FI109120B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109120B
FI109120B FI902710A FI902710A FI109120B FI 109120 B FI109120 B FI 109120B FI 902710 A FI902710 A FI 902710A FI 902710 A FI902710 A FI 902710A FI 109120 B FI109120 B FI 109120B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
cyano
hydroxy
dimethyl
mmol
dihydro
Prior art date
Application number
FI902710A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI902710A0 (fi
Inventor
Karnail Atwal
Gary James Grover
Kyoung Soon Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of FI902710A0 publication Critical patent/FI902710A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109120B publication Critical patent/FI109120B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

χ 109120
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyano-guanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee uusien yhdisteiden 5 valmistusta, joilla on kaliumväylää aktivoivaa vaikutusta ja jotka ovat siten käyttökelpoisia esimerkiksi sydänverisuoni lääkeaineina .
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisya-10 noguadiniinijohdannaisten valmistamiseksi, f1 JOIT”' (I>
Rs 1 L_ r3 15 jossa a, b ja c ovat kaikki hiiliä, tai yksi niistä voi olla typpi ja muut ovat hiiliä; j 2 0 R7 Rs
S -X
! \ . \
Rx on NCN tai =NCN;
R9-1T ( ^-N
....: I I
* · * i*·.. 25 R2 on vety tai hydroksi; R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alkyy- . *: ’. li; • * · R5 on H, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, fenyylial-. . 30 kyyli, fenyylialkynyyli, -CN, -NO2;
I I I
: ‘ 1 Rs ·;· X on -N- tai -CH2-, .•’.i R7 ja R8 merkitsevät vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, fenyyliä tai substituoitua alkyyliä, jolloin alkyylin * t * 35 substituentit on valittu pyridinyylistä, alkoksista, fe- 2 109120 nyylialkyylistä ja alkyylisubstituoidusta aminosta, tai monosubstituoitua fenyyliä, jossa fenyylin substituentti on valittu ryhmästä syano, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, nitro, halogeeni, fenyylimetoksi, hydroksi tai trifluori-5 metyyli, tai disubstituoitua fenyyliä, jossa fenyylin substituentit on valittu halogeeneista, tai R7 ja Re yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 1-pyrrolidinyyli-, 1-piperidinyyli-, 1-pipe-ratsinyyli-, 4-alkyyli-l-piperatsinyyli- tai 4-fenyylial-10 kyyli-l-piperatsinyyliryhmän, R9 on vety tai alkyyli, ja n on 1, 2 tai 3.
Yhdisteet, joilla on 3S,4R-stereokemia, ovat edullisia .
15 Termillä "alkyyli", jota on käytetty määritettäes sä erilaisia symboleja, tarkoitetaan suora- tai haara-ketjuisia tyydyttyneitä hiilivetyradikaaleja, joissa on korkeintaan kahdeksan hiiltä, edullisesti yhdestä viiteen hiiltä. Vastaavasti termeillä "alkoksi" ja "alkyylitio" 20 tarkoitetaan sellaisia alkyyliryhmiä, jotka ovat kiinnittyneet happeen tai rikkiin.
Termi "alkenyyli" tarkoittaa suora- tai haaraket-juisia hiilivetyradikaaleja, joissa on kahdesta kahdeksaan .. hiiltä ja yksi kaksoissidos, edullisesti kolmesta viiteen 25 hiiltä. Termi "alkynyyli" tarkoittaa suora- tai haaraket-juisia hiilivetyradikaaleja, joissa on kahdesta kahdeksaan : ’·· hiiltä ja yksi kolmoissidos, edullisesti kolmesta viiteen .* hiiltä.
• ·
Termillä "sykloalkyyli" tarkoitetaan tyydyttyneitä • 1 · 30 karbosyklisiä renkaita, joissa on 3 - 7 hiiliatomia, ja näistä syklopropyyli, syklopentyyli ja sykloheksyyli ovat edullisimmat.
*. Termi "halo" tai "halogeeni" tarkoittaa klooria, ’,,,· bromia tai fluoria.
: 35 • » 3 109120 i !
Termi "halogeeni-substituoitu alkyyli" tarkoittaa sellaisia edellä kuvattuja alkyyliryhmiä, joissa yksi tai useampia vetyjä on korvattu kloori-, bromi- tai fluoriryh-millä, kuten trifluorimetyyli, joka on edullinen, penta-5 fluorietyyli, 2,2,2-trikloorietyyli, kloorimetyyli, bromi- metyyli jne.
Termillä "fenyyli" symboleiden R7 ja 1¾ määritelmässä tarkoitetaan substituoimatonta fenyyliä, tai mono-substituoitua fenyyliä, jossa mainittu substituentti on 10 alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiltä, halogeeni, nitro, syano, hydroksi, R11 -CF3 tai -0-CH2V(~yV (jossa Rh on vety) , tai disubstituoitua fenyyliä, joissa mainitut substituentit 15 valitaan halogeeneista.
Edullisia ovat substituoimaton fenyyli ja mono-substituoitu fenyyli, jossa substituentit ovat: nitro, halogeeni, -CF3, alkyyli, syano tai metoksi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan kek-20 sinnön mukaisesti siten, että tioureayhdistettä, jonka kaava on
I ·· V
: ·· 25
.·. : NC-IT
*: I
H
käsitellään amiiniyhdisteellä, jonka kaava on .·, : 30 : / r9 h
V
r4 i - 4 109120 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ri on
Rt ,R8
V
5 Vncn ; R9-/ tai yhdistettä, jolla on kaava 10
NdN
r—xJ\ SCH3 15 <= 0 Ra 20 käsitellään elohopea (II)asetaatilla alkoholipitoisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, » · * jossa Ri on • ♦ t * ·
• · -X
25 ^)=NCN
I.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on . . 30 \ r.
\N/
: ·.: \=NCN
r9-n/ 35 * 5 109120 voidaan valmistaa käsittelemällä tioureaa, jonka kaava on
V
1 >·
NC-N
k amiinilla, jonka kaava on
10 *9 H
XN' 15 karbodi-imidin läsnä ollessa, edullisesti 1-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin tai disykloheksyyli-karbodi-imidin läsnä ollessa, sekä orgaanisessa liuottimessa olevan happolähteen, kuten dimetyyliform-20 amidin, tetrahydrofuraanin, asetonitriilin tai dikloori-metaanin läsnä ollessa.
Kaavan II mukainen tiourea, jossa Rs on vety, voi-“.··* daan valmistaa kuumentamalla isotiosyanaattia, jonka kaava '·“· on
25 IV R7N=C=S
» » · : joko mononatriumsyanamidin tai syanamidin kanssa orgaani- . sen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa.
Muut kaavan II mukaiset tioureat voidaan valmistaa . 30 kirjallisuudessa kuvatuilla standardimenetelmillä, kuten seuraavilla menetelmillä: C. R. Rasmussen, F. J. Villani, ;* Jr., L. E. Weaner,B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R.
Hecker, S. O. Nortey, A. Hansiin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis, 1988, s. 456, ja V. V. .5 35 Mozolis ja S. P. Locubaitite, Russian Chemical Reviews, 6 109120 1973, 42, 587. Kaavan III mukainen aminoalkoholi, jossa R2 on hydroksi, voidaan valmistaa kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä, kuten seuraavilla menetelmillä: J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, 5 J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0205292 A2 (1986) ja WO 87/07607.
Kaavan III mukainen amiini, jossa R2 on vety, voidaan valmistaa ketonista, jonka kaava on 10
O
C σ r4 15 standardimenetelmällä. Kaavan V mukainen ketoni voidaan saada kirjallisuuden menetelmillä, kuten seuraavilla menetelmillä: P. Sebok ja T. Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor et ai., Heterocycles, 1988, 27, 2459; 20 A. Benerji ja N. C. Goomers, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala ja K. K. Subramanian, Tetrahedron
Letters, Voi. 29, nro 28, s. 3487 - 3488 (1988).
• · « ·...· Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on .. R7 Re :/·; « \h/ \ncn.
R*Y
, . 30 voidaan myös valmistaa kuumentamalla tioureaa, jonka kaava • *’ on Λ 35 » i V’ 109120
/ VI
5 R9-ji C ° 10 mononatriumsyanamidin kanssa karbodi-imidin, kuten 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin tai disyk-loheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa orgaanisessa liuot-timessa.
15 Kaavan VI mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan III mukaisesta aminoalkoholista standardimenetelmillä (se on edellä olevat viitteet Rasmusseniin ja Mozolisiin).
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on 20 R7 Ra
X
VNCq
.X: R9V
25 • · * .·. : voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jonka kaava on • » * · 0\ 30 Vncn
,··* R9-N VII
o 35 i 109120 reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on VIII R7R8NH, polaarisessa liuottimessa, kuten isopropanolissa. Kaavan VII mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla kaavan III 5 mukainen amiini reagoimaan difenyylisyanohiili-imidaatin kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on ,_/’
10 ^>=NCN
(H-H
' 7n j voidaan valmistaa käsittelemällä yhdistettä, jonka kaava on
15 R8 /NCH
-N \ 'sch3
) IX
-:::= c 0
«IMI
25 merkuriasetaatilla alkoholipitoisessa liuottimessa, kuten .* metanolissa.
• < * • · ,··*, Kaavan IX mukaiset yhdisteet valmistetaan käsitteli^ lemällä diamiinia, jonka kaava on I · · 30 f*
:\i -NH
* » ·:*' ( , x : l\n » * « >.
9 109120 dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaatilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on
5 y=NCN
* *n , voidaan myös valmistaa siten, että käsitellään kaavan X mukaista diamiinia difenyylisyanohiili-imidaatilla alkoho-10 lipitoisessa liuottimessa, kuten 2-propanolissa.
Kaavan X mukainen yhdiste, jossa R2 on trans-hydroksyyli, saadaan käsittelemällä epoksidia diamiinilla, jonka kaava on 20 H2N—{--
XII
H
i · t • · 1 1 » ·;·*,· alkoholipitoisessa liuottimessa, kuten etanolissa.
25 Epoksidin XI valmistuksen kuvaavat Evans ja Lang ,·, : (edellä olevat viitteet) .
* » · * * ,···, Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan myös < · valmistaa aminoalkoholista m ja alkyloivasta aineesta, * > · ’ jonka kaava on 30 1 / N=P XI11 . <Tn
,···, H
jossa P on suojaryhmä ja X on poistuva ryhmä, kuten Cl, Br ja 1/ emäskatalyytin läsnä ollessa, ja tämän jälkeen 35 suoritetaan suojauksen poisto. Kaavan X mukaisia yhdis- 10 109120 teitä voidaan valmistaa myös kaavan XIII mukaisesta keto-nista tai aldehydistä (kun X on okso) ja aminoalkoholista III pelkistävän aminoinnin perusmenetelmillä ja suorittamalla sen jälkeen P-suojaryhmän poisto.
5 Valmistettaessa kaavan I mukaisten yhdisteiden enantiomeereja muutetaan yhdiste III diastereomeerisiksi amideiksi, joiden kaavat ovat
ph /“v /pH
0Λ 0\ 10 xv ~ )*o XVI / ° HN7 Ja f"
«-CCfs •'CCP
15 c 0 TL, *4 käsittelemällä kiraalisella ei-raseemisella mantelihapolla I disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa.
Yhdisteet XV ja XVI voidaan erottaa kiteyttämällä 20 tai kromatografioimalla. Mantelihapon enantiomeeri, josta > saadaan kiteinen diastereomeeri, jossa on haluttu bentso- pyraanin 4R-stereokemia (kuten esitetään kaavassa XV), on ,***; edullinen ha j otusvaiheessa .
« I »
Yhdisteet XV ja XVI hydrolysoidaan sitten kuumen-25 tamalla rikkihapon läsnä ollessa dioksaanissa, jolloin ‘ » * · ; saadaan enantiomeerejä, joiden kaavat ovat i * * i > a " ™ | * :\j ja nh2 35 xviii I'| R»--^ Ra c 0 V, n 109120
Enantiomeerit XVII ja XVIII muutetaan sitten kaavan I mukaisiksi kiraalisiksi ei-raseemisiksi yhdisteiksi .
Esillä olevan keksinnön mukaisissa yhdisteissä voi 5 olla asymmetrisiä keskuksia bentsopyraanirenkaan 2-4 hiilissä. Lisäksi kussakin R:ssä voi olla asymmetrinen hiili. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä diastereomeerisissä muodoissa tai niiden seoksina. Edellä mainitussa menetelmässä voidaan käyttää lähtöaineina rase-10 maatteja, enantiomeereja tai diastereomeerejä. Valmistettaessa diastereomeerisiä tuotteita, ne voidaan erottaa tunnetuilla kromatografisilla tai jakotislausmenetelmillä.
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joissa Rg ja/tai Rs on vety, voivat esiintyä seuraavien rakentei-15 den mukaisten tautomeerien seoksina. Tautomeeriset tuotteet saadaan suhteellisina määrinä, jotka eroavat yhdisteestä yhdisteeseen. Kaikki muodot sisältyvät kaavan I piiriin.
20 r R, R.
V
/=NCN
o / r9-n £ ” ..vVQiI; • · · t t · * * · » » · .30 i" r7 Re ·.; \ /
.···; V
V-NHCN
N
O 1 * 3 5 n
:Y: ..JOI
•‘'TvVv/f».
:- ·· c 0 R.
12 109120 I'" r7 \
\-NHCN
5 RX
«4 10 Kaavan I mukaiset yhdisteet ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat toimivat kaliumväylän aktivaattorei-na. Siten kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia rytmihäiriölääkeaineina, verettömyyttä estävinä aineina ja i hoidettaessa verenpainetautia.
| 15 Erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joissa R7 on fenyyli tai fenyylialkyyli, ja Rs ja Rg ovat kumpikin vetyjä. Nämä yhdisteet ovat edullisia verettömyyttä estävinä aineina, se on hoidettaessa tiloja, joissa verenvirtaus on j riittämätön, kuten sydämen, aivojen, alaraajan riittä- ! 20 mätöntä verenvirtausta ja vastaavia tiloja. Vaikkakin kaikkia kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää verettömyyttä estävinä aineina, näillä verettömyyttä ·ΐ(>ί estävillä aineilla on todettu olevan vähän tai ei lainkaan ·;·*: verisuonia laajentavaa vaikutusta. Tämä tarkoittaa sitä, 25 että hoidettaessa vähäveristä sydäntä, näille yhdisteille : on epätodennäköistä, että ne aiheuttaisivat verenkierron ,···. poikkeamista normaalilta reitiltään sepelvaltimoissa, !.! vakavaa alhaista verenpainetta ja alivirtausta sepelvalti moissa.
30 Vastaavasti edullisimmat kaavan I mukaiset yhdis- ’·teet korkean verenpaineen alentamiseen ovat sellaiset, joissa R7 on vety tai alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiltä, R7 : ja R8 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne .···, ovat kiinnittyneet, 5- tai 6-atomisen renkaan, kuten pyr- *·’ 35 rolidiinin tai piperidiinin, Rg on vety ja n on 1 tai 2.
• » 109120 13
Siten esimerkiksi antamalla koostumusta, joka sisältää yhtä (tai yhdistelmää) kaavan (I) mukaista yhdistettä, nisäkäspotillaan (esim. ihmisen) vähäverinen tila paranee.
5 Yksittäinen annos tai edullisesti kahdesta neljään jaettua päivittäistä annosta, josta saadaan noin 0,001 -100 mg kiloa ruumiinpainoa kohden päivässä, edullisesti noin 0,1 - noin 25 mg kiloa kohden päivässä, on sopiva vähentämään vähäverisiä tiloja. Aine annetaan edullisesti 10 suun kautta, mutta se voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, kuten ihon alle, lihakseen tai suonensisäisesti tai millä tahansa muulla tunnetulla antamistaval-la, kuten inhalaatio- tai intranasaalisina liuoksina tai teippeinä, jotka vapauttavat lääkeainetta ihon läpi. Edel-15 lä olevat annokset ovat myös sopivia muihin sydän-verisuo-nitilojen (esim. verenpainetaudin) tai ei-sydän-verisuoni-tilojen hoitoon.
Koska kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on kalium- väylää aktivoiva vaikutus, ne ovat käyttökelpoisia myös 20 hoidettaessa sydän-verisuonihäiriöitä sekä kaikkia häiriöitä, joihin liittyy sileän lihaksen supistumista.
Esimerkiksi yhdisteet ovat käyttökelpoisia verentukossy- dänvian hoidossa, ääreisverisuonihäiriöiden (esim. Raynau- ·;·: din tauti) hoidossa, keuhkoverenpainetaudin hoidossa, 25 angina pectorista ehkäisevinä aineina, värinää ehkäisevinä • *.(j aineina, trombolyyttisinä aineina ja sydänkohtauksen 1 · ,···. rajoittamisessa.
,*j*t Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden odotetaan olevan käyttökelpoisia lisäksi keskushermostohäiriöiden hoidossa 30 (esim. Parkinsonismi, vapinaa estävinä aineina, epilepia), " · munuaishäiriöiden hoidossa, virtsan pidätyskyvyttömyyden hoidossa, ripulilääkkeinä, raskausmyrkytyksen esiasteen, :’· .· kivuliaiden kuukautisten ja ennenaikaisen synnytyksen hoidossa, kuin myös hiusten kasvun edistämiseen (esim.
Λ 35 > · » 14 109120 hoidettaessa miesten tyyppikaljuisuutta) ja astmalääkkeinä .
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan formuloida myös yhdessä virtsaneritystä lisäävien aineiden, kuten 5 klooritiatsidin, flumetiatsidin, hydroflumetiatsidin, bendroflumetiatsidin, metyyliklotiatsidin, trikloorimeti-atsidin, polytiatsidin tai bentstiatsidin kanssa, kuin myös etakryynihapon, trikrynafteenin, klooritalidonin, furosemidin, musolimiinin, bumetanidin, triamtereenin, 10 amiloridin ja spironolaktonin sekä tällaisten yhdisteiden suolojen kanssa, angiotensiiniä muuttavien entsyymi-inhibiittoreiden, kuten kaptopriilin, zofenopriilin, fosinopriilin, enalapriilin, seranopriilin, silatsoprii-lin, delapriilin, pentopriilin, kinapriilin, ramipriilin, 15 lisinopriilin, sekä tällaisten yhdisteiden suolojen kanssa, trombolyyttisten aineiden, kuten kudoksen plasmi-nogeeniaktivaattorin (tPA), rekombinantti-tPA:n, strepto-kinaasin, urokinaasin, prourokinaasin ja anisoyloidun plasminogeenistreptokinaasiaktivaattorikompleksin (APSAC, 20 Eminase, Beecham Laboratories), tai kalsiumväylää salpaa- vien aineiden, kuten nifedipiinin tai diltiatseemin kanssa. Tällaisissa yhdistelmätuotteissa, jos ne on formuloitu kiinteäksi annokseksi, käytetään tämän keksinnön mukaisia ;··: yhdisteitä edellä kuvatuissa annosra joissa ja muuta 25 farmaseuttisesti aktiivista ainetta sen hyväksytyissä : annosrajoissa.
,···. Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden yhdistelmät voidaan formuloida edellä kuvatulla tavalla koostumuksik- » · ' si, kuten tableteiksi, kapseleiksi tai eliksiireiksi, jot- : 30 ka annetaan suun kautta, steriileiksi liuoksiksi tai sus- » * . ’t pensioiksi, jotka annetaan ruoansulatuskanavan ulkopuolel- ’,,,· le, ja ne voidaan antaa myös ihon läpi lääkeainetta va- .·, : pauttavina teippeinä tai nenän kautta annettavina inhalaa- ,···, tioliuoksina. Noin 10 - 500 milligrammaa kaavan I mukaista ’·' 35 yhdistettä yhdistetään fysiologisesti hyväksyttävän ve- 109120 ib hikkelin, kantaja-aineen, apuaineen, sideaineen, säilöntäaineen, stabilisaattorin, makuaineen jne. kanssa lääke-muodoksi, kuten tavanomainen farmaseuttinen käytäntö edellyttää. Aktiivisen aineen määrä on näissä koostumuksissa 5 tai valmisteissa sellainen, että saadaan annosrajoissa osoitettu sopiva annostus.
Edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa a on typpi tai -CR5; b ja c ovat kumpikin -CH; 10 Ri on V ,—<
Vncn >N™· r»Y —f 15 ' R2 on hydroksi; R3 ja R4 ovat kumpikin alkyylejä;
Rs on elektroneja puoleensa vetävä ryhmä; R7 on vety, alkyyli, fenyyli tai fenyylialkyyli; 20 Rg on vety;
Rg on vety tai alkyyli; ja n on 1 tai 2.
• · · : Edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa ·;··· a on typpi tai -CR5; 25 b ja c ovat kumpikin -CH; .·. : R2 on trans-hydroksi; * * * ,···. R3 ja R4 ovat kumpikin metyylejä; !!I Rs on -CN tai -N02; 1 * · ’ R7 on metyyli, etyyli, fenyyli tai fenyylimetyyli; 1 > »
Rs on vety; > * 1 ’· "· Rg on vety; ja n on 1.
: Edullinen esillä olevan keksinnön mukainen * t 1 > · yhdiste, jota käytetään edullisesti verettömyyttä estävänä • 35 aineena, on ! » > * 16 109120 (oV1^ N—' Vncn
NC Γ /H
5 L JrcK* v 0 u EP-hakemusjulkaisussa 401 010A esitetään yleisesti 10 yhdisteitä, joissa on substituoimaton fenyyliryhmä liittyneenä N-atomiin, ts. tässä esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden kaltaisia yhdisteitä, joissa kuitenkin kukin ryhmistä Ri - R7 on vety. Nyt on havaittu, että tämän fe-nyylirenkaan substituoinnilla saadaan aikaan selektiivisiä 15 anti-iskeemisiä aineita, joilla yllättävästi on pidempi vaikutusaika kuin substituoimattomilla vastineillaan. On havaittu, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia elinkirurgisten toimenpiteiden, esimerkiksi ohitusten ja siirtojen, seurauksena tapahtuvan iskemia-vau-20 rion estämisessä tai lievittämisessä.
Kuten edellä mainittiin, tässä esitetyt yhdisteet on havaittu käyttökelpoisiksi myös kudos- ja soluvaurioi- l » · · ·,,,! den ehkäisyssä/lievittämisessä elinkirurgisten toimenpi- ·:**: teiden, esimerkiksi ohitusten ja siirtojen, yhteydessä.
25 Sydän-keuhko-ohitus ja sydämensiirto ovat kaksi : sydänkirurgien käyttämää tärkeää kirurgista toimenpidettä.
• · ,·*·, Vaikka ne molemmat on suunniteltu parantamaan sydämen toi- minnallista tilaa, voitaisiin menetelmiä parantaa suuresti. Kummassakin tapauksessa toimenpiteet vaativat sydämen 30 irrottamista elimistön normaalista verenkierrosta, ja si- 4 ( » '* ten saatetaan havaita jonkinasteista vaurioitumista. Ohi- tuksissa ja siirroissa käytetään veren sijasta kardiople-.*.! gialiuosta sydänvaltimoiden perfusointiin. Siten olosuh- • 1 teet ja näiden toimenpiteiden aiheuttamat riskit/vauriot • » • 35 saattavat olla erilaisia kuin sepelvaltimon ahtauman ai- » t t * · » 17 109120 heuttamat vauriot. Leikkausvaurioiden lieventämiseksi sydäntä perfusoidaan vastakkaiseen suuntaan kardioplegialiu-oksella, joka on suunniteltu vähentämään kudoksen ener-gi-antarvetta pysäyttämällä sydän, jäähdyttämällä sitä (vä-5 hentää energiantarvetta) ja syöttämällä siihen myös välttämättömiä substraatteja.
Toteutettaessa sydän-keuhko-ohitus ja sydämensiirto tämän keksinnön mukaisesti lisätään kaliumkanava-aktivaattoria mihin tahansa liuokseen, jota käytetään 10 sepelvaltimon perfusointiin tai jota käytetään ohitus- ja siirtotoimenpiteiden yhteydessä. Nämä liuokset voivat olla mitä tahansa erilaisia kardioplegialiuoksia, solunsisäisiä liuoksia jne., joita käytetään valtimoiden perfusointiin, elimen säilytykseen, sydämen pysäyttämiseen siirtoa varten 15 jne. Lisäksi tämän keksinnön piiriin kuuluu kaliumkanava-aktivaattorin antaminen nisäkäslajille, ts. apinalle, koiralle, kissalle, rotalle, ihmiselle jne., jota ohitus- tai siirtotoimenpide koskee. Kaliumkanava-aktivaattoria voidaan antaa esimerkiksi ohitusleikkauspotilaalle, elimen 20 luovuttajalle ja/tai elimen vastaanottajalle ennen ohitus-tai siirtotoimenpidettä, sen aikana ja/tai sen jälkeen.
Vaikka tätä siirtotoimenpiteitä koskevaa keksintöä . J kuvataan useimmiten käyttäen esimerkkinä sydämensiirtoa, ·;·· tämän keksinnön mukaisten menetelmien piiriin on tarkoitus l’·" 25 sisällyttää myös muuntyyppiset elinsiirrot. Elinsiirtotoi- .·. : menpiteisiin, jotka myös hyötyisivät kaliumkanava-akti- > t · • · ,···. vaattorin, erityisesti iskemiaselektiivisten aktivaatto- !!! reiden, käytöstä kuuluvat maksan- ja munuaisensiirrot.
‘ Kun kaliumkanava-aktivaattoria annetaan elimen 30 luovuttavalle tai vastaanottavalle nisäkkälle tai ohitus- * * * " leikkauspotilaalle, tulisi annostuksen olla alueella 1-50 mg/kg. Anto luovuttajalle/vastaanottajalle voidaan : tehdä millä tahansa lääketieteen alalla tunnetulla mene- ,·*·, telmällä, esimerkiksi oraalisesti, parenteraalisesti, in- 35 tranasaalisesti, transdermaalisesti tms. tavalla, käyttä- is 109120 mällä tunnettuja farmaseuttisesti hyväksyttäviä formuloita ja antojärjestelmiä. Tämä voidaan tehdä sekoittamalla noin 10 - 500 mg kaliumkanava-aktivaattoria farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan tunnetuin menetelmin.
5 Kaliumkanava-aktivaattoria voi olla läsnä kardio- plegialiuoksissa suunnilleen pitoisuutena 3-60 pmol/l, edullisesti 7-30 pmol/l.
Edullisia ovat yhdisteet, joissa R7 on kloori- tai fluorifenyyli; 10 R2 on trans-hydroksyyliryhmä; kumpikin ryhmistä R3 ja R4 on metyyliryhmä;
Rs on -CN tai-NCb; ja muut substituentit ovat vetyatomeja;
Edullisimpia tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä 15 ovat ____
NH
2 0 ch3 ·;··· joissa Rh on kloori- tai fluoriatomi.
25 Testi • ·» .·. : Tässä testissä esitetään rotan aortalla ja rotan • · · S··' sydämellä tietyille keksinnön mukaisille yhdisteille * · !!! saatuja tuloksia. Menetelmiä kuvataan heti seuraavassa.
: : :
Lyhyesti esitettynä rotan aortalla saatuja tuloksia ver- 1 2 3 4 5 6 rataan voimakkaasti verisuonia laajentavalla kromakalii- 2 > « · 3 d millä saatuihin tuloksiin keksinnön mukaisten yhdisteiden ’,,,· selektiivisyyden (verisuonia laajentavan vaikutuksen puut- 4 : tuminen normaalissa kudoksessa) valaisemiseksi. Menetel- 1 ( » 5 ,·*·, missä, joissa käytetään rotan sydäntä, on mallina kaut- 6 taaltaan iskeeminen rotan sydän, jonka otaksutaan olevan 19 109120 luotettava osoitus suojauksesta elinkirurgisten toimenpiteiden yhteydessä. Tämä johtuu siitä, että laboratoriossa tehty eristys ja iskemiatapahtuman indusointi, joihin sisältyy perfusointi kardioplegialiuoksella, toistaa koh-5 talaisen hyvin ympäristön ja olosuhteet sydämessä ohituksen ja siirron yhteydessä. Joitakin yhdisteitä testattiin mittaamalla laktaattidehydrogenaasin (LDH) vapautuksen prosentuaalinen lasku; joitakin testattiin mittaamalla supistumista edeltävän ajan pidentyminen.
10 Menetelmä, jossa käytettiin rotan aorttaa
Poistettiin Wistar Kyoto -urosrotilta rinta-aortta eläimen lopettamisen jälkeen ja laitettiin se kylmään fysiologiseen suolaliuokseen (PSS), joka sisälsi 118,4 mmol/1 NaCl:a, 4,7 mmol/1 KCl:a, 1,2 mmol/1 15 KH2P04:a, 1,2 mmol/1 MgSChia, 2,5 mmol/1 CaCl2:a, 25,0 mmol/1 NaHCCb.'a ja 11,7 mmol/1 glukoosia. Kustakin aortasta leikattiin renkaita ja poistettiin endoteeli mekaanisesti. Renkaat kiinnitettiin yksittäin isometrisen voiman rekisteröintiä varten ja ripustettiin omiin PSS: a 20 sisältäviin kammioihinsa, joissa lämpötila oli 37 °C ja joita ilmastettiin 95 % C>2:a ja 5 % CÖ2’.a sisältävällä kaasuseoksella. Tasapainottumisjakson aikana renkaita ve-nytettiin 2 g:n painolla ja stimuloitiin KCl-pitoisuudella ·;· 24,7 mmol/1 muutamia kertoja supistuvuuden määrittämisek- 25 si.
1 t i : Tasapainottumisjakon jälkeen kuhunkin kammioon li- sättiin propranololia (1 pmol/l) beeta-adrenoreseptorien ! salpaamiseksi. Renkaita supistettiin metoksamiinilla (0,3 pmol/l) ja määritettiin sitten tutkittavalle yhdis-30 teelle kumulatiivinen konsentraatio - relaksaatio-käyrä.
» . 'I Kun oli saavutettu lopullinen pitoisuus kylvyssä, yritet- ,,,·' tiin relaksaation "poistamista" (tutkittavan yhdisteen ,* : ollessa edelleen läsnä) lisäämällä sellaisia määriä KC1- * i » .··, liuosta (4 mol/1), että saavutettiin KCl-loppupitoisuus 35 60 mmol/1 kylvyssä.
« * 20 1 09 1 20
Tuloksina esitetään eri eläimistä peräisin olevien vähintään 4 renkaan tulosten keskiarvo ± SEM. ICso-arvot määritettiin konsentraatio - relaksaatio-käyrän logit-muunnoksen neliösovituksesta. Tutkittavista yhdisteistä 5 valmistettiin konsentroidut varastoliuokset päivittäin veteen tai tarvittaessa DMSO:iin.
Rotan sydän (LDH:n prosentuaalinen lasku) Eristettyjen perfusoitujen sydämien preparointi Kaikissa kokeissa käytettiin Sprague-Dawley-uros-10 rottia (450 - 550 g). Rotat nukutettiin käyttämällä 30 mg/kg natriumfenobarbitaalia (i.p.). Ne intuboitiin ja annettiin sitten i.v. hepariinia (1000 yksikköä/kg). Niiden sydämiä perfusoitiin in situ vastavirtaan aortakanyy-lin kautta käyttäen samalla hengityslaitetta. Sydämet ir-15 rotettiin ja siirrettiin nopeasti Langendorff-laitteeseen, jossa niitä perfusoitiin Krebs-Hanseleitin vetykarbonaat-tipuskurilla (112 mmol/1 NaCl:a, 25 mmol/1 NaHCCbia, 5 mmol/1 KCl:a, 1,2 mmol/1 MgSChia, 1 mmol/1 KHaPO^a, 1,25 mmol/1 CaCl2:a, 11,5 mmol/1 dekstroosia ja 2 mmol/1 20 pyruvaattia, johon liuokseen puhallettiin 95 % 02:a ja 5 % C02:a sisältävää kaasuseosta) vakiopaineella (75 mmHg) . Metallikanyyliin kiinnitetty vedellä täytetty '···1 lateksipallo sijoitettiin sitten vasempaan kammioon ja • ’ kytkettiin Statham-paineanturiin vasemmassa kammiossa val- : ’·. 25 litsevan paineen mittaamiseksi. Sydänten annettiin tasa-
* I
.‘/.j painottua 15 min, minkä jälkeen diastolinen paine (EDP) säädettiin arvoon 5 mmHg ja pidettiin siinä 5 min. Sitten mitattiin iskemiaa edeltävä tai lääkettä edeltävä toimin- « 1 1 ta, pulssi ja virtaus sepelvaltimossa (elimistön ulkopuo-: 30 linen sähkömagneettinen virtausanturi, Carolina Medical i t »
Electronics, King, N.C.). Sydämen toiminta määritettiin ;1 käyttämällä pulssin (HR) ja vasemmassa kammiossa kehit- » · | ’·/1: tyneen paineen (LVDP) tuloa jaettuna luvulla 1000. Sydämen lämpötila pidettiin koko kokeen ajan yllä upottamalla sy-35 dän puskuriin, jonka lämpötila oli 37 °C ja jonka annet- * 1 »
· I
> I · t » 21 109120 tiin kerääntyä suljettuun lämmitettyyn kammioon.
Koeohjelma
Kun oli mitattu pohja-arvot, sydämet käsiteltiin luetelluilla yhdisteillä tai vehikkelinä toimivalla pusku-5 rilla (0,01 % DMSO:a, n = 7). Kaikkia sydämiä käsiteltiin kyseisellä lääkkeellä tai vehikkelillä 10 min. Heti sen jälkeen mitattiin lääkkeen jälkeinen sydämen toiminta ja virtaus ja aiheutettiin sitten koko sydämeen iskemia keskeyttämällä puskuriperfusointi. Iskemiatilaa pidettiin 10 yllä 25 min ja perfusoitiin sydämiä sitten uudelleen lääkkeettömällä puskurilla. Uudelleenperfusointia jatkettiin kaikkiaan 30 min ja mitattiin sitten toiminta ja virtaus uudelleenperfusoinnin jälkeen. Tulokset on koottu alla olevaan taulukkoon.
15 Rohan sydämen supi s humista edeltävä aika (EC25)
Supistumista edeltävä aika; EC25; pitoisuus, joka pidentää 25 % supistumista edeltävää aikaa; tai supistumista edeltävän ajan piteneminen pitoisuuden ollessa 10 pmol/l.
20 * » · 11· * » · i > * I \ , / 109120
G P
g o n g g 3, G o :d (H > :d d P 03 I—I 03 o a)
• I—| I—I t-H I—I rH I—l I—I i—I
— OH \ \ \ \ \ ^ \
i—I O i—I 1—I —I 1—I I—I I—I I—I
d ooooooo p p g ee g g g g g O t/3 O G, G, e -h g ,
d g -H dPdPvorodPvovocom^idP
d g (ΝΟ·'00·Η'··Ι^ ·. p O m oo m m m h m in G hh cn -H a)
a Cu P
W G p — cn a.
G
:d
Ό G
I > W
in tn
<D
G —· Ή
G öp I—I '—ti—ti—I
+J — O ^ ^ O ip P i—1
Ph G G O O O
CD g g g m t) P 3,¾¾
G G
p d P σ ^ o M O ...
: G P g <n ro σ ·· O G, p p
P -P
K P o
P Pi P
o « • «
’ .. · P
. P
·:··; P P
! <1 G
* En Ph-
* *· · dP
* I—I
, . : id
* · P PO
P OP
* · Sh g p
' ,.· O G G tN
; , g G m en * l · -tn oo ιχΐι-π co^i^hM^Mippo G o M .............
d md H'tHHMHHHOO'l'MOCOO
pup en
O HO
, . : P5 — U
j * > p I ,···. e
. . G P
P P
M r-j
; · · M G
..O P! . . g d : PO £ • · 03 p Γ-ΟΟΟΡΟΟ'ΗΤΙΛΓ-ΟΟσΟΡΓΟ^ΤΟ λ; 23 1 09 1 20
Tiettyjä esillä olevan keksinnön suoritusmuotoja kuvataan tämän jälkeen seuraavissa esimerkeissä.
Esimerkki 1 (trans) -N" -syano-N- ( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-5 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(1,1-dimetyyli- propyyli)guanidiini A. N-syano-N'-(1,1-dimetyylipropyyli)tiourea
Suspensioon, jossa oli mononatriumsyanamidia (0,64 g, 10 mmol) absoluuttisessa etanolissa (30 ml), li-10 sättiin hitaasti huoneenlämpötilassa 1,1-dimetyylipropyy- li-isotiosyanaattia (1,29 g, 10 mmol). Lisäyksen aikana ilmeni eksoterminen reaktio ja lähellä lisäyksen loppua alunperin heterogeenisestä seoksesta tuli homogeeninen liuos. Sen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 2 tun-15 tia ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja kiinteä aine suodatettiin. Suodosliuos väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (1,6 g) värittömänä kiinteänä aineena .
20 B. (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd- roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N' -(1,1-dimetyylipropyyli )guanidiini ‘*·* Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (0,94 g, • 5,5 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2- ; *·· 25 dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (valmistettu : *.i menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja : J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) (1,0 g, 4,6 mmol) • j‘; dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, lisät tiin huoneenlämpötilassa l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-: 30 etyylikarbodi-imidihydrokloridia (1,14 g, 5,9 mmol). Reak- tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja ;* sitten se jaettiin 1 N HCl:n ja etyyliasetaatin kesken.
Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudel-: leen etyyliasetaatilla, ja yhdistetty orgaaninen faasi 35 pestiin sitten vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksel- 24 109120 la ja suolaliuoksella. Kun suodos oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, se väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografiällä silikageelillä (1:1 heksaa-ni/EtOAc). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet-5 tiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (620 mg). Tätä kiinteää ainetta jauhettiin kuivaksi isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, s.p. 207 - 208 °C.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C19H25N5O2: 10 C 64,20; H 7,09; N 19,71;
Saadut arvot: C 64,04; H 7,11; N 19,44.
Esimerkki 2 (trans ) -N" -syano-N- ( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -etyyliguanidiini 15 A. N-syano-N'-etyylitiourea
Suspensioon, jossa oli mononatriumsyanamidia (6,4 g, 100 mmol) absoluuttisessa etanolissa (30 ml), lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa sekoittaen etyyli-isot iosyanaattia (9,0 ml, 100 mmol). Lisäyksen aikana il-20 meni eksoterminen reaktio ja lisäyksen loppupuolella reak-tioseoksesta tuli homogeeninen liuos. Sen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa yksi tunti. Reaktioseos jäähdytet-tiin huoneenlämpötilaan ja liukenematon materiaali suoda-: *·· 25 tettiin pois (700 mg). Emäsliuos väkevöitiin ja syntynyttä : kiinteää ainetta jauhettiin kuivaksi isopropanoli-isopro- pyylieetterissä, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (11,2 )*. g), s.p. > 240 °C.
B. (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-. 30 roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli) -N' -etyyligua- !,,* nidiini
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdiste (1,15 g, 8,9 : ’·· mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dime- : *: tyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (valmistettu mene- 35 telmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja ^ · » » 25 1 09 1 20 J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) (1,5 g, 6,9 mmol) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, lisättiin 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia (1,71 g, 8,9 mmol) huoneenlämpötilassa.
5 Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N HCl:n ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja 10 suolaliuoksella. Kun oli kuivattu vedettömällä magnesium-sulfaatilla, liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografiällä silikageelillä (25 % asetoni dikloorimetaanissa). Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritöntä | 15 kiinteää ainetta (801 mg). Tämä kiinteä tuote uudelleenki- teytettiin asetonitriili-eetteristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste, s.p. 185 - 188 °C.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle Ci6H19N502 0,2 H20: C 60,64; H 6,17; N 22,10 20 Saadut arvot; C 60,63; H 6,16; N 22,25.
Esimerkki 3 (trans) -N" -syano-N- ( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-...· 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -fenyyliguani- diini . 25 A. N-syano-N'-fenyylitiourea
Suspensioon, jossa oli mononatriumsyanamidia ! · : (6,4 g, 100 mmol) absoluuttisessa etanolissa (170 ml), , lisättiin hitaasti huoneenlämpötilassa sekoittaen fenyyli- isotiosyanaattia (12,5 ml, 104,5 mmol). Reaktio annettiin . 30 sekoittua huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä • » · kuumennettiin 75 °C:ssa 4 tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja : pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (13,6 g), s.p. > 250 °C.
* · 26 109120 B. (trans)-N"-syano-(6-syano-3,4-dihdyro-3-hydrok-si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -fenyyliguani-diini
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,06 g, 5 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2- dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (valmistettu menetelmällä Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) (1,0 g, 4,59 mmol) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, 10 lisättiin huoneenlämpötilassa l-(3-dimetyyliaminopropyy- li)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja se jaettiin sitten 1 N HCl:n ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi 15 uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla, ja yhdistetty or gaaninen faasi pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja väritön jäännös jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa, jolloin 20 saatiin otsikon yhdiste (1,3 g), s.p. 247 - 249 °C (kuohu-ten).
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C20H19N5O2: ·...·* C 66,46; H 5,30; N 19,38 ’ ”· Saadut arvot; C 66,09; H 5,30; N 19,35.
: '·· 25 Esimerkki 4 : \i (trans)-N"-syano-N-(3,4-dihydroksi-3-hydroksi-2,2- : dimetyyli-6-nitro-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -etyyliguani- diini
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä esimer-. 30 kistä 2 (1,2 g, 9,4 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-6-nitro-2H-l-bentsopyraania (1,5 g, 6,3 mmol) (valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., O i 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) : dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, lisät- 35 tiin huoneenlämpötilassa l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2- > » 27 1 09 1 20 etyylikarbodi-imidihydrokloridia (2,1 g, 10,7 mmol). Reak-tioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N HCl:n ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi otettiin talteen ja vesifaasi uutettiin 5 uudelleen etyyliasetaatilla, ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografiällä silikageelillä (heksaani/aseto-10 ni/6:4), ja näin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (500 mg).
Tätä jauhettiin kuivaksi isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste, s.p. 204 - 205 °C. Analyysi.
15 Lasketut arvot yhdisteelle C15H19N5O4.0,17 H20 C 53,55; H 5,79; N 20,82 Saadut arvot: C 53,89; H 5,63; N 20,48.
Esimerkki 5 (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-4-[2-20 ( syanoimino)-1-pyrrolidinyyli] -2H-l-bentsopyran-6-karbo- nitriili A. (trans)-4-[(2-aminoetyyli)amino]-3,4-dihydro- i · · ...· 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriili '·“· Suspensioon, jossa oli 6-syano-3,4-epoksi-3,4-di- : '·· 25 hydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyraania (1,2 g, 5,97 mmol) : (valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) etano- > · lissa (7,0 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa etyleenidi-amiinia (2,4 ml, 35,8 mmol), ja reaktioseoksen annettiin . . 30 sekoittua huoneenlämpötilassa 36 tunnin ajan. Liuotin
• I I
poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös kuivattiin • ·
’;·1 edelleen tyhjöpumpun avulla, jolloin saatiin otsikon A
* % ί/·) yhdiste (1,74 g, > 100 %) värittömänä vaahtona. Tätä ai- netta käytettiin seuraavassa reaktiossa puhdistamatta.
* 1 > » · » * > > » % 1 * · 109120 28 B. (trans )-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli- 4-[2-(syanoimino)-1-pyrrolidinyyli]-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriili
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,74 g, 5 5,97 mmol) etanolissa huoneenlämpötilassa, lisättiin hi
taasti trietyyliamiinia (1,7 ml, 11,94 mmol), sen jälkeen dimetyyli-N-syanoditioiminokarbonaattia (1,16 g, 11,94 mmol, 90 %:sta). Reaktioseosta kuumennettiin 80 °C:ssa kolme tuntia ja sitten se jäähdytettiin ympäristön lämpö-10 tilaan. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleaa keltaista vaahtoa (2,4 g). Tämä aine otettiin talteen me-tanoliin (20 ml) ja syntynyttä suspensiota käsiteltiin merkuriasetaatilla (2,52 g, 7,77 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja liuotin 15 haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi pH-arvoo noin 9,0 5 N
NaOHrlla ja tuote uutettiin 5 % metanolipitoisella kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella, jolloin saatiin paksu emulsio. Kaksifaasiseos 20 suodatettiin seliittikerroksen läpi ja orgaaninen kerros erotettin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatogra-fialla (5 % metanoli kloroformissa) silikageelillä, jol-loin saatiin väritön jäännös. Tätä jäännöstä jauhettiin . 25 kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, ja näin saatiin haluttu tuote (740 mg). Emäliuos väkevöitiin ja se jauhettiin kui- > . ·'. vaksi etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin toinen erä , ;·. (370 mg), kokonaismäärän ollessa 1,1 g. Yhdistetty materi- ! aali uudelleenkiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista, 30 jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena jauheena, s.p. 254 - 255 °C.
;·’ Analyysi.
: Lasketut arvot yhdisteelle C16H17N502 0,42 H20 C 60,27; H 5,63; N 21,97 35 Saadut arvot: C 60,40; H 5,30; N 21,84 I i * » > 29 109120
Esimerkki 6 (trans)-N"-syano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-di-metyyli-2H-pyrano- [3,2-c] -pyridin-4-yyli) f enyyliguanidiini
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä esimer-5 kistä 3 (2,2 g, 12,5 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro- 2,2-dimetyyli-2H-pyrano-[3,2-c]-pyridin-3-olia (1,1 g, 5,7 mmol) (valmistettu EP 0 205 292 A2:n mukaan) dimetyyli-formamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, lisättiin huo-neenlämpötilassal-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikar-10 bodi-imidihydrokloridia (2,2 g, 10,8 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin veden (pH = 11) ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla, ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin 15 vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suola- i liuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografiällä silikageelillä (asetoni:diklooriime-taani/l:4), jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta 20 (470 mg), joka kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saa tiin otsikon yhdiste, s.p. 233 - 236 °C.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle: C18H19N502 C 64,08; H 5,67; N 20,76 Saadut arvot: C 63,88; H 5,48; N 20,76 25 Esimerkki 7 ; ’·, · (trans) -N' -syano-N- ( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi- . 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-1-pyrrolidiinikarb- , ;·, oksi-imidiamidi A. (trans)-4-[[(syanoimino)fenoksimetyyli]amino]- , . 30 3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6- karbonitriili
Liuokseen, jossa oli (trans)-4-amino-3,4-dihydro-: * 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä i i (valmistettu menetelmällä Evans et ai., J. Med. Chem., Λ 35 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) > * » i » * I * äo 109120 (5,0 g, 23 mmol) isopropanolissa (50 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa difenyylisyanokarboimidaattia (5,5 g, 25 mmol), ja reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Suurin osa isopropanolista haihdutet-5 tiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Syntynyt liuos pestiin peräkkäin 10 % sitruunahapolla, 1 N natrium-hydroksidiliuoksella ja suolaliuoksella. Se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin kloroformi-isopropyylieetteristä, jolloin 10 saatiin otsikon A yhdiste (4,2 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 186 - 188 °C.
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C20H18N4O3.0, 6 H20 C 64,37; H 5,18; N 15,02 15 Saadut arvot: C 64,64; H 4,86; N 14,75 B. (trans)-N'-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-4-yyli)-1-pyr-rolidiini-karboksimidamidi
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (0,8 g, 20 12,2 mmol) isopropanolissa (4 ml), lisättiin huoneenlämpö- tilassa pyrrolidiiniä (0,5 ml) ja reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötiilassa yön yli. Suspensio laimen- * · · ·...· nettiin eetterillä ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,4 g), s.p. 25 263 - 264 °C.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C18H21N502: ;·1. C 63,70; H 6,24; N 20,64 , ;·. Saadut arvot: C 63,45; H 6,29; N 20,88.
‘ » I
Esimerkki 8 , . 30 (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N' -etyyli-N-metyy- » 1 liguanidiini : \| A. (trans)-N'-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd- ;' “; roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli) -N-metyylikar- 35 bamidihappo, fenyyliesteri ti· » 1 · » 31 109120
Liuokseen, jossa oli (trans )-3,4-dihydro-3-hydrok-si-2,2-dimetyyli-4-(metyyliamino)-2H-l-bentsopyran-6-kar-bonitriiliä (valmistettu menetelmällä Evans et ai., J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (1,0 g, 4,3 mmol) isopropa-5 nolissa (4 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa difenyyli-syanokarbonimidaattia (1,0 g, 4,3 mmol), ja reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Suurin osa isopropanolista haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Syntynyt liuos pestiin peräkkäin 10 % 10 sitruunahapolla, 1 N natriumhydroksidilla ja suolaliuok sella. Se kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös puhdistettiin tuikekromatografroimalla (etyyliasetaattirheksaani 1:1) silikageelillä, jolloin saatiin otsikon A yhdiste. Tämä yhdiste käytettiin seuraa-15 vassa vaiheessa puhdistamatta.
B. (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd- i roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-etyyli-N-metyyliguanidiini
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (0,1 g, 20 0,27 mmol) isopropanolissa (1 ml) ja trietyyliamiinia (0,25 ml), lisättiin etyyliamiinihydrokloridia (0,1 g, 1,2 mmol) huoneenlämpötilassa ja reaktioseoksen annettiin se-koittua huoneenlämpötilassa yön yli. Suurin osa liuotti-mesta haihdutettiin ja jäännös liuotettiin etyyliasetaat-... 25 tiin. Liuos pestiin peräkkäin 10 % sitruunahapolla, nat- ; ·,· riumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Kun oli kuivattu vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuotin ;·, haihdutettiin ja jäännös jauhettiin kuivaksi eetterissä, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä ai-. 30 neena, s.p. 227 - 228 °C.
Esimerkki 9 (trans) -N" -syano-N- (6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-: i 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N' - [2-(dimetyyli- ,·’*: amino) etyyli ]guanidiini 35 Suspensioon, jossa oli yhdistettä esimerkistä 7, ’ osasta A (0,8 g, 2,2 mmol) isopropanolissa (3 ml), lisät- 32 1 09 1 20
tiin huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jauhettiin kuivaksi isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,4 g) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 172 - 173 °C: 1H-NMR
5 (CDClg) 67,6 (s, 1 H), 7;4 (dd, J = 2,0 & 9,0 Hz, 1H), 6,9 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 4,9 (t, J = 9,0 Hz, 2 H), 3,5 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,4 (s, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,0 (s, 6 H), 1,5 (s, 3 H), 1,3 (S, 3 H); 13C NMR (CDC13) 6 163,4, 156,0, 10 133,1, 132,5, 122,8, 118,8, 118,7, 118,0, 103,9, 80,4, 76,2, 69,1, 60,8, 51,8, 44,6, 41,7, 26,4, 18;5; IR (KBr) 1126,9, 1267,0, 1431,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9, 3407,6 cm"1.
15 Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle ^18^24^6^2 · C 60,65; H 6,79; N 23,58 Saadut arvot: C 60,53; H 6,75; N 23,62.
Esimerkki 10 (trans) -N" -syano-N- (6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-20 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-metyyliguani- diini
Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis- • · · •,,.s tettä (1,0 g, 2,8 mmol) isopropanolissa (6 ml), lisättiin ':· *; huoneenlämpötilassa metyyliamiinia (40 % liuos metanolis- 25 sa, 1 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenläm- : pötilassa 20 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Saatu kä- .*·. sittelemätön tuote kiteytettiin isopropanolista, jolloin t · saatiin otsikon yhdiste (0,4 g) valkoisena kiinteänä ai-
1 · I
! neena, s.p. 212 - 214 °C.
30 ‘H NMR (CDCI3/DMSO) 6 7,5 (s, 1 H), 7,45 (a, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 6,8 (d, J = 8r0 Hz, 1 H), 5,550-eve^ χ H), 4,85CLeveä, 1 H), 3,7 (m, 1 , ; H)' 2f88 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 1,48 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H); 13C NMR (CDCl3/DMSO) 160,5, 155,5, 131,6, ·, 35 131,3, 123,7, 117,9, 117,3, 116,9, 102,2, 79,4, ’ 76,6, 70,9, 27,6, 25,6, 17,7; IR (KBr) 1267, 1419, 1489, 1576, 1608, 2170, 2225, 2977, 3338 cm-1.
33 1 09 1 20
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C15H17N502.0,3 H20: C 59,16,* H 5,82; N 23,01 Saadut arvot: C 59,16; H 5,57; N 23,01.
5 Esimerkki 11 (trans)-4- [ (syanoimino) [ [4— ( fenyylimetyyli )-l-pi-peratsinyyli]metyyli]amino]-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriili
Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis-10 tettä (2,0 g, 5,5 mmol) isopropanolissa (5 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 4-(fenyylimetyyli)-l-piperatsiinia (1,0 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Saatu käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromatografioimalla 15 silikageelillä, eluoiden dikloorimetaani/asetonissa (7/3), jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,6 g). Se uudelleenki-teytettiin isopropanoli-eetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote (250 mg) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 205 -207 °C. 1H HMR (DMS0-de) δ 7,4 (s, 1 H), 7,3 (d, 20 J = 8,0 Hz, 1 H), 7,2 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,0 (s, 6 H), 6,6 (d, J = 9,0 HZ, 1 H), 5,6 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,6 (t, J = 8,0 & 10,0 Hz, 1 H), 3)2 (m, 5 H), 2.2 (m, 5 H), 1,14 (s, 3 H), 0,88 (s, 3 H); 13C •I NMR (DMS0-de) 161,1, 156,4, 137,6, 133,1, 132.9, 25 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9, 102,7, 80,6, . j 71,5, 61,9, 53,0, 52,2, 46,6, 26,7, 18,6; IR (KBr) 1125, 1490, 1524, 1577, 1611, 2170, 2224, 3429 -1 ,, cm * ·
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle: 30 C 67,54; H 6,35; N 18,91 ! Saadut arvot: C 67,29; H 6,37; N 18,73.
5 » ,, * Esimerkki 12 | (trans )-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini 35 Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis- * tettä (1,0 g, 2,8 mmol) isopropanolissa (6 ml), lisättiin ,'i huoneenlämpötilassa ammoniumhydroksidia (1 ml). Tämän an nettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja se vä- 34 109120 kevöitiin tyhjössä. Saatu käsittelemätön tuote kiteytettiin asetoni/etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,31 g) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 250 -251 °C: 5 NMR (DMSO-de) δ 7;7 (dd, J = 2,0 & 7,0 Hz, 1 H), 7,5 (s, 1 H), 6,9 (m, 2 H), 7,0 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,8 (Leveä S, 1 H), 4r8(LeveäS, 1 H), 3,6 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-de) 162,3, 156,3, 132,9, 132,6, 124,8, 119,1, 118,1, 10 102,7, 80,5, 71,3, 26,5, 19,0; IR (KBr) 1064, 1268, 1489.7, 1555, 1635, 2183, 2225, 3432 cm-1.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle: C14H15N502: C 58,93; H 5,30; N 24,55 Saadut arvot: C 58,74; H 5,32; N 24,23.
15 Esimerkki 13 (trans)-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -(me tyy lie tyyli )-guanidiini
Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis-20 tettä (2,0 g, 5,5 mmol) isopropanolissa (5 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa isopropyyliamiinia (1,5 ml). Tämän annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja se
< M
. : väkevöitiin tyhjössä. Saatu käsittelemätön tuote puhdis- ·:··; tettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden y. 25 7/3 dikloorimetaani/asetonilla, ja näin saatiin otsikon .·. : yhdiste (1,2 g). Tämä kiinteä aine kiteytettiin isopropa- ,···, noli-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote * · valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 150 - 152 °C: *H NMR (DMSO-de) δ 7,6 (dd, J = 2,0 & 7,0 Hz, 1 H), t.t . 30 7r 5 (s, 1 H), 7,2 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,0 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,9 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4,8 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,9 (m, 1 :/.: H), 3,8 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,24 (s, 3 H), 1,2 (d, J = 3,0 Hz, 6 H); 13C NMR (DMSO-de ) 159,5, 35 156,3, 132,7, 132,4, 125,2, 119,1, 118,0, 117,8, 102.7, 80,5, 71,1, 51,5, 43,4, 26,7, 22,6, 22,4, " 18,7; IR (KBr) 1268, 1490, 1587/8, 2170, 2226, 2978, 3419 pm”1.
! 35 1 09 1 20
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle: C17H21N502.0,1 H20: C 62,03; H 6,49; N 21,28 Saadut arvot: C 61,75; H 6,66; N 21,86 5 Esimerkki 14 (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3, 4-dihydro-3-hydrok- si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-dimetyyli- guanidiini
Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis-10 tettä (1,0 g, 2,8 mmol) isopropanolissa (6 ml), lisättiin dimetyyliamiinihydrokloridia (0,33 g, 4,2 mmol), sitten jauhemaista kaliumkarbonaattia (0,57 g, 4,2 mmol) huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös 15 liuotettiin kloroformiin (150 ml) ja pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Saatu käsittelemätön tuote kiteytettiin dikloorimetaanieette-ristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,44 g) valkoisena kiinteänä aineena. Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin 20 asetonitriili-kloroformista, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta, s.p. 196 - 197 °C.
‘H NMR (DMSO-de) 6 7,7 (s, 1 H), 7f6 (dd, J = 3,0 & 8,0 Hz, 1 H), 7;2 (d, J = 9;0 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = ·;··; 9,° Hz, 1 H), 5,8 (d, J = 6;0 Hz, 1 H), 4,9 (t, J = 25 9,0 & 10,0 Hz, 1 H), 3,6 (dd, J = 8,0 & 5,0 Hz, 1
: H), 3,0 (s, 6 H), 1,42 (s, 3 H), lr24 (s, 3 H); 13C
NMR (DMSO-de) 159,3, 154,9, 131,5, 130,8, 123,4, ιιβ,ι, ioi,4, 78,9, 70,3, 51,5, 25,2, 17,0,· ir (KBr) 1143, 1269, 1398, 1489, 1527, 1595, 2168, 30 2226, 2935, 2980, 3433 cm”1.
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle: C16H19N502.0,5 H20: / . C 59,61; H 6,25; N 21,73
Saadut arvot: C 59,44; H 5,95; N 22,03.
• » · 109120
Esimerkki 15 (trans)-N"-syano-( 6-syano-3, 4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyylimetyyli-guanidiini 5 Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis tettä (0,5 g, 1,4 mmol) isopropanolissa (3 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa bentsyyliamiinia (90 % 0,5 ml). Reak-tloseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja se väkevöitiin tyhjössä. Jäännös yhdistettiin toi-10 sen erän kanssa samaa ainetta ja puhdistettiin tuikekroma-tografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani-etyyli-asetaatilla (3:7), jolloin saatiin valkoista kiinteää ainetta (0,8 g). Tämä kiinteä aine kiteytettiin kiinteänä aineena, s.p. 188 - 189 °C: iH NMR (CDCl3) δ 15 7;7 (m, 1 H), 7,5 (dd, J = 2,0 & 9,0 Hz, 1 H), 7,4 (m, 6 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 4,8 (m, 1 H), 4,5 (d, J = 5;0 Hz, 2 H), 3r7 (dd, J = 6,0 & 4,0 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (CDC13) 158,7, 154,5, 136,8, 130,7, 126,5, 20 125,2, 125,0, 123,0, 116.0, 101,0, 78,6, 42,6, 24.,8, 16,9; IR (KBr) 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433 cm"1.
_ Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C21H21N502: 25 C 67,18; H 5,64; N 18,66 , Saadut arvot: C 67,14; H 5,55; N 18,65.
Esimerkki 16 (trans )-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-• · 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-[2-[(fenyylime- 30 tyyli)metyyliamino]etyyli)guanidiini ,· Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis- tettä (0,5 g, 1,4 mmol) isopropanolissa (3 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa N-metyylibentsyylietyyliamiinia (0,5 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilas-35 sa 24 tuntia. Alunperin heterogeenisestä seoksesta tuli 37 109120 homogeeninen liuos hitaasti ja reaktion edetessä tuote saostui reaktioseoksesta. Kun reaktio oli päättynyt, kiinteä aine suodatettiin ja jauhettiin kuivaksi eetterissä, jolloin saatii otsikon yhdiste (0,45 g) värittömänä kiin-5 teänä aineena, s.p. 184 - 185 eC: *H NMR (CDC13) 6 9.4 (s, 1 H), 7;59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,2 (m, 4 H), 6,96 (s, 2 H), 6,87 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,4 (s, 1 H), 4,9 (m, 2 H), 3,4 (m, 4 H), 2,6 (m, 2 H), 2,1 (s, 3 10 H), 1,49 (S, 3 H), 1.26 (s, 3 H); l3C NMR (CDC13) 205,2, 160,7, 155,6, 131,6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3, 117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55.6, 40,5, 25,7, 17,74; IR (KBr) 1126, 1267, 1489, 1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421 cm"1.
15 Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle: ^24^28^6^2 * C 66,64; H 6,52; N 19,43 Saadut arvot: C 66,40; H 6,52; N 19,99.
Esimerkki 17 (trans )-N"-syano-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-20 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(2-metoksietyy- li)guanidiini
Suspensioon, jossa oli esimerkin 7, osan A yhdis-··. tettä (0,5 g, 1,4 mmol) isopropanolissa (3 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 2-metoksietyyliamiinia (0,12 g, 1,7 25 mmol). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpöti- , lassa 20 tuntia ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdis- ” tettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden .· etyyliasetaatilla, ja näin saatiin otsikon yhdiste (0,3 g) • · värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 94 - 96 °C.
30 *H NMR (CDCI3) 6 7,5 (s, 1 H), 7,38 (d, J
= 7,0 HZ, 1 H), 6,8 (m, 3 H), 4,86 (s, 1 H), 4;0 (m, 1 H), 3,5 (m, 4 H), 3,2 (s, 3 H), 1,9 (s, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,19 (s, 3 H); 13C NMR (CDC13) 162.6, 156,8, 133,2, 132,4, 122,5, 119,0, 118,5, • : 35 118,1, 103,9, 80,2, 74,7, 60.,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0, 18,7, 14,1; IR (KBr) 1635, 1693, 3404cm"1.
38 109120
Analyysi .
Lasketut arvot yhdisteelle: C17H21N503.0,24 H20: C 58,71; H 6,23; N 20,14 Saadut arvot: C 58,81; H 6,38; N 20,04.
5 Esimerkki 18 (3S-trans )-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli ) -N' -fenyyli-guanidiini A. [3R-[3a,4B(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-10 roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-a-hydroksi- bentseeniasetamidi ja [3S-[3a, 46(R*)] ] -N-( 6-syano-3, 4-dihydro-3-hydorksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibentsee-niasetamidi 15 Liuokseen, jossa oli (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3- hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1502 jo .7. Med. Chem., 1986, 29, 2149 mukaan) (10,0 g, 45,9 mmol), S-(+)-mantelihappoa (6,98 g, 45,9 mmol), hyd-20 roksibentsotriatsolihydraattia (6,2 g, 45,9 mmol) dimetyy- liformamidissa (60 ml), lisättiin 0 °C:ssa disykloheksyy-likarbodi-imidiä (9,5 g, 45,9 mmol). Seos annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Saostunut kiinteä aine suodatettiin 25 ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 5 % t metanoliin, joka oli kloroformissa, ja pestiin 1 N nat-riumhydroksidilla, 1 N suolahapolla, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-- · aineen poistamisen jälkeen liuotin poistettiin tyhjös- 30 sä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin • [3R-[3a,4B(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2- dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibentsee-niasetamidia (6,0 g) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 238 - 240 °C, [αβ]25 = +94;6° (c = 1, MeOH): t ' t 39 1 09 1 20 ‘H NMR (CDC13) δ 7,4 (m, 5 H), 7,26 (t, J = 1,0 HZ, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0 HZ, 1 H), 6,83 (d, J = 9,0 HZ, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 9,0 HZ, 1 H, 3,8 (d, J = 5,0 HZ, 1 H), 3,55 (dd, J = 4,0 & 5 5,0 HZ, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,2 (s, 3 H).
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N204: C 68,17; H 5,72; N 7,95 Saadut arvot: C 67,92; H 5,49; N 8,05.
Jäljelle jäänyt aine emäliuosta puhdistettiin kro-10 matografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani-etyyli-asetaattiseoksella (3:7), ja jäännös kiteytettiin di-kloorimetaani-isopropyylieetteristä, jolloin saatiin [3S- [3α, 48(R*) ] ] -N-( 6-syano-3,4-dihdydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibentseeni-15 asetamidia (6,0 g) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 100 - 102 °C (vaahtoaa); [aD]25 = -26,1° (c = 1, MeOH): *H NMR (DMSO-de) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 4 H), 7,3 (m, 2 H), 7,0 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6.2 (s, 1 H), 20 ' 5,57 (d, J = 5;0 Hz, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 4,76 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 5,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,40 (S, 3 H), 1f15 (s, 3 H).
....: Analyysi.
25 Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N2O4.0, 25 H20: C 67,30; H 5,78; N 7,84 Saadut arvot: C 67,54; H 5,95; N 7,44.
B. (3S-trans)-4-amino-3,4-dlhydro-3-hydroksi-2,2-dimetyy1i-2H-1-bentsopyran-6-karbonitrii1i 30 Liuokseen, jossa oli [3S-[3a,4B(R*)]]-N-(6-syano- J 3,4-dihdydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4- yyli)-a-hydroksibentseeniasetamidia, otsikon A yhdistettä (2,8 g, 7,9 mmol) dioksaanissa (30 ml), lisättiin liuos, jossa oli rikkihappoa (2,5 g) vedessä (12 ml), huoneenläm-35 pötilassa, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdy- 40 109120 tyslämpötilassa 24 tuntia. Se väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin 1 N natriumhydroksidilla (50 ml), sitten vedellä (50 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 otsikon B yhdiste (1,6 g) öljynä: ‘H NMR (CDC13) 6 7r 74 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6r0 HZ, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10;0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 10 Hz, 1 H), 1,53 (S, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
C. (3S-trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3- hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyy-liguanidiini
Liuokseen, jossa oli N-syano-N'-fenyylitioureaa 15 (1,7 g, 9,5 mmol) ja otsikon B yhdistettä (1,6 g, 7,3 mmol) dimetyyliformamidissa (7 ml) argonatmosfäärissä, lisättiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (1,8 g, 9,5 mmol) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tun-20 tia ja sitten se jaettiin 1 N suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaa-25 misen jälkeen liuotin haihdutettiin ja käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, 1 > '·* eluoiden etyyliasetaatti/heksaaneilla (7:3), jolloin saa tiin väritöntä kiinteää ainetta (0,7 g). Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi eetterissä, jolloin saatiin otsikon yh-30 diste (0,35 g), s.p. 214 - 216 °C; t«D]25 = -34,8° (c = 0j417, MeOH): ‘H NMR (DMSO-d6) d 9,28 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,.35 (m, 4 H), 7,15 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,2 HZ, 1 H), 5,92 (Leveä S, 1 H), 4,92 (t, J = 9,0 • ; 35 HZ, 1 H), 3,72deveäd, J = 5,9 Hz, 1 H), 1,41, 1,18 4i 109120 (s, 3 Hkufcfn ;; 13C NMR (DMSO-de) 159,2, 156,3, 137,5, 132,6, 132.5, 129.,0, 124,8, 124,7, 123;6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70;9, 51,9, 26,6, 18,6,‘ IR(KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 5 "1 Ό cm
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C2OH19N5O2.0,37 HzO: C 65,26; H 5,40; N 19,02 Saadut arvot: C 65,62; H 5,36; N 18,57.
10 Esimerkki 19 (3S-trans-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok-si-2, 2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -fenyyliguani-diini A. (3R-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-15 dimetyyli-2H-1-bentsopyran-6-karbonitrii1i
Liuokseen, jossa oli [3R-[3α,4B(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibentseeniasetamidia, esimerkin 18, osan A yhdistettä (2,8 g, 7,9 mmol) dioksaanissa 830 ml), lisät-20 tiin väkevää rikkihappoa (2,5 g) ja vettä (12 ml) huoneenlämpötilassa, ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 24 tuntia. Se väkevöitiin tyhjössä ja '·, jäännös yhdistettiin toisen erän kanssa samaa ainetta ja liuotettiin etyyliasetaattiin (400 ml). Syntynyt liuos 25 pestiin 1 N natriumhydroksidilla (50 ml), sitten vedellä (50 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (3,7 g) öljynä: NMR (CDC13 ) 6 7,74 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 Hz, 1 H), 6;82 (d, J = 8,0 30 Hz, 1 H), 3,65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H).
« 109120 B. (3R-trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-Ν’-fenyy-liguanidiini
Liuokseen, jossa oli N-syano-N'-fenyylitioureaa 5 (3,9 g, 21,9 mmol) ja otsikon A yhdistettä (3,68 g, 16,9 mmol) dimetyyliformamidissa (20 ml) argonatmosfäärissä, lisättiin huoneenlämpötilassa l-(3-dimetyyliaminopropyy-li)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (4,2 g, 21,9 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tun-10 tia ja sitten se jaettiin 1 N suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaa-15 misen jälkeen liuotin haihdutettiin ja käsittelemätön tuote jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatti-eetterin kanssa, jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (3,5 g). Käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä eluoiden etyyliasetaatti/heksaaneilla 20 (7:3), ja kiinteä aine, joka saatiin liuottimen haihdutta misen jälkeen, jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (1,8 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 215 - 217 °C, [ofp]25 = +34,8° (c - 0,417, MeOH): *H NMR 25 (CDCl3/DMSO-de) δ 8,8 (s, 1 H), 7,6 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 5;0 Hz, 4 H) • 7,22 (m, 1 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,7 (leveä S, 1 H), 5,0 (t, J * 9,0 Hz, 1 H), 3,72(leveäd, J =
5,3 Hz, 1 H), 1,48, 1,18 (s, 3 Hkukin) ; 13C NMR
30 (CDCl3/DMSO-de) 159;6, 156,5, 136,6, 132,5, 129,2, ! 125,7, 124,1, 123/7, 118,9, 118,1, 117;2, 103,4, 80,3, 72,8, 52,4, 26,.4, 18.6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm-1.
43 109120 ! Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle ^20^19^5^2 · 0,4 5 H20: C 65,01; H 5,42; N 18,95 Saadut arvot; C 65,18; H 5,47; N 18,51.
5 esimerkki 20 on vaihtoehtoinen menetelmä esimerkil- 1 le 18, ja esimerkin 20 menetelmä on edullinen. Lisäksi esimerkin 20 3S,4R-enantiomeeri on esillä olevan keksinnön edullinen yhdiste.
Esimerkki 20 10 (3S-trans)-N"-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hyd- roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli ) -N' -fenyyli-guanidiini A. [3S-[3a,48(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-a-hydroksi-15 bentseeniasetamidi ja [3R- [3a, 48(R* ) ] ] -N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibentsee-I niasetamidi
Liuokseen, jossa oli (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-20 hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydrok- sibentseeniasetamidi
Liuokseen, jossa oli (trans9-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bent sopyran-6-karbonitriiliä (valmistettu menetelmällä Evans et ai., J. Med. Chem., 25 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) , l (1,64 g, 7,5 mmol), R( - )-mantelihappoa (1,14 g, 7,5 mmol), hydroksibentsotriatsolihydraattia (1,0 g, 7,5 mmol) dime-tyyliformamidissa (15 ml), 0 °C:ssa, lisättiin disyklohek-syylikarbodi-imidiä (1,55 g, 7,5 mmol) huoneenlämpötilas-30 sa. Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 20 tuntia ja sitten se jäähdytettiin jäähauteessa. Kiinteä aine poistettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin 5 % metanoliin, joka oli kloroformissa ja pestiin 1 N natriumhydroksidilla, 1 N suolaha-35 polla, suolaliuoksella, sitten se kuivattiin vedettömällä 109120 44 magnesiumsulfaatilla. Kun kuivatusaine oli poistettu, liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin [3S-[3a,4B(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yy-5 li)-a-hydroksibentseeniasetamidia (0,85 g) valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 235 - 237 °C: [aD]25 = -94;9° (c = 1, MeOH); 1H NMR (DMS0-d6) δ 8,45 (d, J = 8f0 Hz, 1 H), 7,5 (m, 4 H), 7,3 (m, 2 H), 7,0 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,2 (s, 1 H), 5;57 10 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 5,0 (s, 1 H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,75 (dd, J = 5,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,40, (s, 3 H), 1,15 (s, 3 H) .
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N2O4: C 68,17; H 5,72; N 7,95 15 Saadut arvot: C 68,00; H 5,52; N 7,95.
Emäliuoksesta talteen otettu jäljelle jäänyt aine puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani-etyyliasetaatilla (3:7), ja tuote kiteytettiin dikloorimetaani-isopropyylieetteristä, jolloin 20 saatiin [3R-[3a,4B(R*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok- si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-a-hydroksibent-seeniasetamidia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 100 -102 eC (vaahtoaa):
taD^25 = +25/6° (c = 1, MeOH): !H NMR
• * 25 (CDC13) δ 7,4 (m, 5 H), 7,26 (t, J =1,0 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9;0 Hz, 1 Λ:; H), 5,16 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 9;0 Hz, 1 H), 3,8 : (d* J = 5,0 Hz, 1 H), 3;55 (dd, J = 4,0 & 5,0 Hz, 1 H), 1,45 (s, 3 H), 1,2 (s,. ? H).
30 Analyysi.
; Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N2O4.0,25 H20: , C 67,30; H 5,78; N 7,84
Saadut arvot: C 67,17; H 5,87; N 7,44.
109120 ί Β. (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriili
Liuokseen, jossa oli [3S-[3a,4B(S*)]]-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2, 2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-5 yyli)-a-hydroksibentseeniasetamidia, otsikon A yhdistettä (6,09 g, 17,0 mmol) dioksaanissa (60 ml), lisättiin liuos, jossa oli rikkihappoa (6,0 g) vedessä (30 ml) huoneenlämpötilassa, ja reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 24 tuntia. Se väkevöitiin sit-10 ten tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin.
| Orgaaninen kerros pestiin 1 N natriumhydroksidilla,
sit-ten vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin otsikon B yhdiste öljynä: *H NMR
15 (CDC13) 6 7 ,74 (S, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,0 & 6,0 HZ, 1 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3f65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 10r0 Hz, 1 H), lr53 (s, 3 H), 1,23 (S, 3 H).
20 C. (3S-trans)-N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3- hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyy-liguanidiini
Liuokseen, jossa oli N-syano-N'-fenyylitioureaa « (2,11 g, 11,9 mmol) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-25 hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (2,0 g, 9,1 mmol), otsikon B yhdistettä, dimetyyliformami-dissa (20 ml) argonatmosfäärissä, lisättiin huoneenlämpö-,· tilassa l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imi- dihydrokloridia (2,23 g, 11,9 mmol). Reaktioseosta sekoi-30 tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja jaettiin sit ten 1 N suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin uudelleen etyyli-asetaatlllak. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömäl-35 lä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haih- « 109120 dutettiin ja käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekro-matografioimalla silikageelillä, eluoiden etyyliasetaat-ti/heksaaneilla (7:3), jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa, ja näin 5 saatiin otsikon yhdiste (0,35 g),sp. 215 - 216 eC: [a]D25= -33t5® (c = 1, MeOH); *H NMR (DMSO-de) δ 9;28 (s, 1 H), 7j58 (d, J = 8,0 Hz, 3 H), 7,35 (m, 4 H),
7,15 (m, 1 H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,92 (leveä S, 1 H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 3r72(Leveä d, J 10 = 5,9 HZ, 1 H), 1,41, 1,18 (s, 3 H kukin); 13C NMR
(DMSO-d6) 159,2, 156,3, 137,5, 132,6, 132,5, 129,.0 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80.4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm"1.
15 Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C20H19N502.0,24 H20: C 65,26; H 5,40; N 19,02 Saadut arvot: C 65,62; H 5,36; N 18,57.
HPLC: 99,5 % Chiracel OD kolonni/heksaanit (80 %), isopro-20 panoli (20 %), muurahaishappo (0,1 %).
Esimerkki 21 (trans)-4- [2-( syanoimino)tetrahydro-l( 2H)-pyrimidi-> •«i nyyli] -3, 4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopy- ran-6-karbonitriili • * * * * » 25 A. (trans)-4-[(3-aminopropyyli)amino]-3,4-dihydro- 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriili ♦ t ϊ Suspensioon, jossa oli 6-syano-3,4-epoksi-3,4-di- hydro-2,2-dimetyyli-2H-bentsopyraania (valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja 30 J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) (1,0 g, 5,0 mmol) • etanolissa (5,0 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa 1,3-
diaminopropaania (2,4 ml, 32,4 mmol), ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 36 tuntia. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännöstä kuivattiin 5 ’ 35 tuntia tyhjiöpummpua käyttäen, jolloin saatiin otsikon A
47 ( 109120 yhdiste (1,3 g) värittömänä vaahtona. Tämä aine käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
B. (trans)-4-f 2-(syanoimino)tetrahydro-l(2H)-pyri-midinyyli] -3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bent-5 sopyran-6-karbonitriili
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,3 g, 4,7 mmol) etanolissa (5 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin trietyyliamiinia (1,3 ml, 9,4 mmol), sitten dimetyyli-n-syanoditioiminokarbonaattia 81,5 g, 9,4 mmol, 90 %:sta) 10 huoneenlämpötilassa sekoittaen. Reaktioseosta kuumennet tiin 80 eC:ssa kolme tuntia, sitten se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin vaalean keltaista vaahtoa (1,5 g). Tämä aine otettiin talteen metanoliin (20 ml) ja syntynyttä suspensiota käsitel-15 tiin merkuriasetaatilla (2,0 g, 6,1 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Jäännös laimennettiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon » 9,0 2,5 N nat- riumhydroksidilla, ja tuote uutettiin 10 % metanolipitoi-20 sella kloroformilla (3x). Yhdistetty uute pestiin suolaliuoksella, jolloin syntyi paksu emulsio. Kaksifaasiseos suodatettiin seliittikerroksen läpi ja orgaaninen kerros erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatogra-·,.,·* 25 fioimalla (5 % metanoli kloroformissa) silikageelillä, ‘!"i jolloin saatiin väritön jäännös (0,5 g), joka kiteytettiin isopropyylieetteri-etyyliasetaatista, ja näin saatiin ot- : sikon yhdiste valkoisena jauheena, s.p. 152 - 153 eC: /./ NMR (DMSO-de) ό 7,60 (d, J = 7;0 Hz, 1 H), 7,40 ·*’ 30 (s, 1 H), 7,0 (d, J = 9,0, 1 H), 5,85 (d, J = 5,2
Hz, 1 H), 5,6 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,8 (dd, J = 5,0 Hz, 1 H). 3,2 (m, 4 H), 2(.9<Leveäd, 1H), 1,54, , ·; 1,26 (s, 3 H kiitit} ); 13CNMR (DMS0-de ) 164,5, 156,8, 133,2, 131,6, 118,9, 118,2, 118,0, 103,1, 80,4, 48 109120 67,3, 51,2, 40,3, 2676, 18,6; IR (KBr) 1268,7, 1316,8, 1402,2, 1489,5, 1558,1, 1580,4, 2174,7, 3421,3 cm”*.
Analyysi.
5 Lasketut arvot yhdisteelle C17H19N502.0,42 H20: C 61,33; H 6,01; N 21,04 Saadut arvot: C 61,31; H 6,02; N 21,06.
Esimerkki 22 (trans) -N" -syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-10 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(4-pyridinyyli- metyyli)guanidiini
Suspensiota, jossa oli (trans)-4-[[(syanoimino)fe-noksimetyyli]amino]-3,4-dlhydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä 81,0 g, 2,76 mmol), esimerkin 15 7 yhdistettä osasta A, isopropanollssa (5 ml), käsiteltiin huoneenlämpötilassa 4-(aminometyyli)pyridiinillä (1,0 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa neljä tuntia ja sitten sitä kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 20 ympäristön lämpötilaan ja saostunut kiinteä aine suodatettiin pois. Tuote uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,76 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 156 - 158 °C; 1H NMR (DMSO-de) 6 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,9 (m, 1 25 H), 7,59 (dd, J = 3,0 & 6,0 Hz, 1 H), 7,44 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 5,9 (s, 1 H), 4,87 (m, 1 H), 4,48 (t, J = 2,0 & 6,0 Hz, 2 H), 3,7 (m, 1 H), 1,99 (s, 3 H), lr18 (s, 3 H); 13C NMR (DMSO-de) 160,4, 156,2, 30 149,4, 132,6, 132,3, 124,7, 121,7, 117,8, 117,4, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 43,4, 26,5, 18,6; IR (KBr) 1125,2, 1490,2, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm”1.
49 1 09 1 20
Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N6O2.0, 2 H20: C 63,22; H 5,41; N 22,12 Saadut arvot; C 63,42; H 5,17; N 21,92.
5 Esimerkki 23 (trans)-N"-syano-N-(6-syano-3, 4-dihydro-3-hydrok-si-2,2-diraetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(3-pyridinyy-limetyyli)guanidiini
Suspensiota, jossa oli (trans)-4-[[(syanoimino)fe-10 noksimetyyli]amino] -3,4-dihydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä 81,0 g, 2,76 mmol), esimerkin 7 yhdistettä osasta A, isopropanolissa (5 ml), käsiteltiin huoneenlämpötilassa 3-(aminometyyli)pyridiinillä (1,0 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa 15 neljä tuntia ja sitten sitä kuumennettiin palautusjääh-
dytyslämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja syntynyt kiinteä aine kiteyttiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,72 g) värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 226 - 228 eC: 1H-NMR
20 (DMS0-de) 6 8,55 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 7,85 (m, 1 H), 7;75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,.59 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5;85 (s, 1 H), 4,82 (m, 1 H), 4,48 (m, 2 H), 3,74 (m, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 1,17 (s, 3 25 H); 13C NMR 160,43, 156,2, 148,6, 148,2, 134,6, 134,2, 132,7, 132,2, 124,8, 123,4, 118,9, 117,9, ' , . 117,5, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 42,1, 26,6, 18,7; IR (KBr) 1125,2, 1490,1, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm"1.
30
Analyysi.
,| Lasketut arvot yhdisteelle C20H20N6O2.0,17 H20: C 63,22; H 5,41; N 22,12 / Saadut arvot: C 63,08; H 5,32; N 22,38.
50 109120 i i \ ! Esimerkki 24 (trans)-N"-syano-N-(6-etynyyli-3,4-dihydro-3-hydr-oksi-2,2-dimetyyli-2H-1-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyyligua-nidiini 5 A. 1-((1,l-dimetyyli-2-propynyyli)oksi)-4-jodi- bentseeni
Liuosta, jossa oli 3-kloori-3-metyyli-l-butyyniä (10,0 g, 97,9 mmol), 4-jodifenolia (15,0 g, 68,4 mmol), natriumhydroksidia (3,90 g, 97,5 mmol) ja tetrabutyyliam-10 moniumvetysulfaattia (9,33 g, 27,5 mmol) metyleeniklori-dissa 850 ml) ja vedessä (50 ml), sekoitettiin 19 päivää huoneenlämpötilassa. Kun kaksi kerrosta oli erotettu, orgaaninen kerros pestiin 1 N natriumhydroksidilla, sitten vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin 15 tyhjössä. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin peräkkäin 1 N suolahapolla, 1 N natriumhydroksidilla, vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivatusaine oli poistettu, liuotin | poistettiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin
20 tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden toluee-ni/heksaanilla (1:10), jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (5,78 g, 20,2 mmol) 30 % saannolla: 1H NMR
t (CDC13) δ 7,56 (d, J = 8,.7 HZ, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 1,63 (s, 6H); 13C NMP :”j 25 (CDC13) δ 155,4, 137,8, 123,5, 86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
t 30 B. 2,2-dimetyyli-6-jodi-2H-l-bentsopyraani
Otsikon A yhdistettä (3,91 g, 13,7 mmol) kuumen-• nettiin öljyhauteella 170 eC:ssa kaksi tuntia. Jäähdyt tämisen jälkeen käsittelemätön tuote puhdistettiin tui-, kekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden toluee- 51 109120 ni/heksaanilla (1:20), jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (3,26 g, 11,4 nunol) 83 % saannolla: 1H NMR (CDClg) 6 7,34 (dd, Jt = 1,8, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 5 1H), 6,21 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 10,0
Hz, 1H), 1,40 (s, 6H); 13C NMR (CDC13) 6 152,8, 137,5, 134,7, 131,6, 123,6,' 121,1, 118,6, 82,4, 76,4, 27,9.
10 C. 2,2-dimetyyli-6-(trimetyylisilyyli)etynyyli)- 2H-l-bentsopyraani
Liuosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (1,32 g, 4,61 mmol), trimetyyli(trimetyylistannyyli)etynyyli)silaa-nia (1,60 g, 5,69 mmol), litiumkloridia (0,62 g, 14,6 15 mmol) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,69 g, 0,60 mmol) dioksaanissa (16,5 ml), sekoitettiin argonat-mosfäärissä viisi tuntia öljyhauteessa 65 °C:ssa. Reaktio-seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka yhdistettiin aineen 20 kanssa, joka oli valmistettu samalla tavalla 2,42 mmol:n mittasuhteella. Yhdistetty aine huuhdottiin tolueeni/hek-saanilla (1:10) ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromatografioimalla silika-geelillä, eluoiden tolueeni/heksaanilla (1:10), jolloin 25 saatiin otsikon C yhdiste öljynä (1,82 g, 7,00 mmol) 100 % saannolla: *H NMR (CDC13) δ 6,98 (dd, Jt = 2,3, J2 = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 1,8 Hz; 1H), 6,44 • (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), ; 5,38 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,20 (s, 6H), 0,00 (s, 30 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 153,4, 133,0,131,2, 130,0,121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105,2, 92,1, 76,7, 28,1, 0,1.
Analyysi. Lasketut arvot yhdisteelle C16H20OSi: C 74,94; H 7,86 35 Saadut arvot: C 75,19; H 7,61.
j 52 109120 D. (cis9-la,7b-d±hydro-2,2-dimetyyli-6-((trimetyy-lisilyyli)etynyyli)-2H-oksireno-(c)-(1)-bentsopyraani
Liuokseen, jossa oli otsikon C yhdistettä (1,37 g, I 5,34 mmol) ja natriumbikarbonaattia (2,33 g, 1,37 mmol) 5 metyleenikloridissa (27 ml) ja vedessä (27 ml) O eC:ssa, lisättiin 3-klooriperoksibentsoehappoa (1,51 g, puhtaudeltaan 80 - 85 %, 7,01 mmol). Kun oli sekoitettu muutama minuutti, jäähaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 9 tuntia. Kun reaktioseokseen oli 10 lisätty metyleenikloridia, orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelil-lä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (1:10), jolloin 15 saatiin talteen lähtöainetta (0,47 g) ja otsikon yhdiste öljynä (0,53 g, 1,95 mmol) 36 % saannolla: *H NMR (CDC13)6 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, Jt = 1;78, J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,34 (s, 20 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3) δ 152,9, 134,1, 133,4, 120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6, 22,7, 0,00.
E. (trans)-4-amino-6-etynyyli-3,4-dihydro-2H-l- 25 bentsopyran-3-oli » » ·
Liuosta, jossa oli otsikon D yhdistettä (0,53 g, 1,95 mmol) etanolissa (15 ml) ja väkevässä ammoniumhydrok-sidin vesiliuoksessa (30 ml), sekoitettiin huoneeniämpöti- > · lassa neljä päivää. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jään- 30 nös puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatti/metanolilla (5:5:1), ,: jolloin saatiin osittain puhdistettua tuotetta. Tätä ai- netta jauhettiin kuivaksi dietyylieetterin kanssa, ja näin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena 35 (0,42 g, 1,93 mmol) 99 % saannolla, s.p. 132 - 134 eC.
53 109120 lH NMR (CDC13) δ 7,62 (s, 1H), 7r38 <dd, Ji = 1,2, J2 = 1,8 Hz, 1H), 6,82 5 (d, J = 8.2, Hz, 1H), 3,73 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3f45 (d, J = 9,4 HZ, 1 H), 3,10 (s, 1H), 2f56 (leveä s, 3H), 1 .,59 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 153,0, 132,6, 131,,0, 125,7, 117^2, 114,0, 83,6,78,6r 75,9, 75*8, 51,1, 26,9, 18,7.
10 Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C13H15N02.0,06 H20: C 71,52; H 6,98; N 6,42 Saadut arvot: C 71,47; H 6,95; N 6,47.
F. (trans)-N"-syano-N-(6-etynyyli-3,4-dihydro-3-15 hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyy- liguanidiini
Liuokseen, jossa oli otsikon E yhdistettä (0,150 g, 0,69 mmol) ja N-syano-N'-fenyylitioureaa (0,180 g, 1,0 mmol) dimetyyliformamidissa (5 ml), lisättiin huoneenläm-20 pötilassa 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- imidihydrokloridia (0,200 g, 1,0 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja etyyliase-taatin kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja kuivat-25 tiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografioimalla sili-. kageelillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatti/etanolil- la (30:10:5), jolloin saatiin osittain puhdasta tuotet-··’ ta. Tätä ainetta jauhettiin kuivaksi dietyylieetterin 30 kanssa, ja näin saatiin otsikon yhdiste (0,12 g, 0,34 mmol) 49 % saannolla, s.p. 220 - 222 °C (hajoaa); 1H .: NMR (CDCI3) 6 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9^4 HZ, 1H), 3,34 (s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,24 (s, » 54 109120 3H); 13C NMR (CDCI3) δ 161,6, 154,6, 138,2, 133,.7, 132 .,8 130,5, 127,2, 125,7, 123,9, 118,9, 118,3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1, 18,6.
5 Analyysi.
Lasketut arvot yhdisteelle C21H2ON4O2.0,32 H20: C 68,89; H 5,68; N 15,31 Saadut arvot: C 69,11; H 5,55; N 15,09.
Esimerkki 25 10 (trans)-N"-syano-N-(3,4-dihydro-6-(fenyylietynyy- li)-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyyliguanidiini A. 2,2-dimetyyli-6-(fenyylietynyyli)-2H-l-bentso- pyraani
Liuokseen, jossa oli otsikon B yhdistettä esiraer-15 kistä 24 (1,69 g, 5,91 mmol) ja fenyyliasetyleeniä (2,0 ml, 18,1 mmol) dietyyliamiinissa (30 ml) huoneenlämpötilassa, lisättiin bis(trifenyylifosfiini)palladium(II)klo-ridia (0,40 g, 0,572 mmol) ja kupari(I)jodidia (0,22 g, 1,41 mmol) argonatmosfäärissä. Kun oli sekoitettu yksi 20 tunti huoneenlämpötilassa, reaktioseos väkevöitiin alennetussa paineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liukenematon aine suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin jälleen tolueeni/heksaaniin (1:10) ···, ja liukenematon aine suodatettiin. Suodos väkevöitiin tyh- *. 25 jössä ja käsittelemätön tuote puhdistettiin tuikekromato- grafioimalla silikageelillä, eluoiden tolueeni/heksaanilla (1:10), jolloin saatiin otsikon yhdiste öljynä (1,43 g, 5,49 mmol) 92 % saannolla: lH NMR (CDCI3) δ 7,47-7,50 (m, 30 2H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) 6 153,2, 132,5, 131,3, 131,2, 129,5, 128,2, 127,8, 123,6, 121,6, 121,1, 116,4, 115,2, 89,4, 87,8, 76,7, 28,0.
109120 B. 2,2-dimetyyli-6-(fenyylietynyyli)-2H-oksireno-(c)-(1)-bentsopyraani
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,14 g, 4,38 mmol) ja natriumbikarbonaattia (1,86 g, 22,1 mmol) 5 metyleenikloridissa (15 ml) ja vedessä (15 ml) O °C:ssa, lisättiin 3-klooriperoksibentsoehappoa (1,21 g, puhtaudeltaan 80 - 85 %, 5,62 mmol). Viiden minuutin kuluttua jää-haude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä 8 tuntia. Se laimennettiin metyleenikloridilla 10 ja orgaaninen kerros otettiin talteen. Se pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsul-J faatilla. Liuotin väkevöitiin tyhjössä ja aine puhdis- I tettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoi- den heksaani/etyyliasetaatilla (10:1), ja näin saa-15 tiin uudelleen lähtöainetta (0,17 g) ja otsikon yhdiste öljynä (0,74 g, 2,68 mmol) 61 % saannolla: *H NMR (CDC13) 6 7,42-7,64 (m, 7H), 6f90 (d, J = 8;8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H); 13C NMR 20 (CDCI3) 6 152,8, 133,7, 132,9, 131,4, 128,3, 128f0, 123,4, 120,2, 118,2, 115,9, 88,9, 88,3, 73,6 62 75, 50,6, 48,2, 22,7.
C. (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-6- 25 (fenyylietynyyli)-2H-l-bentsopyran-3-oli ' Liuosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (0,71 g, 2,55 mmol) absoluuttisessa etanolissa (20 ml) ja väke-’·· vässä ammoniumhydroksidin vesiliuoksessa (40 ml), sekoi tettiin 7 päivää, ja liuottimet poistettiin tyhjössä.
30 Käsittelemätön tuote jauhettiin kuivaksi heksaanin ja di-isoproyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,64 g, 2,19 mmol)
86 % saannolla, s.p. 162 - 164 "C; 1H-NMR
t \ 56 1 09 1 20 j j (CDC13) δ 7f36-7,67 (m, 7H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,78 (d,. J = 10,0 HZ, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 5 Hz, 1H), 2,51 (Leveä s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1;32 (s, 3H); l3C NMR (CDCl3) δ 152,7, 132,1, 131,4, 130,4, 128,3, 128,0, 125,6, 122,8, 117,3, 115,0, 88,6, 87,1, 78,5, 76,0, 51,2, 26,9. 18.7.
10 Analyysi
Laskettu arvot yhdisteelle C19H1902N.0, 28 H20: C 76,46; H 6,61; N 4,69 Saadut arvot: C 76,39; H 6,52; N 4,76.
D. (trans)-N"-syano-N-(3,4-dihydro-6-(fenyyliety-15 nyyli)-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N’-fenyyliguanidiini
Liuokseen, jossa oli otsikon C yhdistettä (0,64 g, 2,18 mmol) ja N-syano-N'-fenyylitioureaa (0,56 g, 3,16 mmol) dimetyyliformamidissa (16 ml), lisättiin l-(3-dime-tyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridia 20 (0,60 g, 3,49 mmol) huoneenlämpötilassa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja veden kesken. Orgaaninen kerros otettiin talteen ja pestiin vedellä, sitten suolaliuoksella, kuivattiin natrium-' 25 sulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös puhdistettiin tuikekromatografioimalla silikageelillä, eluoiden heksaa-ni/etyyliasetaatti/etanolilla (10:10:1), jolloin saatiin " osittian puhdistettua ainetta. Tämä aine jauhettiin kui- ,· vaksi di-isopropyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 30 otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (0,46 g, 1,05 mmol) 48 % saannolla, s.p. 175 - 177 °C; XH NMR (DMS0-de) δ 9,42 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,75 (m, 14H), 6;88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,59(Leveä s, 1H), 5,02 (dd, Ji = 8,8, J2 = 9.4 Hz, 57 109120 1H), 3 j80 Oareä d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1;27 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-de) δ 159,5, 153,2, 138,0, 132,2, 131,6, 131,3, 129,3, 129,0, 128,0, 124,9, 124,1, 123,7, 122,9, 117,4, 114,3, 89,7, 5 88,3, 79,9, 71,6, 52,5, 27,1, 18,8.
Esimerkki 26 (trans)-N' '-syano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-6-nitro-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyyli-guanidiini 10 Liuokseen, jossa oli trans-4-amino-3,4-dihydro-3- hydroksi-2,2-dlmetyyli-6-nitro-2H-l-bentsopyraania(2,0 g, 8,39 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J♦ Med♦ Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) ja N-syano-N'-fenyylitioureaa (1,93 g, 10,91 mmol) 15 N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml), lisättiin l-(3-dimetyy-liaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidi . HCl:a (2,09 g, 10,91 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia ar-gonatmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja se jaettiin etyyliasetaatin ja 5 % vetykloridiliuoksen kesken. Vesifaasi 20 uutettiin etyyliasetaatilla; yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin peräkkäin tislatulla vedellä, kylläisellä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kylläisellä natriumkloridi-liuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin otettiin talteen tyhjössä, jolloin saatiin ...· 25 2,79 g käsittelemätöntä tuotetta. Tämä uudelleenkiteytet- tiin kahdesti mahdollisimman pienestä määrästä kuumaa etanolia, ja näin saatiin 1,01 g otsikon yhdistettä harmahta-van valkoisena kiinteänä aineena. Yhdistetyt emäliuokset kromatografioitiin silikageelillä, eluoiden 1:1 etyyliase-30 taatti/heksaanilla, jolloin saatiin vielä 0,49 g tuotetta. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9,39 (leveä s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 , ; (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,40 - : 7,34 (m, 4H), 7,18 -7,14 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,96 (leveä s, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9,39 j 35 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). 13C-NMR (DMS0-d6) 58 1 09 1 20 δ 159,18, 158,14, 140,63, 137,44, 129,06, 124,77, 124,48, 124,33, 123,99, 123,47, 117,54, 116,90, 81,00, 70,60, 51,97, 26,51, 18,62.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle Ci9Hi9N504 : 5 C 59,83; H 5,02; N 18,37; saadut arvot; C 59,60; H 4,93; N 18,29.
Esimerkki 27 (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok-si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -(4-syanofe-10 nyyli)guanidiini A) N-syano-N'-4-syanofenyylitiourea Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (4,3 g, 67,2 mmol) absoluuttisessa etanolissa (170 ml), käsiteltiin hitaasti 4-syanofenyyli-isotiosyanaatilla 15 (10,75 g, 67,2 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huo neenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin i 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm pötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (10,0 g), 20 s.p. > 250 °C.
B) (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(4-syano-fenyyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,2 g, ;··· 25 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ia J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 ^ mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, 30 käsiteltiin 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-| faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 35 uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suola- » * » 59 1 09 1 20 liuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuo- ! tin haihdutettiin ja väritön jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,52 g), s.p. 261 - 262 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (m, 3H), 7,63 5 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,1 (leveä s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (leveä d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,44, 1,20 (s, kumpikin 3H). 13C-NMR (DMS0-d6) 6 158,7, 156,3, 145,1, 142,4, 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,1, 117,9, 116,3, 102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6. 10 IR (KBr) 3421,9, 2226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5, 1491,1, 1265,4 cm'1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C21H18N602.0,44 H20: C 63,96; H 4,82; N 21,32; saadut arvot: C 64,36; H 4,65; N 20,94.
I 15 Esimerkki 28 (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok-si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(4-metoksife-nyyli)guanidiini A) N-syano-N'-(4-metoksi)fenyylitiourea 20 Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (1,95 g, 30,3 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 4-metoksifenyyli-isotiosyanaatilla (5,0 g, 30,3 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin 25 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm- | · j 1·’1· potilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin I «· : ’·· etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (5,4 g), s.p. > 250 °C.
• ♦ B) (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-30 roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli ) -N' - (4-metoksi f enyyli )guanidiini . . Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,23 g, 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- • 1 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, •’/.j 35 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med.
» i · * · » » • 1 · • 1 · * » 60 1 09 1 20
Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoi-5 tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja se jaettiin sitten 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuo-10 tin haihdutettiin ja väritön jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,53 g), s.p. 228 - 229 °C. ^-NMR (DMSO-d6) δ 9,15 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,33 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 & 8,2
Hz, 3H), 5,88 (leveä s, 1H), 4,97 (t, J = 8,8 & 9,4 Hz, 15 1H), 3,83 (s, 3H), 3,38 (m, H), 1,48, 1,25 (s, kumpikin 3H). 13C-NMR (DMSO-d6) 6 159,6, 157,1, 156,2, 132,5, 132,3, 131.6, 129,6, 126,6, 125,0, 117,8, 114,2, 102,5, 80,4, 70.6, 55,2, 51,6, 26,6, 18,5. IR (KBr) 2978,3, 2179,7, ! 1579,8, 1491,1, 1244,2 cm'1.
20 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C21H21N503: C 64,43; H 5,41; N 17,90; saadut arvot: C 64,21; H 5,36; N 17,82.
Esimerkki 29 N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihγdro-2,2-dimetyyli-2H-,...: 25 l-bentsopyran-4-yyli )-N'-fenyyliguanidiini ·”· A) 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l-bentso- ; pyraani
Liuosta, jossa oli 6-syano-2,2-dimetyyli-2H-l-bent- » · sopyraania (5,5 g, 29,7 mmol, valmistettu menetelmän Evans * · · 30 et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) vedettömässä etanolissa (40 ml), . . käsiteltiin palladioidulla hiilellä (0,35 g) ja sekoitet- * · · tiin vetykaasuatmosfäärissä kaksi tuntia. Katalyytti suo-·;·’ datettiin pois seliitin läpi ja suodoskakku pestiin etyy- 35 liasetaatilla. Suodos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saa- * · * · · 1 · * · · » · ei 109120 ! tiin 5,71 g keltaista öljyä. Käsittelemätön tuote liuotettiin etyyliasetaattiin (60 ml) ja pestiin peräkkäin 5 % vetykloridiliuoksella (60 ml), kylläisellä natriumvetykar-bonaattiliuoksella (60 ml), kylläisellä natriumkloridi-5 liuoksella (60 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,14 g otsikon A yhdistettä keltaisena kiinteänä aineena (s.p. 30 - 31 °C), joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta. ^-NMR (CDC13) δ 7,37 (s, 1H), 10 7,34 (s, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,78 (dd, 2H), 1,80 (dd, 2H), 1,35 (s, 6H). 13C-NMR (CDC13) 6 157,95, 133,82, 131,34, 122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81, 22,06.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H13NO: ! 15 C 76,98; H 7,00; N 7,48; saadut arvot: C 77,03; H 7,02; N 7,58.
B) 4-bromi-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyy1i-2H-1-bentsopyraani
Liuokseen, jossa oli otsikon A yhdistettä (6,40 g, 20 34,18 mmol) hiilitetrakloridissa (90 ml), lisättiin N-bro- misuksinimidiä (6,69 g, 37,6 mmol, 11, ekv.). Liuosta huuhdeltiin argonilla. Lisättiin liuos, jossa oli atsobis-isobutyronitriiliä (0,4 g, 3,42 mmol) hiilitetrakloridissa (10 ml); reaktiota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-·...·’ 25 lassa h tuntia säteilyttäen (erittäin voimakas näkyvä va- lo). Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotet-.**·.. tiin 75 ml:an etyyliasetaattia. Liuos pestiin peräkkäin tislatulla vedellä (4 x 75 ml), kylläisellä natriumvety-.“·. karbonaattiliuoksella (75 ml), kylläisellä natriumkloridi- 30 liuoksella (75 ml) ja kuivattiin vedettömällä magnesium- > · » sulfaatilla. Liuotin otettiin talteen tyhjössä, jolloin , , saatiin 9,51 g oranssia vahamaista kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi kylmän pentaanin kanssa, ja näin saa-y' tiin 7,19 g beigeä kiinteää ainetta. Tämä aine kiteytet- 35 tiin noin 25 ml:sta etyyliasetaattia, joka oli heksaanissa » · * » 1 • · · » · · 62 109120 (10:90), jolloin saatiin 4,60 g otsikon B yhdistettä harmahtavan valkoisina neulamaisina kiteinä, s.p. 94 - 95 °C. Emäliuokset yhdistettiin ja kromatografioitiin silikagee-lillä, eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (19:1), jolloin 5 saatiin vielä 2,26 g tuotetta. 1H-NMR (CDC13) 6 7,86 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,76 ja 8,79 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,35 (dd, 1H), 2,45 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13) 6 156,71, 136,25, 133,21, 122,61, 118,87, 103,81, 76,54, 43,57, 10 40,34, 28,36, 25,45.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C12H12NBrO: C 54,16; H 4,54; N 5,26, Br 30,02; saadut arvot: C 54,55; H 4,62; N 5,46; Br 29,86.
C) 4-atsido-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-15 1-bentsopyraani
Liuosta, jossa oli otsikon B yhdistettä (6,73 g, 25,29 mmol) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (100 ml), käsiteltiin natriumatsidilla (3,79 g, 50,57 mmol, 2 ekv.) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfäärissä 20 neljä tuntia. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin, 100 ml, ja tislatun veden, 200 ml, kesken. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin tislatulla vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaat-·...· 25 tiliuoksella, kylläisellä natriumkloridiliuoksella ja kui- vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin haihdu-. tettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5,62 g oranssia kumia, joka jauhettiin kuivaksi pentaanissa, ja näin saatiin 4,50 g otsikon C yhdistettä harmahtavan valkoisena kiin-30 teänä aineena, s.p. 63 - 64 °C. XH-NMR (CDC13) 6 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 6,45 ja 2,34 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13) δ 157,66, 133,79, 133,41, 121,20, 119,24, 104,21, 76,80, 35 53,73, 38,30, 28,97, 26,29.
» » 63 109120 D) 4-amino-6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-2H-l- j bentsopyraani
Liuosta, jossa oli otsikon C yhdistettä (2,00 g, 8,77 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin 5 10 % palladioidulla hiilellä (0,25 g) ja sitä sekoitettiin vetykaasuatmosfäärissä 1,25 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos suodatettiin katalyytin poistamiseksi. Suodos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1-2 väkevällä vetykloridil-la (0,85 ml) ja väkevöitiin tyhjössä valkoiseksi kiin-10 teäksi aineeksi. Käsittelemätön amiini-vetykloridi liuotettiin 100 ml:an tislattua vettä ja uutettiin etyyliasetaatilla (heitettiin pois). Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 11-12 50 % natriumhydroksidiliuoksella ja uutet tiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin kylläisellä nat-15 riumkloridiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla.
Liuotin haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,542 g otsikon D yhdistettä keltaisena öljynä, joka kiinteytyi seisotettaessa. Tuote käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta. ^-NMR (DMS0-d6) δ 8,01 (s, 1H), 7,51 (d, 20 J = 8,21 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 3,86 (dd, 1H), 2,07 (dd, J = 5,87 ja 13,49 Hz, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). 13C-NMR (DMS0-d6) δ 156,82, 132,51, 131,59, 129,40, 117,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29,39, 24,70.
*...· 25 E) N''-syano-N-( 6-syano-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli- 2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -fenyyliguanidiini . Liuosta, jossa oli otsikon D yhdistettä (1,3 g, :*·.· 6,43 mmol), N-syano-N'-fenyylitioureaa (1,48 g, 8,36 mmol) » · ja l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imi- ·;·, 30 di.HCl:a (1,60 g, 8,36 mmol) N, N-dimetyyliformamidissa (6,5 ml), sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonatmosfää- , . rissä kaksi tuntia. Reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin * · 5 % vetykloridiliuoksen kesken. Vesikerros uutettiin * · etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 35 tislatulla vedellä, kylläisellä natriumvetykarbonaatti- 1 *
> I
t I » 64 109120 liuoksella, kylläisellä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,67 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Käsittelemätön aine kromatografioitiin silikageelillä, 5 eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (1:1). Samanlaiset fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,24 g harmahtavan valkoista kiinteää ainetta. Tämä aine uudelleenkiteytettiin mahdollisimman pienestä määrästä kuumaa etanolia, jolloin saatiin 780 mg otsikon yhdis-10 tettä valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 223 - 225 °C.
1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 7,18 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 5,18 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO-d6) 6 158,26, 157,22, 15 137,38, 132,51, 132,17, 128,94, 124,94, 124,05, 123,82, 119,09, 118,09, 116,76, 102,10, 77,17, 44,48, 37,57, 29,13, 24,15.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H19N50.0,2 H20: C 68,83; H 5,60; N 20,07; 20 saadut arvot: C 68,96; H 5,43; N 19,82.
Esimerkki 30 | (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok- ! si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -(4-nitrofe- nyyli)guanidiini '···* 25 A) N-syano-N' -4-nitrofenyylitiourea ***· Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia ; *·· (6,4 g, 100 mmol) absoluuttisessa etanolissa 8170 ml), käsiteltiin hitaasti (4-nitrofenyyli)isotiosynaatilla (12,5 ml, 104,5 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huo- ·»♦ 30 neenlämpötilassa yksi tunti, sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm-,·, ; pötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (13,6 g) s.p. > 250 °C.
• · » • · > * · « 109120 B) (trans)-Ν''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-(4-nitro-fenyyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,3 g, 5 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chenu, 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformaraidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, 10 käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 15 uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suola liuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös tuikekromatogra-fioitiin silikageelillä, eluoiden seoksella, jossa oli heksaania ja etyyliasetaattia (3:7), sen jälkeen klorofor-20 mi/metanolilla (8:2), ja näin saatiin 0,6 g tuotetta.
Syntynyt tuote jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatissa, jolloin saatiin otsikon yhdiste värittömänä kiinteänä aineena, s.p. 250 - 251 °C (vaahdoten). ^-NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 25 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, = 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (leveä s, 1H), 5,01 (t, J = 8,7 . ja 9,4 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,51, 1,28 (s, 3H kumpi- kin). 13C-NMR (DMSO-d6) 6 158,8, 156,3, 142,9, 133,3, 132,9, » · 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5, 102,7, 80,4, 70,9, ··. 30 51,9, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5, 1612,6, 1568,2, 1520,0, 1342,5, 1265,4 cm'1.
. . Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18N6O4.0,75H20: C 57,21; H 4,68; N 20,02; saadut arvot: C 57,35; H 4,36; N 19,71.
* t I
66 109120
Esimerkki 31 (trans)-N-(4-kloorifenyyli)-N''-syano-N-(6-syano- 3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini 5 A) N-syano-N'-(4-kloorifenyyli)tiourea
Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (1,9 g, 29,4 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 4-kloorifenyyli-isotiosyanaatilla (5,0 g, 29,4 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneen-10 lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (5,4 g), s.p. > 250 °C.
! 15 B) (trans)-N-(4-kloorifenyyli)-N''-syano-N-(6-sya- no-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä 81,26 g, 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2- I 20 dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J♦ Med.
Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- 25 imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoi- ·"· tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se » · : *·· jaettiin 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi- ,'.j faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suola-30 liuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaami sen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin ,: tuikekromatografioimalla, eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaania (7:3). Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatissa, ja näin saatiin 0,7 g • ,'·· 35 otsikon yhdistettä, s.p. 216 - 218 °C. 1H-NMR (DMS0-d6) * · » ·
J I
· · »
1 I
* I · * · 67 109120 t 6 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (leveä s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,50, 1,27 (s, 3H kumpikin).
13C-NMR (DMSO-d6) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 5 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5. IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606.8, 1575,9, 1491,1, 1267,3 cm'1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18C1N502: C 60,68; H 4,58; N 17,70; Cl 8,96; 10 saadut arvot: C 60,40; H 4,70; N 17,55, Cl 8,68.
Esimerkki 32 (trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydrok-si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -(2-pyridinyy-limetyyli)guanidiini 15 Suspensiota, jossa oli esimerkin 7, otsikon A yh distettä (1,0 g, 2,76 mmol) isopropanolissa (5 ml), käsiteltiin huoneenlämpötilassa 2-(aminometyyli)pyridiinillä (1,0 ml). Reaktioseoksen annettiin sekoittua huoneenlämpö-j tilassa neljä tuntia ja sitten sitä kuumennettiin palau- 20 tusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Se väkevöitiin tyhjössä ja puhdistettiin tuikekromatografioimalla, eluoiden etyyliasetaatilla (2 1), sen jälkeen 10 % metanolilla, joka oli kloroformissa, (1 1), ja näin saatiin 0,8 g väritöntä jäännöstä, joka jauhettiin kuivaksi isopropyylieet-25 teristä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,54 g) valkoi- » • "· sena kiinteänä aineena, s.p. 202 - 203 °C. Hl-NMR (DMSO) 6 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,86 (s, 1H), *’·; 4,87 (leveä s, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,73 (leveä s, 1H), 30 l-'40 (s, 3H), 1,18 (s, 3H). 13C-NMR 6 160,8, 156,2, 148,0, 136,8, 132,8, 132,7, 124,8, 122,3, 121,2, 119,2, 117,8, 102,6, 80,4, 70,8, 51,4, 45,8, 26,6, 18,7.
IR (KBr) 1439,3, 1488,6, 1592,9, 2172,4, 2226,4, 2938.9, 2980,9, 3437,2 cm"1.
» * * » » * » * > «s 109120 !
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H2oN6O2.0,2H20: C 63,22; H 5,41; N 22,12; saadut arvot: C 63,51; H 5,36; N 21,81.
Esimerkki 33 5 (trans)-N-(2-kloorifenyyli)-N' '-syano-N-(6-syano- ! 3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4- yyli)guanidiini A) N-syano-N'-(2-kloorifenyyli)tiourea Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia 10 (1,9 g, 29,4 nunol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 2-kloorifenyyli-isotiosyanaatilla (5,0 g, 29,4 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm-15 pötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (6,0 g), s.p. 253 - 255 °C.
B) (trans)-N-(2-kloorifenyyli)-N''-syano-N-(6-sya-no-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran- 20 4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,26 g, ! 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. *...·* 25 Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, > · : ’·· käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- imidihydrokloridillä (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoi-“*; tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja jaettiin sit- * » t 30 ten 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesikerros uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uut-t . teet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suola- * I · liuoksella. Vedettömällä magnesiusulfaatilla kuivaamisen • · jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin 35 etyyliasetaatista, jolloin saatiin 1,1 g otsikon yhdistet- * · > · i 69 1 09 1 20 tä, s.p. 239 - 240 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) 6 9,20 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,8 (leveä s, 1H9, 4,91 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,39, 1,17 5 (s, 3H kumpikin). 13C-NMR (DMSO-d6) 6 159,3, 156,3, 132,6, 129,8, 128,0, 124,7, 119,0, 117,9, 116,7, 102,6, 80,5, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0, 1588,7, 1491,4, 1448,1, 1267,9 cm'1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18C1N502.0,33H20: 10 C 59,76; H 4,68; N 17,43; Cl 8,82; saadut arvot: C 60,11; H 4,79; N 17,21; Cl 9,04.
Esimerkki 34 (trans)-N-(3-kloorifenyyli )-N' ' -syano-N-( 6-syano- 3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-15 yyli)guanidiini A) N-syano-N'-(3-kloorifenyyli)tiourea Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (1,9 g, 29,4 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 3-kloorifenyyli-isotiosyanaatilla 20 (5,0 g, 29,4 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneen lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (5,4 g), ·...·’ 25 s.p. 258 -260 °C.
B) (trans)-N-(3-kloorifenyyli)-N' ' -syano-N-( 6-sya-no-3,4-dihydro-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yy-li )guanidiini • ·
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,26 g, 30 5,96 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- • · 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med.
Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 *··’ mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, : .· 35 käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- > · * · > 1 t * · 1 » » » · 70 1 09 1 20 imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 5 uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,9 g otsikon yhdistettä, s.p. 243 - 244 °C. ^-NMR (DMSO-d6) 6 9,42 10 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (leveä s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41, 1,18 (s, 3H kumpikin). 13C-NMR (DMS0-d6) δ 159,0, 156.3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, ! 15 121,9, 119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,2, 26,6, 18,6. IR (KBr) 3422,4, 2890,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575.3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm-1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H19C1N502.0,08H20: I C 60,46; H 4,61; N 17,63; Cl 8,92; 20 saadut arvot; C 60,11; H 4,42; N 17,98; Cl 9,13. Esimerkki 35 (trans)-N-(4-fluorifenyyli)-N' ' -syano-N-( 6-syano- 3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini ♦ « « ’...· 25 A) N-syano-n'-(4-fluorifenyyli )tiourea ’·"·* Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia • (2,1 g, 32,6 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 4-fluorifenyyli-isotiosyanaatilla (5,0 g, 32,6 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneen-
Ml ;·. 30 lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin • · 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm- . . potilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin • · · etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (4,1 g), s.p. > 270 °C.
‘ » » # * * Il a * · a • ·
• I
I I *
> · I
» a •
« » I
> a 7i 109120 B) (trans)-N-(4-fluorifenyyli)-N''-syano-N-(6-sya-no-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,15 g, 5 6,0 mmol) ja (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med♦ Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, 10 käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- imidihydrokloridilla (1,15 g, 6,0 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N vetykloridin ja etyyliasetaatin kesken. Vesi-faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt 15 uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suola liuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen jäännös jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin 0,8 g otsikon yhdistettä, s.p. 207 -208 °C. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 20 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (le veä s, 1H), 4,90 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,17 (s, 3H kumpikin). 13C-NMR (DMSO-d6) 6 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117.9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6.
·.,,·* 25 IR (KBr) 3412,9, 2980,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 1509.9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm-1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18FN5O2.0,15H20: \.: C 62,86; H 4,83; N 18,32; F 5,01; saadut arvot: C 62,89; H 4,80; N 18,29; F 4,84.
: ·, 30 Esimerkki 36 (trans)-N-[3-(asetyylioksi)-6-syano-3,4-dihydro-. 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli]-N'-fenyyliguanidii- ni
Liuosta, jossa oli otsikon yhdistettä esimerkistä 3 j 35 (2,52 g, 6,98 mmol) ja etikka-anhydridiä (1,0 g, 9,8 mmol) * 72 1 09 1 20 ! pyridiinissä (25 ml), sekoitettiin 60 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Käsittelemätön reaktioseos jaettiin etyyliasetaatin ja 5 % vetykloridin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros pestiin tislatulla vedellä, kylläisellä natriumve-5 tykarbonaattiliuoksella, kylläisellä natriumkloridiliuok-sella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Liuotin otettiin talteen tyhjössä, jolloin saatiin 2,97 g valkoista kiinteää ainetta. Käsittelemätön reaktiotuote uudelleenkiteytettiin etanolista kahdessa erässä, jolloin 10 saatiin 2,24 g otsikon yhdistettä puhtaana valkoisena kiinteänä aineena, s.p. 239 - 240 °C. 1H-NMR (DMS0-d6) 6 9,36 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,23 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). 13C-NMR (DMS0-d6) δ 169,69, 15 158,69, 155,75, 136,95, 132,94, 132,66, 129,03, 125,28, 124,25, 123,79, 118,86, 118,09, 116,62, 103,31, 78,43, 72,07, 49,49, 25,85, 20,67, 19,54.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C22H21N503: C 65,50; H 5,25; N 17,36; 20 saadut arvot: C 65,54; H 5,27; N 17,36.
Esimerkki 37 (3S-trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' -(4-fluori-fenyyli)guanidiini . 25 Liuosta, jossa oli N-syano-N'-(4-fluorifenyyli )tio-
;··» ureaa (1,15 g, 6,0 mmol, valmistettu esimerkin 35, osan A
^ mukaisesti) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- ·. j 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, « ♦ ···,’ 4,59 mmol, esimerkin 20, osan B yhdiste) dimetyyliformami- 30 dissa (5 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin l-(3-dime- • i ' tyyliaminopropyyli )-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (1,15 g, 6,0 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpö- « * ’ tilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N suolahapon ,.· ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen . : 35 etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, * *» * » · f * * » » » • t 1 • I * * » 73 1 09 1 20 natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös tuikekromatografioitiin silikageelillä, eluoiden 20 % heksaaneilla, jotka olivat etyyliasetaatis-5 sa, ja näin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (0,55 g). Tämä kiinteä aine jauhettiin kuivaksi etyylieetterin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,45 g), s.p. 218 -S 219 °C; 1H-NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (le- 10 veä s, 1H), 4,90 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,17 (s, 3H kumpikin); 13C-NMR (DMS0-d6) 159,4, 156,3, 133,6, 132,7, 132,5, 126,7, 126,6, 124,8, 119,1, 117,9, 115,8, 115,5, 102,6, 80,4, 70,8, 51,8, 26,6, 18,6; IR (KBr) 3412,9, 2890,5, 2226,9, 2179,4, 1611,4, 1585,5, 15 1509,9, 1490,6, 1385,4, 1268,2 cm'1.
[aD]25 = -33,1° (c = 0,483, MeOH).
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18FN502: C 63,32; H 4,78; N 18,46; F 5,01; saadut arvot: C 63,08; H 4,94; N 18,08; F 4,88.
20 Esimerkki 38 (3S-trans) -N- (4-kloorifenyyli)-N' ' -syano-N' -(6-sya-no-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli N-syano-N'-(4-kloorifenyyli)- * * · t"’· 25 tioureaa (1,26 g, 5,96 mmol, valmistettu esimerkin 31, :·* osan A mukaisesti) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3- hydroksi2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä f (1,0 g, 4,59 mmol, esimerkin 20, osan B yhdiste) dimetyy- i » liformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin » - ;.’t 30 1-(3-dimetyyliaminopropyyli ) -2-etyylikarbodi-imidihydro- » i kloridilla (1,14 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoitettiin
, t huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N
* » * * '·* suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Vesi faasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin > 35 vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedet- i
I I
» I » * * » * » » » » ♦
I I
74 1 09 1 20 tömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatogra-fioimalla, eluoiden seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaaneja (8:2), ja näin saatiin kiinteää ainetta 5 (0,6 g). Tämä kiinteä aine jauhettiin kuivaksi etyylieet- terin kanssa, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,48 g), s. p. 170 - 172 °C: "H-NMR (DMS0-d6) δ 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (leveä s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 10 1,50, 1,27 (s, 3H kumpikin): 13C-NMR (DMS0-d6) 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 128,8, 125,5, 124,6, 119,0, 117,8, 116,8, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,5, 18,5; IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 2181,6, 1606,8, 1575,8, 1491,1, 1267,3 cm'1. [(¾]25 = -32,9° (c = 0,492, MeOH).
15 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18C1N502.0,17 H20: C 60,21; H 4,64; N 17,55; Cl 8,89; saadut arvot: C 60,49; H 4,80; N 17,27; Cl 8,90.
Esimerkki 39 (3S-trans)-N-(3-kloorifenyyli)-N' '-syano-N'-(6-sya-20 no-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran- 4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli N-syano-N'-(3-kloorifenyyli)-tioureaa (1,26 g, 5,96 mmol, valmistettu esimerkin 34, osan A mukaan) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydrok- ; · 25 si-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä(l,0 g, : 4,59 mmol, esimerkin 20, osan B yhdiste) dimetyyliformami- dissa (5 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin l-(3-dime-. ; , tyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (1,17 g, 5,96 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpö-, . 30 tilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 1 N suolahapon ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen ;· etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, : natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdu-35 tettiin tyhjössä ja jäännös tuikekromatografioitiin sili- ” 109120 kageelillä, eluoiden 20 % heksaaneilla, jotka olivat etyyliasetaatissa, ja näin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (1,0 g). Tämä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste 80,36 g), 5 s.p. 239 - 240 °C: ^-NMR (DMS0-d6) δ 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (leveä s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 ja 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41, 1,18 (s, 3H kumpikin); 13C-NMR (DMS0-d6) 159,0, 156,3, 139,3, 10 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, 119.1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6,; IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490.1, 1385,6, 1268,1, 1126,5 cm'1. [0¾]25 = -45,8° (c = 0,45, dimetyyliformamidi).
15 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H18C1N502.0,06 H20: C 60,52; H 4,60; N 17,65; Cl 8,93; saadut arvot: C 60,25; H 4,34; N 17,92; Cl 9,29.
Esimerkki 40 trans-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-20 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' - [4-( fenyylime- toksi)fenyyli)guanidiini A) N-syano-N'-(4-fenyylimetoksifenyyli)tiourea Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (1,33 g, 20,7 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), 25 käsiteltiin hitaasti 4-fenyylimetoksifenyyli-isotiosyanaa- :_ · tiliä (5,0 g, 20,7 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennet-: ; tiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huo neenlämpötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja ; 30 pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste : / (4,0 g), s.p. > 270 °C.
I > ( I * 1» 1 * * 1 ” ·
) > I
1 · 7« 109120 B) trans-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli )-N' - [4-( fenyy-limetoksi)fenyyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,68 g, 5 6,0 mmol) ja trans-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2- dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,59 mmol, valmistettu menetelmän Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med. Chem. , 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa (5 ml), argonatmosfäärissä, 10 käsiteltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi- imidihydrokloridilla (1,15 g, 6,0 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 10 % sitruunahapon ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdis-15 tetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös yhdistettiin aikaisemman kiinteän aineen kanssa ja kiteytettiin kuumasta etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdis-20 te värittömänä kiinteänä aineena (1,1 g), s.p. 229 - 230 °C: "H-NMR (DMS0-d6) δ 9,13 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, ' : 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,85 (leveä s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, • · 25 1,16 (s, 3H kumpikin); 13C-NMR (DMS0-d6) 159,6, 156,3, : 137,0, 132,6, 132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,1, 117,8, 117,3, 115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 54,6, . . 26,6, 18,6? IR (KBr) 2978,0, 2936,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0, 1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm'1.
; 30 Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle ^27^25^5^3 · 0, 34 H20: C 68,47; H 5,46; N 14,79; saadut arvot: C 68,55; H 5,34; N 14,71.
t 109120
Esimerkki 41 trans-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'- (4-hydroksife-nyyli)guanidiini 5 Liuokseen, jossa oli esimerkin 40 otsikon yhdis tettä (0,7 g, 1,5 mmol) etanolissa (70 ml), lisättiin (10 %) palladioitua hiiltä (0,1 g). Sitä käsiteltiin sitten vedyllä pallossa ja kuumennettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Reaktio suodatettiin seliittikerroksen läpi, suodos 10 pestiin etanolilla ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdite värittömänä kiinteänä aineena (0,5 g), s.p. 171 -173 °C: ^-NMR (DMS0-d5) 6 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 15 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (leveä s, 1H), 4,87 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,38, 1,15 (s, 3H kumpikin); 13C-NMR (DMS0-d6) 159,6, 156,3, 132,6, 132,4, 127,0, 126.6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6, 102,6, 80,4, 79,4, 70.6, 51,6, 26,7, 18,6; IR (KBr) 3485,6, 2986,0, 20 2941,6, 2226,0, 1585,6, 1514,2, 1491,1, 1307,8, 1271,2, 1128,4 cm'1.
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C20H19N5O3.0,4 H20: C 62,46; H 5,19; N 18,21; ····; saadut arvot: C 62,71; H 5,17; N 17,96.
25 Esimerkki 42 • » · - " I — — —1 1 trans-N- (6-asetyyli-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-di-metyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N''-syano-N'-fenyyligua-nidiini * Liuosta, jossa oli N-syano-N'-fenyylitioureaa 30 (0,98 g, 5,5 mmol, esimerkin 3, osan A yhdiste) ja 6-ase- tyyli-3,4-dihydro-2,2-dimetyyli-3-hydroksi-4-amino-2H-l- » » » ,,,: bentsopyraania (1,0 g, 4,25 mmol, valmistettu menetelmän ,·, : Evans et ai., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 ja J. Med.
Chem., 1986, 29, 2194 mukaan) dimetyyliformamidissa > * - 35 (6 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin l-(3-dimetyyliami- * * > * * · I · · • · 78 1 09 1 20 nopropyyli)-2-etyylikarbodi-imidihydrokloridilla (1,1 g, 5,5 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin 10 % sitruunahapon ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen 5 etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä, natriumbikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon yhdiste 80,43 g), s.p. 182 - 184 °C: 10 1H-NMR (DMS0-d6) 6 9,45 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,44 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 6,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,0 (S, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 2,61 (S, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); 13C-NMR (CDC13) δ 196,2, 159,3, 156,6, 137,6, 129,7, 129,1, 128,4, 124,7, 15 123,5, 123,3, 117,2, 116,6, 80,0, 71,2, 52,3, 26,7, 26,3, 18,6; IR (KBr) 3412,3, 2978,3, 2935,8, 2179,7, 1670,5, 1602,9, 1577,9, 1493,0, 1359,9, 1271,2, 1126,5 cm'1. Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C21H22N403.0,57 H20: C 64,89; H 6,00; N 14,41; 20 saadut arvot; C 65,23; H 6,11; N 13,98.
Esimerkki 43 (3S-trans)-N-(3,4-dikloorifenyyli)-N''-syano-N 1 -• (6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentso- *: pyran-4-yyli )guanidiini ] 25 A) N-syano-N' -(3,4-dikloorif enyyli )tiourea . . | Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia .·1·. (1,6 g, 24,5 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), ·, käsiteltiin hitaasti 3,4-dihydrofenyyli-isotiosyanaatilla (5,0 g, 24,5 mmol). Reaktion annettiin sekoittua huoneen-30 lämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin '; · 75 °C;ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenläm pötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon A yhdiste (5,0 g) vä-rittömänä kiinteänä aineena.
79 109120 B) (3S-trans)-N-(3,4-dikloorifenyyli)-N''-syano-N1 - (6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,47 g, 5 6,0 mmol) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi- 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (1,0 g, 4,6 mmol, esimerkin 20, osan B yhdiste) dimetyyliformamidissa (10 ml), argonatmosfäärissä, käsiteltiin 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imi-10 dihydrokloridilla (1,13 g, 6,0 mmol). Reaktiota sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaettiin puskuriliuoksen, jonka pH oli 4, ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (4 x 200 ml), natrium-15 bikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografroimalla (etyyliasetaatti: heksaanit/7:3), jolloin saatiin väritöntä kiinteää ainetta (0,6 g). Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi 20 etyylieetterissä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,5 g), s.p. 168 - 170 °C: 1H-NMR (CDC13) 6 9,30 (s, 1H), 7,64 j (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd, , J = 2,3 ja 2,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97
··: (m, 1H), 3,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,49, 1,26 (s, 3H
25 kumpikin); 13C-NMR (CDC13) 158,60, 155,8, 136,4, 131,9, : 131,4, 129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8, 25,8, 17,8; IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489, 1371 cm'1. [aD]25 = -35,37° (c = 0,458, dimetyyliformamidi). Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C2oH17C12N502.0,37 H20: 30 C 54,97; H 4,09; N 16,02; Cl 16,22; • : saadut arvot: C 55,39; H 4,04; N 15,60; Cl 15,97. 1 · 80 109120
Esimerkki 44 (3S-trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hyd-roksi-2,2-dimetyyli-2H- l-bentsopyran-4-yyli)-N' - [4-(tri-fluorimetyyli)fenyyli)]guanidiini 5 A) N-syano-N'-(4-trifluorimetyylifenyyli)tiourea
Suspensiota, jossa oli mononatriumsyanamidia (0,63 g, 9,8 mmol) absoluuttisessa etanolissa (50 ml), käsiteltiin hitaasti 4-trifluorimetyylifenyyli-isotiosya-naatilla (2,0 g, 9,8 mmol). Reaktion annettiin sekoittua 10 huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten sitä kuumennettiin 75 °C:ssa neljä tuntia. Reaktio jäähdytettiin huoneenlämpötilaan ja väritön kiinteä aine suodatettiin ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin otsikon yhdiste (2,0 g) värittömänä kiinteänä aineena.
15 B) (3S-trans)-N''-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3- hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-[4-(tri-fluorimetyyli)fenyyli)]guanidiini
Liuosta, jossa oli otsikon A yhdistettä (1,3 g, 5,3 mmol) ja (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksi-20 2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-6-karbonitriiliä (0,83 g, 3,8 mmol, valmistettu esimerkin 20, osan B mukaan) dimetyyliformamidissa (10 ml), argonatmosfäärissä, käsi-: teltiin l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-2-etyylikarbodi-imi- *1 dihydrokloridilla (1,1 g, 5,7 mmol). Reaktiota sekoitet- • 25 tiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia ja sitten se jaet- .·, : tiin puskuriliuoksen, jonka pH oli 4, ja etyyliasetaatin kesken. Vesifaasi uutettiin uudelleen etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä (2 x 400 ml), natrium- • » bikarbonaatilla ja suolaliuoksella. Vedettömällä magne-1 30 siumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografroimalla, eluoi-’,,,· den seoksella, jossa oli etyyliasetaattia ja heksaaneja : (7:3). Kiinteä aine jauhettiin kuivaksi etyylieetterissä, , jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,45 g), s.p. 209 - 35 210 °C: "H-NMR (CDC13) δ 9,41 (s, 1H), 7,60 (m, 6H), 6,85 • » * 81 109120 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50, 1,28 (s, 3H kumpikin); 13C-NMR (CDC13) 158,7, 156,0, 140,4, 132,1, 125,5, 123,9, 121,9, 118,3, 117,5, 102,8, 79,8, 52,1, 25,9, 18,0; IR (KBr) 3403, 2226, 2184, 5 1588, 1491, 1325, 1126, 1069 cm’1.
[aD]25 = -40,2 (c = 0,567, MeOH).
Analyysi, lasketut arvot yhdisteelle C21H18F3N502: C 58,74; H 4,23; N 16,31; F 13,27; saadut arvot: C 59,15; H 4,16; N 16,18; F 13,53.
j i » * I »

Claims (14)

  1. 82 109120
  2. 1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguadiniinijohdannaisten 5 valmistamiseksi, f1 _JoY| Jl (I) Jr-'·»3 io cr o L jossa a, b ja c ovat kaikki hiiliä, tai yksi niistä voi olla typpi ja muut ovat hiiliä;
  3. 15 R7 ^Re '"'"N -X\ Ri on ^NCN tai Nv=NCN; Rg-N^ ( -h- I I 20 R2 on vety tai hydroksi; R3 ja R4 ovat kumpikin itsenäisesti vety tai alkyy- li; Rs on H, alkyyli, alkenyyli, alkynyyli, fenyylial- ____; 25 kyyli, fenyylialkynyyli, -CN, -NO2; Rs . X on -N- tai -CH2-, ’· * R7 ja Re merkitsevät vetyä, alkyyliä, alkenyyliä, fenyyliä tai substituoitua alkyyliä, jolloin alkyylin ; : 30 substituentit on valittu pyridinyylistä, alkoksista, fe- nyylialkyylistä ja alkyylisubstituoidusta aminosta, tai ,·. : monosubstituoitua fenyyliä, jossa fenyylin substituentti on valittu ryhmästä syano, Ci-4-alkyyli, Ci-4-alkoksi, nitro, halogeeni, fenyylimetoksi, hydroksi tai trifluori-: 35 metyyli, tai disubstituoitua fenyyliä, jossa fenyylin 109120 substituentit on valittu halogeeneista, tai R7 ja Re yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat liittyneet, muodostavat 1-pyrrolidinyyli-, 1-piperidinyyli-, 1-pipe-ratsinyyli-, 4-alkyyli-l-piperatsinyyli- tai 4-fenyylial-5 kyyli-l-piperatsinyyliryhmän, Rg on vety tai alkyyli, ja n on 1, 2 tai 3; j tunnettu siitä, että tioureayhdistettä, jonka kaa va on 10 R7 /Ra ^>s NC-N H j 15 käsitellään amiiniyhdisteellä, jonka kaava on Rg H 20 Χν7 c °Λ« 25 jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ri on » » 1 5; V' VNCN ; , t 30 Rg-N ** tai j yhdistettä, jolla on kaava 35 i 84 109120 i j ! /*- x \ sch3 '
  4. 5 NH ioirR2 c 0 r4 · 10 käsitellään elohopea (II)asetaatilla alkoholipitoisessa liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa Ri on I-X
  5. 15 VNCN I.
  6. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, I tunnettu siitä, että valmistetaan (trans)-N"-sy- 20 ano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-etyyliguanidiini.
  7. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, j '··’ tunnettu siitä, että valmistetaan (trans)-N"- j : · syano-N- (6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H- ; '·. 25 l-bentsopyran-4-yyli) -N1 -fenyyliguanidiini.
  8. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (trans)-N"-. 1. syano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-6-nitro-2H- l-bentsopyran-4-yyli)-N'-etyyliguanidiini. <>i . 30 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (trans) -N"-syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-i -j l-bentsopyran-4-yyli)guanidiini. : 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan (trans)-N"-sya- 109120 85 ί no-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyylimetyyliguanidiini.
  9. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (3S-trans)-N"- 5 syano-N-(6-syano-3,4-dihydro-3-hydroksi-2,2-dimetyyli-2H-l-bentsopyran-4-yyli)-N'-fenyyliguanidiini.
  10. 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on seuraava rakenne 10 <p)-m\ N— Vncn NC f N*0H is 0 u } I 1 I I » i f 86 109120 5 1. Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara pyranylcyanoguanidinderivat med formeln (I), 5 r Ja/Vs. (i) c ° ^ 10 där a, b och c är alla kolatomer, eller en av dessa kan vara kväve och andra är kolatomer; R7 ^R8 15 Γ-X Ri är ''''NCN eller N>S'=NCN; r9-n^ ( h;- l l 1 • > R2 är väte eller hydroxi; R3 och R4 bäda självständigt är väte eller alkyl; Rs är H, alkyl, alkenyl, alkynyl, fenylalkyl, ·,, · fenylalkynyl, -CN, -NO2; ' * · Re ! 25 X är -N- eller -CH2-, :'· ; R7 och Rg betecknar väte, alkyl, alkenyl, fenyl eller en substituerad alkyl, varvid alkylgruppens substi-tuenter är valda bland pyridinyl, alkoxi, fenylalkyl och en alkylsubstituerad amino, eller en monosubstituerad , , 30 fenyl, där fenylgruppens substituent är vald bland cyano, ’·_/ Ci-4-alkyl, Ci-4-alkoxi, nitro, halogen, fenylmetoxi, hydroxi eller trif luormetyl, eller en disubstituerad fenyl, där fenylgruppens substituenter är valda bland t halogener, eller R7 och Rs tillsammans med kväveatomen, 35 till vilken de är bundna, bildar en 1-pyrrolidinyl-, 1- 109120 87 piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 4-alkyl-l-piperazinyl-eller 4-fenylalkyl-l-piperazinylgrupp, Rg är väte eller alkyl, och n är 1, 2 eller 3; 5 kännetecknat därav, att en tioureaförening, som har formeln R-7 NC-N H behandlas med en aminförening, som har formeln IS R 9 H 15 \ / r4 20 varvid erhälls en förening med formeln (I), där Ri är ϊ: V 25 )=NCN ; ·. , Rg-K : ’ : i _.·· eller en förening, som har formeln 30 : : : SCH3 i (X ; " c 0 R< 88 109120 behandlas med kvicksilver(II) acetat i ett alkoholhaltigt lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln (I) , där Ri är 5 f
  11. 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-t e c k n a t därav, att man framställer (trans)-N"- 10 cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-2H-l-bensopyran-4-yl)-N'-etylguanidin.
  12. 3. Förfarande enligt patentkrav 1, kanne- ! t e c k n a t därav, att man framställer (trans) -N"- cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-2H-l-15 bensopyran-4-yl)-N'-fenylguanidin.
  13. 4. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer (trans) -N"- cyano-N-(3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-bensopyran-4-yl)-N'-etylguanidin. 20 5. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- t e c k n a t därav, att man framställer (trans) -N"- cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-2H-l-I , 1 bensopyran-4-yl) guanidin. * ; 6. Förfarande enligt patentkrav 1, känne- , , 25 tecknat därav, att man framställer (trans)-N"- * cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-2H-l- . bensopyran-4-yl)-N'-fenylmetylguanidin. ,···_ 7. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - tecknat därav, att man framställer (3S-trans)-N"-30 cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroxi-2,2-dimetyl-2H-l-* · bensopyran-4-yl)-N'-fenylguanidin.
  14. 8. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-• tecknat därav, att man framställer en förening med . följande formel 35 t 89 1 09 1 20 <θ)-*Η Vncn NC f λΡΗ xT^Vin'vN /T CH3 «Ms, / j
FI902710A 1989-05-31 1990-05-31 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi FI109120B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US35923689 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13
US49306090 1990-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI902710A0 FI902710A0 (fi) 1990-05-31
FI109120B true FI109120B (fi) 2002-05-31

Family

ID=27000402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI902710A FI109120B (fi) 1989-05-31 1990-05-31 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (fi)
JP (2) JPH0327375A (fi)
KR (1) KR950006155B1 (fi)
CN (1) CN1047672A (fi)
AT (1) ATE141598T1 (fi)
AU (1) AU633082B2 (fi)
CA (1) CA2015296C (fi)
DE (1) DE69028143T2 (fi)
DK (1) DK0401010T3 (fi)
EG (1) EG19389A (fi)
ES (1) ES2090099T3 (fi)
FI (1) FI109120B (fi)
GR (1) GR3021702T3 (fi)
HK (1) HK16997A (fi)
HU (1) HU207857B (fi)
IE (1) IE901793A1 (fi)
IL (1) IL94326A (fi)
NO (1) NO174807B (fi)
NZ (1) NZ233845A (fi)
PL (4) PL166192B1 (fi)
PT (1) PT94210B (fi)
RU (1) RU2057129C1 (fi)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK657389A (da) * 1988-12-23 1990-06-24 Beecham Group Plc Benzopyran-, tetrahydronaphthalen-, pyranopyridin- og indanderivater
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
JP2825346B2 (ja) * 1990-05-17 1998-11-18 ユニオン キャンプ コーポレイション リグノセルロース物質の環境上改良された漂白方法
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
CA2055376A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-06 Gary J. Grover Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
BR0015227B1 (pt) * 1999-10-21 2011-12-27 derivados de benzopiranil guanidina, processo para a sua preparaÇço e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos.
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CN102414163A (zh) * 2009-04-23 2012-04-11 拜耳医药股份有限公司 用于f-18标记的pet示踪剂的新前体分子

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
NO174807B (no) 1994-04-05
PL166007B1 (pl) 1995-03-31
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
PL285415A1 (en) 1991-09-09
NO902394L (no) 1990-12-03
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
IE901793A1 (en) 1991-09-25
CA2015296C (en) 2001-08-07
PL166192B1 (pl) 1995-04-28
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
NZ233845A (en) 1994-09-27
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
NO902394D0 (no) 1990-05-30
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
HK16997A (en) 1997-02-13
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
AU633082B2 (en) 1993-01-21
IL94326A (en) 1995-12-08
PT94210B (pt) 1997-07-31
HU207857B (en) 1993-06-28
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
PT94210A (pt) 1991-02-08
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
IL94326A0 (en) 1991-03-10
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
AU5455290A (en) 1990-12-06
KR900018064A (ko) 1990-12-20
PL166174B1 (pl) 1995-04-28
NO174807C (fi) 1994-07-13
EG19389A (en) 1995-02-28
CN1047672A (zh) 1990-12-12
IE901793L (en) 1990-11-30
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
HUT55055A (en) 1991-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109120B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyranyylisyanoguanidiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0501797B1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
RU2058980C1 (ru) Производные индана или хинолина
RU2059635C1 (ru) Производные бензопирана
EP0587180A2 (en) Aryl urea (Thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
EP0536424A1 (en) Novel benzopyran derivative
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
CA2527129C (en) Benzopyran derivatives substituted with a benzimidazole derivative, pharmaceutically acceptable salts thereof, their preparations and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: E.R. SQUIBB & SONS, INC.