PL166809B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL

Info

Publication number
PL166809B1
PL166809B1 PL91303459A PL30345991A PL166809B1 PL 166809 B1 PL166809 B1 PL 166809B1 PL 91303459 A PL91303459 A PL 91303459A PL 30345991 A PL30345991 A PL 30345991A PL 166809 B1 PL166809 B1 PL 166809B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
hydroxy
aralkyl
Prior art date
Application number
PL91303459A
Other languages
English (en)
Inventor
Karnail Atwal
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL166809B1 publication Critical patent/PL166809B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

ranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR9-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym R9 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil zawierajacy 1-4 atomów wegla; R1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (hete- rocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupe -O -C /= O/CH3; kazdy R3 i R4 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, wzgled- nie R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przyla- czone oznaczaja pierscien karbocykliczny o 5,6 lub 7 czlonach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoal- kil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloal- kil. -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, CF3, S-alkil, -SO2alkil, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, - OCO-alkil, - OCONRalkil, -NRCOalkil, i NRCOOalkil, NRCON/R/2 przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom, atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R6 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa, O-alkil, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCO N/R/2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloal- ki!o)alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; n oznacza 1 , 2 lub 3; a Ra oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub O-alkil, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym X oznacza hydroksyl lub atom chloru, a R1 i R8 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 9,... Wzór 9 Wzór 1 Wzór 8 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu, które są nowymi aktywatorami kanału potasowego. Związki te są użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu i znoszące arytmię serca.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne benzopiranu i jego analogi o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -0-, -NR9-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym R9 oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -OC/ = O/CH3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON/R./2, CF3, S-alkil, -SOalkil, -SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, - OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil, NRCON/R/2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, lub (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; Re oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON/R/2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; n oznacza 1, 2 lub 3; a Ra oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub O-alkil.
Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciw niedokrwieniu oraz środków znoszących arytmię serca.
Korzystnymi nowymi związkami są te o wzorze 1, które mają stereokonfigurację 3S i 4R.
166 809
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 575 511 ujawnia związki o wzorze 4, w którym X oznacza atom tlenu lub atom siarki, a R7 jest wybrany z grupy składającej się z C16 alkilu podstawionego grupą aminową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub dwie grupy C-^alkilowe, które mogą być takie same lub różne, grupy aminowej ewentualnie podstawionej C1-6alkilem lub C1-6alkenylem względnie C1-6alkonoilem, ewentualnie podstawionym do trzech atomów chlorowca albo grupą fenylową ewentualnie podstawioną C1-6alkilem, Cr-ealkoksylem lub atomem chlorowca lub C1-«alkoksyłu albo fenoksylu ewentualnie podstawionego C-i-ealkilem, C1-6alkoksylem względnie atomem chlorowca; albo gdy symbol X oznacza atom tlenu, R7 jest dodatkowo wybrany z grupy obejmującej karboksyl, C1-6alkoksylokarbonyl lub aminokarbonyl ewentualnie podsta. wiony jedną lub dwiema grupami C1-aalkilowymi, które mogą być takie same lub różne.
Związki te ujawniono jako czynniki przeciwdziałające nadciśnieniu. W rzeczywistości, obecnie stwierdzono, że pewne związki ujawnione w wyżej wymienionym opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki mają słabe działanie albo nie są czynne przeciw nadciśnieniu, albo nieoczekiwanie są użyteczne jako środki przeciwko niedokrwieniu. W szczególności stwierdzono, że związek o wzorze 5 z przykładu 3 z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 575 511 wykazuje słabe lub nie wykazuje działania przeciw nadciśnieniu, ale jest skuteczny przeciw niedokrwieniu. Dodatkowo stwierdzono, że związek ten i wszystkie związki o wzorze 1 są użyteczne jako środki znoszące arytmię serca.
Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie „alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenie „alkoksyl i „grupa alkilotio dotyczącą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie „alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie „alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie „cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenia „atom chlorowca lub „chlorowco dotyczą atomów chlorku, bromu i fluoru.
Określenie „alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak na przykład trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie „aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1naftylu, 2-naftylu, przy czym podstawnikiem może być C^alkU, grupa C1-4alkilotio, C1-4alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4alkil, -N/C1- 4alkil/2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 6 lub 7, (w których to wzorach R10 oznacza atom wodoru, C1- 4alkil, C1- 4alkoksyl, grupę C1- 4alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3), -OON 2-cykloalkil, albo -S-CH2-cykloalkil, względnie „aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa lub metoksyl.
Określenie „grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 4 lub mniej. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, furyl-2 i -3, pirydyl-2, -3, -4 i imidazolil.
Określenie „grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki lub azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest
166 809 przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -5, -6 i -7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolil-5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksazolil-4, -5, -6 i -7, benzoimidazolil-4, -5, -6, i -7, benzoksadiazolil-4, -5, -6 i -7 i benzofuranzanyl-4, -5, -6 i -7.
Określenie „grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony Ci-4alkilem, grupą Ci-4alkilotio, Ci-4alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-Ci-4alkilem, -N/Ci-4alkilem/2, -CF3 lub -OCHF 2, albo także takie grupy jedno- lub dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu,.grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF 3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i -OCHF 2.
Określenie „podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ 1Z2, w którym Z1 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, względnie Z1 i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-i, piperidynyl-i, azepinyl-i, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-i, 4-aryloalkilopiperazynyl-i, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-i, pirolidynyl-1, piperydynyl-1 albo azepinyl-1, ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Sposób wytwarzania związków o wzorze i polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 8, w którym X oznacza hydroksyl lub atom chloru, a R1 i Rs mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, w rozpuszczalniku organicznym i w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7 i Re mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze i, w którym A oznacza atom tlenu, można wytwarzać drogą reakcji związku o wzorze i0, w którym R2, R3, R4, R5, Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, z kwasem o ogólnym wzorze 8, w którym X oznacza hydroksyl, a R1 i Re mają wyżej podane znaczenie i karbodwuimidem albo chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze 8, w którym X oznacza atom chloru w rozpuszczalniku organicznym i w obecności zasady, takiej jak trójetyloamina lub pirydyna.
Aminoalkohol o wzorze i0, w którym R2 oznacza trans-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, na przykład J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, J. Med. Chem. i9S3, 26, i582 i J. Med. Chem. i9S6, 29, 2i94; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helwetica Chimica Acta, i988, 7i, 596; europejski opis patentowy EP 0205292 A2 (i9S6) i WO 87/07607/. Aminoalkohol o wzorze i0, w którym R2 oznacza cis-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, opisanymi przez G. Burrell'a, J. M. Evans'a, G. E. Jones'a i G. Stemp'a w Tetrahedron Letters, tom 3i str. 3649 (i990).
Aminę o wzorze i0, w którym R2 oznacza atom wodoru, można wytwarzać z ketonu o wzorze ii, w którym R3, R4, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, standardowymi metodami. Keton o wzorze 11 można otrzymywać drogą postępowania znanego z literatury, a mianowicie z publikacji: P. Sebok i T. Timar, Heterocycles, i988, 27, 2595; P. Teixidor i in. Heterocycles, i988, 27, 2459, A. Benerji i N. C. Goomer, Tetrahedron Letters, i979, 3685; G. Ariamala i K. K. Subramanian, Tetrahedron Letters, tom 29, nr 28, str. 3487-3488 (i988).
Aminę o wzorze 10, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3, R4, R5, Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać z olefiny o wzorze ogólnym i2, w którym R3, R4, R5 i R6 ma wyżej podane znaczenie, drogą sekwencji reakcji, które obejmują: (a) katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego, (b) bromowanie otrzymanego związku N-bromosukcynimidem w obecności światła, (c) zastąpienie bromu azydkiem z zastosowaniem azydku sodowego, po którym następuje (d) katalityczna redukcja azydku.
Związki o wzorze i, w którym A oznacza CH2, NR9, -SO- i -SO2- można wytwarzać w podobny sposób z amin o wzorze ogólnym 9, w którym A oznacza CH2, NR9, -S-, -SO-, -SO2-.
Związki o wzorze ogólnym 9, w którym A oznacza NH ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 85/00602.
Związki o wzorze ogólnym 9, w którym A oznacza -S-, -SO-, -SO2- ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 322-25i-A.
166 809 5
Związki o wzorze ogólnym 9, w którym A oznacza CH2 można wytwarzać drogą opisaną w europejskim opisie patentowym nr EP-168-619-A.
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 (w którym R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu), związek o wzorze 10, w którym R 2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu, przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 13 i 14 działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu.
Związki o wzorach 13 i 14 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania, korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej stereokonfiguracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 13.
Związki o wzorach 13 i 14 następnie hydralizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 15 i 16. Enancjomery o wzorach 15 i 16 następnie przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1. Podobną technologię można wykorzystywać do wytworzenia odpowiednich enencjomerów, w których A ma znaczenie inne niż atom tlenu.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla, w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie, związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci diastereoizomerów lub ich mieszanin. W wyżej opisanych procesach, jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Nowe związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, Re oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów przedstawionych strukturalnymi wzorami 17,18 i
19. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszystkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego, Tak więc są one użyteczne jako środki sercowo-naczyniowe, na przykład znoszące arytmię serca i przeciw niedokrwieniu.
Jak opisano powyżej, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, ponieważ stwierdzono, że wykazują małe, albo nie wykazują działania przeciw nadciśnieniu. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia stanów niedokrwienia, na przykład niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwienia kończyn dolnych itp. Selektywność, to jest działanie przeciw niedokrwieniu oznacza, że w leczeniu na przykład niedokrwienia serca, niewielkie jest prawdopodobieństwo, że związki te wywołują zator wieńcowy, głęboki spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe. Niewielkie lub brak działania rozszerzającego naczynia krwionośne oznacza, że te związki mają wartości IC50 (aorta szczura) większe niż ten aktywator kanału potasowego, jakim jest cromakalim. Typowymi „selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu są to o wartościach IC50 (aorta szczura) większych 10 razy od tych z cromakalimem (na przykład 1/10 działania rozszerzającego naczynia), a korzystnie mają one wartości IC50 większe niż cromakalin.
Tak więc przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (na przykład człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podawać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie od około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, na przykład podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego i innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy, związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego.
Przykładowo, związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii zastoinowej niewydolność serca, jako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu przedsionków, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
166 809
Spodziewa się, że związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (na przykład w leczeniu parkinsonizmu, jako leki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe).
Związki o wzorze 1, można także łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumothiazide, metylchlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide jak również kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorothalidone, furosemide, musolimine, bumetamide, triamterene, amiloride i spirocolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodującymi przemianę angiotensyn, takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, guinapril, ramipril i lisinopril oraz solami tych związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimijak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, praurokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, eminase, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifidipine lub diltiaren. W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.
Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub siny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, lepiszczem, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smalcowym itd., i nadaje się im formę postaci dawkowanych, przyjętych w praktyce farmaceutycznej. Ilość związku o wzorze 1 (substancji czynnej) w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym A oznacza -O-, R1 oznacza aryl, aryloalkil, grupę heterocykliczną lub heterocyklo(alkil), R2 oznacza hydroksyl lub atom wodoru, R3 i R4 oba oznaczają alkil, R5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, Re oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil i R 7 oznacza atom wodoru.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Użyty w przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. (trans)-N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)fenyloacetamid.
Do roztworu 1,0 g (3,9 mmola) chlorowodorku (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2H-l-benzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, str. 2194) w 25 ml 20% uwodnionego tetrahydrofuranu dodano kroplami 0,91 g (5,9 mmola, 0,8 ml) chlorku fenyloacetylu. Odczyn pH mieszaniny reakcyjnej utrzymywano między 8,5-9,0 drogą jednoczesnego dodawania 25% wodnego roztworu węglanu sodowego. Po całkowitym dodaniu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez jeszcze 1 godzinę. Następnie rozcieńczono ją 200 ml octanu etylu, a warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,1 g (84%) produktu. Surową substancję stałą poddano krystalizacji z chloroformu otrzymując 0,7 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej, o t.t. 205-205°C. 1H NMR (DMSO-de) δ 8,55 (d, J = 8,0 Hz, 1h),
7,6 (dd, J = 1,0 i 9,0 Hz, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,7 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,85 (t, J= 10,0i9,0Hz, 1H),3,6(m,3H), 1,4(s,3H), 1,2(s,3H);i3CNMR(DMSO-de) 171,5,15^,^, 136,5, 129,3,128,5, 125,4,119,1,118,1,103,0,80,6,71,3,48,8,43,0,26,8,19,1;IR(KBr) 1071,
1126, 1268, 1489, 1652, 2225, 2976, 3411 cm'1.
Analiza dla C20H20N2O3 *0,1 H2O: obliczono: C71,02 , H 6,02, N 8,28;
znaleziono: C, 70,94, H 5,94, N 8,05.
Przykład II. {3R-[3a, 4β/Sx/]}'N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid.
Do roztworu 10,0 g (45,9 mmola) (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranylokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986,29, str. 2194), 6,98 g (45,9 mmola) kwasu S-( + )-migdałowego i
6,2 g (45,9 mmola) wodzianu hydroksybenzotriazolu w 60 ml dwumetyloformamidu dodano w
166 809
Ί temperaturze 0°C 9,5 g (45,9 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie ochłodzono ją w łaźni z lodem. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1 n wodorotlenkiem sodu, 1n kwasem solnym, solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po usunięciu środka suszącego, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano 6,0 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 230-240°C: [fl^5 = + 94,6° (c = 1, MeOH): iH NMR (CDCla) δ 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4: obliczono: C 6847 , H 5,77, N 7,95;
znaleziono: C, 6,92 , H 5,49, N 8,05.
Przykład III. [3S-[3a, 4e/Rx/]}-N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid.
Stanowią pozostałość roztwór macierzysty z przykładu II oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan - octan etylu, po czym pozostałość poddano krystalizacji z dwuchlorometanu - eteru izopropylowego i otrzymano 6 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 100-102°C (pienienie): [c]d25 = -26,1° (c = 1, MeOH); Ή NMR (DMSO-de) 6 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H2O: obliczono: C 67,30, H 5,Ί^^, N 7,84;
znaleziono: C, 67,54, H 5,95, N 7,41.
Przykład IV. [3S-[3<c, 4j8/S x/]}N-((e<Ci£ulco3,49dihy<d>^hyckoksy-2,2-d\OTunetyl<o-2H-1-benzopiranylo-4}-cr-hydroksyfenyloacetamid.
Do roztworu 1,64 g (7,5 mmola) (trans^-amino^A-dihydro^-hydroksy^^-dwumetylo^H1-benzopiranylonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, str. 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, str. 2194), 1,14g(7,5 mmola) kwasu R (-)-migdałowego i 1,0g (7,5 mmola) wodzianu hydroksybenzotriazolu w 15 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze 0°C dodano 1,55 g (7,5 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a następnie ochłodzono ją w łaźni lodowej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1n wodorotlenkiem sodu, 1n kwasem solnym, solanką i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po usunięciu środka suszącego, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano 0,8, g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 235-237°C: [cr^5 = -94,9° (c = 1, MeOH); Ή NMR (DMSO-de) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4: obliczono: C 68,17, H 5,72, N 7,99;
znaleziono: C 68,00, H 5,,2, N 7,99.
PrzykladV. [3R-[3<c, 9·β/RX/]}-N-(6-Cyjano-3,4<tihydro-3-hydroksy-2,2·<iwumetylo-2H- 1-tbnzzo piranylo-4)-e-hydroksyfenyloacetamid.
Stanowiący pozostałość roztwór macierzysty z przykładu IV oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan-octan etylu,
166 809 po czym produkt poddano krystalizacji z Dwuchlorometanu-eteru izopropylowego i otrzymano tytułowy związek w postaci białej substancji stałej o t.t. 100-102°C (pienienie): [c]d25= +25,6° (c = 1, MeOH); Ή NMR (CDCla) 6 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (DD, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H2O: obliczono: C 67,30, H 5,78, N 7,84;
znaleziono: C 67,17, H 5,87 , N 7/44 fj?8
R1-CH, >0
—P(0—alkyl)2
Wzór 2
O-{CH2)n
Wzór 3
Wzór 5
Wzór 6
-S-CHz
Wzór 7 r9
Rg
1° II
R^H-C-Χ
Wzór 8
Wzór 19
Departament Wydawnictw UP Rp. Nakład 9θ Cena 1,00 zł. 6

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH 2-, -O-, -NR 9-, -S-, -SO- lub -SO2-, w którym R9 oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; R1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub (heterocyklo)alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-C/=O/CH 3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R 3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil. -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, CF3, S-alkil, -S02alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF 3, OCH 2CF 3, - OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, i NRCOOalkil, NRCON/R/2 przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom, atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; Re oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON/R/2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, (cykloalkilo)alkil lub chlorowcoalkil; R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; n oznacza 1, 2 lub 3; a Ra oznacza atom wodoru, hydroksyl, alkil lub O-alkil, znamienny tym, że związek o wzorze 8, w którym X oznacza hydroksyl lub atom chloru, a R1 i Ra mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, w którym A, R2, R3, R4, R5, Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym i w obecności zasady, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, R1, R2, R 3, R4, R5, Re, R7 i R10 mają wyżej podane znaczenie.
PL91303459A 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL PL166809B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54042390A 1990-06-18 1990-06-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166809B1 true PL166809B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=24155395

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290720A PL166787B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
PL91303459A PL166809B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
PL91303457A PL167832B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91290720A PL166787B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91303457A PL167832B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0462761A3 (pl)
JP (1) JPH04243852A (pl)
KR (1) KR920000742A (pl)
CN (1) CN1057461A (pl)
AU (1) AU651105B2 (pl)
CA (1) CA2043281A1 (pl)
CS (1) CS185291A3 (pl)
FI (1) FI912931A (pl)
HU (1) HU210924B (pl)
IE (1) IE911948A1 (pl)
IL (1) IL98239A0 (pl)
MX (1) MX26184A (pl)
MY (1) MY107474A (pl)
NO (1) NO178543C (pl)
PL (3) PL166787B1 (pl)
PT (1) PT98019A (pl)
RU (1) RU2059635C1 (pl)
TW (1) TW230772B (pl)
ZA (1) ZA913923B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
TW310327B (pl) * 1993-06-18 1997-07-11 Bristol Myers Squibb Co
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US6262269B1 (en) * 1997-02-04 2001-07-17 Trega Biosciences, Inc. 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
GB0028697D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 S P A Novel process
EP1401823B1 (en) 2001-06-25 2005-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
US7414068B2 (en) * 2002-04-10 2008-08-19 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. Benzopyran derivatives substituted with secondary amines including tetrazole, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
KR100545780B1 (ko) * 2003-05-28 2006-01-24 동부한농화학 주식회사 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
KR100512486B1 (ko) * 2003-05-28 2005-09-06 동부한농화학 주식회사 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
WO2005014586A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Arpida Ag Novel process for the preparation of 2h-chromenes
EP1589015A1 (en) * 2004-02-03 2005-10-26 Université de Liège Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
AP2008004432A0 (en) 2005-10-07 2008-04-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0126367B1 (en) * 1983-05-18 1994-10-12 Beecham Group Plc Chroman and chromene derivatives
DE3881714D1 (de) * 1987-02-04 1993-07-22 Hoechst Ag Alkylsubstituierte n-benzopyranyllactame, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen.
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2043281A1 (en) 1991-12-19
AU7710291A (en) 1991-12-19
NO178543B (no) 1996-01-08
EP0462761A2 (en) 1991-12-27
PT98019A (pt) 1992-04-30
FI912931A0 (fi) 1991-06-17
PL166787B1 (pl) 1995-06-30
HU210924B (en) 1995-09-28
TW230772B (pl) 1994-09-21
IE911948A1 (en) 1991-12-18
CN1057461A (zh) 1992-01-01
JPH04243852A (ja) 1992-08-31
PL290720A1 (en) 1992-03-23
MX26184A (es) 1993-10-01
FI912931A (fi) 1991-12-19
NO178543C (no) 1996-04-17
PL167832B1 (pl) 1995-11-30
HU912013D0 (en) 1991-12-30
HUT58066A (en) 1992-01-28
ZA913923B (en) 1992-02-26
NO912344D0 (no) 1991-06-17
KR920000742A (ko) 1992-01-29
MY107474A (en) 1995-12-31
RU2059635C1 (ru) 1996-05-10
EP0462761A3 (en) 1992-01-22
CS185291A3 (en) 1992-04-15
IL98239A0 (en) 1992-06-21
NO912344L (no) 1991-12-19
AU651105B2 (en) 1994-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166809B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
EP0501797B1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
CA3030510C (en) Azole dione compounds with anti-cancer activity
PL166192B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
EP0587180A2 (en) Aryl urea (Thiourea) and cyanoguanidine derivatives
JPH07188150A (ja) アリールおよびヘテロ環シアノグアニジン誘導体
US5466817A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JPH0717966A (ja) ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
US5206252A (en) Thiadiazolyl-amino derivatives of benzopyrans and indanes
IE883248L (en) Benzopyrans and intermediates
IE920926A1 (en) Indole and dihydroquinoline potassium channel openers
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
PL169610B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL
RU2061694C1 (ru) Производные индола
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL