KR950006155B1 - 피라닐 시아노구아니딘 유도체 - Google Patents

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애트월 카르네일
제임스 그로버 게리
순 김 경
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이이. 아르. 스쿼브 앤드 산즈 인크.
니콜라스 피. 말라레스티닉
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Abstract

내용 없음.

Description

피라닐 시아노구아니딘 유도체
본 발명은 칼륨 채널을 활성화시키는 작용이 있고, 따라서 예를 들면 심장 혈관제로서 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 예를 들면 심장 혈관제로서 유용한 채널 활성화 작용이 있는 신규한 화합물들을 개시하고 있다. 이들 화합물의 일반식은 다음과 같다.
Figure kpo00001
상기 식중, a,b 및 c는 모두 탄소이거나, 또는 a,b 및 c중의 하나는 질소 -NO-이며, 나머지는 탄소이고;
Figure kpo00002
R2는 수소, 히드록시,
Figure kpo00003
이고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아릴알킬이거나, 또는 R3및 R4는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하며 ; R5는 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알킬닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-알킬,, -SO알킬, -SO2알킬,
Figure kpo00004
,
Figure kpo00005
, 할로겐, 아미노, 치환 아미노, O-알킬, OCF3, OCH2CF3, -OCO알킬, -OCONR알킬, -NRCO알킬, 및 NRCOO알킬, NRCONR2(상기 기 각각에 있어서, R는 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬기일 수 있다) 중에서 선택되고 ; R6는 H, 알킬, OH, O-알킬, 아미노, 치환 아미노, CN, 및 NO2중에서 선택되며 ; R7및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, (헤테로시클로)알킬, 헤테로시클로, 아릴알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬)알킬, 치환된 알킬[여기서, 치환제는 알콕시, 알킬티오 및 치환된 아미노를 포함한다] 중에서 선택되거나, 또는 R7및 R8은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르필리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐(여기서, 이와 같이 형성된 기들 각각은 알킬, 알콕시, 알칼티오, 할로겐, 또는 트리플루오로 메틸로 치환될 수 있다)을 형성하고 ; R9및 R10은 수소, 알킬, 알케닐, 알릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중에서 선택되며 ; n은 1,2, 또는 3이다.
가장 넓은 관점에서 볼 때 본 발명은 상기 일반식 Ⅰ의 시아노구아니딘 화합물, 이를 함유하는 조성물 및 이 화합물의 사용 방법에 관한 것이다. 일반식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들면 심장 혈관제로서 유용하다. 바람직한 화합물은 3S, 4R 입체 화학 구조를 갖는 화합물이다.
각종 기호를 정의하는데 사용된 "알킬"이란 용어는 최대로 탄소 원자수 8, 적합하기로는 탄소 원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 마찬가지로, "알콕시" 및 "알킬티오"이란 용어는 산소 또는 황 원자에 결합된 알킬기를 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는 1개의 이중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 8의 적합하기로는 탄소 원자수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소기를 의미한다. "알키닐"이란 용어는 1개의 이중결합을 갖는 탄소 원자수 2 내지 8의, 적합하기로는 탄소 원자수 3 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다. "알키닐"이란 용어는 1개의 삼중결합을 갖는 탄소 원자수 2내지 8의, 적합하기로는 탄소 원자수 3 내지 5의 직쇄 또는 분자쇄 탄화수소기를 의미한다.
"시클로알킬"이라는 용어는 탄소 원자수 3 내지 7의 포화 카르보시클릭 고리를 의미하며, 이 중에서 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 가장 적합하다.
"할로" 또는 "할로겐"이라는 용어는 클로로, 브로모 및 플루오로를 의미한다.
"할로 치환된 알킬"라는 용어는 상기 알킬기중 하나 또는 그 이상의 수소가 클로로, 브로모 또는 플루오로기로 치환된 (예, 트리플루오로메틸)를 의미하며, 이 중에서 펜타플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 클로로메틸, 브로모메틸 등이 바람직하다.
"아릴기"라는 용어는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 또는 일치환된 페닐, 일치환된 1-나프틸, 일치환된 2-나프틸[여기서, 치환체는 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, -NH-알킬(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4임), -N(알킬)2(여기서, 알킬은 탄소수가 1 내지 4임), -CF3, -OCHF2
Figure kpo00006
Figure kpo00007
(여기서, R11은 수소, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 탄소수 1 내지 4의 알킬티오, 할로, 히드록시 또는 CF3), -O-CH2-시클로알킬, 또는 -S-CH2-시클로알킬이다] 및 이치환된 페닐, 이치환된 1-나프틸, 이치환된 2-나프틸(여기서, 치환제는 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로, CF3, 니트로, 아미노와 OCHF2중에서 선택됨)을 의미한다.
바람직한 아릴기는 비치환 페닐 또는 일치환된 페닐(여기서, 치환체는 니트로, 할로, -CF3, 알킬, 시아노 또는 메톡시임)을 포함한다.
"헤테로시클로"라는 용어는 고리중 헤테로 원자의 총수가 4 이하인 것을 전제로 하여, 1 또는 2개의 O 및 S원자 및(또는) 1-4개의 N원자를 갖는, 원자수 5 또는 6의 완전 포화 또는 불포화 고리를 의미한다.
헤테로 고리는 이용 가능한 탄소 원자에 의해 결합된다. 바람직한 모노시클릭 헤테로기는 2- 및 3-티에닐, 2- 및 3-푸릴, 2-, 3- 및 4-피리딜, 및 이미다졸릴기이다. 헤테로는 또한 비시클릭 고리를 포함한다. (여기서, 상기 정의한 바와 같은 O,S 및 N을 갖는 5 또는 6원 고리가 벤젠 고리에 접합되고, 비시클릭 고리는 이용할 수 있는 탄소 원자에 의해서 결합됨).
바람직한 비시클릭 헤테로기는 4,5,6 또는 7-인돌릴, 4,5,6 또는 7-인소인돌릴, 5,6,7 또는 8-퀴놀리닐, 5,6,7 또는 8-이소퀴놀리닐, 4,5,6 또는 7-벤조티아졸릴, 4, 5, 6 또는 7-벤즈이미졸릴, 4,5,6 또는 7-벤족사디아졸릴 및 4,5,6 또는 7-벤조푸라자닐기를 포함한다.
"헤테로시클로"라는 용어는 또한 이용할 수 있는 탄소 원자가 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알킬티오, 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알콕시, 할로, 니트로, 케토, 시아노, 히드록시, 아미노, -NH-알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수가 1 내지 4임), -N(알킬)2(여기서, 알킬은 탄소 원자수가 1-4임), CF3, 또는 OCHF2로 치환되는 모노시틀릭 또는 비시클릭 고리, 또는 2 또는 3개의 이용 가능한 탄소 원자가 메틸, 메톡시, 메틸티오, 할로, CF3, 니트로, 히드록시, 아미노 및 OCHF2중에서 선택된 치환체를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 고리를 포함한다.
"치환된 아미노기"라는 용어는 구조식 -NZ1Z2의 기를 의미하며 (여기서, Z1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬이고 Z2는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬이거나, 또는 Z1과 Z2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 1=피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 또는 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 히드록시로 치환된 1-아제피닐기를 형성한다.
R1이 다음의 구조식
Figure kpo00008
과 같은 상기 일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 구조식 Ⅱ
Figure kpo00009
의 티오우레아를 카르보디이미드, 적합하기로는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 산 소오스 존재하에, 유기 용매, 예를 들면 디메틸포롬아미드, 테트라히드로푸란, 아세니트릴 또는 디클로로메탄 중에서 하기 구조식 Ⅲ
Figure kpo00010
의 아민으로 처리해서 제조할 수 있다.
구조식 Ⅱ(R6이 수소 원자임)의 티오우레아는 하기 구조식 Ⅳ
Ⅳ R7N=C=S
의 이소티오시아네이트를 트리에틸 아민과 같은 유기 염기 존재하에서, 모노소듐 시안아미드 또는 시안아미드와 함께 가열시켜서 제조할 수 있다.
구조식 Ⅱ의 기타 티오우레아는 다음과 같은 문헌들에 기재된 표준 방법들로 제조할 수 있다. 씨. 아르. 라스뮤센(C.R. Rasmussen), 에프. 제이. 빌라니, 쥬니어(F. J. Villani, Jr.), 엘. 이. 위너(L. E. Weaner), 비. 이. 레이놀드스(B. E. Reynolds), 에이. 아르, 후드(A. R. Hood), 엘. 아르. 헥커(L. R. Hecker), 에스. 오. 노르티(S. O. Nortey), 에이. 한슐린(A. Hanslin), 엠 제이. 코스탄조(M. J. Costanzo, 이. 티. 포웰(E. T. Powell), 에이. 제이. 몰리나리(A. J. Molinari)의 문헌[Synthesis 재456면(1988)], 및 브이. 브이. 모졸리스(V. V. Mozolis) 및 에스. 피. 로큐배타이트(S. P. Locubaitite)의 문헌[Russin Chemical Reviews 제42호, 제587면(1973)].
R2가 히드록시기인 구조식 Ⅲ의 아미노알콜은 다음과 같은 문헌에 기재된 방법들로 제조할 수 있다. 제이. 엠. 에반스(J. M. Evans), 씨. 에스. 훼이크(C. S. Fake), 티. 씨. 해밀턴(T. C. Hamilton), 아르. 에이취. 포이저(R. H. Poyser), 이. 에이. 와트스(E. A. Watts)의 문헌[J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)], 아르, 떠블유, 랭(R. W. Lang), 피. 에프. 웽크(P. F. Wenk)의 문헌[Helvetical Chimica Acta, 제71호, 제596면(1988년)] 및 유럽 특허 출원 공개 제0205292A2호(1986)과 국제 출원 공개 제WO 87/07607호.
R가 수소인 구조식 Ⅲ의 아민은 표준 방법에 의해서 하기 구조식
Figure kpo00011
의 케톤으로부터 제조할 수 있다. 구조식 Ⅴ의 케톤은 하기 문헌들에 기재된 방법들에 의해서 얻을 수 있다. 피. 시복(P. Sebok) 및 티. 타이마르(T. Timar)의 문헌[Heterocycles, 제27호, 제2595면(1988년)] ; 피. 텍시도르(P. Teixidor)등의 문헌[Heterocycles, 제27호, 제2459(1988년)] ; 에이. 베너지(A. Benerji) 및 엔 씨.구머(N. C. Goomer)의 문헌[Tetrahedron Letters, 제3685면(1979년)] ; 쥐, 아리아말라(G. Ariamala) 및 케이. 케이. 서브라-마니안(K. K. Subramanian)의 문헌[Tetrahedron Letters, 제29권, 제28호, 제3487-3488면(1988년)].
R1이 하기 구조식
Figure kpo00012
의 기인 일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 구조식 Ⅵ
Figure kpo00013
의 티오우레아를 카르보디이미드, 예를 들면 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디아미드 또는 디시클로헥실카르보디이미드 존재하에, 유기 용매 중에서 모노소듐 시안아미드와 함께 가열시켜서 제조할 수 있다.
구조식(Ⅵ)의 화합물은 표준 방법(즉, 상기 라스뮤센 및 모졸리스의 문헌에 기재된 방법)에 의해서, 구조식 Ⅲ의 아미노 알콜로부터 제조할 수 있다.
R1이 하기 구조식
Figure kpo00014
의 기인 일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 구조식 Ⅶ
Figure kpo00015
의 화합물을 이소프로판올과 같은 극성 용매 중에서 하기 구조식 Ⅷ
Ⅷ R7R8NH
의 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 구조식 Ⅶ의 화합물은 구조식 Ⅲ의 아민을 디페닐시아노카르본이미데이트와 반응시켜서 제조한다.
R1이 하기 구조식
Figure kpo00016
의 기인 일반식 Ⅰ의 화합물은 하기 구조식 Ⅸ
Figure kpo00017
의 화합물을 메탄올과 같은 알코올성 용매 중에서 아세트산 제이 수은으로 처리해서 제조할 수 있다.
구조식 Ⅸ의 화합물은 하기 구조식 Ⅹ
Figure kpo00018
의 디아민을 디메틸-N-시아노디티오이미노카르보네이트로 처리해서 제조한다.
R1이 하기 구조식
Figure kpo00019
의 기인 일반식 Ⅰ의 화합물은 구조식 Ⅹ의 디아민을 2-프로판올과 같은 알콜성 용매 중에서 디페닐시아노 카르본이미데이트로 처리해서 제조할 수 있다.
R2가 트란스 히드록실기인 구조식 Ⅹ의 화합물은 하기 구조식 XI
Figure kpo00020
의 에폭시드를 에탄올과 같은 알콜성 용매 중에서 하기 구조식 XⅡ
Figure kpo00021
의 디아민으로 처리해서 얻는다.
구조식 XI의 에폭시드의 제조에 대해서는 상기 에반스 및 랭의 문헌에 기재되어 있다.
구조식 Ⅹ의 화합물은 구조식 III의 아미노 알콜을 염기 촉매 존재 하에 하기 구조식 XIII
Figure kpo00022
(여기서, P는 보호기이고, X는 C1,Br 및 I와 같은 이탈기임)의 알킬화제와 반응시키고, 이어서 보호기를 제거함으로써 제조할 수 있다. 구조식 X의 화합물은 또한 구조식 XIII의 케톤 또는 알데히드(여기서, X는 옥소임)를 환원성 아민화의 표준 기술에 의해 아미노 알콜 III과 반응시키고, 이어서 보호기 P를 제거해서 제조할 수 있다.
R2가 OCO알킬기인 본 발명의 화합물은 R2가 OH인 일반식 I의 알콜을 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 염기성 촉매 존재 하에 하기 구조식 XⅣ
Figure kpo00023
의 산염화물로 아실화시켜서 제조할 수 있다.
R2가 H, OH인 일반식 Ⅰ의 화합물의 개개의 에난티오머(enantiomer)를 제조하기 위하여, 화합물 III(R2=H, OH)을 디시클로헥실카르보디 이미드 존재 하에서 키랄(chiral) 비라세믹 만델산으로 처리해서 하기 구조식 XV 및 XⅥ
Figure kpo00024
의 디아스테레오머 아미드로 전환시킨다.
화합물 XV 와 XⅥ는 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리시킨다. 벤조피란의 목적하는 4R-입체화학을 갖는 결정성 디아스테레오머(상기 구조식 XV)를 생성하는 만델산의 에난티오머가 분할 단계에서 바람직하다.
이어서, 화합물 XV 및 XⅥ를 디옥산 중의 황산 존재 하에서 가열하여 가수분해시켜서 하기 구조식
Figure kpo00025
의 에난티오머를 얻는다.
이어서, 에난티오머 XⅦ와 XⅧ를 일반식 I 화합의 키랄 비라세믹 화합물로 전환시킨다.
본 발명의 화합물은 벤조피란 고리의 2-4 탄소에서 비대칭 중심을 가질 수 있다. 또한, R'기들 중의 어느 하나는 비대칭 탄소를 가질 수 있다. 그 결과로, 일반식 I의 화합물은 디아스테레오머의 형태 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 상기 방법은 출발물질로서 라세메이트, 에난티오머 또는 디아스테레오머를 이용할 수 있다. 디아스테레오머 생성물들이 얻어질 경우, 이 생성물들은 종래의 크로마토그래피법 또는 분별 결정법에 의해 분리시킬 수 있다.
R9및(또는) R8이 수소인 본 발명의 화합물은 다음의 구조식들로 나타내지는 호변이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성질 생성물들은 화합물 대 화합물이 다른 상대적 양으로 얻어진다. 하기 구조식의 모든 형은 본 발명에 의한 일반식 Ⅰ의 범위내에 포함된다.
Figure kpo00026
일반식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염들은 칼륨 채널 활성제로서 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 항부정맥제, 항허혈제로서 유용하고, 고혈압증 치료에 유용하다.
본 발명자들은 R7이 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로 또는 (헤테로시클로)알킬인 일반식 I의 화합물이 심근성 빈혈, 뇌빈혈, 하지 허혈증 같은 허혈증의 치료를 위한 항허혈제로서 적합한 것을 발견했다. 특히, R7이 아릴, 또는 아릴알킬이고, R8및 R9이 각각 수소인 화합물이 적합하다.
일반식 I의 화합물중 어느 것도 항허혈제로 사용될 수 있지만, 이들 적합한 항허혈제는 혈관 확장 활성을 약간 또는 전혀 갖지 않는 것을 알게 되었다. 이것은 허혈성 심장 치료에 있어서, 이러한 화합물들이 관상스틸(coronary steal), 심한 저혈압, 및 관상 하부관류(coronary underperfusion)를 일으킬 가능성이 적은 것을 의미한다.
마찬가지로, 고혈압을 저하시키기 위한 일반식 I의 가장 적합한 화합물은 R7이 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이고, R7및 R8이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 고리(예, 피롤리딘 또는 피페리딘)를 형성하고, R9및 R10이 각각 수소이고, n이 1 또는 2인 화합물이다.
따라서, 본 발명의 화합물중 1개의 화합물(또는 조합)을 함유하는 조성물을 투여하여, 포유류(예, 사람)숙주의 허혈증을 경감시킨다. 허혈 증상을 감소시키기에 적합한 단일 투여량, 또는 적합하기로는 1일 2-4회 분할 투여량은 약 0.001-약 100㎎/㎏(체중)/일, 적합하기로는 약 0.1-약 25㎎/㎏(체중)/일이다. 물질은 경구로 투여하는 것이 적합하지만, 피하, 근육내, 또는 정맥내 경로와 같은 비경구, 또는 흡입용 또는 비강내 적용 액제 또는 경피적용 패취(patches)와 같은 기타 편리한 전달계도 또한 이용될 수 있다. 상기 투여량은 또한 또 다른 심장혈관적 용도(예, 고혈압증) 및 비심장혈관적 용도에도 적합하다.
본 발명의 화합물의 칼륨 채널 활성화 작용의 결과로서, 이들 화합물들은 또한 심장혈관 장해 및 평활근 수축과 관련된 어떠한 장해의 치료에도 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 울혈성 심부전증에 대한 치료, 말초 혈관 장해(레이노드의 병(Raynaud's Disease))에 대한 치료, 폐 고혈압중에 대한 치료에 유용하고, 항협심증제, 항세동제(anti-fibrillatory agent), 혈전용해제로서 유용하며, 심근 경색증을 제한시킴에 있어서도 유용하다.
뿐만 아니라, 본 발명의 화합물은 중추신경계 장해의 치료(예를 들면, 파킨슨 증후군, 항진전제, 간질) 신부전증의 치료, 요실금의 치료, 지사제, 자간전증, 월경곤란증 및 조기 분만의 치료는 물론 모발 성장의 촉진(예, 남성 대머리 치료) 및 항천식제로서 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 또한 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 플루메티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤드로플루메티아지드, 메틸클로로티아지드 트리클로로메티아지드, 폴리티아지드, 또는 벤즈티아지드 뿐만 아니라 에타크린산, 트리크리나펜, 클로르탈리돈, 푸로세미드, 무솔리민, 부메타니드, 트리암테렌, 아밀로리드 및, 스피로노락톤과 이들 화합물의 염과 같은 이뇨제, 캡토프릴, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴, 세라노프릴, 델라프릴, 펜토프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 리시노프릴 및 이들 화합물의 염류와 같은 앤지오텐신 전환 요소 길항제, 조직 플라즈미노겐 활성제(tPA), 제조합 tPA, 스트렙토키나제, 유로키나제, 프로유로키나제 및 아니솔화 플라즈미노겐 스트랩토키나제 활성제 복합체(APSAC, 에미나제, Beecham Laboratories 제품)과 같은 혈전용해제 또는 니페디핀 또는 딜티아젬 같은 칼슘 채널 차단제와 함께 제제화할 수 있다. 고정 투여량으로 제형화할 경우, 이러한 조합 생성물은 상기 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물과 그의 허용된 투여량 범위내의 기타 제약상 활성화제를 사용한다.
일반식 Ⅰ의 화합물 및 그의 조성물은 상기한 바와 같이 경구 투여용 정제, 캡슐제, 또는 엘릭실제와 같은 조성물, 비경구 투여용 멸균 액제 또는 현탁액제로 제제화할 수 있고, 또한 경피용 패취 또는 비강 흡입 액제로 투여할 수 있다. 일반식 Ⅰ의 화합물의 약 10 내지 500㎎을 통상의 제제화 방법 따라서, 단위 투여 형태에 생리학상 허용되는 기초제, 담체, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향미제 등과 함께 혼합시킨다. 이들 조성물 또는 제제물에서 유효 물질의 양은 상기 개시한 적당한 투여량이 얻어지는 양으로 한다.
본 발명에서 적합한 화합물은 다음과 같이 정의되는 화합물이다.
즉, a가 질소 원자 또는 C-R5이고, b 및 c가 각각 -CH-이며, R1이
Figure kpo00027
R2가 히드록시이고, R3및 R4가 각각 알킬이며, R5가 전자를 끄는 기이고, R6가 수소 원자, 알킬, O-알킬, 아미노이며, R7이 수소 원자, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, R8이 수소 원자이며, R9이 수소 원자 또는 알킬이고, R10이 수소 원자이며, n은 1 또는 2이다.
본 발명에서 가장 적합한 화합물은 다음과 같이 정의되는 화합물이다.
즉, a가 질소 원자 또는 CR5이고, b 및 c가 각각 -CH-이며, R2가 트란스-히드록시이고, R3및 R4가 각각 메틸이며, R5가 -CN 또는 -NO2이고, R6가 수소 원자이며, R7이 메틸, 에틸, 페닐, 또는 페닐메틸이고, R8이 수소 원자이며, R9이 수소 원자이고, R10이 수소 원자이며, n이 1이다.
항허혈제로서 바람직하게 이용되는 본 발명의 화합물중 적합한 화합물은 하기 구조식으로 표시할 수 있다.
Figure kpo00028
본 발명의 구체적인 실시 방법을 다음의 실시예에 기재했다.
[실시예 1]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(1,1-디메틸프로필)구아니딘
A. N-시아노-N´-(1,1-디메틸프로필)티오우레아
무수 에탄올 30㎖ 중에 현탁시킨 모노소듐 시안아미드 0.64g(10m㏖)의 현탁액에 1,1-디메틸프로필이 소티오시아네이트 1.29g(10m㏖)을 실온에서 서서히 첨가했다. 첨가 도중 발열 반응이 일어났고, 첨가가 끝날 무렵 초기에 불균일한 혼합물이 균일한 용액으로 되었다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨후, 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 고형물을 여과하였다. 여액을 농축시켜서 무색의 고형물로서 표제 A 화합물 1.6g을 얻었다.
B. (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(1,1-디메틸프로필)구아니딘
아르곤 분위기 하에, 다메틸포름아미드 5㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물 0.94g(5.5m㏖)과(트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1벤조피란-6-카르보니트릴 1.0g(4.6m㏖)[에반스 등의 J. Med, Chem. 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기제된 방법으로 제조됨]의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 1.14g(5.9m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용성층은 에틸 아세테이트로 재추출시키고, 합해진 유기층을 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척했다.
이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 여액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔(1 : 1 핵산/EtOAc)을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 목적 생성물을 함유하는 분류물을 합하고, 농축시켜서 무색 고형물 620mg을 얻었다. 이 고형물 이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 207˚~208℃
C19H25N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 64.20, H ; 7.09, N ; 19.71
실측치 : C ; 64.04, H ; 7,11, N ; 19.44
[실시예2]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸 구아니딘
A. N-시아노-N´-에틸티오우레아
무수 에탄올 300㎖주에 현탁시킨 모노소듐 시안아미드 6.4g(100m㏖)의 현탁액에 에틸이소티오시아네이트 9.0㎖(100m㏖)를 실온에서 교반하여 서서히 첨가했다. 첨가 도중에 발열이 일어났고, 첨가가 끝날 무렵에 반응 혼합물은 균일한 용액이 되었다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 75℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질(700mg)을 여과해 버렸다. 모액을 농축시키고, 생성되는 고상물을 이소프로판올-이소프로필 에테르로 처리해서 표제 A 화합물 11.2g을 얻었다.
융점＞240℃
B. (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히디록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸 구아니딘
아르곤 분위기 하에 디메틸포름아미드 5㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물 1.15g(8.9m㏖) 및 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1벤조피란-6-카르보니트릴 1.5g(6.9m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem,. 제26호, 제1582호(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986면)에 기재된 방법에 의해서 제조됨]의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 1.71g(8.9m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 수용성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기층들을 모아서 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 중의 25% 아세톤)을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제했다. 목적 생성물을 함유하는 분류물을 합하고 증발시켜서 무색 고형물 801mg을 얻었다. 이 고형 생성물을 아세토니트릴-에테르로 재결정 하여서 표제 화합물을 얻었다.
융점 185´-188℃
C16H19N5O20.2H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 60.64, H ; 6.17, N ; 22.10
실측치 : C ; 60.63, H ; 6.16, N ; 22.25
[실시예 3]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐 구아니딘
A. N-시아노-N´-페닐티오우레아
무수 에탄올 170㎖주에 현탁시킨 모노소듐 시안아미드 6.4g(100m㏖)의 현탁액에 페닐이소티오시아네이트 12.5㎖(104.5m㏖)를 실온에서 교반하면서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 75℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무색 고형물을 여과시키고, 에탄올로 세척해서 표제 A 화합물 13.6g을 얻었다.
융점＞250℃
B. (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐 구아니딘
아르곤 분위기 하에 디메틸포름아미드 5㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물 1.06g(5.95m㏖)과 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 1.0g(4.59m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법에 의해 제조됨]의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 1.17g(5.96m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 lN HCl과 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리시키고, 수용성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하고, 합쳐진 유기층을 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨후, 용매를 증발시키고, 무색의 잔류물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 1.3g을 얻었다.
융점 247´-249℃(발포)
C20H19N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 66.46, H ; 5.30, N ; 19.38
실측치 : C ; 66.09, H; 5.30, N ; 19.35
[실시예4]
(트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드록시-3-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸 구아니딘
아르곤 분위기 하에, 디메틸포름아미드 5㎖중에 용해시킨 실시예 2에서 얻은 표제 A 화합물 1.2g(9.4m㏖)과 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란 1.5g(6.3m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194년(1986년)에 기재된 방법으로 제조됨]의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 2.1g(10.7m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 1N HCl과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리해 내고, 수용성층을 에틸 아세테이트로 재추출한 후, 합한 유기 상을 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척했다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔(핵산 : 아세톤/6 : 4)을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 무색 고형물 500mg을 얻었다. 이 고형물을 이소프로필 에테르로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 204°-205℃
C15H19N5O4·0.17H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 53.55, H ; 5.79, N ; 20.82
실측치 : C ; 53.89, H ; 5.63, N ; 20.48
[실시예 5]
(트란스)-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(시아노이미노)-1-피롤리디닐]-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
A. (트란스)-4-[(2-아미노에틸)아미노]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
에탄올 7.0㎖중에 현탁시킨 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란 1.2g(5.97m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법으로 제조됨]의 현탁액에 에틸렌디아민 2.4㎖(35.8m㏖)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 36시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 진공 펌프를 사용해서 더 건조시켜서 무색 발포체로서 표제 A 화합물 1.74g(＞100%)을 얻었다. 이 물질을 정제 과정없이 다음 반응에 사용하였다.
B. (트란스)-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(시아노이미노)-1-피롤리디닐]-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
에탄올 중에 용해시킨 표제 A 화합물 1.74g(5.97m㏖)의 용액에, 트리에틸아민 1.7㎖(11.94m㏖)를 실온에서 천천히 첨가하고, 이어시 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 1.16g(90%의 11.94m㏖)을 첨가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켜서 담황색 발포체 2.4g을 얻었다. 이 물질을 메탄올 20㎖중에 용해시키고, 생성된 현탄액을 아세트산 제이수은 2.52g(7.77m㏖)으로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 회석하고, 5N NaOH로 pH 약 9.0까지 알칼리화시킨 후, 5%의 메탄올성 클로로포름으로 생성물을 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척함으로써 지난 에멀션이 생성되었다. 2상의 혼합물을 셀라이트 패트(celite pad)를 통하여 여과시키고, 유기층을 분리시키고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피(클로로포름 중의 5% 메탄올)로 정제해서 무색의 잔류물을 얻었다. 이 잔류물은 에틸 아세테이트로 처리해서 목적 생성물 740mg을 얻었다. 모액을 농축하고, 에틸 아세테이트로 처리하여 두번째 생성물 370mg을 얻어서, 전체로 1.1g의 목적 생성물을 얻었다. 합해진 물질을 고온 에틸 아세테이트로 재결정하여 백색 분말상 표제 화합물을 얻었다.
융점 254°-225℃
C16H17N5O20.42H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 60.27, H ; 5.63, N ; 21.97
실측치 : C ; 60.40, H ; 5.30, N ; 21.84
[실시예 6]
(트란스)-N˝-시아노-N(3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피라딘-4-일]-페닐구아니딘
아르곤 분위기하에서 디메틸포름아미드 5㎖중에 용해시킨 실시예 3에서 얻은 표제 A 화합물 2.2g(12.5m㏖)과 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피라딘-3-올 1.1g(5.7m㏖)[유럽 특허 출원 공개 제 0 205 292호 (A2)에 의해서 제조됨]의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸 카르보디이미드 염산염 2.2g(10.8m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이어서 물(pH 약 11)과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수용성층은 에틸아세테이트로 재추출시키고, 유기층들을 합하여 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다.
이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔(아세톤 : 디클로로메탄/ 1 : 4)을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 무색 고형물 470mg을 얻었고, 이것을 아세토니트릴로 결정화하여 표제 화합물을 얻었다.
융점 223°-236℃
C18H19N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 64.08, H ; 5.67, N ; 20.76
실측치 : C ; 63.88, H ; 5.48, H ; 20.76
[실시예 7]
(트란스)-N´-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피롤리딘-카르복스이미드아미드
A. (트란스-4-[[(시아노이미노)페녹시메틸]아미노]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
이소프로판올 50mg중에 용해시킨 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 5.0g(23m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법으로 제조됨]의 용액에 디페닐시아노카르본이미데이트 5.5g(25m㏖)을 실온에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 대부분의 이소프로판올을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 10% 시트르산, 1N 수산화나트륨 용액 및 염수로 계속해서 세척했다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-이소프로필 에테르로 결정화하여 무색 고형물인 표제 A 화합물 4.2g을 얻었다.
융점 186°-188℃
C20H18H4O3·0.6H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 64.37, H ; 5.18, N ; 15.02
실측치 : C ; 64.64, H; 4.86, N ; 14.75
B. (트란스)-N´-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피롤리딘-카르복스이미드아미드
이소프로판올 4㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물 0.8g(12.2m㏖)의 용액에 피롤리딘 0.5㎖을 실온에서 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 현탁액을 에테르로 희석하고, 무색 고형물을 여과시키고, 건조시켜서 표제 화합물 0.4g을 얻었다.
융점 263°-264℃
C18H21N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 63.70, H ; 6.24, N ; 20.64
실측치 : C ; 63.45, H ; 6.29, N ;20.88
[실시예 8]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸-N-메틸 구아니딘
A. (트란스)-N´-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N-메틸카르바미딘산, 페닐 에스테르 이소프로판올 4㎖ 중에 용해시킨 (트란스)-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-(메틸아미노)-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 1.0g(4.3m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582년(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법에 의해 제조됨]의 용액에 디페닐시아노카르본이미데이트 1.0g(4.3m㏖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 대부분의 이소프로판올을 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 생성된 용액을 10% 시트라산, 1N 수산화나트륨 용액 및 염수로 계속해서 세척했다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피(에틸아세테이트 : 핵산 1 : 1)로 정제하여서 표제 A의 화합물을 얻었다. 이 화합물은 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
B. (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸-N-메틸구아니딘
이소프로판올 1㎖ 및 트리에틸아민 0.25㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물 0.1g(0.27m㏖)의 용액에 에틸아민 염산염 0.1g(1.2m㏖)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 대부분의 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 10% 시트르산, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 계속해서 세척했다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 에테르로 처리해서 무색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다.
융점 227°-228℃
[실시예 9]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-[2(디메틸아민)에틸]구아니딘
이소프로판올 3㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 0.8g(2.2m㏖)의 현탁액에 95% 1,1-디메틸에틸렌디아민 0.5g(5.7m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반하였고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 이소프로필 에테르로 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.4g을 얻었다.
융점 172°-173℃
1H NMR(CDCl3)δ 7.6(s,1H), 7.4(dd, J=2.0 & 9.0Hz, 1H), 6.9(d, J=9.0Hz, 1H), 6.6(s, 1H), 4.9(t, J=9.0Hz, 2H), 3.5(d, J=9.0Hz, 1H), 3.4(S, 2H), 2.5(m, 2H), 2.0(s, 6H), 1.5(s, 3H), 1.3(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3)δ 163.4, 156.8, 133.1, 132.5, 122.8, 118.8, 118.7, 118.0, 103.9, 80.4, 76.2, 69.1, 60.8, 51.8, 44.6, 41.7, 26.4 , 18.5 ; IR(KBr) 1126.9, 1268.0, 1431.4, 1489.0, 1577.0, 1635.8, 2173.3, 3391.9, 3407.6㎝-1.
C18H24N6O2에 대한 분석
계산치 : C ; 60.65, H ; 6.79, N ; 23.58
실측치: C ; 60.53, H ; 6.75, N ; 23.62
[실시예 10]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-메틸구아니딘
이소프로판올 6㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 1.0g(2.8m㏖)의 현탁액에 메틸아민(메탄올 중의 40% 용액) 1㎖를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 이소프로판올로 결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.4g을 얻었다.
융점 212°-214℃
1H NMR(CDCl3/DMSO)δ 7.5(s, 1H), 7.45(d, J=9.00Hz, 1H), 6.9(m, 2H), 6.8(d, J=8.0Hz, 1H), 5.55(br, 1H), 4.85(br, 1H), 3.7(m, 1H), 2.88(d, J=5.0Hz, 3H), 1.48(s, 3H), 1.24(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3/DMSO) 160.5, 155.5, 131.6, 131.3, 123.7, 117.9, 117.3, 116.9, 102.2, 79.4, 76.6, 70.9, 27.6, 25.6, 17.7 ; IR(KBr) 1267, 1419, 1489, 1576, 1608, 2170, 2977, 3338㎝-1
C15H17N5O2·0.3H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 59.16, H ; 5.82, N ; 23.01
실측치 : C ; 59.16, H ; 5.57, N ; 23.01
[실시예 11]
(트란스)-4-[(시아노이미노)[[4-페닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]아미노]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
이소프로판올 5㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 2.0g(5.5m㏖)의 현탁액에 4-(페닐메틸)-1-피페라진 1.0㎖를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물은 용출제로서 디클로로메탄 /아세톤(7/3)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 표제 화학물 0.6g을 얻었다. 이것을 이소프로판을-에테르로 재결정하여 백색 고형물로서 목적 생성물 250mg을 얻었다.
융점 205°-207℃
1H NMR(DMSO-d6) δ 7.4(s, 1H), 7.3(d, J=8.0Hz, 1H), 서7.2(d, J=8.0Hz, 1H), 7.0(s, 6H), 6.6(d, J=9.0Hz, 1H), 5.6(d, J=6.0Hz, 1H), 4.6(t, J=8.0 & 10.0Hz, 1H), 3.2(m, 5H), 2.2(m, 5H), 1.14(s, 3H), 0.88(s, 3H) ;13C NMR(DMSO-D6) 161.1, 156.4, 137.6, 133.1, 132.9, 129.1, 128.3, 127.2, 124.6, 117.9, 102.7, 80.6, 71.5, 61.9, 53.0, 52.2, 46.6, 26.7, 18.6 ; IR(KBr) 1125, 1490, 1524, 1577, 1611, 2170, 2224, 3429㎝-1
C25H28N6O2에 대한 분석
계산치 : C ; 67.54, H ; 6.35, N ; 18.91
실측치 : C ; 67.29, H ; 6.37, N ; 18.73
[실시예 12]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)구아니딘
이소프로판올 6㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 1.0g(2.8m㏖)의 현탁액에 수산화암모늄 1㎖를 실온에서 첨가했다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 아세톤/에틸아세테트로 결정화하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 0.31g을 얻었다.
융점 250°-251℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.7(dd, J=2.0 & 7.0Hz, 1H), 7.5(s, 1H), 6.9(m, 2H), 7.0(d, J=9.0Hz, 1H), 5.8(br s, 1H), 4.8(br s, 1H), 3.6(m, 1H), 1.48(s, 3H), 1.25(s, 3H) ;13C NMR(DMSO-D6) 162.3, 156.3, 132.9, 132.6, 124.8, 119.1, 118.1, 102.7, 80.5, 71.3, 26.5, 19.0 ; IR(KBr) 1064, 1268, 1489.7, 1555, 1635, 2183, 2225, 3432㎝-1
C14H15N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 58.93, H ; 5.30, N ; 24.55
실측치 ; C ; 57.74, H ; 5.32, N ; 24.23
[실시예 13]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(메틸에틸)구아니딘
이소프로판올 5㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 2.0g(5.5m㏖)의 현탁액에 이소프로필아민 1.5㎖를 실온에서 첨가하였다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 전공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물은 용출제로서 디클로로메탄/아세톤(7/3)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피 정제해서 표제 화합물 1.2g을 얻었다. 이 고형물을 이소프로판올-이소프로필 에테르로 결정화시켜서 백색 고형물로서 목적 생성물을 얻었다.
융점 150°-152℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.6(dd, J=2.0 & 7.0Hz, 1H), 7.5(s, 1H), 7.2(d, J=9.0Hz, 1H), 7.0(d, J=9.0Hz, 1H), 6.8(d, J=8.0Hz, 1H), 5.9(d, J=5.0Hz, 1H), 4.8(t, J=9.0Hz, 1H), 3.9(m, 1H), 3.8(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.2(d, J=3.0Hz, 6H) ;13C NMR(DMSO-D6) 159.5, 156.3, 132.7, 132.4, 125.2, 119.1, 118.0, 117.8, 102.7, 80.5, 71.1, 51.5, 43.4, 26.7, 22.4, 18.7 ; IR(KBr) 1268, 1490, 1587.8, 2170, 2226, 2978, 3419㎝-1
C17H21N5O2·0.1H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 62.03, H ; 6.49, N ; 21.28
실측치 : C ; 61.75, H ; 6.66, N ; 21.86
[실시예 14]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-디메틸구아니딘
이소프로판올 6㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 1.0g(2.8m㏖)의 현탁액에 디메틸아민 염산염 0.33g(4.2m㏖)을 첨가하고, 다음에 분말상 탄산칼륨 0.57g(4.2m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름 150㎖중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 디클로로메탄-에테르로 결정화시켜서 백색 고형물로서 표제 화합물 0.44g을 얻었다. 이 고형물을 아세토니트릴-클로로포름으로 재결정화시켜서 무색 고상물을 얻었다.
융점 196°-197℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.7(s, 1H), 7.6(dd, J=3.0 & 8.0Hz, 1H), 7.2(d, J=9.0Hz, 1H), 6.9(d, J=9.0Hz, 1H), 5.8(d, J=6.0Hz, 1H), 4.9(t, J=9.0 & 10.0Hz, 1H), 3.6(dd, J=8.0 & 5.0Hz, 1H), 3.0(s, 6H), 1.42(s, 3H), 1.24(s, 3H) ;13C NMR(DMSO-D6) 159.3, 154.9, 131.5, 130.8, 123.4, 116.1, 101.4, 78.9, 70.3, 51.5, 25.2, 17.0 ; IR(KBr) 1143, 1269, 1398, 1489, 1527, 1595, 2168, 2226, 2935, 2980, 3433㎝-1
C16H19N5O2·0.5H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 59.61, H ; 6.25, N ; 21.73
실측치 : C ; 59.44, H ; 5.95, N ; 22.03
[실시예 15]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐메틸-구아니딘
이소프로판올 3㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 0.5g(1.4m㏖)의 현탁액에 벤질아민(90%) 0.5㎖를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 같은 물질의 다른 회분(回分)과 합하고, 용출제로서 핵산-에틸 아세테이트(3 : 7)을 사용하여 니트릴-이소프로필 에테르로 결정화시켜서 무색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다.
융점 188°-189℃
1H NMR(CDCl3)δ 7.7(m, 1H), 7.5(dd, J=2.0 & 9.0Hz, 1H), 7.4(m, 6H), 6.86(d, J=9.0Hz, 1H), 5.8(s, 1H), 4.8(m, 1H), 4.5(d, J=5.0Hz, 2H), 3.7(dd, J=6.0 & 4.0Hz, 1H), 1.41(s, 3H), 1.19(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) 158.7, 154.5, 136.8, 130.7, 126.5, 125.2, 125.0, 123.0, 116.0, 101.0, 78.6, 42.6, 24.8, 16.9 ; IR(KBr) 1267, 1491, 1579, 1595, 2175, 2222, 3433㎝-1
C21H21N5O2에 대한 분석
계산치 : C ; 67.18, H ; 5.64, N ; 18.66
실측치 : C ; 67.14, H ; 5.55, N ; 18.65
[실시예 16]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-[2-[(페닐메틸)메틸아미노]에틸]구아니딘
이소프로판올 3㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 0.5g(1.4m㏖)의 현탁액에 N-메틸벤질에틸아민 0.5㎖를 실온에서 첨가하였다. 반응이 진행됨에 따라서 생성물이 반응 혼합물로부터 석출(析出)되었다. 반응이 완결된 후에, 고형물을 여과하고, 에테르로 처리하여 무색 고형물로서 표제 화합물 0.45g을 얻었다.
융점 184°-185℃
1H NMR(CDCl3) δ 9.4(s, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.2(m, 4H), 6.96(s, 2H), 6.87(d, J=9.0Hz, 1H), 6.4(s, 1H), 4.9(m, 2H), 3.4(m, 4H), 2.6(m, 2H), 2.1(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.26(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) 205.2, 160.7, 155.6, 131.6, 128.0, 127.4, 126.2, 123.5, 118.0, 117.3, 117.1, 102.4, 79.4, 61.3, 55.6, 40.5, 25.7, 17.74 ; IR(Kbr) 1126, 1267, 1489, 1575, 1608, 2172, 2224, 2800, 3421㎝-1
C24H28N6O2에 대한 분석
계산치 : C ; 66.64, H ; 6.52, N ; 19.43
실측치 : C ; 66.40, H ; 6.52, N ; 19.99
[실시예 17]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(2-메톡시에틸)구아니딘
이소프로판올 3㎖중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물 0.5g(1.4m㏖)의 현탁액에 2-메톡시에틸아민 0.12g(1.7m㏖, 0.15㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 무색 고형물로서 표제 화합물 0.3g을 얻었다.
융점 94°-96℃
1H NMR(CDCl3)δ 7.5(s, 1H), 7.38(d, J=7.0Hz, 1H), 6.8(m, 3H), 4.86(s, 1H), 4.0(m, 1H), 3.5(m, 4H), 3.2(s, 3H), 1.9(s, 1H), 1.43(s, 3H), 1.19(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) 162.6, 156.8, 133.2, 132.4, 122.5, 119.0, 118.5, 118.1, 103.9, 80.2, 74.7, 60.3, 58.9, 52.2, 26.4, 21.0, 18.7, 14.1 ; IR(KBr) 1635, 1693, 3404㎝-1
C17H21N5O3·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 58.71, H ; 6.23, N ; 20.14
실측치 : C ; 58.81, H ; 6.38, N ; 20.04
[실시예 18]
(3S-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N˝-페닐구아니딘
A. [3R-[3α,4β(S*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 및 [3S-[3α,4β(R*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드
디메틸포름아미드 60㎖중에 용해시킨 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년), J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법에 의해 제조됨] 10.0g(45.9m㏖), S-(+)-만델산 6.98g(45.9m㏖), 및 히드록시벤조트리아졸 수화물 6.2g(45.9m㏖)의 용액에 0℃에서 디시클로헥실 카르보디이미드 9.5g(45.9m㏖)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 이어서 빙욕조 중에서 냉각시켰다. 석출된 고형물을 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름 중의 5% 메탄올중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨, 1N 염산 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다.
건조제를 제거한 후, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔사를 에탄올로 결정화시켜 백색 고상물로서 [3R-[3α,4β(S*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시 벤젠아세트아미드 6.0g을 얻었다.
융점 238°-240℃
Figure kpo00029
=+94.6°(c=1,MeOH) :1H NMR(CDCl3)δ7.4(m, 5H), 7.26(t, J=1.0Hz, 1H), 6.97(d, J=9.0Hz, 1H), 6.83(d, J=9.0Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.98(t, J=9.0Hz, 1H), 3.8(d, J=5.0Hz, 1H), 3.55(dd, J=4.0 & 5.0Hz, 1H), 1.45(s, 3H), 1.2(s, 3H).
C20H20N2O4에 대한 분석
계산치 : C ; 68.17, H ; 5.72, N ; 7.95
실측치 : C ; 67.92, H ; 5.49, N ; 8.05
모액의 잔류물을 용출제로서 핵산-에틸아세테이트 혼합물(3 : 7)을 사용하여, 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄이소프로필 에테르로 결정화시켜서 백색 고형물로서[3S-[3α, 4β(R*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 6.0g을 얻었다.
융점 100°-102℃(발포체).
Figure kpo00030
=+26.1°(c=1, MeOH).
1H NMR(DMSO-D6)δ 8.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.5(m, 4H), 7.3(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.2(s, 1H), 5.57(d, J=5.0Hz, 1H), 5.0(s, 1H), 5.0(s, 1H), 4,76(t, J=9.0Hz, 1H), 3.75(dd, J=5.0&5.0Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.15(s, 3H).
C20H20N2O4·0.25H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 67.30, H ; 5.78, N ; 7.84
실측치 : C ; 67.54, H ; 5.95, N ; 7.44
B. (3S-트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
디옥산 30㎖중에 용해시킨 표제 A 화합물, [3S-[3α, 4β(R*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 2.8(7.9m㏖)의 용액에 물 12㎖의 황산 2.5g의 용액을 실온에서 첨가하고,반응 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 이것을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 에틸아세테이트 200㎖중에 용해시켰다. 유기층을 1N수산화나트륨 50㎖로 세척하고, 이어서 물 50㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 유상물로서 표제 B화합물 1.6g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.74(s, 1H), 7.42(dd, J=2.0 & 6.0Hz, 1H), 6.82(d, J=8.0Hz, 1H), 3.65(d, J=10.0Hz, 1H), 3.36(d, J=10.0Hz, 1H), 1.53(s, 3H), 1.23(s, 3H).
C. (3S-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
아르곤 분위기 하에서 디메틸포름아미드 7㎖ 중에 용해시킨 N-시아노-N´-페닐티오우레아 1.7g(9.5m㏖) 및 표제 B화합물 1.67g(7.3m㏖)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 1.8g(9.5m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용성 층을 에틸아세테이트로 재추출하였다.
추출물들을 합하여 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트 /헥산(7:3)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 무색 고형물 0.7g을 얻었다. 이 고형물을 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.35g을 얻었다. 융점 214-216℃.
Figure kpo00031
=+34.8°(c=0.417, MeOH) :1H NMR(DMSO-d6) d 9.28(s, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 3H, 7.35(m, 4H), 7.15(m, 1H), 6.90(d, J=8.2Hz, 1H), 5.92(br s, 1H), 4.92(t, J=9.0Hz, 1H), 3.72(br d, J=5.9Hz, 1H), 1.41, 1.18(s, 3H 각각) ;13NMR(DMSO-d6) 159.2, 156.3, 137.5, 132.6, 132.5, 129.0, 124.8, 124.7, 123.6, 119.0, 117.8, 117.0, 102.6, 80.4, 70.9, 51.9, 26.6, 18.6 ; IR(KBr) 2226,2179,1609,1582,1491,1267㎝-1
C20H19N5O2·0.37H2에 대한 분석
계산치 : C ; 65.26, H ; 5.40, N ; 19.02
실측치 : C ; 65.62, H ; 5.36, N ; 18.57
[실시예 19]
(3R-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
A. (3R-트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
디옥산 30㎖ 중에 용해시킨 실시예 18의 A에서 얻은 화합물, [3R-[3α,4β(S*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 2.8g(7.9m㏖)의 용액에 진한 황산 2.5g 과 물 12㎖를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 가열하였다. 이것을 진공중에서 농축시키고, 잔사를 같은 물질의 다른 회분과 합하여 에틸아세테이트 400㎖중에 용해시켰다. 생성된 용액을 1N수산화나트륨 50㎖로 세척하고, 이어서 물 50㎖로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜서 유상물로서 표제 A 화합물 3.7g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ7.74(s, 1H), 7.42(dd, J=2.0 & 6.0Hz, 1H), 6.82(d, J=8.0Hz, 1H), 3.65(d, J=10.0Hz, 1H), 3.36(d, J=10.0Hz, 1H), 1.53(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.23(s, 3H).
아르곤 분위기 하에서 디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시킨 N-시아노-N´-페닐티오우레아 3.9g(21.9m㏖) 및 표제 A 화합물 3.68g(m㏖)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르보디이미드 염산염 4.2g(21.9m㏖)을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용성 층을 에틸아세테이트로 재추출했다. 합한 추출물을 물, 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 이것을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트 에테르로 처리하여 무색 고형물 3.5g을 얻었다. 조 생성물을 용출제로서 에틸아세테이트/헥산(7:3)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제시키고, 용매를 증발시킨 후, 얻은 고형물을 에테르로 처리하여 무색 고형물로서 표제 화합물 1.8g을 얻었다. 융점 215´-217℃.
Figure kpo00032
=+34.8°(c=0.417, MeOH) :1H NMR(CDCl3/DMSO-d6) δ8.8(s, 1H), 7.6(s, 1H), 7.44(d, J=8.0Hz, 1H), 7.35(d, J=5.0Hz, 4H), 7.22(m, 1H), 6.85(d, J=8.8Hz, 1H), 6.7(br s, 1H), 5.0(t, J=9.0Hz, 1H), 3.72(br d, J=5.3Hz, 1H), 1.48, 1.18(s, 3H 각각) ;13C NMR(CDCl3/DMSO-d6) 159.6, 156.5, 136.6, 132.5, 129.2, 125.7, 124.1, 123.7, 118.9, 118.1, 117.2, 103.4, 80.3, 72.8, 52.4, 26.4, 18.6 ; IR(KBr) 2226,2179,1609,1582,1491,1267㎝-1
C20H19N5O2·0.45H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 65.01, H ; 5.42, N ; 18.95
실측치 : C ; 65.18, H ; 5.47, N ; 18.51
실시예 20은 실시예 18에 대한 다른 방법으로, 실시예 20의 방법이 더 바람직하다. 첨언해서, 실시예 20의 3S, 4R에난티오머가 본 발명의 바람직한 화합물이다.
[실시예 20]
(3S-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N-페닐구아니딘
A. [3S-[3α,4β(S)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 및 [3R-[3α,4β(R*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드
0℃에서 디메틸포름아미드 15㎖ 중에 용해시킨 (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J.Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법에 의해 제조됨] 1.64g(7.5m㏖), R(-)-만델산 1.14g (7.5m㏖, 히드록시벤조 트리아졸 수화물 1.0g (7.5m㏖)의 용액에 다시클로핵실카르보디이미드 1.55g (7.5m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키고, 이어서 빙욕조 중에서 냉각시켰다. 고형물을 여과하여 제거하고, 여액은 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 클로로포름 중의 5% 메탄올에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액, 1N 염산 및 염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조 시켰다. 건조제를 제거한 후, 진공 중에서 용매를 제거하였다. 에탄올을 사용해서 잔류물을 결정화하여 백색 고형물로서 [3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시 벤젠아세트아미드 0.85g을 얻었다. 융점 235°-237℃.
[αD]25=-94.9°(c=1,MeOH) ;1H NMR(DMSO-d6) δ8.45(d, J=8.0Hz, 1H), 7.5(m, 4H), 7.3(m, 2H), 7.0(s, 1H), 6.88(d, J=8.0Hz, 1H), 6.2(s, 1H), 5.57(d, J=5.0Hz, 1H), 5.0(s, 1H), 4.76(t, J=9.0Hz, 1H), 3.75(dd, J=5.0 & 5.0Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.15(s, 3H)
C20H20N2O4에 대한 분석
계산치 : C ; 68.17, H ; 5.72, N ; 7.95
실측치 : C ; 68.00, H ; 5.52, N ; 7.95
모액에서 회수한 잔류 물질을 용출제로서 헥산-에틸 아세테이트(3 : 7)를 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제한 후, 생성물을 디클로로메탄-이소프로필 에테르로 결정화시켜 백색 고형물로서 [3R-[3α,4β(R*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드를 얻었다. 융점 100°-102℃(발포체)
[αD]25=-25.6°(c=1, MeOH) :1H NMR(CDCl) δ7.4(m, 5H), 7.26(t, J=1.0Hz, 1H), 6.97(d, J=8.0Hz, 1H), 6.83(d, J=9.0Hz, 1H), 5.16(s, 1H), 4.98(t, J=9.0Hz, 1H), 3.8(d, J=5.0Hz, 1H), 3.55(dd, J=4.0 & 5.0Hz, 1H), 1.45(s, 3H). 1.2(s, 3H).
C20H20N2O4·0.25H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 67.30, H ; 5.78, N ; 7.84
실측치 : C ; 67.17, H ; 5.87, N ; 7.44
B. (3S-트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-벤조피란-6-카르보니트릴
디옥산 60㎖ 중에 용해시킨 표제 A의 화합물, [3S-[3α,4β(S*)]]-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-α-히드록시벤젠아세트아미드 6.09(17.0m㏖)의 용액에 물 30㎖중의 황산 6.0g의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 환류온도에서 24시간 동안 가열하였다. 이것을 진공 중에서 농축시킨 후, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기 층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 유상물로서 표제 B의 화합물을 얻었다.
1H NMR(CDCl3)δ7.74(s, 1H), 7.42(dd, J=2.0 & 6.0Hz, 1H), 6.82(d, J=8.0Hz, 1H), 3.65(d, J=10.0Hz, 1H), 3.36(d, J=10.0Hz, 1H), 1.53(s, 3H), 1.23(s, 3H).
C. (3S-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
아르곤 분위기 하에서 디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시킨 N-시아노-N´-페닐티오우레아 2.11g(11.9m㏖) 및 표제 B의 화합물인, (3S-트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 2.0g(9.1m㏖)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸 카르보디이미드 염산염 2.23g(11.9m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 1N 염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트/핵산(7:3)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 고형물을 얻고, 이것을 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.35g을 얻었다. 융점 215°-216℃.
[αD]25=-33.5°(c=1, MeOH) ;1H NMR(DMSO-d6) δ9.28(s, 1H), 7.58(d, J=8.0Hz, 3H), 7.35(m, 4H), 7.15(m, 1H), 6.90(d, J=8.2Hz, 1H), 5.92(br s, 1H), 4.92(t, J=9.0Hz, 1H), 3.72(br d, J=5.9Hz, 1H), 1.41, 1.18(s, 3H 각각) ;13C NMR(DMSO-d6) 159.2, 156.3, 137.5, 132.6 132.5, 129.0, 124.8, 124.7, 123.6, 119.0, 117.8, 117.0, 102.6, 80.4, 70.9, 51.9, 26.6, 18.6 ; IR(KBr) 2226,2179,1609,1582,1491,1267㎝-1
C20H19N5O2·0.24H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 65.26, H ; 5.40, N ; 19.02
실측치 : C ; 65.62, H ; 5.36, N ; 18.57
HPLC : 용출제로서 헥산 80%, 이소푸로판올 20%, 포름산 0.1%를 사용한 (Chiracel) OD컬럼에 의해 99.5%.
[실시예 21]
(트란스)-4-[2-(시아노이미노)테트라히드로-1(2 H)-피리미디닐]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
A. (트란스)-4-[(3-아미노프로필)아미노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
에탄올 50㎖ 중에 현탁시킨 6-시아노-3,4-에폭시-3,4-에톡시-디히드로-2,2-디메틸-2H-벤조피란 1.0g(5.0m㏖)[에반스 등의 J. Med. Chem., 제26호, 제1582면(1983년) 및 J. Med. Chem., 제29호, 제2194면(1986년)에 기재된 방법으로 제조됨]의 현탁액에 1,3-디아미노프로판 2.4㎖(32.4m㏖)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거시키고, 잔사는 진공 펌프를 사용해서 5시간 동안 건조시켜서 무색 발포체인 표제 A의 화합물 1.3g을 얻었다. 이 물질을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
B. (트란스)-4-[2-(시아노아미노)테트라히드로-1(2)-피리미디닐]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴
실온에서 에탄올 5㎖ 중에 용해시킨 표제 A의 화합물 1.3g(4.7m㏖)의 용액에 트리에틸아민 1.3㎖(9.4 m㏖)를 첨가하고, 이어서 디메틸 N-시아노디티오이미노카르보네이트 1.5g(90%의 9.4m㏖)을 실온에서 교반시키면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시켜서 담황색 발포체 1.5g을 얻었다. 이 물질을 메탄올 20㎖중에 용해시키고, 생성된 현탁액을 아세트산 제이수은 2.0g(6.1m㏖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 물로 회석하고, 2.5N 수산화나트륨 수용액으로 pH 약 9.0으로 알칼리화시키고, 생성물을 10% 메탄올성 클로로포름으로 3회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하여 진한 에멀젼을 얻었다. 2상 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 유기층을 분리하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피(클로로포름 중의 5% 메탄올)로 정제하여 무색 잔류물 0.5g을 얻고, 이 잔류물을 이소프로필 에테르-에틸 아세테이트로 결정화시켜 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다. 융점 152°-153℃
1H NMR(DMSO-d6), δ7.60(d, J=7.0Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 7.0(d, J=9.0, 1H), 5.85(d, J=5.2Hz, 1H), 5.6(d, J=10.5Hz, 1H), 3.8(dd, J=5.0Hz, 1H), 3.2(m, 4H), 2.9(br d, 1H), 1.54, 1.26(s, 3H 각각 ;13C NMR(DMSO-d6) 164.5, 156.8, 1133.2, 131.6, 118.9, 118.2, 118.0, 103.1, 80.4, 67.3, 51.2, 40.3, 26.6, 18.6 ; IR(KBr) 1286.7, 1316.8, 1402.2, 1489.5, 1558.1, 1580.4, 2174.7, 3421.3㎝-1
C17H19N5O2·0.42H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 61.33, H ; 6.01, N ; 21.04
실측치 : C ; 61.31, H ; 6.02, N ; 21.06
[실시예 22]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(4-피리디닐메틸)구아니딘
실온에서 이소프로판올 5㎖ 중에 현탁시킨 실시예 7의 얻은 화합물, (트란스)-4-[[(시아노이미노)-페녹시메틸]아미노]-3,4-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 1.0g (2.76m㏖)의 현탁액을 4-(아미노메틸)피라딘 1.0㎖으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 환류 온도에서 16시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 석출된 고형물은 여과시켜 제거했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜서 무색 고형물로서 표제 화합물을 0.76g을 얻었다. 융점 156°-158℃
1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(d, J=6.0Hz, 2H), 7.9(m, 1H), 7.59(dd , J=3.0 & 6.0 Hz, 1H), 7.44(s, 2H), 7.31(d, J=6.0Hz, 2H), 6.91(d, J=9.0Hz, 1H), 5.9(s, 1H), 4.87(m, 1H), 4.48(t, J=2.0 & 6.0Hz, 2H), 3.7(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.18(s, 3H) ;13C NMR(DMS-d6) 160.4, 156.2, 149.4, 132.6, 132.3, 124.7, 121.7 117.8, 117.4, 102.6, 80.4, 71.0, 51.5, 43.4, 26.5, 18.6 ; IR(KBr) 1125.2, 1490.2, 1524.1, 1577.8, 1611.3, 2170.4, 2224.9, 3429.7㎝-1
C20H20N6O2·0.2H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 63.22, H ; 5.41, N ; 22.12
실측치 : C ; 63.42, H ; 5.17, N ; 21.92
[실시예 23]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(3-피리디닐메틸)구아니딘
이소프로판올 5㎖ 중에 현탁시킨 실시예 7의 A에서 얻은 화합물, (트란스)-4-[[(시아노이미노)페녹시 메틸]아미노]-3,4-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴 1.0g(2.76m㏖)의 현탁액을 실온에서 3-(아미노메틸)피리딘 1.0㎖로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 생성된 고상물을 에틸아세테이트를 사용해서 결정화시켜, 무색 고형물로서 표제 화합물 0.72g을 얻었다. 융점 226°-228℃.
1H NMR(DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 8.49(d, J=2.0Hz, 2H), 7.85(m, 1H), 7.75(d, J=8.0Hz, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40(m, 3H), 6.91(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.85(s, 1H), 4.82(m, 1H), 4.48(m, 2H), 3.74(m, 1H), 1.40(s, 3H), 1.17(s, 3H) ;13C NMR 160.43, 156.2, 148.6, 148.2, 134.6, 134.2, 132.7, 132.2, 124.8, 123.4, 118.9, 117.9, 117.5, 102.6, 80.4, 71.0, 51.5, 42.1, 26.6, 18.7 ; IR(KBr) 1125.2, 1490.1, 1524.1, 1577.8, 1611.3, 2170.4, 2224.9, 3429.7㎝-1.
C20H20N6O2·0.17H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 63.22, H ; 5.41, N ; 22.12
실측치 : C ; 63.08, H; 5.32, N ; 22.38
[실시예 24]
(트란스)-N˝-시아노-N-(6-에티닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
A. 1-((1,1-디메틸-2-프로피닐)옥시)-4-요오도벤젠
염화메틸렌 5㎖ 및 물 50㎖중에 용해시킨 3-클로로-3-메틸-1-부틴 10.0g (97.9m㏖), 4-요오드 페놀 15.0g(68.4m㏖), 수산화나트륨 3.90g(97.5m㏖) 및 황산수소 테트라부틸암모늄 9.33g(27.5m㏖)의 용액을 실온에서 19일 동안 교반하였다. 2개의 층으로 분리된 후, 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 물로 세척한후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1N 염산, 1N 수산화나트륨, 물 및 염수로 계속해서 세척한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 조생성물을 용출제로서 톨루엔/헥산(1 : 10)을 사용하여 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 표제 화합물 5.78g (20.2m㏖)을 얻었다. 수율 30% :1H NMR(CDCl3) δ7.56(d, J=8.7Hz, 2H), 6.98(d, J=8.8Hz, 2H) 2.56(s, 1H), 1.63(s, 6H) ;13C NMR(CDCl3) δ155.4, 137.8, 123.5, 86.0, 85.6, 74.3, 72.6, 29.5
B. 2,2-디메틸-6-요오도-2H-1-벤조피란
표제 A의 화합물 3.91g(13.7m㏖)을 170℃ 기름 욕조 중에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 냉각시킨 후, 조생성물을 용출제로서 톨루엔/헥산(1 : 20)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 표제 화합물 3.26g(11.4m㏖)을 얻었다. 수율 83%:
1H NMR(CDCl3) δ7.34(dd, J1=1.8, J2=2.4Hz, 1H), 7.24(d, J=0.9Hz, 1H), 6.52(d, J=8.8Hz, 1H), 6.21(d, J=10.0Hz, 1H), 5.58(d, J=10.0Hz, 1H), 1.40(s, 6H) ;13C NMR(CDCl3) δ152.8, 137.5, 134.7, 131.6, 123.6, 121.1, 118.6, 82.4, 76.4, 27.9
C. 2,2-디메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-2H-1-벤조피란
디옥산 16.5㎖중에 용해시킨 표제 B의 화합물 1.32g(4.61m㏖), 트리메틸((트리메틸스태닐)에티닐)-실란 1.60g (5.69m㏖), 염화리튬 0.62g(14.6m㏖) 및 테트라키스(트리페닐포시핀)팔라듐 0.69g(0.60m㏖)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 65℃의 기름 욕조 중에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중에서 농축시켜 잔사를 얻고, 이것을 비슷한 방법에 의해 2.42m㏖ 규모로 제조된 물질과 합하였다. 합쳐진 물질을 톨루엔/헥산(1 : 10)으로 헹구고, 여액을 진공 중에서 농축시켰다.
조 생성물은 용출제로서 톨루엔/헥산(1 : 10)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 표제 C의 화합물 1.82g(7.00m㏖)을 얻었다. 수율 100% :
1H NMR(CDCl3) δ6.98(dd, J1=2.3,J2=8.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.44(d, J=8.2Hz, 1H), 6.02(d, J=9.4Hz, 1H), 5.38(d, J=10.0Hz, 1H), 1.20(s, 5H), 0.00(s, 9H) ;13C NMR(CDCl3) δ153.4, 133.0, 131.2, 130.0, 121.6, 121.0, 116.3, 115.2, 105.2, 92.1, 76.7, 28.1, 0.1.
C16H20OSi에 대한 원소 분석
계산치 : C ; 74.94, H ; 7.86
실측치 : C ; 75.19, H ; 7.61
D. (시스)-1a, 7b-디히드로-2,2-디메틸-6-((트리메틸실릴)에티닐)-2H-옥시레노(c)-(1)-벤조피란
염화메틸렌 27㎖ 및 물 27㎖ 중에 용해시킨 표제 C의 화합물 1.37g (5.34m㏖) 및 중탄산나트륨 2.33g(27.7m㏖)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(80-85%의 순도를 갖는 것 1.51g, 7.01m㏖)을 0℃에서 첨가했다. 이것을 수분 동안 교반시킨 후, 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화 메틸렌을 첨가한 후, 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 이어서 염수로 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(10 : 1)를 사용하여 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 출발 물질 0.47g을 회수하고, 유상물로서 표제 화합물 0.53g (1.95m㏖)을 얻었다. 수율 36%:
1H NMR(CDCl3) δ7.24(d, J=1.8Hz, 1H), 7.11(dd, J1=1.78, J2=2.3Hz, 1H), 6.49(d, J=8.2Hz, 1H), 3.62(d, J=4.1Hz, 1H), 3.25(d, J=4.1Hz, 1H), 1.34(s, 3H), 1.00(s, 3H), 0.00(s, 9H) ;13C NMR(CDCl3) δ152.9, 134.1, 133.4, 120.0, 118.1, 103.6, 92.9, 73.6, 62.5, 50.5, 25.6, 22.7, 0.00.
E. (트란스)-4-아미노-6-에티닐-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-올
에탄올 15㎖와 진한 수산화 암모늄 수용액 30㎖중에 용해시킨 표제 D의 화합물 0.53g (1.95m㏖)의 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 용출제로서 헥산/에틸아세테이트/메탄올(5 : 5: 1)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 부분 정제된 생성물을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.42g (1.93m㏖)을 얻었다. 수율 99%. 융점 132°-134℃
1H NMR(CDCl3) δ7.62(s, 1H), 7.38(dd, J1=1.2, J2=1.8Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2Hz, 1H), 3.73(d, J=10.0Hz, 1H), 3.45(d, J=9.4Hz, 1H), 3.10(s, 1H), 2.56(br s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.30(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) δ153.0, 132.6, 131.0, 125.7, 117.2, 114.0, 83.6, 78.6, 75.9, 75.8, 51.1, 26.9, 18.7
C13H15NO2·0.06H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 71.52, H ; 6.98, N ; 6.42
실측치 : C ; 71.47, H ; 6.95, N ; 6.47
F. (트란스)-N˝-시아노-N-(6-에티닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
디메틸포름아미드 5㎖ 중에 용해시킨 표제 E의 화합물 0.150g(0.69m㏖)과 N-시아노-N'-페닐티오우레아 0.180g(1.0m㏖)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸카르디이미드 염산염 0.200g(1.0m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다.
잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 분리시키고, 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔사를 용출제로서 헥산/에틸아세테이트/에탄올(30 : 10 : 5)을 사용하여 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 부분적으로 순수한 생성물을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.12g(0.34m㏖)을 얻었다. 수율 49%, 융점 220°-222℃(분해).
1H NMR(CDCl3) δ7.20-7.40(m, 7H), 6.70(d, J=8.2Hz, 1H), 5.00(d, J=10.0Hz, 1H), 3.67(d, J=9.4Hz, 1H), 3.34(s, 1H), 1.44(s, 3H), 1.24(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) δ161.6, 154.6, 138.2, 133.7, 132.8, 130.5, 127.2, 125.7, 123.9, 118.9, 118.3, 116.0, 84.3, 80.5, 77.2, 74.6, 54.0, 27.1, 18.6.
C21H20N4O2·0.32H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 68.89, H ; 5.68, N ; 15.31
실측치 : C ; 69.11, H ; 5.55, N ; 15.09
[실시예 25]
(트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드로-6-(페닐에티닐)-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
A. 2,2-디메틸-6-(페닐에티닐)-2H-1-벤조피란
실온에서 디에틸아민 30㎖중에 용해시킨 실시예 24의 표제 B의 화합물 1.69g(5.91m㏖) 및 페닐아세틸렌 2.0㎖(18.1m㏖)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.40g(0.572m㏖) 및 요오드화 구리( I ) 0.22g(1.41m㏖)을 아로근 분위기 하에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 불용성 물질은 여과시켰다. 여액을 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 톨루엔/헥산(1 : 10) 중에 다시 용해시키고, 불용성 물질을 여과했다. 여액을 진공 중에서 농축시키고, 조생성물을 용출제로서 톨루엔/헥산(1 : 10)을 사용하여 실리카겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 표제 화합물 1.43g(5.49m㏖)을 얻었다.
수율 92%
1H NMR(CDCl3) δ7.47-7.50(m, 2H), 7.24-7.31(m, 4H), 7.14(d, J=2.4Hz, 1H), 6.72(d, J=8.2Hz, 1H), 6.26(d, J=10.0Hz, 1H), 5.58(d, J=9.4Hz, 1H), 1.40(s, 6H) ;13C NMR(CDCl3)δ153.2, 132.5, 131.3, 131.2, 129.5, 128.2, 127.8, 123.6, 121.6, 121.1, 116.4, 115.2, 89.4, 87.8, 76.7, 28.0
B.2,2-디메틸-6-(페닐에티닐)-2H-옥시레노-(c)-(1)-벤조피란
0℃에서 염화 메틸렌 15㎖ 및 물 15㎖ 중에 용해시킨 표제 A의 화합물 1.14g(4.38m㏖) 및 중탄산 나트륨 1.86g(22.1m㏖)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(80-85% 순도를 갖는것 1.21g, 5.62m㏖)을 첨가하였다. 5분 후, 빙욕조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 이것을 염화 메틸렌으로 희석하여 유기층을 취하였다. 이것을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 이어서 황산 마그네슘을 사용하여 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 물질을 용출제로서 헥산/에틸 아세테이트(10 : 1)를 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 출발 물질 0.17g을 회수하고, 유상물질로서 표제 화합물 0.74g(2.68m㏖)을 얻었다.
수율 61%.
1H NMR(CDCl3) δ7.42-7.64(m, 7H), 6.90(d, J=8.8Hz, 1H), 3.99(d, J=4.7Hz, 1H), 3.60(d, J=4.7Hz, 1H), 1.69(s, 3H), 1.38(s, 3H) ;13C NMR(CDCl)δ152.8, 133.7, 132.9, 131.4, 128.3, 128.0, 123.4, 120.2, 118.2, 115.9, 88.9, 88.3, 73.6, 62.5, 50.6, 48.2, 22.7
C. (트란스)-4-아미노-3,4-디히드로-2,2-디메틸-6-(페닐에티닐)-2H-1-벤조피란-3-올
무수 에탄올 20㎖와 진한 수산화암모늄 수용액 40㎖중에 용해시킨 표제 B의 화합물 0.71g(2.55m㏖)의 용액을 7일 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 생성물은 헥산 및 디이소프로필 에테르로 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.64g(2.18m㏖)을 얻었다.
수율 86%
융점 162°-164℃.
1H NMR(CDCl3)δ7.36-7.67(m, 7H), 6.86(d, J=8.2Hz, 1H), 3.78(d, J=10.0Hz, 1H), 3.48(d, J=10.0Hz, 1H), 2.51(br s, 3H), 1.62(s, 3H), 1.32(s, 3H) ;13C NMR(CDCl3) δ152.7, 132.1, 131.4, 130.4, 128.3, 128.0, 125.6, 122.8, 117.3, 115.0, 88.6, 87.1, 78.5, 76.0, 51.2, 26.9, 18.7.
C19H19O2N·0.28H2O에 대한 분석
계산치 : C ; 76.46, H ; 6.61, N ; 4.69
실측치 : C ; 76.39, H ; 6.52, N ; 4.76
D. (트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드로-6-(페닐에티닐)-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘
디메틸포름아미드 16㎖ 중에 용해시킨 표제 C의 화합물 0.64g(2.18m㏖) 및 N-시아노-N´-페닐티오우레아 0.56g(3.16m㏖)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-2-에틸-카르보디이미드 염산염 0.60g(3.49m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시키고, 용매를 진공 중에서 제거시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트의 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 취하여 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 용출제로서 헥산/에틸아세테이트/ 에탄올(10 : 10 : 1)을 사용하여 실리카 겔을 충전시킨 플래쉬 크로마토그래피로 정제해서 부분 정제된 물질을 얻었다. 이 물질을 다이소프로필 에테르로 처리하여 백색 고형물로서 표제 화합물 0.46g(1.05m㏖)을 얻었다.
수율 48%
융점 175°-177℃.
1H NMR(CDCl3) δ9.42(s, 1H), 7.82(d, J=8.8Hz, 1H), 7.20-7.75(m, 14H), 6.88(d, J=9.4Hz, 1H), 5.59(br s, 1H), 5.02(dd, J1=8.8, J2=9.4Hz, 1H), 3.80(br d, J=9.4Hz, 1H), 1.50(s, 3H), 1.27(s, 3H) ;13C NMR(CDCl)δ159.5, 153.2, 138.0, 132.2, 131.6, 131.3, 129.3, 129.0, 128.0, 124.9, 124.1, 123.7, 122.9, 117.4, 114.3, 89.7, 88.3, 79.9, 71.6, 52.5, 27.1, 18.8.

Claims (31)

  1. 하기 일반식을 갖는 피라닐 시아노구아니딘 유도체 화합물.
    Figure kpo00033
    [상기 식 중, a, b 및 c는 모두 탄소 원자이거나, 또는 a, b 및 c 중의 하나는 질소 원자 또는 -NO-이고, 나머지는 탄소 원자들이고, R1은
    Figure kpo00034
    이고, R2은 수소, 히드록시 또는
    Figure kpo00035
    이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴알킬 이거나, 또는 R3및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, R5는 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-알킬, -SO알킬,-SO2알킬,
    Figure kpo00036
    ,
    Figure kpo00037
    ,할로겐, 아미노, 치환 아미노, O-아킬, OCF3, OCH2CF3, -OCO 알킬, -OCONR 알킬, -NRCO 알킬 및 NRCO 알킬 및 NRCOO 알킬, NRCONR2(상기 기들 중에서, R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 또는 (시클로알킬)알킬기임)중에서 선택되고, R6는 H, 알킬, OH, O-알킬, 아미노, 치환 아미노, CN, 및 NO2중에서 선택되며, R7과 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 에테로, 시클로, (헤테로시클로)알킬, 아릴알킬, 시클로알킬 및 (시클로알킬) 알킬, 치환 알킬기(여기서, 치환체는 알콕시, 알킬티오, 및 치환아미노를 포함함) 중에서 선택되거나, 또는, R7및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르필리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐기를 형성할 수 있고(여기서, 이와 같이 형성된 기들은 각각 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있음) ; R9와 R10은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 알릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 중에서 선택되며, n은 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, a는 질소 원자 또는 -CR5이고, b 및 c는 각각 -CH-이며, R1은
    Figure kpo00038
    이고, R2는 히드록시 또는 -OCO 알킬이고, R3및 R4각각은 알킬이며, R5는 전자를 끄는 기이고, R6는 수소, 알킬, O-알킬, 아미노이며, R7은 수소, 알킬, 아릴 또는 아릴알킬이고, R8는 수소이며, R9는 수소 또는 알킬이고, R10는 수소이며, n 은 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, a는 질소 원자 또는 -CR5이고, b 및 c 는 각각 -CH-이며, R2는 트란스히드록시이고, R3및 R4는 각각 메틸이며, R5는 -CN 또는 -NO2이고, R6는 수소이며, R7은 수소, 메틸, 에틸, 페닐 또는 페닐메틸이고, R8은 수소이며, R9은 수소이고, R10은 수소이며, n은 1인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(1,1-디메틸프로필)구아니딘인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸구아니딘인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-6-니트로-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸구아니딘인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-4-[2-(시아노이미노)-1-피롤리디닐]-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-피라노[3,2-c]피리딘-4-일)-페닐구아니딘인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-1-피롤리딘-카르복시 아미드아미드인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-에틸-N-메틸구아니딘인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-[2-(디메틸아미노)에틸]구아니딘인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-4-[[(시아노아미노)(1-피롤리디닐)-메틸]아미노]-3,4-디히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-메틸구아니딘인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-4-[(시아노이미노)[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]메틸]아미노]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)구아니딘인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(메틸에틸)구아니딘인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-디메틸구아니딘인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐메구아니딘인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-[2-[(페닐메틸)메틸아미노]에틸]구아니딘인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(2-메톡시에틸)구아니딘인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 화합물이 (3S-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 화합물이 (3R-트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-4-[2-(시아노이미노)테트라히드로-1-(2H)-피리미디닐]-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-6-카르보니트릴인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 화합물.
    Figure kpo00039
  26. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(2-메톡시에틸)구아니딘인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(4-피리디닐메틸)구아니딘인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-시아노-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-(3-피리디닐메틸)구아니딘인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(6-에티닐-3,4-디히드로-3-히드록시-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 화합물이 (트란스)-N˝-시아노-N-(3,4-디히드로-6-(페닐에티닐)-2H-1-벤조피란-4-일)-N´-페닐구아니딘인 화합물.
  31. 하기 일반식을 갖는 피라닐 시아노구아니딘 유도체 화합물.
    Figure kpo00040
    식 중, a, b 및 c 는 모두 탄소 원자이거나, 또는 a, b 및 c 중의 하나는 질소 원자 또는 -NO-이고, 나머지는 탄소 원자들이고, R1은
    Figure kpo00041
    이고, R2은 수소, 히드록시 또는
    Figure kpo00042
    이며, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴알킬이거나, 또는 R3및 R4는 이들에 결합된 탄소 원자와 함께 5 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고, R5는 H, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, -CF3, S-알킬, -SO알킬, -SO2알킬, 할로겐, 아미노, 치환 아미노, O-알킬, -OCO 알킬, -OCONR 알킬, -NRCO 알킬, NRCOO 알킬, NRCONR2(여기서, 상기 기들중에서, R은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬기일 수 있는) 중에서 선택되며, R6는 H, 알킬, OH, O-알킬, 아미노, 치환 아미노, CN, 및 NO2중에서 선택되고 R7및 R8은 각각 독립적으로 수소,알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 중에서 선택되거나, 또는, R7및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르필리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐 또는 4-아릴알킬-1-피페라지닐기를 형성할 수 있고(여기서, 이와 같이 형성된 기들은 각각 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기로 치환될 수 있음), R9과 R10은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬기 중에서 선택되며, n은 1, 2 또는 3이다.
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