PL166174B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Info

Publication number
PL166174B1
PL166174B1 PL90290035A PL29003590A PL166174B1 PL 166174 B1 PL166174 B1 PL 166174B1 PL 90290035 A PL90290035 A PL 90290035A PL 29003590 A PL29003590 A PL 29003590A PL 166174 B1 PL166174 B1 PL 166174B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
group
formula
hydroxy
Prior art date
Application number
PL90290035A
Other languages
English (en)
Inventor
Karnail Atwal
Gary J Grover
Kyoung S Kim
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL166174B1 publication Critical patent/PL166174B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

1 . S posób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbo- le a, b i c oznaczaja atomy wegla, wzglednie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupe -NO-, a pozostale oznaczaja atomy wegla, R 1 oznacza grupe o wzorze 2 , R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupe -OC(=O)CH3, R3 i R 4 niezaleznie oznaczaja atom wodo- ru, alkil lub aiyloalkil, wzglednie R3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja pierscien karbocykliczny o 5 , 6 lub 7 czlonach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloa- lkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupe -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)2, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -S02 -alkil, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawio- na grupe aminowa, O-alkil. -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, 0-alkil, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, -CN lub NO2, R7 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, R8 atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, zn am ien ny tym , ze na zwiazek o ogólnym wzorze 7, w którym R2, R3, R4, R5, R6. R7. R8, a, b, c i n maja wyzej podane znaczenie, dziala sie octanem rtecio- wym w rozpuszczalniku alkoholowym. Wzór 1 Wzór 2 Wzór 7 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny o działaniu aktywującym kanał potasowy, a zatem użytecznych jako środki działające na układ sercowo-naczyniowy.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy, węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -N0-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, Ri oznacza grupę o wzorze 2, R? oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O=CH3, R3 i R4 niezależeie oacacjają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON(R)?, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, 0-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, Rg oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, 0-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NC^, R7 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil, Rg atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3.
Sposobem według wynalazku wytwarza się także pochodne cyjanoguanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -N0-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R1 oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -0C(=0=CHj, R3 i R4 nizzależnie oznacjają atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, CONHR, -C0NH(R)2, CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -S02-alkil, grupę o wzorze 3, grupę o wzorze 4, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -0-alkil, grupę -OCF3, OCH2CF3, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub' —NRCON(R)2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub cykloalkiloalkil, R6 oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, 0-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO2, R7 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, heterocykloalkil, grupę heterocykliczną, aryloalkil, cykloalkil, cykloalkiloalkil albo alkil podstawiony takimi grupami, jak alkoksyl, grupa alkilotio i podstawiona grupa aminowa, Rg oznacza am im woro,i, alk,1, aenen,1, θΓ,Ι, aryloalkil, cykkaakkik, lub cekloalkikoakkik, a n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, chlorowco,^!^ alkenyl, akkinyl, cykkoakkil, a^^alkil, cykloakkiloakaik, grupę -CN, -NO 2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONRR)j, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -OCO-alkil, ^^RalkU, -NRCOalkil, -N'RCOOakkil lub NRCONRR^, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, arykaalkil, cyk^al^l lub cykloalkiloalkil i jednocześnie R7 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, arykaakkil, cyklaalkil, cyk^al^^a^^ oraz z wyjątkiem przypadku, gdy
166 174 wszystkie symbole a, b i c oznaczają atomy węgla, R2 oznacza hydroksyl lub grupę -OC(=O)CHj,
R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, CN, NO2 i R6 oznacza atom wodoru, gdy podstawnik R^ znajduje się w położeniu 6 pierścienia benzopiranowego albo R6 oznacza atom wodoru niższy alkil,
CN, NO2 i R5 oznacza atom wodoru, gdy R^ znajduje się w pozycji 6 pierścienia benzopiranowego,
R7 i Rg oznaczają atom wodoru, a w grupie o wzorze 2, n oznacza 1 lub 2.
Korzystnymi związkami o wzorze 1 są te o stereokonfiguracji 3S, 4R.
Stosowane tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenia alkoksyl i grupa alkilotio dotyczą takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie alkenyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2 - B atomów węgla i jedno wiązanie podwójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy prostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o 3 - 7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopropyl, cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenia atom chlorowca i chlorowco dotyczą atomów chloru, bromu lub jodu.
Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bromu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluoroetyl,
2,2,2-trójchloroetyl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, ewentualnie jednopodstawionych, przy czym podstawnikiem może być ^1.4- alkil, grupa C1_4-alkilotio, C^^alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-C1_4-alkil, -N/C1 4~alkil/2, -CFj, -oCHF2, grupa o wzorze 5 lub 6, w których to wzorach R? oznacza C4alkil, Cj^-alkoksyl, grupę C1_4-alkilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CFj, albo -O-CH2-cykloalkil lub S-CH2-cykloalkil, względnie aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CFj, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl i fenyl podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CFj, alkil, grupa cyjanowa i metoksyl.
Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych -pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 1-4. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi jednopierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tienyl-2 i -3, furyl-2 i -3, pirydyl-2, -3 i -4 i imidazolil. Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień zawierający atomy tlenu, siarki i azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka grupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwupierścieniowymi grupami heterocyklicznymi są indolil-4, -5, -6 i -7, izoindolil-4, -5, -6, i -7, chinolinyl-5, -6, -7 i -8, izochinolinyl -5, -6, -7 i -8, benzotiazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksazolil-4, -5 i -7, benzoimidazolil-4, -5, -6 i -7, benzoksadiazolil-4, -5, -6 lub -7 i benzofuranzanyl-4, -5, -6 i -7.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony ^-^alkilem, grupę C1_4-alkilotio, 4-alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, aNHaCla4-3lkilem, aN/CJa4-alkilem/2, CF3 lub OCHF2, a także takie grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i ocHF2.
166 174
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZjZ2> w którym Z^ oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, lub cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil lub cykloalkiloalkil, względnie Z^ i Z£ razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pirolidynyl-1, piperydynyl-1-azepinyl-l, morfolinyl-4, tiamorfolinyl-4, piperazynyl-1, 4-alkilopiperazynyl-1, 4-aryloalkilopiperazynylo-1, 4-dwuaryloalkilopiperazynyl-1, pirolinyl-1, piperydynyl-1 lub azepinyl-1 ewentualnie podstawiony alkilem, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze 2, wytwarza się w ten sposób, że na związek o ogólnym wzorze 7, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, działa się octanem rtęciowym w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4 - [2-(cyjanoimino)pirolidynylo-1] -2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6, (trans)-4 -[ (2-aminoetylo)amino] -3,4-dihydro-3-hydroksy-2 J^^t^v^i^r^E^-^;/lo-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6 poddaje się reakcji z octanem rtęciowym.
Sposób według wynalazku polega na tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-4-Q2-(cyjanoimino)tetrahydro-(2H)-pirymidynylo-i]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitrylu-6, (trans)-4- [(3-aminopropylo)-amino]-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbonitryl6-· poddaje się reakcji z octanem rtęciowym.
Związki o wzorze 7 wytwarza się działając na dwuaminę o wzorze 8 N-cyjanodwutioiminowęglanem dwumetylu.
Związki o wzorze 1, w którym R^ oznacza grupę o wzorze 2, w którym R8 oznacza atom wodoru, można także wytwarzać działając na dwuaminę o wzorze 8, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, cyjanokarbonoimidanem dwufenylu w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak propanol-2.
Związek o wzorze 8, w którym R2 oznacza trans-hydroksyl, wytwarza się działając na związek epoksydowy o ogólnym wzorze 9 dwuaminą o ogólnym wzorze 10, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol.
Wytwarzanie związków o wzorze 9 opisano w pracy Evansa i Langa (j.M. Evans, C.S.Fake, T.C.Halilton, R.H.Poyser, E.A.Watts, J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 i J.Med.Chem. 1986, 29, 2194; R.W.Land, P.F.Wenk, Helvetica Chemica Acta, 1988, 71, 596).
Związki o wzorze 8 można także wytwarzać z aminoalkoholu o wzorze 11, poddając go reakcji ze środkiem alkilującym o ogólnym wzorze 12, w którym P oznacza grupę zabezpieczającą, a X oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak atom chloru, bromu lub jodu, w obecności katalizatora zasadowego, a następnie odszczepiając grupę zabezpieczającą. Związki o wzorze 8 można także wytworzyć z ketonu lub aldehydu o wzorze 12 (X oznacza grupę keto) i aminoalkoholu o wzorze 11 znanymi metodami aminowania redukującego, usuwając na końcu zabezpieczającą grupę P.
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 (w których R? oznacza atom wodoru lub hydroksyl), związek o wzorze 11, w którym Roznacza atom wodoru lub hydroksyl przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 13 i 14, działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu. Związki o wzorach 13 i 14 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej stereokonfiguracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 14. Następnie związki o wzorach 13 i 14 hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 15 i 16, które z kolei przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie związki te mogą istnieć w postaci diastereoizomerów i ich mieszanin.
W wyżej opisanych procesach jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielić znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, niedokrwieniu 1 podwyższonemu ciśnieniu krwi.
166 174
Przykładowo, dzięki podaniu ssakowi (np. człowiekowi) środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podać dawkę pojedyńczą- lub, korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się, podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogę podawania, taką jak inhalacje, pooawanie rootworów ddnnsowo i stosowanie plastrów transerrmalychh. Ppwyższe dawki są także o0ponieenie w lacztelu ι^ιοΙί sshorzeń ukłaad soircwor-lnczπienogo (np. πιΖceśnieniα) oraz innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał ppltasowy zziązki o wzorze 1 są taaże użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercnwn-laczyliowegn i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Przykładowo związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii przewlekłej niewydolności krążeniowej prnoołomnrnoej i zaburzeń układu obwodowego (np. choroby Rnynaudn), w terapii nadciśnienia płucnego, jako środki orzecewdusznicowe, środki przeciw migotaniu, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
jest spodziewane, iż związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (np. w leczeniu parkinsonizmu, jako środki orzeciwdrżączkowe. i leki przeciwpadaczkowe), w terapii niewydolności nerek, w terapii niemożności utrzymania moczu, jako środki przeciwbiegunkowe, w terapii, stanów prteddrgawkowych, przy bolesnym lub nieprawidłowym miesiączkowaniu i przy przedwczesnym porodzie, a także jako środki na porost włosów (np. w leczeniu łysienia męskiego) i jako środki przeciw dychawicy oskrzelowej.
Związki o wzorze 1 można łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlnrothintide, hydoochlorwthinzide, flumethiazide, hydoofaume0hiαzide, bendonfauretheαzede, methylchlwrhiazide, toeahloΓometheatede, polythintide lub benzth^^zi^e, a także kwas etaksynowy, t^i^mfe^ chanrthnaidol furwsemede, ruowlimene, bumetalede, toeαrteoene, nmeloride i opioololnkton oraz owlami takich związków, z inhibitorami enzymów powodujących przemianę algeotensy, takimi jak caotoooel, tnfeloooil, fnselopoia, ennlαprel, ceralooril, cilntopril, delaoria, oentopoel, pu^apr^, rnmepril i lesenoooel oraz sole takich związków, środkami pozeciozakotepooymi, takimi jak aktywator plnzmilogelu (tPA), oeknmbinnltowy tPA, streptnłinaza, uro^naza, p^um^na^ i anitoilnonny kompleks aktywatora otoep0wkenαzy plazrinwgennoej (APSAC, erenαse, Beecham Laboratories) lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifedioene lub delteazem.
W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologicznie czynne w dawkach dla nich stosownych.
Związkom o wzorze 1, pojedyńczym lub użytym w połączeniach, można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transferml^ i roztwory do inhalacji dnlosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zaróbkami, lepiszczami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowymi, itd., i nadaje się mu formę postaci dawkowych. Ilość związku o wzorze 1 w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w których a onaazae aom. azoue lub guppe ^(^f^ę,. d i c oba oznaczają -CH-, R^ .oznacza grrpp o ww^oz 2, Rr oznacza hydroksyl lub -ΟΟΟθΙϋϋ, R^ i R^ oba oznaczają alkile, R5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, R6 oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil lub grupę aminową, R7 oznacza atom wodoru, Rg zmaza e tome , a e zmarza 1 ubb ..
Najkorzystniejsze są zwzwikz o wzorze w których a oznacza atom azotu lub grupę -CR^, b i c oba oznaczają -CH-, R, oznacza trαlo-hydrnłoyl, R3 i R4 oba oznaczają metyle, R5 oznaaza -CN lub -NOr , Rg oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru, Rg oznacza atom wodoru, a n oznacza 1.
Przykład I. (trans)-3,4-DihydΓO-3-hydΓoksy-2,2-dwume0ylw-4-Q2 -(ayjanoirenn)pirolidynylo-lj-2H-a-benzoperanokarbonitryl-6
A. (transt-4 - 0(2-AminoeryloiomaooJ , 2-dwumetoPriOHar-beπzopiΓaπoi kαrbonetryl-6
Do zawiesiny g (5,97 mmola) 6-cyjano-3,4-epnkoy-3,4-dehydoo-2,2-dwume0yan-2H-benzopiranu (otrzymanego metodą Ewansi innych, D.Med.Chem., 1993, 26, 1582 i J.Med.Chem., 1986,
166 174
29, 2194) w 7,0 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2,3 ml (35 mmola) etylenodwuaminy i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano dalszemu suszeniu z użyciem pompki próżniowej. Otrzymano 1,74 g (powyżej 100%) tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej, którą wykorzystano w dalszej reakcji bez oczyszczania.
B. (trans)-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4- [2 -(cyjanoirnino)-pirolidynylo-f]-2H-1-benzopiranokarbonitryl-6
Do roztworu 1,74 g (5,97 mmola) związku A w etanolu dodano powoli w temperaturze pokojowej 1,7 ml (11,94 mmola) trójetyloaminy, a potem 1,16 g (11,94 mmola) 90% N-cyjanodwutioiminowęglanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 2,4 g żółtej piany, którą rozprowadzono w 20 ml metanolu i n a powstałą zawiesinę podziałano 2,52 g (7,77 mmola) octanu rtęciowego. Mieszaninę reakcyjną miszzan, 2 eempraauuzze pokojowej prze2 2 godzi,y, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, zalkalizowano do pH około 9,0 za pomocą 5 n NaOH i produkt wyekstrahowano 5% metanolowym roztworem chloroformu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką. Otrzymaną gęstą emulsję, mieszaninę dwufazową, przesączono przez warstwę ceUitu, po czym fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO^. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol w chloroformie) i otrzymano bezbarwną pozostałość, którą roztarto z octanem etylu. Otrzymano 740 mg żądanego produktu. Roztwór macierzysty zatężono i roztarto z octanem etylu. Otrzymano drugą porcję produktu (370 mg), ogółem 1,1 g Połączone porcje poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o t.t. 254-255°C.
Analiza obliczana dla C^H^^. 0,42 H20: C ĆC ,27, H ,,7, , 2 U,9N
Stwierdzono: C 66,,0, H 2,,0, N 22,,4
Przykład II. (trans)-0-[C-(Cyjannimίno)aearahydro-2H-piΓymidyπylo-Γ]-3,4-dihydI'o-0-hydΓoksy-2,C-dwumptyln-2H-1-benzneiranokarbnaitryl-6
A. (trans)-4 - [(3-Amiaoeroeyln)aminn3 -3 ^-d^^dro^-hydroksy^ ,2-dwumetylo-CH-1-bpnznpi^noka^on^^i^
Do zawiesiny 1,0 g (3,24 mmola) 6-cyjaπα-3,4-eenksy-3,0-dihydΓo-2,C-dwumetylo-2H-bpaznpiranu (otrzymanego metodą Evansa i innych, O^led^hem., 1943, 26, 1542 i 0.Med.Chpm., 1946, 29, 2194) w 5,0 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej 2,4 ml (32,4 mmola) 1,0-dwuamianpropanu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 36 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano dalszemu suszeniu z użyciem pompki próżniowej. Otrzymano 1,3 g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej piany, którą wykorzystano w dalszej reakcji bez oczyszczania.
B. (trans)-4-[C-(Cy0annimiao)tparahydro-1(CH)-pirymidyaylo3 -3,0-dihydro-3—oydroksy-2,2-dwumetyln-2H-i-bpazneiraankarboaiaryl-H
Do roztworu 1,3 g (4,7 mmola) związku A w 5 ml etanolu dodano powoli w trakcie mieszania w temperaturze pokojowej 1,3 ml (9,4 mmola) trójetyloaminy, a potem 1,5 g (9,4 mmola) 90% N-cyjanodwuaioiminowę2lanu dwumetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 40°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1,5 g Oasnnżółtzj piany, którą rozprowadzono w 20 ml metanolu i na powstałą zawiesinę podziałano 2,0 g (6,1 mmola) octanu rtęciowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą, zalkalizowano do pH około 9,0 za pomocą C,5a NaOH i produkt trzykrotnie wyekstrahowano 10% metanolowym roztworem chloroformu. Połączone ekstrakty przemyto solanką. Otrzymaną gęstą emulsję, mieszaninę dwufazową, przesączono przez warstwę celitu, po czym fazę organiczną oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (5% metanol w chloroformie) i otrzymano 0,5 g bezbarwnej pozostałości, którą poddano krystalizacji z octanu etylu. Otrzymano żądany produkt w postaci białego proszku o t.t. 152-153°C. 1h NMR (DMSO-d6) 7,60 (d, 3=7,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7, (d, 3=9,0, 1H), 5,45 (d, 3=5,2 Hz, 1H), 5,6 (d, 3=10,5 Hz, 1H),
Β
166 174
3,8 (dd, J = 5,0 Hz, 1H), 3,2 (m, 4H), 2,9 (br, d, 1H), 1,54, 1,26 (s, każdy 3H);
(DMSO-dg) , 164,5, 156,8, 133,2, 131,6, 11B,9, 118,2, 118,0, 103,1, 80,4, 67,3, 51,2,
26,6, 18,6; (KBr) 1268,7, 1316,8, 1402,2, 1489,5, 1558,1, 1580,4, 2174,4, 34,21,3
C NMR 40,3,
H 6,02, N 21,06.
Wzór 2
-ρ(θ-alkil) 2 Wzór 3 p\
Wzór 4
Wzór 5
Wzór 7
Wzór 8
166 174
r8
Wzór 12
Wzór 13
166 174
i
Wzór 14
NH2
6σ
5b^' oA
Wzór 15
Wzór 16
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyaanogaanidyny o ogólnym wzrrze 1, w ttrrym symbole a, b i o oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tyoC sscmbOl oozaaoz atom azatu 1 ul grupę -NO-, a pozostałe oznaczają atomy węgla, R^ oznacza grupę o wzorze 2, R^ Rznaoza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OC(=O)CHj, R3 i Rr niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub archaiki!, względnie R3 i R 4 azemm z aommmm węgla , oo którego ą ą pzcłłączone , oznaczają pi^^r^s^yień karbnyrklnoznr o 5, 6 lub 7 członach, R^ oznacza atom wodoru, alkil, yClorowyoalkil, alkeny!, al^ncl, ^kloal^l, aryloalkil, cnklnalknlnolkió, grupę -CN, -NO£, -COR, -C00R, -CONHR, -C0N(R)^, -CFj, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alkil, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, 0-alkil, -OCO-alkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub -NRCONCR^ przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aprloαlkill cyk^al^l lub orkloalkilnalknl, Rg oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO£, R7 oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, opcI, apnloαlkil, oykloalkil, ycklnalknlnαlkill Rg atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, apnloalkill cykloalkil lub ynkloalknlnolknll a n oznacza 1, 2 lub 3, znamienny tym, że na związek o ogólnym wzorze 7, w którym R2, Rj, Rr, R5, Rg, R7, Rg, a, b, y i i mają wyżej podane znaczenie, działa się octanem rtęciowym w rozpuszczalniku alkoholowym.
  2. 2. Sposób wedłga zasrrz. ,1 znamienna t m m , żm 1 przypakua wyOwρzaania Rtrans)-3,R-OnhnOpo-3-hcdΓoksy-2,2-0wuyetnln-R - [2-Rynjaynnmiyn)piónln0nnnln-l ] -2H-l-benzopirαnnkαrboyitPclu-'6 , Rtransl-R-[R2-aminoetrln)amiπo . - 3lR-0ihc0rn-3-hn0poksn-2l2-dwurnetylo-2H-1-benzopnpayokapbnnnapcl-6 poddaje się reakcji z octanem rtęciowym.
  3. 3. Sposób wedlg, zatrzz. , . zπamieynl t m u , Za a przypddka wytwrzαynOa (tronsl-R- [2-Ronjaynnmnnn)tztóaCr<ióo-R2H)-pirnιynOryrln-l1] -3,R-dńhydro-3-hydroksy-2,2-0oumztnln-2H-1-bzyznpipaynkarbnnitpclk-6, Rarays)-R-£R3-αynnnprnpnln)-amnyn] - 3lR-0nhn0ro-3-hn0rokan-2,2-0wkmzanln-2H-1-benrnpnranodarbnnitrnl-6 poddaje się reakcji z octanem rtęciowym.
    R. Sposób wytwarzania nowych oycOonnyc h nyaynouαanOnyny o oólanym zoorz e 1 , w kttrym ssym bole o, b i o oznaczają atomy węgla, względnie jeden z tych symboli oznacza atom azotu lub grupę -NO-, o pozostałe oznaczają atomy węglo, Rj oznacza grupę o wzorze 2, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl lub grupę -OCR^lCHj, Rj i Rr niezależnie oznaczają otom wodoru, alkil lub αrnloαlkill względnie Rj i Rr razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień dorboynklnoznn o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, yClornoyoαldil, aldzynl, olkinyl, ycdloalknl, apnlnaldnl, yndlnaldiloalknl, grupę -CN, -NO^, -COR, -COOR, -CONHR, -CONRR>2» CFj, -S-alkil, -SO-alkil, -SO2-alknll grupę o wzorze 3, grupę o wzorze R, otom chlorowca, .grupą podstawioną grupę aminów, , 0-alkH. grupą -OCF3 . 0CH2CF-j .
    -OGO-alkil, -OGONRa^H, -NRCOolkil, -NRCOOolkil lub -NRCONRR^, przy ozym R w każdej z tych grup oznacza otom wodoru, alkil, opyl, arnlnalkill yndloalkil lub ynkloαlkiloαldnl, Rg oznacza atom wodoru, alkil, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -CN lub NO2, R.? oznacza atom wodoru, alkil, αlkeynl, opcI, Csazrocyklo3lknl, grupę heterocykliczną, apyloolkil, ordloaldnll yrdlnaldnlnαldil albo alkil podstawiony takimi grupami, jak al^ksyl, grupa olkilotio i podstawiono grupa aminowa, Rg oznacza atom wodoru, alkil, alkenyl, aryl, aryloalkil, yrkloalknll lub cykloalkiloalkil, a n oznacza 1, 2 lub 3, z wyjątkiem przypadku, gdy R5 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej otom wodoru, alkil, ohlnónoynalknll alkencl, olkiisI, cyk^al^l, arc^alkm, ynkloalknloalknll grupę -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONRR^, -CF3, -S-alkil, -SO-alkil, -S02-αlkill atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, -0c0-alknll -OCONRalkil, -NRCOalkil, -NRCOOalkil lub NRCONRR^, przy przy R w każdej z tych grup oznacza otom wodoru, alkil, arcl, archaiki!, c^loo^i! lub cykloalkiloalkil i jednocześnie R7 jest wyłącznie wybrany z grupy obejmującej otom wodoru, alkil, alkeny!, ary!, archaiki!, onkloa!ki!l oykloalkiloalkil oraz z wyjątkiem przypadku, gdy wszystkie symbo166 174 3 le a, b i c oznaczają atomy węgla, R? oznacza hydroksyl lub grupę -OC(=O)CH3, R3 i R4 niezależnie oznaczają atom wodoru lub niższy alkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach, R5 oznacza atom wodoru, niższy alkil, CN, NO2 i R6 oznacza atom wodoru, gdy podstawnik R5 znajduje się w położeniu 6 pierścienia benzopiranowego albo R6 oznacza atom wodoru niższy alkil, CN, NO^ i R5 oznacza atom wodoru, gdy R6 znajduje się w pozycji 6 pierścienia benzopiranowego, R7 i Rg oznaczają atom wodoru, a w grupie o wzorze 2, n oznacza 1 lub 2, znamienny tym, że na związek o ogólnym wzorze 7, w którym R?, R3, R4, R6> R7, Rg, a, b, c i n mają wyżej podane znaczenie, działa się octanem rtęciowym w rozpuszczalniku alkoholowym.
PL90290035A 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL PL166174B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35923689A 1989-05-31 1989-05-31
US49306090A 1990-03-13 1990-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL166174B1 true PL166174B1 (pl) 1995-04-28

Family

ID=27000402

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290035A PL166174B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90285415A PL166007B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290037A PL166192B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90290036A PL166230B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90285415A PL166007B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
PL90290037A PL166192B1 (pl) 1989-05-31 1990-05-31 Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0401010B1 (pl)
JP (2) JPH0327375A (pl)
KR (1) KR950006155B1 (pl)
CN (1) CN1047672A (pl)
AT (1) ATE141598T1 (pl)
AU (1) AU633082B2 (pl)
CA (1) CA2015296C (pl)
DE (1) DE69028143T2 (pl)
DK (1) DK0401010T3 (pl)
EG (1) EG19389A (pl)
ES (1) ES2090099T3 (pl)
FI (1) FI109120B (pl)
GR (1) GR3021702T3 (pl)
HK (1) HK16997A (pl)
HU (1) HU207857B (pl)
IE (1) IE901793A1 (pl)
IL (1) IL94326A (pl)
NO (1) NO174807B (pl)
NZ (1) NZ233845A (pl)
PL (4) PL166174B1 (pl)
PT (1) PT94210B (pl)
RU (1) RU2057129C1 (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE118492T1 (de) * 1988-12-23 1995-03-15 Beecham Group Plc Benzopyrantyp-verbindungen.
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
US5140031A (en) * 1989-05-31 1992-08-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pyranyl cyanoguanidine derivatives
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
FR2657872B2 (fr) * 1989-11-06 1992-06-12 Sanofi Sa Derive d'amidino-4 chromanne, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques le contenant.
WO1991018145A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-28 Union Camp Corporation Environmentally improved process for bleaching lignocellulosic materials
AU651105B2 (en) * 1990-06-18 1994-07-14 E.R. Squibb & Sons, Inc. Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
US5643921A (en) * 1990-09-26 1997-07-01 E.R. Squibb & Sons, Inc. Cardiopulmonary bypass and organ transplant using a potassium channel activator
CA2055376A1 (en) * 1990-12-05 1992-06-06 Gary J. Grover Method of treating shock using a potassium channel activator
DE4120322A1 (de) * 1991-06-20 1992-12-24 Bayer Ag Aminomethyl-substituierte 2,3-dihydropyrano(2,3-b)pyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5478734A (en) * 1993-06-18 1995-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Method of chiral epoxidation of benzopyran or pyranopyridine derivatives using microorganisms
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
DE19742508A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
KR100429609B1 (ko) * 1999-10-21 2004-05-03 동부한농화학 주식회사 벤조피라닐 구아니딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를포함하는 약학적 조성물
ES2210009T3 (es) * 1999-10-21 2004-07-01 Dongbu Hannong Chemical Co., Ltd. Derivados de benzopiranil-guanidina, proceso para su obtencion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
CN1854135B (zh) * 2005-04-18 2013-06-12 李伟章 由氰基胍连接组成的杂环化合物及其医药应用
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
CN102414163A (zh) * 2009-04-23 2012-04-11 拜耳医药股份有限公司 用于f-18标记的pet示踪剂的新前体分子

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0205292B1 (en) * 1985-06-08 1991-11-06 Beecham Group Plc Pyrano[3,2-c]pyridine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8521857D0 (en) * 1985-09-03 1985-10-09 Beecham Group Plc Active compounds
JPH027217A (ja) * 1988-04-30 1990-01-11 Mitsubishi Electric Corp 磁気記録再生装置
US4988723A (en) * 1988-06-02 1991-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzopyran derivatives and their use as anti-hypertensives
DE3823533A1 (de) * 1988-07-12 1990-02-08 Beiersdorf Ag Substituierte 4-heterocyclyl-2h-benzo(b)pyrane, verfahren und 4-hydroxy-3-brom-, 3,4-oxiranyl-3,4-dehydro-2h-benzo(b)pyrane als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, sowie sie enthaltende pharmazeutsche praeparate
EP0359537B1 (en) * 1988-09-16 1996-06-26 Beecham Group Plc Benzopyran derivatives with antihypertensive activity
JPH02172984A (ja) * 1988-12-23 1990-07-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd クロマン誘導体
US5104890A (en) * 1989-03-28 1992-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Benzopyran derivatives and processes for preparation thereof
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT94210B (pt) 1997-07-31
EG19389A (en) 1995-02-28
IE901793A1 (en) 1991-09-25
KR950006155B1 (ko) 1995-06-09
DE69028143D1 (de) 1996-09-26
NO902394L (no) 1990-12-03
FI109120B (fi) 2002-05-31
HK16997A (en) 1997-02-13
EP0401010B1 (en) 1996-08-21
DE69028143T2 (de) 1997-01-23
JPH0327375A (ja) 1991-02-05
IL94326A0 (en) 1991-03-10
PT94210A (pt) 1991-02-08
EP0401010A3 (en) 1991-05-02
HU207857B (en) 1993-06-28
EP0401010A2 (en) 1990-12-05
PL166007B1 (pl) 1995-03-31
IL94326A (en) 1995-12-08
PL166230B1 (pl) 1995-04-28
CN1047672A (zh) 1990-12-12
HU9003271D0 (en) 1990-10-28
HUT55055A (en) 1991-04-29
ATE141598T1 (de) 1996-09-15
IE901793L (en) 1990-11-30
NZ233845A (en) 1994-09-27
NO174807B (no) 1994-04-05
PL285415A1 (en) 1991-09-09
AU5455290A (en) 1990-12-06
DK0401010T3 (da) 1996-09-16
FI902710A0 (fi) 1990-05-31
RU2057129C1 (ru) 1996-03-27
ES2090099T3 (es) 1996-10-16
NO174807C (pl) 1994-07-13
NO902394D0 (no) 1990-05-30
KR900018064A (ko) 1990-12-20
GR3021702T3 (en) 1997-02-28
CA2015296A1 (en) 1990-11-30
JPH05239049A (ja) 1993-09-17
PL166192B1 (pl) 1995-04-28
AU633082B2 (en) 1993-01-21
CA2015296C (en) 2001-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166174B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
JP4959900B2 (ja) 抗ウイルスピリミジンヌクレオシド類
EP2697213B1 (en) Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
PL166983B1 (pl) Sposoby wytwarzania nowych pochodnych lndanu i chinoliny PL PL PL
SK7402002A3 (en) Arylamine derivatives and their use as anti-telomerase agent
JPH07188150A (ja) アリールおよびヘテロ環シアノグアニジン誘導体
PL167832B1 (pl) S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
CS331091A3 (en) Synergistic combination of compounds inhibiting hiv-reverse transcriptase and a pharmaceutical based thereon
EP0527081B1 (fr) Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique
EA200100816A1 (ru) 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей
BG60317B2 (bg) Инденоиндолови съединения
WO2006044402A1 (en) Furazano `3, 4-b ! pyrazynes and their use as anti-tumor agents
JPH08507303A (ja) 非競合的ｎｍｄａ受容体アンタゴニストとしての２ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン３（４ｈ）−オン１，１ジオキシド誘導体の使用
US2836539A (en) cizhiynss-hci
EP3129368A1 (fr) Composes cytotoxiques inhibiteurs de la polymerisation de la tubuline
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
EP0141221A1 (en) 1,4-Dihydropyridine-5-phosphonic acid ester
FI85491C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat.
EP2464353B1 (en) Triazine derivatives for use in the treatment of malaria
EP2578588A1 (en) Novel 1,4-diazepam pde-5 inhibitor derivatives
JPH03291261A (ja) ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体
JPH04338373A (ja) ジ置換尿素及びチオ尿素
US6117867A (en) Substituted 6-R-1,3,4-thiadiazine-2-amines, the use thereof as anaesthetizing, cardiovascular and hypometabolic agents, and a pharmaceutical composition containing them
AU733097B2 (en) Cyanoamidines as cell proliferation inhibitors
EP4161916A1 (en) Substituted isoquinolinylmethyl amides, analogues thereof, and methods using same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090531