PL166007B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Info

Publication number
PL166007B1
PL166007B1 PL90285415A PL28541590A PL166007B1 PL 166007 B1 PL166007 B1 PL 166007B1 PL 90285415 A PL90285415 A PL 90285415A PL 28541590 A PL28541590 A PL 28541590A PL 166007 B1 PL166007 B1 PL 166007B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
cyano
dihydro
hydrogen
Prior art date
Application number
PL90285415A
Other languages
English (en)
Other versions
PL285415A1 (en
Inventor
Karnail Atwal
Gary J Grover
Kyoung S Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL285415A1 publication Critical patent/PL285415A1/xx
Publication of PL166007B1 publication Critical patent/PL166007B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjano- guanidyny o ogólnym wzorze 1 , w którym symbole a, b i c oznaczaja atomy wegla, wzglednie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupe -NO-, a pozostale ozna- czaja atomy wegla, R1 oznacza grupe o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupe -OC(= O)CH3, R3 i R4 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, alkil lub aryloalkil, wzglednie R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja pierscien karbocykli- czny o 5, 6 lub 7 czlonach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, ary- loalkil, cykloalkiloalkil, grupe -CN, NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2- alkil, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, - NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, -CN lub NO2, R7 i R8 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, wzglednie R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego sa przylaczone oznaczaja pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilo- piperazynyl-1 lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym kazda z tych grup moze byc podstawiona takim pod- stawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalki- loalkil, znamienny tym, ze tiomocznik o ogólnym wzorze 7, w którym R7 i R8 maja wyzej podane znaczenie,... W zór 1 Wzór 2 Wzór 7 Wzór 8 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o działaniu aktywującym kanał potasowy, a zatem użytecznych jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R oznacza grupę o wzorze 2, Ra oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CHs, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, Rg oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)a, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SOa-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)a, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Re oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO2, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Re razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1 lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa akilotio, atom chlorowca, trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil.
Sposób według wynalazku wytwarza się także pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, Ri oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, Rs oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NOa, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SOa-alkil, grupę o wzorze 3, grupę o wzorze 4, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, grupę -OCF3, -OCH2CF3, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)a, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Re oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NOa, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heterocykloalkil, grupę heterocykliczną, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil albo alkil podstawiony takimi grupami, jak alkoksyl, grupa alkilotio i podstawiona grupa aminowa, względnie R7 i Re razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1 lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa akilotio, atom chlorowca, trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 12 lub 3, z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NOa, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)a, -CF3, -SOalkil, -SOa-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub NRCON(R)a, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil i jednocześnie R7 i Re są wyłącznie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i Re razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1,
4-alkilopiperazynyl lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca i trójfluorometyl oraz z wyjątkiem przypadku, gdy wszystkie symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, Ra oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają niższy alkil, R5 i
166 007 5
Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub -CN, R7 i Ra niezależnie oznaczają atom wodoru i Ra oznacza atom wodoru lub niższy alkil.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te o stereokonfiguracji 3S, 4R.
Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie „alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie określenie „alkoksyl i „grupa aikilotio dotyczą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie „alkenyl dotyczy prostotańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie podwójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie „alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie „cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenie „atom chlorowca i „chlorowco dotyczą atomów chloru, bromu i fluoru.
Określenie „alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl,
2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie „aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, ewentualnie jednopodstawionych, przy czym podstawnikiem może być Ci-ą-alkil, grupa Ci-4-alkilotio, Ci-4-alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4-alkil, -N(Ci-4-alkil)z, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R10 oznacza Ci-4-alkil, Ci-4-alkoksyl, grupę Ci-4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3, albo -O-CHz-cykloalkil lub -S-CH2cykloalkil, względnie „aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl i fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa i metoksyl.
Określenie „grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 1-4. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyll-2 i -3, fury 11-2 i -3, pirydyl-2, -3 i -4 i imidazolil. Określenie „grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki i azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -5, -6, i -7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolinyl -5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksazolil-4, -5, -6 i -7, benzoimidazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksadiazolil-4, -5, -6 lub -7 i benzofuranzanyl-4, -5, -6 i -7.
Określenie „grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony Ci-4-alkiłem, grupą C1-4-alkilotio, Ci-4-alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-C1-4-alkilem, -N(C1-4-alkilem)2, CF3 lub OCHF2, a także takie grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i OCHF2.
Określenie „podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZiZg, w którym Zi oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, względnie Zi i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, 4-aryloalkilopiperazynyl-1, 4-dwuaryloalkilopiperazynyH,
166 ©07 pirolidynyl-1, piperydynyl-1, ewentualnie podstawione alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym Ri oznacza grupę o wzorze 2 wytwarza się w ten sposób, że na pochodną tiomocznika o wzorze 7, w którym R7 i Re mają wyżej podane znaczenie, działa się aminą o wzorze 8, w którym R2, R3, R4, Rs, Re, Re, a, b i c mają wyżej podane znaczenie, w obecności karbodwuimidu, a zwłaszcza 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-3-etylokarbodwuimidu lub dwucykloheksylokarbodwuimidu i źródła kwasu, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid, tetrahydrofuran, acetonitryl lub dwuchlorometan.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjano-N(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N,-(1,1-dwumetylopropylo)guanidyny, (t^^n^)^;am^i^<^-3,4-dihydro^3-hydroks;^^2,2-dwi^^(^^;^^o^:^i^-1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-(1,1-dwumetylopropylo)-tiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (transJ-N^cyjano-N(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydΓoksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-ben.zopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-etylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (transj-N^cyjano-N(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (transj-N^cyjano-N(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitro-2H-l-benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitro-2H- 1-benzopiran poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-etylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N^^^(^;^^^i^<^N(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-pirano[3,2-c]pirydynylo-4)-fenyloguanidyny,(trans)4-amino-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-pirano[3,2-c]pirydynol-3 poddaje się reakcji z N-cyjanoN'-fenylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (3S-trans)-N-cyjanoN-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2--dwjmetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguamdyny, (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-l-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (3S-trans)-N-cyjano3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (3R-trans)4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjano-N(6-etynylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzoρiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-6-etynylo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranol-3 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'fenylotiomocznikiem.
Tiomocznik o wzorze 7, w którym R8 oznacza atom wodoru, można wytwarzać ogrzewając izotiocyjanian o ogólnym wzorze 9, w którym R7 ma wyżej podane znaczenie, albo z cyjanamidem jednosodowym albo z cyjanamidem w obecności zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina.
Inne tiomoczniki o wzorze 8 można wytwarzać standardowymi metodami opisanymi w literaturze (C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. O. Nortey, A. Hanslin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis, 1988, str. 456, i V. V. Mozolis and S. P. Locubaitite, Russian Chemical Reviews, 1973, 42, 587).
Aminoalkohol o wzorze 8, w którym R2 oznacza hydroksyl można wytworzyć metodami znanymi z literatury (J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, J. Med. Chem. 1983,26,1582 i J. Med. Chem. 1986,29,2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0 205 292 A2 (1986), oraz opis patentowy PCT nr 87/07607).
Aminę o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru można wytworzyć z ketonu o ogólnym wzorze 10 w znany sposób. Keton o wzorze 10 można wytworzyć metodami znanymi z literatury
166 ®®7 (P. Sebok i T. Timar, Heterocycles, 1988, 27,2595; P. Teixidor i inni, Heterocycles, 1988,27,2459;
A. Benerji i N. C. Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala i K. K. Subramanian, Tetrahedron Letters, Vol. 29, No. 28, str. 3487-3488 /1988/).
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 (w których Ra oznacza atom wodoru lub hydroksyl), związek o wzorze 8, w którym R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 11 i 12, działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu. Związki o wzorach 11 i 12 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej stereokonfiguracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 12. Następnie związki o wzorach 11 i 12 hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 13 i 14, które z kolei przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie związki te mogą istnieć w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin. W wyżej opisanych procesach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1, w którym R9 i/lub R8 oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów o wzorach 15,16 i 17. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszelkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, niedokrwieniu i podwyższonemu ciśnieniu krwi.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, grupę heterocykliczną lub heterocykloalkil, są korzystnymi środkami stanów niedokrwienia, to jest do stosowania w leczeniu takich stanów niedokrwienia, jak niedokrwienie mięśnia sercowego, mózgu, kończyn dolnych, itp. Szczególnie korzystne są te związki, w których R7 oznacza aryl lub aryloalkil, a R8 i R9 oznaczają atomy wodoru. Jako środki przeciw niedokrwieniu można stosować dowolne ze związków o wzorze 1, jednak te korzystne związki, jak stwierdzono, nie wykazują lub prawie nie wykazują działania zwężającego naczynia. Oznacza to, że w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego niewielkie jest prawdopodobieństwo, że te związki wywołują zator wieńcowy, silny spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi przez naczynia wieńcowe.
Podobnie, najkorzystniejszymi środkami hipotensyjnymi są związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru lub C-1-4-alkil, względnie R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą 5- lub 6-członowy pierścień, taki jak pirolidynowy lub piperydynowy, R9 oznacza atom wodoru.
Przyldadowo, dzięki podaniu ssakowi (np. człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podać dawkę pojedynczą lub, korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkoliwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogę podawania, taką jak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego (np. nadciśnienia) oraz innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Przykładowo związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii przewlekłej niewydolności krążeniowej prawokomorowej i zaburzeń układu obwodowego (np. choroby Raynauda), w terapii e
166 007 nadciśnienia płucnego, jako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
Jest spodziewane, iż związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu sercowego (np. w leczeniu parkinsonizmu, jako środki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe), w terapii niewydolności nerek, w terapii niemożności utrzymania moczu, jako środki przeciwbiegunkowe, w terapii stanów przeddrgawkowych, przy bolesnym lub nieprawidłowym miesiączkowaniu i przy przedwczesnym porodzie, a także jako środki na porost włosów (np. w leczeniu łysienia męskiego) i jako środki przeciw dychawicy oskrzelowej.
Związki o wzorze 1 można łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichioromethiazide, polythiazide łub benzthiazide, a także kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidon, furosemide, musilimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironołakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodujących przemianę angiotesyny, takimi jak captopril, zofenopril, fosfinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, ouinapril, ramipril i lisinopril oraz sole delapril, pentopril, quinapril, ramipril i lisinopril oraz sole takich związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogennej (APSAC, eminase, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifedipine lub diltiazem.
W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosowanych.
Związkom o wzorze 1, pojedynczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalne i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zarobkami, lepiszczami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowymi, itd., i nadaje się mu formę postaci dawkowanych. Ilość związku o wzorze 1 w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym a oznacza atom azotu lub grupę -CR5, b i c oba oznaczają -CH- R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza hydroksyl lub -OCOalkil, R3 i R4 oba oznaczają alkile, R5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, Re oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, alkil, aryl lub aryloalkil, Re oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru lub alkil. Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w których a oznacza atom azotu lub grupę -CR5, b i c oba oznaczają -CH-, R2 oznacza trans-hydroksyl, R3 i R4 oba oznaczają metyle, R5 oznacza CN lub NO2, R6 oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, fenyl lub fenylometyl, R9 oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru.
Korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku, korzystnie stosowanym jako środek przeciw niedokrwieniu, jest związek o wzorze 1e.
Jak wspomniano wyżej, stwierdzono, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również przydatne do zapobiegania/łagodzenia uszkodzeń tkanki i komórek podczas zabiegów chirurgicznych, prowadzonych na różnych organach, np. w przypadku „bypasów“ i przeszczepów.
Dwoma ważnymi zabiegami chirurgicznymi, wykonywanymi przez chirurgów serca, są bypas umożliwiający krążenie pozaustrojowe i przeszczepy serca. Chociaż oba one są przeznaczone do poprawy czynności serca, ich technikę można w znacznym stopniu ulepszyć. W obu tych zabiegach konieczne jest odłączenie serca od normalnego krwioobiegu i tym samym, z definicji, można zaobserwować pewien stopień uszkodzenia. W przypadku bypasów i przeszczepów, do perfundowania tętnic wieńcowych stosuje się roztwór karioplegiczny, a nie krew. Dlatego, warunki i częstość występowania ryzyka/uszkodzenia w wyniku tych zabiegów może różnić się od uszkodzeń wywoływanych zwężeniem tętnic wieńcowych. W celu zmniejszenia stopnia uszkodzenia chirurgicznego, serce poddaje się w sposób wsteczny perfuzji roztworem karioplegicznym przeznaczonym do zmniejszenia zapotrzebowania energetycznego tkanki przez zatrzymanie akcji serca, uczynienie go hipotermicznym (zmniejszenie zapotrzebowania energetycznego), a także przez dostarczanie go w niezbędnych pożywkach.
166 007
W przypadku wykonywania bypasów umożliwiających krążenie pozaustrojowe i przeszczepów serca przy zastosowaniu wynalazku, do każdego roztworu do perfuzji tętnic wieńcowych lub stosowanego w związku z zabiegiem wykonywania bypasu lub przeszczepu dodaje się aktywator kanału potasowego. Roztwory te można dobierać spośród dowolnych różnych roztworów kardioplegicznych, roztworów wewnątrzkomórkowych i podobnych roztworów, stosowanych do perfuzji tętnic, do przechowywania narządów, do zatrzymywania akcji serca w celu transplantacji i w podobnych przypadkach. Ponadto, przy stosowaniu związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, aktywator kanału potasowego podaje się ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury, ludzie i podobnym, na których wykonuje się zabiegi bypasu lub przeszczepu. Np. aktywator kanału potasowego można podawać pacjentowi przeznaczonemu do zabiegu bypasu, dawcy narządu i/lub biorcy narządu przed, podczas i/lub po zabiegu wykonania bypasu lub przeszczepu.
Chociaż sposoby stosowania związków według wynalazku odnoszące się do zabiegów przeszczepiania opisano najczęściej w odniesieniu do zabiegów przeszczepiania serca, odnoszą się one również do przeszczepiania innych organów. Zabiegi przeszczepiania narządów, w których korzystnie stosuje się także aktywatory kanału potasowego, zwłaszcza selektywne aktywatory niedokrwienia, obejmują przeszczepy wątroby i nerek.
Gdy podaje się go pacjentowi przeznaczonemu do zabiegu bypasu, dawcy narządu i/lub biorcy narządu, będącemu ssakiem, dawka aktywatora kanału potasowego powinna być w granicach 1-50 mg/kg. Podawanie dawcy/biorcy może odbywać się w dowolny sposób, znany w medycynie, np. doustnie, pozajelitowo, donosowo, podskórnie i w podobny sposób, przy użyciu znanych dopuszczalnych farmakologicznie preparatów i układów podających. Można to osiągnąć przez zmieszanie w znany sposób około 10 do 500 mg aktywatora kanału potasowego z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem.
Aktywator kanału potasowego może znajdować się w roztworze kardioplegicznym w stężeniu od około 3 //moli do 60 //moli, a korzystnie od 7 //moli do 30 //moli.
Korzystne są związki, w których R1 oznacza atom chloru lub fluoru: R2 oznacza grupę trans-hydroksylową; R3 i R4 każdy oznaczają metyl; R5 oznacza -CN lub -NO2; Re oznacza atom wodoru; R7 oznacza atom wodoru; R8 oznacza atom wodoru; i R9 oznacza atom wodoru.
Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są związki o ogólnym wzorze 19, w którym R1 oznacza atom chloru lub fluoru.
Stosowanie i działanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku opisano w poniższych próbach. W próbach tych przedstawiono wyniki działania związków wytwarzanych w przykładach I-XX na tętnicę i serce szczura. Metodologię prowadzenia prób opisano niżej. W skrócie, w celu zilustrowania selektywności związków wytwarzanych sposobem według wynalazku (brak działania rozszerzającego naczynia w normalnej tkance), dane uzyskane w przypadku tętnicy szczura porównano z działaniem silnego środka rozszerzającego naczynia, cromakalim. Metodologia prowadzenia próby na sercu szczura opiera się na modelu globalnie niedokrwionego serca szczura, uważanego za wiarygodny wskaźnik zabezpieczenia w przypadku zabiegów chirurgicznych na narządach. Jest tak, gdyż wywołane laboratoryjnie wyodrębnienie i spowodowanie niedokrwienia, włącznie z perfuzją roztworem kardioplegicznym, w zadawalający sposób odtwarzają środowisko i warunki, w jakich znajduje się serce podczas wykonywania zabiegów bypasu i przeszczepu. Niektóre związki badano, mierząc procentowy wzrost uwalniania mleczanu dehydrogenazy (LDH); inne badano, mierząc wzrost czasu do wystąpienia przykurczu.
Metodologia prowadzenia próby na tętnicy szczura.
Po uśmierceniu, z męskich osobników szczurów rasy Wistar Kyoto pobierano tętnicę piersiową i umieszczono w zimnym roztworze soli fizjologicznej (PSS), zawierającym (w mmolach):
118,4 NaCl, 4,7 KC1, 1,2 KH2Po4, 1,2 MgSO4, 2,5 CaCl2, 25,0 NaHCOa i 11,7 glukozy. Każdą tętnicę cięto na pierścienie i mechanicznie usuwano śródbłonek. Pierścienie te montowano indywidualnie w sposób umożliwiający rejestrowanie siły izometrycznej i zawieszano w indywidualnych komorach zawierających PPS, w temperaturze 37°C, napowietrzanych 95% 02/5% CO2 (pH 7,4). Podczas okresu równoważenia, pierścienie rozciągano obciążeniem 2 g i kilkakrotnie stymulowano
24,7 mmolami KCl, aby określić ich kurczliwość.
166 007
Po okresie równoważenia do każdej komory dodano propanolol (1 /mol) w celu zablokowania beta-adrenoceptorów. Wywoływano skurcz pierścieni za pomocą 0,3 /moli metoksyaminy, po czym dla badanego związku otrzymywano krzywą zależności relaksacji od kumulatywnego stężenia. Po osiągnięciu końcowego stężenia kąpieli, usiłowano “odwrócić relaksację (ciągle w obecności badanego związku), dodając wystarczającą ilość 4 m roztworu KCl, aby uzyskać końcowe stężenie kąpieli 60 mmoli KCl.
Wyniki przedstawiono jako średnią ±SEM dla co najmniej 4 pierścieni pochodzących od różnych zwierząt. Wartości IC50 oznaczano na podstawie dopasowania metodą najmniejszych kwadratów logarytmicznego przekształcenia krzywych zależności stężenie - relaksacja. Stężone roztwory podstawowe badanych związków sporządzano codziennie, odpowiednio, w wodzie lub w DMSO.
Badania na sercu szczura (% zmniejszenie uwalniania LDH).
Wypreparowywanie wyodrębnionych serc poddanych perfuzji.
We wszystkich próbach stosowano męskie osobniki szczurów Sparague-Dawley (450-550 g). Szczury znieczulano za pomocą 30 mg/kg soli sodowej pentobarbitalu (i.p.). Inkubowano je, a następnie traktowano i.v. heparyną (1000 U/kg). Zapewniając mechaniczne oddychanie, serca szczurów poddawano perfuzji in situ poprzez wsteczne kaniulowanie aorty. Następnie serca wycinano i szybko przenoszono do aparatu Langendorffa, w którym poddawano je perfuzji wodorowęglanowym buforem Krebsa - Henseleita, (112 mmoli NaCl, 25 mmoli NaHCO3, 5 mmoli KCl, 1,2 mmoli MgSOą, 1 mmol KH2PO4, 1,25 mmoli CaCls, 11,5 mmoli dekstrozy i 2 mmole pirogronianu, przez który przepuszczano mieszaninę 95% O2 - 5% CO2) pod stałym ciśnieniem (1000 Pa). Następnie w lewej komorze umieszczano balon lateksowy wypełniony wodą przymocowany do metalowej kaniuli, i łączono z przetwornikiem ciśnienia Stathama w celu mierzenia ciśnienia lewokomorowego. Sercom pozwolono na dojście w ciągu 15 minut do stanu równowagi i nastawiono końcowe ciśnienia rozkurczowe na 667 Pa, które utrzymywano w ciągu 5 minut. Następnie mierzono wstępne niedokrwienie lub czynność przed podaniem leku, częstość akcji serca i przepływ wieńcowy (pozaustrojowy elektromagnetyczny miernik przepływu, Carolina Medical Electronics, King, N.C.). Czynność serca określano, stosując podwójną wartość częstotliwości akcji serca (HR) X wywałane ciśnienie lewokomorowe (LVDP) dzieloną przez 1000. Podczas próby utrzymywano temperaturę serc, zanurzając je w buforze o temperaturze 37°C, któremu pozwalano gromadzić się w zamkniętej, ogrzewanej komorze.
Przebieg próby. Po zmierzeniu linii podstawowej, serca traktowano wymienionymi związkami lub buforem nośnikowym (0,01% DMSO, n = 7). Wszystkie te serca traktowano, w ciągu dziesięciu minut, odpowiednio, lekami lub nośnikiem. W tym czasie mierzono czynność serca po podaniu leku i przepływ, po czym serca czyniono całkowicie niedokrwionymi przez wstrzymanie perfuzji buforem. Niedokrwienie utrzymywano w ciągu 25 minut, po czym serca ponownie poddawano perfuzji buforem nie traktowanym lekiem. Ponowną perfuzję prowadzono łącznie w ciągu 30 minut, po czym ponownie oznaczano czynność serc po ponownej perfuzji i przepływ. Wyniki podano sumarycznie w poniższej tabeli. Określanie czasu, po którym następuje przykurcz serca szczura (EC25).
Czas do wystąpienia przykurczu; EC25; stężenie zwiększające czas do wystąpienia przykurczu o 25%; lub wzrost czasu wystąpienia przykurczu przy stężeniu 10 /moli.
Tabela
Tętnica szczura Serce szczura
Przykład (ECzs /M) Wzrost czasu
nr (IC50, /moli) % zmniejszenie uwalniania LDH do wystąpienia przykurczu
lub % przy stężeniu 10 //moli przy stężeniu 10 //moli
1 2 3 4
XII 1,85 2%
XIII 34, 0%
XV 1,6 13,6 //M
XVI 1,1 18,3 //M
166 007
1 2 3 4
XVIII 1,8 5,6μΜ
XX 1,4 16μΜ
XXII 1,4 3,8 //Μ
XXIII 0,7 3,5μΜ
XXIV 0,7 1,4 /Μ
XXV 4,3 —
XXVI 2,2 6%
XXVIII 0,5 12,9 μΜ
XXIX 8,1 13,4 μΜ
cromakalim 0,032 9,0μΜ
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. (trans^IN-Cyjano-N-^6-cyjano-3,,4-diiiydro-3--iydroksy--2,adwiimetylo-2]H-1benzopiranylo-4)-N'-( 1,1 -dwumetylopropylo)guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-( 1,1 -dwumetylopropylo)tiomocznik.
Do zawiesiny 0,64 g (10 mmoli) cyjanamidu jednosodowego w 30 ml absolutnego etanolu dodano powoli, w temperaturze pokojowej, 1,29g (10 mmoli) izotiocyjanianu 1,1-dwumetylopropylu. Podczas dodawania zachodziła reakcja izotermiczna, a pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna, początkowo niejednorodna, stała się jednorodnym roztworem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem w 75°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono substancję stałą. Po zatężeniu przesączu otrzymano 1,6g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej.
B. (trans}-N-Cyjano-N--(ecyjano-3,4rihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-( 1,1 -dwumetylopropylo)guanidyna.
Do roztworu 0,94 g (5,5 mmola) tytułowego związku A i 1,0g (4,6 mmola) (trans)-4-amino3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-btnzopiranokarbonitrylu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,15β2, i J. M. Chem. 1986,29,2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 1,14 g (5,9 mmola) chlorowodorku 1-(3dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 przesącz zatężono, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (1:1 heksan-octan etylu). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i po zatężeniu otrzymano 620 mg bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano związek tytułowy o 1 1. 207-20e°C.
Analiza dla C19H25N5O2:
Obliczono: C 64,20 H 7,05» N 11,71
Stwierdzono: C 64,04 H 7,11 N 19,44.
Przykład I I.(trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,l4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyna.
A. N-Cyj:^i^<^-^]^'-^-^1^t^l^l^i^i^i^^ocznik.
Do zawiesiny 6,4 g (100 mmoli) cyjanamidu jednosodowego w 30 ml absolutnego etanolu dodano powoli, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, 9,0 ml (100 mmoli) izotiocyjanianu etylu. Podczas dodawania zachodziła reakcja izotermiczna, a pod koniec dodawania mieszanina reakcyjna, początkowo niejednorodna, stała się jednorodnym roztworem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem w 75°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono substancję stałą (700 mg). Po zatężeniu przesączu roztarto otrzymaną substancję stałą w izopropanolu-eterze izopropylowym i otrzymano 11,2 g tytułowego związku A o t.t. powyżej 240°C.
166 ®Φ7
B. (transXN-Cyjano-N-(6-cy(6no-3nodihydiO-3-hydroksy-2,2-<-2/umetylo-2H---benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyna.
Do roztworu 1,15 g (8,9 mmola) tytułowego związku A i 1,5 g (6,9 mmola) 1trans)-4-aminy3,4zdihydro-3-hydroksy-2,2-dwume-y<ly-2H-1-0enzopir3nok3r0onitryilU-6 (otrzymanego metodą Eyans^ i innych, K. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 1,71 g (8,9 mmola) chlorowodorku l-(3dwymetylyammop-opylo)z2-etylokar0ydwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownie ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCOs i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (25% aceton w dwuchlorometanie). Frakcje zawierające żądany produkt połączono i po odparowaniu otrzymano 801 mg bezbarwnej substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z acetonithylu-et-ru. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 185-188°^
Analiza dla GeH 19N 5O2 · 0,2 H2O:
Obliczono: C ¢0),(4 H <5117 N 22,10
Stwierdzono: C 60),63 H 6J6 N 22,22.
Przykład III. 1trans)-N-nyjano-N-16-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2yhw.lme-y<o-2H-1benzopir3nyly-4)-N'-fenylogu3nidyn3.
A. N-Cyjano-NGfenylotiomocznik.
Do zawiesiny 6,4 g (100 mmoli) cyjanamidu jednyeodywego w 170 ml absolutnego etanolu dodano powoli, w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej, 12,5 ml (104,5 mmola) izotiocyjanianu fenylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a potem w 75°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem. Otrzymano 13,6g tytułowego związku A w t.t. powyżej 250°C.
B. 1tr3ns)-N-Cy-ano-N-(6-cyjano-3)4-dihydro-3-hydΓoksy-2,2-dleyme-y<o-2H-1-benzopir3nyly-4)-N'-fenylogy3nidyna.
Do roztworu 1,06 g (5,96 mmola) tytułowego związku A i 1,0 g (4,59 mmola) 1tr3ne)-4zaminy3 )4-dihydry-3-hydroksy-2,2-d^eymety<ιy-2H-1 -0enzopir3nok3r0onit-ylu-6 (otrzymanego metodą Ev3-s'3 i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 1,17 g (5,96 mmola) chlorowodorku
1-13-dwum-tylo3minopropylo)-2-etylok3r0odwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCOa i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSC4 odparowano rozpuszczalnik a pozostałość roztarto z eterem. Otrzymano 1,3 g związku tytułowego o 1.1. 247-249°C (z pienieniem).
Analiza dla C20H19N5O2:
Obliczono: C 66,46 H 5,30 N 19,38
Stwierdzono: C 66,09 H 5,30 N 11,35.
Przykład IV. 1trans)-N-Cyjano-N-18)4-dihydro-3-hydroksy-2,2-ydwyme-y<o-6-nitro-2H-1benzypi-3nylo-4)-N'-etylogU3nidyn3.
Do roztworu 1,2 g (9,4 mmola) tytułowego związku A z przykładu II i 1,5 g (6,3 mmola) 1trans)-4-3mino-3,4-dihydro-2)2-dwumptylo-6-nitro-2H-1-·benzopiranu (otrzymanego metodą Evans'3 i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w 5 ml DMF dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 2,1 g (10,7 mmola) chlorowodorku 1-(3dwumetyly3minopropylo)-2-etylykar0ydwuimidy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Warstwę organiczną yddzielony, a warstwę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu i połączone
166 007 fazy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (6:4 heksan-aceton). Otrzymano 500 mg bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem izopropylowym. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 204-205°C.
Analiza dla C15H19N5O4 · 0,17HaO:
Obliczono: C 53,55 H 5,79 N 20,82
Stwierdzono: C 53,β9 H 5,63 N 20,48.
PrzykładY. (trans)-N-Cyy;ano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,0-dwumeΐy5o-2H-pirano[3,2-c]pirydynylo-4)fenyloguanidyna.
Do roztworu 2,2 g (12,5 mmola) tytułowego związku A z przykładu III i 1,1 g (5,7 mmola)
3,4-dihydro-0,2-dwumetylo-0H-pirano[3,0-c]pirydynolu-3 (wytworzonego sposobem z europejskiego opisu patentowego nr 0 205 292 A2) w 5 ml dwumetyloformamidu dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 2,2 g (10,2 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-0-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 ggdzinyy po ccym rozdzie^nn j ą międdy wodę (pH ok:kło 11) i octan Fazz orggniccną oddzielono, a fazę wodną poddano powtórnej ekstrakcji octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, a następnie wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (nctny:dwuthiornmetay, 1:4). Otrzymano 470 mg bezbarwnej substancji stałej, którą poddano krystalizacji z acetonitrylu. Otrzymano związek tytułowy o 1.1. 233-236°C.
Analiza dla C18H19N5O2:
Obliczono: C 64,08 H 5,67 N 22/771
Stwierdzono: C 63,88 H 5,48 N 20,76.
Przykład VI. (3S-trans)-N-Cylano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumety(n2H-1-benznpiranylo-4)-N'-feyylngunnidynn.
A. [3R-[3a,4$(Sx)]]-N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-)-bendopirayyln-4)-α-hydroksyfeyy(natetnmid i [3S-[3a,4β(R*)]]-N-(6-cyjayo-3,4-dihyZro-3-hydroksy-2,0Zwumetylo-0H-1 -beyzzpirayylo-4)-α-hyZroksyfenyloncetamid.
Do roztworu 10,0g (45,9 mmola) ptoays}-4-nminn-3,4-dihydro-3-hyZroksy-2,2-dwumetyln0H-1-benznpirnnoknrbnnitoy(u-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194), 6,98 g (45,9 mmola) kwasu S-( + )-migdałowego i 6,2 g (45,9 mmola) wndzinyu hydrnksybenzntrinzolu w 60 ml dwumetyloformamidu dodano w 0°C
9,5 g (45,9 mmola) dwutykloheksylnknrbndwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin, a potem ochłodzono ją na łaźni wodnej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz datężoyn pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1n NaOH, 1n HCl i solanką, a po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO4 usunięto środek suszący i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z etanolu i otrzymano [3R-[3α,4β(Sx)]]-N-(6-Cyjnno-3,4-dihydro-3-hydroksy-0,2dwumetylo-0H-)-benznoiranyln-4)-α-hydroksyfeyylonttcamid (0,6 g) w postaci białej substancji stałej o 1.1. 238-240°C. [af^ +94,6° (c= 1, MeOH);
1R NMR (CDCI3) δ 7,4 (m, 5H), 7,36 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,2 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4:
Obliczono: C 68,17 H 5,72 N 7,99
Stwierdzono: C 67,92 H 5,49 N 8,05.
Stanowiący pozostałość roztwór macierzysty oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan^c^ etylu, po czym oodnstnOnść poddano krystalizacji z dwuchlorometayu-eteru izopropylowego i ntrdymayz [3S-[3a,4$(Rx)]]-N14
166 007 (6cyjanO3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopirany!o-4)-tt-hydroksyfenylo acetamidu w postaci białej substancji stałej o t. t. 1(M-102°C (pienienie), [s]2Sd = -26,1° (c= 1, MeOH);
1H NMR (DMSO-d8) 8,45 (d, J = 8,0 Hz 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,75 (dd,
J = 5,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). '
Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H2O:
Obliczono: C 67,30 H 5,78 N 7,88
Stwierdzono: C 67,54 H 5,95 N 7,,44.
B. (3S,trans)4-AminO3,4-dihydro-3-hydΓoksy-2,2-dwumetylo-2H-1benzopiranokarbO nitryl-6.
W 30 ml dioksanu rozpuszczono [3S-[3α,4β(R“)]]N-(6Cyjano-3,4dihydro-3-hydroksy2,2dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)σhydroksyfenyloacetamid (2,8 g, 7,9 mmola) i w temperaturze pokojowej dodano roztwór 2,5 g kwasu siarkowego w 12 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 50 ml 1n NaOH, a potem 50 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSOą, a potem zatężono pod próżnią. Otrzymano 1,6 g tytułowego związku B w postaci oleju.
1R NMR (CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C. (3S-trars)-N-Cyjano-N-(6-cylano-3,4-dihy<Sro-3-hymroksy-2,2-dwyme-ylo-2H-1-benzopiranylo^j-N^fenyloguanidyna.
Do roztworu 1,7 g (9,5 mmola) N-cyjano-N^fenylomocznika i 1,6 g (7,3 mmola) tytułowego związku B w 7 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu
1,8 g (9,5 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSOą rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Otrzymano 0,7 g bezbarwnej substancji, którą roztarto z eterem i otrzymano 0,35 g tytułowego związku o 1.1. 214-216°C. [σ]23ο = -34,8° (c = 0,417, MeOH);
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,92 (br s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,41,1,18 (s, każdy 3H);
13C NMR (DMSO^) 159,2,156,3,137,5,132,6,132,5,129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8,
102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm'\
Analiza dla C2oHigNsO2 · 0,37 H2O:
Obliczono: C 66,26 H 5,40 N 19,00
Stwierdzono: C 66,62 H 5,36 N 18,57.
Przykład VII. (3R-trans-N-Cylano-N-(6-cylanO3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumety1O 2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.
A. pR-UansranAmino-Sn-dihydro^-hyd-hksy^sydwumeiylo-tH-l-benzbpjranoraroknitryl-6.
Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) [3R-[3σ,4β(Sx)]]N(e^cyjaro-3,4-dihydho-3-hydroksy-2,2 dwumetylo-2H-1-benzopiranylO4)αhydroksyfenyioacetamidu, związku z przykładu VIA, w 30 ml dioksanu, momano 2,5 g stężonego kwasu siarkowego i 12 ml wody w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, a potem zatężono ją pod próżnią i pozostałość połączono z drugą porcją takiej samej substancji i rozpuszczono w 400 ml octan etylu. Powstały roztwór przemyto 50 ml 1n NaOH, a potem 50 ml wody i wysuszono nad bezwodnym MgSO^. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 3,7 g tytułowego związku A w postaci oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
166 007
B. (3R-transt-N-Cyjano-Nno-cy_jano-3,4oiih4dro-3-hydiOksy-2,2-dw2metylo-2H-l-berizb'piranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu 3,9 g (21,9 mmola) N-cyjano-N'-fenylomoczika i 3,68 g (16,9 mmola) tytułowego związku A w 20 ml dwymet3loformamiyy dodano w temperaturze pokojowej i atmosferze argonu 4,2 g (21,9 mmola) chlorowodorku 1-(3-ywumet3lyαminoprop3lo)-2-et3lokarbydwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgSO« rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt roztarto w octanie etylu-eterze i otrzymano 3,5 g bezbarwnej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano bezbarwną substancję stałą, którą roztarto z eterem i otrzymano 1,8 g tytułowego związku o 1.t. 215-217°C. [af5D = +34,8° (c = 0,417, MeOH);
’HNMR (CDCla/DMSO-de) δ 8,8 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,7 (br s, 1H), 5,0 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,48, 1,18 (s, każdy 3H).
WC NMR (CDCl3/D)MSO-de) 159,6, 156,5, 136,6, 132,5, 129,2, 125,7, 124,1, 123,7, 118,9, 118,1,117,2,103,4, 80,3,72,8,52,4,26,4,18,6; (IR/KBr) 2226,2179,1609,1582,1491,1267 cm' 1.
Analiza dla C-oH19N5O-·0,45 H2O:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 65,01 H 5,42 N 18,95
C 65,18 H 5,47 N 11,51.
Przykład VIII przedstawia procedurę alternatywną do podanej w przykładzie VI będącą procedurą korzystną.
Ponadto eancjome- 3S,4R z tego przykładu jest korzystnym związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku.
Przykład VΠI.(3S,tras)-N-Cyjany-N-(e-cyjano-3,4-dih3y-o-3-h3d-oks3-2,2sywumetylo2H-1 sbezypi-a3lo-4)-N,-fe3lyguaiyyna.
A. [3S-[3α,4ya(Sx)]]-N-(--Cye-n3j3,-dihyyio-3-hydshyry-2,2--wumttylo-tHy--eensopiran3lo-4)-α-h3yroksyfenyloacetamiy i [an-[aα,4/J(Rx)ll-N-(esC3jano-3,4-yihydro-3-hydroks3s2,2ywumetylo-2H-1-bezoDiravlo-4)-α-h3d-yksyfenylyacetamid.
Do roztworu 1,64 g (7,5 mmola) (t-ans)--4-amino-3,‘4-dihydro-a-h3droksy-2,2-ywumetylo~ 2H-1-benzypi-anoka-bonitr3lu-6 (otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194), 1,14g (7,5 mmola) kwasu R-(-)-migyałowego i 1,0g (7,5 mmola) wodzianu hyy-oksybenzyt-iazylu w 15 ml dwumet3lyfyrmamidu dodano w 0°C w 1,55 g (7,5 mmola) dwucykloheks3loka-byywuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzi, a potem ochłodzono ją na łaźni wodnej. Wytrąconą substancję stałą odsączono i przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 5% chloroformowym roztworze metanolu i przemyto 1n NaOH, 1n HCl i solanką, a po wysuszeniu nad bezwodnym MgS04 usunięto środek suszący i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji i z etanolu i otrzymano [aS-[aα,4β(Sx)]]-N-(6sC3jay-3,4-yih3yro-3-h3droks3-2,2ywumetylo-2H-1-bezypiraylo-4)sα-hyyroksyfenyloacetamiy (0,85 g) w postaci białej substancji stałej o 1.1. 235-237°C. [αΐ2ο =-94,9° (c=1, MeOH),
1H NMR ^MSO^) δ 8,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (m, 4H), 7,3 (m, 2H), 7,0 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 5,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4:
Obliczono: C 68,17 H 5,72 N 7,95
Stwierdzono: C 68,00 H 5,52 N 7,95.
Pozostałość wyodrębnioną z roztworu macierzystego oczyszczano metodą chromatografii rzutowej a żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 3:7 heksan-octan etylu, po czym
166 007 pozostałość poddano krystalizacji z dwuchlorometanu-eteru izopropylowego i otrzymano [3R[3α,4β(R*)]]-N—6-cyjmlO-3,4-dihydro-3-hydΓo]lk5y-2,2·«;dwlmetylι>·2H-1-benzopίϊ'anylo-^αhydroksyfenyloacetamid w postaci białej substancji stałej o t. t. 100-102°C (pienienie), [α] d = +25,6° (c = 1, MeOH):
1H NMR (CDCh) δ 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,S3 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,9e (t, 1 = 9,0 Hz, 1H), 3,e (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 4,0 i 5,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
Analiza dla C20H20N2O4 · 0,25 H2O:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 67,30 C 67,17
H 5,7β H 5,37
N 7,84 N 7,4W.
B. (3S-trans1-4-Amino-3l4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6.
W 60 ml dioksanu rozpuszczono [3S-[3αl4β(Sκ)]]-N-(6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2l2dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-a-hydroksyfenyloacetamid (6,09 g, 17,0 mmoli) i w temperaturze pokojowej dodano roztwór 6,0 g kwasu siarkowego w 30 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny, po czym zatężono ją pod próżnią i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Warstwę organiczną przemyto 1n NaOH, a potem wodą i wysuszono nad bezwodnym MgSGą a potem zatężono. Otrzymano tytułowy związek B w postaci oleju.
1HNMR (CDCb) δ 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 2,0 i 6,0 Hz, 1H), 6,e2 (d, J = β,0 Hz, 1H), 3,65 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C. (3S-trans>-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydΓo-3-hydroksy-2,2-dwłmetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguamdyna.
Do roztworu 2,11 g (11,9 mmola) N-cyjano-N'-fenylomocznika i 2,0 g (9,1 mmola) tytułowego związku B w 20 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu 2,23 g (11,9 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a potem rozdzielono ją między 1n HCl i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną poddano ponownej ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym MgS04 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując octanem etylu/heksanami (7:3). Otrzymano bezbarwną substancję, którą roztarto z eterem i otrzymano 0,35 g tytułowego związku o 1.1. 215-216°C. [α]2% = -33,5° (c= 1, MeOH);
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,28(s1 ΙΗΧ 7,5 8 dd , J = 8,0 ^,35 0^4^ 7,1 1^6,00 (d, J = e,2 Hz, 1H), 5,92 (br s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (br d, J = 5,9 Hz, 1H), 1,41, 1,1e (s, każdy 3H);
13C NMR (DMSO-Ć6) 156,3,137,5,132,132,5,129,0,124,e, 124,7,123,6,119,0, 117,5,
117,0, 102,6, e0,4, 70,9, 51,9, 26,6, 15,ó; IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 15e2, 1491, 1267 cm'1
Analiza dla C20H19N5O2 · 0,24 H20:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 65^6 C 65,62
H 5,40 H 5,36
N I9,92 N 11,55.
HPLC: 99,5% w chiralnej kolumnie OD/heksany (e0%) izopropanol (20%) kwas mrówkowy (0,1%).
Przykład IX. (trans)-N-Cyjano-N-(6-etynylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.
A. l-[(l,l-Dwumejylopropyn-2-yloO>ksy]-4-jodobenzen.
Roztwór 10,0 g (97,9 mmola) 3-chloro-3-metylobutynu-1, 15,0 g (6e,4 mmola) 4-jodofenolu, 3,90 g (95,7 mmola) NaOH i 9,33 g (27,5 mmola) wodorosiarczanu czterobutyloamoniowego w 50 ml chlorku metylenu i 50 ml wody mieszano przez 19 dni w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu dwu warstw warstwę organiczną przemyto 1n NaOH, a potem wodą, wysuszono nad
166 Φ®7
MgS04 i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto kolejno 1n kwasem solnym, 1n NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4 i po usunięciu środka suszącego usunięto pod próżnią rozpuszczalnik. Surowy produkt poddano oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:10) i otrzymano 5,78 g (20,2 mmola, wydajność 30%) związku tytułowego w postaci oleju.
1HNMR (COCU) δ 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 1,63 (s, 6H), WC NMR (COCla) δ 155,4,137,8, 123,5, 86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
B. 6)2-Dwymety|y-6-jodo-2H-1-benzoplran.
Na łaźni olejowej w 170°C ogrzewano przez 2 godziny 3,91 g (13,7 mmola) tytułowego związku A. Po ochłodzeniu surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:20) i otrzymano 3,26 g (11,4 mmola, wydajność 83%) tytułowego związku B w postaci oleju.
1H NMR (CDCU) δ 7,34 (dd, J1 = 1,8, J2 = 2,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 6H);
NMR (CDCI3) 152,8, mA W, 131,6, 123)6) 121)1) ΜΑ 82,4, 76,4, 27,9.
C. 2)2-Dwumetyly-6-(trójmetylosililoetynylo)-2H- 1-benzopiran.
Na łaźni olejowej w 65°C i w atmosferze argonu mieszano przez 5 godzin roztwór 1,32 g (4,61 mmola) związku B. 1,60 g (5,69 mmola) trójmetyloKtrójmetylostannyloJetynylojsilanu, 0,62 g (14,6 mmola) chlorku litu i 0,69 g (0,60 mmola) te1rakie(trójfenylyfosfina)paΠadu w 16,5 ml dioksanu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i /po zatężeniu pod próżnią pozostałość połączono z taką samą substancją otrzymaną z 2,42 mmola. Całość przemyto toluenem/heksanem (1:10) i przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1: 10) i otrzymano 1,82 g (7,00 mmoli, wydajność 100%) tytułowego związku C w postaci oleju.
Ή NMR (CDCh) δ 6,98 (dd, J1 =2,3, J2 = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, 1= 1,8 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,38 (d, 1=110,0 Hz, 1H), 1,20 (s, 6H), 0,00 (s, 9H);
18nNMR (CDCfe) 6 153,4, 183)0) 181,2) 180)0) 121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105)2) 92,1,76,7, 28,1,0,1.
Analiza dla n16H2o0Si:
Obliczono: C H 7,86
Stwierdzono: C 75,,1 H 7,61
D. (cis)-13)70-Dwuhydry-2)2-dwumetylo-6-[(trójmetylysililo)etynylo]-2H-oksireno(c)-1 O-mop^-.
Do roztworu 1,37 g (5,34 mmola) tytułowego związku C i 2,33 g 127)7 mmola) wodorowęglanu sodowego w 27 ml chlorku metylenu i 27 ml wody dodano w 0°C 1,51 g mmola) kwasu
8-chlo-onad0enzyeeywego o czystości 80-85%. Po kilkuminutowym mieszaniu łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin. Po dodaniu chlorku metylenu warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejną wodą i solanką, a potem wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu (10; 1) i odzyskano 0,47 g związku wyjściowego i otrzymano 0,53 g (1,95 mmola, wydajność 36%) tytułowego związku D.
Ή NMR (CDCO) δ 7,24 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J1 = 0)78) J2 = 2,3 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s, 9H);
C NMR (CDCb) δ 152,91333,4, ΠΟΑ 1181,, 103,69 22,9,33,6,62,5 5 50,62 25,6 2 22,7,
0,00.
E. (trane)-4-Aminy-6-etynyly-8)4-dihydro-2H-1 -benzopiranyl-3.
Roztwór 0)23 g (1)95 mmola) związku D w 15 ml etanolu i 30 ml stężonego wodnego roztworu NH4OH mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu/metanolem (5:5:1) i otrzymano częściowo oczyszczony produkt. Roztarto go z eterem etylowym i otrzymano 5)42 g (1,93 mmola, wydajność 99%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o 1.1. 132-134°^
166 007
1H NMR (CDCb) δ 7,62 (s, 1H), 7,32 (dd, J1 = 1,2, J2= 1,8 Hż, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,73 (d, J= 10,0^, 1H),3,45(d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,10(s, 1H),2,56(brs, 3H), 1,59(s,3H), 1,30(s, 3H);
13C NMR (CDCI3) 153,0, 132,6, 131,0, 125,7, 117,2, 114,0, 23,6, 72,6, 75,9, 75,2, 51,1, 26,9,
18,7.
Analiza dla C13H15NO2 · 0,06 H20:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 71,52 H 6,98 N 6,42
C 71,47 H 6,95 N 6,47.
a. (transON-CyjancyNyn-etynytcy-y,4zdihydrhy3-OydΓhkzy-n,2·yioΌmotymtyHł-oHnzbpidanylo-4)-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu 0,180g (1,0 mmol) N-cyjnnn-N'-feyylnmnczyCka i 0,150 g (0,69 mmola) tytułowego związku E w 5 ml dwumetylnfnomzmidu dodano w temperaturze pokojowej 0,20^ g (1,0 mmol) chlorowodorku 1-(3-dwumetylonmiynprooylo)-2-etyloknrbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozpuszczalnik odparowano pod próżnią i pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono i po wysuszeniu nad bezwodnym Na2SO4 rozpuszczalnik odparowano i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksznem/ocynyem etylu/etanolem (30:10:5). Otrzymano częściowo oczyszczony produkt, który roztarto z eterem etylowym i otrzymano 0,12g (0,34 mmola, wydajność 49%) tytułowego związku o 1.1. 220-222°C (rozkład);
1H NMR (CDCI3) δ 7,00-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,24 (s, 3H);
WC NMR (CDCI3) δ 161,6,154,6,138,2,133,7,132,2,130,5, MA 125,7,123,9,118,9,112,
116,0, 82,,, 80,5, 77,,^, 74,6, 54,0, 22,,, 11,6.
Analiza dla C21H20N4O2 · 0,32 H 2O:
3,
Ob(icdoyn:
Stwierdzono:
C 68,89 H 5,68 N 15311
C 69,1( H 5,55 N 15,(9).
Przykład X. (1rays)-N-Cyyano-N-[3,4-dihyZΓO-6yfenyloetynylo)-2H-1-beyzopirayyln-4]N'-feny(oguayidyya.
A. 0,2-Dwumttylo-6-(fenyloetynylo)-2H-1-benznpirzn.
Do rozlonru 1,69 g (5,91 mmola) tytułowego związku B z przykładu IX i 2,0 g (18,1 mmola) fenylonte1y(eyu w 30 ml dwuetylonminy dodano w atmosferze argonu i temperaturze pokojowej 0,40 g (0,542 ι^^η) chlorku bis^rójfenylofosfinn/pzllndu (II) i 0,22 g (1,41 mmola) jodku miedzi (I). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, a potem zniżono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym nierozouszcza(ye substancje odsączono. Przesącz dn1ężnyo pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w 1olueyie/hekszyie (1:10) i nierozpuszczalne substancje odsączono. Przesącz zwężono pod próżnią, a pozostałość ncdytzszoyo metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując toluenem/heksanem (1:10) i drzymano l,43g (5,49 ^^ζ, wydajność 92%) związku tytułowego w postaci oleju.
1H NMR (CDCI3) δ 4,47-7,40 (m, 2H), 7,04-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 10,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,40 (s, 6H);
13C NMR (CDCI3) δ 153,2,132,5,131,3,131,2,129,5,128,2,127,2,123,6,1^1,6,121,1,116,4,
115,2, 82,4, 82,8, (7,, 22,0.
B. 0,0-Dwume1ylo-6-(fenyloetyyylo)-2H-oksirenz-(c)-1-bendopirny.
Do roztworu 1,14 g (4,38 mmoln) tytułowego związku A i 1,86 g (22,1 mmola) wndnrowęglnnu sodowego w 15 ml chlorku metylenu i 15 ml wody dodano w 0°C 1,21 g (5,62 mmola) kwasu
3-chloroyzZbeyznesowegn o czystości 80-85%. Po mieszaniu przez 5 minut łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Po dodaniu chlorku metylenu warstwę organiczną oddzielono i przemyto kolejną wodą i solanką, a potem wysuszono nad MgS,4 i dn1ężnyn pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzuta166 007 wej, na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu (10:1) i odzyskano 0,17 g związku wyjściowego i otrzymano 0,74 g (2,68 mmola, wydajność 61%) tytułowego związku B w postaci oleju.
1H NMR (CDCb) δ 7,42-7,64 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
13C NMR (CDCla) δ 133,7, 132,9,131,4,128,3,128,0,123,4,120,2,118,2,115,9, 88,9,
88,3, 73,6, 62,5, 50,6, 48,6, 48,2, 22,7.
C. (transj^Amin<o-3,,4-dihydn:o-2]H-1-:bfinzopiranol-3.
Roztwór 0,71 g (2,55 mmola) związku B w 20 ml absolutnego etanolu i 40 ml stężonego wodnego roztworu NH4OH mieszano w temperaturze pokojowej przez 7 dni. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono przez roztarcie heksanem/eterem izopropylowym. Otrzymano 0,64 g (2,18 mmola, wydajność 86%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o 1.1. 162-164°C.
1H NMR (CDCI3) δ 7,36-7,67 (m, 7H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,51 (br s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,32 (s, 3H);
13C NMR (CDCI3) δ 152,7,132,1, 131,4,130,4,128,3,128,0,125,6,122,8,117,3,115,0, 88,6, 87,178,5,76,0,51,2, 26,9, 18,7.
Analiza dla C19H10O2NO ,28 H2O:
Obliczono: C 76,46; H 6,61; N 4,69;
Stwierdzono: C 76,39; H 6,521 N 476.
D. (trans)-N-Cyjano-N--3/4dihydro-6-(2-fenyloetynylo)-2H-1-benzopiranylo-4-)-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu 0,64g (2,18 mmola) związku C i 0,59g (3,16 mmola) N-cyjano-N'-fenylotiomocznika w 16 ml dwumetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej 0,60 g (3,49 mmola) chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i soalnką, wysuszono nad Na2S04 i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym, eluując heksanem/octanem etylu/etanolem (10:10:1). Otrzymano częściowo oczyszczony materiał, który roztarto z eterem izopropylowym i otrzymano 0,46 g (1,05 mmola, wydajność 48%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o 1.1. 175- 177°C.
Ή NMR (DMSO-de) δ 9,42 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20-7,75 (m, 14H), 6,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,59 (br s, 1H), 5,02 (dd, J = 8,8, J2 = 9,4 Hz, 1H), 31,80 (br d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
nC NMR (DMSO-d6) δ 159,5, 153,2, 138,0, 132,2, 131,6, 131,3, 129,3, ^9,0, 128,0, 124,9,
124,1 123,7,122,9,117,4, 114,1, 89,7, 88,3, 79,99, 71,6, 22,5, 26,1 18,8.
Pr2ykład Xl. (trans)-N-Cyjano-N-(3,9-dihydro-3-łiydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitro-2Hl-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyna.
Do roztworu trans-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitro-2H-1-benzopiranu (2,0 g 8,39 mmoli) otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,1582, i J. Med. Chem. 19986, 29, 219y) i N-cyjano-N'-fvnylomocznika (1,93g, 10,91 mmoli) w N,Ndwumetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorku 1-(3-dwumetyloamincpropylo)-2-etylckarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dwóch godzin w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej i rozdzielono ją pomiędzy octan etylu i 5% roztwór chlorku sodu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto kolejno wodą destylowaną, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, nasyconym roztworem chlorku sodu (75 ml) i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odzyskiwano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,79 g surowego produktu. Produkt ten przekrystalizowano dwukrotnie z minimalnej ilości gorącego etanolu, otrzymując 1,01 g tytułowego związku w postaci białawego ciała stałego. Połączone ługi macierzyste poddano chromatografii na krzemionce z eluowaniem mieszaniną 1:1 octan etylu/hkeksan, otrzymując dodatkowo 0,49 g produktu.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,39 (szerokie s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,35 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 4H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,96 (szerokie s, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,77 (d, J = 9,39 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 159,18,158,14,140,63,137,-44,129,06,124,77,124,48,124,33,123,99, 123,47, 117,54, 116,90, 81,00, 70,60, 51,97, 26,51, 18,62.
Analiza dla C19H19N 5O4:
Obliczono: C 59,83; H 5,02; N 18,37;
Stwierdzono: C 59,60); H 4,93; N 18,29.
Przykład XII. (trans)-N-Cyjano-N-{6-cy-ano-3,,^-dhy<lι·o-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopirany!o-4)--N'-(4-<yjanofenylo)guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-4-cyjanofenylotiomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (4,3 g, 67,2 mmole) w 170 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 4-cyjanofenylu (10,75 g, 67,2 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 10,0 g tytułowego związku A o 1.1 . >250°C.
B. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-(4-cyjanofenylo)guanidyna.
Do roztworu związku tytułowego A (1,2g, 5,96 mmoii) i (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonilrylu-6 (1,0g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w N,N-dwumetyloformamidzie (5 ml) dodano w atmosferze argonu chlorowodorku 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu dwóch godzin w temperaturze pokojowej i rozdzielono ją pomiędzy ln roztwór kwasu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a bezbarwną pozostałość krstalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,52 g tytułowego związku o 1.1. 261-262°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,24 (m, 3H), 7,63 (m, 3H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,1 (szerokie s, 1H), 4,92 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,68 (szerokie d, J = 5,2 Hz, 1H), 1,44, 1,20 (s, 3H każde).
13C NMR (DMSO-d6) δ 158,7, 156,3, 145,1, 142,4, 132,9, 124,9, 124,0, 121,2, 119,1, 117,9,
116,3,102,7, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6.
IR (KBr) 3421, 2226,0, 2183,6, 1612,6, 1587,5, 1491,1,1265,4 cm'!
Analiza dla C21 ^8^(2:
Obliczono: C 63,96; H 4,82; N 2132;
Stwierdzono: C M^ó; H 4,65; N 20,94.
Przykład XIII. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwume1ylo2H-l-benzopiranylo-4)-N'-(4-metoksyfenylo)guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-(4-metoksy)fenylotiomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (1,95 g, 30,3 mmole) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 4-me1oksyfeny<u (5,0 g, 30,3 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 5,4 g tytułowego związku A o 11. >2.50°C.
B. (lrans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydΓo-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo^j-N^^metoksyfenylo^anidyna.
Do roztworu związku tytułowego A (1,23 g, 5,96 mmoli) i (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonilrylu-6 (1,0 g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w
166 Φ®7
N ^-dwumetyloformamidzie (5 ml) dodano w atmosferze argonu chlorowodorku 1-13-dwumelylyaminyprypy|y)-2-etylokar0odwyimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 1n roztwór kwasu solnego i octan etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a bezbarwną pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,20 g tytułowego związku o 1.1. 62a-669oC.
1H NMR (DMSO-de) δ 9,02 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), (d, J = 9,4 Hz, 3H), 6,99 (t, J = 8,8 &8,2
Hz, 3^, 5,88 (szerokie s, 1H), 4,97 (t, J = 8,8 &9,4 Hz, 1H), 0)83 (s, 3H), 3,08 (m, H), 1,48,(s, 3H, każde).
„C NMR (DMSO-de) δ 029,6, 025,0, 056,6) mA m,,, 129A Π,,,, 062,5, 007,8, 114,2, HKiA Η,4, H,,, 25,6, 51,6, 26,6, 18,5.
IR (KBr) 2978,0, 2179,7, 0579)8, 1244,2 cm'1.
Analiza dla C21H21N5O3:
Obliczono:
Slwierdzyny:
C 64,43; H 5,41 ; N 17,90;
C H 5336; N 17,82.
Przykład XIV. N-Cyjano-N-16-cyjano-3,4-dihy(Łho2,2-dleyme-y<o-2H-1-benzypirαnylo4)-N'-fenylyguαnidyna.
A. 6-nyjano-3,4-dihydro-2)6-dwymetylo-6H- 1-benzopiran.
Roztwór 6-nyjano-3,4-dihydro-2,6-dwumety<o-2H-1-benzopiranu g, 69,7 mmoli, otrzymany metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,12a2) i J. Med. Chem. 1986,29,2194) w 40 ml Oezwodnego etanilu traktowano palladem na węglu (0,35 g) i mieszano w ciągu 2 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono przez cellit i placek osadu przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,71 g żółtego oleju. Surowy produkt rozpuszczono w 60 ml octanu etylu i przemyto kolejno 60 ml 5% roztworu solnego, 60 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego, 60 ml nasyconego roztworu chlorku sodu i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Odzyskiwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2)14g tytułowego związku A w postaci żółtej substancji stałej (t. t. 30-31°^ którą stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
1H NMR (CDCU^ 7)37 (s, 0H),5,041e, 1H))6)85(d, J = 8)aHz, 1H),2)78 (-,2¾ AU (dd,
2H), 1,35 (s, 6H).
13,
C NMR ^03) δ 133,82, 131,34,122,07,119,53,118,24,152)66,75)76) 82)13)26)81) —,Μ.
Analiza dla C12H13NO:
Obliczono: C 76,98; H 7,00; N 7,48;
Stwie-dzony: C 77,03; H 7,02; N
B. 4-Brymy-6-cyjany-3,4-dihydry-2)2-dwumetyly-2H- 0-benzypiran.
Do roztworu tytułowego związku A (6)45 g 34,18 mmoli) w 90 ml czterochlorku węgla dodano
N-brymosukcynimidu (6,69 g, 07,6 mmoli, 1,1 równoważnika). Roztwór przedmuchano argonem. Dodano roztwór azybisizoOutylonithylu A, g, 3)42 mmoli) w 10 ml czterochlorku węgla i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 1/2 godziny we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną z naświetlaniem (światłem widzialnym o dużym natężeniu). Następnie mieszaninę poreakcyjną zatężono pod zmniejszony ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w 75 ml octanu etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą destylowaną (4 X 75 ml), nasyconym roztworem wodyhwęglany sodu (75 ml), nasyconym roztworem chlorku sodu (75 ml) i suszono nad Oezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odzyskiwano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 9,51% pomarańczowego woskowatego ciała stałego, które rozcierano z zimnym pentanem, otrzymując 7,19g beżowej substancji stałej. Substancję tę krystalizowano z około 25 ml octanu w heksanie (10:90), otrzymując 4,60 g tytułowego związku B w postaci białawych igieł o t.t. 94-95°C. Ługi macierzyste połączono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z eluowaniem mieszaniną heksan/octan etylu (15:1)) otrzymując dodatkowo 6,66 g produktu.
166 007
1H NMR (CDCla) δ 7,86 (d, J = 1,17 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 1,76. i 2,79 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,80 Hz, 1H), 5,35 (dd, 1H), 2,45 (m. 2ΗΧ 1,5( (s . 3Ηχ 1,3( (s, 3H).
13C NMR (CDCla) δ 156,71,11^^^, 133,21,122,61,118,87,103,81,76,54,43,57,40,34,02,36, 25,45.
Analiza dla C^H^NBoO:
Obliczono: C 55,16; H 4,44; N 5,26; Br ^C^,02;
Stwierdzono: C 5^,ί^5; H 4,2;; N 5,46; Br 29,86.
C. 4-Adydn-6-cyjnnn-3l4-Zihydrn-0l2--Zwumεtyl(n-2H-1-beyyopCray.
Roztwór tytułowego związku B (6,73 g, 05,09 mmoli) w 100 ml bezwodnego NlN-dwume1ylnformnmidu traktowano azydkiem sodowym (3,79 g, 2 równoważniki) i mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną rndddϊelnyn pomiędzy 100 ml oc1nyu etylu i 200 ml wody destylowanej. Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano 100 ml octanu etylu. Połączone fnzy organiczne przemyto kolejno wodą destylowaną, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, nasyconym rndtwnrem chlorku sodu i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,62 g pomarańczowej żywicy, którą roztarto z pentanem, otrzymując 4,50 g tytułowego związku C w postaci białawej substancji stałej o t. t. 63-64°C.
1H NMR (CDCl,) δ 7,69 (s, 1H), 7,46 (d, J = e^ Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,21 Hz, 1H), (dd,
J = 6,45 i 2,34 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 2l01 (m, 1H), 1,49 (s, 1H), 1,36 (s, 3H).
1®C NMR (CDCl,) δ 1^*^,^^, 133,79,1^^M, 121,20,119,24,104,21,76,80,53,73,38,30,02,97l 26,29.
D. 4-Amino-6-cyjnno-3,4-dϊhydro-2,2-dwumetylo-2H-1-bendopϊran.
Roztwór tytułowego związku C (2,00 g, e^ mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu traktowano 10% palladem na węglu (0l25 g) i mieszano w ciągu 1l05 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze gazowego wodoru. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia katalizatora. Przesącz zakwaszono do pH 1-2 stężonym kwasem solnym ml) i dn1ężnyn pod zmniejszonym ciśnieniem do białej stałej pozostałości. Surowy chlorowodorek aminy rndousdtdnyo w 100 ml wody destylowanej i ekstrahowano octanem etylu (odrzucono). Wartość pH warstwy wodnej nastawiono na 11-12 50% roztworem oodoro1lenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i suszono nad siarczanem sodowym. Odparowano rozpuszczalnik pod zmyiejsdoyyn ciśnieniem, otrzymując 1,542 g tytułowego związku D w postaci żółtego oleju, zestalającego się po odstaniu. Produkt (1nsnoano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
,H NMR (DMSO-d,) δ 8,01 (s, 1H), 4,51 (d, J = e,,, Hz, 1H), 6le0 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 3,86 (dd, 1H), 2,07 (dd, J = 5,27 i 13,49 Hz, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,24 (s, 3H);
,3C NMR (DMSO-d,) δ 156,82,132,51,131,591,129,4), 119,47,117,45,101,70,76,99,
42l44, 22,39,20,74.
E. N-Cyyano-N-(6-cyjano-3,4-dihyZro-2,2-doumetylo-2H-1-benznpϊoayylo-4)-Nl-fenyloguanidyna.
Roztwór związku tytułowego D (1,3 g, 6,43 mmoli), N-cyjnno-N'-feny(n1iznocdyϊkn (1,48 g, 2,36 mmoli) i chlorowodorku 1-(3-dwume1ylonmiynprooylo)-0-e1ylokarboZwuinidu (1,60g, 8,36 mmoli) w N,N-dwume1yloformamidzϊe (6,5 ml) mieszano w atmosferze argonu w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną roddyielnnn pomiędzy octan etylu i 5% roztwór chlorku sodu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą destylowaną, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszono nad siarczanem sodowym i zniżono pod zmniejszonym ciśnieniem, odzyskując 1,67 g białawej substancji stałej. Surowy materiał poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elunwnyϊem mieszaniną heksan/octan etylu (1:1). Podobne frakcje łączono i odparowano, otrzymując l,24g białawego ciała stałego, które skrystalizowano z minimalnej ilości gorącego etanolu, ntrdymując 780 mg tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o 1t. 223-225°C.
NMR (DMSO-d,) δ 9,31 (s, 1H),7l68(s, 1H),7,56(m,0H),7,34(m,4H),7,18(m, ^^),6,89 (d, J = 8,79 Hz, 1H), (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H);
166 ΦΦ7 23
13c NMR ^MSO^) δ 158,26,157,22,137,38,132,51,132,17,128,94,124,94,124,05,123,82, 119,09, 118,09, 116,76, 102,10, 77,17, 44,48, 37,57, 29,13, 24,15.
Analiza dla C-oH1eN5O- · 0,2 HaO:
Obliczono: C 68,33; Η 5,<6>01 N 20,07;
Stwierdzono: C 68,9;; H 5,43 ; N 19,82.
Przykład XV. (trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,3ddihymrO3-hydroksy-2,2-dwlymetyio2H-1benzopiranyiod3)-N'-(4Oitrofeny1o)guanimyna.
A. N-CyjanON'-3-mtrofenyiotiomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (6,4 g, 100 mmoli) w 170 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 4nitrofenyiu (12,5 ml, 104,5 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 13,6g tytułowego związku A o 1.1. >250°C.
B. (trans)-N-Cylano-N-(6-cyjano-3,4d-ihydro-3-hydroksy2,2-mwumetylo-2H-1-benzopihanyio-4)-N'(4nitrofenyio)guanimyna.
Roztwór związku tytułowego A (1,3 g, 5,96 mmoli) i (trans)-4-amiro-3,3-dihydro-3-hydroksy2,2^w^i^<- -υ1ο-2Η-1 benzopiranokarbonitry1u6 (1,0 g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,1582, i J. Med. Chem. 1986,29,2194) w <-wumetyloformamimzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3d-wumetyloaminopropylo)-2etyiokahbomwyimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 1n roztwór kwasu solnego i octan etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość poddano na żelu krzemionkowym chromatografii rzutowej mieszaniną heksan/octan etylu (3:7) a następnie mieszaniną chloroform/metanol (8:2), otrzymując 0,6 g produktu. Otrzymany produkt roztarto z octanem etylu, otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. 250-251°C (z pienieniem się).
1H NMR ^MSO^) δ 8,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,10 (szerokie s, 1H), 5,01 (t, J = 8,7 & 9,4 Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,51,1,28 (s, 3H każde).
13C NMR ^MSO^) δ 158,8, 156,3, 142,9, 133,3, 132,9, 124,2, 122,1, 119,1, 117,9, 105,5,
102,7, 80,01,700)9 5 5A 522,6J 8,6.
IR (KBr) 3387,2, 2986,0, 2224,1, 2185,5,1612,6,1568,2, 1520,0, 1342,5,1265,4 οοΛ
Analiza dla C-oHl8NeO3 · 0,75 H2O:
Obliczono: C 57,21; H 4,68; N 20,02;
Stwierdzono: C 57,35; H 4,36; N 19,71.
Przykład XVJ.(trans)N-(4-Chlorofeny1o)-N-cyjanON-(6-cyjarO3,3dSihydro-3hydroksy
2,2-mwume-y1o-2H-1-benzopirany1o-4)guanldyna.
A. NCyjano-N'(4Ch1orofeny1o)tlomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jemnosodowego (1,9 g, 29,4 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 4-chioroferyiu (5 g, 29,4 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 5,4g tytułowego związku A o 1.1. >250°C.
B. (trans)-N-(4-Chlorofeny1o)N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihymhO3-hymroksy-2,2-mwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)guanidyna.
Roztwór związku tytułowego A (l,26g, 5,96 mmoli) i (trars}l4-amino-3,4-mihymrO3hymroksy-2,2-dwumety1o-2H-1-benzopiranokarbonitry1u6 (1,0 g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w
166 007 dwumetyloformamidzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 1n roztwór kwasu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczano na żelu krzemionkowym, poddając ją chromatografu rzutowej z eluowaniem mieszaniną octan etylu/heksan (7:3). Otrzymany stały produkt roztarto z octanem etylu, otrzymując 0,7 g tytułowego związku o t. t. 216-215°C.
1H NMR (DMSO-d,) δ 9,43 (s, 1H), 7l65 (m, 3H), 7,45 (m, 4H), 6,95 (d, J = ,,, Hz, 1H), 5,99 (szerokie s, 1H), 4,9e (t, J = 9,4 & ,,, Hz, 1H), 3,79 (m, 1H), 1,50,1,27 (s, 3H każde).
13C NMR (DMSO-d,) δ 159,1, 156,2, 136,5, 132,6, 132,5, 12e,e, 125,5, 124,6, 119,0, 117,e, 116,e, 100,,, 82α W, 5L9, 22,,5, 11,,.
IR (KBr) 3400,7, 2226,0, 21e1,6, 1006,8,1375,9,1491,1, 1267,3 cmO
Analiza dla C20H wClNsOz:
Obliczono: C 0Κ58; H 4,58i N 17,70i CI 8,96;
Stwierdzono: C 60,08; H 4,70i N 17,55i Cl 8,68.
Przykład XVII. (trans)-N-Cylano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzopiranylo-4)-N'-(2-pirydynylometylo)guanidyna.
Zawiesinę związku tytułowego A z przykładu VII (l,0g, 2,76 mmoli) w 5 ml izopropanolu traktowano w temperaturze pokojowej 2-(aminometylo)pirydyną (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, po czym ogrzewano ją w ciągu 16 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatężono ją pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano na żelu krzemionkowym, poddając chromatografii rzutowej z eluowaniem octanem etylu (21) a potem 10% metanolem w chloroformie (11), otrzymując 0,e g bezbarwnej pozostałości, którą roztarto z eterem izopropylowym, otrzymując 0,54 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o 1.1. 202-203°C.
1H NMR (DMSO-d,) δ e,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 6,91 (d, J = e,, Hz, 1H), 3,e6 (s, 1H), 4,e7 (szerokie s, 1H), 4,4e (m, 2H), 3,73 (szerokie s, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,1e (s, 3H).
13C NMR δ 160,e, 156,2, Me,e, 136,e, 132,e, 132,e, 132,7, 124,e, 122,3, 121,2, 119,2, 117,e,
102,6, SeA 70,8e 15^^4 45,,, 22,6,18,7.
IR (KBr) 1439,3, 1488,6, 1592,9, 2172,9, 2226,4, 293,,9, 29e0,9, 3530,2 cm'1.
Analiza dla C2oH2oNeO2 · 0,2 H2O:
Obliczono: C 63,22i H 5,41; N 22,12;
Stwierdzono: C ; H 5,36; N 21,,1.
Przykład XVIII. (trans)-N-(2-Chlorofenylo)-N-cyjano-N-(6-cyjano-3,5-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopirany-lo-4)guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-(4-chlorofenylo)tiomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (1,9 g, 29,4 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 2-chlorofenylu (5 g, 29,4 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°^ Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 6,0 g tytułowego związku A o 1.1. 233-253°C.
B. (trans)-N-(2-Chlorofenylo)-N-cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)guanidyna.
Roztwór związku tytułowego A (1,26 g, 5,96 mmoli) i (tran^>'4-amino-3,4'dihydro-3hydroksy-2,2-dwum^l^;^!^l^-^-^^-1-benzopiranokarbonitrylu-6 (1,0g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 19,3, 26, 15e2, i J. Med. Chem. 19,6, 29, 2194) w dwumetyloformamidzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwu166 007 met3lyaminyp-opylo)-2-et3loka-bodwuimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 1 roztwór kwasu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 1,1 g tytułowego związku o 11. 239-240°C.
1H NMR (OMSC^) δ 9,20 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,38 (m, 2H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,8 (szerokie s, 1H), 4,91 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,39,
1.17 (s, 3H każde).
13C NMR (OMSO^) δ 159,3,156,3,132,6,129,8,128,0,124,7,119,0,117,9,116,7,102,6,80,5,
26,6,18,6.
IR (KBr) 3432,4, 2982,6, 2225,3, 2187,9, 1611,0, 1588,7, 1491,4, 1448,1, 1267,3 cm’.
Analiza dla C2oHisClNs02 · 0,33 H2O:
Obliczono: C 59,79; H 4,68; N 17,43; Cl 8,82;
Stwierdzono: C 60,11; H 4,79; N 17,21; Cl 9,04.
Przykład XIX.(trans)sN-(4-Chioroferlylo)-N-cyjano-N-(e--cyjany-3,4-dihydro-3-h3droks3s
2.2- dwumetyly-2H-1-benzypiranylo-4)guaniyyna.
A. N-Cyjano-N'-(3-ch-orc)fenylo)tiomoczik.
Zawiesinę cyjanamidu jeynosodowegy (1,9 g, 29,4 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izytiyc33anianem 3-chlorofenylu (5 g, 29,4 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzi w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 5,4 g tytułowego związku A o 1.1. 258-260°€.
B. (tras)-Ns(a-Chly-ofenylo)-N-cyjany-N-(6-C33ano-3,4-dihydry-ashyyroks3-2,2sywus metyly-2H-1-bezypiran3ly-4)guanid3na.
Roztwór związku tytułowego A (1,26 g, 5,96 mmoli) i (trans)-4-amino-a,4-dih3yros3hydroks3-2,2-ywume-ylo-2H-1-benzopiranokarbonitr3lu-6 (1,0 g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, i J. Med. Chem. 1986, 29, 2194) w dwumet3lofo-mamiyzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(a-ywumet3lyammypryp3ly)-2-et3lokarbyywuimidu (1,17 g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 1 roztwór kwasu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,9 g tytułowego związku o 1.1. 243-244°C.
1H NMR (OMSO^) δ 9,42 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,90 (szerokie s, 1H), 4,98 (t, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,41,
1.18 (s, 3H każde).
^C NMR (OMSO^) δ 159,0, 156,3, 139,3, 133,1, 132,7, 130,5, 124,5, 124,3, 123,1, 121,9, .119,1, 117,9, 116,8, 102,7, 80,4, 71,0, 52,0, 26,6, 18,6.
IR (KBr) 3422,4, 2980,7, 2226,5, 2181,8, 1609,3, 1575,3, 1490,1, 1385,6, 1268,1, 1265,5 cm 1.
Analiza dla C20H18CIN5O2 * 0,08 H2O:
Obliczono: C 60,46; H <^6^1. N 11,66; Cl 8,22;
Stwierdzono: C H 4,42; N 11,99; Cl 9,33.
Przykład XX. (trans)-N-(ΦFluoroeenylo--N-cyjarly-N-(6c3jarys-3,4-dih3dro-3-h3d-yks32.2- dwumet3lo-2H-l-bezopiranyly-4)guaidyna.
A. N-Cy-ano-N'-S4-S'luoyoyfnyloy)tomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu 3eynosoyywego (2,1 g, 32,6 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izytiycyjaianem 4-ίluoryfenylu (5 g, 32,6 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzi w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do tempera26 166 557 tury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 4,1 g tytułowego związku A o 1.1. >270°C.
B. (tΓansON-S4-fluorofznofey-N/)-CNjanOjN-ł6-cyjanOjZ,4-dihydrh-Z-hyd-hydOł2,2-dwumetylo-2H-1 -beydopirnyylo-4)gunyidyna.
Roztwór związku tytułowego A (Μ, g, 6 mmoli) i (1rans)-4-nmiyn-3l4-dihydrn-3-hydroksy2,2-Zwumetylo-2H-1-beyzooirnynknrbonitloyu-ó(ll0g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evnns'n i innych, J. Med. Chem., 1983,26,,,,,, i J. Med. Chem. 1986,29,2194) w dwume1yloformnmiddϊe (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlnrownZnrkiem 1-(3-dwume1ylonmiyoornoyln)-0elylokarbodouimidu (,,,,g, 6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie roddzieloyn ją pomiędzy 1n roztwór kwnsu solnego i octan etylu. Fazę wodną onynwyie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodnrowęglnyu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztarto z octanem etylu, otrzymując 0,2 g tytułowego związku o 11. 207-052°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,29 (s, 1H), 7l65 (m, 3H), 4l37 (m, ,¾ 7l03 (m, 2H), 6,90 (d, J = 2,8 Hz, 1H), (szerokie s, m),,^, J = 9^2,2¾ 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40,U7 (s,3H kzżde).
,3C NMR (DMSO-d6) δ ^5^,4, 156,3, 133,6, ,,,^, 132,5, 126l7l 126l6l 124,8, 119,), 117l9,
115,8, 1 „Λ Μ,,,, 80Α 70l2l „A 06l6l 18,6.
IR (KBr) 3412,9' ,Ο,,,,, 2206,9l 0179,4, fonA ^^^5,5, 1490,6, 1385,4, ^268,2 cm,.
Analiza dla C20H i8FNsO2 · 0l14 H2O:
Obliczono: C 62,26; H 4,83; Ni 18,32. F 5,01;
Stwierdzono: C 60l29; H 4,80; Ni 18,29. F 4,84.
Przykład XXI. (1rnys)N[3(Ate1ylnksy)6-tyjzno-3,4-dihydro-0,2dwumetylo-2H-1benznoioayyln-4]-N'-fenylngunyidyyn.
Roztwór związku tytułowego z przykładu III (,,,, g, 6,98 mmoli) i bezwodnika octowego (1,0 g, 9,2 mmon w ,5 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 60 godzin. Surową mieszaninę reakcyjną rnddzϊelnnn pomiędzy octan etylu i 5% wodny roztwór kwnsu solnego. Warstwę organiczną przemyto wodą destylowaną nasyconym roztworem wndnrowęglnyu sodu, nasyconym roztonrem chlorku sodu, i suszono nad bezwodnym sinrcyzyem magnezu. Odzyskiwano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując ,,97 g białej substancji stałej. Surowy produkt reakcji skrystalizowano z etanolu w dwóch frakcjach, otrzymując ,,24 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o 1.1. ,39-240^.
1H NMR (OMSO-d,) δ 9,369 (s, 1H), 7,63 (m, 3H), 4,35 (m, 2H), 7,00 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,23 (m, ,Β), 0l17 (m, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,,, (s, 3H).
WC NMR (DMSO-d,)δ 169,69, 158'69, ,,,/Ζ,, 136,95,132,94,132l66l 109,03l 125,.28, IM# 118,86,118'09, 116,62, )03l31, 78l43l 7,,07,49,49, „A, 20l67l Ν,Μ
Anzlizz dlz C22H21N5O3:
Oblitdnnn: C H 5,25; Ni 17,3;;
Stwierdzono: C ό,,,,; H 5,27; Ni 17,36.
Przykład XXII. (:S-OzyκNCfjnno-N-¢;tyjann-3,4-dϊhydon-3hydook(y0,2-dwumetyln2H-1 -beyznoϊrayylo-4)-N'(4-f(unrofenylo)guayϊZyya.
Roztwór N-cyjano-N'(4-fluornfeyyln)lionzczyϊkz (,,,, g, 6,0 mmoli, otrzymany jak opisano w przykładzie XX część A)) i (3Syrnys)-4-nmiyo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2·lwumetylo-2H-1bendnpiranokarbonitrylu6 (,Ό g, 4,59 mmoli, związek z przykładu VI, część B) w dwumetyloformamidzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwumetyloammO propylo)2-etylokarbodwuimϊdu (,,,,g, 6,0 mnnli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie roddzieloyn ją pomiędzy 1n roztwór kwnsu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, ooz1oooem wndnrnwęglnnu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym (ϊnrcdnyem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krdeminyknoyn z eluunwnniem 20% heksanem w nctznie etylu, otrzymując 0,55 g bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem, otrzymując ,,,, g tytułowego związku o 1.1. 21e-219°C.
166 007 27 1H NMR (OMSO-d,) δ 9,29 (s, 1H), 7,65 (m, 3H) 7)37 (m, 2H), 7)23 (m, 2H), (d, J = a)8
Hz, 1H),2,901ezerokieS) 1H)>4,9011) J = 9)4&a,a Hz, 1H),3,691m, 1H), 1)45, 1)171S) 3Hkażde).
WC NMR ^MSO-d,) δ 159A 156A 133,6, mA mA 126A 126A 124A 119A 117A Π,,,, 115,5, 102A Η,,, 70A 21,8, 66,6, 18,6.
IR (KBr) 8416)9, 6985,2, 6626)9, 6179)4) 1611A 1585A 1509,9, 1490A 18a5)4) 1268,2cm 1 [α]25ο = -33,1° (c = 0,4a3) MeOH).
Analiza dla n25H-aFN2O2:
Obliczono: C 63332; H 4,78; N 18,46; F 5,0^
Stwierdzono: C 63,08; H 4,54; N la5)8; F 4,88.
Przykład XXIII. 10Szlrans)zN-14-nhloryfenylo)zN-cyjany-N-(6zcyjano-0,4zdlhydro-0hydroksy-2,2-zhwlmety<o-2H-0 -0enzopiranyk--4)guanidyna.
Roztwór N-cyjano-N'-(4--chlorofenylo)tiomycznika 11)66 g, 5,96 mmoli, otrzymany jak opisano w przykładzie XVI, część A)) i (3S-1rane)-4-amino-3)4-dihydry-0-hydrokey-2,6-dwume1ylo2H-1 -b-nzopiranokarbomthyiu-6 (1,0 g, 4,59 mmoli, związek z przykładu VI, część B) w dwume1ylyfbrmamidzi- (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(8-dwumeΐylyaminypropyly)-6-ely|ykarbodwuimidu (A^g, 5,96 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temp-aturze pokojowej i następnie ryzdzielony ją pomiędzy 1n roztwór kwasu solnego i octanu etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad Oezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z e^uowaniem z mieszaniną octan etylu/heksan (8:6)) otrzymując 0,6 g substancji stałej, którą roztarto z -Ι—ο, otrzymując 0,48 g tytułowego związku o 1 1. 170-172^.
1H NMR (DMS0-d6) δ 9,43 (s, 1H), 7,68 (m, 3¾ 7)42 (m, 4H), 6)92 (d, J = 8,8 Hz, ^H), 2)99 (szeroki- s, 1H), 4,98 (1, J = 9,4 & 8,8 Hz, 1H), 8)79 (m, 1H), 1)55) A27 (s, 3H każde).
„C NMR ^MSO-d,) δ 159)A 156)2) 136 A mA mA 128Α 125A 124A 119A 117A
116.8, 102A a5,4) H,,, 51,9, 26A 18,5.
IR (KBr) 8405,7) 2226,0) 218 A6, 1606A 1252)9) 1491A 1267)3 cm-1.
[α]25ο = mA (c = 0)496) MeOH).
Analiza dla n25H,aClN5O2;0)17 H2O:
Obliczono: C óOA ; H 4,,4; N 17,55; Cl 8,89;
Slwierdzyny: C W,49; H 4,80; N 17,27; Cl 8,90.
Przykład XXIV. (3S-1rans)-N-(3-nhlo-yfenyly)-N-cyjano-N'-(6-cyjany-3)4-dihydry-3hydrokey-2,2-dwuroe-y-o-2H-1zbenzyplranylo-4)guanidyna.
Roztwór N-cyjano-N'-(3-chlorofenylo)liymycznikα (A26 g, 5,96 mmoli, otrzymany jak opisano w przykładzie XIX, część A)) i (3S-1rane)-4-amino-8,4-dihydhy-0-hydrokey-2)6-dwyme1ylo6H-1-0enzopiranykarboni1rylu-6 (1,0 g, 4,59 mmoli, związek z przykładu VI, część B) w dwumetyloformamidzi- (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwume1yloaminopropy|y)-2-e1y|ykα-bodwyimidu H^g, ,Α mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w 1emp-rαlyrz- pokojowej i następnie rozdzielyny ją pomiędzy 1n roztwór kwasu solnego i octanu -tylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad Oezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 20% heksanem w octanie etylu, otrzymując 5)36 g tytułowego związku o 1.1. 239-240^.
1H NMR ^MSO-d,) δ (s, 1H), 7)85 (d, J = 8,8 Hz, 7)60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,31 (m,
3H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), ,,,, (szerokie s, J = 9,4&8,8 Hz, 1H))3)69(m, 1H), 1,41,
1,18 (sjH eażd-).
„C NMR (DMSO-de) δ 029,0) 156A Ο,^, 183,A 132A mA 124A Π,Α m,! 121,9,
119.1.117.9.116.8, 102A ,,Α 71A 52,0, 26,6,18,6.
IR (KBr) 8466)4) 2980)7, 6226A 6181)8) 1609A 1272,8, 1490A Β,,,,, 1268)A 1126,5 cm'1.
[α]25η = -45,8 ° (c = 0,45, dwume1ylofyrmamid).
166 007
Analiza dla C20H18CIN5O2 · 0,06 H2O:
Obliczono: C <D,52; H 4,(02; N 17,65 ; Cl 8,93;
Stwierdzono: C (0,,25 ; H 4,34; N 17,92; CC 9,29.
Przykład XXV. trans-N-Cyjano-N-(6-cyjano-9,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzcpiranyIo-4)-N'-[4-(fenylcmetcksy)fenylo]guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-(4-fenylcmetylcksyfenylo)ticmocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jedncscdowego (IU g, 20,7 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izcticcyjanianem 4-fenylometoksyfenylu (5 g, 20,7 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 4,0 g tytułowego związku A o 1.1. >270°C.
B. trans-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1~benzopiranylc-4)-N,-[4-(fenylcmetoksy)fenylo]guanidyna.
Roztwór związku tytułowego A (1,68 g, 6 mmoli) i trans-4-amino-3,4-dihydro-9-hydroksy2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranckarbcni?rylu-6 (1,0 g, 4,59 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983, 26,1582, i J. Med. Chem. 1986,29,2194) w -dwumetyloformamidzie (5 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(9-dwumetyloaminopropylo)-2etylckarbcdwuimidu (1,15 g, 6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 10% roztwór kwasu cytrynowego i octanu etylu, i oddzielono fazę stałą. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość połączono z poprzednio otrzymaną substancją stałą i krystalizowano z gorącego octanu etylu, otrzymując 1,1 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o 1.1. 229-230°C.
Ή NMR (DMSO-de) δ 9,13 (s, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,37 (m, 6H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,85 (szerokie s, 1H), 5,1 (s, 2H), 4,90 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 1,40, 1,16 (s, 3H każde).
NMR (DMSO-d,) δ 159,6, 156,3, 137,0, 132,6, 132,4, 128,5, 127,9, 127,7, 126,6, 125,0, 119,,,117,8,117,3,115,2, 102,6, 80,4, 70,6, 69,4, 51,6, 26,6,18,6.
IR (KBr) 2978,0, 2396,0, 2226,3, 2180,7, 1610,0, 1581,3, 1510,9, 1489,7, 1267,5, 1238,5 cm' 1.
Analiza dla C27H25N5D3 · 0,34 H2D:
Obliczono: C 68,47; H 5,46; N 14,79;
Stwierdzono: C 68.55; H 5,34; N 14,71.
Przykład XXVI. trans-N-Cyjano-N-(6-cyjano-9,4-dihydro-3-hydrcksy-2,2-dwumetylo2H-1-benzcpiranylo-4)-N'-(4-hydroklyfenylc)guanidyna.
Do roztworu tytułowego związku z przykładu XXV (0,7 g, 1,5 mmoli) w 70 ml etanolu dodano (10%) pallad na węglu (0,1 g). Następnie roztwór traktowano w balonie szklanym wodorem i ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez cellit, przesącz przemyto etanolem i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,5 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji o 1.1. 171-173°C.
1H NMR (DMSO-d,) δ 9,40 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,85 (szerokie s, 1H), 4,87 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 1,38,1,15 (s, 3H każde).
13C NMR (DMSO-d,) δ 159,6, 156,3, 132,6, 132,4, 127,0, 126,6, 119,1, 117,8, 117,3, 115,6,
102,6, δΟΛ^Μ^ΟΑ 69,44 51,6, 22,λ 1 8,6.
IR (KBr) 34Ο5,6, 2306,0, 2941,6, 2226,0, 1585,6, 1514,2, 1491,1, 1907,Ο, 1271,2, 1128,4 cm'\
Analiza dla C20H19N5O3 ·0,4 H2D:
Obliczono: C 62,46; H 5,!9; N 18,21.
Stwierdzono: C 62,71; H 5,1*7; N 17,96.
16$ ΦΦ7
Przykład XXVII. trans-N-(6-acetylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H- 1-benzopiranylo-4)-N-cyjano-N'-fenyloguanidyna.
Roztwór N-cyjano-N'-fenylotiomocznika (0,98 g, 5,5 mmoli, związek z przykładu III, część A) i (6-acetylo-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3-hydroksy-4-amino-2H-1-benzopiranu (1,0g, 4,25 mmoli, otrzymanego metodą Evans'a i innych, J. Med. Chem., 1983,26,1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2196) w dwumetyloformamidzie (6 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwume1yloaminopropylo)-2-etyiokarbodwuimidu (1,1 g, 5,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy 10% roztwór kwasu cytrynowego i octan etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość krystalizowano z octanu etylu, otrzymując 0,43 g tytułowego związku o 1.1. 182-184°C.
1H NMR (DMSO-d6) δ 9,45 (s, 1H), 7,82 (m, 3H), 7,44 (s, 3H), 7,25 (s, 1H), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,0 (s, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,8 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
13C NMR (DMSO-d6) δ 196,2, 159,3, 156,6, 137,6, 129,7, 129,1, 128,4, 124,7, 123,5, 123,3,
117,2,116,6, 80,0, 71,2, 52,3, 26,7, 26,3, 18,6.
IR (KBr) 3412,3, 2978,3, 2935,8, 2179,7, 1670,5, 1602,9, 1577,9, 1493,0, 1359,9, 1271,2,
1226,5 cm-1.
Analiza dla C21H22N4O3· 0,57 H2O:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 64,89; H 6,00; N 14/Π;
C 65,23; H 6,11; N 11,98.
Przykład XXVIII. (3S-1rans)-N-(3,4-dwuchlorofenylo)-N-cyjano-N'-(6-cyjano-3,4dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-(3,4-Dwuchlorofenylo)tiomocznik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (1,63 g, 24,5 mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 3,4-dwuchlorofenylu (5,0g, 24,5 mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 5,0 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej.
B. (3S-trans)-N-(3,4-D wuchlorofenylo^-N-cyjano-N'-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2l2dwum^^:^^(^-^^]^^1-benzopiranylo-4)guanidyna.
Roztwór związku tytułowego A (1,47 g, 6 mmoli) i (3S-1rans)-4-amino-3,4-dihydro-3hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6 (1,0 g, 4,6 mmoli, związek z przykładu VI, związek B), w dwumetyloformamidzie (10 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-e1ylokarbodwuimidu (1,13 g, 6,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy roztwór buforowy o pH 4 i octan etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą (4 X 200 ml), roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej (octan etylu:heksany/7:3), otrzymując 0,6 g bezbarwnej substancji stałej, którą roztarto z eterem, otrzymując 0,5 g tytułowego związku o 1. 1. 168-170°C.
1H NMR (CDCls) δ 9,30 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,3 & 2,9 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,70 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,49, 1,26 (s, 3H każde).
13C NMR (CDCI3) δ 158,6, 155,8, 136,4, 134l8l 131,4, 129,7, 118,1, 117,3, 102,6, 79,6, 51,8,
25,8, 17,88
IR (KBr) 3398, 2980, 2225, 2183, 1610, 1581, 1489, 1371 cm-1.
[a]25D=-35,37° (c=0,458, dwumetyloformamid).
Analiza dla C20H17CI2N5O2 · 0,37 H2O:
C 54,97; H 4,,^; N 11,02; Cl 11,22;
C 55,39; H 4,04; N 11,<6>; d 11,97.
Obliczono:
Stwierdzono:
166 007
Przykład XXIX. (3S-trans)-N-Cyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-N'-(4-(trójfluorometylo)fenylo]guanidyna.
A. N-Cyjano-N'-(4-trójfluorometylofenylo)tic^moc^^ik.
Zawiesinę cyjanamidu jednosodowego (0,63 g, 9,, mmoli) w 50 ml absolutnego etanolu powoli traktowano izotiocyjanianem 4-trójfluorometylofenylu (2,0 g, 9,, mmoli). Reakcję prowadzono w warunkach mieszania w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 75°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, odsączono bezbarwną substancję stałą i przemyto ją etanolem, otrzymując 2,0 g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej.
B. (3S-trans)-N'cyjanoN--[6-cyjano-3,4-dihydΓo3-hydIΌksy-2,2-d5OTlmetylιo2H-1-benzO' piranylo-4)-N'-(4-(tn5j:fluo^^metylo)fenylo]^anidyna.
Roztwór związku tytułowego A (1,3 g, 5,3 mmoli) i (3S-trans)--5amino-3,4-dihydro'3-hydrO' ksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6 (0,,3 g, 3,e mmoli, wytworzonego jak opisano w przykładzie VI, część B) w dwumetyloformamidzie (10 ml) traktowano w atmosferze argonu chlorowodorkiem 1-(3-dwumetyloaminopropylo)-2-etylokarbodwuimidu (1,1 g,
5,7 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i następnie rozdzielono ją pomiędzy roztwór buforowy o pH 4 i octan etylu. Fazę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą (4 X 200 ml), roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej, eluując mieszaniną octan etylu :heksany (7:3). Substancję stałą roztarto z eterem otrzymując 0,45 g tytułowego związku o 1.1. 209-210°C.
1H NMR (CDCla) δ 9,41 (s, 1H), 7,60 (m, 6H), 65, (d, J = e,e Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,74 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,50, 1,2, (s, 3H każde).
13C NMR (CDCh) δ 158,7,156,0,140,4,132,1,125,5,123,9,121,9,11,,3,117,5,102,e,79,5, 52,1,25,9, 1,,0.
IR (KBr) 3403, 2226, 21,4, H,,, 1491, 1325, 1126, 1069 cm-1.
[α]25ο = -40,2° (c=0,567, MeOH).
Analiza dla C21H15F3NlO^:
Obliczono:
Stwierdzono:
C 58,48; H 4,23; N 16,31: F 13,22;
C 59,18: H 4,16; N 16,18: F 11,55.
/Re χ
y-NCN
R9-N
Wór 2
O ~P(O-alki()2 Wzór 3
9/0 Λ
0P)n
-R
-0-CK
Wzór 5
Wzór 4
-S-CH^*10 \/R8 >“S
Wzór 6 NC~N
H
R?N°OS
Wzór 9
Woóo 7
Wzór 15
)-NHCN
D-partament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 pgz. C-na 1,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, NO2, -COR, -COOR, -cOnHR, CON(R)2, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Ra oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO2, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, względnie R7 i Re razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1 lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, znamienny tym, że tiomocznik o ogólnym wzorze 7, w którym R7 i Re mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R3, R4, R5, Ra, R9 oraz symbole a, b i c mają wyżej podane znaczenie, w obecności karbodwuimidu, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-NX1,1-dwumetylopropylo)guanidyny, (tran^)-4^i^^i^i^^^3,4-^ihydr(^^3-hydrioksy-2,2-dw^^<^1^;^]^(^:^^^-1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-(1,1-dwumetylopropylo)-tiomocznikiem.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopirany!o-4)-N'-etyloaguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-etylotiomocznikiem.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dw i^(^^t^y(^^-^:^^1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N' -fenylotiomocznikiem.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N'-cyjanoN-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetyyo-6-nitro-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-etyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-6-nitro-2H-1-benzopiran poddaje się reakcji N-cyjano-N-etylotiomocznikiem.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-pirano[3,2-c]pirydynylo-4)-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-pirano[3,2-c]pirydynol-3 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (3S-trans)-Ncyjano-N-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1~benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
    166 007
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (3S-trans)-Ncyjano-3,4-dihydr<o-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (3Rtrans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbomtryl-6 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(6-etynylo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumeiylo-2H-1-benzopiranyło-4)-N'-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-6-etynylo-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranol-3 poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-N-cyjanoN-(3,4-dihydro-6-fenyloetynylo-2H-1-benzopiranylo-4)-N'-fenyloguanidyny, (trans)-4-amino-6fenyloetynylo-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranol poddaje się reakcji z N-cyjano-N'-fenylotiomocznikiem.
  11. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, Rs oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, grupę o wzorze 3, grupę o wzorze 4, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkil, grupę -OCF3, -OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO2, R7 i Re niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heterocykloalkil, grupę heterocykliczną, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil albo alkil podstawiony takimi grupami jak alkoksyl, grupa alkilotio i podstawiona grupa aminowa, względnie R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyH, 4-alkilopiperazynyl-1 lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca, trójfluorometyl, R9 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -SO-alkil, -SOa-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil i jednocześnie R7 i R8 są wyłącznie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, względnie R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone oznaczają pirolidynyl-1, piperydynyl-1, azepinyl-1, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl lub 4-aryloalkilopiperazynyl-1, przy czym każda z tych grup może być podstawiona takim podstawnikiem, jak alkil, alkoksyl, grupa alkilotio, atom chlorowca i trójfluorometyl oraz z wyjątkiem przypadku, gdy wszystkie symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC( = O)CH3, R3 i R« niezależnie oznaczają niższy alkil, Rs i Re niezależnie oznaczają atom wodoru lub -CN, R7 i R8 niezależnie oznaczają atom wodoru i R9 oznacza atom wodoru lub niższy alkil, znamienny tym, że tiomocznik o ogólnym wzorze 7, w którym R7 i R8 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R3, R4, Rs, R6, R9 oraz symbole a, b i c mają wyżej podane znaczenie, w obecności karbodwuimidu, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym.
    166 ΦΦ7
PL90285415A 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL PL166007B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL285415A1 PL285415A1 (en) 1991-09-09
PL166007B1 true PL166007B1 (pl) 1995-03-31

Family

ID=27000402

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290035A PL166174B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90285415A PL166007B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290037A PL166192B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290035A PL166174B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290037A PL166192B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (pl)
JP (2) JPH0327375A (pl)
KR (1) KR950006155B1 (pl)
CN (1) CN1047672A (pl)
AT (1) ATE141598T1 (pl)
AU (1) AU633082B2 (pl)
CA (1) CA2015296C (pl)
DE (1) DE69028143T2 (pl)
DK (1) DK0401010T3 (pl)
EG (1) EG19389A (pl)
ES (1) ES2090099T3 (pl)
FI (1) FI109120B (pl)
GR (1) GR3021702T3 (pl)
HK (1) HK16997A (pl)
HU (1) HU207857B (pl)
IE (1) IE901793A1 (pl)
IL (1) IL94326A (pl)
NO (1) NO174807B (pl)
NZ (1) NZ233845A (pl)
PL (4) PL166174B1 (pl)
PT (1) PT94210B (pl)
RU (1) RU2057129C1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE118492T1 (de) * 1988-12-23 1995-03-15 Beecham Group Plc Benzopyrantyp-verbindungen.
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
WO1991018145A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Union Camp Corporation Environmentally improved process for bleaching lignocellulosic materials
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
CA2055376A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-06 Gary J. Grover Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
ES2210009T3 (es) * 1999-10-21 2004-07-01 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. Derivados de benzopiranil-guanidina, proceso para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CN102414163A (zh) * 2009-04-23 2012-04-11 拜耳医药股份有限公司 用于f-18标记的pet示踪剂的新前体分子

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
EP0359537B1 (en) * 1988-09-16 1996-06-26 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives with antihypertensive activity
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT94210B (pt) 1997-07-31
EG19389A (en) 1995-02-28
IE901793A1 (en) 1991-09-25
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
NO902394L (no) 1990-12-03
FI109120B (fi) 2002-05-31
HK16997A (en) 1997-02-13
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
IL94326A0 (en) 1991-03-10
PT94210A (pt) 1991-02-08
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
HU207857B (en) 1993-06-28
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
IL94326A (en) 1995-12-08
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
CN1047672A (zh) 1990-12-12
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
HUT55055A (en) 1991-04-29
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
IE901793L (en) 1990-11-30
NZ233845A (en) 1994-09-27
NO174807B (no) 1994-04-05
PL285415A1 (en) 1991-09-09
AU5455290A (en) 1990-12-06
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
PL166174B1 (pl) 1995-04-28
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
NO174807C (pl) 1994-07-13
NO902394D0 (no) 1990-05-30
KR900018064A (ko) 1990-12-20
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
PL166192B1 (pl) 1995-04-28
AU633082B2 (en) 1993-01-21
CA2015296C (en) 2001-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166007B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
EP0501797B1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
RU2059635C1 (ru) Производные бензопирана
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
JPH0570347A (ja) 臓器用保護剤
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090531