PL169610B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PLInfo
- Publication number
- PL169610B1 PL169610B1 PL92294216A PL29421692A PL169610B1 PL 169610 B1 PL169610 B1 PL 169610B1 PL 92294216 A PL92294216 A PL 92294216A PL 29421692 A PL29421692 A PL 29421692A PL 169610 B1 PL169610 B1 PL 169610B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- formula
- haloalkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- -1 amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical group C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N Oxime-1H-Indole-3-carboxaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 230000001410 anti-tremor Effects 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNIXSZHNJLUJGC-UHFFFAOYSA-N hydroxy(nitro)cyanamide Chemical compound N#CN(O)[N+]([O-])=O RNIXSZHNJLUJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
1, w któr y m X oznacza -O-, grupe o wzorze 2 lub pojedyncze wiazanie, R 1 i R7 sa wybrane niezaleznie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalki- lowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w kazdej z powyzszych grup oznacza atom wodoru, grupe alkilo- wa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa lub (cykloalkilo)alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, kazdy R3, R3', R 4 i R 4 ’ jest wybrany niezaleznie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloaikilowej, albo R3 i R4 lub R3' i R4 ' wziete razem z atomem wegla, do którego sa one przylaczone, tworza 5- do 7 -czlonowy pierscien, pod warun- kiem, ze jezeli R3 i/lub R4 sa rózne od wodoru, to kazdy R3’ i R4 ’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, ary- loalkilowa, (cykloalkilo)alkllowa, grupe -CN, -NO2, grupe o wzo- rze -COR. -COOR, -CONHR -CONR2, grupe CF3 S-alkil. -SO-alkil -SO2alkil, -P(O) (O-alkil)2 , grupe o wzorze 3 , atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa. -O- alkilowa, OCF3. OCH2CF3, -OCOaikll, grupe o wzorze -HOCON- Ralkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w kazdej z powyzszych grup R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalki- lowa lub (cykloalkilo)alkilowa, R6 j est wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, ary- lowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa lub (cykloalkilo)alkilowa, m jest 0 lub 1, a n j est 1. 2 lub 3 . znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w którym X, R3, R4 , R5 , i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R 1, R7 i m maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku i w obecnosci zasady Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 6 Wzó r 7 PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny mających zdolność aktywizowania drogi potasowej i dlatego użytecznych, na przykład jako środki sercowo-naczyniowe.
Związki te określone są ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza - 0-, grupę o wzorze 2 lub pojedyncze wiązanie, Ri i R7 są wybrane niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalkilowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, każdy R3, R3’, R4 i R4’ jest wybrany niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloalkilowej, albo R3 i R4 (lub R3’ i R4’) wzięte razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą 5- do 7-członowy pierścień, pod warunkiem, że jeżeli R3 i/lub R4 są różne od wodoru, to każdy R3’ i R4’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, grupę -CN, -NO2, grupę o wzorze -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, grupę CF3, S-alkil, -SOalkil, -SO2alkil, -P(O) (O-alkil)2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkilową, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, grupę o wzorze -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w każdej z powyższych grup R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową,
169 610
Rć jest wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, m jest 0 lub 1, a n jest 1, 2 lub 3.
Otrzymane sposobem według wynalazku pochodne indolu i dinydrocninoliny o wzorze 1 mają zastosowanie do wytwarzania kompozycji użytecznych, na przykład jako środki sercowonaczyniowe. Korzystne są te związki, które mają stereochemię 4R i jako podstawniki Ri lub R7 grupę o wzorze COR, COOR, CONHR lub CONR2, w których R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową.
Określenie alkil używane w definicjach różnych symboli dotyczy nasyconych łańuchów węglowodorowych o łańcuchu prostym łub rozgałęzionym mających do ośmiu atomów węgla, korzystnie od jednego do pięciu węgli. Podobnie, określenia alkoksy i alkilotio dotyczą takich”grup alkilowych przyłączonych do tlenu lub siarki.
Określenie alkenyl dotyczy rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających od dwóch do ośmiu atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, korzystnie trzy do pięciu węgli. Określenie alkinyl dotyczy rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających od dwóch do ośmiu atomów węgla i jedno potrójne wiązanie, korzystnie trzy do pięciu węgli.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o czterech do siedmiu atomach węgla, z których najkorzystniejsze to cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenie chlorowiec lub chlorowco dotyczy chloru, bromu lub fluoru.
Określenie chlorowcopodstawiony alkil dotyczy opisanych wyżej grup alkilowych, w których jeden lub kilka atomów zostało zastąpionych atomem chloru, bromu lub fluoru, takich jak korzystna grupa trójfluorometylowa, pięciofluoroetylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, chlorometylowa, bromometylowa itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, w których podstawnikiem jest alkil o 1 do 4 atomach węgla, grupa alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, aminowa, -NH-alkilowa, w której alkil ma od 1 do 4 atomów węgla, -N(alkil)2, w której alkil ma od 1 do 4 atomów węgla, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 4lub grupa o wzorze 5 (w których Ru oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 4 atomach węgla, alkoksyl o 1 do 4 atomach węgla, alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub CF3), grupa O-CH2-cykloalkilowa lub S-CH2-cykloalkilowa, i dwupodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, w których te podstawniki są wybrane spośród metylu, grupy metylotio, chlorowca, CF3, grupy nitrowej, aminowej i OCHF2. .
Korzystne grupy arylowe obejmują niepodstawiony fenyl i podstawiony fenyl, w którym podstawnikami są grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa -CF3, alkilowa, cyjanowa lub metoksylową.
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZjZ2, w którym Zi oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową, a Z2 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową lub Zi i Z2 wzięte razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają 1 -pirylidynyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazynyl, 4-alkilo-l-piperazynyl, 4-aryloalkilo-l-piperazynyl, 4-diaryloalkilo-1-piperazynyl, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl lub 1-azepinyl podstawione alkilem, alkoksylem, alkilotio, chlorowcem, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny o wzorze 1, w którym X Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 i m mają wyżej podane znaczenie, polega na poddaniu związku o wzorze 6 reakcji ze związkiem o wzorze 7, w których to wzorach wymienione uprzednio podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, np. dwumetyloformamidzie, i w obecności zasady, np. węglanu potasu. Produktem otrzymywanym w reakcji jest związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę hydroksylową, jak również związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, czyli olefina o wzorze 8. Związek o wzorze 8 przekształca się w związek o wzorze 1 przez katalityczne uwodornienie olefiny o wzorze 8.
Epoksyd o wzorze 6, w którym X oznacza atom tlenu, może być wytwarzany metodami opisanymi w literaturze, takimi jak J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Payser i E. A
169 610
Watts, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194; W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0, 205,292 A2 (1986) i WO 87/07607.
Epoksyd o wzorze 6, w którym X oznacza CH2, może być wytwarzany z zastosowaniem metodologii opisanej w EP 168-619-A.
Związki o wzorze 6, w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, mogą być wytwarzane z zastosowaniem metodologii opisanej w EP 321-175 i przez D. R. Buckie i wsp. w J. Med. Chem., 1991, 34,919.
Związki o wzorze 7 są dostępne w handlu lub mogą być wytwarzane standardowymi metodami.
Korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza -CN lub -COOR, każdy R3 i R4 oznacza grupę alkilową, R 5 oznacza grupę odbierającą elektrony wybraną spośród CN, NO2 lub CF3, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, O-alkilową, lub aminową, R7 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -COOR, a m jest 0 lub 1.
Najkorzystniejsze są te związki, w których R1 oznacza -CN, atom wodoru lub grupę -COOCH3, R2 oznacza grupę transhydroksylową, R 3 i R4 oznaczają grupy metylowe, R5 oznacza -CN lub -NO2, Ró oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub grupę -COOCH3, a m jest 0.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć centra asymetryczne na węglach 2-4 pierścienia benzopiranu. Również dowolny z podstawników R może mieć asymetryczny atom węgla. W konsekwencji związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaciach diastereomerycznych lub w formie ich mieszanin. Opisany wyżej sposób może być wykonywany z użyciem racematów, enancjomerów lub diastereomerów jako materiałów wyjściowych. Jeżeli wytwarzane są produkty diastereomeryczne, to można je rozdzielać znanymi metodami chromatograficznymi lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1 i dopuszczalne w farmacji sole działają jako aktywatory drogi potasowej. Tak więc związki wytwarzane według wynalazku są użyteczne jako czynniki przeciw arytmii i czynniki przeciw niedokrwieniu.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, czyli do leczenia stanów niedokrwienia, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie kończyn dolnych i podobne. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki te są selektywnymi środkami przeciwniedokrwiennymi, co polega na tym, że mają one małą, lub nie mają żadnej zdolności do rozszerzania naczyń w zdrowej tkance i mają niewielki wpływ lub nawet nie mają wpływu na ciśnienie krwi. Oznacza to, że w leczeniu na przykład niedokrwienia serca, jest mniej prawdopodobne, żeby te związki powodowały wymykanie sercowe, głębokie podciśnienie i obniżoną perfuzję sercową. Przez małą lub żadną zdolność do rozszerzania naczyń rozumie się, że związki te mają wartość IC50 (aorta szczura) większe niż taka wartość aktywatora drogi potasowej, cromakalimu. Te selektywne środki przeciwniedokrwienne, to zwykle te, które mają wartości IC50 (aorta szczura) > 10 razy od cromakalimu (czyli mają 1/10 działania rozszerzania naczyń), a korzystnie te, które mają wartości IC50 > 50 razy od tych wartości cromakalimu.
Tak więc przez podawanie kompozycji zawierającej jeden (lub kombinację) związków wytworzonych sposobem według wynalazku obniża się stany niedokrwiennne u ssaków z nadciśnieniem (np. ludzi). Pojedyncza dawka lub korzystnie dwie do czterech podzielonych dawek dziennych podawanych w stosunku do ciężaru ciała zawiera się w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram wagi dziennie, korzystnie od około 0,1 do około 25 mg na kilogram wagi dziennie, stanowiąc ilość odpowiednią do złagodzenia stanów niedokrwienia. Środek podaje się korzystnie drogą doustną, ale podawanie pozajelitowe, takie jak podskórne, domięśniowe lub dożylne lub dowolny inny, dogodny sposób podawania, taki jak inhalacja lub donosowe podawanie roztworów albo podawanie przez skórę w plastrach mogą być również stosowane. Powyższe dawki są również odpowiednie do innych zastosowań sercowo-naczyniowych i nie związanych z sercowo-naczyniowymi.
W związku z ich zdolnością do aktywizowania drogi potasowej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Na przykład związki wytwarzane
169 610 sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń naczyń obwodowych (np. choroby Raynanda), leczeniu nadciśnienia płucnego, jako czynniki przeciwdusznicowe, jako czynniki przeciw migotaniu, jako czynniki przeciwtrombolityczne i w ograniczaniu zawału mięśnia sercowego.
Spodziewane jest również, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego (np. parkinsonizmu, jako czynniki przeciw drżeniu, epilepsji), w leczeniu niewydolności nerek, niedotrzymaniu moczu, jako czynniki przeciw biegunce, w leczeniu stanu przedrzucawkowego, bolesnego miesiączkowania i przedwczesnego porodu, jak również do wspomagania wzrostu włosów (np. w leczeniu łysiny typu męskiego) i jako czynniki przeciwasmatyczne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również formułowane w połączeniu z diuretykami, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazideytrichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide, jak również takim, jak kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, nusolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spirolactone i sole tych związków, inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę, takimi jak captoril, zodenoprol, fosinopril, enalapril, cetanopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i sole tych związków, czynnikami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak aktywator tkanki profibrynolizyny (tPA), rekombinat tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i kompleks aktywatora anizoilowanego plazminogenu streptokinazy (APSAC, Emimase, Beecham Laboratories) lub czynnikami blokującymi drogę wapniową, takimi jak nifedypina lub diltiazem. Takie produkty łączone, o ile są przygotowywane jako wyznaczone dawki, zawierają związki wytwarzane sposobem według wynalazku w zakresie dawkowania opisanego wyżej, a inne czynniki aktywne farmaceutycznie dodawane są w przyjętych dla nich zakresach dawkowania.
Związki o wzorze 1 i ich kombinacje można formułować, jak była o tym mowa wcześniej, w takie kompozycje jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego i można również podawać przez plaster do przyklejaniana skórę lub jako roztwory do inhalacji przez nos. Około 10 do 500 mg związku o wzorze 1 łączy się z dopuszczalnym fizjologicznie rozczynnikiem, nośnikiem, rozcieńczalnikiem, spoiwem, środkiem zabezpieczającym, stabilizującym, aromatyzującym i podobnym w postaci dawki jednostkowej, zwanej tak w przyjętej praktyce farmaceutycznej. Ilość substancji czynnej w tych kompozycjach lub preparatach jest taka, żeby otrzymywano odpowiednią dawkę zawartą we wskazanym zakresie.
Sposób według wynalazku będzie obecnie zilustrowany w następujących przykładach bez ograniczania go do podanych tam szczegółów, przy czym przykład IV ilustruje redukcję katalityczną związku o wzorze 8 do związku o wzorze 1.
Przykład I. trans-4-(3-Cyjano-1H-indolilo-1)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo2H-1 -1 -benzopirano-6-karbonitry 1.
Mieszaninę reakcyjną zawierającą 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2Hbenzopiran (1,5 g, 7,5 mmola) (otrzymany według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983,26,1582 i J. Med. Chem., 1986,29,2194), 3-cyjanoindol (1,46 g, 9,75 mmola) i drobno zmielony węglan potasu (2,6 g, 18,75 mmola) w dwumetyloformamidzie (5,0 ml) ogrzewano 3 godziny w 10o°C. Mieszaninę tę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i odsączono. Przesącz przemyto wodą, 1N kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, odprowadzono rozpuszczalnik otrzymując bezbarwne ciało stałe. Materiał ten oczyszczono przez chromatografię rzutową (20% octanu etylu w heksanach) i otrzymano 4-(3-cyjano-1H-indolilo-1)-2,2-dimetylo-2H-1-benzopirano-6karbonitryl (1,45 g) jako bezbarwne ciało stałe, t.t. 192 - 193°C (dichlorometan-eter izopropylowy):
’H NMR (CDCls) δ 7,72 (m, 1H),7,6(s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2 i 1,8 Hz, 1H),7,25 (m,2H), 7,1 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 1,55 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) 156,8,1^^,6,135,3,134,9,134,4,129,9,129,5,127,3,126,6,124,8,123,0,120,1,119,0, 118,2, 114,8, 111,3, 104,5, 88,7,78,6, 27,9 ppm.
169 610
Analiza dla C21H15N3O:
Obliczono: C 77,52 H4,65 N 12,91
Znaleziono: C 77,35 H 4,65 N 12,82.
Dalsze eluowanie kolumny dało tytułowy związek (bardziej polarny) (110 mg), t.t. 175 - 180°C:
’H NMR (CDCb) δ 7,9 - 6,5 (kompleks m, 8H), 5,6, 5,2 (dublety, J = 8 Hz, 1H), 4,15, 4,05 (szerokie singlety, 1H), 3,15,3,05 (szerokie singlety, 1H), 1,45,1,35 (singlety, każdy 3H). To NMR wykazuje dublowanie singletów wynikające z dwóch składników rotacyjnych obecnych w roztworze;
Analiza dla C2iHr7N3Or0,3 H2O:
Obliczono: C5 72,32 H 5,09 N 12,05
Znaleziono: C 72,56 H4,98 N 11,81.
Przykład II. Ester metylowy kwasu trans-1-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-1 H-indolo-2-karboksylowego.
Do roztworu 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiranu (2,0 g, 9,95 mmola) (otrzymanego według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), i estru etylowego kwasu indolo-2-karboksylowego (2,25 g, 11,9 mmola) w dwumetyloformamidzie (10,0 ml) dodano porcjami w 0°C w atmosferze argonu, wodorek sodu (476 mg 60% zawiesiny olejowej, 11,92 mmola). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano 16 godzin w 90°C. Całość ochłodzono do 0°C w łaźni lodowej i rozcieńczono octanem etylu. Do otrzymanego roztworu dodawano 1N kwas solny do pH = 5. Oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną ponownie ekstrahowano do octanu etylu. Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość w dwuchlorometanie-metanolu (90:10) w 0°C zadano świeżo otrzymanym diazometanem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano kilka kropli kwasu octowego w celu rozłożenia nadmiaru diazometanu (do czasu aż mieszanina reakcyjna stała się bezbarwną) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując brązowy olej. Olej ten oczyszczono przez chromatografię rzutową (dichlorometan) otrzymując mniej polarny ester metylowy kwasu 1-(6-cyjano-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-1H-indolo-2-karboksylowego (1,6 g). Dalsze eluowanie dostarczyło bardziej polarnego związku tytułowego (380 mg) jako bezbarwnego ciała stałego, t.t. 197 - 200°C (ester izopropylowy): IR (KBr) 2227, 1710, 1489, 1207 cm'1;
’H NMR (DMSO-dć) δ 7,7 (m, 2H), 7,47, 7,41 (s, 1H) , 7J5 (m, 3H), 7,0, 6,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,6 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,5,4,2 (m, 2H) , 3,9 , (3 3H), 1,48, 1,45 (s, 3H), 1,37, 1,27 (s, 3H), (dublowanie singletów z powodu obecności składników rotacyjnych w roztworze); 13C NMR (DMSO-d6) 162,1,156,2,136,3,133,3,131,9,129,8, 124,7,123,4,
123,2, 120,6, 118,5, 112,5, HM 103,3, 81,25, 68,84, 54,8, 51,9, 26,5, 18,25 ppm. Piki wynikające ze słabiej rotacyjnego składnika pojawiają się przy 132,5,125,2,123,10,122,3,121,0, 117,8, 113,2,71,4, 56,2,51,6, 26,8,22,8, 18,7 ppm.
Analiza dla C22H2oN2O4-0,2 H2O:
Obliczono: C 69,49 H 5,41 N7,37
Znaleziono: C 69,71 H 5,44 N7,)3.
Przykład III. Ester metylowy kwasu trans-)-(6-cyjano-3)4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-1 H-indolo-3-karboksylowego.
Do roztworu 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiranu (AU g, 5,71 mmola) (otrzymanego według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), i estru metylowego kwasu indolo-3-karboksylowego (1,0 g, 5,71 mmola) w dimetyloformamidzie (5,0 ml) w atmosferze argonu dodano drobno zmielony węglan potasu (1,93 g, 14,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 godziny w 90°C i ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto wodą, 10%> kwasem cytrynowym, solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując bezbarwną pianę. Oczyszczono tę pianę przez chromatografię rzutową (5% octanu etylu w heksanach) otrzymując ester metylowy kwasu
169 610
1-(6-cyjano-2,2-dimetylo-1H-1 -benzopiranylo-4)-1H-indolo-3-karboksylowego (990 mg), t.t. 177 - 180°C (ester-heksany);
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,3 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,18 (d, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H),6,42 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d&) 164,5, 156,9, 136,9, 135,5, 135,2, 130,9, 128,7, 126,7, 126,3, 123,8, 122,7, 121,4, 119,8, 118,8, 111,6, 108,4, 103,7, 79,3, 51,3, 27,9 ppm; IR (KBr) 2224, 1705, 1207 cm’!
Analiza dla C22H18N2O3:
Obliczono: C 73,7^ H 5,06 N 7,82
Znaleziono: C 77,63 H 5,00 N7,71.
Dalsze eluowanie kolumny dało bardziej polarny związek tytułowy, t.t. 211 - 213°C (ester izopropylowy); IR (KBr): 2225, 1693, 1537, 1489 cm4
Analiza dla C22H20N 2O4:
Obliczono: C 70,20 H 5,36 N 7/41·
Znaleziono: C H 5,38 N 7,36 ’H NMR i 13C NMR wykazane przez ten związek potwierdziły, że jest on mieszaniną składników rotacyjnych.
Przykład IV. 1-(6-Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-1H-indolo-3-karbonitryl.
4-(3-Cyjano-1H-indolilo-1)-2,2-dimetylo-2H-1-benzopirano-6-karbonitryl (25 mg, otrzymane według przykładu I) w metanolu/octanie etylu (3:1) zadano równą wagowo ilością katalizatora, wodorotlenku palladu i wstrząsano przez 2 dni w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 377 kPa, osiągając połowę ilości potrzebnego katalizatora, co dało mieszaninę 53:30 pożądanego związku i materiału wyjściowego wraz z mniejszymi ilościami produktów ubocznych. Dalsze 250 mg materiału wyjściowego traktowano w identyczny sposób. Oczyszczanie pożądanego produktu z połączonych mieszanin reakcyjnych zostało przeprowadzone przez preparatywną chromatografię odwróconej fazy na kolumnie C-18 eluowanej 85% MeOH : H2O (90 : 10) z 0,1% kwasu trójfluorooctowego i 15% MeO : H2O (10 : 90) z 0,1% kwasu trójfluorooctowego przy szybkości przepływu 49 ml/min i iniekcjach po 75 mg. Frakcje zawierające produkt odparowano w celu usunięcia metanolu i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Wyciągi organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano w próżni, otrzymując pozostałość 50 mg. Ostateczne roztarcie z heksanem (dekantowane) dało tytułowy związek (45 mg), t.t. 175 - 178°C:
‘H NMR(CDCh) δ 7,80 - 7,88 (m, 1H), 7,48 - 7,65 (m, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 2H), 7,10 7,30 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H); 13C NMR (CDCb) δ 157,8,134,0,133,8, 133,7, 133,6,132,2,
124,7, 123,1, 120,8, 120,7, 119,6, 118,6, 115,4, 111,0,110,9, 104,3, 77,4, 51,0, 39,4, 29,7, 24,7.
Analiza dla C21H17N3O· 0,25 H2O:
Obliczono: C 77,98 H 5,32 N 12,66
Znaleziono: C 76,22 H 5,19 N 12,42.
169 610
-C / \
R3 Ra
0η
-P -j—R xo-(ch7)
2/n
r3
Ra
Wzór 2
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza -O-, grupę o wzorze 2 lub pojedyncze wiązanie, Ri i R7 są wybrane niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalkilowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, każdy R3, R3’, R4 i R4’ jest wybrany niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloalkilowej, albo R3 i R4 lub R3’ i R4’ wzięte razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą 5- do 7-członowy pierścień, pod warunkiem, że jeżeli R3 i/lub R4 są różne od wodoru, to każdy R3’ i R4’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, grupę -CN, -NO2, grupę o wzorze -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, grupę CF3, S-alkil, -SO-alkil, -SO2alkH, -P(O) (O-alkil)2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkilową, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, grupę o wzorze -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w każdej z powyższych grup R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, Rć jest wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, mjest O lub 1, a n jest 1, 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym X, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym Ri, R7 i m mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku i w obecności zasady.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68532391A | 1991-04-15 | 1991-04-15 | |
| US07/760,030 US5310932A (en) | 1991-04-15 | 1991-09-11 | Chromanyl substituted indole potassium channel openers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL294216A1 PL294216A1 (en) | 1992-10-19 |
| PL169610B1 true PL169610B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=27103556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92294216A PL169610B1 (pl) | 1991-04-15 | 1992-04-14 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0509762A1 (pl) |
| JP (1) | JPH05117233A (pl) |
| CN (1) | CN1065865A (pl) |
| AU (1) | AU658618B2 (pl) |
| CA (1) | CA2065499A1 (pl) |
| FI (1) | FI921666A (pl) |
| HU (1) | HUT62580A (pl) |
| IL (1) | IL101456A0 (pl) |
| MX (1) | MX9201635A (pl) |
| NO (1) | NO921491L (pl) |
| NZ (1) | NZ242321A (pl) |
| PL (1) | PL169610B1 (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5880137A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| WO2006091769A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel quinoline derivatives as potassium ion channel openers |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88035A0 (en) * | 1987-10-27 | 1989-06-30 | American Home Prod | Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-04-02 IL IL101456A patent/IL101456A0/xx unknown
- 1992-04-07 CA CA002065499A patent/CA2065499A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-09 MX MX9201635A patent/MX9201635A/es unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242321A patent/NZ242321A/xx unknown
- 1992-04-10 JP JP4090791A patent/JPH05117233A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-13 AU AU14841/92A patent/AU658618B2/en not_active Ceased
- 1992-04-13 HU HU9201260A patent/HUT62580A/hu unknown
- 1992-04-14 NO NO92921491A patent/NO921491L/no unknown
- 1992-04-14 EP EP92303342A patent/EP0509762A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-14 FI FI921666A patent/FI921666A/fi unknown
- 1992-04-14 PL PL92294216A patent/PL169610B1/pl unknown
- 1992-04-15 CN CN92102948A patent/CN1065865A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0509762A1 (en) | 1992-10-21 |
| PL294216A1 (en) | 1992-10-19 |
| FI921666A0 (fi) | 1992-04-14 |
| NZ242321A (en) | 1993-09-27 |
| CN1065865A (zh) | 1992-11-04 |
| IL101456A0 (en) | 1992-12-30 |
| MX9201635A (es) | 1992-10-01 |
| HUT62580A (en) | 1993-05-28 |
| CA2065499A1 (en) | 1992-10-16 |
| AU1484192A (en) | 1992-10-22 |
| JPH05117233A (ja) | 1993-05-14 |
| NO921491D0 (no) | 1992-04-14 |
| HU9201260D0 (en) | 1992-07-28 |
| FI921666A (fi) | 1992-10-16 |
| NO921491L (no) | 1992-10-16 |
| AU658618B2 (en) | 1995-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5140031A (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| US5401848A (en) | Indane and quinoline derivatives | |
| EP0401010B1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| US5563170A (en) | Substituted cyanoimino benzopyranes | |
| EP0647621A1 (en) | Aryl and heterocylic cyanoguanidine derivatives | |
| PL166809B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL | |
| US5393771A (en) | 4-substituted benzopyran and related compounds | |
| US5310932A (en) | Chromanyl substituted indole potassium channel openers | |
| IL85290A (en) | 3, 4-Dihydro-H-converted benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5453421A (en) | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives | |
| PL169610B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL | |
| EP0488107A2 (en) | Tricyclic benzodiazole analogs and their use in the treatment of cardiovascular disorders | |
| US5612323A (en) | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives | |
| RU2061694C1 (ru) | Производные индола | |
| PL167551B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu | |
| PL165385B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL | |
| PL167661B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu | |
| NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives |