JPH03291261A - ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体 - Google Patents

ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体

Info

Publication number
JPH03291261A
JPH03291261A JP2404832A JP40483290A JPH03291261A JP H03291261 A JPH03291261 A JP H03291261A JP 2404832 A JP2404832 A JP 2404832A JP 40483290 A JP40483290 A JP 40483290A JP H03291261 A JPH03291261 A JP H03291261A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
hydride
formula
substituted
radical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2404832A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude L Gillet
クロード　エル．ギレット
Philippe R Bovy
フィリップ　アール．ボビー
Hugo Gorissen
ユーゴ　ゴリソン
Michel P Snyers
ミシェル　ピー．スナイエル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GD Searle LLC
Original Assignee
GD Searle LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GD Searle LLC filed Critical GD Searle LLC
Publication of JPH03291261A publication Critical patent/JPH03291261A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【発明の背景】
［０００１］ カルシウムチャンネル拮抗剤化合物は、心臓血管疾患の
処置に利用されることが知られている。これらの化合物
は、カルシウムイオンが原形質膜チャンネルを通って流
入することを止めることにより、平滑筋および心筋の収
縮を阻害する。 そのような化合物に基づく薬剤は、不整脈、梗塞、狭心
症および高血圧症を含む各種の心臓血管疾患の処置に広
く利用される。そのような薬剤の例は、ベラパミル、ニ
フェデイピンおよびジルチアゼムである。 ［０００２］ ベラパミルおよび関連類似物質は、アミノ基がジアルキ
ル化されている５−アミノ−２−フェニルバレロニトリ
ル部分の存在により構造的に特徴付けされる。 そのような化合物はさらに、アミノ基に置換基としてフ
ェニルエチル断片が存在することにより特徴付けされる
。そのような「ベラパミル型」の化合物の例は、ガロパ
ミル、チアパミル、ファリパミル、アニパミルおよびデ
スメトキシベラパミルである。 ［０００３］ 他のバレロニトリル誘導体もまた記述されている。例え
ば、５−（ジブチルアミノ）−２−フェニルバレロニト
リルの合成が報告されている［Ｆ、　Ｆ、　Ｂ１１ｃｋ
ｓら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　　２６．１８２
６、（１９６１）〕。一連の日本国特許（ＪＡ特許０３
３１１８．１９７５；ＪＡ特許０３３７０３．１９７３
）は、心臓血管拡張阻害活性をもつバレロニトリル誘導
体について記述している。 ［０００４］ ベラパミル様化合物は、カルシウムチャンネル阻害活性
とは別の特性で評価された。例えば、化合物（Ｓ）−二
モパミルはカルシウムチャンネル阻害活性はもちろん血
管および服の両者のセロトニン−２（５−ＨＴ２）受容
体で拮抗剤として作用することが発見された［Ｆ、Ｖ、
ＤｅＦｅｕｄｉｓ　、　ＤＮ＆Ｐ、２（２）、１１３−
１１４（１９８９年３月）〕。 ［０００５］
【発明の説明】
高血圧症および狭心症、ある型の不整脈および微小循環
系機能障害のような関連の病気のような心臓血管疾患に
苦しむ、または、にかかりやすい哺乳類の処置は、治療
学的に効果的な量の化学式■により定義されるω−アミ
ノ−α−フェニルアルカノニトリル化合物またはその製
薬的に許容される塩の類から選択される化合物を哺乳類
に投与することにより供給される。 ［０００６］ 式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３それぞれは独立に、ヒドリ
ド、ヒドロキシル、アルキル、ハロ、アルコキシ、アル
キルチオおよびアルキルスルフィニルから選択される。 式中、Ｒ４は３から約６個の炭素原子をもつ直鎖状、分
岐状または環状アルキルラジカルである。ＲおよびＲ６
のそれぞれは独立に、ヒドリド、直鎖状または分岐状ア
ルキルまたは３から約１２個の炭素原子のアルケニルラ
ジカルから選択される。このアルキルまたはアルケニル
ラジカルはフェニルラジカルで置換され、前記フェニル
ラジカルはさらに、ヒドロキシル、アルキル、アルケニ
ル、ハロ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ
カルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルア
ミノカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキ
ルカルボニルアルケニル、アルキルチオ、アルキルスル
フィニルおよびアルキルスルフォニルから選択される１
個またはそれより多い基により置換される。式中、ｍは
３から５の両者を含む中から選択される数字である。Ｒ
５およびＲ前記アルキル置換は前記フェニルアルキルの
フェニル環のオルト位に付くことはできないという条件
をもつ。 ［０００７］ 好ましい化合物族は以下のような化学式Ｉの化合物また
はその製薬的に許容される塩からなる。式中、ＲＳＲお
よびＲ３はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒドロキシル、
アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオおよびアル
キルスルフィニルから選択される。Ｒ４は３から約６個
の炭素原子をもつ直鎖状、分岐状または環状アルキルラ
ジカルである。ＲおよびＲ６のそれぞれは独立に、ヒド
リド、３から約１２個の炭素原子の直鎖状または分岐状
のアルキルまたはアルケニルラジカルから選択される。 このアルキルまたはアルケニルラジカルはフェニルラジ
カルで置換されてもよく、さらに前記フェニルラジカル
は、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロ、アル
コキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルおよびア
ルキルスルフォニルから選択される１個またはそれより
多い基により置換されてもよい。式中、ｍは３から５、
両者を含めた中から選択される数字である。ＲまたはＲ
のいずれかがヒドリドまたはベンジルである場合、Ｒ５
およびＲ６の他方はメチルではないという条件、さらに
Ｒ５およびＲ６が同時にヒドリド、メチル、エチル、ｎ
−プロピルおよびイソプロピルから選択されないという
条件、およびＲおよびＲ６の１個がアルキル置換基によ
り置換されたフェニルアルキルである場合、前記アルキ
ル置換基は前記フェニルアルキルのフェニル環のオルト
位には付くことができないという条件をもつ。 ［０００８］ さらに好ましい化合物族は以下のような化学式■の化合
物またはその製薬的に許容される塩からなる。式中、Ｒ
１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒド
ロキシル、アルキル、ハロ、アルコキシおよびアルキル
チオから選択される。Ｒは３から約６個の炭素原子をも
つ直鎖状、分岐状または環状アルキルラジカルである。 ＲおよびＲのそれぞれは独立に、ヒドリド、３から約１
２個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキルまたは
アルケニルラジカルから選択される。このアルキルまた
はアルケニルラジカルはフェニルラジカルで置換されて
よく、さらに前記フェニルラジカルは、ヒドロキシル、
アルキル、アルケニル、ハロ、アルコキシおよびアルキ
ルチオから選択される１個またはそれより多い基により
置換されてよい。式中、ｍは３から５、両者を含めた中
から選択される数字である。ＲまたはＲ６のいずれかが
ヒドリドまたはベンジルである場合、ＲおよびＲ６の一
方はメチルではないという条件、さらにＲ５およびＲ６
が同時にヒドリド、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよ
びイソプロピルから選択されないという条件、およびＲ
およびＲ６の１個がアルキル置換基により置換されなフ
ェニルアルキルである場合、前記アルキル置換基は前記
フェニルアルキルのフェニル環のオルト位には付くこと
ができないという条件をもつ。 ［０００９］ 高度に好ましい化合物の請求は、以下のような化学式■
に化合物またはその製薬的に許容される塩からなる。式
中、ＲＲおよびＲ３はそれぞれ独立に、１ゝ　　２ ヒドリド、ヒドロキシル、アルキル、ハロおよびアルコ
キシから選択される。Ｒ４は３から約５個の炭素原子を
もつ直鎖状、分岐状または環状アルキルラジカルである
。ＲおよびＲ６のそれぞれは独立に、ヒドリド、３から
約１０個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキルま
たはアルケニルラジカルから選択される。このアルキル
またはアルケニルラジカルはフェニルラジカルで置換さ
れてよくさらに前記フェニルラジカルは、ヒドロキシル
、アルキル、アルケニル、ハロおよびアコキシから選択
される１個またはそれより多い基により置換されてよい
。式中、ｍは３から５、両者を含めた中から選択される
数字である。Ｒ５またはＲ６のいずれかがヒドリドまた
はベンジルである場合、Ｒ５およびＲ６の処方はメチル
ではないという条件、さらにＲおよびＲ６が同時にヒド
リド、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピ
ルから選択されないという条件、およびＲおよびＲ６の
１個がアルキル置換基により置換されたフェニルアルキ
ルである場合、前記アルキル置換基は前記フェニルアル
キルのフェニル環のオルト位には付くことができないと
いう条件をもつ。 ［００１０］ さらに高度に好ましい以下のような化学式１の化合物ま
たはその製薬的に許容される塩からなる。式中、Ｒおよ
びＲ２のそれぞれは独立に、低級アルコキシもつ直鎖状
または分岐状アルキルラジカルである。Ｒ５およびＲ６
のそれぞれは独立に、３から約１０個の炭素原子の直鎖
状または分岐状のアルキルラジカルから選択される。こ
のアルキルラジカルはフェニルラジカルで置換される。 式中、ｍは３から５、両者を含めた中から選択される数
字である。ＲまたはＲ６のいずれかがベンジルである場
合、ＲおよびＲ６の他方はメチルではないという条件、
さらにＲおよびＲ６が同時にメチル、エチル、ｎ−プロ
ピルおよびイソプ０ピルから選択されないという条件を
もつ。 ［００１１］ 本発明の化合物は、アミノ基に直鎖または分岐状アルキ
ル鎖が存在し、このアルキル鎖が少なくとも３個の炭素
の直鎖をもつことにより特徴付けされるω−アミノ−α
−フェニルアルカノニトリルの新規誘導体である。これ
らの化合物は強力な抗力ルシウム性を示し、ベラパミル
自身よりも低い毒性をもつ。さらに、ベラパミルに対す
る結合以上に発明が化合物のセロトニン受容体に対する
結合の予想されない促進が得られた。それ故、カルシウ
ム拮抗作用を兼ね備える側面をもつ化学式１の化合物は
、５ＨＴ２受容体に対する拮抗作用を増加し、低毒性は
より優れた治療効用の抗高血圧剤を供給する。 ［００１２］ 「ヒドリド」という用語は、例えばヒドロカルビルまた
はメチレンを形成するために炭素原子と結合する、また
はヒドロキシル基を形成するために酸素原子と結合する
単一の水素原子（Ｈ）を示す。「アルキル」という用語
がそれだけで、または「ハロアルキル」、「アラルキル
」および「ヒドロキシルアルキル」のように他の用語の
中で使用される場合、「アルキル」という用語は１から
約２０個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐状ラジカル
を表わす。好ましいアルキルラジカルは１から約１０個
の炭素原子をもつ「低級アルキル」ラジカルである。こ
の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチルイソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
１−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−エチルヘプチ
ル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれ
る。「シクロアルキル」および「環状アルキル」と原子
をもつラジカルを表わす。「アルキルシクロアルキル」
は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基で置換され
た、４から約９個の環状炭素原子をもつ環状アルキルを
意味する。「ハロアルキル」という用語は、炭素原子の
いずれか１個またはそれ以上が１個またはそれより多い
、好ましくはブロモ、クロロおよびフルオロから選択さ
れるハロ基で置換されているラジカルを表わす。特異的
に「ハロアルキル」という用語で表わされるものは、モ
ノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキ
ル基である。例えば、モノハロアルキル基は基の内部に
ブロモ、クロロまたはフルオロ原子のいずれかをもつ。 ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、２個また
はそれより多い同一のハロ基で置換される、または異な
るハロ基の組合せをもつ。例えば、ジハロアルキル基は
ジブロモメチル基のような２個のブロモ原子、またはジ
クロロメチル基のような２個のクロロ原子またはブロモ
クロロメチル基のような１個のブロモ原子および１個の
クロロ原子をもつ。ポリハロアルキルの例は、トリフル
オロメチル、２，２．２−）リフルオロエチル、過フル
オロエチルおよび２，２，３．３−テトラフルオロプロ
ピル基である。「アリール」という用語は、フェニル、
ビフェニルおよびナフチルのような芳香族ラジカルを表
わす。「アラルキル」という用語は、ベンジル、ジフェ
ニルメチルおよびトリフェニルメチルのようなアリール
に置換されたアルキルラジカルを表わす。「ベンジル」
および「フェニルメチル」という用語は交換可能である
。「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシおよびブトキシのように、１から約１０
個の炭素原子のアルキル部分をもつラジカルを含む直鎖
状または分岐状オキシを表わす。「アルキルチオ」とい
う用語は、メチチオ基のように、２価の硫黄原子に付い
た、１から約１０個の炭素原子をもつ直鎖状または分岐
状アルキル基を含むラジカルを表わす。「アリロキシ」
および「アリールチオ」はそれぞれ、ラジカルが核に付
いている酸素または硫黄原子をもつアリール基を示し、
その例はフェノキシおよびフェニルチオである。 単独で、または他の用語と連結して使用される「スルフ
ィニル」および「スルフォニル」という用語はそれぞれ
、２価うジカルＳＯおよびＳＯ２を示す。単独でまたは
アシロキシのように用語中で使用される「アシル」とい
う用語は、有機酸からヒドロキシを除去した後に残る残
基により供給されるラジカルを示し、そのようなラジカ
ルの例はアセチルおよびベンゾイルのような低級アルカ
ノイルである。「アルケニル」という用語は、２から約
２０個の炭素原子、好ましくは３から約１０個の炭素原
子をもち、少なくとも１個の炭素−炭素の二重結合を合
む直鎖状または分岐状ラジカルを表わす。「アルコキシ
アルキル」という用語は、メトキシメチル基のように、
それぞれが、オキシを含むラジカルにより分けられた１
から約１０個の炭素原子をもつ２個のアルキル部分から
なる直鎖状または分岐状ラジカルを表わす。「アルコキ
シ」または「アルコキシアルキル」ラジカルはさらに、
ハロアルコキシまたはハロアルコキシアルキル基を供給
するために、フルオロ、クロロまたはプロそのような１
個またはそれより多いハロ原子で置換されうる。 ［００１３］ 発明の化合物のこの分類の中に、酸付加塩および塩基付
加塩を含む、化学式Ｉの化合物の製薬的に許容される塩
が含まれる。「製薬的に許容される塩」という用語は、
アルカリ金属塩および遊離酸または遊離塩基の付加塩を
形成するために通常使用される「薬理学的に許容される
塩」を含む。もし製薬的に承認されるならば、塩の性質
は重要ではない。化学式■の化合物の適当な製薬的に許
容される酸添加塩は、無機酸または有機酸から調製され
る。そのような無機酸の例は、塩酸、ホウ酸、ヨウ酸、
硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸である。適当な有機酸は
、脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、アル脂肪族、ヘテロ
シクロ族、カルボキシおよびスルホン族の有機酸から選
択され、その例は蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸
、ゲルコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸
、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン
酸、フマール酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、アンスラニル酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エン
ボニック（パモイック）　ｅｍｂｏｎｉｃ（ｐａｍ。 ｉｃ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシェタンスルホン酸、パントテン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸メジ
リック（ｍｅｓｙｌｉｃ）酸、シクロへキシルアミノス
ルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシ
ブチル酸、マロン酸、ガラフタル酸およびガラクツロン
酸である。化学式Ｉの適当な製薬的に許容される塩基添
加塩は、カルシウムリチウム、マグネシウム、カリウム
、ナトリウムおよび亜鉛からつくられる金属塩またはＮ
、　Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリンジェタノールアミン、エチレンジアミン、
メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカイン
からつくられる有機塩を含む。これら全ての塩は、化学
式１の相当する化合物から通常の方法により、例えば適
当な酸または塩基を化学式Ｉの化合物と反応させること
により調製される。 ［００１４］ 化学式■の化合物は、原形質膜チャンネルを通るカルシ
ウムイオンの流れを止めることにより、平滑筋および心
筋の収縮を阻害することが発見された。それ故化学式Ｉ
の化合物は、高血圧症患者に対して、治療学的に効果的
な量の化学式■の化合物を投与することによる高血圧症
の処置に関する方法に治療学的に有効である。「高血圧
症患者」という語句は、これに関連して、高血圧症の効
果に苦しむ、またはそのような高血圧症を阻害する、ま
たはコントロールするための処置を行なわない場合に、
高血圧状態になりやすい哺乳動物患者を意味する。 ［００１５］ 発明の化合物は、多くの良く知られた担体または希釈剤
のいすかれにより、製薬的に許容される投与形態に調製
される。化合物は薬理学的に承認され、適当な水和形態
で使用される製薬的に許容される酸添加塩を用いて調製
される。調製された化合物は、錠剤、カプセル、丸薬、
粉末または顆粒のような経口投与形態で投与される。化
合物はまた、製薬技術では知られている形態を用いて筋
肉内に投与される。一般に、好ましい投与形態は経口で
ある。治療学的に効果があるが、無毒である量の化合物
が、哺乳動物の高血圧の処置に用いられる。化学式１の
化合物を用いた高血圧症を防ぐ、または処置するための
投薬管理は、年齢、体重、患者の性別および健康状態、
高血圧症のつらさ、投与経路および用いた特定の化合物
を含む各種の要因の考慮の上に選択される。活性化合物
の投薬は通常、１ｋｇあたり約０．５から約１００ｍｇ
（体重に対する活性化合物）の範囲で、好ましくは１ｋ
ｇあたり約１．０から約２０ｍｇの範囲で、経口または
注射により与えられる［００１６］
【一般的合成手順】
化学式１の化合物は、以下の一般的手順にしたがって合
成される。ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およ
びＲ６の置換パターンで示されたそれぞれの式は以前に
定義した通りであり１．Ｒ７は１個又はそれより少ない
炭素原子をもつＲ６の値をもち、Ｘはハロである。 ［００１７］ 発明の化合物は、ω−置換フェニルアルカノニトリルＩ
ＩＩを得るために、フェニルアセトニトリル誘導体ＩＩ
を構造Ｒ４Ｘ、式中Ｘは好ましくはブロモまたはクロロ
のようなハロである、の反応物と反応させ（段階１）、
−膜構造Ｉの化合物を得るために、これを−膜構造Ｘ（
ＣＨ２）ｍＮＲ５Ｒ６の化合物と反応させることにより
合成される。 ［００１８］ 段階ｌおよび３は、ベンゼン、トルエンおよびテトラヒ
ドロフランのような中性溶媒またはアンモニア中でナト
リウムアミドまたは水素化ナトリウムのような強塩基の
存在下で、最高に行われる。発明の化合物はまた、構造
ＩＶの化合物を得式中Ｘは上記と同一の値をもつ、と反
応させ（段階２）、一般構造工を得るために、これを２
次アミンＲ５Ｒ６ＮＨと反応させる（段階４）ことによ
り合成される。段階２は段階１および３ですでに述べら
れている実験条件で、最高に行われる。段階４は、ベン
ゼンおよびトルエンのような中性溶媒または溶媒なしで
、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基存在下で、
最高に行われる。 ［００１９］ 発明の化合物はまた、構造Ｖの化合物を得るために、化
合物ＩＶを１次アミンＲ５ＮＨ２と反応させ（段階５）
、一般構造工の化合物を与えるために、これをアルデヒ
ド（ＲＣＨＯ）または酸（Ｒ７Ｃ○○Ｈ）と反応させる
ことにより（段階６）合成される。段階５は段階４と同
一条件で行われる。段階６はテトラヒドロフランまたは
トルエンのような中性溶媒中で、ホウ化水素ナトリウム
または水素のような還元剤とともに最高に行われる。 ［００２０］ 以下の例は、化学式Ｉの化合物の調製方法の詳細な記述
である。これらの詳細な調製は、発明の一部を形成する
上述の一般的な合成手順の範囲にあり、およびこれを例
示するものである。これらの例は、具体的目的だけのた
めに表されており、発明の範囲を限定するつもりはない
。別に示さない限り、全ての値は重量である。 ［００２１］
【例＃１】 ５−〔（ｎ−オクチル）メチルアミノ〕−２−（３，４
−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−バレロニ
トリル（化合物＃１）手順Ａ 窒素環境下、２５０ｍ１７ラスコ中で、オクタノ酸２５
．２ｇ　（０，１７５ｍｏｌ）　　ＴＨＦ７０ｍｌ、５
−（メチルアミ／）−２−（３，４−ジメトキシ７　ｘ
−７１／）−２−イソプロピルバレロニトリル２．３ｇ
および酢酸ナトリウム０．６ｇの混合物が、攪拌しなか
ら５０から５５℃で加熱され、１．５ｇ　（０，０３８
ｍｏｌ）のホウ素水素化ナトリウムがいくつかに分けて
添加された。混合物は５０から５５℃で、２０時間攪拌
された。冷却後、１００ｍｇの水が添加され、氷浴中で
冷却された溶液は固形ＮａＯＨの添加により塩基性にさ
れた。混合物はＥｔ２０で抽出され、その後有機層が２
Ｎ　　ＨＣＩで抽出された（４回）。合わせた水層は固
形ＮａＯＨで塩基性にされ、Ｅｔ２０で抽出された。抽
出物を水および飽和Ｎａｃｌ溶液で洗浄し、油を与える
まで行った。これをＳｉＯ２カラムのクロマトグラフィ
にかけた。ＣＨＯＨ／ＣＨＣｌ３　（５：９５）での溶
出液から無色の油として０．８ｇの化合物＃１が得られ
た。Ｃ２５Ｈ４゜Ｎ２０２の分析値、計算上以下Ａｎａ
１．　ｃａｌｃｄ、　という：Ｃ７４，５８、Ｈｌｏ、
５１、Ｎ６．９６：実際、Ｃ７４、ＨＩｏ、７２、Ｎ６
．９８゜ ［００２２］ 手順Ｂ Ｄｅａｎ−３ｔａｒｋ水分離機につけた２　５０ｍｌの
フラスコ中で、５−（メチルアミノ）−２−（３，４−
ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリ
ル４゜２ｇ　（０，０１４５ｍｏｌ　）、ｎ−オクトア
ルデヒド２ｇ　（０，０１５９ｍｏｌ　）および１００
ｍ１のトルエンの混合物は連続的に水分を除去しながら
、２時間還流下で加熱された。溶媒濃縮後、黄色の油性
残留物は３００ｍ１のＥ　ｔ　ＯＨおよび１ｍｌのＡｃ
ＯＨで希釈され、５０ｍｇのＰｔＯ２存在下、初期圧力
１９００ｍｂａｒで、Ｐａｒｒ機で２時間水素処理され
た。触媒除去後、溶液を減圧濃縮し、黄色の油７．１ｇ
を得た。油を２回熱ペンタンを用いて洗浄し、ＳｉＯカ
ラムにかけた。ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣｌ３　（５：９５）
を用いた溶出液から無色の油として１．７ｇの化合物＃
１を得た。Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２ｏ２のＡｎａｌ、ｃａｌｃ
ｄ、　　：Ｃ７４，５３、Ｈｌｏ、５１Ｎ６．９６；実
際には、Ｃ７４，０３、ＨＩｏ、６３、ＨＩｏ、６３、
Ｎ７゜１３゜　ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ０．７９　（
３Ｈ，ｄ、ＣＨ３イソプロピル）　　δ０．８７　（３
ＨＳ　ｔ、ＣＨ−ＣＨ）　、δ１．１８　（３Ｈ，ｄ、
ＣＨ３イソプロピル）、δ１　、　２５　（１０Ｈ，ｒ
ｎ、　ＣＨ２内部鎖）、δ１．２５−１゜９０　（６Ｈ
，ｍ、　ＣＨ他）　、２　、０７　（３ＨＳｓ、　ＣＨ
３Ｎ）、δ２．２１（５ＨＳｒｎ、ＣＨ２Ｎ、ＣＨイソ
プロピル）、δ３．８８　（６Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）、δ
６．８２−６．９１　（３Ｈ，ｍ、芳香族）。 ［００２３］
【例＃２】 ５−〔（４−フェニルブチル）メチルアミノ）−２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレ
ロニトリル（化合物＃２）窒素環境下、２５０ｍ１フラ
スコ中で、４−フェニルブタン酸４１ｇ　（０，２５ｍ
ｏｌ　）　、ＴＨＦ　７０ｍｌ、５−（メチルアミノ）
−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロ
ピルバレロニトリル３．３ｇおよび酢酸ナトリウム８２
０ｍｇの混合物は、攪拌しながら、５０から５５℃で加
熱され、２．１ｇ　（０，５５ｍｏｌ　）のＮａＢＨ４
がいくつかに分けられて添加された。冷却後、１００ｍ
１の水が添加され、氷浴中で冷却された溶液は固形Ｎａ
ＯＨを添加することにより塩基性にされた。混合物はＥ
ｔ２０で抽出された。抽出物は水および飽和ＮａＣ１溶
液で洗浄され、黄色の油を与えるまで行われた。この油
のイソプロパツールに溶解され、オキザロ酸のイソプロ
パツール溶液で処理され、融点１１６から１１７℃の白
色粉末として、化合物＃２のオキザロ塩２．１ｇが得ら
れた。Ｃ２゜Ｈ３８Ｎ３）δ０．７９　（３Ｈ，ｄ、Ｃ
Ｈ３イソプロピル）、δ０．８７　（３Ｈ，ｔ、ＣＨ−
ＣＨＬ　δ１．１８　（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３イソプロピル
）、δ１．２５　（１４Ｈ，ｍ、ＣＨ内部鏡）、δ７．
２５　１　、９０　（６Ｈ，ｒｎ、　ＣＨ２他）、２、
０７　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ−Ｎ）　、δ２．２１　（５
ＨＳｒｎ、　ＣＨ２Ｎ、　ＣＨイソプロピル）、δ３．
８８　（６ＨＳ　ｓ、０ＣＨ３）　、δ６．８２−６．
９１　（３Ｈ，ｍ、芳香族）。 ［００２４］ 以下の化合物＃２から８は、一般的合成手順に述べられ
ている方法および例＃１および＃２に述べられている方
法を用いて合成された。化合物の分析データは表１に報
告されている。 ［００２５］ 化合物＃ ３５−〔５−（フェニルペンチル）メチルアミノ）−２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル
バレロニトリル４５−（５−（フェニルペンチル）メチ
ルアミノ）−２−（３，４−シロ６３− 特開平３−２９１２６１　（１ｇ） メトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル
５−　〔（ｎ−オクチル）ベンジルアミノ、］−２−（
３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルバレ
ロニトリル５−　〔（ｎ−デシル）メチルアミノ〕−２
−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル
バレロニトリル５−（”　（４−（３，４−ジメトキシ
フェニルブチル）メチルアミノ−（’２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリル ５−　〔（３−（３，４−ジメトキシフェニルプロピル
）メチルアミノ（”２−　（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−イソプロピルバレロニトリル
【表１】 ［００２６］
【生物学的データ】
本発明のカルシウムチャンネル阻害剤は、血管拡張を誘
導し、血管収縮、低心拍および心筋収縮を妨げ、いくつ
かの壓の不整脈、程度の低い高血圧を妨げ、心筋虚血か
ら保護し、心筋梗塞の程度を減少させ、可能ならば大脳
無酸素症および虚血から保護することが予想されよう。 α１−アドレナリン受容体の阻害様の性質が共存するこ
とはこれらの分子の治療学的可能性を付加する。発明の
化合物は、七ロト合わせもつ。また、発明のいくつかの
化合物はさらに、α１−アドレナリン受容体親和性を有
する。 ［００２７］ 表２は発明の８個の化合物で得られた生物学的データを
含む。受容体に対する結合実験は、表３に述べられた実
験条件で行なわれた。３Ｈ−ニトレンジピンは異なる濃
度で拮抗の後、発明の化合物の遅いＣａ２＋ｆ−ヤンネ
ル結合部位に対する親和性を決定するための選択の放射
性リガンドである。発明の全ての化合物は遅いチャンネ
ルＣａ２＋結合部位と相互作用するこの結合の研究で発
見された。 化合物＃１、＃２、＃３および＃７は、非特異的基底線
に達しない明かな拮抗曲線を示すことにより、遅いＣａ
２＋＋ヤンネル結合部位と相互作用する。対照的に、化
合物＃３、＃５、＃６および＃８は非特異的レベルに達
する明かな拮抗曲線をもつ結合様式を示す。この試験管
内の生化学試験の後、発明の化合物は単離された器官に
対するＣａ２＋拮抗剤の性質について試験された。用い
た方法はＭ　Ｓｐｅｄｄｉｎｇ（Ｎａｕｙｎ−３ｃｈｍ
ｉｅｄｅｂｅｒｇ口ｓ　　　Ａｒｃｈ、　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、、３　１　８　、　　２　３　４−２　４　
０　、　　１　９８２）から更新されたもので、以下の
ように要約される。雄ラットの大動脈環が調製され、酸
素処理されたクレブス溶液に３７℃で保持された。収縮
は試験化合物の有無で、４０ｍＭＫ　　により誘導され
た。それぞれの試験化合物は少なくとも２回試験された
、１　ｍｃＭで少なくとも５０％Ｋ　応答を阻害するそ
れぞれの化合物に対して、同一試料について約２５．５
０および７５％阻害を与える濃度を試験することにより
、Ｉ　Ｃ５０が決定された。Ｋ　により誘導されたそれ
ぞれの応答％で表わされる。（ｐＩｃ５０からの）■Ｃ
５ｏの値は濃度の対数に対する％応答をプロットするこ
とにより算出される。 ［００２８］ 表２に示されているように、化合物＃１および＃２は比
較的低濃度で、４０ｍＭＫ＋により誘導される収縮を阻
害する。５０％収縮を阻害する濃度は、それぞれ２００
ｎＭおよび６０ｎＭである。収縮の位相および持続は同
様に阻害された。Ｃａ訃拮抗剤の性質は、イヌ潅流後肢
モデルでの血管拡張の評価により確定された。 発明の化合物の末梢血管拡張活性が、麻酔されたイヌで
、大腿部動脈の循環で測定された。この手順で、大腿部
動脈（それにつながる血管側枝）は大動脈から取った一
定流速の血液で潅流された。大腿部動脈で測定された潅
流圧は潅流される領域の抵抗の関数で変化した。希釈溶
媒中での試験化合物は直接的に３０ｍｃｇ／ｋｇの投薬
量で系の中に注射された。一定に保持された血液循環速
度で、血管拡張は、標準として考えられるパパベリンの
作用と比較した潅流圧の減少により測定された。血管拡
張活性は以下のように評価された。 Ｑ　　　　　：　　　１０ｍｍＨｇより小さい減少。 ＋　　　　：　　パパベリン活性の１７３゜十＋：　　
　パパペリン活性の２７３゜十十＋：　　　パパベリン
と等しい活性（即ち、３０から４０ｍｍＨｇ）″。 ＋十十十：　　　パパベリンよりも高い活性。 化合物＃１および＃２はパパベリンより高い活性がある
ことが発見された。 ［００２９］ 発明の化合物の生物学的活性は、自然高血圧症ラットを
用いて生体内で評価された。この試験で、抗高血圧症活
性は麻酔された自然高血圧症ラットに対して経口投与に
より試験された。そこで収縮動脈圧は、プレチスモグラ
フ法により正中尾骨動脈で測定された［Ｊ、　Ｒｏｂａ
、　Ｇ、Ｌａｍｂｅｌｉｎ、　Ａ、Ｆ、Ｄｅ　５ｃｈａ
ｅｐｄｒｙｖｅｒ、Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、　　２００．　１８２　（
１９７２）　）　。動脈圧は、試験化合物まタハ偽薬（
１％トラガカントガム粘液）　６０ｍｇ／ｋｇを経口投
与後、２時間から３時間直前まで３０分毎に測定された
。収縮期圧１８０から２２０ｍｍＨｇのラットだけが使
用された。それぞれの化合物は２頭のラットで試験され
た。抗高血圧症効果は以下のように評価された。 ０　　　　　　：　　　１０ｍｍＨｇより低い減少。 ＋　　　　：　　１０から２０ｍｍＨｇの減少。 十十　　　　：　　　２０から３０ｍｍＨｇの減少。 ＋＋十　　　　：　　　３０から４０ｍｍＨｇの減少。 十十＋十：　　　　４０ｍｍＨｇより高い減少。 化合物＃１および＃２はこのモデルで、収縮血圧を４０
ｍｍＨｇ以上低下させることにより、最大抗高血圧症効
果を誘導することが発見された。 ［００３０］ 発明の化合物は、放射性リガンドして３Ｈ−ケタンセリ
ンを用い、表３に要約された手順を用いて、ラットの前
頭皮質試料の受容体結合について試験された。 これらの結合についての研究は、５ＨＴ２セロトニン受
容体の部分母集団の特異性を示した。実験条件は表３に
要約されている。化合物＃１から４および＃６から８は
、５ＨＴ２受容体に対して化合物ベラパミルより高い親
和性をもつことが発見された。 ［００３１３ 化合物＃２、＃７および＃８は、ラット前脳細胞膜試料
で３Ｈ−ＷＢ　４１０１結合により同定されたα１−ア
ドレナリン受容体への親和性を示すことが発見された。 この結合の実験条件は表３に要約されている。 ［００３２］ 化合物＃１、＃２、＃３、＃４および＃７は、急性毒性
について試験された。 急性毒性はマウスへ試験化合物を経口投与した後、測定
された。試験化合物が１％トラガカントガム粘液に懸濁
され、投薬あたり１グル一プ３頭の雄々ウスに対して胃
内管により投与された。死亡数は１５日を過ぎて記録さ
れた。表２のＬＤ５ｏの結果は、公表された方法（Ｌｉ
ｔｃｈｆｉｅｌｄとＷｉｌｃｏｘｏｎ、　Ｊ、Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ、Ｅｘ　、Ｔｈｅ。 ９６．９９．１９４９）にしたがって計算され、マウス
の体重１ｋｇあたりの試験化合物ｍｇで表わされた。全
ての試験された化合物は、３００ｍｇ／ｋｇ以上のしＤ
５゜値を示すことが発見され、それ故、これはベラパミ
ルよりも２から３倍毒性が低特開平３−２９１２ｆ；１
（２３） ［００３３］ 結論として、発明の化合物のいくつかは、Ｃａ２＋ｆヤ
ンネル受容体への高親和性を有することが示された。そ
のような化合物は、試験管内におけるＣａ２＋−Ｔ−ン
トリーのために、動脈試料の収縮を拮抗することができ
、イヌおよび抗高血圧症ラットでの動脈内投与の後に潜
在的な血管拡張活性を示した。試験管内および生体内で
、血管収縮活性なしての５ＨＴ　　およびα１−受容体
へのそのような高親相性は、それ故、これらの受容体で
の拮抗効果を示唆するものである。さらに、３Ｈ−ピリ
ルアミンの標識されたヒスタミンＨ１受容体結合部位へ
の親和性がないことは［Ｓ、　Ｊ、Ｈｉｌｌら、Ｂｒ１
ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　　６８．　６８７
　（１９８０）　、ｌ　、全選択的であることを示して
いる。発明の化合物のＣａ２＋ｆ−ヤンネル阻害活性に
加えて、５ＨＴ　　およびα１−阻害活性の組合せは、
高血圧および類似の心臓血管疾患の処置に有利であるこ
を示している。 ［００３４］ 数）はＩ　Ｃｓｏ値を用いて、ＣｈｅｎｇとＰｒｕｓｏ
ｆｆの式に従って計算された。
【数１】 Ｃｓａ ＋ Ｏ 特異的結合を５０％阻害する薬剤濃度（ＩＣ５ｏ）は、
図表を用いて推定される。このアッセイに使用した３Ｈ
−リガンド濃度（Ｃ）は表３にあげられている。 ［００３５］ 本発明は特定の具体例について述べられているが、これ
らの具体例の詳細は限定されるわけではない。各種の同
等のもの、変化および修飾が、本発明の精神および眺望
から離れることなしになされ、そのような等価の具体例
は本発明の一部であることが理解される。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化学式 I の化合物またはその製薬的に許
    容される塩。 【化１】 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３はそれぞれ独立に、
    ヒドリド、ヒドロキシル、アルキル、ハロ、アルコキシ
    アルキルチオおよびアルキルスルフィニルから選択され
    る。式中、Ｒ＿４は３から約６個の炭素原子をもつ直鎖
    状、分岐状または環状アルキルラジカルである。式中、
    Ｒ＿５およびＲ＿６のそれぞれは独立に、ヒドリド、３
    から約１２個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキ
    ルまたはアルケニルラジカルから選択される。このアル
    キルまたはアルケニルはフェニルラジカルで置換されて
    よく、さらに前記フェニルラジカルは、ヒドロキシル、
    アルキル、アルケニル、ハロ、アルコキシ、アルコキシ
    カルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボ
    ニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニ
    ルアルキル、アルキルカルボニルアルケニル、アルキル
    チオ、アルキルスルフィニルおよびアルキルスルフォニ
    ルから選択される１個またはそれより多い基により置換
    されてよい。式中、ｍは３から５、両者を含めた中から
    選択される数字である。Ｒ＿５およびＲ＿６の１個がア
    ルキル置換基により置換されたフェニルアルキルである
    場合、前記アルキル置換は前記フェニルアルキルのフェ
    ニル環のオルト位には付くことができないという条件を
    もつ。
  2. 【請求項２】以下のような請求項１に記載の化合物また
    はその製薬的に許容される塩。式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒドロキシル
    、アルキル、ハロ、アルコキシ、アルキルチオおよびア
    ルキルスルフイニルから選択される。Ｒ＿４は３から約
    ６個の炭素原子をもつ直鎖状、分岐状または環状アルキ
    ルラジカルである。Ｒ＿５およびＲ＿６のそれぞれは独
    立に、ヒドリド、３から約１２個の炭素原子の直鎖状ま
    たは分岐状のアルキルまたはアルケニルラジカルから選
    択される。このアルキルまたはアルケニルラジカルはフ
    ェニルラジカルで置換されてよく、さらに前記フェニル
    ラジカルは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハ
    ロ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル
    およびアルキルスルフォニルから選択される１個または
    それより多い基により置換されてよい。式中、ｍは３か
    ら５、両者を含めた中から選択される数字である。Ｒ＿
    ５またはＲ＿６のいずれかがヒドリドまたはベンジルで
    ある場合、Ｒ＿５およびＲ＿６の一方はメチルではない
    という条件、さらにＲ＿５およびＲ＿６が同時にヒドリ
    ド、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル
    から選択されないという条件、およびＲ＿５およびＲ＿
    ６の１個がアルキル置換基により置換されたフェニルア
    ルキルである場合、前記アルキル置換基は前記フェニル
    アルキルのフェニル環のオルト位には付くことができな
    いという条件をもつ。
  3. 【請求項３】以下のような請求項２に記載の化合物また
    はその製薬的に許容される塩。式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒドロキシル
    、アルキル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから
    選択される。Ｒ４は３から約６個の炭素原子をもつ直鎖
    状、分岐状または環状アルキルラジカルである。Ｒ＿５
    およびＲ＿６のそれぞれは独立に、ヒドリド、３から約
    １２個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキルまた
    はアルケニルラジカルから選択される。 このアルキルまたはアルケニルラジカルはフェニルラジ
    カルで置換されてよく、さらに前記フェニルラジカルは
    、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、ハロ、アルコ
    キシおよびアルキルチオから選択される１個またはそれ
    より多い基により置換されてよい。式中、ｍは３から５
    、両者を含めた中から選択される数字である。Ｒ＿５ま
    たはＲ＿６のいずれかがヒドリドまたはベンジルである
    場合、Ｒ＿５およびＲ＿６の他方はメチルではないとい
    う条件、さらにＲ＿５およびＲ＿６が同時にヒドリド、
    メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルから
    選択されないという条件、およびＲ＿５およびＲ＿６の
    １個がアルキル置換基により置換されたフェニルアルキ
    ルである場合、前記アルキル置換基は前記フェニルアル
    キルのフェニル環のオルト位には付くことができないと
    いう条件をもつ。
  4. 【請求項４】以下のような請求項３に記載の化合物およ
    びその製薬的に許容される塩。式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２お
    よびＲ＿３はそれぞれ独立に、ヒドリド、ヒドロキシル
    、アルキル、ハロおよびアルコキシから選択される。Ｒ
    ＿４は３から約５個の炭素原子をもつ直鎖状、分岐状ま
    たは環状アルキルラジカルである。Ｒ＿５およびＲ＿６
    のそれぞれは独立に、ヒドリド、３から約１０個の炭素
    原子の直鎖状または分岐状のアルキルまたはアルケニル
    ラジカルから選択される。このアルキルまたはアルケニ
    ルはフェニルラジカルで置換されてよく、さらに前記フ
    ェニルラジカルは、ヒドロキシル、アルキル、アルケニ
    ル、ハロおよびアルコキシから選択される１個またはそ
    れより多い基により置換されてよい。式中、ｍは３から
    ５、両者を含めた中から選択される数字である。Ｒ＿５
    またはＲ＿６のいずれかがヒドリドまたはベンジルであ
    る場合、Ｒ＿５およびＲ＿６の他方はメチルではないと
    いう条件、さらにＲ＿５およびＲ＿６が同時にヒドリド
    、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルか
    ら選択されないという条件、およびＲ＿５およびＲ＿６
    の１個がアルキル置換基により置換されたフェニルアル
    キルである場合、前記アルキル置換基は前記フェニルア
    ルキルのフェニル環のオルト位には付くことができない
    という条件をもつ。
  5. 【請求項５】以下のような請求項４に記載の化合物また
    はその製薬的に許容される塩。式中、Ｒ＿１およびＲ＿
    ２のそれぞれは独立に、低級アルコキシから選択される
    。式中のＲ＿３はヒドリドである。Ｒ＿４は３から４個
    の炭素原子をもつ直鎖状または分岐状アルキルラジカル
    である。Ｒ＿５およびＲ＿６のそれぞれは独立に、３か
    ら約１０個の炭素原子の直鎖状または分岐状のアルキル
    ラジカルから選択される。このアルキルラジカルはフェ
    ニルラジカルで置換されていてよい。式中、ｍは３から
    ５、両者を含めた中から選択される数字である。Ｒ＿５
    またはＲ＿６のいずれかがベンジルである場合、Ｒ＿５
    およびＲ＿６の他方はメチルではないという条件、さら
    にＲ＿５およびＲ＿６が同時にメチル、エチル、ｎ−プ
    ロピルおよびイソプロピルから選択されないという条件
    をもつ。
  6. 【請求項６】５−〔（ｎ−オクチル）メチルアミノール
    〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプ
    ロピルバレロニトリルであるところの請求項５に記載の
    化合物またはその製薬的に許容される塩。
  7. 【請求項７】５−〔（４−フェニルブチル）メチルアミ
    ノ〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イル
    プロピルバレロニトリルであるところの請求項５に記載
    の化合物またはその製薬的に許容される塩。
  8. 【請求項８】５−〔５−（フェニルペンチル）メチルア
    ミノ〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イ
    ソプロピルバレロニトリルであるところの請求項５に記
    載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
  9. 【請求項９】５−〔５−（フェニルペンチル）メチルア
    ミノ〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イ
    ソプロピルバレロニトリルであるところの請求項５に記
    載の化合物またはその製薬的に許容される塩。
  10. 【請求項１０】５−〔（ｎ−オクチル）ベンジルアミノ
    〕−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプ
    ロピルバレロニトリルであるところの請求項５に記載の
    化合物またはその製薬的に許容される塩。
  11. 【請求項１１】５−〔（ｎ−デシル）メチルアミノ〕−
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピ
    ルバレロニトリルであるところの請求項５に記載の化合
    物またはその製薬的に許容される塩。
  12. 【請求項１２】５−〔（４−（３，４−ジメトキシフェ
    ニルブチル）メチルアミノ〕−２−（３，４−ジメトキ
    シフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリルである
    ところの請求項５に記載の化合物またはその製薬的に許
    容される塩。
  13. 【請求項１３】５−〔（３−（３，４−ジメトキシフェ
    ニルプロピル）メチルアミノ〕−２−（３、４−ジメト
    キシフェニル）−２−イソプロピルバレロニトリルであ
    るところの請求項５に記載の化合物またはその製薬的に
    許容される塩。
  14. 【請求項１４】治療学的に効果的な量のカルシウムチャ
    ンネル阻害剤および製薬的に許容される担体または希釈
    剤からなる製薬剤で、前記カルシウムチャンネル阻害剤
    は請求項１および請求項２から１３のいずれかで定義さ
    れた化学式 I の化合物族から選択される製薬剤。
  15. 【請求項１５】高血圧症を処置するための治療方法で、
    前記方法は高血圧症患者に対して、治療学的に効果的な
    量の請求項１および請求項２から１３までのいずれかで
    定義された化学式 I の化合物を投与することからなる
    方法。
JP2404832A 1989-12-21 1990-12-21 ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体 Pending JPH03291261A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45434189A 1989-12-21 1989-12-21
US454341 1989-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH03291261A true JPH03291261A (ja) 1991-12-20

Family

ID=23804232

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2404832A Pending JPH03291261A (ja) 1989-12-21 1990-12-21 ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5643947A (ja)
EP (1) EP0434093A1 (ja)
JP (1) JPH03291261A (ja)
CA (1) CA2032872A1 (ja)
IE (1) IE904628A1 (ja)
PT (1) PT96284A (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9319918D0 (en) * 1993-09-27 1993-11-10 Chiros Ltd Chiral compounds and their preparation
US5910601A (en) * 1994-09-26 1999-06-08 Darwin Discovery Limited Chiral nitriles, their preparation and their use for the manufacture of verapamil and analogues
US6281212B1 (en) 1996-07-12 2001-08-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20050176822A1 (en) * 2002-03-28 2005-08-11 Naoto Hanyu Phenylacetonitrile derivatives and hair tonics and external preparations for skin containing the derivatives

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1192625A (en) * 1967-06-08 1970-05-20 Knoll A G Chemische Farbriken Substituted Phenylacetonitriles
JPS5118940B2 (ja) * 1971-12-25 1976-06-14
JPS5120503B2 (ja) * 1973-11-05 1976-06-25
US4612329A (en) * 1984-10-17 1986-09-16 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical alpha-aminoalkyl-alpha-alkylphenylacetonitriles
US4593042A (en) * 1985-10-18 1986-06-03 G. D. Searle & Co. Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
DE3603032A1 (de) * 1986-01-31 1987-08-06 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
CS258534B1 (en) * 1986-07-18 1988-08-16 Ludvik Blaha Derivatives of valeronitrile and method of their preparation
DE3642331A1 (de) * 1986-12-11 1988-06-23 Basf Ag Basisch substituierte phenylacetonitrile, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EP0434093A1 (en) 1991-06-26
IE904628A1 (en) 1991-07-17
PT96284A (pt) 1991-09-30
US5643947A (en) 1997-07-01
CA2032872A1 (en) 1991-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0757038B1 (en) Benzamide compound and medicinal use thereof
JP4094950B2 (ja) インドール誘導体および５−ｈｔ２ｂおよび５−ｈｔ２ｃ受容体リガンドとしてのそれらの使用
US4593042A (en) Bicyclo-substituted phenylacetonitrile derivatives
WO2005040135A1 (ja) 抗ストレス薬およびその医薬用途
JPH0597828A (ja) 新規な複素環置換したアルキルアミド、それらの製造法およびそれらを含有する薬学組成物
CA2325587A1 (en) Imidazolone anorectic agents: ii. phenyl derivatives
JPH03151374A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US5055468A (en) Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents
SK10002003A3 (sk) 4-aminobenzopyránové deriváty
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
HU186523B (en) Process for producing quinoline derivatives
JPH06509318A (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
EP0539281B1 (fr) Dérivés de naphtamides, leur procédé de préparation et leur application dans le domaine thérapeutique
WO1993012080A1 (en) Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors
KR920016418A (ko) Nmda 길항제
JPH03291261A (ja) ω−アミノ−フェニルアルカノニトリル誘導体
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
DK172192B1 (da) Nye benzothiazepinderivater, fremgangsmåder til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
JPH06234753A (ja) イソオキサゾール化合物およびその塩
US5500442A (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
JPH03151381A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
HU194213B (en) Process for production of 3-alkoxi-2-n-pirrolidin-n-piridil-n-furil /or n-tienil/-methil-prophil amins
KR900000383A (ko) 신규 화합물
EP0767787B1 (en) (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants