NO174807B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyranyl-cyanoguanidin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyranyl-cyanoguanidin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO174807B
NO174807B NO902394A NO902394A NO174807B NO 174807 B NO174807 B NO 174807B NO 902394 A NO902394 A NO 902394A NO 902394 A NO902394 A NO 902394A NO 174807 B NO174807 B NO 174807B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyano
dimethyl
mmol
hydroxy
dihydro
Prior art date
Application number
NO902394A
Other languages
English (en)
Other versions
NO902394D0 (no
NO174807C (no
NO902394L (no
Inventor
Karnail Atwal
Gary James Grover
Kyoung Soon Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of NO902394D0 publication Critical patent/NO902394D0/no
Publication of NO902394L publication Critical patent/NO902394L/no
Publication of NO174807B publication Critical patent/NO174807B/no
Publication of NO174807C publication Critical patent/NO174807C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Den foreliggende oppfinnelse gjelder fremgangsmåte for fremstilling av nye forbindelser som har kaliumkanal-aktiviserende virkning og som derfor er nyttige for eksempel som kardiovaskulære midler.
Oppsummering av op<p>finnelsen
I samsvar med den foreliggende oppfinnelse omtales nye forbindelser som har kaliumkanal-aktiviserende virkning som er nyttige for eksempel som kardiovaskulære midler. Disse forbindelser har den generelle formel
der a, b og c alle er karbon eller én av a, b og c kan være nitrogen og de andre er karbon;
R2 er hydrogen eller hydroksy;
R3 og R;, er begge uavhengig hydrogen eller lavere alkyl;
R5 velges fra H, lavere alkynyl, fenyl-lavere-alkynyl, -CN og -N02;
R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyl og substituert lavere alkyl der substituentene omfatter pyridinyl, lavere alkoksy og fenyl-lavere-alkyl- eller lavere-alkyl-substituert amino, eller R7 og R8 tatt sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl eller 4-fenyl-lavere-alkyl-l-piperazinyl,
R9 velges fra hydrogen og lavere alkyl; og
n er 1, 2 eller 3.
Detaljert beskrivelse av den foreli<gg>ende oppfinnelse
Denne oppfinnelsen i sitt videste omfang gjelder fremgangsmåte for fremstilling av cyanoguanidin-forbindelser med formel I ovenfor. Forbindelsene med formel I er nyttige for eksempel som kardiovaskulære midler. Foretrukne forbindelser er de med 3S, 4R stereokjemi. Med "lavere" skal her forstås inntil 8 karbonatomer.
Forbindelsene med formel I der Rx er
kan fremstilles ved behandling av en tiourea-forbindelse med formel med et amin med formel i nærvær av et karbodiimid, fortrinnsvis 1-(3-dimetylamino-propyl) -3-etylkarbodiimid eller dicykloheksylkarbodiimid og en syrekilde i et organisk oppløsningsmiddel, så som dimetylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril eller diklormetan. Tiourea-forbindelsen med formel II, der R8 er hydrogen, kan fremstilles ved oppvarming av et isotiocyanat med formel
med enten mononatrium-cyanamid eller med cyanamid i nærvær av en organisk base, så som trietylamin.
De andre tiourea-forbindelsene med formel II kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, så som av C. R. Rasmussen, F. J. Villani, Jr., L. E. Weaner, B. E. Reynolds, A. R. Hood, L. R. Hecker, S. 0. Nortey, A. Hanslin, M. J. Costanzo, E. T. Powell, A. J. Molinari, Synthesis, 1988, p. 456 og V. V. Mozolis og S. P. Locubaitite, Russian Chemical Reviews, 197 3, 42, 587.
Aminoalkoholen med formel III der R2 er hydroksy, kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i litteraturen, så som av J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Poyser, E. A. Watts, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem. 1986, 29, 2194; R. W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0205292 A2 (1986) og WO 87/07607.
Aminet med formel III der R2 er hydrogen, kan fremstilles fra et keton med formel ved vanlige fremgangsmåter. Ketonet med formel V kan fåes ved fremgangsmåter fra litteraturen, så som de beskrevet av P. Sebok og T. Timar, Heterocycles, 1988, 27, 2595; P. Teixidor et al., Heterocycles, 1988, 27, 2459; A. Benerji og N. C. Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G. Ariamala og K. K. Subramanian, Tetrahedron Letters, Vol. 29, Nr. 28, s. 3487-3488 (1988).
Forbindelsene med formel I der Rx er
kan fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel med kvikksølvllacetat i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol. Forbindelsene med formel IX hvor X er -NR8- fremstilles ved behandling av et diamin med formel
med dimetyl-N-cyanoditioiminokarbonat.
Forbindelsen med formel X der R2 er trans-hydroksyl, fåes ved behandling av et epoksyd
med diamin med formel
i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som etanol.
Fremstilling av epoksydet XI er beskrevet av Evans og Lang (referanser ovenfor).
Forbindelser med formel X kan også fremstilles fra aminoalkohol III og et alkyleringsmiddel med formel
der P er en beskyttende gruppe og X er en utgående gruppe så som Cl, Br og I, i nærvær av en basekatalysator, fulgt av
fjerning av beskyttelsen. Forbindelser med formel X kan også fremstilles fra et keton eller aldehyd med formel XIII (dvs. der X er okso) og aminoalkohol III ved vanlige teknikker for reduktiv aminering, fulgt av fjerning av den beskyttende
gruppe P.
Til fremstilling av individuelle enantiomere av forbindelser med formel I, overføres forbindelse III til diastereomere amider med formel ved behandling med chiral ikke-racemisk mandelsyre i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid.
Forbindelsene XV og XVI adskilles ved krystallisering eller kromatografering. Den enantiomere av mandelsyre som gir krystallinsk diastereomer med den ønskede 4R-stereokjemi til benzopyran (som vist i formel XV) foretrekkes i oppløsnings-trinnet.
Forbindelsene XV og XVI hydrolyseres så ved oppvarming i nærvær av svovelsyre i dioksan og gir enantiomere med formel
De enantiomere XVII og XVIII overføres deretter til chirale ikke-racemiske forbindelser med formel I.
Forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentere ved karbon 2-4 på benzo-pyranringen. Også kan alle R ha et asymmetrisk karbon. Som følge av dette kan forbindelser med formel I eksistere i diastereomere former eller i blandinger av disse. De ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan benytte racemater, enantiomere eller diastereomere som utgangsmaterialer. Når diastereomere produkter fremstilles, kan de adskilles ved vanlige fremgangsmåter som kromatografi eller fraksjonskrystallisering.
Forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse der R9 og/eller R8 er hydrogen, kan eksistere som en blanding av tautomere representert ved de følgende strukturer. De tautomere produkter fåes i relative mengder som varierer fra forbindelse til forbindelse. Alle former er inkludert i rammen av formel I.
Forbindelsene med formel I og de farmasøytisk godtagbare salter virker som kaliumkanal-aktiverende midler. Således er forbindelsene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, nyttige som midler mot arytmi, ischemi og ved behandling av hypertensjon.
Det er funnet at forbindelser med formel I der R7 er fenyl eller pyridinyl-lavere-alkyl, foretrekkes som midler mot ischemi, dvs. til behandling av ischemiske tilstander så som myokard-ischemi, cerebral ischemi, ischemi i de nedre lemmer og lignende. Særlig foretrukne er de forbindelser der R7 er fenyl og R8 og R9 begge er hydrogen. Mens alle forbindelsene med formel I kan benyttes som midler mot ischemi, er disse foretrukne midler mot ischemi funnet å ha liten eller ingen karutvidende virkning. Dette betyr at ved behandling av ischemisk hjerte, er det mindre sannsynlig at disse forbin-
delsene forårsaker "coronary steal", sterk hypotensjon og dårlig koronarperfusjon.
Tilsvarende, er de mest foretrukne forbindeler med formel
I til reduksjon av hypertens jon, de der R7 er hydrogen eller
alkyl med 1 til 3 karbon, eller R7 og R8 tatt sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet danner en 5- eller 6-
leddet ring som definert innledningsvis, så som 1-pyrrolidinyl eller 1-piperidinyl, Rg er hydrogen og n er 1 eller 2.
Således, ved administrering av en forbindelse som inne-
holder én (eller en kombinasjon) av forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen, reduseres for eksempel ischemiske tilstander hos et pattedyr (f.eks. mennesket). En enkel dose,
eller fortrinnsvis to til fire delte daglige doser, gitt på grunnlag av rundt 0,001 til 100 mg per kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis fra rundt 0,1 til ca. 25 mg per kg per dag, er passende for å redusere ischemiske tilstander. Substansen administreres fortrinnsvis oralt, men parenterale veier så som subkutan, intramuskulær eller intravenøs vei eller andre hensiktsmessige tilførselssystemer så som oppløsninger til inhalasjon eller drypping i nesen eller transdermale plastere,
kan også benyttes. Dosene ovenfor er også egnet til andre kardiovaskulære (f.eks. hypertensjon) og ikke kardiovaskulære formål.
Som resultat av den kaliumkanal-aktiverende virkning av forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen, er disse forbindelsene også nyttige ved behandling av kardiovaskulære forstyrrelser og eventuelle forstyrrelser forbundet med sammentrekning av glatt muskulatur. For eksempel er forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse nyttige som behandling for kongestiv hjertesvikt, behandling for perifere karforstyrrelser (f.eks. Raynaud's sykdom), behandling av pulmonær hypertensjon, som midler mot angina, som midler mot hjerteflimmer, som midler mot blodpropp og for å begrense myokardieinfarkt.
Forbindelser fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse ventes i tillegg å være nyttige ved behandling av sentralnervesystem-forstyrrelser (f.eks. Parkinsonisme, som midler mot skjelving, epilepsi), ved behandling av nyresvikt, ved behandling av urininkontinens, som midler mot diarre, ved behandling av pre-eklampsi, dysmenoré og for tidlig fødsel, samt for å fremme hårveksten (f.eks. ved behandling av menn's type skallethet) og som midler mot astma.
Forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen kan også tilberedes i kombinasjon med et diuretikum så som klor-tiazid, hydroklortiazid, flumetiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazid, metylklotiazid, triklormetiazid, polytiazid eller benztiazid samt etakrynsyre, trikrynafen, klortalidon, furosemid, musolimin, bumetanid, triamteren, amilorid og spironolakton og salter av slike forbindelser, angiotensin-overførende enzym-inhibitorer så som kaptopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril og salter av slike forbindelser, trombolytiske midler så som vevsplasminogen-aktivator (tPA), rekombinant tPA, streptokinase, urokinase, pro-urokinase og "anisoylated plasminogen streptokinase activator complexs" (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories), eller kalsiumkanal-blokkerende midler så som nifedipin eller diltiazem. Slike kombinasjonsprodukter anvender forbindelsene fremstillet ifølge denne oppfinnelsen innen doseringsområdet beskrevet ovenfor, og det andre farmasøytisk aktive midlet innen dets anbefalte doseringsområde, hvis det tilberedes som en fastsatt dose.
Forbindelsene med formel I og kombinasjoner av disse, kan tilberedes som beskrevet ovenfor i blandinger så som
tabletter, kapsler eller eleksirer til oral administrering, i sterile oppløsninger eller suspensjoner til parenteral administrering, og kan også administreres via transdermale plastere eller nese-inhalasjonsoppløsninger. Rundt 10 til 500 mg av en forbindelse med formel I blandes med fysiologisk godtagbart hjelpestoff, bærestoff, excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaksstoff, osv., i enhetsdoseform etter behov til akseptert farmasøytisk bruk. Mengden av aktiv substans i disse blandinger eller preparater er slik at det oppnås en egnet dose i det område som er indikert.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen, er de der
a er nitrogen eller -CR5;
b og c begge er -CH-;
Rx er
R2 er hydroksy;
R3 og R4 begge er lavere alkyl;
R5 er en elektron-tiltrekkende gruppe valgt fra de innledningsvis nevnte for R5;
R7 er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl;
R8 er hydrogen;
R9 er hydrogen eller lavere alkyl; og
n er 1 eller 2.
Mest foretrukket er de forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen der
a er nitrogen eller -CR5;
b og c begge er -CH-;
R2 er trans-hydroksy;
R3 og RA begge er metyl;
R5 er -CN eller -N02;
R7 er metyl, etyl eller fenyl;
R8 er hydrogen; og
n er 1.
Den foretrukne forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, som fortrinnsvis anvendes som et middel mot ischemi, er
Spesifikke utforminger av den foreliggende oppfinnelse er beskrevet her senere i de følgende eksempler.
Eksempel 1
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- N'-( 1, 1- dimetvlpropyl) quanidin A. N- cyano- N'-( 1 . 1- dimetylpropyl) tiourea
Til en suspensjon av mononatrium-cyanamid (0,64 g,
10 mmol) i absolutt etanol (30 ml), ble 1,1-dimetylpropyl-isotiocyanat (1,29 g, 10 mmol) tilsatt sakte ved romtemperatur. Det ble eksoterm reaksjon under tilsetning og mot slutten av tilsetningen, ble den til å begynne med heterogene blanding en homogen oppløsning. Den ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter varmet ved 75°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det faste stoff ble filtrert fra. Filtratoppløsningen ble konsentrert og ga tittelforbindelsen A (1,6 g) som et farveløst fast stoff.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-(1,1-dimetylpropyl) quanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (0,94 g,
5,5 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (1,0 g, 4,6 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon, ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,14 g, 5,9 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN HC1 og etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra og den vandige fase ble på ny ekstrahert med etylacetat og den samlede organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble filtratet konsentrert og resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel (1:1 heksan-/EtOAc). Fraksjonene som inneholdt det ønskede produkt ble samlet og konsentrert og ga et farveløst fast stoff (620 mg). Dette faste stoff ble gnidd med isopropyleter og ga tittelforbindelsen, smp. 207-208°C.
Analyse beregnet for C^r^NsC^:
C, 64,20; H, 7,09; N, 19,71;
Funnet: C, 64,04; H, 7,11; N, 19,44.
Eksempel 2
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- N'- etyl- quanidin A. N- cyano- N'- etyltiourea
Til en suspensjon av mononatrium-cyanamid (6,4 g,
100 mmol) i absolutt etanol (30 ml), ble etylisotiocyanat
(9,0 ml, 100 mmol) tilsatt sakte under røring ved rom-
temperatur. Under tilsetningen ble det en eksoterm reaksjon og mot slutten av tilsetningen ble reaksjonsblandingen en homogen oppløsning. Den ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter oppvarmet ved 75°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det uoppløselige materiale ble filtrert fra (700 mg). Moderluten ble konsentrert og det resulterende faste stoff ble gnidd med isopropanol-isopropyleter og ga tittelforbindelsen A (11,2 g), smp. >240°C.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2. 2- dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N1- etvl- guanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (1,15 g,
8,9 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), (1,5 g, 6,9 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon ble det tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etyl-karbodiimid-hydroklorid (1,71 g, 8,9 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN HC1 og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og vannfasen ble på ny ekstrahert med etylacetat. Den samlede organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel (25% aceton i diklormetan). Fraksjonene som inenholdt det ønskede produkt ble samlet og dampet inn og ga et farveløst fast stoff (801 mg). Dette faste produkt ble omkrystallisert fra acetonitril-eter og ga tittelforbindelsen, smp. 185-188°C.
Analyse beregnet for C16H19N502 0,2 H20:
C, 60,64; H, 6,17; N, 22,10;
Funnet: C, 60,63; H, 6,16; N, 22,25.
Eksempel 3
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) - N' - f envl- cruanidin A. N- cyano- N'- fenvltiourea
Til en suspensjon av mononatrium-cyanamid (6,4 g,
100 mmol) i absolutt etanol (170 ml), ble fenylisotiocyanat (12,5 ml, 104,5 mmol) tilsatt sakte under røring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og deretter varmet til 75°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det farveløse faste stoff ble filtrert fra og vasket med etanol og ga tittelforbindelsen A (13,6 g), smp. >250°C.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- N'- fenyl- guanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (1,06 g,
5,96 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), (1,0 g, 4,59 mmol) i dimetylformamid (5 ml) under argon, ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,17 g, 5,96 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN HCl og etylacetat. Den organiske fase ble skilt og den vandige fase ble på ny ekstrahert med etylacetat og den samlede organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og den farveløse rest ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen (1,3 g), smp. 247-249°C (med bobling).
Analyse beregnet for C20H19N5O2:
C, 66,46; H, 5,30; N, 19,38;
Funnet: C, 66,09; H, 5,30; N, 19,35.
Eksempel 4
(trans)-N"-cyano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6- nitro- 2H- l- benzopvran- 4- yl)- N'- etyl- quanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A fra Eksempel 2 (1,2 g, 9,4 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyran (1,5 g, 6,3 mmol) (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) i dimetylformamid (5 ml) under argon* ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,1 g, 10,7 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN HC1 og etylacetat. Den organiske fase ble tatt og den vandige fase ble på ny ekstrahert med etylacetat og den samlede organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og resten ble renset ved lynkrornatografering på silikagel (heksan/aceton/6:4) og ga et farveløst fast stoff (500 mg). Dette ble gnidd med isopropyleter og ga tittelforbindelsen, smp. 204-205°C. Analyse beregnet for C15H19N504 . 0,17 H20: C, 53,55; H, 5,79; N, 20,82;
Funnet: C, 53,89; H, 5,63; N, 20,48.
Eksempel 5
(trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(cyanoimino)-1- pyrrolidinvl1- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
A. (trans)-4-[(2-aminoetyl)amino]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetvl- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
Til en suspensjon av 6-cyano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran (1,2 g, 5,97 mmol) (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) i etanol (7,0 ml), ble etylendiamin (2,4 ml, 3 5,8 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 6 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble videre tørret ved bruk av vakuumpumpe og ga tittelforbindelsen A (1,74 g, >100 %) som et farveløst skum. Dette materialet ble brukt til den neste reaksjon uten ytterligere rensing.
B. (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-[2-(cyanoimino)- l- pyrrolidinvll- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (1,74 g,
5,97 mmol) i etanol ved romtemperatur, ble trietylamin (1,7 ml, 11,94 mmol) tilsatt sakte, fulgt av dimetyl N-cyanoditioiminokarbonat (1,16 g, 11,94 mmol av 90%). Reaksjonsblandingen ble varmet ved 80°C i 3 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Oppløsningsmidlet ble dampet inn og ga et lys gult skum (2,4 g). Dette materialet ble tatt opp i metanol (20 ml) og den resulterende suspensjon ble behandlet med kvikksølvacetat (2,52 g, 7,77 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 -timer og oppløsningsmidlet blé dampet bort under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann, gjort alkalisk til pH ca. 9,0 med 5N NaOH, og produktet ble ekstrahert med 5% metanolisk kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning hvorved det oppsto en tykk emulsjon. Tofase-blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute og det organiske lag ble skilt fra og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og resten ble renset ved lynkrornatografering (5% metanol i kloroform) på silikagel og ga en farveløs rest. Denne resten ble gnidd med etylacetat og ga det ønskede produkt (74 0 mg). Moderluten ble konsentrert og gnidd med etylacetat og ga en annen porsjon (370 mg) til totalt 1,1 g. Det samlede materiale ble omkrystallisert fra varm etylacetat og ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 254-255°C.
Analyse beregnet for C16H17N502 0,42 H20:
C, 60,27; H, 5,63; N, 21,97;
Funnet: C, 60,40; H, 5,30; N, 21,84.
Eksempel 6
(trans)-N"-cyano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H- pvranor3 , 2- c1pvridin- 4- vl) - fenyl- cruanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A fra Eksempel 3 (2,2 g, 12,5 mmol) og (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-pyrano[3,2-c]pyridin-3-ol (1,1 g, 5,7 mmol) (fremstillet ifølge EP 0 205 292 A2) i dimetylformamid (5 ml) under argon, ble 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,2 g, 10,8 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom vann (pH ca. 11) og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og vannfasen ble på ny ekstrahert med etylacetat og den samlede organiske fase ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel (aceton:diklormetan/1:4) og ga et farveløst fast stoff (470 mg) som ble krystallisert ut fra acetonitril og ga tittelforbindelsen, smp. 233-236°C.
Analyse beregnet for C18H19N502:
C, 64,08; H, 5,67; N, 20,76;
Funnet: C, 63,88; H, 5,48; N, 20,76.
Eksempel 7
(trans)-N'-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- vl)- l- pvrrolidin- karboksimidamid A. (trans)-4-[[(cyanoimino)fenoksymetyl]amino]-3,4-dihydro-3- hydroksy- 2, 2- dimetvl- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (5,0 g, 23 mmol) i isopropanol (50 ml), ble difenylcyanokarbonimidat (5,5 g, 25 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Mesteparten av isopropanolen ble dampet bort og resten ble løst opp i etylacetat. Den resulterende oppløsning ble vasket etter tur med 10% sitronsyre, IN natriumhydroksydoppløsning og saltoppløsning. Den ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og resten ble krystallisert ut fra kloroform-isopropyleter og ga tittelforbindelsen A (4,2 g) som et farveløst fast stoff, smp. 186-188°C.
Analyse beregnet for C20H18N4O3 . 0,6 H20:
C, 64,37; H, 5,18; N, 15,02;
Funnet: C, 64,64; H, 4,86; N; 14,75.
B. (trans)-N'-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-1-pyrrolidin-karboksimidamid
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (0,8 g, 12,2 - mmol) i isopropanol (4 ml), ble pyrrolidin (0,5 ml) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen fikk røres ved romtemperatur over natten. Suspensjonen ble fortynnet med eter og det farveløse fast stoff ble filtrert fra og tørret og ga tittelforbindelsen (0,4 g), smp. 263-264°C.
Analyse beregnet for C18H21N502:
C, 63,70; H, 6,24; N, 20,64;
Funnet: C, 63,45; H, 6,29; N, 20,88.
Eksempel 8
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- vl)- N'- etyl- N- metylguanidin A. (trans)-N'-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N-metylkarbamid-
syre, fenvlester
Til en oppløsning av (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-4-(metylamino)-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (1,0 g, 4,3 mmol) i isopropanol (4 ml), ble difenylcyanokarbonimidat (1,0 g,
4,3 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur
i 16 timer. Mesteparten av isopropanolen ble dampet bort og resten ble løst opp i etylacetat. Den resulterende oppløsning
ble vasket etter tur med 10% sitronsyre, IN natriumhydroksyd og saltoppløsning. Den ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved lynkromatografering (etylacetatrheksan 1:1) på silikagel og ga tittelforbindelsen A. Denne forbindelsen ble brukt i neste trinn uten ytterligere rensing.
B. (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) - N'- etvl- N- metvlquanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (0,1 g,
0,27 mmol) i isopropanol (1 ml) og trietylamin (0,25 ml), ble etylamin-hydroklorid (0,1 g, 1,2 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble dampet bort og resten ble løst opp i etylacetat. Oppløsningen ble vasket etter tur med 10% sitronsyre, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og resten ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff, smp. 227-228°C.
Eksempel 9
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[2-(dimetylamino)etyl]-quanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (0,8 g, 2,2 mmol) i isopropanol (3 ml), ble 95% 1,1-dimetyl-etylendiamin (0,5 g, 5,7 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble gnidd med isopropyleter og ga tittelforbindelsen (0,4 g) som et hvitt fast stoff, smp. 172-173°C: <X>H NMR (CDC13) 6 7,6 (s, 1H) , 7,4 (dd, J=2,0 & 9,0Hz, 1H) , 6,9 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,9 (t, J=9,0Hz, 2H), 3,5 (d, J=9,0HZ, 1H), 3,4 (s, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (s, 6H), 1,5 (s, 3H) , 1,3 (s, 3H) , ;
<13>C NMR (CDCI3) S 163,4, 156,8, 133,1, 132,5, 122,8, 118,8, 118,7, 118,0, 103,9, 80,4, 76,2, 69,1, 60,8, 51,8, 44,6, 41,7, 26,4, 18,5;
IR (KBr) 1126,9, 1267,0, 1431,4, 1489,0, 1577,0, 1635,8, 2173,3, 3391,9, 3407,6 cm"<1>.
Analyse beregnet for C18H24N602:
C, 60,65; H, 6,79; N, 23,58;
Funnet: C, 60,53; H, 6,75; N, 23,62.
Eksempel 10
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- yl) - N1 - metvlcruanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (1,0 g, 2,8 mmol) i isopropanol (6 ml), ble metylamin (40% oppløsning i metanol, 1 ml) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Det urene produkt som fremkom ble krystallisert ut fra isopropanol og ga tittelforbindelsen (0,4 g) som et hvitt fast stoff, smp. 212-214°C: <X>H NMR (CDCI3/DMSO) S 7,5 (S, 1H), 7,45 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,9 (m, 2H), 6,8 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,55 (br, 1H), 4,85 (br, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,88 (d, J=5,0Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,24 (s, 3H) ; <13>C NMR (CDCI3/DMSO) 160,5, 155,5, 131,6, 131,3, 123,7, 117,9, 117,3, 116,9, 102,2, 79,4, 76,6, 70,9, 27,6, 25,6, 17,7; IR (KBr) 1267, 1419, 1489, 1576, 1608, 2170, 2225, 2977, 3 3 38 cm"<1>.
Analyse beregnet for C15H17N502 . 0,3 H20:
C, 59,16; H, 5,82; N, 23,01;
Funnet: C, 59,16; H, 5,57;. N, 23,01.
Eksempel 11
(trans)-4-[(cyanoimino)[[4-(fenylmetyl)-1-piperazinyl]metyl]-amino]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (2,0 g, 5,5 mmol) i isopropanol (5 ml), ble 4-(fenylmetyl)-1-piperazin (1,0 ml) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Det urene produkt som fremkom ble renset ved lynkromatografering på silikagel og utvasking med diklormetan/aceton (7/3) og ga tittelforbindelsen (0,6 g). Det ble omkrystallisert fra isopropanol-eter og ga det ønskede produkt (250 mg) som et hvitt fast stoff, smp. 205-207°C: <X>H NMR (DMSO-d6) S 7,4 (s, 1H) , 7,3 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7,2 (d, J=8,0HZ, 1H), 7,0 (s, 6H), 6,6 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,6 (d, J=6,0HZ, 1H) , 4,6 (t, J=8,0 & 10,0Hz, 1H) , 3,2 (m, 5H) , 2,2 (m, 5H), 1,14 (s, 3H), 0,88 (s, 3H);
<13>C NMR (DMSO-d6) 161,1, 156,4, 137,6, 133,1, 132,9, 129,1, 128,3, 127,2, 124,6, 117,9, 102,7, 80,6, 71,5, 61,9, 53,0, 52,2, 46,6, 26,7, 18,6;
IR (KBr) 1125, 1490, 1524, 1577, 1611, 2170, 2224, 3429 can"<1>. Analyse beregnet for C25H28N602: C, 67,54; H, 6,35; N, 18,91;
Funnet: C, 67,29; H, 6,37; N, 18,73.
Eksempel 12
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) cruanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (1,0 g, 2,8 mmol) i isopropanol (6 ml), ble ammoniumhydroksyd (1 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den ble rørt ved romtemperatur i 2 0 timer og konsentrert i vakuum. Det urene produkt som fremkom ble krystallisert ut fra aceton/etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,31 g) som et hvitt fast stoff, smp. 250-251°C: <X>H NMR (DMSO-d6) 5 7,7 (dd, J=2,0 & 7,0Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,0 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,8 (br s, 1H), 4,8 (br s, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,25 (s, 3H) ;
<13>C NMR (DMSO-d6) 162,3, 156,3, 132,9, 132,6, 124,8, 119,1, 118,1, 102,7, 80,5, 71,3, 26,5, 19,0;
IR (KBr) 1064, 1268, 1489,7, 1555, 1635, 2183, 2225,
3432 cm"<1>.
Analyse beregnet for C14H15N502:
C, 58,93; H, 5,30; N, 24,55;
Funnet: C, 58,74; H, 5,32; N, 24,23.
Eksempel 13
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopvran- 4- yl)- N'-( metyletyl) quanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (2,0 g, 5,5 mmol) i isopropanol (5 ml), ble isopropylamin (1,5 ml) tilsatt ved romtemperatur. Den ble rørt ved rom-temperaur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Det urene produkt som fremkom ble renset ved lynkromatografering på silikagel og utvasking med 7/3 diklormetan/aceton og ga tittelforbindelsen (1,2 g). Dette faste stoffet ble krystallisert ut fra isopropanol-isopropyleter og ga det ønskede produkt som et hvitt fast stoff, smp. 150-152°C: <X>H NMR (DMSO-6) i 7,6 (dd, J=2,0 & 7,0Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,2 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,0 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,8 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,9 (d, J=5,0Hz, 1H), 4,8 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,8 (m, 1H) , 1,47 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) , 1,2 (d, J=3,0Hz, 6H) ;
<13>C NMR (DMSO-d6) 159,5, 156,3, 132,7, 132,4, 125,2, 119,1, 118,0, 117,8, 102,7, 80,5, 71,1, 51,5, 43,4, 26,7, 22,6, 22,4, 18,7;
IR (KBr) 1268, 1490, 1587,8, 2170, 2226, 2978, 3419 cm"<1>. Analyse beregnet for C17H21N502 . 0, 1 H20: C, 62,03; H, 6,49; N, 21,28;
Funnet: C, 61,75; H, 6,66; N, 21,86.
Eksempel 14
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'- dimetylguanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (1,0 g, 2,8 mmol) i isopropanol (6 ml) ble dimetylamin-hydroklorid (0,33 g, 4,2 mmol) tilsatt, fulgt av pulverisert kaliumkarbonat (0,57 g, 4,2 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i kloroform (150 ml) og vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt som fremkom ble krystallisert ut fra diklormetan-eter og ga tittelforbindelsen (0,44 g) som et hvitt faststoff. Dette faste stoff ble omkrystallisert fra acetonitril-^klorof orm og ga f arveløst fast stoff, smp. 196-197°C.
<X>H NMR (DMS0-d6) S 7,7 (s, 1H) , 7,6 (dd, J=3,0 & 8, 0Hz, 1H) , 7,2 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,9 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,8 (d, J=6,0Hz, 1H), 4,9 (t, J=9,0 & 10,0Hz, 1H), 3,6 (dd, J=8,0 & 5,0Hz, 1H), 3,0 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H);
<13>C NMR (DMS0-d6) 159,3, 154,9, 131,5, 130,8, 123,4, 116,1, 101,4, 78,9, 70,3, 51,5, 25,2, 17,0;
IR (KBr) 1143, 1269, 1398, 1489, 1527, 1595, 2168, 2226, 2935, 2980, 3433 cm"<1>.
Analyse beregnet for C16H19N502 . 0,5 H20:
C, 59,61; H, 6,25; N, 21,73;
Funnet: C, 59,44; H, 5,95; N, 22,03.
Eksempel 15
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'- fenylmetylquanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (0,5 g, 1,4 mmol) i isopropanol (3 ml) ble det tilsatt benzylamin (9 0% 0,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 0 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble blandet med en annen porsjon av samme materiale og renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan-etylacetat (3:7) og ga et hvitt fast stoff (0,8 g) . Dette faste stoff ble krystallisert ut fra acetonitril-isopropyleter og ga tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff, smp. 188-189°C: <*>H NMR (CDC13) S 7,7 (m, 1H) , 7,5 (dd, J=2,0 & 9,0Hz, 1H), 7,4 (m, 6H), 6,86 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,5 (d, J=5,0Hz, 2H), 3,7 (dd, J=6,0 & 4,0Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);
<13>C NMR (CDC13) 158,7, 154,5, 136,8, 130,7, 126,5, 125,2, 125,0, 123,0, 116,0, 101,0, 78,6, 42,6, 24,8, 16,9;
IR (KBr) 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433 cm"<1>. Analyse beregnet for C21H21N502: C, 67,18; H, 5,64; N, 18,66;
Funnet: C, 67,14; H, 5,55; N, 18,65.
Eksempel 16
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-[2-[(fenylmetyl)metyl-amino1 etyl] guanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (0,5 g, 1,4 mmol) i isopropanol (3 ml), ble det tilsatt N-metylbenzyletylamin (0,5 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den til å begynne med heterogene blanding ble en homogen oppløsning sakte og ettersom reaksjonen forløp, ble produktet felt ut av reaksjonsblandingen. Ved reaksjonens fullførelse, ble det faste stoff filtrert fra og gnidd med eter og ga tittelforbindelsen (0,45 g) som et farveløst fast stoff, smp. 184-185°C: <X>H NMR (CDCI3) S 9,4 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 6,87 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,4 (s, 1H), 4,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 2,6 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (s, 3H) ;
<13>C NMR (CDCI3) 205,2, 160,7, 155,6, 131,6, 128,0, 127,4, 126,2, 123,5, 118,0, 117,3, 117,1, 102,4, 79,4, 61,3, 55,6, 40,5, 25,7, 17,74;
IR (KBr) 1126, 1267, 1489, 1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 2976, 3421 cm"<1>.
Analyse beregnet for C2AH28N602:
C, 66,64; H, 6,52; N, 19,43;
Funnet: C, 66,40; H, 6,52; N, 19,99.
Eksempel 17
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- N'-( 2- metoksyetyl) guanidin
Til en suspensjon av forbindelsen fra Eksempel 7, del A (0,5 g, 1,4 mmol) i isopropanol (3 ml), ble 2-metoksyetylamin (0,12 g, 1,7 mmol, 0,15 ml) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,3 g) som et farveløst fast stoff, smp. 94-96°C: <X>H NMR (CDC13) : S 7,5 (s, 1H) , 7,38 (d, J=7,0Hz, 1H) , 6,8 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,5 (m, 4H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (s, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,19 (s, 3H);
<13>C NMR (CDCI3) 162,6, 156,8, 133,2, 132,4, 122,5, 119,0, 118,5, 118,1, 103,9, 80,2, 74,7, 60,3, 58,9, 52,2, 26,4, 21,0, 18,7, 14,1;
IR (KBr) 1635, 1693, 3404 cm"<1>.
Analyse beregnet for C17H21N503 . 0,24 H20:
C, 58,71; H, 6,23; N, 20,14;
Funnet: C, 58,81; H, 6,38; N, 20,04.
Eksempel 18
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'- fenvlguanidin A. [3R-[3a, 4/3 (S*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)- a- hvdroksybenzenacetamid og
[ 3S- [ :a, 4/3 (R*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- a- hydroksybenzenacetamid
Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (10,0 g, 45,9 mmol), S-(+)-mandelsyre (6,98 g, 45,9 mmol), hydroksybenzotriazol-hydrat (6,2 g, 45,9 mmol) i dimetylformamid (60 ml) ved 0°C ble det tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (9,5 g, 45,9 mmol). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter avkjølt i et isbad. Det utfelte faste stoff ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 5% metanol i kloroform og vasket med IN natriumhydroksyd, IN saltsyre og saltoppløsning, tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble krystallisert fra etanol og ga [3R- [ 3a, 4/3 (S*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksybenzenacetamid (6,0 g) som et hvitt fast stoff, smp. 238-240°C:
[aD]<25> = +94,6° (c=l, MeOH) :
<X>H NMR (CDC13) S 7,4 (m, 5H) , 7,26 (t, J=l,0Hz, 1H) , 6,97 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J=9,0HZ, 1H), 3,8 (d, J=5,0HZ, 1H), 3,55 (dd, J=4,0 & 5,0Hz, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,2 (s, 3H) .
Analyse beregnet for C20H2oN204:
C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95
Funnet: C, 67,92; H, 5,49; N, 8,05.
Det gjenværende materiale av moderluten ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan-etylacetat-blanding (3:7) og resten ble krystallisert ut fra diklormetan-isopropyleter og ga [3S-[3a, 4/3 (R*) ] ]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)- a-hydroksybenzenacetamid (6,0 g) som et hvitt fast stoff, smp. 100-102°C (skumming);
[aD]<25> = -26, 1° (c = 1, MeOH):
<X>H NMR (DMSO-d6) 5 8,45 (d, J=8,0Hz, 1H) , 7,5 (m, 4H) , 7,3 (m, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 6,88 (d, J=8, 0Hz, 1H) , 6,2 (s, 1H) , 5,57 (d, J=5,0Hz, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,0 & 5,0HZ, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Analyse beregnet for C20H20N2O<, . 0,2 5 H20:
C, 67,30; H, 5,78; N, 7,84
Funnet: C, 67,54; H, 5,95; N, 7,44
B. (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
Til en oppløsning av [3S-[3a,4£(R*)]]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksybenzenacetamid, tittelforbindelsen A (2,8 g, 7,9 mmol) i dioksan (30 ml) ble det tilsatt en oppløsning av svovelsyre (2,5 g) i vann (12 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Den ble konsentrert i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat (200 ml). Det organiske lag ble vasket med IN natriumhydroksyd (50 ml), fulgt av vann (50 ml), og tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen B (1,6 g) som en olje: <X>H NMR (CDC13) S 7,74 (s, 1H) , 7,42 (dd, J=2,0 & 6, 0Hz, 1H) , 6,82 (d, J=8,0Hz, 1H), 3,65 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,36 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C. (3-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- yl)- N'- fenylcmanidin
Til en oppløsning av N-cyano-N'-fenyltiourea (1,7 g,
9,5 mmol) og tittelforbindelsen B (1,6 g, 7,3 mmol) i dimetylformamid (7 ml) under argon ble det tilsatt 1-(3-dimetylamino-propyl) -2-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,8 g, 9,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase ble på ny ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med etylacetat/heksaner (7:3) og ga et farveløst fast stoff (0,7 g). Det faste stoff ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen (0,35 g), smp. 214-216°C;
[aD]2<5> = -34 , 8° (c=0,417, MeOH): <X>H NMR (DMS0-d6) S 9,28 (s, 1H) , 7,58 (d, J=8, 0Hz, 3H) , 7,35 (m, 4H), 7,15 (m, 1H), 6,90 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,92 (br s, 1H),
4,92 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,72 (brd, J=5,9Hz, 1H), 1,41, 1,18 (s, 3H hver);
<13>C NMR (DMSO-d6) 159,2, 156,3, 137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6;
Ir (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm"<1>.
Analyse beregnet for C2oH19N502 . 0,37 H20:
C, 65,26; H, 5,40; N, 19,02;
Funnet: C, 65,62; H, 5,36; N, 18,57.
Eksempel 19
(3R-trans-N" -cyano-N- (6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) - N' - f envlguanidin A. (3R-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimety1- 2H- 1- benz opyran- 6- karbonitri 1
Til en oppløsning av [3R-[3a,4/3(S*) ] ]-N-(6-cyano-3 ,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) - a-hydroksybenzenacetamid, forbindelsen fra Eksempel 18, del A (2,8 g, 7,9 mmol) i dioksan (30 ml), ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (2,5 g) og vann (12 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbake-løpstemperatur i 24 timer. Den ble konsentrert i vakuum og resten ble blandet med en annen porsjon av det samme materiale og løst opp i etylacetat (400 ml). Den resulterende oppløsning ble vasket med IN natriumhydroksyd (50 ml) fulgt av vann (50 ml) og tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga tittelforbindelsen A (3,7 g) som en olje: <X>H NMR (CDC13) S 7,74 (s, 1H), 7,42 (dd, J=2,0 & 6,0Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0Hz, 1H), 3,65 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,36 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
B. (3R-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'- fenylguanidin
Til en oppløsning av N-cyano-N'-fenyltiourea (3,9 g, 21,9 mmol) og tittelforbindelsen A (3,68 g, 16,9 mmol) i dimetylformamid (20 ml) under argon, ble det tilsatt l-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (4,2 g, 21,9 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og vannfasen ble på ny ekstrahert med etylacetat. De samlede ekstrakter ble vasket med vann, vandig natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsnings-midlet dampet bort og det urene produkt ble gnidd med etylacetat-eter og ga et farveløst fast stoff (3,5 g). Det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med etylacetat/heksaner (7:3) og det faste stoffet som fremkom etter bortdamping av oppløsningsmidlet, ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen (1,8 g) som et farveløst fast stoff, smp. 215-217°C,
[aD]2<5> = +34,8° (c=0,417, MeOH): <X>H NMR (CDCl3/DMSO-d6) <S 8,8 (s, 1H) , 7,6 (s, 1H) , 7,44 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,35 (d, J=5,0Hz, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,7 (br s, 1H), 5,0 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,72 ( br d, J=5,3Hz, 1H), 1,48, 1,18 (s, 3H hver);
<13>C NMR (CDCl3/DMSO-d6) 159,6, 156,5, 136,6, 132,5, 129,2, 125,7, 124,1, 123,7, 118,9, 118,1, 117,2, 103,4, 80,3, 72,8, 52,4, 26,4, 18,6;
IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm"<1>.
Eksempel 20 er en fremgangsmåte alternativ til Eksempel 18, og fremgangsmåten i dette Eksempel 20 er foretrukket. I tillegg, er den 3S, 4R enantiomere fra Eksempel 20 den foretrukne forbindelse fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 2 0
(3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- vl)- N'- fenylquanidin
A. [3S-[3a,4/3 (S*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benropyran-4-yl)-a-hydroksybenzenacetamid
og
[3R- [3a, 4/3 (R*) ] ] -N- (6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-a-hydroksybenzenacetamid
Til en oppløsning av (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582, og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194) (1,64 g, 7,5 mmol), R(-)-mandelsyre (1,14 g, 7,5 mmol), hydroksybenzotriazol-hydrat (1,0 g, 7,5 mmol) i dimetylformamid (15 ml) ved 0°C ble det tilsatt dicykloheksylkarbodiimid (1,55 g, 7,5 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer og deretter avkjølt i et isbad. Det faste stoff ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i 5% metanol i kloroform og vasket med IN natriumhydroksyd, IN saltsyre, saltoppløsning, fulgt av tørring over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Resten ble krystallisert ut fra etanol og ga [3S-[3a,4/?(S*) ] ]-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -a-hydroksybenzenacetamid (0,85 g) som et hvitt fast stoff, smp. 235-237°C: [aD]<25> = -94,9° (c = 1, MeOH);
<l>H NMR (DMS0-d6) 5 8,45 (d, J=8, 0Hz, 1H) , 7,5 (m, 4H) , 7,3 (m, 2H) , 7,0 (s, 1H) , 6,88 (d, J=8,0Hz, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,57 (d, J=5,0HZ, 1H), 5,0 (s, 1H), 4,76 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,75 (dd, J=5,0 & 5,0Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,15 (s, 3H).
Analyse beregnet for C2oH2oN204:
C, 68,17; H, 5,72; N, 7,95;
Funnet: C, 68,00; H, 5,52; N, 7,95.
Det gjenværende materiale som ble samlet fra moderluten, ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan-etylacetat (3:7) og produktet ble krystallisert ut fra diklormetan-isopropyleter, og ga [3R-[3a, 4/3 (R*) ] ]-N-(6-cyano-3 ,4-dihyd.o-3-hydroksy-2 , 2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) -a-hydroksybenzenacetamid som et hvitt fast stoff, smp. 100-102°C (skummin):
[aD]<25> = +25 , 6° (c = 1, MeOH):
<X>H NMR (CDC13) 5 7,4 (m, 5H), 7,26 (t, J=l,0Hz, 1H), 6,97 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 4,98 (t, J=9,0Hz, 1H), 3,8 (d, J=5,0Hz, 1H), 3,55 (dd, J=4,0 & 5,0 Hz, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,2 (s, 3H) .
Analyse beregnet for C2oH20N204 . 0,25 H20:
C, 67,30; H, 5,78; N, 7,84;
Funnet: C, 67,17; H, 5,87; N, 7,44.
B. (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-d imetvl- 2H- 1- benz opyran- 6- karbonitri1
Til en oppløsning av [3S-[3a,4/3(S*) ] ]-N-(6-cyano-3 , 4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)- a-hydroksybenzenacetamid, tittelforbindelsen A (6,09 g,
17,0 mmol) i dioksan (60 ml) ble det tilsatt en oppløsning av svovelsyre (6,0 g) i vann (30 ml) ved romtemperatur, og reaksjonsblandingen ble varmet ved tilbakeløpstemperatur i 24 timer. Den ble deretter konsentrert i vakuum og resten ble løst opp i etylacetat. Det organiske lag ble vasket med IN natriumhydroksyd fulgt av vann og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og ga tittelforbindelsen B som en olje: <X>H NMR (CDC13) <S 7,74 (s, 1H) , 7,42 (dd, J=2,0 & 6,0Hz, 1H) , 6,82 (d, J=8,0Hz, 1H), 3,65 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,36 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,23 (s, 3H).
C. (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2 f 2- dimetyl- 2H- l- benzopvran- 4- vl)- N'- fenylquanidin
Til en oppløsning av N-cyano-N'-fenyltiourea (2,11 g, 11,9 mmol) og (3S-trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (2,0 g, 9,1 mmol), tittelforbindelsen B, i dimetylformamid (20 ml) under argon ble det tilsatt 1-(3-dimetylaminopropyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (2,23 g, 11,9 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter skilt mellom IN saltsyre og etylacetat. Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase ble på ny ekstrahert med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med vann, natriumbikarbonat og saltoppløsning. Etter tørring over vannfritt magnesiumsulfat, ble oppløsningsmidlet dampet bort og det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med etylacetat/heksaner (7:3) og ga et farveløst fast stoff som ble gnidd med eter og ga tittelforbindelsen (0,35 g), smp. 215-216°C: [aD]<25> = -33 , 5° (c = 1, MeOH) ;
<X>H NMR (DMSO-d6) S 9,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=8,0Hz, 3H), 7,35 (m, 4H) , 7,15 (m, 1H) , 6,90 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,92 (br s, 1H), 4,92 (t, J=9,0HZ, 1H), 3,72 (brd, J=5,9Hz, 1H), 1,41, 1,18 (s, 3H hver);
<13>C NMR (DMSO-d6) 159,2, 156,3, 137,5, 132,6, 132,5, 129,0, 124,8, 124,7, 123,6, 119,0, 117,8, 117,0, 102,6, 80,4, 70,9, 51,9, 26,6, 18,6;
IR (KBr) 2226, 2179, 1609, 1582, 1491, 1267 cm"<1>.
Analyse beregnet for C2oH19N502 . 0,24 H20:
C, 65,26; H, 5,40; N, 19,02;
Funnet: C, 65,62; H, 5,36; N, 18,57.
HPLC: 99,5% ved Chiracel OD kolonne/heksaner (80%), isopropanol (20%), maursyre (0,1%).
Eksempel 21
(trans) -4 - [2 - (cyanoimino) tetrahydro-1 (2H) -pyrimidinyl] -3 ,4-dihvdro- 3- hydroksy- 2, 2- dimetvl- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril A. (trans)-4-[(3-aminopropyl)amino]-3,4-dihydro-3- hvdroksv- 2. 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 6- karbonitril
Til en suspensjon av 6-cyano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-benzopyran (fremstillet ifølge Evans et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 og J. Med. Chem., 1986, 29, 2194)
(1,0 g, 5,0 mmol) i etanol (5,0 ml), ble 1,3-diaminopropan (2,4 ml, 32,4 mmol) tilsatt ved romtemperatur og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 3 6 timer. Oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk og resten ble tørret ved bruk av en vakuumpumpe i 5 timer og ga tittelforbindelsen A (1,3 g) som et farveløst skum. Dette materialet ble brukt til neste trinn uten rensing.
B. (trans)-4-[2-(cyanoimino)tetrahydro-l(2H)-pyrimidinyl)]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (1,3 g,
4.7 mmol) i etanol (5 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt trietylamin (1,3 ml, 9,4 mmol) fulgt av dimetyl-N-cyanoditioiminokarbonat (1,5 g, 9,4 mmol av 90%) med røring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C i 3 timer og deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og ga et lyst gult skum (1,5 g). Dette materialet ble tatt opp i metanol (20 ml) og den resulterende suspensjon ble behandlet med kvikksølv-Ilacetat (2,0 g, 6,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og oppløsningsmidlet ble dampet bort under redusert trykk. Resten ble fortynnet med vann og gjort alkalisk til pH ca. 9,0 med 2,5N natriumhydroksyd og produktet ble ekstrahert med 10% metanolisk kloroform (3 x). De samlede ekstrakt ble vasket med saltoppløsning, hvorved det ble en tykk emulsjon. Tofase-blandingen ble filtrert gjennom en Celite-pute og det organiske lag ble skilt fra og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble dampet bort og resten ble renset ved lynkromatografering (5% metanol i kloroform) på silikagel og ga en farveløs rest (0,5 g) som ble krystallisert ut fra isopropyleter-etylacetat og ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver, smp. 152-153°C: <X>H NMR (DMSO-d6) S 7,60 (d, J=7,0Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,0 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,85 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,6 (d, J=10,5Hz, 1H), 3.8 (dd, J=5,0Hz, 1H), 3,2 (m, 4H), 2,9 (brd, 1H), 1,54, 1,26, (s, 3H hver);
<13>C NMR (DMSO-d6) 164,5, 156,8, 133,2, 131,6, 118,9, 118,2, 118,0, 103,1, 80,4, 67,3, 51,2, 40,3, 26,6, 18,6;
IR (KBr) 1268,7, 1316,8, 1402,2, 1489,5, 1558,1, 1580,4, 2174,7, 3421,3 cm"<1>.
Analyse beregnet for C17H19N502 . 0,42 H20:
C, 61,33; H, 6,01; N, 21,04;
Funnet: C, 61,31; H, 6,02; N, 21,06.
Eksempel 22
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopvran- 4- vl)-N'- C4- pvridinylmetyl) cruanidin
En suspensjon av (trans)-4-[[(cyanoimino)fenoksymety1]-amino]-3,4-dihydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 2,76 mmol), forbindelsen fra Eksempel 7, del A, i isopropanol (5 ml) ble behandlet ved romtemperatur med 4-(aminometyl)pyridin (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter varmet til tilbakeløpstemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsenes temperatur og det utfelte faste stoff ble filtrert fra. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,76 g) som et farveløst fast stoff, smp. 156-158°C: <X>H NMR (DMS0-d6) 6 8,53 (d, J=6,0Hz, 2H) , 7,9 (m, 1H) , 7,59 (dd, J=3,0 & 6,0Hz, 1H), 7,44 (s, 2H), 7,31 (d, J=6,0Hz, 2H), 6,91 (d, J=9,0Hz, 1H), 5,9 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 4,48 (t, J=2,0 & 6,0Hz, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,18 (s, 3H); <13>C NMR (DMS0-d6) 160,4, 156,2, 149,4, 132,6, 132,2, 124,7, 121,7, 117,8, 117,4, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 43,4, 26,5, 18,6;
IR (KBr) 1125,2, 1490,2, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm"<1>.
Analyse beregnet for C20H2oN602 0,2 H20:
C, 63,22; H, 5,41; N, 22,12;
Funnet: C, 63,42; H, 5,17; N, 21,92.
Eksempel 23
(trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- yl)- N'-( 3- pyridinvlmetyl) guanidin.
En suspensjon av (trans)-4-[[(cyanoimino)fenoksymetyl]-amino]-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-6-karbonitril (1,0 g, 2,76 mmol), forbindelsen fra Eksempel 7, del A, i isopropanol (5 ml) ble behandlet ved romtemperatur med 3-(aminometyl)pyridin (1,0 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter varmet med tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og det resulterende faste stoff ble krystallisert ut fra etylacetat og ga tittelforbindelsen (0,72 g) som et farveløst fast stoff, smp. 226-228°C: <*>H NMR (DMS0-d6) S 8,55 (s, 1H) , 8,49 (d, J=2, 0Hz, 2H) , 7,85 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,0Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 3H) ;
<13>C NMR 160,43, 156,2, 148,6, 148,2, 134,6, 134,2, 132,7, 132,2, 124,8, 123,4, 118,9, 117,9, 117,5, 102,6, 80,4, 71,0, 51,5, 42,1, 26,6, 18,7;
IR (KBr) 1125,2, 1490,1, 1524,1, 1577,8, 1611,3, 2170,4, 2224,9, 3429,7 cm"<1>.
Analyse beregnet for C20H2oN602 • 0,17 H20:
C, 63;22; H, 5,41; N, 22,12;
Funnet: C, 63,08; H, 5,32; N, 22,38.
Eksempel 24
(trans)-N"-cyano-N-(6-etynyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetvl- 2H- l- benzopyran- 4- yl) - N' - f enylcruanidin A. l-((1,l-dimetyl-2-propynyl)oksy)-4-
iodbenzen
En oppløsning av 3-klor-3-metyl-l-butyn (10,0 g,
97,9 mmol), 4-jodfenol (15,0 g, 68,4 mmol), natriumhydroksyd (3,90 g, 97,5 mmol) og tetrabutylammoniumhydrogensulfat (9,33 g, 27,5 mmol) i metylenklorid (50 ml) og vann (50 ml) ble rørt i 19 dager ved romtemperatur. Etter adskillelse av de to lag, ble det organiske lag vasket med IN natriumhydroksyd fulgt av vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat og vasket etter tur med IN saltsyre, IN natriumhydroksyd, vann, saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fjerning av tørremidlet, ble oppløsningsmidlet fjernet i vakuum. Det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med toluen/heksan (1:10) og ga tittelforbindelsen som en olje (5,78 g, 20,2 mmol) med 30% utbytte: <4>1 NMR (CDC13) S 7,56 (d, J=8, 7Hz, 2H) , 6,98 (d, J=8, 8Hz, 2H) , 2,56 (s, 1H), 1,63 (s, 6H) ;
<13>C NMR (CDCI3) S 155,4, 137,8, 123,5, 86,0, 85,6, 74,3, 72,6, 29,5.
B. 2. 2- dimetyl- 6- iod- 2H- l- benzopyran
Tittelforbindelsen A (3,91 g, 13,7 mmol) ble varmet opp i et oljebad ved 170°C i 2 timer. Etter avkjøling ble det urene produkt renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med toluen/heksan (1:20) og ga tittelforbindelsen som en olje (3,26 g, 11,4 mmol) med 83% utbytte: <X>H NMR (CDCI3) S 7,34 (dd, Ji=l,8, J2=2,4Hz, 1H) , 7,24 (d, J=0,9Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,21 (d, J=10,0Hz, 1H), 5,58 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,40 (s, 6H);
<13>C NMR (CDCI3) S 152,8, 137,5, 134,7, 131,6, 123,6, 121,1, 118,6, 82,4, 76,4, 27,9,
C. 2,2-dimetyl-6-(trimetylsilyl)etynyl)-
2H- l- benzopyran
En oppløsning av tittelforbindelsen B (1,32 g,
4,61 mmol), trimetyl((trimetylstannyl)etynyl)silan (1,60 g, 5,69 mmol), litiumklorid (0,62 g, 14,6 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0,69 g, 0,60 mmol) i dioksan (16,5 ml) ble rørt under argon i 5 timer i et oljebad ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum og ga en rest som ble blandet med materialet tilberedt på tilsvarende måte i 2,42 mmol skala. Det samlede materiale ble renset med toluen/heksan (1:10) og filtratet ble konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med toluen/heksan (1:10) og ga tittelforbindelsen C, som en olje (1,82 g, 7,00 mmol) med 100% utbytte: <X>H NMR (CDCI3) S 6,98 (dd, Jx=2,3, J2=8, 2Hz, 1H) , .6,87 (d, J=l,8Hz, 1H), 6,44 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,02 (d, J=9,4Hz, 1H), 5,38 (d, J=10,0Hz, 1H), 1,20 (s, 6H), 0,00 (s, 9H);
<13>C NMR (CDCI3) 5 153,4, 133,0, 131,2, 130,0, 121,6, 121,0, 116,3, 115,2, 105,2, 92,1, 76,7, 28,1, 0,1.
Analyse beregnet for C16H20OSi:
C, 74,94; H, 7,86;
Funnet: C, 7 5,19; H, 7,61.
D. (cis)-la,7b-dihydro-2,2-dimetyl-6-(trimetyl-silvl) etynyl)- 2H- oksireno( c)-( 1)- benzopyran
Til en oppløsning av tittelforbindelsen C (1,37 g,
5,34 mmol) og natriumbikarbonat (2,33 g, 27,7 mmol) i metylenklorid (27 ml) og vann (27 ml) ved 0°C, ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (1,51 av 80-85% renhet, 7,01 mmol). Etter noen minutters røring, ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 9 timer. Etter tilsetning av metylenklorid til reaksjonsblandingen, ble det organiske lag skilt fra og vasket med vann, fulgt av salt-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan/etylacetat (10:1), og ga gjenvunnet utgangsmateriale (0,47 g) og tittelforbindelsen som en olje (0,53 g, 1,95 mmol) med 36% utbytte: <1>H NMR (CDC13) S 7,24 (d, J=l,8Hz, 1H) , 7,11 (dd, Jx=l,78, J2=2,3Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,2Hz, 1H), 3,62 (d, J=4,1Hz, 1H), 3,25 (d, J=4,lHz, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,00 (s, 3H), 0,00 (s, 9H) ;
<13>C NMR (CDCI3) * 152,9, 134,1, 133,4, 120,0, 118,1, 103,6, 92,9, 73,6, 62,5, 50,5, 25,6, 22,7, 0,00.
E. (trans)-4-amino-6-etynyl-3,4-dihydro-2H-l- benzopvran- 3- ol
En oppløsning av tittelforbindelsen D (0,53 g, 1,95 mmol) i etanol (15 ml) og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd (30 ml) ble rørt ved romtemperatur i 4 dager. Oppløsnings-midlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan-/etylacetat/metanol (5:5:1), og ga et delvis renset produkt. Dette materialet ble gnidd med dietyleter og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,42 g, 1,93 mmol) med 99% utbytte, smp. 132-134°C: <X>H NMR (CDCI3) 6 7,62 (s, 1H) , 7,38 (dd, J-^1,2, J2=l,8Hz, 1H) , 6,82 (d, J=8,2Hz, 1H), 3,73 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,45 (d, J=9,4Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,56 (br s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,30 (s, 3H);
<13>C NMR (CDCI3) S 153,0, 132,6, 131,0, 125,7, 117,2, 114,0, 83,6, 78,6, 75,9, 75,8, 51,1, 26,9, 18,7.
Analyse beregnet for C13H15N02 . 0,06 H20:
C, 71,52; H, 6,98; N, 6,42;
Funnet: C, 71,47; H, 6,95; N, 6,47.
F. (trans)-N"-cyano-N-(6-etynyl-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl) - N'- f envlcruanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen E (0,150 g,
0,69 mmol) og N-cyano-N'-fenyltiourea (0,180 g, 1,0 mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble det tilsatt 1-(3-dimetylamino-propyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,200 g, 1,0 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom vann og etylacetat. Det organiske lag ble skilt fra og tørret over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan/etylacetat/etanol (30:10:5) og ga et delvis rent produkt. Dette materialet ble gnidd med dietyleter og ga tittelforbindelsen (0,12 g,
0,34 mmol) med 49% utbytte, smp. 220-222°C (dek.);
<X>H NMR (CDCI3) S 7,20-7,40 (m, 7H), 6,70 (d, J=8,2Hz, 1H), 5,00 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,67 (d, J=9,4Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 1,44 (s, 3H) , 1,24 (s, 3H) ;
<13>C NMR (CDCI3) S 161,6, 154,6, 138,2, 133,7, 132,8, 130,5, 127,2, 125,7, 123,9, 118,9, 118,3, 116,0, 84,3, 80,5, 77,2, 74,6, 54,0, 27,1, 18,6.
Analyse beregnet for C21H20NAO2 . 0,32 H20:
C, 68,89; H, 5,68; N, 15,31;
Funnet: C, 69,11; H, 5,55; N, 15,09.
Eksempel 25
(trans)-N"-cyano-N-(3,4-dihydro-6-(fenyletynyl)-3-hydroksy-2. 2- dimetvl- 2H- l- benzo- pyran- 4- yl)- N'- fenylauanidin A. 2,2-dimetyl-6-(fenyletynyl)-2H-1-
benzopvran
Til en oppløsning av tittelforbindelsen B fra Eksempel 24 (1,69 g, 5,91 mmol) og fenylacetylen (2,0 ml, 18,1 mmol) i dietylamin (30 ml) ved romtemperatur, ble det tilsatt bis(tri-fenylfosfin)palladium(II)klorid (0,40 g, 0,572 mmol) og kobber(I)jodid (0,22 g, 1,41 mmol) under argonatmosfære. Etter røring i 1 time ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst opp i etylacetat og det uoppløselige materialet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Resten ble igjen løst opp i toluen/heksan (1:10) og det uoppløselige materialet ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert i vakuum og det urene produkt ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med toluen/heksan (1:10), og ga tittelforbindelsen som en olje (1,43 g, 5,49 mmol) med 92% utbytte: <*>H NMR (CDC13) S 7,47-7,50 (m, 2H), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,14 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,2Hz, 1H), 6,26 (d, J=10,0Hz, 1H), 5,58 (d, J=9,4Hz, 1H), 1,40 (s, 6H);
<13>C NMR (CDCI3) S 153,2, 132,5, 131,3, 131,2, 129,5, 128,2, 127,8, 123,6, 121,6, 121,1, 116,4, 115,2, 89,4, 87,8, 76,7, 28,0.
B. 2,2-dimetyl-6-(fenyletynyl)-2H-oksireno-( c)-( l)- benzopyran
Til en oppløsning av tittelforbindelsen A (1,14 g,
4,38 mmol) og natriumbikarbonat (1,86 g, 22,1 mmol) i metylenklorid (15 ml) og vann (15 ml) ved 0°, ble det tilsatt 3-klorperoksybenzosyre (1,21 g av 80-85% renhet, 5,62 mmol). Etter 5 minutter ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Den ble fortynnet med metylenklorid og det organiske lag ble tatt. Det ble vasket med vann fulgt av saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble konsentrert i vakuum og
materialet ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan/etylacetat (10:1), og ga gjenvunnet utgangsmateriale (0,17 g) og tittelforbindelsen som en olje (0,74 g, 2,68 mmol) med 61% utbytte: <X>H NMR (CDC13) S 7,42-7,64 (m, 7H) , 6,90 (d, J=8, 8Hz, 1H) , 3,99 (d, J=4,7Hz, 1H), 3,60 (d, J=4,7Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,38 (s, 3H);
<13>C NMR (CDCI3) S 152,8, 133,7, 132,9, 131,4, 128,3, 128,0, 123,4, 120,2, 118,2, 115,9, 88,9, 88,3, 73,6, 62,5, 50,6, 48,2, 22,7.
C. (trans)-4-amino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-6-( fenyletynyl)- 2H- l- benzopvran- 3- ol
En oppløsning av tittelforbindelsen B (0,71 g, 2,55 mmol) i absolutt etanol (20 ml) og konsentrert vandig ammoniumhydroksyd (40 ml) ble rørt i 7 dager og oppløsningsmidlene ble fjernet i vakuum. Det urene produkt ble gnidd med heksan og diisopropyleter og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,64 g, 2,18 mmol) med 86% utbytte, smp. 162-164°C;
<X>H NMR (CDCI3) 6 7,36-7,67 (m, 7H) , 6,86 (d, J=8, 2Hz, 1H) , 3,78 (d, J=10,0Hz, 1H), 3,48 (d, J=10,0Hz, 1H), 2,51 (br s, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) ;
<13>C NMR (CDCI3) S 152,7, 132,1, 131,4, 130,4, 128,3, 128,0, 125,6, 122,8, 117,3, 115,0, 88,6, 87,1, 78,5, 76,0, 51,2, 26,9, 18,7.
Analyse beregnet for C19H1902N . 0,28 H20:
C, 76,46; H, 6,61; N, 4,69;
Funnet: C, 76,39; H, 6,52; N, 4,76.
D. (trans)-N"-cyano-N-(3,4-dihydro-6-(fenyletynyl)-3-hydroksy- 2, 2- dimetyl- 2H- l- benzopyran- 4- vl)-N'- fenylguanidin
Til en oppløsning av tittelforbindelsen C (0,64 g,
2,18 mmol) og N-cyano-N'-fenyltiourea (0,56 g, 3,16 mmol) i dimetylformamid (16 ml) ble det tilsatt 1-(3-dimetylamino-propyl)-2-etylkarbodiimid-hydroklorid (0,60 g, 3,49 mmol) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 dager og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble skilt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble
tatt og det ble vasket med vann, fulgt av saltoppløsning, tørret over natriumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved lynkromatografering på silikagel, utvasking med heksan/etylacetat/etanol (10:10:1) og ga et delvis renset materiale. Dette materialet ble gnidd med diisopropyleter og ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (0,46 g,
1,05 mmol) med 48% utbytte, smp. 175-177°C:
<4>1 NMR (DMSO-d6) 6 9,42 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,8Hz, 1H), 7,20-7,75 (m, 14H), 6,88 (d, J=9,4Hz, 1H), 5,59 (br s, 1H), 5,02 (dd, ^=8,8, J2=9,4Hz, 1H), 3,80 (brd, J=9,4Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,27 (s, 3H;
<13>C NMR (DMS0-d6) S 159,5, 153,2, 138,0, 132,2, 131,6, 131,3, 129,3, 129,0, 128,0, 124,9, 124,1, 123,7, 122,9, 117,4, 114,3, 89,7, 88,3, 79,9, 71,6, 52,5, 27,1, 18,8.

Claims (8)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel der a, b og c alle er karbon eller én av a, b og c kan være nitrogen og de andre er karbon; R2 er hydrogen eller hydroksy; R3 og R4 er begge uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; R5 velges fra H, lavere alkynyl, fenyl-lavere-alkynyl, -CN og -N02; R7 og R8 velges uavhengig fra hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, fenyl og substituert lavere alkyl der substituentene omfatter pyridinyl, lavere alkoksy og fenyl-lavere-alkyl- eller lavere-alkyl-substituert amino, eller R7 og R8 tatt sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-piperazinyl, 4-alkyl-l-piperazinyl eller 4-fenyl-lavere-alkyl-l-piperazinyl, R9 velges fra hydrogen og lavere alkyl; og n er 1, 2 eller 3; karakterisert ved trinnene som omfatter behandling av et tiourea med formel med et amin med formel i nærvær av et karbodiimid og en syrekilde, i et organisk oppløsningsmiddel for å danne forbindelsen med formel I der R2 er behandling av en forbindelse med formel med kvikksølvllacetat i et alkoholisk oppløsningsmiddel for å danne forbindelser med formel I der Rx er hvor symbolene har de i ingressen angitte betydninger.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-etylguanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-fenylguanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (trans)-N"-cyano-N-(3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-6-nitro-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-etylguanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)guanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-fenylmetylguanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av (3S-trans)-N"-cyano-N-(6-cyano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetyl-2H-l-benzopyran-4-yl)-N'-fenylguanidin, karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 for fremstilling av forbindelse med struktur karakterisert ved bruk av tilsvarende utgangsmaterialer.
NO902394A 1989-05-31 1990-05-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyranyl-cyanoguanidin-derivater NO174807B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902394D0 NO902394D0 (no) 1990-05-30
NO902394L NO902394L (no) 1990-12-03
NO174807B true NO174807B (no) 1994-04-05
NO174807C NO174807C (no) 1994-07-13

Family

ID=27000402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902394A NO174807B (no) 1989-05-31 1990-05-30 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyranyl-cyanoguanidin-derivater

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (no)
JP (2) JPH0327375A (no)
KR (1) KR950006155B1 (no)
CN (1) CN1047672A (no)
AT (1) ATE141598T1 (no)
AU (1) AU633082B2 (no)
CA (1) CA2015296C (no)
DE (1) DE69028143T2 (no)
DK (1) DK0401010T3 (no)
EG (1) EG19389A (no)
ES (1) ES2090099T3 (no)
FI (1) FI109120B (no)
GR (1) GR3021702T3 (no)
HK (1) HK16997A (no)
HU (1) HU207857B (no)
IE (1) IE901793A1 (no)
IL (1) IL94326A (no)
NO (1) NO174807B (no)
NZ (1) NZ233845A (no)
PL (4) PL166007B1 (no)
PT (1) PT94210B (no)
RU (1) RU2057129C1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK657389A (da) * 1988-12-23 1990-06-24 Beecham Group Plc Benzopyran-, tetrahydronaphthalen-, pyranopyridin- og indanderivater
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
BR9007533A (pt) * 1990-05-17 1992-04-28 Union Camp Corp Processo para fabricacao de polpa alvejada e para deslignificar e alvejar um material lignoscelulosico
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
ZA918999B (en) * 1990-12-05 1992-08-26 Squibb & Sons Inc Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
MXPA02003898A (es) * 1999-10-21 2003-07-14 Dongbu Hannong Chemical Co Ltd Derivados de benzopiranilguanidina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
KR101619564B1 (ko) * 2009-04-23 2016-05-10 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Ｆ-18 표지 ｐｅｔ 추적자에 관한 신규 전구체 분자

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
DE68926729T2 (de) * 1988-09-16 1997-02-13 Beecham Group Plc Benzopyranderivate mit einer blutdrucksenkenden Wirkung
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
AU5455290A (en) 1990-12-06
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
IE901793L (en) 1990-11-30
PT94210B (pt) 1997-07-31
NO902394D0 (no) 1990-05-30
IL94326A (en) 1995-12-08
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
NZ233845A (en) 1994-09-27
HU207857B (en) 1993-06-28
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
FI109120B (fi) 2002-05-31
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
IL94326A0 (en) 1991-03-10
AU633082B2 (en) 1993-01-21
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
PL166007B1 (pl) 1995-03-31
NO174807C (no) 1994-07-13
HK16997A (en) 1997-02-13
PL166192B1 (pl) 1995-04-28
NO902394L (no) 1990-12-03
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
KR900018064A (ko) 1990-12-20
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
PT94210A (pt) 1991-02-08
PL285415A1 (en) 1991-09-09
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
CA2015296C (en) 2001-08-07
EG19389A (en) 1995-02-28
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
PL166174B1 (pl) 1995-04-28
HUT55055A (en) 1991-04-29
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
IE901793A1 (en) 1991-09-25
CN1047672A (zh) 1990-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5140031A (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
NO174807B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyranyl-cyanoguanidin-derivater
US5374643A (en) Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
US5837702A (en) 4-arylamino-benzopyran and related compounds
AU651105B2 (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives
DD294715A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyranylcyanoguanidin-derivaten

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired