PL169610B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL

Info

Publication number
PL169610B1
PL169610B1 PL92294216A PL29421692A PL169610B1 PL 169610 B1 PL169610 B1 PL 169610B1 PL 92294216 A PL92294216 A PL 92294216A PL 29421692 A PL29421692 A PL 29421692A PL 169610 B1 PL169610 B1 PL 169610B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
cycloalkyl
formula
haloalkyl
Prior art date
Application number
PL92294216A
Other languages
English (en)
Other versions
PL294216A1 (en
Inventor
Karnail Atwal
George C Rovnyak
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/760,030 external-priority patent/US5310932A/en
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL294216A1 publication Critical patent/PL294216A1/xx
Publication of PL169610B1 publication Critical patent/PL169610B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1, w któr y m X oznacza -O-, grupe o wzorze 2 lub pojedyncze wiazanie, R 1 i R7 sa wybrane niezaleznie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalki- lowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w kazdej z powyzszych grup oznacza atom wodoru, grupe alkilo- wa, chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa lub (cykloalkilo)alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, kazdy R3, R3', R 4 i R 4 ’ jest wybrany niezaleznie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloaikilowej, albo R3 i R4 lub R3' i R4 ' wziete razem z atomem wegla, do którego sa one przylaczone, tworza 5- do 7 -czlonowy pierscien, pod warun- kiem, ze jezeli R3 i/lub R4 sa rózne od wodoru, to kazdy R3’ i R4 ’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, alkenylowa, alkinylowa, cykloalkilowa, ary- loalkilowa, (cykloalkilo)alkllowa, grupe -CN, -NO2, grupe o wzo- rze -COR. -COOR, -CONHR -CONR2, grupe CF3 S-alkil. -SO-alkil -SO2alkil, -P(O) (O-alkil)2 , grupe o wzorze 3 , atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa. -O- alkilowa, OCF3. OCH2CF3, -OCOaikll, grupe o wzorze -HOCON- Ralkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w kazdej z powyzszych grup R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa chlorowcoalkilowa, arylowa, aryloalkilowa, cykloalki- lowa lub (cykloalkilo)alkilowa, R6 j est wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupe alkilowa, chlorowcoalkilowa, ary- lowa, aryloalkilowa, cykloalkilowa lub (cykloalkilo)alkilowa, m jest 0 lub 1, a n j est 1. 2 lub 3 . znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 6 w którym X, R3, R4 , R5 , i R6 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym R 1, R7 i m maja wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku i w obecnosci zasady Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 Wzór 6 Wzó r 7 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny mających zdolność aktywizowania drogi potasowej i dlatego użytecznych, na przykład jako środki sercowo-naczyniowe.
Związki te określone są ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza - 0-, grupę o wzorze 2 lub pojedyncze wiązanie, Ri i R7 są wybrane niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalkilowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, każdy R3, R3’, R4 i R4’ jest wybrany niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloalkilowej, albo R3 i R4 (lub R3’ i R4’) wzięte razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą 5- do 7-członowy pierścień, pod warunkiem, że jeżeli R3 i/lub R4 są różne od wodoru, to każdy R3’ i R4’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, grupę -CN, -NO2, grupę o wzorze -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, grupę CF3, S-alkil, -SOalkil, -SO2alkil, -P(O) (O-alkil)2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkilową, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, grupę o wzorze -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w każdej z powyższych grup R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową,
169 610
Rć jest wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, m jest 0 lub 1, a n jest 1, 2 lub 3.
Otrzymane sposobem według wynalazku pochodne indolu i dinydrocninoliny o wzorze 1 mają zastosowanie do wytwarzania kompozycji użytecznych, na przykład jako środki sercowonaczyniowe. Korzystne są te związki, które mają stereochemię 4R i jako podstawniki Ri lub R7 grupę o wzorze COR, COOR, CONHR lub CONR2, w których R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową.
Określenie alkil używane w definicjach różnych symboli dotyczy nasyconych łańuchów węglowodorowych o łańcuchu prostym łub rozgałęzionym mających do ośmiu atomów węgla, korzystnie od jednego do pięciu węgli. Podobnie, określenia alkoksy i alkilotio dotyczą takich”grup alkilowych przyłączonych do tlenu lub siarki.
Określenie alkenyl dotyczy rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających od dwóch do ośmiu atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, korzystnie trzy do pięciu węgli. Określenie alkinyl dotyczy rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających od dwóch do ośmiu atomów węgla i jedno potrójne wiązanie, korzystnie trzy do pięciu węgli.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni karbocyklicznych o czterech do siedmiu atomach węgla, z których najkorzystniejsze to cyklopentyl i cykloheksyl.
Określenie chlorowiec lub chlorowco dotyczy chloru, bromu lub fluoru.
Określenie chlorowcopodstawiony alkil dotyczy opisanych wyżej grup alkilowych, w których jeden lub kilka atomów zostało zastąpionych atomem chloru, bromu lub fluoru, takich jak korzystna grupa trójfluorometylowa, pięciofluoroetylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, chlorometylowa, bromometylowa itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, w których podstawnikiem jest alkil o 1 do 4 atomach węgla, grupa alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupa nitrowa, cyjanowa, hydroksylowa, aminowa, -NH-alkilowa, w której alkil ma od 1 do 4 atomów węgla, -N(alkil)2, w której alkil ma od 1 do 4 atomów węgla, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 4lub grupa o wzorze 5 (w których Ru oznacza atom wodoru, alkil o 1 do 4 atomach węgla, alkoksyl o 1 do 4 atomach węgla, alkilotio o 1 do 4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową lub CF3), grupa O-CH2-cykloalkilowa lub S-CH2-cykloalkilowa, i dwupodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, w których te podstawniki są wybrane spośród metylu, grupy metylotio, chlorowca, CF3, grupy nitrowej, aminowej i OCHF2. .
Korzystne grupy arylowe obejmują niepodstawiony fenyl i podstawiony fenyl, w którym podstawnikami są grupa nitrowa, atom chlorowca, grupa -CF3, alkilowa, cyjanowa lub metoksylową.
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZjZ2, w którym Zi oznacza atom wodoru, grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową, a Z2 oznacza grupę alkilową, cykloalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkiloalkilową lub Zi i Z2 wzięte razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają 1 -pirylidynyl, 1-piperydynyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-tiamorfolinyl, 1-piperazynyl, 4-alkilo-l-piperazynyl, 4-aryloalkilo-l-piperazynyl, 4-diaryloalkilo-1-piperazynyl, 1-pirolidynyl, 1-piperydynyl lub 1-azepinyl podstawione alkilem, alkoksylem, alkilotio, chlorowcem, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny o wzorze 1, w którym X Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7 i m mają wyżej podane znaczenie, polega na poddaniu związku o wzorze 6 reakcji ze związkiem o wzorze 7, w których to wzorach wymienione uprzednio podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku, np. dwumetyloformamidzie, i w obecności zasady, np. węglanu potasu. Produktem otrzymywanym w reakcji jest związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę hydroksylową, jak również związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, czyli olefina o wzorze 8. Związek o wzorze 8 przekształca się w związek o wzorze 1 przez katalityczne uwodornienie olefiny o wzorze 8.
Epoksyd o wzorze 6, w którym X oznacza atom tlenu, może być wytwarzany metodami opisanymi w literaturze, takimi jak J. M. Evans, C. S. Fake, T. C. Hamilton, R. H. Payser i E. A
169 610
Watts, J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194; W. Lang, P. F. Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988, 71, 596; EP 0, 205,292 A2 (1986) i WO 87/07607.
Epoksyd o wzorze 6, w którym X oznacza CH2, może być wytwarzany z zastosowaniem metodologii opisanej w EP 168-619-A.
Związki o wzorze 6, w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, mogą być wytwarzane z zastosowaniem metodologii opisanej w EP 321-175 i przez D. R. Buckie i wsp. w J. Med. Chem., 1991, 34,919.
Związki o wzorze 7 są dostępne w handlu lub mogą być wytwarzane standardowymi metodami.
Korzystnymi związkami są te, w których R1 oznacza -CN lub -COOR, każdy R3 i R4 oznacza grupę alkilową, R 5 oznacza grupę odbierającą elektrony wybraną spośród CN, NO2 lub CF3, R6 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, O-alkilową, lub aminową, R7 oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -COOR, a m jest 0 lub 1.
Najkorzystniejsze są te związki, w których R1 oznacza -CN, atom wodoru lub grupę -COOCH3, R2 oznacza grupę transhydroksylową, R 3 i R4 oznaczają grupy metylowe, R5 oznacza -CN lub -NO2, Ró oznacza atom wodoru, R7 oznacza atom wodoru lub grupę -COOCH3, a m jest 0.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą mieć centra asymetryczne na węglach 2-4 pierścienia benzopiranu. Również dowolny z podstawników R może mieć asymetryczny atom węgla. W konsekwencji związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaciach diastereomerycznych lub w formie ich mieszanin. Opisany wyżej sposób może być wykonywany z użyciem racematów, enancjomerów lub diastereomerów jako materiałów wyjściowych. Jeżeli wytwarzane są produkty diastereomeryczne, to można je rozdzielać znanymi metodami chromatograficznymi lub krystalizacji frakcjonowanej.
Związki o wzorze 1 i dopuszczalne w farmacji sole działają jako aktywatory drogi potasowej. Tak więc związki wytwarzane według wynalazku są użyteczne jako czynniki przeciw arytmii i czynniki przeciw niedokrwieniu.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, czyli do leczenia stanów niedokrwienia, takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, niedokrwienie mózgu, niedokrwienie kończyn dolnych i podobne. Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki te są selektywnymi środkami przeciwniedokrwiennymi, co polega na tym, że mają one małą, lub nie mają żadnej zdolności do rozszerzania naczyń w zdrowej tkance i mają niewielki wpływ lub nawet nie mają wpływu na ciśnienie krwi. Oznacza to, że w leczeniu na przykład niedokrwienia serca, jest mniej prawdopodobne, żeby te związki powodowały wymykanie sercowe, głębokie podciśnienie i obniżoną perfuzję sercową. Przez małą lub żadną zdolność do rozszerzania naczyń rozumie się, że związki te mają wartość IC50 (aorta szczura) większe niż taka wartość aktywatora drogi potasowej, cromakalimu. Te selektywne środki przeciwniedokrwienne, to zwykle te, które mają wartości IC50 (aorta szczura) > 10 razy od cromakalimu (czyli mają 1/10 działania rozszerzania naczyń), a korzystnie te, które mają wartości IC50 > 50 razy od tych wartości cromakalimu.
Tak więc przez podawanie kompozycji zawierającej jeden (lub kombinację) związków wytworzonych sposobem według wynalazku obniża się stany niedokrwiennne u ssaków z nadciśnieniem (np. ludzi). Pojedyncza dawka lub korzystnie dwie do czterech podzielonych dawek dziennych podawanych w stosunku do ciężaru ciała zawiera się w zakresie od 0,001 do 100 mg na kilogram wagi dziennie, korzystnie od około 0,1 do około 25 mg na kilogram wagi dziennie, stanowiąc ilość odpowiednią do złagodzenia stanów niedokrwienia. Środek podaje się korzystnie drogą doustną, ale podawanie pozajelitowe, takie jak podskórne, domięśniowe lub dożylne lub dowolny inny, dogodny sposób podawania, taki jak inhalacja lub donosowe podawanie roztworów albo podawanie przez skórę w plastrach mogą być również stosowane. Powyższe dawki są również odpowiednie do innych zastosowań sercowo-naczyniowych i nie związanych z sercowo-naczyniowymi.
W związku z ich zdolnością do aktywizowania drogi potasowej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń sercowo-naczyniowych i innych zaburzeń związanych ze skurczem mięśni gładkich. Na przykład związki wytwarzane
169 610 sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń naczyń obwodowych (np. choroby Raynanda), leczeniu nadciśnienia płucnego, jako czynniki przeciwdusznicowe, jako czynniki przeciw migotaniu, jako czynniki przeciwtrombolityczne i w ograniczaniu zawału mięśnia sercowego.
Spodziewane jest również, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku będą użyteczne w leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego (np. parkinsonizmu, jako czynniki przeciw drżeniu, epilepsji), w leczeniu niewydolności nerek, niedotrzymaniu moczu, jako czynniki przeciw biegunce, w leczeniu stanu przedrzucawkowego, bolesnego miesiączkowania i przedwczesnego porodu, jak również do wspomagania wzrostu włosów (np. w leczeniu łysiny typu męskiego) i jako czynniki przeciwasmatyczne.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być również formułowane w połączeniu z diuretykami, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazideytrichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide, jak również takim, jak kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, nusolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spirolactone i sole tych związków, inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę, takimi jak captoril, zodenoprol, fosinopril, enalapril, cetanopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i sole tych związków, czynnikami rozpuszczającymi skrzeplinę, takimi jak aktywator tkanki profibrynolizyny (tPA), rekombinat tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i kompleks aktywatora anizoilowanego plazminogenu streptokinazy (APSAC, Emimase, Beecham Laboratories) lub czynnikami blokującymi drogę wapniową, takimi jak nifedypina lub diltiazem. Takie produkty łączone, o ile są przygotowywane jako wyznaczone dawki, zawierają związki wytwarzane sposobem według wynalazku w zakresie dawkowania opisanego wyżej, a inne czynniki aktywne farmaceutycznie dodawane są w przyjętych dla nich zakresach dawkowania.
Związki o wzorze 1 i ich kombinacje można formułować, jak była o tym mowa wcześniej, w takie kompozycje jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego i można również podawać przez plaster do przyklejaniana skórę lub jako roztwory do inhalacji przez nos. Około 10 do 500 mg związku o wzorze 1 łączy się z dopuszczalnym fizjologicznie rozczynnikiem, nośnikiem, rozcieńczalnikiem, spoiwem, środkiem zabezpieczającym, stabilizującym, aromatyzującym i podobnym w postaci dawki jednostkowej, zwanej tak w przyjętej praktyce farmaceutycznej. Ilość substancji czynnej w tych kompozycjach lub preparatach jest taka, żeby otrzymywano odpowiednią dawkę zawartą we wskazanym zakresie.
Sposób według wynalazku będzie obecnie zilustrowany w następujących przykładach bez ograniczania go do podanych tam szczegółów, przy czym przykład IV ilustruje redukcję katalityczną związku o wzorze 8 do związku o wzorze 1.
Przykład I. trans-4-(3-Cyjano-1H-indolilo-1)-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dimetylo2H-1 -1 -benzopirano-6-karbonitry 1.
Mieszaninę reakcyjną zawierającą 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2Hbenzopiran (1,5 g, 7,5 mmola) (otrzymany według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983,26,1582 i J. Med. Chem., 1986,29,2194), 3-cyjanoindol (1,46 g, 9,75 mmola) i drobno zmielony węglan potasu (2,6 g, 18,75 mmola) w dwumetyloformamidzie (5,0 ml) ogrzewano 3 godziny w 10o°C. Mieszaninę tę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i odsączono. Przesącz przemyto wodą, 1N kwasem solnym, roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po osuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu, odprowadzono rozpuszczalnik otrzymując bezbarwne ciało stałe. Materiał ten oczyszczono przez chromatografię rzutową (20% octanu etylu w heksanach) i otrzymano 4-(3-cyjano-1H-indolilo-1)-2,2-dimetylo-2H-1-benzopirano-6karbonitryl (1,45 g) jako bezbarwne ciało stałe, t.t. 192 - 193°C (dichlorometan-eter izopropylowy):
’H NMR (CDCls) δ 7,72 (m, 1H),7,6(s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,2 i 1,8 Hz, 1H),7,25 (m,2H), 7,1 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,88 (s, 1H), 1,55 (s, 6H); 13C NMR (CDCI3) 156,8,1^^,6,135,3,134,9,134,4,129,9,129,5,127,3,126,6,124,8,123,0,120,1,119,0, 118,2, 114,8, 111,3, 104,5, 88,7,78,6, 27,9 ppm.
169 610
Analiza dla C21H15N3O:
Obliczono: C 77,52 H4,65 N 12,91
Znaleziono: C 77,35 H 4,65 N 12,82.
Dalsze eluowanie kolumny dało tytułowy związek (bardziej polarny) (110 mg), t.t. 175 - 180°C:
’H NMR (CDCb) δ 7,9 - 6,5 (kompleks m, 8H), 5,6, 5,2 (dublety, J = 8 Hz, 1H), 4,15, 4,05 (szerokie singlety, 1H), 3,15,3,05 (szerokie singlety, 1H), 1,45,1,35 (singlety, każdy 3H). To NMR wykazuje dublowanie singletów wynikające z dwóch składników rotacyjnych obecnych w roztworze;
Analiza dla C2iHr7N3Or0,3 H2O:
Obliczono: C5 72,32 H 5,09 N 12,05
Znaleziono: C 72,56 H4,98 N 11,81.
Przykład II. Ester metylowy kwasu trans-1-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-1 H-indolo-2-karboksylowego.
Do roztworu 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiranu (2,0 g, 9,95 mmola) (otrzymanego według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), i estru etylowego kwasu indolo-2-karboksylowego (2,25 g, 11,9 mmola) w dwumetyloformamidzie (10,0 ml) dodano porcjami w 0°C w atmosferze argonu, wodorek sodu (476 mg 60% zawiesiny olejowej, 11,92 mmola). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a następnie ogrzewano 16 godzin w 90°C. Całość ochłodzono do 0°C w łaźni lodowej i rozcieńczono octanem etylu. Do otrzymanego roztworu dodawano 1N kwas solny do pH = 5. Oddzielono warstwę organiczną i warstwę wodną ponownie ekstrahowano do octanu etylu. Połączone wyciągi organiczne przemyto wodą, solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość w dwuchlorometanie-metanolu (90:10) w 0°C zadano świeżo otrzymanym diazometanem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano kilka kropli kwasu octowego w celu rozłożenia nadmiaru diazometanu (do czasu aż mieszanina reakcyjna stała się bezbarwną) i rozpuszczalnik odparowano otrzymując brązowy olej. Olej ten oczyszczono przez chromatografię rzutową (dichlorometan) otrzymując mniej polarny ester metylowy kwasu 1-(6-cyjano-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-1H-indolo-2-karboksylowego (1,6 g). Dalsze eluowanie dostarczyło bardziej polarnego związku tytułowego (380 mg) jako bezbarwnego ciała stałego, t.t. 197 - 200°C (ester izopropylowy): IR (KBr) 2227, 1710, 1489, 1207 cm'1;
’H NMR (DMSO-dć) δ 7,7 (m, 2H), 7,47, 7,41 (s, 1H) , 7J5 (m, 3H), 7,0, 6,85 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,6 (m, 1H), 5,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,5,4,2 (m, 2H) , 3,9 , (3 3H), 1,48, 1,45 (s, 3H), 1,37, 1,27 (s, 3H), (dublowanie singletów z powodu obecności składników rotacyjnych w roztworze); 13C NMR (DMSO-d6) 162,1,156,2,136,3,133,3,131,9,129,8, 124,7,123,4,
123,2, 120,6, 118,5, 112,5, HM 103,3, 81,25, 68,84, 54,8, 51,9, 26,5, 18,25 ppm. Piki wynikające ze słabiej rotacyjnego składnika pojawiają się przy 132,5,125,2,123,10,122,3,121,0, 117,8, 113,2,71,4, 56,2,51,6, 26,8,22,8, 18,7 ppm.
Analiza dla C22H2oN2O4-0,2 H2O:
Obliczono: C 69,49 H 5,41 N7,37
Znaleziono: C 69,71 H 5,44 N7,)3.
Przykład III. Ester metylowy kwasu trans-)-(6-cyjano-3)4-dihydro-3-hydroksy-2,2dimetylo-2H-1 -benzopiranylo-4)-1 H-indolo-3-karboksylowego.
Do roztworu 6-cyjano-3,4-epoksy-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-benzopiranu (AU g, 5,71 mmola) (otrzymanego według Evansa i wsp., J. Med. Chem., 1983, 26, 1582 i J. Med. Chem., 1986, 29, 2194), i estru metylowego kwasu indolo-3-karboksylowego (1,0 g, 5,71 mmola) w dimetyloformamidzie (5,0 ml) w atmosferze argonu dodano drobno zmielony węglan potasu (1,93 g, 14,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 4 godziny w 90°C i ochłodzono do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Przesącz przemyto wodą, 10%> kwasem cytrynowym, solanką i osuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano otrzymując bezbarwną pianę. Oczyszczono tę pianę przez chromatografię rzutową (5% octanu etylu w heksanach) otrzymując ester metylowy kwasu
169 610
1-(6-cyjano-2,2-dimetylo-1H-1 -benzopiranylo-4)-1H-indolo-3-karboksylowego (990 mg), t.t. 177 - 180°C (ester-heksany);
’H NMR (DMSO-d6) δ 8,3 (s, 1H), 8,21 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8 i 2,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,18 (d, 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H),6,42 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,68 (s, 6H); 13C NMR (DMSO-d&) 164,5, 156,9, 136,9, 135,5, 135,2, 130,9, 128,7, 126,7, 126,3, 123,8, 122,7, 121,4, 119,8, 118,8, 111,6, 108,4, 103,7, 79,3, 51,3, 27,9 ppm; IR (KBr) 2224, 1705, 1207 cm’!
Analiza dla C22H18N2O3:
Obliczono: C 73,7^ H 5,06 N 7,82
Znaleziono: C 77,63 H 5,00 N7,71.
Dalsze eluowanie kolumny dało bardziej polarny związek tytułowy, t.t. 211 - 213°C (ester izopropylowy); IR (KBr): 2225, 1693, 1537, 1489 cm4
Analiza dla C22H20N 2O4:
Obliczono: C 70,20 H 5,36 N 7/41·
Znaleziono: C H 5,38 N 7,36 ’H NMR i 13C NMR wykazane przez ten związek potwierdziły, że jest on mieszaniną składników rotacyjnych.
Przykład IV. 1-(6-Cyjano-3,4-dihydro-2,2-dimetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-1H-indolo-3-karbonitryl.
4-(3-Cyjano-1H-indolilo-1)-2,2-dimetylo-2H-1-benzopirano-6-karbonitryl (25 mg, otrzymane według przykładu I) w metanolu/octanie etylu (3:1) zadano równą wagowo ilością katalizatora, wodorotlenku palladu i wstrząsano przez 2 dni w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 377 kPa, osiągając połowę ilości potrzebnego katalizatora, co dało mieszaninę 53:30 pożądanego związku i materiału wyjściowego wraz z mniejszymi ilościami produktów ubocznych. Dalsze 250 mg materiału wyjściowego traktowano w identyczny sposób. Oczyszczanie pożądanego produktu z połączonych mieszanin reakcyjnych zostało przeprowadzone przez preparatywną chromatografię odwróconej fazy na kolumnie C-18 eluowanej 85% MeOH : H2O (90 : 10) z 0,1% kwasu trójfluorooctowego i 15% MeO : H2O (10 : 90) z 0,1% kwasu trójfluorooctowego przy szybkości przepływu 49 ml/min i iniekcjach po 75 mg. Frakcje zawierające produkt odparowano w celu usunięcia metanolu i dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Wyciągi organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i solanką, osuszono bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano w próżni, otrzymując pozostałość 50 mg. Ostateczne roztarcie z heksanem (dekantowane) dało tytułowy związek (45 mg), t.t. 175 - 178°C:
‘H NMR(CDCh) δ 7,80 - 7,88 (m, 1H), 7,48 - 7,65 (m, 2H), 7,25 - 7,40 (m, 2H), 7,10 7,30 (m, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H); 13C NMR (CDCb) δ 157,8,134,0,133,8, 133,7, 133,6,132,2,
124,7, 123,1, 120,8, 120,7, 119,6, 118,6, 115,4, 111,0,110,9, 104,3, 77,4, 51,0, 39,4, 29,7, 24,7.
Analiza dla C21H17N3O· 0,25 H2O:
Obliczono: C 77,98 H 5,32 N 12,66
Znaleziono: C 76,22 H 5,19 N 12,42.
169 610
-C / \
R3 Ra
0η
-P -j—R xo-(ch7)
2/n
r3
Ra
Wzór 2
Wzór 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny o wzorze 1, w którym X oznacza -O-, grupę o wzorze 2 lub pojedyncze wiązanie, Ri i R7 są wybrane niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej, chlorowcoalkilowej, cykloalkilowej, aryloalkilowej, grupy CN, NO2, grupy o wzorze COR, COOR, CONHR, CONR2, atomu chlorowca, przy czym R w każdej z powyższych grup oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, R2 oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, każdy R3, R3’, R4 i R4’ jest wybrany niezależnie z atomu wodoru, grupy alkilowej lub aryloalkilowej, albo R3 i R4 lub R3’ i R4’ wzięte razem z atomem węgla, do którego są one przyłączone, tworzą 5- do 7-członowy pierścień, pod warunkiem, że jeżeli R3 i/lub R4 są różne od wodoru, to każdy R3’ i R4’ oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, alkenylową, alkinylową, cykloalkilową, aryloalkilową, (cykloalkilo)alkilową, grupę -CN, -NO2, grupę o wzorze -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, grupę CF3, S-alkil, -SO-alkil, -SO2alkH, -P(O) (O-alkil)2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, -O-alkilową, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, grupę o wzorze -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil lub NRCONR2, przy czym w każdej z powyższych grup R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, Rć jest wybrany z atomu wodoru, grupy alkilowej, OH, grupy O-alkilowej, aminowej, podstawionej aminowej, CN, NO2 lub grupy o wzorze NHCOR, w którym R oznacza atom wodoru, grupę alkilową, chlorowcoalkilową, arylową, aryloalkilową, cykloalkilową lub (cykloalkilo)alkilową, mjest O lub 1, a n jest 1, 2 lub 3, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym X, R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym Ri, R7 i m mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku i w obecności zasady.
PL92294216A 1991-04-15 1992-04-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL PL169610B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68532391A 1991-04-15 1991-04-15
US07/760,030 US5310932A (en) 1991-04-15 1991-09-11 Chromanyl substituted indole potassium channel openers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL294216A1 PL294216A1 (en) 1992-10-19
PL169610B1 true PL169610B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=27103556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294216A PL169610B1 (pl) 1991-04-15 1992-04-14 Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0509762A1 (pl)
JP (1) JPH05117233A (pl)
CN (1) CN1065865A (pl)
AU (1) AU658618B2 (pl)
CA (1) CA2065499A1 (pl)
FI (1) FI921666L (pl)
HU (1) HUT62580A (pl)
IL (1) IL101456A0 (pl)
MX (1) MX9201635A (pl)
NO (1) NO921491L (pl)
NZ (1) NZ242321A (pl)
PL (1) PL169610B1 (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9225859D0 (en) * 1992-12-11 1993-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5880137A (en) * 1996-04-19 1999-03-09 American Home Products Corporation 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents
US6069153A (en) * 1998-05-12 2000-05-30 American Home Products Corporation Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
US6159959A (en) * 1999-05-06 2000-12-12 American Home Products Corporation Combined estrogen and antiestrogen therapy
CN101128431B (zh) * 2005-02-24 2011-05-25 詹森药业有限公司 作为钾离子通道打开剂的喹啉衍生物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL88035A0 (en) * 1987-10-27 1989-06-30 American Home Prod Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
EP0509762A1 (en) 1992-10-21
FI921666A0 (fi) 1992-04-14
NO921491D0 (no) 1992-04-14
CN1065865A (zh) 1992-11-04
NO921491L (no) 1992-10-16
PL294216A1 (en) 1992-10-19
AU658618B2 (en) 1995-04-27
NZ242321A (en) 1993-09-27
MX9201635A (es) 1992-10-01
HUT62580A (en) 1993-05-28
AU1484192A (en) 1992-10-22
CA2065499A1 (en) 1992-10-16
FI921666A7 (fi) 1992-10-16
FI921666L (fi) 1992-10-16
JPH05117233A (ja) 1993-05-14
IL101456A0 (en) 1992-12-30
HU9201260D0 (en) 1992-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5140031A (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
EP0401010B1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5563170A (en) Substituted cyanoimino benzopyranes
PL166809B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
EP0647621A1 (en) Aryl and heterocylic cyanoguanidine derivatives
US5393771A (en) 4-substituted benzopyran and related compounds
US5310932A (en) Chromanyl substituted indole potassium channel openers
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
PL169610B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i dihydrochinoliny PL
EP0488107A2 (en) Tricyclic benzodiazole analogs and their use in the treatment of cardiovascular disorders
US5612323A (en) Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
RU2061694C1 (ru) Производные индола
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
NZ245300A (en) Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives