aufrecht erhalten und die Herzen wurden dann mit nicht-medikamentös behandeltem Puffer wieder durchströmt. Die Reperfusion wurde für insgesamt 30 Minuten aufrechterhalten und nach dieser Zeit wurden Reperfusionsfunktion und -fluß wieder bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt.
- Zeit zur Kontraktur; EC&sub2;&sub5;; Konzentration, welche die Zeit zur Kontraktur um 25 % erhöht; oder Zunahme der Zeit zur Kontraktur bei 10 µM. TABELLE
Claims (40)
1. Verbindung der Formel
R&sub1; und R&sub7; sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine
Cyano-, Alkoxy-, Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Halogenalkyl- oder
Benzyloxygruppe, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R&sub1; und R&sub7; kein
Wasserstoffatom ist;
R&sub2; ist ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder -O CH&sub3;;
R&sub3; und R&sub4; sind jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein
Alkyloder Arylalkylrest, oder R&sub3; und R&sub4; bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring;
R&sub5; ist ausgewählt aus den Resten H, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-,
Cycloalkyl-, Arylalkyl-, (Cycloalkyl)alkyl-, -CN, -NO&sub2;, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR&sub2;,
-CF&sub3;, S-alkyl, -SOalkyl, -SO&sub2;alkyl,
Halogen,
Amino-, substituiertes Amino-, -O-alkyl, -OCF&sub3;, -OCH&sub2;CF&sub3;, -OCOalkyl, -OCONRalkyl,
-NRCOalkyl, -NRCOOalkyl und -NRCONR&sub2;, wobei R in jedem der vorstehenden Reste
ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Halogenalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl- oder
(Cycloalkyl)alkylrest sein kann;
R&sub6; ist ausgewählt aus den Resten H, Alkyl-, -OH, -O-alkyl, Amino-,
substituiertes Amino-, -NHCOR (wobei R wie vorstehend definiert ist), -CN und -NO&sub2;;
R&sub8; ist ausgewählt aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest;
R&sub9; ist ausgewählt aus einem Wasserstoffatom, einem Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-,
Arylalkyl-, Cycloalkyl- und (Cycloalkyl)alkylrest; und
n ist 1, 2 oder3;
wobei:
"Alkyl-", "Alkenyl-", "Alkinyl-" und "Alkoxy-" sich auf derartige Reste mit bis
zu 8 Kohlenstoffatomen beziehen;
"Cycloalkyl-" derartige Reste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen betrifft;
"Halogen-" sich auf Chlor-, Brom- und Fluoratome bezieht;
"Aryl-" sich auf einen Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest; einen
monosubstituierten Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylrest, wobei der Substituent ein
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Nitro-, Cyano-,
Hydroxyl-, Aminogruppe, ein -NH-alkylrest, in dem 'alkyl' aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
besteht, ein -N(alkyl)&sub2;-Rest, in dem 'alkyl' aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht,
(wobei R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
ein Halogenatom, eine Hydroxyl- oder CF&sub3;-Gruppe ist), ein Rest -O-CH&sub2;-cycloalkyl oder
-S-CH&sub2;-cycloalkyl ist; sowie auf einen disubstituierten Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-
Naphthylrest, wobei die Substituenten aus einer Methyl-, Methoxy-, Methylthiogruppe,
einem Halogenatom, einer CF&sub3;-, Nitro-, Amino- und OCHF&sub2;-Gruppe ausgewählt sind,
bezieht; und
"substituiertes Amino-" einen Rest der Formel -NZ&sub1;Z&sub2; betrifft, wobei Z&sub1; ein
Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl- oder (Cycloalkyl)alkylrest ist
und Z&sub2; ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl oder (Cycloalkyl)alkylrest ist, oder Z&sub1; und
Z&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, 1-
Piperidinyl-, 1-Azepinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-Thiomorpholinyl-, 1-Piperazinyl-, 4-Alkyl-1-
piperazinyl-, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl- oder 4-Diarylalkyl-1-piperazinylrest oder eine 1-
Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl- oder 1-Azepinylgruppe, die mit einem Alkyl-, Alkoxy-,
Alkylthiorest, einem Halogenatom, einer Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe substituiert
ist, darstellen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei
R&sub1; ein Chlor- oder ein Fluoratom ist;
R&sub2; eine trans-Hydroxylgruppe ist;
R&sub3; und R&sub4; jeweils eine Methylgruppe sind;
R&sub5; eine CN- oder NO&sub2;-Gruppe ist;
R&sub6; ein Wasserstoffatom ist;
R&sub7; ein Wasserstoffatom ist;
R&sub8; ein Wasserstoffatom ist; und
R&sub9; ein Wasserstoffatom ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel
wobei R&sub1; ein Fluor- oder ein Chloratom ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-
3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-cyanophenyl)guanidin
handelt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-
3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-methoxyphenyl)guanidin
handelt.
6. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N"-Cyano-N-(6-cyano-
3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-nitrophenyl)guanidin
handelt.
7. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N-(4-Chlorphenyl)-
N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)guanidin
handelt.
8. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N-(2-Chlorphenyl)-
N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)guanidin
handelt.
9. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N-(3-Chlorphenyl)-
N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)guanidin
handelt.
10. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N-(4-Fluorphenyl)-
N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)guanidin
handelt.
11. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N"-Cyano-N-
(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-fluorphenyl)guanidin handelt.
12. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um
(3S-trans)-N-(4-Chlorphenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-
yl)guanidin handelt.
13. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um
(3S-trans)-N-(3-Chlorphenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-
yl)guanidin handelt.
14. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N"-Cyano-N-(6-
cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(phenylmethoxy)phenyl]guanidin handelt.
15. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (trans)-N"-Cyano-N-(6-
cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-hydroxyphenyl)guanidin handelt.
16. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N-(3,4-
Dichlorphenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-
benzopyran-4-yl)guanidin handelt.
17. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N"-Cyano-N-(6-
cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-[4-(trifluormethyl)phenyl]guanidin handelt.
18. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N"-Cyano-N-
(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-nitrophenyl)guanidin handelt.
19. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N-(3-
Nitrophenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-
4-yl)guanidin handelt.
20. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N-(3-
Trifluormethylphenyl)-N"-cyano-N'-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-
benzopyran-4-yl)guanidin handelt.
21. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N'-Cyano-N-(6-
cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(3-methylphenyl)guanidin handelt.
22. Verbindung nach Anspruch 1, bei welcher es sich um (3S-trans)-N"-Cyano-N-(6-
cyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl)-N'-(4-methylphenyl)guanidin handelt.
23. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei das
Verfahren die Verknüpfung einer Verbindung der Formel
mit einer Verbindung der Formel
in Gegenwart von Carbodiimid umfaßt.
24. Verfahren aus Anspruch 23, wobei das Carbodiimid die Formel
hat, worin X ein Halogenatom ist, Ra, Rb und Rc unabhängig voneinander Alkyl-,
Cycloalkyl-, Phenyl-, Phenylalkyl- oder (Cycloalkyl)alkylreste sind, oder Ra und Rb
zusammen mit dem N-Atom eine 1-Pyrrolidinyl-, 1-Piperidinyl-, 4-Morpholinyl-, 4-
Thiomorpholinyl-, 4-Alkyl-1-piperazinyl- oder 4-Phenylalkyl-1-piperazinyl-Einheit bilden.
25. Verfahren nach Anspruch 23, wobei das Carbodiimid 1-(3-Dimethylaminopropyl)-
3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ist.
26. Verfahren nach Anspruch 23, 24 oder 25, wobei die Produktverbindung eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 2 - 22 ist.
27. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 22 zur Verwendung bei der Behandlung
kardiovaskulärer Zustände
28. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 22 zur Herstellung
eines Medikamentes für die Behandlung kardiovaskulärer Zustände.
29. Verwendung der Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 22 für die Herstellung
eines Medikamentes zum Schutz eines Organs in einer Säugetierspezies, die einem
organchirurgischen Eingriff unterliegt, vor ischämischen Schäden.
30. Verwendung nach Anspruch 29, wobei der Eingriff eine kardiopulmonale Bypass-
Operation ist.
31. Verwendung nach Anspruch 29, wobei der Eingriff eine Organtransplantation ist.
32. Verwendung nach Anspruch 31, wobei der Eingriff eine Herztransplantation ist.
33. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Verbindung einer Lösung zugesetzt
wird, welche bei dem Eingriff zum Konservieren, Schützen oder Aufrechterhalten der
Organfunktion verwendet wird.
34. Verwendung nach Anspruch 33, wobei eine herzschützende Menge der
Verbindung einer kardioplegischen Lösung zugesetzt wird, die verwendet wird, um ein Herz
im Verlauf einer kardiopulmonalen Bypass-Operation oder einer Herztransplantation zum
Stillstand zu bringen, zu durchströmen, aufzubewahren und/oder zu schützen.
35. Verwendung nach Anspruch 29, wobei die Verbindung einer Säugetierspezies,
welche einem organchirurgischen Eingriff unterliegt, vor und/oder während und/oder nach
dem Eingriff verabreicht wird.
36. Verwendung nach den Ansprüchen 31 oder 32, wobei die Verbindung einem
Organspender vor und/oder während und/oder nach der Entfernung des Organs vom
Organspender verabreicht wird.
37. Eine kardioplegische Lösung, umfassend eine herzschützende Menge einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 - 22 und einen geeigneten Träger dafür.
38. Verfahren zum Schutz eines Säugetierorgans vor ischämischen Schäden außerhalb
des Körpers, wobei das Verfahren den Einsatz einer organschützenden Menge einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1-22 umfaßt.
39. Verfahren nach Anspruch 38, wobei das Organ ein zur Verwendung in einer
Herztransplantation vorgesehenes Herz ist.
40. Verfahren nach Anspruch 38 oder 39, wobei die Verbindung einer Lösung
zugesetzt wird, welche bei dem Eingriff zum Konservieren, Schützen oder Aufrechterhalten
der Organfunktion verwendet wird.
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