PL165385B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o działaniu aktywującym kanał potasowy, a zatem użytecznych jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, R2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7 członach, R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloaliloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, CON(R)₂, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO₂alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R5 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, R6 i R7, niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1,4-alkilopiperazynyl-1, lub

4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca lub trójfluorometyl, R8 i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 12 lub 3.

Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te o stereokonfiguracji 3S, 4R.

Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie „alkil“ dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów

165 385 3 węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenia „alkoksyl“ i „grupa alkilotio“ dotyczą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.

Określenie „alkenyl“ dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie podwójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.

Określenie „alkinyl“ dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.

Określenie „cykloalkil“ dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.

Określenie „atom chlorowca“ i „chlorowco“ dotyczą atomów chloru, bromu i fluoru.

Określenie „alkil podstawiony atomem chlorowca“ dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub’ większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl, 2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.

Określenie „aryl“ dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, ewentualnie jednopodstawionych, przy czym podstawnikiem może być Ci-4-alkil, grupa Ci- 4-alkilotio, Ci- 4-alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4-alkil, -N(Ci-4-alkil)2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 6 lub 7, w których to wzorach R10 oznacza Ci-4-alkil, C-ι-4-alkoksyl, grupę Ci- 4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3, albo -0-CH 2-cykloalkil lub -S-CH 2cykloalkil, względnie „aryl“ oznacza dwupodstawiony fenyl, 1 -naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF 2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl i fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa i metoksyl.

Określenie „podstawiona grupa aminowa“ dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Z1 oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, względnie Z1 i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-i, piperydyny 1-i-azepinyl-i, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-i, 4-alkilopiperazynyl-i, 4-aryloalkilopiperazynyl-i, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-i, pirolidynyl-1, piperydyny! 1, lub azepinyl-1, ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.

Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze i, w którym R1, R2, R3, R4, R5, Re, R7, R8, R9 i n mają wyżej podane znaczenie wytwarza się poddając alkohol o wzorze 8 acylowaniu za pomocą chlorku acetylu, w obecności katalizatora zasadowego, takiego jak pirydyna lub trójetyloamina.

Związki o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2 można wytwarzać działając na pochodną tiomocznika o ogólnym wzorze 9, w którym Re i R7 mają wyżej podane znaczenie aminą w ogólnym wzorze i0, w którym R2, R3, R4, R5, Re, a, b i c mają wyżej podane znaczenie, w obecności karbodwuimidu, a zwłaszcza i-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuamidu lub dwucykloheksylokarbodwuimidu, oraz źródła kwasu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran, acetonitryl lub dwuchlorometan.

Tiomocznik o wzorze 9, w którym R7 oznacza atom wodoru, można wytworzyć ogrzewając izotiocyjanian o ogólnym wzorze 11, w którym Re ma wyżej podane znaczenie, albo z cyjanoamidem jednosodowym, albo z cyjanoamidem, w obecności zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina.

Inne tiomoczniki o wzorze 9 można wytworzyć standardowymi metodami opisanymi w literaturze (C. R. Rasmussen, F. J. Villani Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A. Hanslin, M.· J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis, i988, str. 456 i V. V. Mozolis and S. P. Loćubaitite, Russian Chemical Reviews, i973, 42, 587).

Aminoalkohol o wzorze i0 można wytworzyć metodami znanymi z literatury (J: M. Evans, C. S. Faks, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E, A. Watts, J. Med. Chem. 1983,26, i582 i J. Med. Ghem. i986, 29, 2i94, R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, i988, 7i, 596; EP 0205 292 A2 (i986), oraz opis patentowy PCT nr 87/07 607./).

165 385

Związki o wzorze 8, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2 można także wytworzyć ogrzewając tiomocznik o ogólnym wzorze 12 z cyjanoamidem jednosodowym lub cyjanoamidem, w obecności karbodwuimidu, takiego jak 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuimid lub dwucykloheksylokarbodwuimid, w rozpuszczalniku organicznym.

Związki o wzorze 12 można wytwarzać z aminoalkoholu o wzorze 10 znanymi metodami (np. Synthesis, 1988, str. 456 i Russian Chemical Reviews, 1973, 42, 587).

Związki o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 2 można także wytwarzać drogą reakcji związku o ogólnym wzorze 13, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, z aminą o ogólnym wzorze 14, w którym Re i R7 mają wyżej podane znaczenie, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak izopropanol.

Związki o wzorze 13 można wytworzyć w reakcji aminy o wzorze 10 z cyjanokarbonoimidanem dwufenylu.

Związki o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 3, można wytwarzać działające na związek o ogólnym wzorze 15, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, octanem rtęciowym w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol.

Związki o wzorze 15 wytwarza się działając na dwuaminę o wzorze 16 N-cyjanodwutioiminowęglanem dwumetylu.

Związki o wzorze 8, w którym R1 oznacza grupę o wzorze 3, w którym R9 oznacza atom wodoru, można także wytwarzać działając na dwuaminę o wzorze 16, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, cyjanokarbonoimidanem dwufenylu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak propanol-2.

Związek o wzorze 16, zawierający trans-hydroksyl, w pozycji 3 pierścienia benzopiranowego wytwarza się działając na związek epoksydowy o ogólnym wzorze 17 dwuaminą o ogólnym wzorze 18, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol.

Wytwarzanie związku o wzorze 17 opisano w zacytowanej powyżej pracy Evansa i Langa.

Związki o wzorze 16 można także wytworzyć z aminoalkoholu o wzorze 10 poddając go reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 19, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, w obecności katalizatora zasadowego, a następnie odszczepiając grupę zabezpieczającą.

Związki o wzorze 16 można także wytworzyć z ketonu lub aldehydu o wzorze 19 (X oznacza grupę keto) i aminoalkoholu o wzorze 10 znanymi metodami aminowania redukującego, usuwając na końcu zabezpieczającą grupę P.

W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1, związek o wzorze 10 przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 20 i 21, działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu. Związki o wzorach 20 i 21 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej stereokonfiguracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 21. Następnie związki o wzorach 20 i 21 hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 22 i 23, które z kolei przeprowadza się w chiralnie nieracemiczne związki o wzorze 1.

Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie związki te mogą istnieć w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin. W wyżej opisanych procesach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enencjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.

Związki o wzorze 1, w którym Re i/lub R7 oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów o wzorach 24, 25 i 26. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszelkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.

165 385

Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, niedokrwieniu i podwyższonemu ciśnieniu krwi.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym Re oznacza aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę heterocykliczną lub heterocykloalkil, są korzystnymi środkami przeciw niedokrwieniu, to jest do stosowania w leczeniu takich stanów niedokrwienia, jak niedokrwienie mięśnia sercowego, mózgu, kończyn dolnych, itp. Szczególnie korzystne są te związki, w których Re oznacza aryl lub arylalkil, a R7 i Re oznaczają atomy wodoru. Jako środki przeciw niedokrwieniu można stosować dowolne ze związków o wzorze 1, jednak te korzystne związki, jak stwierdzono, nie wykazują lub prawie nie wykazują działania zwężającego naczynia. Oznacza to, że w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego niewielkie jest prawdopodobieństwo, że te związki wywołają zator wieńcowy, silny spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe.

Podobnie, najkorzystniejszymi środkami hipotensyjnymi są związki o wzorze 1, w którym Re oznacza atom wodoru lub Ci-3-alkil, względnie Re i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6-członowy pierścień, taki jak pirolidynowy lub piperydynowy, Re i R9 oznaczają atomy wodoru, a n oznacza 1 lub 2.

Przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (np. człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie około 0,1-25 mg substancji czynnej.

Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogę podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienia) oraz innych stanów chorobowych.

Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Przykładowo związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii przewlekłej niewydolności krążeniowej prawokomorowej i zaburzeń układu obwodowego (np. choroby Raynauda), w terapii nadciśnienia płucnego, jako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.

Jest spodziewane, iż związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. w leczeniu parkinsonizmu, jako środki przeciwdrżączkowe i lekiprzeciwpadaczkowe), w terapii niewydolności nerek, w terapii niemożności utrzymania moczu, jako środki przeciwbiegunkowe, w terapii stanów przeddrgawkowych, przy bolesnym lub nieprawidłowym miesiączkowaniu i przy przedwczesnym porodzie, a także jako środki na porost włosów (np. leczeniu łysienia męskiego) i jako środki przeciw dychawicy oskrzelowej.

Związki o wzorze 1 można łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide, a także kwas etaksynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musilimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodujących przemianę angiotensy, takimi jak captopril, zofenopril, fosfinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril i lisinopril oraz sole takich związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, eminase, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifedipine lub diltiazem.

W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w- dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.

Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donoso6

165 385 wych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, lepiszczami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowymi itd., i nadaje się mu formę postaci dawkowanych. Ilość związku o wzorze 1 w tych preparatach jest taka, by dostarczać właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.

Korzystne są te związki o wzorze 1, w których a oznacza atom azotu lub grupę -CR4, b i c oba oznaczają -CH-, R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, R2 i R3 oba oznaczają alkile, R4 oznacza grupę przyciągającą elektrony, R5 oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil lub grupę aminową, Re oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, R7 oznacza atom wodoru, Re oznacza atom wodoru lub alkil, R9 oznacza atom wodoru, a n oznacza 1 lub 2. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady:

Przykład I. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1benzopiranylo-4)-N'-(1,1-dwumetylopropylo)guanidyna

A. N-Cyjano-N'-(1,1-dwumetylopropylo)tiomocznik

Do zawiesiny 0,64 g (10 mmoli) cyjanoamidu jednosodowego w 30 ml absolutnego etanolu dodano powoli, w temperaturze pokojowej, 1,29 g (10 mmoli) izotiocyjanianu 1,1-dwumetylopropylu. Podczas podawania zachodziła reakcja izotermiczna, a pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna, początkowo niejednorodna, stała się jednorodnym roztworem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem w 75°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono substancję stałą. Po zatężeniu przesączu otrzymano 1,6 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej.

B. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopirynylo-4)-N'-( 1,1-dwumetylopropylo)guanidyna.

Do roztworu 0,94 g (5,5 mmola) tytułowego związku A i 1,0g (4,6 mmola) (trans)-4-amino3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-benzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 1,14g (5,9 mmola) chlorowodorku 1-(3dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między ln HC1 i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1:1 heksan-octan etylu). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i po zatężeniu otrzymano 620 mg bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 207-208°C.

Analiza dla C19H25N5O2:

Obliczono: C 64,20 H 7,09 N 19,71

Stwierdzono: C 64,04 H 7,:11 N 19,44

Przykład II. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyna

A. N-Cyjano-N'-etylotiomocznik.

Do zawiesiny 6,4 g (100 mmoli) cyjanoamidu jednosodowego w 30 ml absolutnego etanolu dodano powoli, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, 9,0 ml (100 mmoli) izotiocyjanianu etylu. Podczas dodawania zachodziła reakcja izotermiczna, a pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna, początkowo niejednorodna, stała się jednorodnym roztworem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem w 75°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono substancję stałą (700 mg). Po zatężeniu przesączu roztarto otrzymaną substancję stałą w izopropanolu-eterze izopropylowym i otrzymano 11,2 g tytułowego związku A o 1.1. powyżej 240°C.

B. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N '-e ty logua n idy na.

165 385

Do roztworu 1,15 g (8,9 mmola) tytułowego związku A i 1,5 g (6,9 mmola) (trans)-4-amino3.4- dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitiylu-6) otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,1582 i J. Med. Chem. 1986,29,2194) w 5 ml IMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 1,71 g (8,9 mmola) chlorowodorku 1-(3dwumetyloaminopropyloy2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między ln HC1 i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCC3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (25% aceton w dwuchlorometanie). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i po odparowaniu otrzymano 801 mg bezbarwnej substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z acetonitrylu-eteru. Otrzymano związek tytułowy o 11 185-188°C.

Analiza dla C ieH 19N 5O2 - 0,2 H2O:

Obliczono: C 60,64, H 6,17, N 22,10.

Stwierdzono: C 60,63, H 6,16, N 22,25.

Przykład III. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.

A. N-Cyjano-N'-fenylotiomocznik

Do zawiesiny 6,4g (100 mmoli) cyjanoamidu jednosodowego w 170ml absolutnego etanolu dodano powoli, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, 12,5 ml (104,5 mmola) izotiocyjanianu fenylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 75°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem. Otrzymano 13,6 g tytułowego związku o 1.1. powyżej 250°C.

B. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4}-N'-fenyloguamdyna

Do roztworu 1,06 g (5,96 mmola) tytułowego związku A i 1,0 g (4,59 mmola) (trans)-4-amino3.4- dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej, 1,17g (5,96 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między ln HC1 i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHC O3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztarto z eterem. Otrzymano

1,3 g związku tytułowego o 1.1. 247-249°C (z pienieniem).

Analiza dla C20H19N5O2:

Obliczono: C 66,46, H 530, N 19,38

Stwierdzono: C 66,09, H 530 , N 19,35

C. (trans))N-[3)(Acetyloksy)-6-cylano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1)benz.opiranylo-4]) N^fenyloguanidyna

Roztwór związku tytułowego z przykładu III (2,52 g, 6,98 mmoli) i bezwodnika octowego (1,0 g, 9,8 mmoli) w 25 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór kwasu solnego. Warstwę organiczną przemyto wodą destylowaną, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu, i suszono nad bezwodnym siarczanem Magnezu. Odzyskiwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,97g< białej substancji stałej. Surowy produkt reakcji rekrystalizowano z etanolu w dwóch frakcjach; otrzymując-2,24 g tytułowego związku w postaci substancji stałej o t. t.239-240°C. 1H NMR (DMSO-de) 9,369 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,23 (m, 2H), 2,17 (m, 3H), 1,34 (s,

165 385

3H), 1,25 (s, 3H). ¹³C NMR (DMSO-de) 169,69, 158,69, 155,75, 136,95, 132,94, 132,66, 129,03, 125,28, 124,25, 123,79, 118,86, 118,09, 116,62, 103,31, 78,43, 72,07, 49,49, 25,85, 20,67, 19,54.

Analiza dla C22H21N5O2:

Obliczono: C 65,50; H 5,25 ; N 17,36;

Stwierdzono: C 65,54; H 5,27 ; N 17,36.

Przykład IV. (trans)-N-Cyjano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitiO-2Hl-benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyna.

Do roztworu 1,2g (9,4 mmola) tytułowego związku A z przykładu II i 1,5 g (6,3 mmola) (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-6-niiro-1-benzopiranu (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) w 5 ml IMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 2,1 g (10,7 mmola) chlorowodorku l-(3dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HC1 i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, (6:4 heksan-aceton). Otrzymano 550 mg bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 204-205°C.

Analiza dla C12H19N2O4·0,17H2O:

Obliczono: C 53,55 ; H 5,79, N 20,82

Stwierdzono: C 53,89; H 5,63, N 20,48

Przykład V. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-[2-(cyjanoimino)pirolidynylo-1 ]-2H-1 -benzopiranokarbonitry1-6.

A. (trans)-4-[(2-Aminoetylo)amino]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitiyll-6.

Do zawiesiny 1,2 g (5,97 mmola) 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-benzopiranu (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) w 7,0 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2,4 ml (35,0 mmola) etylenodwuaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano dalszemu suszeniu z użyciem pompki próżniowej. Otrzymano 1,74 g (powyżej 100%) tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej, którą wykorzystano w dalszej reakcji bez oczyszczania.

B. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-[2-(cyjanoimino)-pirolidynyjo-l]-2H1 -benzopiranokarbonitryl-6.

Do roztworu 1,74g (5,97 mmola) związku A w etanolu dodano powoli w temperaturze pokojowej 1,7 ml (11,94 mmola) trójetyloaminy, a potem 1,16 g (11,94 mmola) 90% Ncyjanodwutioiminowęglanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano

2,4 g żółtej piany, którą rozprowadzono w 20 ml metanolu i na powstałą zawisinę podziałano 2,52 g (7,77 mmola) octanu rtęciowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tempeiaturze pokojowej przez godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, zalkalizowano do pH około 9,0 za pompcą 5n NaOH i produkt wyekstrahowano 5% metanolowym roztworem chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto soalnką. Otrzymaną gęstą emulsję, mieszaninę dwufazową, przesączono przez warstwę celitu, po czym fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol w chlorformie) i otrzymano bezbarwną pozostałość, którą roztarto z octanem etylu. Otrzymano 740 mg żądanego produktu. Roztwór macierzysty zatężono i roztarto z octanem etylu. Otrzymano drugą porcję produktu (370 mg), ogółem 1,1 g. Połączone porcje poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o 1.1. 254-255°C.

165 385

Analiza dla C isH 19N5O2:

Obliczono: C 64,08, H 5,67,

Stwierdzono: C 63,88, H 5,48,

N 20,76 N 20,76

Przykład VII. (trans)-N-cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-pirolidynokarbonamid-1.

A. (trans)-4-{[)Cyjanoimino)fenok.fymetylo]amino}-3,4odihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranokarbonitryl-ó.

Do roztworu 5,0 g (23 mmole) (trans)-4-aminy-3,4ddihsdro-3-hyyrykss-2,2-ywumetylo-2H-1benzoplranykarb(ynitrslu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,1582 i J. Med. Chem., 1986,29,2194) w 50 ml izopropanylu dodano w temperaturze pokojowej 5,5 g (25 mmoli) cyjanokarbonimidanu dwufenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu większości izopropanolu, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 10% kwasem cytrynowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu pozostałość poddano krystalizacji z chloroformu eteru izopropylowego i otrzymano 4,2 g tytułowego związku A jako bezbarwną substancję stałą o 1.1. 186-188°C.

Analiza dla C20H18N4O3 · 0,6H2O:

Obliczono: C 64,37, H 5,18, N 15,00

Stwierdzono: C 64,64, H 4,86, N 14,75.

B. (trans--N'-cyjanyjN-yd-cyjano-3,4-dihydrhs3-hy<3dhkr-y2,2-dwumttyloy2H-i2bendbylranslo-4)piΓolidynokaΓbynamld-1.

Do roztworu 0,8 g (12,2 mmole) tytułowego związku A w 4 ml izopropanolu dodano 0,5 ml pirolidyny w temperaturze pokojowej i mieszaninę pokojową mieszano w temperaturze przez noc. Powstałą zawiesinę rozcieńczono eterem i bezbarwną ciecz przesączono. Po wysuszeniu otrzymano 0,4 g tytułowego związku o 1.1. 263-264°C.

Analiza dla C18H 21N5O2:

Obliczono: C 63,70, H 6,24, N 20,(54

Stwierdzono: C 63,45, H 6,29, N 20,88.

Przykład VIII. (trans)dN-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4dylhyy-y-3-hsyroksy-2,W-ywumetylo2H-1 -benzopi-anyly-4)-N'ietsly-N-metsloguanidyna.

A. Ester fenylowy kwasu (trans)-N'-cyjano-N-(6dCsjany-3,4-dlhsy-y-3-hyyroksy-W,2-ywumetylo^H-1 -benzopiransly-4)-N-metslokarbymldowego.

Do roztworu 1,0 g (43 mmole) (t-ans)-3,4ddihydro-3-hydryksy-2,2-dwumetslo-3imetyloamino-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6) (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) w 4 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1,0 g (4,3 mmola) cyjanokarbylmidanu dwufenylu, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu większości izopropanolu pozostałość, rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 10%o kwasem cytrynowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu poddano oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej (octan etylu :heksany 1:1) na żelu krzemionkowym i otrzymano tytułowy związek A, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.

B. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cySany-3,4-dihyd-y-3-hsdroksy-W,2-dwumetslo-2H-1-benzopl-anylo-4)-N'ietylo-N-metslyguaniyyna

Do roztworu 0,1 g (0,27 mmola) tytułowego związku A w 1ml izopropanolu dodano 0,1 g (1,2 mmola) chlorowodorku trójetyloaminy w temperaturze pokojowej i mieszaninę pokojową mieszano w tej temperaturze przez noc. Po odparowaniu większości izopropanolu pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Powstały roztwór przemyto kolejno 1O%o kwasem octowym, 1n NaOH i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 i zatężeniu pozostałość roztarto z eterem i otrzymano tytułowy związek jako bezbarwną substancję stałą o t. t. 227-228°Ο

165 385

Przykład IX. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-N'-[2-(dwumetyloamino)etylo]-guanidyna.

Do zawiesiny 0,8 g (2,2 mmola) związku z przykładu VII A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5 g (9,7 mmola) 95% 1,1-dwumetyloetylenodwuaminy. Mieszammę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Po roztarciu pozostałości z eterem izopropylowym otrzymano 0,4 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o 1.1. 172-173°C. Ή NMR (CDCb) δ 7,6 (s, 1H), 7,4 (dd, J = 2,0 i 9,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,9 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 3,5 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,4 (s, 2H),

2,5 (m, 2H), 2,0 (s, 6H), 1,6 (s, 3H), 1,3 (s, 3H); 1³C NMR (CDCl₃) δ 163,4, 156,8, 133,1, 132,5, 122,8,118,8, 118,7,118,0,103.9, 80,4,76,2, 69,1,60,8, 51,8,44,6,41,7, 26,4, 18,5; IR (KBr) 1126,9, 1267,0, 1411,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9, 3407,68m'¹.

Analiza dla CwH 24N6O2:

Obliczono: C 60,65, Η 6,79 , N 23,58

Stwierdzono: C 60,53, H , N 23,62.

Przykład X. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranylo-4)-N'-metyloguanidyna.

Do zawiesiny 1,0 g (2,8 mmola) związku z przykładu VII A w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1 ml 40% metyloaminy w metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią.

Powstały surowy produkt poddano krystalizacji z izopropanolu i otrzymano 0,4 g tytułowego związku jako białą substancją stałą o 1.1. 212-217°C. ¹H NMR (CDCI3/DMSO) δ 7,5 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,85 (br, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,88 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); NMR (CDCI3/DMSO) 160,5, D^,

131,3,123,7, 117,*^, 117,3, 1 16,9, 102,2,79,4,76,6,70,9,27,6,25,6,17,7; IR (KBr) 1267,1419,1489, 1576, 1608, 2170, 2225, 2977, 7738 cm'1.

Analiza dla C15H17N5O2 · 0,3H2O:

Obliczono: C 5^,,^, H 5,882 N 23,01

Stwierdzono: C 5^,,^, H 5,577 N 23,01

Przykład XI. (trans)-4-Cyjano-{[4-(fenylometylo)piperazynylo-1]metylo}amino)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6.

Do zawiesiny 2,0 g (5,5 mmola) związku z przykładu VII A w 5 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1,0 ml 4-(fenylometylo)-l-piperazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią.

Powstały surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując dwuchlorometanem-acetonem (7:3), po czym otrzymany tytułowy związek (0,6 g) poddano rekrystalizacji z izopropanolu-eteru i otrzymano 250 mg żądanego produktu w postaci białej substancji stałej o 1.1. 205-207°C. 1H NMR (DMSO-d) δ 7,4 (s, 1H), 7,3 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,0 (s, 6H), 6,6 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,6 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 8,0 i 10,0 Hz, 1H), 3,2 (m, 5H), 2,2 (m, 5H), l,14(s, 3H), 0,88 (s, 3H); ^C NMR (DMSO^) 161,1,156,4,

137,6, 537,1, 132,9,129,1, 128,3,124,6,117,9,102,7, 80,6, U,,, 01,9, 53,0, 52,2, 46,6, 26,7, 18^ IR (KBr) 1125, 1490, 1724, 1577, 1611, 2170, 2224, 3429 cmi

Analiza dla C25H 2aN 6O2:

Obliczono: C 67,54, H 6,2^^, N 18,91

Stwierdzono: C 67,29, H 6,37, N 18,73

Przykład XII. (transj-N^Cyjano-N-tó-cyjano^^dihydro^-hydroksy^^-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)-guanidyna.

Do zawiesiny 1,0 g (2,8 mmola) związku z przykładu VII A w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 1 ml wodorotlenku amonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią.

Powstały surowy produkt poddano krystalizacji z acetonu-octanu etylu i otrzymano 0,31 g

165 385

U tytułowego związku jako białą substancję stałą o t. t. 250-25i°C. iH NMR (DMSO-de) 7,7 (dd, J = 2,0 i 7,0 Hz, iH), 7,5 (s, iH), 6,9 (m, 2H), 7,0 (d, J = 9,0 Mh, iH), 5,8 (br s, iH), 4,8 (br s, iH), 3,6 (m, iH), i,48 (s, 3H), i,25 (s, 3H); i³C NMR (DMSO-de) i62,3, i56,3, i32,9, i 32,6, i24,8, ii9,i, ii8,i, i02,7, 80,5,7i,3,26,5,19,0; IR (KBr) i064, I268, i489,7, i555,1635, 2I83, 3432 cm^i.

Analiza dla C14H15N5O2:

Obliczono: C 55,93, H 5,30, N 24,55

Stwierdzono: C 58/74, H 5,32, N 24,23

Przykład XIII. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H- i -benzopi ranylo-4)-N'-(metyloetylo)-guanidyna.

Do zawiesiny 2,0 g (5,5 mmola) związku z przykładu VII A w 5 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej i,5 ml izopropyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Powstały surowy produkt oczyszczono metodą chromatogrfii rzutowej na żelu krzemionkowych, eluując dwuchlorometanemacetoriem (7:3), po czym otrzymany tytułowy związek (i,2 g) poddano rekrystalizacji z izopropanolu-eteru izopropylowego i otrzymano żądany produkt w postaci białej substancji stałej o t.t. I50-i52°C. iH NMR (DMSO-da)ó 7,6 (dd, J = 2,0 i 7,0 Hz, iH), 7,5 (s, iH), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, iH), 7,0 (d, J = 9,0 Hz, iH), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, iH), 5,9 (d, J = 5,0 Hz, iH), 4,8 (t, J = 9,0 Hz, iH), 3,9 (m, iH), 3,8 (m, iH), i,47 (s, 3H), i,24 (s, 3H), i,2 (d, J = 3,0 Hz, 6H); i³C NMR (DMSO-ds)

I59,5, I56,3, i32,7, I32,4, I25,2, ii9,l, ii8,0, ii7,8, i02,7, 80,5,7i,i, 51,8,43,4,26,7,22,6, q 22,4, i8, 7; IR (KBr) I268, i 490, i587,8, 2I70, 2226, 2348, 34i9 cm’!

Analiza dla Ci4H2iN8O2· iH 2O:

Obliczono: C 62,03, H 6,49 , N 2i,28

Stwierdzono: C 61,75, H 6,66, N 2i,86.

Przykład XIV. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-l-benzopiranylo-4)-N'-dwumetyloguanidyna.

Do zawiesiny i,0 g (2,8 mmola) związku z przykładu VII A w 6 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,33 g (4,2 mmola) chlorowodorku dwuetyloaminy, a potem 0,57 g (4,2 mmola) sproszkowanego węglanu potasowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w i50 ml chloroformu, przemyto wodą, wyspszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano krystalizacji z dwuchloromctanucteru,- a otrzymany związek tytułowy (0,44 g) w postaci białej substancji stałej ot. t. iHNMR (DMSO-de) δ7,7 (s, iH),7,6(dd, J = 3,0 i 8,0 Hz, iH), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, iH), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, iH), 5,8 (d, J = 6,0 Hz, iH), 4,9 (t, J = 9,0 i i0,0 Hz, iH), 5,8 (d, J = 6,0 Hz, iH), 4,9 (t, J = 9,0 i i0,0 Hz, iH), 3,6 (dd, J = 8,0 i 5,0 Hz, iH), 3,0 (s, 6H), i,42 (s,3H), i,24(s,3H);i³C NMR (DMSI-de) i59,3, i54,9, i3i,5, i30,8, I23,4,ii6,i, i01,4,48,9,

70,3, 51,5, 25,2, 17,0; IR (KBr) 1143, 1269, 1^^^^ 1489, 1595, 2I68, 2226, 2935, 2980,

3433 cm!

Analiza dla C1eH 19N5O2 · 0,5H2O:

Obliczono: C 59,6i, H 6,25, N 2i,73

Stwierdzono: C 59,44, H 5,95, N 22,03.

Przykład XV. (trans)-NCyjano-N(6-cyjanO3,4dihydrO3hydrckssy2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranylo-4)N'-fenylometyloguanidyna.

Do zawiesiny 0,5 g (i,4 mmola) związku z przykładu VII A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5 ml 90% benzyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozstałość połączono z drugą porcją tej samej substancji i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem-octanem etylu (3:7), po czym otrzymany tytułowy związek (0,8 g) poddano krystalizacji z aceton^r-ylu-eteru izopropylowego i otrzymano żądany produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. I88-i89°C. ¹HNMR(CDCl3)<57,7(m, iH)^^^, J = 2,0 i 9,0 Hz, iH), 7,4 (m, 6H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, iH), 5,8 (s, iH), 4,8 (m, i H), 4,5 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,7 (dd, J = 6,0

165 385 i 4,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl) 158,7, 154,5, 136,8, 130,7,126,2,125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,0, 78,6, 42,6, 24,8, 16,9; IR (KBr) 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433 cm¹.

Analiza dla C21H 21N 5O2:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 67,18 , C 67,14 ,

H 5,64, H 5,55,

N 18,66 N 18,65.

Przykład XVI. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranylo-4)-N'-{2-[(fenylometylo)metyloamino]etylo}guanidyna.

Do zawiesiny 0,5 g (1,4 mmola) związku z przykładu VII A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,5 ml N-metylobenuyloetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Niejednorodna mieszanina reakcyjna przeszła powoli w jednorodny roztwór i w miarę postępu reakcji produkt wytrącał się z mieszaniny reakcyjnej.

Po zakończeniu reakcji substancję stałą odsączono i po roztarciu jej z eterem otrzymano 0,45 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. 184-185°C. 1h NMR (CDCl) δ 9,4 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H); 1³C NMR (CDC1a) 205,2, 160,7, 131,^, 128,0, 127,4, 126,2,125,3,118,0, 117,3,117,1102,4,79,4,61,3,55,6,40,5,25,7,

17,74; IR (KBr) 1126, 1267, 1489, 1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421 cm’¹.

Analiza dla C24H 2sN 6O2:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 66,64, C 66,40,

H 6,52, H 6,52,

N 19,43 N 19,99

Przykład XVII. (trans)’N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-(2-metoksyetylo)guanidyna.

Do zawiesiny 0,5 g (1,4 mmola) związku z przykładu VII A w 3 ml izopropanolu dodano w temperaturze pokojowej 0,12g (1,7 mmola) 0,15 ml /2-mctoksyetyloaminy, Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, po czym zatężono ją pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymano 0,3 g żądanego produktu w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. 94-96°C. 1H NMR (CDCl) δ 7,5 (s, 1H), 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,8 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (s, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); 1³C NMR (CDC—) 162,6,156,8,133,2,132,4,

122,5, 119,0,118,5,118,1 103,9, 80(2,74(7,60,3, 58,9,52,2,26,4,21,0,18,7,14,1; IR (KBr) 1635,

1693, 3404 cm\

Analiza dla C17H 21N5O30,24 H 2O:

Obliczono: C 58,71, H 6,23 , N 22,14

Stwierdzono: C 58,81, H 6,38 , N 20,04

Przykład XVIII. (3S-trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydrok5y-2,2-dwumelylo-2H-1-benzopiranylo-4)-Nl-fenyloguanidyna.

A. [3R-[3a, 4β(S^x)]]-N)]6-Cy(6no-3,n-dihydro-3-hydroksy-2,2-dor2metylo-2H-l-0enzbpiranylo-4)-ffrhydroksyfenyloacetamid i [3S-[3a, 4β (R^x)]]-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid

Do roztworu 10,0 g (45,9 mmola) (tran5)-4-amino-3,4-dihydlΌ-3-hydroksy-0,0-dwume1ylo2H-1-benzopiranokarbonit^i^ylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26, 1582 i J. Med. Chem., 1986,29,2194), 6,98 g (45,9 mmola) kwasu S-( + )-migdałowego i 6,2 g (45,9 mmola) wodzianu hydroksybenzotriazolu w 60 ml dwumetyloformamidu dodano w 0°C 9,5 g (45,9 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu, Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a potem ochłodzono ją na łaźni wodnej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1n NaOH, 1n HC1 i solanką, a po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 usunięto środek suszący i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano [3R-[3a, 4β(S)]]-N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,0dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid (0,6 g) w postaci białej substancji stałej o t, t, 238-240°Ο [αί— +94,6° (c= 1. MeOH); 1H NMR (CDCl) δ 7,4 (m, 5H), V,26 (t,

165 385

J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H,), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1H),3,55 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).

Analiza dla C20H 20N2O4:

Obliczono: C 68,17, H 5>,12, N 7^99,

Stwierdzono: C H 5,49 , N 8,055

Stanowiący pozostałość roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan-octan etylu, po czym pozostałość poddano krystalizacji z dwuchlorometanu-eteru izopropylowego i otrzymano [3S-[3a, 4e(R^x)]]-N(6-cyjano-3,4-di:hydro-^^^ydroksy-2,2-d^^mi^t^;^l^-^:^^^1-benzopiranylo-4)-CT-hydroksyfenyloacetamia, w postaci białej substancji stałej o t. t. 1OO-102°C (pienienie), [a]²⁵D = -26,10 (_c=1, MeOH): Ή NMR (DMSO^) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40(s), 1,1-5 (s, 3H).

Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H 2O:

Obliczono: C 61,^, H 5,78 , N 7,84

Stwierdzono: C 67,54, H 5,55 , N 1,44.

B. (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzipiranokarbonitryl-6.

W 30 ml dioksanu rozpuszczono [3S-[3a, 4e(RX)]]-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-α-hyDroksyfenyloacetamid (2,8 g, 7,9 mmola) i w temperaturze pokojowej dodano roztwór 2,5 g kwasu siarkowego w 12 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu.

Warstwę organiczną 50ml 1n NaOH, a potem 50ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4, a potem zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,6 g tytułowego związku B w postaci oleju. 1H NMR (CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz i 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (D, J= 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

C. (3S-trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.

Do roztworu 1,7 g (9,5 mmola) N-cyjano-N'-fenylomocznika i 1,6 g (7,3 mmola) tytułowego związku B w 7 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu 1,8 g (9,5 mmola) chlorowodorku l-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu.

Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Otrzymano 0,7 g bezbarwnej substancji, którą roztarto z eterem i otrzymano 0,35 g tytułowego związku o 1.1. 214-216°C. [α]^ = -34,8° (c = 0,417, MeOH): Ή NMR (DMSO^) δ 9,28 (s, 1H), 7,58 (D, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,92 (br, s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br, d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,^11,18 (s, każdy 3H); 1³C NMR (DMSO^) 159,2, 156,3,137,5,13^,^, 129,0, 124,8,124,7,123,6,119,0,117,8,117,0,102,6,75,4,70,9,51,9,26,6,

IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm^_1.

Analiza dla C20H19N5O2 · 0,37 H2O:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 65,26, C 65,62,

H 5,40 , H 5,36,

N 11,00, N 11,55.

Przykład XIX.(3R-tΓans)-N-Cyjano-N((6-cyjano-3,4-DihyDro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.

165 385

A. (3R-trans)-4-AminO)3,4)dihydlΌ-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbO) nitryl-ó.

Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) [3R-[3a, 4β(S^x)]]-N-((6cylano-3,‘4-dihydro-3-hydroksy-2,2dwumetylo-2H-1)benzopiranylo-4))ff-hydroksyfenyloacetamidu, związku z przykładu XVIII A, w 30 ml dioksanu, dodano 2,5 g stężonego kwasu siarkowego i 12 wody w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, a potem zatężono ją pod próżnią i pozostałość połączono z drugą porcją takiej samej substancji i rozpuszczono w 400 ml octanu etylu. Powstały roztwór przemyto 50 ml 1n NaOH, a potem 50 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 3,7 g tytułowego związku A w postaci oleju. NMR (CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J =1 8,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).

B. (3R-trans))N)CyjanO)N-(6)Cyjano-3,4-dihydrO)3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1)benzO) piranylo^yN^fenyloguanidyna.

Do roztworu 3,9 g (21,9 mmola) N-cyjano-N^fenylomocznika i 3,68 g (16,9 mmola) tytułowego związku A w 20 ml dwumetyloformamidu dodawano w temperaturze pokojo wej i atmosferze argonu 4,2 g (21,9 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2)etylo-karbO) dwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt roztarto w octanie etylu-eterze i otrzymano 3,5 g bezbarwnej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą roztarto z eterem i otrzymano 1,8 g tytułowego związku o 1.1. 215-217°C. [α]²⁵ϋ = + 34,8° (c = 0,417, MeOH): ¹H NMR (CDCla/DMSO-de) δ 8,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,7 (br, s, 1H), 5,0 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,48, 1,18 (s, każdy 3H); ™C NMR (CDCla/DMSO-de) 159,6,156,5,136,6,132,5,129,2,125,7, 124,1,123,7,118,9,118,1,117,2,103,4,

80,3, 72,8, 52,4, 26,4, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm-1.

Analiza dla C20H19N5O2'0,45H2O:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 65,01 , C 6548,

H 5/22, H 5,47,

N 18,95, N 1i?/51.

Przykład XX. Przedstawia procedurę alternatywną do podanej w przykładzie XVIII, będącą procedurą korzystną. Ponadto enancjomer 3S,4R z tego przykładu jest korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku.

Przykład XX. (3S-trans))N)Cyjano-N)(6-cyjano3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2)dwumetylo2H)i-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.

A. [3S-[3cr, 4β2S^x)]]-N-(6-cyj6no-3,4-dihydro-ldhydΓoksy-2,2-dwumetylo-2H--2ben)bpiranylo^-a-hydroksyfenyloacetamid i [3R-[3a, 4β(R^x)]]-N-(6-Cylano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2) dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid.

Do roztworu 1,64 g (7,5 mmola) (trans)-4)aminO)3,4-dihydro-3-hydroksy)2,2-dwumetyio-2H) 1-benzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), 1,14g (7,5 mmola) kwasu R-^migdałowego i 1,0g (7,5 mmola) wodzian u hydroksybenzotriazqlu w 15 ml dwumetyloformamidu dodano w 0°C 1,55 g (7,5 mmola) dwucykloheksylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a potem ochłodzono ją na łaźni wodnej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod próżnią., Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1n NaOH, 1n HCl i solanką, a po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 usunięto środek suszących i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano [3S-[3a, 4β(S^x))]-N-)6-Cylano-3,2^dihydro-3-hydroksy)2,2)

165 385 dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid (0,85 g) w postaci białej substancji stałej o 1.1. 235-237°C. [0:]% = -94,9° (c = 1, MeOH). ¹H NMR (DMSO-de) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s,3H).

Analiza dla C20H20N 2O4:

Obliczono: C 68J7 , H 5,72, N 7,92

Stwierdzono: C 68,00, H 5,52, N 7,95

Pozostałość wyodrębnioną z roztworu· macierzystego oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan-octan etylu, po czym pozostałość poddano krystalizacji z dwuchlorometanu-eteru izopropylowego i otrzymano [3R[3α, 4β(R^x)]]-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydrpksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylp-4)-α-hydroksyfenylpace1amid w postaci białej substancji stałej o 1.1. 100-102°C (pienienie), [α]% = + 25,6° (c = 1, MeOH): 1H NMR (CDCI3) δ 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).

Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H2O:

Obliczono: C 67,30, H 5,78, N 7,84

Stwierdzono: C 67J7 , H 5,87, N 7,44.

B. (3S-trans)-4-Amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6.

W 60 ml dioksanu rozpuszczono [3S-[3a, 4β(S^x))]-N--6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydrpksy-2,2dwumetylo-2H-1-benzopiranylp-4)-or-hydrpksyfenyloacetamid (6,09 g, 17,0 mmoli) i w temperaturze pokojowej dodano roztwór 6,0 g kwasu siarkowego w 30 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto 1n NaOH, a potem wodą i wysuszono nad bezwodnym MgSO4 a potem zatężono. Otrzymano tytułowy związek B w postaci oleju. ¹H NMR (CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,:23 (s, 3H).

C. (3S-t:rans)-N-Cyjanp-N-(6-cyjanp-3,4-dlhydrp-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo^hN^fenyloguanidyna.

Do roztworu 2,11 g (11,9 mmola) N-cyjano-N^fenylomocznika i 2,0 (9,1 mmola) tytułowego związku B w 20 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu 2,23 g (11,9 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminppropylp)-2-e1ylokarbpdwumidu.

Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HC1 i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Otrzymano bezbarwną substancję, którą roztarto z eterem i otrzymano 0,35 g tytułowego związku o t. 1.215-216°C. [α] □ = -33,5 °(c = 1 , MeOH) /HNMR (DMSO-de) δ 9,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,92 (br, s, 1H), 4,92 (1, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br, d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,41, 1,18, (s, każdy 3H); ⁿC NMR (DMSO-d6) 159,2, 156,3, 137,5, 132, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6,

80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491; 1267 cm^1.

Analiza dla C20H19N5O2’ 0,24H2O:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 65,26, H 5,40, N 19,02,

C 65,62, H 5,36, N 18,57.

165 385

HPLC: 99,5% w chiralnej kolumnie OD/heksany (80%) izopropanol (20%) kwas mrówkowy (0,1%).

Przykład XXI. (trans)-^[2^(^;^jj^i^(^^i^ii^o)t^(^t^i^ahy(^jro-2^-pir^jm^dynyl^<^^1]-3,4-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6.

A. (trans)-4-[(3-Aminopropylo)amino]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryI-0.

Do zawiesiny 1,0 g (3,24 mmola) 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-cdhydΓo-2,2-dwumetylo-6Hbenzopiranu (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1987, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) w 5,0 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2,4 ml (32,4 mmola) 1,3-dwuaminopropanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano dalszemu suszeniu z użyciem pompki próżniowej. Otrzymano 1,3 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej piany, którą wykorzystano w dalszej reakcji bez oczyszczania.

B. (ttanst-3-[2-(Cyjanoimino)tetrahydro-l(2H(-pirymidynylo]-7,4-dihydro-3-hydΓoksy-2,2dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryb6.

Do roztworu 1,3 g (4,7 mmola) związku A w 5 ml etanolu dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 1,3 ml (9,4 mmola) trójetyloaminy, a potem 1,5 g (9,4 mmola) 90% N-cyjanodwutioiminowęglanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,5 g jasnożółtej piany, którą rozprowadzono w 20 ml metanolu i na powstałą zawiesinę podziałano 2,0 g (6,1 mmola) octanu rtęciowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, zalkalizowano do pH około 9,0 za pomocą 2,5n NaOH i produkt trzykrotnie wyekstrahowano 10% metanolowym roztworem chloroformu. Połączone ekstrakty przemyto solanką. Otrzymaną gęstą emulsję, mieszaninę dwufazową, przesączono przez warstwę cellitu, po czym fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol w chloroformie) i otrzymano 0,5 g bezbarwnej pozostałości, którą poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku o 1.1. 152-153°C. 1h NMR (DMSO-d,) δ 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,0 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,6 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,8 (dd, J = 5,0 Hz, 1H), 3,2 (m, 4H), 2,9 (br,d, 1H), 1,54, 1,26 (s, każdy 3Η);^ NMR (DMSO-d,) 164,5, 156,8,133,2,131,6,118,9,118,2,118,103,1,80,4,67,3,51,2,40,7, 26,6, 18^ IR (KBr) 1268,7, 1716,8, 1402,2, M,,,,, 5553,1, 5780,4, 2174,7, 7421,7 cm'1.

Analiza dla C11^19^7O6'0,42 H 2O:

Obliczono: C 6133, H 6,0,, N 21,04,

Stwierdzono: C 6131 , H 6,02, N 21,06.

Przykład XXII. (trans)-N-Cyjćlno-N-(0-cyjano-7,3-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-l-benzoprranylo-4)-N'-(pirydynylo-4-metylo)guanidyna

Na zawiesinę 1,0 g (2,76 mmola) (trans)-3-{[(cyjanoimino)fenoksymetylo]amino}-3,4dihydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6, związku z przykładu VII A, w 5 ml izopropanolu, podziałano w temperaturze pokojowej 1,0 ml 4-(aminometylo)pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a potem ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono wytrąconą substancję stałą i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,76 g tytułowego związku jako bezbarwną substancję stałą o t. t. 156158°C. 1H NMR (DMSO-d,) δ (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 3,0 i 6,0 Hz, 1H), (s, 2H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,48 (t, J = 2,0 i 6,0 Hz, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); C NMR (DMSO-d,) 160,4, 176,2, 149,4, ID,6, ID,3, mj, HIJ, 111,8, 138,Ή,Ο, 35,5, 44,44 36,5, H,,; IR (KBB) U,,,,, 14903, 1764,1, 1777,8, 1611,3, 2170,4, 2664,9, 3469,7 cm*.

165 385

Analiza dla C20H20N6O2 · 0,2 H2O:

Obliczono: C 63,22, H 5,41, N ^^^^2

Stwierdzono: C 63,42, H 5,177, N 21,92

Przykład XXIII. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4dyihydro-3-hydrokss-2,2-dwumetyloWH-1-benzop^·anslo-4)-N'-(pl-ydynylo-3-metslo)-guanldsna.

Na zawiesinę 1,0 g (2,76 mmola) (trans)-4-j[(cyjanoimino)fenokssmetyly]amino}-3,4i dihydrokss-2,W-dwumetsly-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6, związku z przykładu VII A w 5 ml izopropanolu, podziałano w temperaturze pokojowej 1,0 ml h-(aminometslo)pirydsny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a potem ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej odsączono wytrąconą substancję stałą i po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,72 g tytułowego związku jako bezbarwną substancją stałą o t. t. 226228°C. ¹H NMR (DMSO-d6) δ 8,55 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,85 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0

Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H); „C NMR 160,43,15^^^, 148,6,148,2,134,6, 134,2, 113,2, U,,,, 112,4, 111,9, 111,9, 1 H/ś, 112,6, 80,4, 7!,0, 51/5, 4^,^, 22,6, 11,7; IR (KBr) 1125,2, 1490,1, 1524,1, 1577,8, 1611,3, W572,4, 2224,9, 3429,7 cm-¹.

Analiza dla C2oH2oN6O2i2,17 H2O:

Obliczono: C 63,22, H 5,41 , N 22,12

Stwierdzono: C 63,08, H 5^2, N 22,38.

Przykład XXIV. (trans)-N-Cyjano-N-6ietynslo-3,4ddihydrΌ-3-hyyrokss-2,W-ywumetylOi 2H-1 -benzopiranslOi4)-N'-fenyloguanidyna.

A. l-[(1,1-Dwumetylopropyn-2-sly)okss]-4-jodybenzen.

Roztwór 10,0 g (97,9 mmola) 3-chloro-3-meyyiobutynu-1, 15,0 g (68,4 mmola) ^jodofenolu, 3,90 g (95,7 mmola) NaOH i 9,33 g (27,5 mmola) wodorosiarczanu czterobutyloaminiowego w 50 ml chlorku metylenu i 50 ml wody mieszano przez 19 dni w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu dwu warstw warstwę organiczną przemyto 1n NaOH, a potem wodą, wysuszono nad MgSO i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno 1n kwasem solnym, 1n NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i po usunięciu środka suszącego usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Surowy produkt poddano oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:10) i otrzymano 5,10 g (20,2 mmola, wydajność 30%) związku tytułowego w postaci oleju. ¹H NMR (CDCh) δ 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 1,63 (s, 6H); „C NMR (CDCh) δ 155,4, 137,8, 123,5, 86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.

B. W-2-Dwumetylo-6-iodo-2H-1-benzoplran.

Nałaźniolejowejwl72^oCogrzewanoprzez2godzins3,91 g(13,7mmyla)tstułowegozwiązkuA. Po ochłodzeniu surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:20) i otrzymano 3,26 g (11,4 mola, wydajność 83%) tytułowego związku B w postaci oleju. ¹H NMR (CDCh) δ 7,34 (dd, J₁ = 1,8,12 = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 6H); „C NMR (CDC3) δ H,,,, 137,5, 134,7, 131,6, 123,6, 121,1, 118,6, 82,4, 76,4, 27,9.

C. W,2-Dwumetsly-6-(trójmetylosililoetynylo)-2H-1-benzypirano.

Na łaźni olejowej w 65°C i w atmosferze argonu mieszano przez 5 godzin roztwór 1,32 g (4,61 mmola) związku B, 1,60 g (5,69 mmola) trójmetsly[(trójmetyk>stannylo)etsnslo]silanu, 0,62 g (14,6 mmola) chlorku litu i 0,69 g (0,60 mmola) tetrakis(trójfynylyfosfina)pallayu w 16,5 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i po zatężeniu pod próżnią pozostałość połączono z taką samą substancją otrzymaną z 2,42 mmola. Całość przemyto toluenem/heksanem (1:10) 1 przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:10) i otrzymano 1,82 g (7,00 mmoli, wydajność 10(0%) tytułowego związku C w postaci oleju. ¹H NMR (CDCI3) δ 6,98 (dd, J, = 2,3, J2 = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 9,4

165 385

Hz, iH), 5,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,22 (s, 6H), 0,00 (s, 9H); ¹³C NMR (CDC1₃) ,5 155,4, 133,0, 131,2, 130,0, 121,6, 121,0, 116,3, i^,,, 105,2, 92,i, 76,7, 28,1, 0,1.

Analiza dla CieH 2oOSi:

Obliczono: C 74,74, H 7,86,

Stwierdzono: C CS,^, H 7,61.

D. (cis)-1 a,7b-Dwuhydro-2,2-dwumttylo-6[(arójmetylosililo)etynylo]2HOksireno(c)1benzopiran.

Do roztworu 1,37 g (5,34 mmola) tytułowego związku C i 2,33 g (27,7 mmola) wodorowęglanu sodowego w 27 ml chlorku metylenu i 27 ml wody dodano w 0°C 1,51 g (7,01 mmola) kwasu 3-chloronadbtnzotsowtgo o czystości 80-85%. Po kilkuminutowym mieszaniu łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Po dodaniu chlorku metylenu warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejną wodą i solanką, a potem wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, na żelu krzemionkowym eluując heksanem/octanem etylu (10:1) i odzyskano 0,47 g związku wyjściowego i otrzymano 0,53 g (1,95 mmola, wydajność 36%) tytułowego związku D. iH NMR (CDCl,) δ 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J, = 1,78, J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s, 9H); NMR (CDCi,) δ 152,9, 134,1, 133,4, 120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6, 22,7, 0,00.

E. (trans)4AminO6etynylO3,4-dlhydro-2H-1-btnzopiranol).

Roztwór 0,53 g (1,95 mmola) związku D w 15 ml etanolu i 30 ml stężonego wodnego roztworu NH4OH mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono mcetoą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu/metanolem (5:5:1) i otrzymano częściowo oczyszczony produkt. Roztarto go z eterem etylowym i otrzymano 0,42 g (1,93 mmola, wydajność 99%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 132-134°C. iH NMR (CDCi,) δ7,62 (s, 1H), 7,38 (dd, J1 = 1,2, J2 = 1,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2, Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,56 (br, s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); NMR (CDCI3) δ 153,0,132,6,131,0,325,4,117,2, 114,0, 83,6, 78,6,75,9, 77^,S, 51,1, 26,9, 1^,^.

Analiza dla Cl)Hi8NO2l0,06 H 2O:

Obliczono: C 71,52, H 6,98, N <5,42,

Stwierdzono: C 71,47, H 6,99, N ii,47.

F. (trans)-NCyjanON-(6-etynylO3,4-dihydrO)-hydroksy2,2-dwumetylo-2H-.1-btnzO piranylo^^N^fenyloguanidyna.

Do roztworu 0,180g (1,0 mmol) N-cyjano-N^fenylomocznika i 0,150g (0,69 mmola) tytułowego związku E w 5 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej 0,200 g (1,0 mmol) chlorowodorku 1()-dwumttyloaminopropylo)2-ttylokarbodwuimiąu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono i po wysuszeniu nad bezwodnym Na,SO4 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu/etanolem (30:10:5). Otrzymano częściowo oczyszczony produkt, który roztarto z eterem etylowym i otrzymano 0,12 g (0,34 mmola, wydajność 49%) tytułowego związku o 1.1. (rozkład):

,H NMR (CDCb) δ 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J= 10,0, Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,4 Hz, iH), 3,34 (s, 1H), 1,44 (s,3H), 1,24 (s, 3H); ^C NMR (CDCl,) δ 161,6, 154,6, 138,2, 133,7, 132,8, 130,5,127,2, 125,7, 123,9, 118,9, 118,3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1,18,6.

Analiza dla C21H20N4O2 · 0,32 H2O:

Obliczono:

Stwierdzono:

C 68,89, H 5,,8, N 15,31,

C 69,11, Η 5,ί^^, N 13,O9.

165 385

R₃ Ffe-N

Wzór 1 Wzór 2

Wzór 7 Rg

Wzór 8

Wzór 9 ^R5'ĄC)T T ^2

R,

Wzór 10

Wzór 14

Wzór 13

Η2Ν r₉

Wzór 18

X

Wzór 19

Wzór 23

Wzór 24

Re ^XN

Ą-NHCN

Wzór 26

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub grupę o wzorze 3, R 2 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R2 i R3 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R4 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SOz-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCO-alkil, -NRCOO-alkil lub -NRCON(r)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R5 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, CN lub NO2, Re i R7 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R6 i R7 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, lub trójfluorometyl, Re i R9 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, że alkohol o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Re i R9, oraz symbole a, b, c i n mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji acylowania chlorkiem acetylu w obecności katalizatora zasadowego.