PL167551B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu ' o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR5-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym Re oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-C(=O)CH3; każdy R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN-, -NO2-, -COR, -COOR, - CONHR, -CONR2, CF3, S-alkil, -SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grup? aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkik>)alkil lub chlorowcoalkil; R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, COOalkil, COONRalkil, NRCOOalkil i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo^kd lub chlorowcoalkil; n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym A, Ri, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie poddaje się cyklizacji w obecności zasady, w rozpuszczalniku organicznym, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, Ri, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ’ benzopiranu, które są nowymi aktywatorami kanału potasowego. Związki te są użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu i znoszące arytmię serca.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne benzopiranu i jego analogów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza ~CH2~, ~O~, -NRó-, ~S~, ~SO~ lub -SO2-, w którym Ró oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -OC(=O)CH3; każdy R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil względnie R 2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, ~CN, ~NO2, ~COR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, ~S~alkil, ~SOalkil, ~SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil, -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil, i NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; n oznacza 12 lub 3.

Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciw niedo~ krwieniu oraz środków znoszących arytmię serca. Korzystnymi nowymi związkami są te o wzorze 1, które mają stereokonfigurację 3S i 4R.

167 551

Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenie alkoksyl i grupa alkilotio dotyczącą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.

Określenie alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie, 3-5 atomów węgla.

Określenie cykloalkir dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Określenie atom chlorowca lub chlorowco dotyczą atomów chloru, bromu i fluoru.

Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takichjak np. trójfluorometyl, któryjest grupą korzystną, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.

Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1 -naftylu, 2-naftylu, przy czym podstawnikiem może być C1-alkil, grupa Ci-4-alkilotio, Cj-j-alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4-alkil, -N(Ci-4-alkil)2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 4 lub 5, w których to wzorach R7 oznacza atom wodoru, Ci--alkil, Ci-4alkoksyl, grupę Ci-4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub CF3, -O-CH-cykloalkil, albo -S-CH-cykloalkil, względnie aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1 -naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atom chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl i fenyl podstawionyjednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa lub metoksyl.

Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5 - 6 atomach, z^^wi^^r^jąy^c^h 1 do 2 atomy Uenu lub siarki i/lub 14 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 4 lub mniej. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, furyl-2 i -3, piiydyl-2, -3, -4 i imidazolil.

Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki lub azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indoli-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -5, -6 i -7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolil-5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6, i -7, benzoksazolil-4, -5, -6 i -7, benzoimidazoilil-4, -5, -6 i -7, benzoksadiazolil-4, -5, -6 i -7 i benzofuraizanyl-4, -5, -6 i -7.

Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony Ci-4-alkilem, grupą Ci-4-alkilotio, Ci-4-alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylową, grupą aminową. -NH-Ci-4-alkilem, -N(Ci-4-alkilem)2, -CF3 lub -OCHF2, albo także takie grupyjedno- lub dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i OCHF2.

Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Zi oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, względnie Zi i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-i, piperydynyl-i, azepinyl-i, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-i, 4-alkilopiperazynyl-i, 4-aryloalkilopiperaz^ynyl-i, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-1, pirolidynyl-1, piperadynyl-1 albo azepinyl-1, ewentualnie

167 551 podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 6, w którym A, Ri, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie poddaje się cyklizacji w obecności zasady i w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, Ri, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie. Jako zasadę korzystnie stosuje się metanolan sodowy w metanolu.

Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2,3-dihydro-2-keto-1H-benzoimidazolilo-1)-2H-1-benzopiranokarbonitiylu-6 cyklizacji poddaje się (trans)-3,4-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-4 {2-[[(etoksykarbonylo)amino]fenylo] amino}-2H-1-benzopiranokarbonitiyl-6.

Związki o wzorze ogólnym 6, w którym A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać z epoksydu o wzorze ogólnym 7, w którym A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, drogą reakcji z aniliną o wzorze 8, w którym R oznacza alkil lub aryl, w obecności nadchloranu magnezowego, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl.

Związki o wzorze 8 opisano w literaturze, np. J.Daroll i D.H. Laney, J.Chem.Soc., str. 314 (1960).

Wytwarzanie epoksydu o ogólnym wzorze 7 opisano w literaturze (J.M.Evans,

C.S. Fake, T.C.Hamilton, R.H. Poyser, E.A. Watts, J.Med.Chem., 1983, 26, 1582 i J.Med.Chem., 1986, 29, 2194 oraz R.W. Lang. P.F. Wenk, Helvetica Chemica Acta, 1988, 71, 596).

Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla, w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie, związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci diastereoizomerów lub ich mieszanin.

W wyżej opisanych procesach, jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki sercowo-naczyniowe, np. znoszące arytmię serca i przeciw niedokrwieniu.

Jak opisano powyżej, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, ponieważ stwierdzono, że wykazują małe, albo nie wykazują działania przeciw nadciśnieniu. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia stanów niedokrwienia, np. niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwienia kończyn dolnych itp. Selektywność, tj. działanie przeciw niedokrwieniu oznacza, że w leczeniu np. niedokrwienia serca, niewielkie jest prawdopodobieństwo, że związki te wywołują zator wieńcowy, głęboki spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe. Niewielkie lub brak działania rozszerzającego naczynia krwionośne oznacza, że te związki mają wartość IC50 (aorta szczura) większe niż ten aktywator kanału potasowego, jakim jest cromakalin. Typowymi selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu są te o wartościach IC50 (aorta szczura) większych 10 razy od tych z cromakalinem (np. mają 1/10 działania rozszerzającego naczynia) a korzystnie mają one wartości IC50 większe niż cromakalin.

Tak więc przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (np. człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podawać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001 - 100 mg, a korzystnie od około 0,1 - 25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki

167 551 są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego i innych stanów chorobowych.

Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy, związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.

Przykładowo, związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii zastoinowej niewydolności serca, j'ako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu przedsionków, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.

Spodziewa się, że związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. w leczeniu parkinsonizmu, jako leki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe).

Związki o wzorze 1, można także łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimijak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichloromethiazide, polithiazyde lub benzthiazyde jak również kwas etakrynowy, trierynafen, chlorothalidone, furosemide, musolimine, bumetamide, triameterene, amiloride i spironolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodującymi przemianę angiotensyn, takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril i lisinopril oraz solami tych związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimijak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, praurokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, eminase, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimijak nifidipina lub diltiazen. W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.

Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, lepiszczem, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smalcowym, itd., i nadaje się im formę postaci dawkowanych, przyjętych w praktyce farmaceutycznej. Ilość związku o wzorze 1 (substancji czynnej) w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.

Wynalazek ilustruje poniższy przykład. Użyty w przykładzie skrót t.t oznacza temperaturę topnienia.

Przykład (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2,3-dihydro-2-keto1H-benzoimidazolilo-1)-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6

A. N-(Etoksykarbonylo)-2-nitroanilina

Do roztworu 6,9 g (50,0 mmola) 2-nitroaniliny w 6 ml pirydyny i 25 ml dwuchlorometanu dodano w atmosferze argonu przez dodatkowy lejek 7,3 ml (75,0 mmola) chloromrówczanu etylu. Po zakończeniu dodawania kąpiel chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do 2n kwasu solnego i poddano ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 7,7 g tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. ^XH nMr (CDCla) δ 8,55 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,2 (d,

J=8,0 Hz, 1H) 7,6 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,1 (t, J=7,5 Hz, 1H), 4,25 (q, J=6,0 Hz, 2H), 1,3 (t, J=6,0 Hz, 3H); ⁿC NMR (CDCI3) 153,0,135,8,135,4,125,7,122,1,120, 5, 63,6,14,3 ppm.

B. 2-[(Etoksykarbonylo))amino]anilina

Roztwór 2,0 g (9,5 mmola) tytułowego związku A w 25 ml absolutnego etanolu uwodorniono pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 200 mg katalizatora 10% wodorotlenku palladowego na węglu. Katalizator odsączono używając wkładki celitowej, a

167 551 s, 2H), 1,3 (t, J=6,0 Hz, 3H); ¹³C NMR (CDCI3) 158,2, 140,0, 126,3, 124,9, 124,0, 119,3,

117,3, 61,3,14,4 ppm.

C. (trais5)-3,4-Dftydrch3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-{2-[[(etofcsykarbonylo)amino]fenylo]aimno}-2H-1-benzopiranokartx3nitryl-6.

Mieszaninę reakcyjną zawierającą 900 mg (5,0 mmola) tytułowego związku B, 1,0 g (5,0 mmola) 6[Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3,4-epoksy-2H[1-benzopiranu (otrzymanego metodą Evans‘a i innych, J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 i J.Med.Chem., 1986, 29, str. 2194) i 1,12 g (5,0 mmola) nadchloranu magnezowego w 5,0 ml acetonitrylu mieszano w atmosferze argonu w pokojowej temperaturze przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym rozpuszczalnik odparowano. Otrzymano 2,02 g tytułowego związku C w postaci bezbarwnej piany. H NMR (CDCl₃) δ 7,57 (s, 1H), 7,30 (dd, J=8,8 i 2,3 Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,60 (m, 3H), 4,3 (m. 2H), 4,05 (m, 3H), 3,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 1,4 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,16 (d, J=7,0 Hz, 3H); ^l3C NMR (CDCh) 156,5,155,9, 142,9, 132,6, 128,0,127,3, 126,5, 134,9,122,8,119,2,118,2,118,0,113,5,103,5,80,0,72,5,61,88,54,7, 26,7, 19,2,14,3 ppm.

D. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-(2,3-dihydro-2-keto-1H-benzoimidazolilo)-2H[1-benzopiranokarbonitlyl-6.

Do roztworu 1,15 g (3,02 mmola) tytułowego związku C w 6,0 ml metanolu dodano 1,04 ml (4,4m roztwór, 9,0 mmoli) metanolowego roztworu metanolami sodowego i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w atmosferze argonu przez 4 godziny. Dodano więcej (1,04 ml) roztworu metanolanu sodowego i kontynuowano ogrzewanie przez dodatkowe 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto 10% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezowym rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej eluując 20% acetonem w dichlorometanie. Otrzymany produkt poddano w dwóch rzutach krystalizacji z alkoholu izopropylowego. Otrzymano 605 mg żółtego związku o t.t. 255-257°C. IR (KBr) 2222, 1682,1491 cm ¹H NMR (DMSO-dć) δ 7,60 (dd, J=8,4 i 1,8 Hz, 1H), 7,55, 7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,95 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,16 (d, J=1,1 Hz, 1H), 5,91 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,41, 5,13 (D, J=10,0 Hz, 1H), 4,45,4,07 (dd, J=9,3 i 5,8 Hz, 1H), 1,45,1,43 (s, 3H), 1,27,1,25 (s, 3H). NMR wykazuje dublowanie się sygnałów dzięki obecności w roztworze dwóch rotamerów.

Analiza obliczona dla C19H17N3O3: C 68,05 H 5,11 N 12,53;

Stwierdzono: C 67,95 H 5,05 N 12,37.

167 551

o

-P(O-alky0₂

Wzór 2

Wzór 1

P, -1—R O<CH₂) n

Wzór 4

Wzór 3

Wzór 5

167 551

NHCOOR

ΝΗ₂

Wzór 8

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wywarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NRó-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym Re oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; Ri oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę ~O~C(=O)CH3; każdy R2 i R 3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, ~CN~, -NO2-, -COR, -COOR, -CONhR, -CONR2, CF3, S-alkil, -SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil, NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R5 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, COOalkil, COONRalkil, NRCOOalkil i NRCOOalkil, NRCON(R.)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie poddaje się cyklizacji w obecności zasady, w rozpuszczalniku organicznym, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-3,4dihydro~3-hydroksy~2,2-dwumetylo-4-(2,3-dihydro-2-keto~1H~benzoimidazolilo~1)~2H~1~ benzopiranokarbonitiylu-6 cyklizacji poddaje się (trans)-3,4~dihydro-3-hydrc>łsy-2,2-dwumetylo-4~{2-[[(etoksykarbonylo)-amino]fenylo]amino}-2H-1~benzopiranokarbonitiyl-6.