RU2057129C1 - Способ получения производных пиранил-цианогуанидина - Google Patents
Способ получения производных пиранил-цианогуанидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2057129C1 RU2057129C1 SU904830194A SU4830194A RU2057129C1 RU 2057129 C1 RU2057129 C1 RU 2057129C1 SU 904830194 A SU904830194 A SU 904830194A SU 4830194 A SU4830194 A SU 4830194A RU 2057129 C1 RU2057129 C1 RU 2057129C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mmol
- singlet
- doublet
- cyano
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 2
- PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-(2h-pyran-2-yl)guanidine Chemical class NC(=N)N(C#N)C1OC=CC=C1 PSUZFEOOWHGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 nitro, ethynyl Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 164
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract description 3
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract description 3
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 313
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 82
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 49
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 49
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 23
- YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCCCN=C=N YNGIGGINWYSNLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N (3s,4r)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-MNOVXSKESA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 19
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 17
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N sodium;iminomethylideneazanide Chemical compound [Na+].[NH-]C#N MBEGFNBBAVRKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CBRCXFKHVYKTJL-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)N(C#N)C1=CC=CC=C1 CBRCXFKHVYKTJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- LKWIUVMOVJVUPG-UHFFFAOYSA-N 5-(iminomethylideneamino)-n,n-dimethylpentan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCCN=C=N LKWIUVMOVJVUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N diphenoxymethylidenecyanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 SLIKWVTWIGHFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 CC1CC(*)(CC2)C2CC2OC(*)(*)C(C*)I(*)C2CC1 Chemical compound CC1CC(*)(CC2)C2CC2OC(*)(*)C(C*)I(*)C2CC1 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004257 Potassium Channel Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940061631 citric acid acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N mandelamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 MAGPZHKLEZXLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020001213 potassium channel Proteins 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical class O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- APHWBGUCQBONMO-WDEREUQCSA-N (3r,4s)-4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@H](N)[C@@H](O)C(C)(C)OC2=C1 APHWBGUCQBONMO-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- WRHVNROQOXVHMS-OLZOCXBDSA-N (3s,4r)-4-(2-aminoethylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NCCN)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 WRHVNROQOXVHMS-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- XBEAOMHZUXCELZ-KGLIPLIRSA-N (3s,4r)-4-(3-aminopropylamino)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2[C@@H](NCCCN)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 XBEAOMHZUXCELZ-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- WVJOOGQNQSSTFO-BDAKNGLRSA-N (3s,4r)-4-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydropyrano[3,2-c]pyridin-3-ol Chemical compound C1=NC=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 WVJOOGQNQSSTFO-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- QCENTZQRUWWDBU-ZJUUUORDSA-N (3s,4r)-4-amino-2,2-dimethyl-6-nitro-3,4-dihydrochromen-3-ol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)C(C)(C)OC2=C1 QCENTZQRUWWDBU-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- SSRUUESLBMSFJX-MWLCHTKSSA-N (3s,4r)-4-amino-6-ethynyl-3,4-dihydro-2h-chromen-3-ol Chemical compound C1=C(C#C)C=C2[C@@H](N)[C@H](O)COC2=C1 SSRUUESLBMSFJX-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1Cl OSBIEFWIIINTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECGYOKFJFSDKI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)ethanone Chemical compound O1C(C)(C)C(O)C(N)C2=CC(C(=O)C)=CC=C21 AECGYOKFJFSDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N=C=S DASSPOJBUMBXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(N=C=S)=C1 WGXCKFMVBAOIFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=S)C=C1 MZZVFXMTZTVUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSBVKPHDLXASJJ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-1-ethylthiourea Chemical compound CCN(C#N)C(N)=S HSBVKPHDLXASJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=S)C=C1 NFIUJHJMCQQYDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(N=C=S)C=C1 VRPQCVLBOZOYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 NXHSSIGRWJENBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQXRBXAFSXVCCO-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=S)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OQXRBXAFSXVCCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- NBUWNTIATBQVDR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CCC2=C1 NBUWNTIATBQVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQUDYCBUMAXKD-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(2-phenylethynyl)chromene Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 CBQUDYCBUMAXKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REENJQCLAOEEKK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-(2-phenylethynyl)oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1=C2C(O3)=C3C(C)(C)OC2=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 REENJQCLAOEEKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 YDEQIYMIVRCVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PUKGVWIYLYUQBU-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanato-2-methylbutane Chemical compound CCC(C)(C)N=C=S PUKGVWIYLYUQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-methylbutan-2-yloxy)butane Chemical compound CCC(C)(C)OC(C)(C)CC BUWXUSLQPDDDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound O1CC=CC2=CC(C#N)=CC=C21 WXCFKIXCYRQSOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-3-methylbut-1-yne Chemical compound CC(C)(Cl)C#C QSILYWCNPOLKPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LMUHXVBASKTZGP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CC(N)C2=C1 LMUHXVBASKTZGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXBDHWZKEJBFDS-UHFFFAOYSA-N 4-azido-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C2OC(C)(C)CC(N=[N+]=[N-])C2=C1 MXBDHWZKEJBFDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZFKAXLNKZXNHD-UHFFFAOYSA-N 4-isothiocyanatobenzonitrile Chemical compound S=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 DZFKAXLNKZXNHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PPBBDCWTVVJDBU-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2,2-dimethylchromene Chemical compound C1=C(I)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 PPBBDCWTVVJDBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSFXRCLEYCQCNV-UHFFFAOYSA-N FC(F)(F)N(C(=N)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound FC(F)(F)N(C(=N)N)C1=CC=CC=C1 CSFXRCLEYCQCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000008002 Krebs-Henseleit bicarbonate buffer Substances 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N Methyclothiazide Chemical compound ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CCl)NC2=C1 CESYKOGBSMNBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- JMVDQSHFBQGJGI-UHFFFAOYSA-N N#CNC1CCC1 Chemical compound N#CNC1CCC1 JMVDQSHFBQGJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N NBrO Chemical compound NBrO SNHWHJFEISXBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- MGLPCSJEBIGEFC-CABCVRRESA-N [1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]-5,6-dihydro-4h-pyrimidin-2-yl]cyanamide Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCNC1=NC#N MGLPCSJEBIGEFC-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- FZSYXCBBFCSCHO-CVEARBPZSA-N [1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]pyrrolidin-2-ylidene]cyanamide Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=NC#N FZSYXCBBFCSCHO-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical class NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N isothiocyanic acid Chemical compound N=C=S GRHBQAYDJPGGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- MLHBZVFOTDJTPK-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCC1=CC=CC=C1 MLHBZVFOTDJTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- LTABKJNIJGROSK-MSOLQXFVSA-N phenyl n-cyano-n'-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]carbamimidate Chemical compound N([C@@H]1C2=CC(=CC=C2OC([C@H]1O)(C)C)C#N)C(=NC#N)OC1=CC=CC=C1 LTABKJNIJGROSK-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004036 potassium channel stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 1
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C LYRCQNDYYRPFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
- C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Abstract
Использование: в медицине в качестве противоишемического средства. Сущность изобретения: способ получения производных пиранил-цианогуанидина ф-лы (I)
где a, b, c представляют собой атомы углерода или один из a,b,c может представлять собой азот, а другие - атом углерода; R1 - группы
где R2 - CN; R3 и R4 = CH3; R5 = CN, NO2, этинил, фенилэтинил; R6 = H; R7 - C1 -C8 алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C1 -C8 алкилом, галоид -C1 -C8 алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь замещенной низшим алкилом; R3 =H или CH3 или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо; R9 = H или CH3. Реагент 1: тиомочевина ф-лы (II)
где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: амин ф-лы (III)
где R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют вышеуказанные значения. Условия процесса: в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя. Эти соединения имеют активность в активировании каналов калия и являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств, особенно в качестве противоишемических средств. Снижение в % LDH при 10 М-60%. 1 табл.
где a, b, c представляют собой атомы углерода или один из a,b,c может представлять собой азот, а другие - атом углерода; R1 - группы
где R2 - CN; R3 и R4 = CH3; R5 = CN, NO2, этинил, фенилэтинил; R6 = H; R7 - C1 -C8 алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C1 -C8 алкилом, галоид -C1 -C8 алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь замещенной низшим алкилом; R3 =H или CH3 или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо; R9 = H или CH3. Реагент 1: тиомочевина ф-лы (II)
где R7 и R8 имеют вышеуказанные значения. Реагент 2: амин ф-лы (III)
где R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют вышеуказанные значения. Условия процесса: в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя. Эти соединения имеют активность в активировании каналов калия и являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств, особенно в качестве противоишемических средств. Снижение в % LDH при 10 М-60%. 1 табл.
Description
Изобретение относится к новым соединениям, имеющим активность в активации каналов калия, которые поэтому являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Эти соединения имеют общую формулу (I)
(I) в которой а, b и с все являются углеродами или один из а, b и с может быть азотом, а другие являются углеродами;
R1 является
R2 является водородом, оксигруппой, -ОСН3;
R3 и R4 каждый метил;
R5 выбирается из этинила, фенилэтинила, -CN, -NO2;
R6 H;
R8 атом водорода или метила, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловое кольцо;
R9 атом водорода или метил;
R7 С1-С8 алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С1-С8 алкилом, галоид С1-С8 алкилом, низшей алкоксигруппой или амино группой, в свою очередь замещенной низшим алкилом.
(I) в которой а, b и с все являются углеродами или один из а, b и с может быть азотом, а другие являются углеродами;
R1 является
R2 является водородом, оксигруппой, -ОСН3;
R3 и R4 каждый метил;
R5 выбирается из этинила, фенилэтинила, -CN, -NO2;
R6 H;
R8 атом водорода или метила, или R7 и R8, взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиниловое кольцо;
R9 атом водорода или метил;
R7 С1-С8 алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, С1-С8 алкилом, галоид С1-С8 алкилом, низшей алкоксигруппой или амино группой, в свою очередь замещенной низшим алкилом.
Изобретение по своим более широким особенностям относится к цианогуанидиновым соединениям формулы (I), приведенной выше, к композициям и способам использования таких соединений. Соединения формулы (I) являются полезными, например, в качестве сердечно-сосудистых средств. Предпочтительными соединениями являются соединения с 3S, 4R стереохимией.
Термин "алкил", используемый при определении различных знаков, относится к линейным или разветвленно-цепным насыщенным углеводородным радикалам, имеющим вплоть до восьми атомов углерода, предпочтительно от одного до пяти атомов углерода. Термины "алкокси" и "алкилтио" относятся к таким алкильным группам, присоединенным к кислороду или к сере.
Термин "алкенил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну двойную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода. Термин "алкил" относится к линейно- или разветвленно-цепным углеводородным радикалам, имеющим от двух до восьми атомов углерода и одну тройную связь, предпочтительно от трех до пяти атомов углерода.
Термин "циклоалкил" относится к насыщенным карбоциклическим кольцам от 3 до 7 атомов углерода, причем циклопропил, циклопентил и циклогексил являются наиболее предпочтительными.
Термин "галоген" или "галоид" относится к хлору, брому и фтору.
Термин "галоидзамещенный алкил" относится к таким описанным выше алкильным группам, в которых один, или более атомов водорода замещены хлором, бромом и фтором, таким как трифторметил, который является предпочтительной группой, пентафторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, хлорметил, бромметил и др.
Термин "арил" относится к фенилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу или монозамещенному фенилу, 1-нефтилу или 2-нафтилу, в которых указанный заместитель является алкилом от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, алкилтио-группой от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, нитро-, циано-, окси-, аминогруппой, -NH-алкилом, в котором алкилом является группа от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)2, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, -CF3, -OCHF3 (в которых R11 является водородом, алкилом от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, оксигруппой или СF3), -O-CH2-циклоалкилом, или -S-CH-циклоалкилом, и к дизамещенному фенилу, 1-нафтилу или 2-нафтилу, в которых указанные заместители выбираются из метила, метокси, метилтио, галогена, СF3 нитро, амино и ОСНF2.
Предпочтительные арильные группы включают незамещенный фенил и монозамещенный фенил, в котором заместителями являются нитро, галоген, -СF3, алкил, циано или метокси.
Термин "гетероцикл" относится к полностью насыщенным или ненасыщенным циклам из 5 или 6 атомов, содержащим (циклам) один или два О и S атомы и/или от одного до четырех атомов азота, при условии, что общее число гетероатомов в цикле составляет 4 или меньше. Гетероцикл присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные моноциклические гетерогруппы включают 2- и 3-тиенил, 2- и 3-фурил, 2-, 3- и 4-пиридил и имидазолил. Термин "гетеро" включает также бициклические циклы, в которых пяти- или шестичленный цикл, содержащий атомы О, S и N, как это определено выше, сконденсирован с бензольным ядром, и бициклическое кольцо присоединяется через доступный атом углерода. Предпочтительные бициклические гетерогруппы включают 4,5,6 или 7-индолил, 4,5,6 или 7-изоиндолил, 5,6,7- или 8-хинолинил, 5,6,7 или 8-изохинолинил, 4,5,6 или 7-бензотиазолил, 4,5,6 или 7-бензоксазолил, 4,5,6 или 7-бензимидазолил, 4,5,6 или 7-бензоксадиазолил и 4,5,6 или 7-бензофуранзанил.
Теpмин "гетероцикл" включает также такие моноциклические и бициклические ядра, в которых доступный атом углерода замещается низшим алкилом, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкилтиогруппой от 1 до 4 атомов углерода, низшей алкоксигруппой от 1 до 4 атомов углерода, галогеном, нитро-, кето-, циано-, окси-, аминогруппой, NH-алкилом, в котором алкил состоит из от 1 до 4 атомов углерода, -N(алкилом)2, в котором алкил содержит от 1 до 4 атомов углерода, СF3 или ОСНF2 или такими моноциклическими или бициклическими ядрами, в которых два или три доступных атомов углерода имеют заместители, выбираемые из метила, метокси, метилтио галогена, СF3 нитро, окси, амино и ОСНF2.
Термин "замещенный амино" относится к группе формулы -NZ1Z2, в которой Z1 является водородом, алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, а Z2 является алкилом, циклоалкилом, арилом, арилалкилом, циклоалкилалкилом, или Z1 и Z2 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, являются 1-пирролидинилом, 1-пиперидином, 1-азепинилом, 4-морфолинилом, 4-тиамор- фолинилом, 1-пиперазинилом, 4-алкил-1-пиперазинилом, 4-арилалкил-1-пиперазинилом, 4-диарилалкил-1-пиперазинилом, 1-пирролидинилом, 1-пиперидинилом или 1-азепинилом, замещенным алкилом, алкокси-, алкилтиогруппой, галогеном, трифторметилом или оксигруппой.
Соединения формулы (I), в которой R1 является группой формулы
(I) могут быть получены обработкой тиомочевины формулы (II)
(II) амином формулы (III)
(III) в присутствии карбодиимида, предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или дициклогексилкар- бодиимида и кислотного источника в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлористый метилен.
(I) могут быть получены обработкой тиомочевины формулы (II)
(II) амином формулы (III)
(III) в присутствии карбодиимида, предпочтительно 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида или дициклогексилкар- бодиимида и кислотного источника в органическом растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил или хлористый метилен.
Тиомочевина формулы (II), в которой R8 является водородом, может быть получена нагреванием изотиоцианата формулы (IV)
R7N= C= S (IV) либо с цианамидом мононатрия, либо с цианамидом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
R7N= C= S (IV) либо с цианамидом мононатрия, либо с цианамидом в присутствии органического основания, такого как триэтиламин.
Другие тиомочевины формулы (II) могут быть получены по общепринятым методам (C.R.Rasmussen, F.J.Villani, Ir. L.E.Weaner, R.E.Reynolds, A.R.Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A.Hanslin, M.J.Costanzo, E.T.Powell, A.J.Molinazi, Synthesis, 1988, p.456 и V.V.Mozdis и S.P.Locubaitite Russian Chemicals Reviews (Успехи химии), 1973, 42, 587).
Аминоспирт формулы (III), в которой R2 является оксигруппой, может быть получен по известным методам (J.M.Evans, C.S.Fake, T.C.Hamilton, R.H.Poyser, E. A. Watts. J.Med. Chem. 1983, 26, 1582; J.Med. Chem. 1986; 29; 2194; R.W. Lang. P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; патент Европы N 0205292, 1986 и WO 87/07607).
Амин формулы (III), в которой R2 является водородом, может быть получен из кетона формулы (V)
(V) по общепринятой методике. Кетон формулы (V) может быть получен по известным методикам (Р.Sebok, T.Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor и др. Heterocycles, 1988, 27, 2459; A.Benerji, N.C. Goomer, Tetrahedron Let. 1979, 3685; G. Ariamala, K.K.Subramanian, Tetrahedron Let. Vd. 1988, 29, N 28, p.3487-3488.
(V) по общепринятой методике. Кетон формулы (V) может быть получен по известным методикам (Р.Sebok, T.Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor и др. Heterocycles, 1988, 27, 2459; A.Benerji, N.C. Goomer, Tetrahedron Let. 1979, 3685; G. Ariamala, K.K.Subramanian, Tetrahedron Let. Vd. 1988, 29, N 28, p.3487-3488.
Cоединения формулы (I), в которой R1 является группой формулы
могут быть получены также нагреванием тиомочевины формулы (VI)
(VI) вместе с цианамидом мононатрия в присутствии карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в органическом растворителе.
могут быть получены также нагреванием тиомочевины формулы (VI)
(VI) вместе с цианамидом мононатрия в присутствии карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в органическом растворителе.
Соединения формулы (VI) могут быть получены из аминоспирта формулы (III) по общепринятым методам (например, по вышеприведенным ссылкам на Rasmussen и Mozolis).
Соединения формулы (I), в которой R1 является группой формулы
могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (VII)
(VII) с амином формулы (VIII)
R7R8NH (VIII) в полярном растворителе, таком как изопропанол.
могут быть получены также путем взаимодействия соединения формулы (VII)
(VII) с амином формулы (VIII)
R7R8NH (VIII) в полярном растворителе, таком как изопропанол.
Соединения формулы (VII) получаются путем взаимодействия амина формулы (III) с дифенилцианокарбонимидатом.
Соединения формулы (I), в которой R1 является группой формулы
RNCN могут быть получены обработкой соединения формулы (IX)
(IX) c ацетатом ртути (2) в спиртовом растворителе, таком как метанол.
RNCN могут быть получены обработкой соединения формулы (IX)
(IX) c ацетатом ртути (2) в спиртовом растворителе, таком как метанол.
Соединения формулы (IX) получаются обработкой диамина формулы (X)
(X) диметил-N-цианодитиоиминокарбонатом.
(X) диметил-N-цианодитиоиминокарбонатом.
Соединения формулы (I), в которой R1 является группой формулы
NSN могут быть получены также обработкой диамина формулы (X) дифенилцианокарбонимидатом в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.
NSN могут быть получены также обработкой диамина формулы (X) дифенилцианокарбонимидатом в спиртовом растворителе, таком как 2-пропанол.
Соединение формулы (X), в которой R2 является трансгидроксилом, получается обработкой эпоксида формулы (XI)
(XI) диамино формулы (XII)
H2NNH2 (XII) в спиртовом растворителе, таком как этанол.
(XI) диамино формулы (XII)
H2NNH2 (XII) в спиртовом растворителе, таком как этанол.
Получение эпоксида (XI) известно (приведенные выше ссылки на Evans и Lang'a).
Cоединения формулы (X) могут быть получены также из аминоспирта (III) и алкилирующего реагента формулы (XIII)
X (XIII) в которой Р является защитной группой, а Х является уходящей группой, такой как Cl, Br и J, в присутствии основного катализатора, за которой следует удаление защитной группы (депротекция). Соединения формулы (X) могут быть получены также из кетона или альдегида формулы (XIII) (т.е. в которой Х является оксогруппой) и аминоспирта (III) по общепринятым методикам восстановительного аминирования, за которым следует удаление защитной группы Р.
X (XIII) в которой Р является защитной группой, а Х является уходящей группой, такой как Cl, Br и J, в присутствии основного катализатора, за которой следует удаление защитной группы (депротекция). Соединения формулы (X) могут быть получены также из кетона или альдегида формулы (XIII) (т.е. в которой Х является оксогруппой) и аминоспирта (III) по общепринятым методикам восстановительного аминирования, за которым следует удаление защитной группы Р.
Соединения настоящего изобретения, в которых R2 является ОСО-алкилом, могут быть получены путем ацилирования спирта формулы (I), в которой R2 является ОН, хлорангидридом кислоты формулы (XIV)
алкил-СО-Cl (XIV) в присутствии основного катализатора, такого как пиридин или триэтиламин.
алкил-СО-Cl (XIV) в присутствии основного катализатора, такого как пиридин или триэтиламин.
Для получения индивидуальных энантиомеров соединений формулы (I) (в которой R2 является Н, ОН), соединение (III) (R2 является Н, ОН) превращается в диастереомерные амиды формулы (XV)
(XV) и формулы (XVI)
(XVI) обработкой хиральной нерацемической миндальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
(XV) и формулы (XVI)
(XVI) обработкой хиральной нерацемической миндальной кислотой в присутствии дициклогексилкарбодиимида.
Соединения (XV) и (XVI) разделяются кристаллизацией или хроматографией. Энантиомер миндальной кислоты, который дает кристаллический диастереомер с целевой 4R-стереохимией бензопирана (как это показано в формуле (XV)), является предпочтительным в стадии разделения энантиомеров.
Соединения (XV) и (XVI) гидролизуются затем нагреванием в присутствии серной кислоты в диоксане, чтобы получить энантиомеры формулы (XVII)
(XVII) и формулы (XVIII)
(XVIII)
Энантиомеры (XVII) и (XVIII) превращаются затем в хиральные нерацемические соединения формулы (I).
(XVII) и формулы (XVIII)
(XVIII)
Энантиомеры (XVII) и (XVIII) превращаются затем в хиральные нерацемические соединения формулы (I).
Соединения настоящего изобретения могут иметь асимметрические центры при атомах углерода 2-4 бензопиранового кольца. Коме того, любой один из радикалов R может иметь асимметрический атом углерода. Следовательно, соединения формулы (I) могут существовать в диастереомерных формах или в смесях их. Описанный выше способ может использовать рацематы, энантиомеры или диастереомеры в качестве исходных веществ. Когда получаются диастереомерные продукты реакции. Они могут быть разделены обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации.
Соединения настоящего изобретения, в которых R9 и/или R8 является водородом, могут существовать в виде смеси таутомеров, представленных следующими структурами. Таутомерные продукты реакции получаются в относительных количествах, которые различаются от соединения к соединению. Все формы включаются в объем формулы (I).
(I′)
(I′′)
(I′′′)
Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы каналов калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезными в качестве антиаритмических средств, противоишемических средств и при лечении артериальной гипертонии.
(I′′)
(I′′′)
Соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые соли действуют как активаторы каналов калия. Таким образом, соединения настоящего изобретения являются полезными в качестве антиаритмических средств, противоишемических средств и при лечении артериальной гипертонии.
Найдено, что соединения формулы (I), в которой R7 является арилом, арилалкилом, циклоалкилом, (циклоалкил)-алкилом, гетероциклом или (гетероцикло)-алкилом, являются предпочтительными в качестве противоишемических средств, т. е. для лечения ишемических состоящий, таких как миокардиальная ишемия, церебральная ишемия, ишемия нижних конечностей и тому подобные. Особенно предпочтительными являются те соединения, где R7 является арилом или арилалкилом, а R8 и R9 каждый является водородом. В то время как любой из соединений формулы (I) может быть использован в качестве противоишемических средств, эти предпочтительные противоишемические средства обладают малой или отсутствующей сосудорасширяющей активностью. Это означает, что при лечении ишемического сердца менее вероятно, что эти соединения вызывают коронарный синдром обкрадывания (оттока крови из более васкулиризованной области в менее васкулиризированную вследствие сужения или закупорки снабжающей артерии), полную артериальную гипотензию и коронарное недостаточное кровообращение (перфузию).
Самыми предпочтительными соединениями формулы (I) для понижения артериальной гипертонии (гипертензии) являются те соединения, в которых R7 является водородом или алкилом, состоящим от 1 до 3 атомов углерода, R7 и R8 взятые вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный цикл, такой как пирролидин или пиперидин, R9 и R10 каждый является водородом, а n является 1 или 2.
Таким образом, путем приема, например, композиции, содержащей одно (или сочетание) из соединений настоящего изобретения, понижаются ишемические состояния млекопитающего (например, человеческого) организма-хозяина. Единичная доза или предпочтительно от двух до четырех разделенных каждодневных доз, предоставляемых на основе примерно от 0,001 до 100 мг на 1 кг живого веса в день, предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 25 мг на 1 кг в день, является подходящей, чтобы понизить ишемические состояния. Вещество предпочтительно вводится перорально, но могут быть применены также парентеральные пути приема, такие как подкожные, внутримышечные или внутривенные пути, или любая другая удобная система подачи лекарственного средства, такая как ингаляция или антраназальные растворы или трансдермальные пластыри. Вышеуказанные дозы являются пригодными также для других сердечно-сосудистых (например, артериальная гипертония гипертензия) и не сердечно-сосудистых применений.
Как результат активности соединений настоящего изобретения в активировании каналов калия, эти соединения являются также полезными при лечении сердечно-сосудистых расстpойств (нарушений) и любых нарушений, связанных с сокращением гладкой мышцы. Например, соединения настоящего изобретения являются полезными так же лечения застойной (гиперемия) сердечной недостаточности, периферических васкулярных (сосудистых) нарушений (например, болезни Райнауда), легочной гипертензии (гипертензии малого круга кровообращения), как противостенокардические средства, как противофибрилляторные средства, как тромболитические (растворяющие тромб) средства и при ограничении инфаркта миокарда.
Соединения настоящего изобретения должны быть полезными при лечении нарушений центральной нервной системы, например Паркинсонизма, в качестве противотреморных средств (средств от подергивания или дрожания), при лечении эпилепсии, почечной недостаточности, недержания мочи, в качестве противодиарейных средств (средств от поноса), при лечении преэлампсии (позднего токсикоза беременных), дисменореи (расстройства менструального цикла) и преждевременных родов, а также для стимулирования роста волос, например при лечении мужской формы аллопеции (облысения мужского пола), и в качестве антиастматических средств.
Соединения настоящего изобретения могут быть рецептированы также в сочетании с диуретиком, таким как хлортиазид, гидрохлортиазид, флуметиазид, гидрофлуметиазид, бендрофлуметиазид, метилхлотиазид, трихлорметиазид, политиазид или бензтиазид, а также этакриновая кислота, трикринафен, хлорталидон, фуросемид, музолимин, буметанид, триамтерен, амилорид и спиронолактон и соли таких соединений, с ингибиторами ангистензин превращающих ферментов, такими как каптоприл, зофеноприл, фосиноприл, еналаприл, цераноприл, цилазоприл, делаприл, пентоприл, квинаприл, рамиприл, лизиноприл и соли таких соединений, с тромболитически ми средствами, такими как активатор (возбудитель) тканевого плазминогена (АТП), рекомбинантный АТЦ, стрептокиназа, урокиназа, проурокиназа и комплекс активатор стрептокиназы анизоилированного пламиногена (КАСАП, Эминаза, Лаборатории Бихема), или со средствами блокирования каналов кальция, такими как нифедипин или дилтиазом. Такое сочетание продуктов, если они рецептируются в виде зафиксированной дозы, применяет соединения настоящего изобретения в пределах дозы, описанной выше, и другое фармацевтически активное средство в пределах одобренного предела дозы его.
Соединения формулы (I) и их сочетания могут быть рецептированы в состав, как это описано выше, в композициях, таких как таблетки, капсулы или эликсиры для перорального приема, в стерильных растворах или суспензиях (для парентерального ввода, и могут быть введены также путем трансдермального (чрезкожного) пластыря или растворов назальной ингаляции. Примерно от 10 до 500 мг соединения формулы (I) компаундируется с физиологически приемлемым наполнителем, носителем, эксципиентом, связующим веществом, консервантом, стабилизатором, корригентом и т.д. в унифицированной (стандартной) лекарственной форме, как это предусматривается в практической фармацевтической деятельности. Количество действующего вещества в этих композициях или препаратах является таким, что при этом получается соответствующая дозировка в указанных пределах.
Предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых
а является азотом или -Cl
b и с каждый является -СН-;
R1 является группой формулы
R2 является оксигруппой;
R3 и R4 каждый является алкилом;
R5 является электронооттягивающей группой;
R6 является водородом, алкилом, О-алкилом, аминогруппой;
R7 является водородом, алкилом, арилом или арилалкилом;
R8 является водородом;
R9 является водородом или алкилом;
R10 является водородом;
n является 1 или 2.
а является азотом или -Cl
b и с каждый является -СН-;
R1 является группой формулы
R2 является оксигруппой;
R3 и R4 каждый является алкилом;
R5 является электронооттягивающей группой;
R6 является водородом, алкилом, О-алкилом, аминогруппой;
R7 является водородом, алкилом, арилом или арилалкилом;
R8 является водородом;
R9 является водородом или алкилом;
R10 является водородом;
n является 1 или 2.
Наиболее предпочтительными соединениями являются те соединения, в которых
а является азотом или -СR5;
b и с каждый является -СН-;
R2 является транс-оксигруппой;
R3 и R4 каждый является метилом;
R5 является -СN или -NO2;
R6 является водородом;
R7 является метилом, этилом, фенилом или фенилметилом;
R8 является водородом;
R9 является водородом;
R10 является водородом;
n является 1.
а является азотом или -СR5;
b и с каждый является -СН-;
R2 является транс-оксигруппой;
R3 и R4 каждый является метилом;
R5 является -СN или -NO2;
R6 является водородом;
R7 является метилом, этилом, фенилом или фенилметилом;
R8 является водородом;
R9 является водородом;
R10 является водородом;
n является 1.
Предпочтительным соединением настоящего изобретения, которое применяется предпочтительно в качестве противоишемического средства, является
Конкретные варианты настоящего изобретения описываются ниже в следующих примерах.
Конкретные варианты настоящего изобретения описываются ниже в следующих примерах.
П р и м е р 1. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(1,1-диметилпропил)- гуанидин
А. N-циано-Nl-(1,1-диметилпропил)-тиомочевина.
А. N-циано-Nl-(1,1-диметилпропил)-тиомочевина.
К суспензии 0,64 г (10 ммоль) цианамида мононатрия в 30 мл абсолютного этанола медленно добавляют при комнатной температуре, 1,29 г (10 ммоль) 1,1- диметилпропилизотиоцианата (1,1-диметилпропиловый эфир изотиоциановой кислоты). Экзотермическая реакция происходит в течение добавления, и близко к концу добавления первоначально гетерогенная смесь превращается в гомогенный раствор. Смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем нагревают при 75оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и твердое вещество фильтруют. Фильтратный раствор концентрируют, чтобы получить названное выше соединение А (1,6 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигид- ро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил) -Nl-(1,1-диметилпропил)-гуанидин.
К раствору 0,94 г (5,5 ммоль) названного выше соединения А и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-бензопиран-6- карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), 1,0 г (4,6 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатой температуре 1,14 г (5,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органический слой разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором (рассолом). После высушивания над безводным сульфатом магния фильтрат концентрируют и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (1:1 смесь гексана и этилацетата). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и концентрируют, чтобы получить бесцветное твердое вещество (620 мг). Это твердое вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 207-208оС.
Анализ С19H25N5O2;
Вычислено, C 64,20; H 7,09; N 19,71.
Вычислено, C 64,20; H 7,09; N 19,71.
Найдено, С 64,04; Н 7,11; N 19,44.
П р и м е р 2. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-этил-гуанидин.
А. N-циано-Nl-этилтиомочевина.
К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 300 мл абсолютного этанола медленно добавляют 9,0 мл (100 ммоль) этилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Во время добавления происходит экзотермическая реакция и к концу добавления реакционная смесь становится гомогенным раствором. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем ее нагревают при 75оС в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и нерастворимое вещество фильтруют (700 мг). Маточник концентрируют и полученное твердое вещество растирают в порошок с помощью смеси изопропанола и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (11,2 г), т.пл > 240оС.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-этил-гуанидин.
К раствору 1,15 г (8,9 ммоль) названного выше соединения А и 1,5 г (6,9 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med. Chem. 1986. 29, 2194), в 5 мл диметилформамида в атмосфере азота добавляют 1,71 г (8,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)- 2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу заново экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии на силикагеле (25% ацетона в хлористом метилене). Фракции, содержащие целевой продукт реакции, объединяют и выпаривают, чтобы получить бесцветное твердое вещество (801 мг). Этот твердый продукт реакции перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 185-188oс.
Анализ C16H19N5O2·0,2 H2O:
Вычислено, C 60,64; H 6,17; N 22,10.
Вычислено, C 60,64; H 6,17; N 22,10.
Найдено, C 60,63; H 6,616; N 22,25.
П р и м е р 3. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-фенил-гуанидин.
А. N-циано-Nl-фенилтиомочевина.
К суспензии 6,4 г (100 ммоль) цианамида мононатрия в 170 мл абсолютного этанола медленно добавляют 12,5 мл (104,5 ммоль) фенилизотиоцианата с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревают при 75оС в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтруют и промывают этанолом, чтобы получить названное выше соединение А (13,6 г.), т.пл. > 250оС.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-фенил-гуанидин.
К раствору 1,06 г (5,96 ммоль) названного выше соединения А и 1,0 г (4,59 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди- метил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med. Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона 1,17 г (5,36 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этил-карбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу разделяют, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и бесцветный остаток растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение (1,3 г), т.пл. 247-249оС (с бурным выделением газа).
Анализ С20Н19N5O2:
Вычислено, C 66,46; H 5,30; N 19,38.
Вычислено, C 66,46; H 5,30; N 19,38.
Найдено, C 66,09; H 5,30; N 19,35.
П р и м е р 4. (Транс)-Nll-циано-N-(3,4-диоксигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро-2Н- 1-бензопиран-4-ил)-Nl-этил-гуанидин.
К раствору 1,2 г (9,4 ммоль) названного выше соединения А из примера 2 и 1,5 г (6,3 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-нитро-2Н-1-бензопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 и J. Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 2,1 г (10,7 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламино-пропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N HCl и этилацетатом. Органическую фазу отбирают, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (гексан:ацетон 6:4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (500 мг).
Это вещество растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 204-205оС.
Анализ С15Н19N5O4·0,17H2O:
Вычислено, С 53,55; Н 5,79; N 20,82.
Вычислено, С 53,55; Н 5,79; N 20,82.
Найдено, C 53,89; H 5,63; N 20,48.
П р и м е р 5. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-2- (цианоимино)-1-пирролидинил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.
А. (Транс)-4-[(2-аминоэтил)-амино]-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.
К суспензии 1,2 г (5,97 ммоль) 6-циано-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-бен- зопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 7,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 204 мл (35,8 ммоль) этилендиамина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток дополнительно высушивают использованием вакуумного насоса, чтобы получить названное выше соединение А (1,74 г, > 100%) в виде бесцветного пенообразного вещества. Это вещество используют в следующей реакции без какой-либо очистки.
Б. (Транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2диметил-4-[2-(цианоимино)-1-пирролидинил]-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил.
К раствору 1,74 г (5,97 ммоль) названного выше соединения А в этаноле медленно добавляют 1,7 мл (11,94 ммоль) триэтиламина при комнатной температуре, за которым следует добавление 1,16 г (11,94 ммоль) 90%-ного диметил-N-цианодитиоиминокарбоната. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 3 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтое пенистое вещество (2,4 г). Это вещество переносят в 20 мл метанола и получающуюся суспензию обрабатывают ацетатом ртути (2) (2,52 г, 7,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой, подщелачивают до pH ≈9,0 с помощью 5 N NaOH и продукт реакции экстрагируют 5%-ным раствором метанола в хлороформе. Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, тем самым получается густая эмульсия. Двухфазную смесь фильтруют через набитый слой целита и органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией (5% метанола в хлороформе) на силикагеле, чтобы получить бесцветный остаток. Этот остаток растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить целевой продукт реакции (740 мг). Маточник концентрируют и растирают в порошок с помощью этилацетата, чтобы получить вторую порцию (370 мг) для общего количества 1,1 г. Объединенные количества вещества перекристаллизовывают из горячего этилацетата, чтобы получить названное выше соединение в виде белого порошка, т. пл. 254-255оС.
Анализ С16Н17N5O2·0,42H2O:
Вычислено, С 60,27; Н 5,63; N 21,97.
Вычислено, С 60,27; Н 5,63; N 21,97.
Найдено, С 60,40; Н 5,30; N 21,84.
П р и м е р 6. (Транс)-Nll-циано-N-(3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- пирано-[3,2-с]-пиридин-4-ил)-фенилгуанидин.
К раствору 2,2 г (12,5 ммоль) названного выше соединения А из примера 3 и 1,1 г (5,7 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-пирано-[3,2-с]-пиридин-3-ола (полученного по патенту Европы N 0205292А2) в 5 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона при комнатной температуре 2,2 г (10,8 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между водой (pH ≈11) и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивают над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (ацетон:хлористый метилен 1: 4), чтобы получить бесцветное твердое вещество (470 мг), которое кристаллизуют из ацетонитрила, чтобы получить названное выше соединение, т.пл. 233-236оС.
Анализ С18Н19N5O2:
Вычислено, C 64,08; H 5,67; N 20,76.
Вычислено, C 64,08; H 5,67; N 20,76.
Найдено, C 64,88; H 5,48; N 20,76.
П р и м е р 7. (Транс)-Nl-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-1-пирролидин-карбоксимидат.
А. (Транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил] -амино]-3,4-дигидро -3-окси-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-6-карбонитрил.
К раствору 5,0 г (23 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран -6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 50 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 5,5 г (25 ммоль) дифенил- цианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большая часть изопропанола выпаривается и остаток растворяют в этилацетате. Получившийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния, концентрируют и остаток кристаллизуют из смеси хлороформа и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение А (4,2 г) в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 186-188оС.
Анализ С20Н18N4O3·0,6 H2O:
Вычислено, C 64,37; H 5,18; N 15,02.
Вычислено, C 64,37; H 5,18; N 15,02.
Найдено, C 64,64; H 4,86; N 14,75.
Б. (Транс)-Nl-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-1-пирродилин-карбоксимидамид.
К раствору 0,8 г (12,2 ммоль) названного выше соединения А в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл пирролидина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Суспензию разбавляют эфиром и бесцветное твердое вещество фильтруют и высушивают, чтобы получить 0,4 г названного выше соединения, т.пл. 263-264оС.
Анализ С18Н21N5O2:
Вычислено, C 63,70; H 6,24; N 20,64.
Вычислено, C 63,70; H 6,24; N 20,64.
Найдено, С 63,45; Н 6,29; N 20,88.
П р и м е р 8. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-этил-N-метилгуанидин.
А. Фениловый эфир (транс)-Nl-циано-N-(6-циано- 3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-N-метилкарбамидо- вой кислоты.
К раствору 1,0 г (4,3 ммоль) (транс)-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-4-(метиламино)- 2Н-1-бензопиран-6-карбнитрила, полученного по Эвансу и др. (J. Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 4 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,0 г (4,3 ммоль) дифенилцианокарбонимидата и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Большую часть изопропанола выпаривают и остаток растворяют в этилацетатате. Получающийся раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, 1 N раствором гидроокиси натрия и солевым раствором. Его высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексаны=1:1), чтобы получить названное выше соединение А. Это соединение используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-Nl-этил-N-метилгуанидин.
К раствору 0,1 г (0,27 ммоль) названного выше соединения А в 1 мл изопропанола и 0,25 мл триэтиламина добавляют при комнатной температуре 0,1 г (1,2 ммоль) солянокислого этиламина и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Большую часть растворителя выпаривают и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают последовательно 10%-ной лимонной кислотой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и остаток растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 227-228оС.
П р и м е р 9. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бен- зопиран-4-ил)-Nl-[2-(диметил-амино)-этил- гуанидин.
К суспензии 0,8 г (2,2 ммоль) соединения из примера 7 части А, в 3 мл изопропанола добавляют 0,5 г (5,7 ммоль) 95%-ного 1,1-диметилэтилендиамина при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток растирают в порошок с помощью изопропилового эфира, чтобы получить 0,4 г названного выше соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 172-173оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,6 (синглет, 1Н); 7,4 (двойной дублет, J=2,0 и 9,0 Гц, 1Н); 6,9 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,6 (синглет, 1Н); 4,9 (триплет, J=9,0 Гц, 2Н); 3,5 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,4 (синглет, 2Н); 2,5 (мультиплет, 2Н); 2,0 (синглет, 6Н); 1,5 (синглет, 3Н); 1,3 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 163,4; 156,8; 133,1; 132,5; 122,8; 118,8; 118,7; 118,0; 103,9; 80,4; 76,2; 69,1; 60,8; 51,8; 44,6; 41,7; 26,4; 18,5.
ИК (КВr), см-1: 1126,9; 1267,0; 1431,4; 1489,0; 1577,0; 1635,8; 2173,3; 3391,9; 3407,6.
Анализ С18Н24N6O2:
Вычислено, C 60,65; H 6,79; N 23,58.
Вычислено, C 60,65; H 6,79; N 23,58.
Найдено, С 60,53; Н 6,75; N 23,62.
П р и м е р 10. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-илl-метилгуанидин.
К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения примера 7 часть А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1 мл 40%-ного раствора метиламина в метаноле. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции, получаемый при этом, кристаллизуют из изопропанола, чтобы получить названное выше соединение (0,4 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 212-214оС.
1Н-ЯМР (СДСl3/ДМСО) δ: 7,5 (синглет, 1Н); 7,45 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,9 (мультиплет, 2Н); 6,8 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,55 (широкий сигнал, 1Н); 4,85 (широкий сигнал, 1Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 2,88 (дублет, J=5,0 Гц, 3Н); 1,48 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3/ДМСО): 160,5; 155,5; 131,6; 131,3; 123,7; 117,9; 117,3; 116,9; 102,2; 79,4; 76,6; 70,9; 27,6; 25,6; 17,7.
ИК (КВr), см-1: 1267; 1419; 1489; 1576; 1608; 2170; 2225; 2977; 3338.
Анализ С15Н17N5O2·0,3 H2O:
Вычислено, C 59,16; H 5,82; N 23,01.
Вычислено, C 59,16; H 5,82; N 23,01.
Найдено, C 59,16; H 5,57; N 23,01.
П р и м е р 11. (Транс)-4-[(цианоимино)[[4-(фенилметил)-1-пиперазинил] метил] -амино] -3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2,2- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрил.
К суспензии 2,0 г (5,5 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,0 мл 4-(фенилметил)-1-пиперазина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Сырой полученный таким образом продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7: 3 хлористого метилена и ацетона, чтобы получить 0,6 г названного выше соединения. Его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и эфира, чтобы получить 250 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 205-207оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,4 (синглет, 1Н), 7,3 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,2 (дублет, J= 8,0 Гц, 1Н), 7,0 (синглет, 6Н); 6,6 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н), 5,6 (дублет, J=6,0 Гц, 1Н); 4,6 (триплет, J=8,0 и 10,0 Гц, 1Н); 3,2 (мультиплет, 5Н); 2,2 (мультиплет, 5Н); 1,14 (синглет, 3Н); 0,88 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 161,1; 156,4; 137.6; 133,1; 132,9; 129,1; 128,3; 127,2; 124,6; 117,9; 102,7; 80,6; 71,5; 61,9; 53,0; 52,2; 46,6; 26,7; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 1125; 1490; 1524; 1577; 1611; 2170; 2224; 3429.
Анализ С25Н28N6O2:
Вычислено, С 67,54; Н 6,35; N 18,91.
Вычислено, С 67,54; Н 6,35; N 18,91.
Найдено, С 67,29; Н 6,37; N 18,73.
П р и м е р 12. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-гуанидин.
К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1мл гидроокиси аммония. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реакции кристаллизуют из смеси ацетона и этилацетата, чтобы получить названное выше соединение (0,31 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 250-251оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,7 (двойной дублет, J=2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 7,5 (синглет, 1Н); 6,9 (мультиплет, 2Н); 7,0 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 5,8 (уширенный синглет, 1Н); 4,8 (уширенный синглет, 1Н); 3,6 (мультиплет, 1Н); 1,48 (синглет, 3Н); 1,25 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 162,3; 156,3; 132,9; 132,6; 124,8; 119,1; 118,1; 102,7; 80,5; 71,3; 26,5; 10,0.
ИК (КВr), cм-1: 1064; 1489,7; 1555; 1635; 2183; 2225; 3432.
Анализ С14Н15N5O2:
Вычислено, С 58,93; H 5,30; N 24,55.
Вычислено, С 58,93; H 5,30; N 24,55.
Найдено, С 58,74; Н 5,32; N 24,23.
П р и м е р 13. (Транс)-Nll-циано-N-(6-цино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-(метилэтил)-гуанидин.
К суспензии 2,0 г (5,5 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 1,5 мл изопропиламина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7:3 хлористого метилена и ацетона, чтобы получить названное выше соединение (1,2 г). Это твердое вещество кристаллизуют из смеси изопропанола и изопропилового эфира, чтобы получить целевой продукт в виде белого твердого вещества, т.пл. 150-152оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,6 (двойной дублет, J=2,0 и 7,0 Гц, 1Н); 7,5 (синглет, 1Н); 7,2 (дублет, H=9,0 Гц, 1Н); 7,0 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,8 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,9 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 4,8 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,9 (мультиплет, 1Н); 3,8 (мультиплет, 1Н); 1,47 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н); 1,2 (дублет, J=3,0 Гц, 6Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,5; 156,3; 132,7; 132,4; 125,2; 119,1; 118,0; 117,8; 102,7; 80,5; 71,1; 51,5; 43,4; 26,7; 22,6; 22,4; 18,7.
ИК (КВr), см-1: 1268; 1490; 1587,8; 2170; 2226; 2978; 3419.
Анализ С17Н21N5O2·0,1H2O:
Вычислено, С 62,03; Н 6,49; N 21,28.
Вычислено, С 62,03; Н 6,49; N 21,28.
Найдено, C 61,75; Н 6,66; N 21,86.
П р и м е р 14. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-диметил-гуанидин.
К суспензии 1,0 г (2,8 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 6 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,33 г (4,2 ммоль) солянокислого диметиламина, а затем 0,57 г (4,2 ммоль) порошкообразного карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 150 мл хлороформа и промывают водой, высушивают над безводным сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Полученный сырой продукт реации кристаллизуют из смеси хлористого метилена и эфира, чтобы получить 0,44 г названного выше соединения в виде белого твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовывают из смеси ацетонитрила и хлороформа, чтобы получить бесцветное твердое вещество, т.пл. 196-197оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,7 (синглет, 1Н); 7,6 (двойной дублет, J=3,0 и 8,0 Гц, 1Н); 7,2 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,9 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (дублет, J= 6,0 Гц, 1Н); 4,9 (триплет, J= 9,0 и 10,0 Гц, 1Н); 3,6 (двойной дублет, J= 8,0 и 5,0 Гц, 1Н); 3,0 (синглет, 6Н); 1,42 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,3; 154,9; 131,5; 130,8; 123,4; 116,1; 101,4; 78,9; 70,3; 51,5; 25,2; 17,0.
ИК (КВr), см-1: 1143; 1269; 1398; 1489; 1527; 1595; 2168; 2226; 2935; 2980; 3433.
Анализ С16Н19N5O2·0,5H2O:
Вычислено, С 59,61; Н 6,25; N 21,73.
Вычислено, С 59,61; Н 6,25; N 21,73.
Найдено, С 59,44; Н 5,95; N 22,03.
П р и м е р 15. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фенилметил-гуанидин.
К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл 90%-ного бензиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток объединяют с другой партией того же вещества и очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:7 гексана и этилацетата, чтобы получить 0,8 г белого твердого вещества. Это твердое вещество кристаллизуют из смеси ацетонитрила и изопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 188-189оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,7 (мультиплет, 1Н); 7,5 (двойной дублет, J=2,0 и 9,0 Гц, 1Н); 7,4 (мультиплет, 6Н); 6,86 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (синглет, 1Н); 4,8 (мультиплет, 1Н); 4,5 (дублет, J=5,0 Гц, 2Н); 3,7 (двойной дублет, J=6,0 и 4,0 Гц, 1Н); 1,41 (синглет, 3Н); 1,19 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3): 158,7; 154,5; 136,8; 130,7; 126,5; 125,2; 125,0; 123,0; 116,0; 101,0; 78,6; 42,6; 24,8; 16,9.
ИК (КВr), см-1: 1267; 1491; 1579; 1595; 2175; 2222; 3433.
Анализ С21Н21N5O2:
Вычислено, С 67,18; Н 5,64; N 18,66.
Вычислено, С 67,18; Н 5,64; N 18,66.
Найдено, С 67,14; Н 5,55; N 18,65.
П р и м е р 16. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-2-(фенилметил)-мети- ламино-этил-гуанидин.
К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,5 мл N-метилбензилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Первоначально гетерогенная смесь становится гомогенным раствором медленно и по мере протекания реакции продукт реакции выпадает в осадок из реакционной смеси. После завершения реакции твердое вещество фильтруют и растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 0,45 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 184-185оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 9,4 (синглет, 1Н); 7,59 (дублет, J= 8,0 Гц, 1Н); 7,2 (мультиплет, 4Н); 6,96 (синглет, 2Н); 6,87 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 6,4 (синглет, 1Н); 4,9 (мультиплет, 2Н); 3,4 (мультиплет, 4Н); 2,6 (мультиплет, 2Н); 2,1 (синглет, 3Н); 1,49 (синглет, 3Н); 1,26 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3): 205,2; 160,7; 155,6; 131,6; 128,0; 127,4; 126,2; 123,5; 118,0; 117,3; 117,3; 117,1; 102,4; 79,4; 61,3; 55,6; 40,5; 25,7; 17,74.
ИК (КВr), см-1: 1126; 1267; 1489; 1575; 1608; 2172; 2224; 2800; 2976; 3421.
Анализ С24Н28N6O2:
Вычислено, С 66,64; Н 6,52; N 19,43.
Вычислено, С 66,64; Н 6,52; N 19,43.
Найдено, С 66,40; Н 6,52; N 19,99.
П р и м е р 17. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-илl-(2-метокси-этил)-гуанидин.
К суспензии 0,5 г (1,4 ммоль) соединения из примера 7, части А, в 3 мл изопропанола добавляют при комнатной температуре 0,12 г (0,15 мл, 1,7 ммоль) 2-метоксиэтиламина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, чтобы получить 0,3 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 94-96оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,5 (синглет, 1Н); 7,38 (дублет, J=7,0 Гц, 1Н); 6,8 (мультиплет, 3Н); 4,86 (синглет, 1Н); 4,0 (мультиплет, 1Н); 3,5 (мультиплет, 4Н); 3,2 (синглет, 3Н); 1,9 (синглет, 1Н); 1,43 (синглет, 3Н); 1,19 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3): 162,6; 156,8; 133,2; 132,4; 122,5; 119,0; 118,5; 118,1; 103,9; 80,2; 74,7; 60,3; 58,9; 52,2; 26,4; 21,0; 18,7; 14,1.
ИК (КВr), см-1: 1635; 1693; 3404.
Анализ С17Н21N5O3·0,24H2O
Вычислено, С 58,71; Н 6,23; N 20,14.
Вычислено, С 58,71; Н 6,23; N 20,14.
Найдено, C 58,81; Н 6,38; N 20,04.
П р и м е р 18. (35-Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н -1-бензопиран-4-ил)-N-фенилгуанидин
А. [3R-[3α, 4β (S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)- α -оксибензолацетамид.
А. [3R-[3α, 4β (S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)- α -оксибензолацетамид.
[3S-[3 α, 4β(R*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4- ил)-α-оксибензолацетамид.
К раствору 10,0 г (45,9 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил а, полученного по Эвансу и др. (J. Меd. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), 6,98 г (45,9 ммоль) δ-(+)-миндальной кислоты, 6,2 г (45,9 ммоль) гидрата оксибензотриазола в 60 мл диметилформамида добавляют при 0оС 9,5 г (45,9 ммоль) дициклогексилкарбодиимида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Выпадающее в осадок твердое вещество фильтруют и фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1N раствором гидроокиси натрия, 1N соляной кислотой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя, растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить 6,0 г [3R-[3α, 4β(S*)]-11-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)- α-оксибензолацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 238-240оС; [α] =+94,6o (C=1, метанол).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,5 (мультиплет, 4Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,0 (синглет, 1Н); 6,88 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 6,2 (синглет, 1Н) 5,57 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 5,0 (синглет, 1Н); 4,76 (триплет, J= 9,0 Гц, 1Н); 3,75 ( двойной дублет, J=5,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,15 (синглет, 3Н).
Анализ С20Н20N2O4·0,25H2O:
Вычислено, C 67,30; Н 5,78; N 7,84.
Вычислено, C 67,30; Н 5,78; N 7,84.
Найдено, C 67,54; H 5,95; N 7,44.
Б. (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3S-[3α, 4β(R*)]-N- (6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибен- золацетамида, названного выше соединения А, в 30 мл диоксана добавляют раствор 2,5 г серной кислоты в 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 N раствором гидроокиси натрия (50 мл), затем водой (50 мл) и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное выше соединение Б (1,6 г) в виде масла.
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3S-[3α, 4β(R*)]-N- (6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибен- золацетамида, названного выше соединения А, в 30 мл диоксана добавляют раствор 2,5 г серной кислоты в 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Органический слой промывают 1 N раствором гидроокиси натрия (50 мл), затем водой (50 мл) и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить названное выше соединение Б (1,6 г) в виде масла.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, 2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).
В. (3S-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопир ан-4l-фенилгуанидин.
К раствору 1,7 г (9,5 ммоль) N-циано-Nl-фенилтиомочевины и 1,6 г (7,3 ммоль) названного выше соединения Б в 7 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона 1,8 г (9,5 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1N соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силиагеле, элюируя смесью 7:3 этилацетата и гексанов, чтобы получить 0,7 г бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 0,35 г названного выше соединения, т.пл. 214-216оС; [α] -34,8о (с=0,417, метанол).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,28 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J=8,0 Гц, 3Н); 7,35 (мультиплет, 4Н); 7,15 (мультиплет, 1Н); 6,90 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,92 (уширенный синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,9 Гц, 1Н); 1,41 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,2; 156,3; 137,5; 132,6; 132,5; 129,0; 124,8; 124,7; 123,6; 119,0; 117,8; 117,0; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 2226, 2179; 1609; 1582; 1491; 1267.
Анализ С20Н19N5O2·0,37 H2O:
Вычислено, C 65,26; Н 5,40; N 19,02.
Вычислено, C 65,26; Н 5,40; N 19,02.
Найдено, C 65,62; H 5,36; N 18,57.
П р и м е р 19. (3R-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3- окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
А. (3R-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н- 1-бензопиран-6-карбонитрил
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3R-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамида, соединения из примера 18, части А, в 30 мл диоксана добавляют 2,5 г концентрированной серной кислоты и 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток объединяют с другой партией того же самого вещества, затем растворяют в 400 мл этилацетата. Получающийся раствор промывают 50 мл 1 раствора гидроокиси натрия, затем 50 мл воды и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить 3,7 г названного выше соединения А в виде масла.
К раствору 2,8 г (7,9 ммоль) [3R-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамида, соединения из примера 18, части А, в 30 мл диоксана добавляют 2,5 г концентрированной серной кислоты и 12 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и остаток объединяют с другой партией того же самого вещества, затем растворяют в 400 мл этилацетата. Получающийся раствор промывают 50 мл 1 раствора гидроокиси натрия, затем 50 мл воды и высушивают над безводным сульфатом магния, затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить 3,7 г названного выше соединения А в виде масла.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J=2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J= 8,0 ц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц; 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).
Б. (3R-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
К раствору 3,9 г (21,9 ммоль) N-циано-Nl-фенилтиомочевины и 3,68 г (16,9 ммоль) названного выше соединения А в 20 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 4,2 г (21,9 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяют на части между 1 N соляной кислотой и этилацетатом. Органическую фазу разделяют, а водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции растирают в порошок с помощью смеси этилацетата и эфира, чтобы получить бесцветное твердое вещество (3,5 г). Сырой продукт очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя 7:3 этилацетата и гексанов, и твердое вещество, полученное после выпаривания растворителя, растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить 1,8 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 215-217оС; [ α] +34,8о(с=0,417, метанол).
1Н ЯМР (СДСl3/ДМСО-d6) δ: 8,8 (синглет, 1Н); 7,6 (синглет, 1Н); 7,44 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,35 (дублет, J=5,0 Гц, 4Н); 7,22 (мультиплет, 1Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 6,7 (уширенный синглет, 1Н); 5,0 (триплет, J= 9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,3 Гц, 1Н); 1,48 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).
13С ЯМР (СДСl3/ДМСО-d6): 159,6; 156,5; 136,6; 132,5; 129,2; 125,7; 124,1; 123,7; 118,9; 118,1; 117,2; 103,4; 80,3; 72,8; 52,4; 26,4; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 2226; 2179; 1609; 1582; 1391; 1267.
Анализ С20Н19N5O2·0,45H2O:
Вычислено, C 65,01; H 5,42; N 18,95.
Вычислено, C 65,01; H 5,42; N 18,95.
Найдено, C 65,18; H 5,47; N 18,51.
Пример 20 является альтернативной к примеру 18 методикой, и методика примера 20 является предпочтительной. Дополнительно 3S, 4R-энантиомер примера 20 является предпочтительным соединением настоящего изобретения.
П р и м е р 20. (3S-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопир ан-4l-фенилгуанидин.
А. [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-4-ил)-α-оксибензолацетамид.
[3R-[3α, 4 β(R*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамид.
К раствору 1,64 г (7,5 ммоль) (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Меd.Chem. 1986, 29, 2194), 1,14 г (7,5 ммоль) R(-)-миндальной кислоты, 1,0 г (7,5 ммоль) гидрата оксибензотриазола в 15 мл диметилформамида добавляют при 0оС 1,55 г (7,5 ммоль) дициклогексилкарбодиимида при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, а затем охлаждают в ледяной бане. Твердое вещество удаляют фильтрацией, а фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в 5% метанола в хлороформе и промывают 1N раствором гидроокиси натрия, 1N соляной кислотой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя растворитель выпаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из этанола, чтобы получить 0,85 г [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2-1-бензопиран-4-ил)-α-ок сибензолацетамида в виде белого твердого вещества, т.пл. 235-237оС.
[α] =-94,9o (с=1, метанол).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,45 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,5 (мультиплет, 4Н); 7,3 (мультиплет, 2Н); 7,0 (синглет, 1Н); 6,88 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 6,2 (синглет, 1Н); 5,57 (дублет, J= 5,0 Гц, 1Н); 5,0 (синглет, 1Н); 4,76 (триплет, J 0 Гц, 1Н); 3,75 (двойной дублет, J=5,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,15 (синглет, 3Н).
Анализ С20Н20N2O4:
Вычислено, С 68,17; Н 5,72; N 7,95.
Вычислено, С 68,17; Н 5,72; N 7,95.
Найдено, С 68,00; Н 5,62; N 7,95.
Остаточное вещество, извлеченное из маточника, очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 3:7 гексана и этилацетата, и продукт реакции кристаллизуют из смеси хлористого метилена и изопропилового эфира, чтобы получить [3R-[3α, 4β(R*)]-N-6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-ок сибензолацетат амид в виде белого твердого вещества, т.пл. 100-102оС (вспенивание).
[α] =+25,6o (с=1, метанол).
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,4 (мультиплет, 5Н); 7,26 (триплет, J=1,0 Гц, 1Н); 6,97 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,83 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,16 (синглет, 1Н); 4,09 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,8 (дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 3,55 (двойной дублет, J=4,0 и 5,0 Гц, 1Н); 1,45 (синглет, 3Н); 1,2 (синглет, 3Н).
Анализ С20Н20N2O4·0,25H2O:
Вычислено, С 67,30; Н 5,78; N 7,84.
Вычислено, С 67,30; Н 5,78; N 7,84.
Найдено, С 67,17; Н 5,87; N 7,44.
Б. (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит рил.
К раствору 6,09 г (17,0 ммоль) [3S-[3α, 4β(S*)]-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-α-оксибензолацетамида, названного выше соединения А, в 60 мл диоксана добавляют раствор 6,0 г серной кислоты в 30 мл воды при комнатной температуре и реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 24 ч. Затем смесь концентрируют под вакуумом и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают 1N раствором гидроокиси натрия, а затем водой и высушивают над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривают, чтобы получить названное выше соединение Б в виде масла.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,74 (синглет, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J=2,0 и 6,0 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 3,65 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,36 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,53 (синглет, 3Н); 1,23 (синглет, 3Н).
В. (35-транс-)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
К раствору 2,11 г (11,9 ммоль) N-циано-Nl-фенилтиомочевины и 2,0 г (9,1 ммоль) (35-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-ди-метил-2Н-1-бензопиран-6-карбони трилназванного выше соединения Б, в 20 мл диметилформамида добавляют в атмосфере аргона и при комнатной температуре 2,23 г (11,9 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида хлоргидрат. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч а затем разделяют на части между слоями 1N соляной кислоты и этилацетата. Органическую фазу разделяют и водную фазу повторно экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, водным бикарбонатом натрия и солевым раствором. После высушивания над безводным сульфатома магния растворитель выпаривают и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 7:3 этилацетата и гексанов, чтобы получить бесцветное твердое вещество, которое растирают в порошок с помощью эфира, чтобы получить названное выше соединение (0,35 г), т.пл. 215-216оС; [α] =-=33,5о (с=1, метанол).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,28 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J=8,0 Гц, 3Н); 7,35 (мультиплет, 4Н); 7,15 (мультиплет, 1Н); 6,90 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,92 (уширенный синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,72 (уширенный дублет, J=5,9 Гц, 1Н); 1,41 и 1,18 (синглеты, каждый 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,2; 156,3; 137,5; 132,6; 132,5; 129,0; 124,8; 124,7; 123,6; 119,0; 117,8; 117,0; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 28,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 2226; 2179; 1609; 1582; 1491; 1267.
Анализ С29Н19N5O2·0,24 H2O:
Вычислено, С 65,26; Н 5,40; N 19,02.
Вычислено, С 65,26; Н 5,40; N 19,02.
Найдено, C 65,62; Н 5,36; N 18,57.
ЖХВД: 99,5% по колонке с Хирацелью ОД (гексаны 80% изопропанол 20% муравьиная кислота 0,1%).
П р и м е р 21. (Транс)-4-[2-(цианоимино)-тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил] 3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.
А. (Транс)-4-[(3-аминопропил)-амино] -3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонитрил.
К суспензии 1,0 г (5,0 ммоль) 6-циано-3,4-эпокси-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-бен- зопирана, полученного по Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, 26, 1582 и J.Med.Chem. 1986, 29, 2194), в 5,0 мл этанола добавляют при комнатной температуре 2,4 мл (32,4 ммоль) 1,3-диаминопропана и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток высушивают путем использования вакуумного насоса в течение 5 ч, чтобы получить 1,3 г названного выше соединения А в виде бесцветного пенистого вещества. Это вещество используют в следующей стадии без очистки.
Б. (Транс)-4-[2-(цианоимино)-тетрагидро-1(2Н)-пиримидинил] -3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6-карбонит-рил.
К раствору 1,3 г (4,7 ммоль) названного выше соединения А в 5 мл этанола добавляют при комнатной температуре 1,3 мл (9,4 ммоль) триэтиламина, затем 1,5 г (9,4 ммоль) 90%-ного диметил-N-цианодитиоиминокарбоната с перемешиванием при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при 80оС в течение 3 ч, а затем охлаждают до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривают, чтобы получить светло-желтое пенообразное вещество (1,5 г). Это вещество переносят в 20 мл метанола и полученную суспензию обрабатывают 2,0 г (6,1 ммоль) ацетата ртути (2). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой и подщелачивают до pH≈9,0 с помощью 2,5 N раствора гидроокиси натрия и продукт реакции экстрагируют трижды 10%-ным раствором метанола в хлороформе. Объединенный экстракт промывают солевым раствором, получая при этом густую эмульсию. Двухфазную смесь фильтруют через слой целита и органический слой разделяют и высушивают над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и остаток очищают флеш-хроматографией (5% метанола в хлороформе) на силикагеле, чтобы получить бесцветный остаток (0,5 г), который кристаллизуют из смеси изопропилового эфира и этилацетата, чтобы получить названное выше соединение в виде белого порошка, т.пл. 152-153оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,60 (дублет, J=7,0 Гц, 1Н); 7,40 (синглет, 1Н); 7,0 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,85 (дублет, J=5,2 Гц, 1Н); 5,6 (дублет, J=10,5 Гц, 1Н); 3,8 (двойной дублет, J=5,0 Гц, 1Н); 3,2 (мультиплет, 4Н); 2,9 (уширенный дублет, 1Н); 1,54 и 1,26 (синглеты, каждый 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 164,5; 156,8; 133,2; 131,6; 118,9; 118,2; 118,0; 103,1; 80,4; 67,3; 51,2; 40,3; 26,2; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 1268,7; 1316,8; 1402,2; 1489,5; 1558,1; 1580,4; 2174,7; 3421,3.
Анализ С17Н19N5O2·0,42H2O:
Вычислено, С 61,33; Н 6,01; N 21,04.
Вычислено, С 61,33; Н 6,01; N 21,04.
Найдено, С 61,31; Н 6,02; N 21,06.
П р и м е р 22. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бен-зопиран -4-ил)-Nl-(4-пиридинил-метил)- гуанидин.
Суспензию 1,0 г (2,76 ммоль) (транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил]-амино] -3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6- карбонитрила, соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола обрабатывают при комнатной температуре с 1,0 мл 4-(аминометил)-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и выпадающее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Продукт реакции перекристаллизовывают из этилацетата, чтобы получить 0,76 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 156-168оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,53 (дублет, J=6,0 Гц, 2Н); 7,9 (мультиплет, 1Н); 7,59 (двойной дублет, J=3,0 и 6,0 Гц, 1Н); 7,44 (синглет, 2Н); 7,31 (дублет, J= 6,0 Гц, 2Н); 6,91 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 5,9 (синглет, 1Н); 4,87 (мультиплет, 1Н); 4,48 (триплет, J=2,0 и 6,0 Гц, 2Н); 3,7 (мультиплет, 1Н); 1,99 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 160,4; 156,2; 149,4; 132,6; 132,3; 124,7; 121,7; 117,8; 117,4; 102,6; 80,4; 71,0; 51,5; 43,4; 26,5; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 1125,2; 1490,2; 1524,1; 1577,8; 1611,3; 2170,4; 2224,9; 3429,7.
Анализ С20Н20N6O2·0,2H2O:
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Найдено, С 63,42; Н 5,17; N 21,92.
П р и м е р 23. (Транс)-Nll-циано-N-(6-цииано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(3-пиридинил-метил)- гуанидин.
Суспензию 1,0 г (2,76 ммоль) (транс)-4-[[(цианоимино)-феноксиметил]-амино] -3,4- дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-6- карбонитрила, соединения из примера 7, части А, в 5 мл изопропанола обрабатывают при комнатной температуре с 1,0 мл 3-(аминометил)-пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем нагревают при температуре кипения с обратным стеканием флегмы в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом и получающееся твердое вещество кристаллизуют из этилацетата, чтобы получить 0,72 г названного выше соединения в виде бесцветного твердого вещества, т. пл. 226-228оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,55 (синглет, 1Н); 8,49 (дублет, J=2,0 Гц, 2Н); 7,85 (мультиплет, 1Н); 7,75 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,59 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,0 Гц, 1Н); 5,85 (синглет, 1Н); 4,82 (мультиплет, 1Н); 4,48 (мультиплет, 2Н); 3,74 (мультиплет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,17 (синглет, 3Н).
13С ЯМР: 160,43; 156,2; 148,6; 148,2; 134,6; 134,2; 132,7; 132,2; 124,8; 123,4; 118,9; 117,9; 117,5; 102,6; 80,4; 71,0; 51,5; 42,1; 26,6; 18,7.
ИК (КВr), см-1: 1125,2; 1490,1; 1524,1; 1577,8; 1611,3; 2170,4; 2224,9; 3429,7.
Анализ С20Н20N6O2·0,17 H2O:
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Вычислено, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Найдено, С 63,08; Н 5,32; N 22,38.
П р и м е р 24. (Транс)-Nll-циано-N-(6-этинил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран -4-иl-фенилгуанидин.
А. 1-((1,1-диметил-2,2-пропинил)-окси)-4-йодбензол.
Раствор 10,0 г (97,9 ммоль) 3-хлор-3-метил-1-бутина, 15,0 г (68,4 ммоль) 4-йодфенола, 3,90 г (97,5 ммоль) гидроокиси натрия и 9,33 г (27,5 ммоль) кислого сульфата тетрабутиламмония в 50 мл хлористого метилена и 50 мл воды перемешивают при комнатной температуре в течение 19 дн. После разделения двух слоев органический слой промывают 1N раствором гидроокиси натрия, а затем водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате и промывают последовательно 1N соляной кислотой, 1N раствором гидроокиси натрия, водой, солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом магния. После удаления осушителя, растворитель выпаривают под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (5,78 г, 20,2 ммоль) с 30%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,56 (дублет, J=8,7 Гц, 2Н); 6,98 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 2,56 (синглет, 1Н); 1,63 (синглет, 6Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 155,4; 137,8; 123,5; 86,0; 85,6; 74,3; 72,6; 29,5.
Б. 2,2-Диметил-6-йодо-2Н-1-бензопиран.
В масляной бане при 170оС нагревают в течение 2 ч 3,91 г (13,7 ммоль) названного выше соединения А. После охлаждения сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:20 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (3,26 г, 11,4 ммоль) с 83%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,34 (двойной дублет, J=1,8 и J=2,4 Гц, 1Н); 7,24 (дублет, J= 0,9 Гц, 1Н); 6,52 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 6,21 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 5,58 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 6Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 152,8; 137,5; 134,7; 131,6; 123,6; 121,1; 118,6; 82,4; 76,4; 27,9.
В. 2,2-Диметил-6-(триметилсилил)-этинил)-2Н-1-бензопиран.
Раствор 1,32 г (4,61 ммоль) названного выше соединения Б, 1,60 г (5,69 ммоль) триметил-((триметилолово)-этинил)-силана, 0,62 г (14,6 ммоль) хлористого лития и 0,69 г (0,60 ммоль) тетракис-(трифенилфосфин)-палладия в 16,5 мл диоксана перемешивают в атмосфере аргона в течение 5 ч в масляной бане при 65оС. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют под вакуумом, чтобы получить остаток, который объединяют с веществом, полученным подобным образом по 2,42 ммолярной загрузке. Объединенное вещество промывают смесью 1: 10 толуола и гексана и фильтрат концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение В в виде масла (1,82 г, 7,00 ммоль) со 100%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 6,98 (двойной дублет, J=2,3 и J=8,2 Гц, 1Н); 6,87 (дублет, J=1,8 Гц, 1Н); 6,44 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 6,02 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 5,38 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 1,20 (синглет, 6Н); 0,00 (синглет, 9Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 153,4; 133,0; 131,2; 130,0; 121,6; 121,0; 116,3; 115,2; 105,2; 92,1; 76,7; 28,1; 0,1.
Анализ С16Н20OSi:
Вычислено, С 74,94; Н 7,86.
Вычислено, С 74,94; Н 7,86.
Найдено, С 75,19; Н 7,61.
Г. (Цис)-1а, 7β-дигидо-2,2-диметил-6-((триметилсилил)-этинил)-2Н-оксипрено(с)-(1)-бензопи ран.
К раствору 1,37 г (5,34 ммоль) названного выше соединения В и 2,33 г (27,7 ммоль) бикарбоната натрия в 27 мл хлористого метилена и 27 мл воды добавляют при 0оС 1,51 г (7,01 ммоль). 80-85%-ной чистоты 3-хлорнадбензойной кислоты. После нескольких минут перемешивания удаляют ледяную баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 9 ч. После добавления хлористого метилена к реакционной смеси органический слой разделяют и промывают водой, затем солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют под вакуумом. Сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 гексана и этилацетата, чтобы получить возвратное исходное вещество (0,47 г) и названное выше соединение в виде масла (0,53 г, 1,95 ммоль) с 36%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,24 (дублет, J=1,8 Гц, 1Н); 7,11 (двойной дублет, J= 1,78 и J=2,3 Гц, 1Н); 6,49 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,62 (дублет, J=4,1 Гц, 1Н); 3,25 (дублет, J=4,1 Гц, 1Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,00 (синглет, 3Н); 0,00 (синглет, 9Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 152,9; 134,1; 133,4; 120,0; 118,1; 103,6; 92,9; 73,6; 62,5; 50,5; 25,6; 22,7; 0,00.
Д. (Транс)-4-амино-6-этинил-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-ол.
Раствор 0,53 г (1,95 ммоль) названного выше соединения Г в 15 мл этанола и 30 мл концентрированного водного раствора гидроокиси аммония перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дн. Растворитель удаляют под вакуумом и оста- ток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5:5:1 гексана, этилацетата и метанола, чтобы получить частично очищенный продукт реакции. Это вещество растирают в порошок с помощью диэтилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,42 г, 1,93 ммоль) с 99%-ным выходом, т.пд. 132-134оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,62 (синглет, 1Н); 7,38 (двойной дублет, J=1,2 и J= 1,8 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,73 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 3,45 (дублет, J= 9,4 Гц, 1Н); 3,10 (синглет, 1Н); 2,56 (уширенный синглет, 3Н); 1,59 (синглет, 3Н); 1,30 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 153,0; 132,6; 131,0; 125,8; 117,2; 114,0; 83,6; 78,6; 75,9; 75,8; 51,1; 26,9; 18,7.
Анализ С13Н15NO2·0,06H2O:
Вычислено, C 71,52; Н 6,98; N 6,42.
Вычислено, C 71,52; Н 6,98; N 6,42.
Найдено, C 71,47; H 6,95; N 6,47.
Е. (Транс)-Nll-циано-N-(6-этинил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран 4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
К раствору 0,150 г (0,69 ммоль) названного выше соединения Д и 0,180 г (1,0 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,200 г (1,0 ммоль) солянокислого 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями воды и этилацетата. Растворитель удаляют под вакуумом и остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 30:10:5 гексана, этилацетата и этанола, чтобы получить 0,12 г (0,34 ммоль) названного выше соединения с 49%-ным выходом, т.пл. 220-222оС (разложение).
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,20-7,40 (мультиплет, 7Н); 6,70 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,00 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 3,67 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 3,34 (синглет, 1Н); 1,44 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 161,6; 154,6; 138,2; 133,7; 132,8; 130,5; 127,2; 125,7; 123,99; 118,9; 118,9; 118,3; 116,0; 84,3; 80,5; 77,2; 74,6; 54,0; 27,1; 18,6.
Анализ С21Н20N4O2·0,32 H2O:
Вычислено, С 68,89; Н 5,68; N 15,31.
Вычислено, С 68,89; Н 5,68; N 15,31.
Найдено, С 69,11; Н 5,55; N 15,09.
П р и м е р 25. (Транс)-Nll-циано-N-(3,4-дигидро-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
А. 2,2-Диметил-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран.
К раствору 1,69 г (5,91 ммоль) названного выше соединения Б из примера 24 и 2,0 мл (18,1 ммоль) фенилацетилена в 30 мл диэтиламина добавляют при комнатной температуре и атмосфере аргона 0,40 г (0,572 ммоль) бис-(трифенилфосфин)-палладия (II) хлористого и 0,22 г (1,41 ммоль) йодистой меди (I). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этилацетате и нерастворимое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом. Остаток снова растворяют в смеси 1:10 толуола и гексана и нерастворимое вещество фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и сырой продукт реакции очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:10 толуола и гексана, чтобы получить названное выше соединение в виде масла (1,43 г, 5,49 ммоль) с 92%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,47-7,50 (мультиплет, 2Н); 7,24-7,31 (мультиплет, 4Н); 7,14 (дублет, J=2,4 Гц, 1Н); 6,72 (дублет,J=8,2 Гц, 1Н); 6,26 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 5,58 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,40 (синглет, 6Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 153,2; 132,5; 131,3; 131,2; 129,5; 128,2; 127,8; 123,6; 121,6; 121,1; 116,4; 115,2; 89,4; 87,8; 76,7; 28,0.
Б. 2,2-Диметил-6-(фенилэтинил)-2Н-оксирено (с)-(1)-бензопиран.
К раствору 1,14 г (4,38 ммоль) названного выше соединения А и 1,86 г (22,1 ммоль) бикарбоната натрия в 15 мл хлористого метилена и 15 мл воды добавляют при 0оС 1,21 г (5,62 ммоль) 80-85%-ной чистоты 3-хлорнадбензойной кислоты. После 5 мин ледяную баню убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Ее разбавляют хлористым метиленом и органический слой отбирают. Его промывают водой, затем солевым раствором и высушивают над сульфатом магния. Растворитель удаляют под вакуумом и вещество очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 гексана и этилацетата, чтобы получить 0,17 г возвратного исходного вещества и 0,74 г (2,68 ммоль) названного выше соединения в виде масла с 61%-ным выходом.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,42-7,64 (мультиплет, 7Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 3,99 (дублет, J= 4,7 Гц, 1Н); 3,60 (дублет, J=4,7 Гц, 1Н); 1,69 (синглет, 3Н); 1,38 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 152,8; 133,7; 132,9; 131,4; 128,3; 128,0; 123,4; 120,2; 118,2; 115,9; 88,9; 88,3; 73,6; 62,5; 50,6; 48,2; 22,7.
В. (Транс)-4-амино-3,4-дигидро-2,2-диметил-6-(фенилэтинил) -2Н-1-бензопиран-3-ол.
Раствор 0,71 г (2,55 ммоль) названного выше соединения Б в 20 мл абсолютного этанола и 40 мл концентрированной водной гидроокиси аммония перемешивают в течение 7 дн и растворители удаляют над вакуумом. Сырой продукт реакции растирают в порошок с помощью гексана и диизопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,64 г, 2,18 ммоль) с 86%-ным выходом, т.пл. 162-164оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,36-7,67 (мультиплет, 7Н); 6,86 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 3,78 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 3,48 (дублет, J=10,0 Гц, 1Н); 2,51 (уширенный синглет, 3Н); 1,62 (синглет, 3Н); 1,32 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 152,7; 132,1; 131,4; 130,4; 128,3; 128,0; 125,6; 122,8; 117,3; 115,0; 88,6; 87,1; 78,5; 76,0; 51,2; 26,9; 18,7.
Анализ С19Н19NO2·0,28 H2O:
Вычислено, С 76,46; Н 6,61; N 4,69.
Вычислено, С 76,46; Н 6,61; N 4,69.
Найдено, С 76,39; Н 6,52; N 4,76.
Г. (Транс)-Nll-циано-N-(3,4-дигидро-6-(фенилэтинил)-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фе нилгуанидин.
К раствору 0,64 г (2,18 ммоль) названного выше соединения В и 0,56 г (3,16 ммоль) N-циано-Nl-фенилтиомочевины в 16 мл диметилформамида добавляют при комнатной температуре 0,69 г (3,49 ммоль) хлоргидрата 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дн и растворитель удаляют под вакуумом. Остаток разделяют на части между слоями этилацетата и воды. Органический слой отделяют и промывают водой, а затем солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают флеш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:10:1 гексана, этилацетата и этанола чтобы получить частично очищенное вещество. Это вещество растирают в порошок с помощью диизопропилового эфира, чтобы получить названное выше соединение в виде белого твердого вещества (0,46 г, 1,05 ммоль) с 48%-ным выходом, т.пл. 175-177оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,82 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,20-7,75 (мультиплет, 14Н); 6,88 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 5,59 (уширенный синглет, 1Н); 5,02 (двойной дублет, J=8,8 и J=9,4 Гц, 1Н); 3,80 (уширенный дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,50 (синглет, 3Н); 1,27 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,5; 153,2; 138,0; 132,2; 131,6; 131,3; 129,3; 129,0; 128,0; 124,9; 124,1; 123,7; 122,9; 117,4; 114,3; 89,7; 88,3; 79,9; 71,6; 52,5; 27,1; 18,8.
П р и м е р 26. (Транс)-Nll-циано-N-(3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-фенил гуанидин.
В раствор транс-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-6-нитро -2Н-1-бензопирана (2,0 г, 8,39 ммоль), полученного согласно Эвансу и др.(J.Med. Chem. 1983, т. 26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), и N-циано-Nl-фенил тиомочевины (1,93 г, 10,91 ммоль) в N,N-диметилформамиде (120 мл) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимид. НСl (2,09 г, 10,91 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре и разделяли между этилацетатом и 5%-ным раствором хлористого водорода. Водную фазу экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои промывали последовательно дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 2,79 г сырого продукта. Его дважды подвергали рекристаллизации из минимального количества горячего этанола, чтобы получить 1,01 г соединения из заголовка примера в виде не совсем белого твердого вещества. Соединенные маточные растворы подвергали хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью 1: 1 этилацетата/гексана, чтобы получить дополнительно 0,49 г продукта.
1Н ЯМР (ДМСО-d6): 9,39 (широкий синглет, 1Н); 8,07 (синглет, 1Н); 8,03 (дублет, J=2,35 Гц, 1Н); 7,69 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 7,40-7,34 (мультиплет, 4Н); 7,18-7,14 (мультиплет, 1Н); 6,96 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,96 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (мультиплет, 1Н); 3,77 (дублет, J=9,39 Гц, 1Н); 1,45 (синглет, 3Н); 1,22 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,18; 158,14; 140,63; 137,44; 129,06; 124,77; 124,48; 124,33; 123,99; 123,47; 117,54; 116,90; 81,00; 70,60; 51,97; 26,51; 18,62.
Анализ С19Н19N5O4:
Вычислено, С 59,83; Н 5,02; N 18,37.
Вычислено, С 59,83; Н 5,02; N 18,37.
Найдено С 59,60; Н 4,93; N 18,29.
П р и м е р 27. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-цианофенил)гуани- дин.
А. N-циано-Nl-4-цианофенилтиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (4,3 г, 67,2 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл) медленно обрабатывали 4-цианофенилизотиоцианатом (10,75 г, 67,2 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, а бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (10,0 г), т.пл. > 250оС.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-Nl-(4-цианофенил)гуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,2 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлоридом водорода и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и комбинированные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а бесцветный остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,52 г), т.пл. 261-262оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,24 (мультиплет, 3Н); 7,63 (мультиплет, 3Н); 6,94 (дублет, J=8,7 Гц, 1Н); 6,1 (широкий синглет, 1Н); 4,92 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,68 (широкий дублет, J=5,2 Гц, 1Н); 1,44, 1,20 (синглет, 3Н каждый);
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 158,7; 156,3; 145,1; 142,4; 132,9; 124.9; 124,0; 121,2; 119,1; 117,9; 116,3; 102.7; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 158,7; 156,3; 145,1; 142,4; 132,9; 124.9; 124,0; 121,2; 119,1; 117,9; 116,3; 102.7; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3421,9; 2226,0; 2183,6; 1612,6; 1587,5; 1491,1; 1265,4.
Анализ С 21Н18N6O2·0,44 H2O:
Рассчитано, С 63,96; Н 4,82; N 21,32.
Рассчитано, С 63,96; Н 4,82; N 21,32.
Найдено, С 64,36; Н 4,65; N 20,94.
П р и м е р 26. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-метоксифенил)гуани- дин.
А. N-циано-Nl-(4-метокси)фенилтиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,95 г, 30,3 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-метоксифенилизотиоцианатом (5,0 г, 30,3 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. >250оС.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н -1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-метоксифенил)гуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,23 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу подвергали снова экстрагированию этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а бесцветный остаток кристаллизовали из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,53 г), т.пл. 228-229оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,15 (синглет, 1Н); 7,66 (мультиплет, 2Н); 7,33 (дублет, J= 9,4 Гц, 3Н); 6,99 (триплет, J=8,8 и 8,2 Гц, 3Н); 5,88 (широкий синглет, 1Н); 4,97 (триплет, J=8,8 и 9,4 Гц, 1Н); 3,83 (синглет, 3Н); 3,38 (мультиплет, Н); 1,48, 1,25 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,6; 157,1; 156,2; 132,5; 132,3; 129,6; 125,0; 117,8; 114,2; 102,5; 80,4; 70,6; 55,2; 51,6; 26,6; 18,5.
ИК (КВr), см-1: 2978,3; 2179,7; 1579,8; 1491; 1244,2.
Анализ С21Н21N5O3:
Рассчитано, С 64,43; Н 5,41; N 17,90.
Рассчитано, С 64,43; Н 5,41; N 17,90.
Найдено, С 64,12; Н 5,36; N 17,82.
П р и м е р 29. Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- -4-ил)-Nl-фенилгуанидин.
А. 6-Циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.
Раствор 6-циано-2,2-диметил-2Н-1-бензопирана (5,5 г, 29,7 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т. 29, с.2194), в безводном этаноле (40 мл) обрабатывали палладием на углероде (0,35 г) и перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 2 ч. Катализатор фильтровали через целит, а фильтровальную лепешку промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали под вакуумом, чтобы получить 5,71 г желтого масла. Сырой продукт растворяли в этилацетате (60 мл) и промывали последовательно 5% раствором хлористого водорода (60 мл), насыщенным раствором кислого карбоната натрия (60 мл), насыщенным раствором хлористого натрия (60 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 5,17 г соединения из заголовка примера А в виде желтого твердого вещества (т.пл. 30-31оС), которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,37 (синглет, 1Н); 7,34 (синглет, 1Н); 6,80 (дублет, J= 8,8 Гц, 1Н); 2,78 (двойной дублет, 2Н); 1,80 (двойной дублет, 2Н); 1,35 (синглет, 6Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 157,95; 133,82; 131,34; 122,07; 119,53; 118,24; 102,66; 75,76; 32,13; 26,81; 22,06.
Анализ С12Н13NO:
Рассчитано, С 76,98; Н 7,00; N 7,48.
Рассчитано, С 76,98; Н 7,00; N 7,48.
Найдено, С 77,03; Н 7,02; N 7,58.
Б. 4-Бром-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.
В раствор соединения из заголовка примера А (6,40 г, 34,18 ммоль) в четыреххлористом углероде (90 мл) добавляли N-бромсукцинимид (6,69 г, 37,6 ммоль, 1,1 эквивалент). Раствор продували аргоном. Добавляли раствор азобисизобутиронитрила (0,4 г, 3,42 ммоль) в четыреххлористом углероде (10 мл). Реакцию нагревали до дефлегмации на 1/2 ч при облучении (видимый свет высокой интенсивности). Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, а остаток растворяли в 75 мл этилацетата. Раствор промывали последовательно дистиллированной водой (4х75 мл), насыщенным раствором кислого карбоната натрия (75 мл), насыщенным раствором хлорида натрия (75 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 9,51 г оранжевого восковидного твердого вещества, которое растирали с холодным пентаном, чтобы получить 7,19 г бежевого твердого вещества. Его кристаллизовали из примерно 25 мл этилацетата в гексане (10:90), чтобы получить 4,60 г соединения из заголовка примера Б в виде не совсем белых игл, т.пл. 94-95оС. Маточные жидкости соединяли и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана/этилацетата 19:1, чтобы получить дополнительно 2,26 г продукта.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,86 (дублет, J=1,17 Гц, 1Н); 7,42 (двойной дублет, J= 1,76 и 8,79 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,35 (двойной дублет, 1Н); 2,45 (мультиплет, 2Н); 1,51 (синглет, 3Н); 1,31 (синглет, 3Н).
13С ЯМР(СДСl3) δ: 156,17; 136,25; 133,21; 122,61; 118,87; 103,81; 76,54; 43,57; 40,34; 28,36; 25,45.
Анализ С12Н13NBrO:
Рассчитано, 54,16; Н 4,54; N 5,26; Br 30,02.
Рассчитано, 54,16; Н 4,54; N 5,26; Br 30,02.
Найдено, С 54.55; Н 4,62; N 5,46; Вr 29,86.
В. 4-Азидо-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.
Раствор соединения из заголовка примера Б (6,73 г, 25,29 ммоль) в сухом N,N-диметилформамиде (100 мл) обрабатывали азидом натрия (3,79 г, 50,57 ммоль, 2 эквивалента) и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли между 100 мл этилацетата и 200 мл дистиллированной воды. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали 100 мл этилацетата. Соединенные органические экстракты промывали последовательно дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить 5,62 г оранжевой смолы, которую растирали с пентаном, чтобы получить 4,50 г соединения из заголовка примера В в виде не совсем белого твердого вещества, т. пл. 63-64оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 7,69 (синглет, 1Н); 7,46 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 6,86 (дублет, J= 8,21 Гц, 1Н); 4,59 (двойной дублет, J=6,45 и 2,34 Гц, 1Н); 2,24 (мультиплет, 1Н); 2,01 (мультиплет, 1Н); 1,49 (синглет, 3Н); 1,36 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (CDCl3) δ: 157,66; 133,79; 133,41; 121,20; 119,24; 104.21; 76,80; 53,73; 38,30; 28,97; 26,29.
Г. 4-Амино-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран.
Раствор соединения из заголовка примера В (2,00 г, 8,77 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (0,25 г) и перемешивали в атмосфере газообразного водорода в течение 1,25 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, чтобы удалить катализатор. Фильтрат подкисляли до pH 1-2 концентрированным хлористым водородом (0,85 мл) и концентрировали под вакуумом до белого твердого вещества. Сырой амин, хлористый водород растворяли в 100 мл дистиллированной воды и экстрагировали этилацетатом (сливали). Водный слой регулировали до pH 11-12 при помощи 50% -ного раствора гидрата окиси натрия и экстрагировали этилацетатом. Эти экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали под вакуумом, чтобы получить 1,542 г соединения из заголовка примера Г в виде желтого масла, которое отверждалось при выдерживании. Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,01 (синглет, 1Н); 7,51 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 6,82 (дублет, J=8,21 Гц, 1Н); 3,86 (двойной дублет, 1Н); 2,07 (двойной дублет, J=5,87 и 13,49 Гц, 1Н); 1,56 (мультиплет, 1Н); 1,39 (синглет, 3Н); 1,24 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 156,82; 132,51; 131,59; 129,40; 119,47; 117г,45; 101,70; 76,99; 43,13; 42,47; 29,39; 24,70.
Д. Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-фе- нилгуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера Г (1,3 г, 6,43 ммоль), N-циано-Nl-фенилтиомочевины (1,48 г, 8,36 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида. НСl (1,60 г, 8,36 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6,5мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 5%-ным раствором хлористого водорода. Водный слой экстрагировали атилацетатом. Соединенные органические экстракты промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом, чтобы получить 1,67 г не совсем белого твердого вещества. Сырой материал подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:1 гексана/этилацетата. Похожие фракции соединяли и выпаривали, чтобы получить 1,24 г не совсем белого твердого вещества. Его подвергали рекристаллизации из минимального количества горячего этанола, чтобы получить 780 мг соединения из заголовка примера в виде белого твердого вещества, т.пл. 223-225оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,31 (синглет, 1Н); 7г,68 (синглет, 1Н); 7,56 (мультиплет, 2Н); 7,34 (мультиплет, 4Н); 7,18 (мультиплет, 1Н); 6,89 (дублет, J=8,79 Гц, 1Н); 5,18 (мультиплет, 1Н); 2,19 (мультиплет, 1Н); 1,90 (мультиплет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,30 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 158,26; 157,22; 137,38; 132,51; 132,17; 128,94; 124,94; 124,05; 123,82; 119,09; 118,09; 116,76; 102,10; 77,17; 44,48; 37.57; 29,13; 24,15.
Анализ С20Н19N5O·0,2H2O:
Рассчитано, 68,83; Н 5,60; N 20,07.
Рассчитано, 68,83; Н 5,60; N 20,07.
Найдено, С 68,96. Н 5,43; N 19,82.
П р и м е р 30. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-нитрофенил)гуани- дин.
А. N-циано-Nl-4-нитрофенилтиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (6,4 г, 100 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл) медленно обрабатывали (4-нитрофенил)изотиоцианатом (12,5 мл, 104,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветные кристаллы фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (13,6 г), т.пл. > 250оС.
Б. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран- 4-ил)-Nl-(4-нитрофенил)гуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,3 г, 5,69 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) (полученного согласно Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, т.26, сч.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле со смесью гексана/этилацетата 3:7, а затем хлороформом/метанолом 8:2, чтобы получить 0,6 г продукта. Полученный в результате продукт растирали с этилацетатом, чтобы получить соединение из заголовка в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 250-251оС (пенообразование).
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,23 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,88 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,71 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,58 (дублет, J=7,6 Гц, 2Н); 7,01 (дублет, J= 8,8 Гц, 1Н); 6,10 (широкий синглет, 1Н); 5,01 (триплет, J=8,7 и 9,4 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,51 1,28 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 158,8; 156,3; 142,9; 133,3; 132,9; 124,2; 122,1; 119,1; 117,9; 105,5; 102,7; 80,4; 70,9; 51,9; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3387,2; 2986,0; 2224,1; 2185,5; 1612,6; 1568,2; 1520,0; 1342,5; 1265,4.
Анализ С20Н18N6O4·0,75H2O:
Рассчитано, 57,12; Н 4,68; N 20,02.
Рассчитано, 57,12; Н 4,68; N 20,02.
Найдено, С 57,35; Н 4,36; N 19,71.
П р и м е р 31. (Транс)-N-(4-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.
А. N-циано-Nl-(4-хлорфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-хлор-фенил-изотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75оС в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. > 250оС.
Б. (Транс)-N-(4-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) (полученного согласно Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, т. 26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29. с.2194) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали очистке с использованием испарительной хроматографии, элюируя смесью этил ацетата/гексана 7:3. Твердое вещество растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,7 г соединения из заголовка примера, т.пл. 216-218оС.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль) (полученного согласно Эвансу и др. J.Med.Chem. 1983, т. 26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29. с.2194) в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали очистке с использованием испарительной хроматографии, элюируя смесью этил ацетата/гексана 7:3. Твердое вещество растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,7 г соединения из заголовка примера, т.пл. 216-218оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,43 (синглет, 1Н); 7,68 (мультиплет, 3Н); 7,45 (мультиплет, 4Н); 6,95 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,99 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J= 9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,50, 1,27 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,1; 156,2; 136,5; 132,6; 132,5; 128,8; 125,5; 124,6; 119,0; 117,8; 116,8; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,5; 18,5.
ИК (КВr), см-1: 3400,7; 2226,0; 2181,6; 1606,8; 1575,9; 1491,1; 1267,3.
Анализ С20Н18ClN5O2:
Рассчитано, С 60,68; Н 4,58; N 17,70; Cl 8,96.
Рассчитано, С 60,68; Н 4,58; N 17,70; Cl 8,96.
Найдено, С 60,40; Н 4,70; N 17,55; Cl 8,68.
П р и м е р 32. (Транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(2-пиридинилметил)гуа- нидин.
Суспензию соединения из заголовка А примера 7 (1,0 г, 2,76 ммоль) в изопропаноле (5 мл) обрабатывали при комнатной температуре 2-(аминометил)пиридином (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч, а затем нагревали до дефлегмации на 16 ч. Ее концентрировали под вакуумом и подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя этилацетатом (2 мл), затем 10%-ным метанолом в хлороформе (1 л), чтобы получить 0,8 г бесцветного остатка, который растирали из изопропилового простого эфира, чтобы получить соединение из заголовка примера (9,54 г) в виде белого твердого вещества, т.пл. 202-203оС.
1Н ЯМР (ДМСО) δ: 8,59 (дублет, J=7,4 Гц, 1Н); 7,79 (мультиплет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 2Н); 7,36 (мультиплет, 2Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,86 (синглет, 1Н); 4,87 (широкий синглет, 1Н); 4,48 (мультиплет, 2Н); 3,73 (широкий синглет, 1Н); 1,40 (синглет, 3Н); 1,18 (синглет, 3Н).
13С ЯМР δ: 160,8; 156,2; 148,2; 136,8; 132,8; 132,7; 124,8; 122,3; 121,2; 119,2; 117,8; 102,6; 80,4; 70,8; 51,4; 45,8; 26,6; 18,7.
ИК (КВr), см-1: 1439,3; 1488,6; 1592,9; 2172,4; 2226,4; 2939,9; 2980,9; 3437,2.
Анализ С20Н20N6O2·0,2H2O:
Рассчитано, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Рассчитано, С 63,22; Н 5,41; N 22,12.
Найдено, С 63,51; Н 6,36; N 21,81.
П р и м е р 33. (Транс)-N-(2-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.
А. N-циано-Nl-(2-хлорфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 2-хлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры, бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (6,0 г), т.пл. 253-255оС.
Б. (Транс)-N-(2-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензо- пиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с. 2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 1,1 г соединения из заголовка примера, т.пл. 239-240оС.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензо- пиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с. 2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 1,1 г соединения из заголовка примера, т.пл. 239-240оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,20 (синглет, 1Н); 7,63 (дублет, J=8,0 Гц, 2Н); 7,55 (дублет, J=10,0 Гц, 2Н); 7,38 (мультиплет, 2Н); 6,92 (дублет, J=9,0 Гц, 1Н); 5,8 (широкий синглет, 1Н); 4,91 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,68 (мультиплет, 1Н); 1,39, 1,17 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,3; 156,3; 132,6; 129,8; 128,0; 124,7; 119,0; 117,9; 116,7; 102,6; 80,5; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3432,4; 2982,6; 2225,3; 2187,9; 1611,0; 1588,7; 1491,4; 1448,1; 1267,9.
Анализ С20Н18ClN5O2·0,33 H2O:
Рассчитано, С 59,79; Н 4,68; N 17,43; Cl 8,82.
Рассчитано, С 59,79; Н 4,68; N 17,43; Cl 8,82.
Найдено, С 60,11; Н 4,79; N 17,21; Cl 9,04.
П р и м е р 34. (Транс)-N-(3-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро- 3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.
А. N-циано-Nl-(3-хлорфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,9 г, 29,4 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 3-хлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 29,4 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали при температуре 75оС в течение 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,4 г), т.пл. 258-260оС.
Б. (Транс)-N-(3-хлорфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-3,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния раствоpитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 0,9 г соединения из заголовка примера, т.пл. 243-244оС.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,26 г, 5,96 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J. Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния раствоpитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали кристаллизации из этилацетата, чтобы получить 0,9 г соединения из заголовка примера, т.пл. 243-244оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,80 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,61 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,31 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,41, 1,18 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,0; 156,3; 139,3; 133,1; 132,7; 130,5; 124,5; 124,3; 123,1; 121,9; 119,1; 117,9; 116,8; 102,7; 80,4; 71,0; 52,0; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3422,4; 2980,7; 2226,5; 2181,8; 1609,3; 1575,3; 1490,1; 1385,6; 1268,1; 1126,5.
Анализ С20Н18ClN5O2·0,08 H2O:
Рассчитано, С 60,46; Н 4,61; N 17,63; Cl 8,92.
Рассчитано, С 60,46; Н 4,61; N 17,63; Cl 8,92.
Найдено, С 60,11; Н 4,42; N 17,98; Cl 9,13.
П р и м е р 35. (Транс)-N-(4-фторфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси- 2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуани-дин.
А. N-циано-Nl-(4-фторфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (2,1 г, 32,6 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-фторфенилизотиоцианатом (5,0 г, 32,6 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (4,1 г), т.пл. > 270оС.
Б. (Транс)-N-(4-фторфенил)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1
Раствор соединения из заголовка примера А (1,15 г, 6,0 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного в соответствии с Эвансом и др. (J. Med. Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с,2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,8 г соединения из заголовка примера, т.пл. 207-208оС.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,15 г, 6,0 ммоль) и (транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного в соответствии с Эвансом и др. (J. Med. Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с,2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламино- пропил)-2-этилкарбодиимида (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористым водородом и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток растирали с этилацетатом, чтобы получить 0,8 г соединения из заголовка примера, т.пл. 207-208оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,29 (синглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 3Н); 7,37 (мультиплет, 2Н); 7,23 (мультиплет, 2Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,90 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,40, 1,17 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 159,4; 156,3; 133,6; 132,7; 132,5; 126,6; 124,8; 119,1; 117,9; 115,5; 102,6; 80,4; 70,8; 51,8; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3412,9; 2980,5; 2226,9; 2179,4; 1611,4; 1585,5; 1509,9; 1490; 1385,4; 1268,2.
Анализ С20Н18FN5O2·0,15H2O:
Рассчитано, C 62,86; H 4,83; N 18,32; F 5,01.
Рассчитано, C 62,86; H 4,83; N 18,32; F 5,01.
Найдено, C 62,89; Н 4,80; N 18,29; F 4,84.
П р и м е р 36. (Транс)-N-[3-(ацетилокси)-6-циано-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил]-Nl-фенилгуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера 3 (2,52 г, 6,98 ммоль) и уксусного ангидрида (12,0 г, 9,8 ммоль) в пиридине (25 мл) перемешивали 60 ч при комнатной температуре. Сырую реакционную смесь разделяли между этилацетатом и 5% -ным водным раствором хлористого водорода. Органический слой промывали дистиллированной водой, насыщенным раствором кислого карбоната натрия, насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель извлекали под вакуумом, чтобы получить 2,97 г белого твердого вещества. Сырой реакционный продукт подвергали рекристаллизации из этанола двумя порциями, чтобы получить 2,24 г соединения из заголовка примера в виде чисто белого твердого вещества, т.пл. 239-240оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 8,36 (синглет, 1Н); 7,36 (мультиплет, 3Н); 7,35 (мультиплет, 2Н); 7,20 (мультиплет, 3Н); 6,97 (дублет, J=8,80 Гц, 1Н); 5,23 (мультиплет, 2Н); 2,17 (синглет, 3Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,34 (синглет, 3Н); 1,25 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (ДМСО-d6) δ: 169,69; 158,69; 155,75; 136,95; 132,94; 132,66; 129,03; 125,28; 124,25; 123,79; 118,86; 118,09; 116,02; 103,31; 78,43; 72,07; 49,49; 25,85; 20,67; 19,54.
Анализ С22Н21N5O3:
Рассчитано, С 65,50; Н 5,25; N 17,36.
Рассчитано, С 65,50; Н 5,25; N 17,36.
Найдено, С 65,54; Н 5,27; N 17,36.
П р и м е р 37. (2S-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-фторфенил)гуа- нидин.
Раствор N-циано-Nl-(4-фторфенил)тиомочевины (1,15 г, 6,0 ммоль), полученной согласно примеру 35, часть А, и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединение из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% гексанами в этилацетате, чтобы получить бесцветное твердое вещество (0,55 г). Это твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,45 г), т.пл. 218-219оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,29 (синглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 3Н); 7,37 (мультиплет); 7,23 (мультиплет, 2Н); 6,90 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,90 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,40, 1,17 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,4; 156,3; 133,6; 132,7; 132,5; 126,7; 126,6; 124,8; 119,1; 117,9; 116,8; 102,6; 80,4; 70,8; 51,8; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3412,9; 2980,5; 2226,9; 2179,4; 1611,4; 1585,5; 1509,9; 1490,6; 1385,4; 1268,2.
[ αD]250=-33,1о (с=0,483, МеОН).
Анализ С29Н18FN5O2:
Рассчитано, C 63,32; Н 4,78; N 18,46; F 5,01.
Рассчитано, C 63,32; Н 4,78; N 18,46; F 5,01.
Найдено, С 63,08; Н 4,94; N 18,08; F 4,88.
П р и м е р 38. (3-Транс)-N-(4-хлорфенил)-Nll-циано-Nl-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.
Раствор N-циано-Nl-(4-хлорфенил)тиомочевины (1,26 г, 5:96 ммоль), полученной согласно примеру 31, часть А и (3S-транс-)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединение из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбоди- имида (1,14 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали и остаток подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя смесь этилацетата/гексанов 8:2, чтобы получить твердое вещество (0,6 г). Это твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,48 г), т.пл.170-172оС.
1Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,43 (синглет, 1Н); 7,68 (мультиплет, 3Н); 7,45 (мультиплет, 4Н); 6,95 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,99 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J= 9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,79 (мультиплет, 1Н); 1,50, 1,29 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,1; 156,2; 136,5; 132,6; 132,5; 128,8; 125,5; 124,6; 119,0; 117,8; 116,8; 102,6; 80,4; 70,9; 51,9; 26,5; 18,5.
ИК (КВr), см-1: 3400,7; 2226,0; 2181,6; 1606,8; 1575,9; 1491,1; 1267,3.
[ αD]25=-32,9o (c=0,492, МеОН).
Анализ С20Н18ClN5O2·0,17 H2O:
Рассчитано, С 60,21; Н 4,64; N 17,55; Cl 8,89.
Рассчитано, С 60,21; Н 4,64; N 17,55; Cl 8,89.
Найдено, С 60,49; Н 4,80; N 17,27; Cl 8,90.
П р и м е р 39. (3S-транс)-N-(3-хлорфенил)-Nll-циано-Nl-(6-циано-3,4-дигидро-3- окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гу- анидин.
Раствор N-циано-Nl-(3-хлорфенил)тиомочевина (1,26 г, 5,96 ммоль), полученного согласно примеру 34, часть А, и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), соединения из примера 20, часть В, в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,17 г, 5,96 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре между 1N хлористоводородной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали под вакуумом, а остаток подвергали испарительной хроматографии на силикагеле, элюируя 20% гексанами в этилацетате, чтобы получить бесцветное твердое вещество (1,0 г). Это твердое вещество подвергали рекристаллизации из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,36 г), т. пл. 239-240оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,42 (синглет, 1Н); 7,80 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 7,61 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,31 (мультиплет, 3Н); 6,91 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 5,90 (широкий синглет, 1Н); 4,98 (триплет, J=9,4 и 8,8 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н); 1,41, 1,18 (синглет, 3Н, каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,0; 156,3; 139,3; 133,1; 132,7; 130,5; 124,5; 124,3; 123,1; 121,9; 119,1; 117,9; 116,8; 102,7; 80,4; 71,0; 52,0; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3422,4; 2980,7; 2226,5; 2181,8; 1609,3; 1575,3; 1490,1; 1385,6; 1268,1; 1126,5.
[αD]25=-45,8o (c=0,45, Диметилформамид).
Анализ С20Н18ClN5O2·0,06 H2O:
Рассчитано, С 60,52; Н 4,60; N 17,65; Cl 8,93.
Рассчитано, С 60,52; Н 4,60; N 17,65; Cl 8,93.
Найдено, С 60,25; Н 4,34; N 17,92; Cl 9,29.
П р и м е р 40. Транс-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-4-ил)-Nl-[4-(фенилметокси)фен- ил]гуанидин.
А. N-циано-Nl-(4-фенилметоксифенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,33 г, 20,7 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-фенилметоксифенилизотиоцианатом (5,0 г, 20,7 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка А (4,0 г), т.пл. > 270оС.
Б. Транс-Nl-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,-диметил -2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-[4-(фенилметокси)фенил]гуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,68 г, 6,0 ммоль) и транс-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,59 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med.Chem. 1983, т.26, с. 1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (5 мл) в атмосфере аргона обрабатывали 1-(3-диметиламинопропил)- 2-этилкарбодиимид хлоргидратом (1,15 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем делили между 10%-ной лимонной кислотой и этилацетатом, а твердое вещество отделяли. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, остаток соединяли с предыдущим твердым веществом и кристаллизовали из горячего этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера в виде бесцветного твердого вещества (1,1 г), т.пл. 229-230оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,13 (синглет, 1Н); 7,62 (мультиплет, 2Н); 7,37 (мультиплет, 6Н); 7,24 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 7,0 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 6,89 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 5,85 (широкий синглет, 1Н); 5,1 (синглет, 2Н); 4,90 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,69 (мультиплет, 1Н; 1,40, 1,16 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,6; 156,3; 137,0; 132,6; 132,4; 128,5; 127,9; 127,7; 126,6; 125,0; 119,1; 117,8; 117,3; 115,2; 102,6; 80,4; 70,6; 69,4; 51,6; 26,6; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 2978,0; 2936,0; 2226,3; 2180,7;1610,0; 1581,3; 1510,9; 1489,7; 1267,5; 1238,5.
Анализ С27Н25N5O3·0,34H2O:
Рассчитано, С 68,47; Н 5,46; N 14,79.
Рассчитано, С 68,47; Н 5,46; N 14,79.
Найдено, С 68,55; Н 5,34; N 14,71.
П р и м е р 41. Транс-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-оксифенил)гуанидин.
В растворе соединения из заголовка примера 40 (0,7 г, 1,5 ммоль) в этаноле (70 мл) добавляли (10% ) палладий на углероде (0,1 г). Затем его обрабатывали водородом в баллоне и нагревали до 60оС на 2 ч. Реакцию фильтровали через подушку из целита, фильтрат промывали этанолом и концентрировали под вакуумом, чтобы получить соединение из заголовка в виде бесцветного твердого вещества (0,5 г),т.пл. 171-173оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,40 (синглет, 1Н); 9,03 (синглет, 1Н); 7,59 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 7,51 (синглет, 2Н); 7,2 (синглет, 1Н); 7,11 (дублет, J= 8,8 Гц, 2Н); 6,89 (дублет, J=8,2 Гц, 1Н); 6,73 (дублет, J=8,8 Гц, 2Н); 5,85 (широкий синглет, 1Н); 4,87 (триплет, J=9,0 Гц, 1Н); 3,71 (мультиплет, 1Н); 1,38, 1,15 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (ДМСО-d6): 159,6; 156,3; 132,6; 132,4; 127,0; 126,6; 119,3; 117,8; 117,3; 115,6; 102,6; 80,4; 79,4; 70,6; 51,6; 26,7; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3485,6; 2986,0; 2941,6; 2226,0; 1585,6; 1514,2; 1491,1; 1307,8; 1271,2; 1128,4.
Анализ С20Н19N5O3·0,4H2O:
Рассчитано, С 62,46; Н 5,19; N 18,21.
Рассчитано, С 62,46; Н 5,19; N 18,21.
Найдено, 62,71; Н 5,17; N 17,96.
П р и м е р 42. Транс-N-(6-ацетил-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопи- ран-4-ил)-Nll-циано-N-фенилгуанидин.
Раствор N-циано-Nl-фенилтиомочевины (0,98 г, 5,5 ммоль), соединение из примера 3, часть А, и 6-ацетил-3,4-дигидро- 2,2-диметил-3-окси-4-амино-2Н-1-бензопирана (1,0 г, 4,25 ммоль), полученного согласно Эвансу и др. (J.Med. Chem. 1983, т.26, с.1582 и J.Med.Chem. 1986, т.29, с.2194), в диметилформамиде (6 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметил- аминопропил)-2-этилкарбодиимида (1,1 г, 5,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем разделяли между 10%-ной лимонной кислотой и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой, бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток кристаллизовали из этилацетата, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,43 г), т.пл. 182-184оС.
1Н ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,45 (синглет, 1Н); 7,82 (мультиплет, 3Н); 7,44 (синглет, 3Н); 7,25 (синглет, 1Н); 6,96 (дублет, J= 9,0 Гц, 1Н); 6,0 (синглет, 1Н); 5,1 (мультиплет, 1Н); 4,15 (мультиплет, 1Н); 3,8 (синглет, 1Н); 2,61 (синглет, 3Н); 1,52 (синглет, 3Н); 1,29 (синглет, 3Н).
13С ЯМР (СДСl3) δ: 196,2; 159,3; 156,6; 137,6; 129,7; 129,1; 128,4; 124,7; 123,5; 123,3; 117,2; 116,6; 80,0; 71,2; 52,3; 26,7; 26,3; 18,6.
ИК (КВr), см-1: 3412,3; 2978,3; 2935,8; 2179,7; 1670,5; 1602,9; 1599,9; 1493,0; 1359,9; 1271,2; 1126,5.
Анализ С21Н22N4O3·0,57H2O:
Рассчитано, С 64,89; Н 6,00; N 14,41.
Рассчитано, С 64,89; Н 6,00; N 14,41.
Найдено, С 65,23; Н 6,11; N 13,98.
П р и м е р 43. (3S-транс)-N-(3,4-дихлорфенил)-Nll-циано-Nl-(6-циано-3,4- дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.
А. N-циано-Nl-(3,4-дихлорфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (1,6 г, 24,5 ммоль) в абсолютном этаноле (50, мл) медленно обрабатывали 3,4-дихлорфенилизотиоцианатом (5,0 г, 24,5 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера А (5,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Б. (3S-транс)-N-(3,4-дихлорфенил)-Nll-циано-Nl-(6- циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)гуанидин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,47 г, 6,0 ммоль) и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (1,0 г, 4,6 ммоль), соединения из примера 20, часть В, в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2-этилкарбодиимида (1,13 г, 6,0 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между буфером pH 4 и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой (4х200 мл), бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали испарительной хроматографии (этил ацетат:гексаны 7:3), чтобы получить бесцветное твердое вещество (0,6 г). Это твердое вещество растирали с этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,5 г), т.пл. 168-170оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 9,30 (синглет, 1Н); 7,64 (синглет, 1Н); 7,58 (дублет, J= 2,4 Гц, 1Н); 7,40 (мультиплет, 2Н); 7,30 (двойной дублет, J=2,3 и 2,9, 1Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 4,97 (мультиплет, 1Н); 3,70 (дублет, J= 10,0 Гц, 1Н); 1,49, 1,26 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (СДСl3): 158,6; 155,8; 136,4; 131,9; 131,4; 129,7; 118,1; 117,3; 102,6; 79,6; 51,8; 25,8; 17,8.
ИК (КВr), см-1: 3398; 2980; 2225; 2183; 1610; 1581; 1489; 1371.
[ αD]25=-35,37o (c=0,458, диметилформамид).
Анализ С20Н17Cl2N5O2·0,37 H2O:
Рассчитано, С 54,97; Н 4,09; N 16,02; Cl 16,22.
Рассчитано, С 54,97; Н 4,09; N 16,02; Cl 16,22.
Найдено, С 55,39; Н 4,04; N 15,60; Cl 15,97.
П р и м е р 44. (3S-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил- 2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-)трифторметил(фе- нил)гуанидин.
А. N-циано-Nl-(4-трифторметилфенил)тиомочевина.
Суспензию мононатриевого цианамида (0,63 г, 9,8 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) медленно обрабатывали 4-трифторметилфенилизотиоцианатом (2,0 г, 9,8 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем нагревали до 75оС на 4 ч. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и бесцветное твердое вещество фильтровали и промывали этанолом, чтобы получить соединение из заголовка примера (2,0 г) в виде бесцветного твердого вещества.
Б. (3S-транс)-Nll-циано-N-(6-циано-3,4-дигидро-3-окси-2,2- диметил-2Н-1-бензопиран-4-ил)-Nl-(4-)трифторметил(фенил)гуани- дин.
Раствор соединения из заголовка примера А (1,3 г, 5,3 ммоль) и (3S-транс)-4-амино-3,4-дигидро-3-окси-2,2-диметил-2Н-1- бензопиран-6-карбонитрила (0,83 г, 3,8 ммоль), полученного согласно примеру 20, часть В, в диметилформамиде (10 мл) в атмосфере аргона обрабатывали хлоргидратом 1-(3-диметиламинопропил)-2- этилкарбодиимида (1,1 г, 5,7 ммоль). Реакцию перемешивали при комнатной температуре 2 ч, а затем разделяли между буфером pH 4 и этилацетатом. Водную фазу снова экстрагировали этилацетатом и соединенные экстракты промывали водой (4х200 мл), бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали, а остаток подвергали очистке при помощи испарительной хроматографии, элюируя смесью этилацетата/гексанов 7:3. Твердое вещество растирали этиловым простым эфиром, чтобы получить соединение из заголовка примера (0,45 г), т.пл. 209-210оС.
1Н ЯМР (СДСl3) δ: 9,41 (cинглет, 1Н); 7,60 (мультиплет, 6Н); 6,85 (дублет, J=8,8 Гц, 1Н); 4,99 (мультиплет, 1Н); 3,74 (дублет, J=9,4 Гц, 1Н); 1,50, 1,28 (синглет, 3Н каждый).
13С ЯМР (СДСl3): 158,7; 156,0; 140,4; 132,1; 125,6; 123,6; 121,9; 118,3; 117,5; 102,8; 79,8; 52,1; 25,9; 18,0.
ИК (КВr), см-1: 3403; 2226; 2184; 1588; 1491; 1325; 1126; 1069.
[ αD]25=-40,2 (c=0,567, МеОН).
Анализ С21Н18F3N5O2:
Рассчитано, С 58,74; Н 4,23; N 16,31; F 13,27.
Рассчитано, С 58,74; Н 4,23; N 16,31; F 13,27.
Найдено, С 59,15; Н 4,16; N 16,18; F 13,53.
Сердце крысы (снижение в LDH).
Получение изолированных перфузионных сердец.
Во всех экспериментах использовали самцов крысы Спрэта-Доули (450-550 г). Крыс подвергали анестезии, использую 30 мг/кг пентобарбитала натрия (внутрибрюшинным способом). Им вводили трубку, а затем обрабатывали внутривенно гепарином (1000 ед/кг). При одновременной вентиляции сердца подвергали перфузии на месте через дегенеративную катетеризацию аорты. Далее сердца извлекали и быстро помещали в установку Лангендорффа, где их подвергали перфузии бикарбонатным буфером Кребса-Гензелейта (112 мМ NaCl2, 25 мМ NaHCO3, 5 мМ КСl, 1,2 мМ MgSO4, 1 мМ КН2РО4, 1,25 мМ СаСl2, 11,5 мМ декстрозы и 2 мМ пирувата, через который барботировали смесь 95% О2 5% СО2) при постоянном давлении (75 мм рт.ст.). Затем в левый желудочек вставляли латексный баллон, заполненный водой, соединенный с металлической канюлей, а затем соединяли с датчиком давления Статэма для измерения давления в левом желудочке. Сердцам давали возможность уравновеситься в течение 15 мин, в конце которых диастолическое давление (ЕDP) устанавливали на уровне 5 мм рт.ст. и его поддерживали в течение 5 мин. Далее измеряли предишемическую функцию или функцию перед введением препарата, частоту сердечных сокращений и коронарный поток (зонд экстракорпорального электромагнитного потока, фирма Кролина Мэдикэл Электроникс, Кинг, Сев. Каролина). Сердечную функцию определяли с использованием формулы: удвоенное произведение частоты сердечных сокращений (СС)х установившееся давление в левом желудочке (УДЛЖ), деленное на 1000. Сердечную температуру поддерживали в течение эксперимента, погружая сердца в буфер с температурой 37оС, которому давали возможность скапливаться в закрытой нагреваемой камере.
Экспериментальный протокол.
После того как были сделаны базовые измерения, сердца обрабатывали перечисленными соединениями или несущим буфером (0,01% ДМСО, n=7). Все эти сердца обрабатывали соответствующими препаратами или носителем в течение 10 мин. В это время измеряли сердечную функцию после введения препарата и сердечный поток, а затем сердцам создавали глобально ишемическую ситуацию при помощи отключения перфузии буфером. Ишемию поддерживали в течение 25 мин, затем сердца снова подвергали перфузии, используя буфер без препарата. Повторную перфузию поддерживали всего в течение 30 мин и в это время снова определяли функцию повторной перфузии и поток. Результаты приведены в таблице. Время, необходимое для сокращения сердца крысы (ЕС25).
Время для сокращения: ЕС25; концентрация, увеличивающая время для сокращения на 25% или увеличение времени для сокращения при 10 μМ.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНИЛ-ЦИАНОГУАНИДИНА общей формулы
где a, b и c - углерод или один из a, b и c - азот, а другие углерод;
R1 - группа общей формулы
R2 -гидроксигруппа;
R3 и R4 - каждый метил;
R5 - циано- или нитрогруппа, этинил, фенилэтинил;
R6 - водород;
R7 - C1 - C8-алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, C1 - C8-алкилом, галоид-C1 - C8-алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь, замещенной низшим алкилом;
R8 - водород или метил,
или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо;
R9 - водород или метил,
отличающийся тем, что тиомочевину общей формулы
где R7 и R8 имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с амином общей формулы
где R2, R3, R4, R5, R6 и R9 имеют указанные значения,
в присутствии карбодиимида и источника кислоты в среде органического растворителя.Приоритет по признакам:
31.05.89 при a, b и c - углерод или один из a, b и c - азот, а другой углерод, R1 - группа
R2 - гидроксигруппа, R3 и R4 - каждый метил, R5 - циано- или нитрогруппа, этинил, фенилэтинил, R6 - водород, R7 - C1 - C8-алкил, фенил, или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо, R9 - водород или метил;
13.03.90 при R1, R2, R3, R4, R5, R8 и R9 имеют те же значения, что и в заявке от 31.05.89, R7 - C1 - C8-алкил, фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена C1 - C8-алкилом, низшей алкоксигруппой или аминогруппой, в свою очередь, замещенной низшим алкилом, или R7 и R8 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35923689A | 1989-05-31 | 1989-05-31 | |
US359236 | 1989-05-31 | ||
US49306090A | 1990-03-13 | 1990-03-13 | |
US493060 | 1990-03-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2057129C1 true RU2057129C1 (ru) | 1996-03-27 |
Family
ID=27000402
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU904830194A RU2057129C1 (ru) | 1989-05-31 | 1990-05-30 | Способ получения производных пиранил-цианогуанидина |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0401010B1 (ru) |
JP (2) | JPH0327375A (ru) |
KR (1) | KR950006155B1 (ru) |
CN (1) | CN1047672A (ru) |
AT (1) | ATE141598T1 (ru) |
AU (1) | AU633082B2 (ru) |
CA (1) | CA2015296C (ru) |
DE (1) | DE69028143T2 (ru) |
DK (1) | DK0401010T3 (ru) |
EG (1) | EG19389A (ru) |
ES (1) | ES2090099T3 (ru) |
FI (1) | FI109120B (ru) |
GR (1) | GR3021702T3 (ru) |
HK (1) | HK16997A (ru) |
HU (1) | HU207857B (ru) |
IE (1) | IE901793A1 (ru) |
IL (1) | IL94326A (ru) |
NO (1) | NO174807B (ru) |
NZ (1) | NZ233845A (ru) |
PL (4) | PL166192B1 (ru) |
PT (1) | PT94210B (ru) |
RU (1) | RU2057129C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2538276C2 (ru) * | 2009-04-23 | 2015-01-10 | Пирамал Имэджинг СА | Новые прекурсорные молекулы для меченных f-18 пэт радиоактивных индикаторов |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK657389A (da) * | 1988-12-23 | 1990-06-24 | Beecham Group Plc | Benzopyran-, tetrahydronaphthalen-, pyranopyridin- og indanderivater |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
US5140031A (en) * | 1989-05-31 | 1992-08-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
FR2657872B2 (fr) * | 1989-11-06 | 1992-06-12 | Sanofi Sa | Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant. |
JP2825346B2 (ja) * | 1990-05-17 | 1998-11-18 | ユニオン キャンプ コーポレイション | リグノセルロース物質の環境上改良された漂白方法 |
AU651105B2 (en) * | 1990-06-18 | 1994-07-14 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents |
US5643921A (en) * | 1990-09-26 | 1997-07-01 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator |
CA2055376A1 (en) * | 1990-12-05 | 1992-06-06 | Gary J. Grover | Method of treating shock using a potassium channel activator |
DE4120322A1 (de) * | 1991-06-20 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5374643A (en) * | 1992-09-11 | 1994-12-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives |
IL109229A0 (en) * | 1993-05-11 | 1994-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same |
US5478734A (en) * | 1993-06-18 | 1995-12-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms |
US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
BR0015227B1 (pt) * | 1999-10-21 | 2011-12-27 | derivados de benzopiranil guanidina, processo para a sua preparaÇço e composiÇÕes farmacÊuticas contendo os mesmos. | |
KR100429609B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2004-05-03 | 동부한농화학 주식회사 | 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물 |
CN1854135B (zh) * | 2005-04-18 | 2013-06-12 | 李伟章 | 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用 |
WO2007022964A2 (de) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0205292B1 (en) * | 1985-06-08 | 1991-11-06 | Beecham Group Plc | Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB8521857D0 (en) * | 1985-09-03 | 1985-10-09 | Beecham Group Plc | Active compounds |
JPH027217A (ja) * | 1988-04-30 | 1990-01-11 | Mitsubishi Electric Corp | 磁気記録再生装置 |
US4988723A (en) * | 1988-06-02 | 1991-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives |
DE3823533A1 (de) * | 1988-07-12 | 1990-02-08 | Beiersdorf Ag | Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate |
DE68926729T2 (de) * | 1988-09-16 | 1997-02-13 | Beecham Group Plc | Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung |
JPH02172984A (ja) * | 1988-12-23 | 1990-07-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | クロマン誘導体 |
US5104890A (en) * | 1989-03-28 | 1992-04-14 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof |
CA2015296C (en) * | 1989-05-31 | 2001-08-07 | Karnail Atwal | Pyranyl cyanoguanidine derivatives |
-
1990
- 1990-04-24 CA CA002015296A patent/CA2015296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 AU AU54552/90A patent/AU633082B2/en not_active Ceased
- 1990-05-08 IL IL9432690A patent/IL94326A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 IE IE179390A patent/IE901793A1/en unknown
- 1990-05-29 NZ NZ233845A patent/NZ233845A/en unknown
- 1990-05-30 JP JP2143243A patent/JPH0327375A/ja active Pending
- 1990-05-30 HU HU903271A patent/HU207857B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 EG EG31990A patent/EG19389A/xx active
- 1990-05-30 PT PT94210A patent/PT94210B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 RU SU904830194A patent/RU2057129C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 KR KR1019900007840A patent/KR950006155B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-30 NO NO902394A patent/NO174807B/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 PL PL90290037A patent/PL166192B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 EP EP90305920A patent/EP0401010B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-31 PL PL90285415A patent/PL166007B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 DK DK90305920.2T patent/DK0401010T3/da active
- 1990-05-31 FI FI902710A patent/FI109120B/fi active IP Right Grant
- 1990-05-31 PL PL90290036A patent/PL166230B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 PL PL90290035A patent/PL166174B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 AT AT90305920T patent/ATE141598T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-31 CN CN90103959A patent/CN1047672A/zh active Pending
- 1990-05-31 ES ES90305920T patent/ES2090099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-31 DE DE69028143T patent/DE69028143T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-28 JP JP3158327A patent/JPH05239049A/ja active Pending
-
1996
- 1996-11-19 GR GR960403095T patent/GR3021702T3/el unknown
-
1997
- 1997-02-13 HK HK16997A patent/HK16997A/xx not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент Швейцарии N 620918, кл. C 07D311/74, опублик. 1987. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2538276C2 (ru) * | 2009-04-23 | 2015-01-10 | Пирамал Имэджинг СА | Новые прекурсорные молекулы для меченных f-18 пэт радиоактивных индикаторов |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2057129C1 (ru) | Способ получения производных пиранил-цианогуанидина | |
US5140031A (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
US5401848A (en) | Indane and quinoline derivatives | |
US5374643A (en) | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives | |
US5563170A (en) | Substituted cyanoimino benzopyranes | |
EP0462761A2 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
US5276168A (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
US5310932A (en) | Chromanyl substituted indole potassium channel openers | |
US5453421A (en) | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives | |
US5164509A (en) | Benzodiazolo analogs | |
NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives | |
DD294715A5 (de) | Verfahren zur herstellung von pyranylcyanoguanidin-derivaten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20090531 |
|
REG | Reference to a code of a succession state |
Ref country code: RU Ref legal event code: MM4A Effective date: 20090531 |