JPH05117233A - インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 - Google Patents
インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤Info
- Publication number
- JPH05117233A JPH05117233A JP4090791A JP9079192A JPH05117233A JP H05117233 A JPH05117233 A JP H05117233A JP 4090791 A JP4090791 A JP 4090791A JP 9079192 A JP9079192 A JP 9079192A JP H05117233 A JPH05117233 A JP H05117233A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- arylalkyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 カリウム管活性化作用を有する新規な化合物
を提供する。 【構成】 下記式で示す化合物。 〔式中、Ｘは−Ｏ−、 、または単結合、Ｒ1およびＲ7はＨ、アルキル、ハロア
ルキルなど、Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは 、Ｒ3，Ｒ3´，Ｒ4およびＲ4´は水素、アルキルなど、
Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキルなど、Ｒ6はＨ、ア
ルキル、ＯＨなど、ｍは０または１、ｎは１，２または
３を示す〕
を提供する。 【構成】 下記式で示す化合物。 〔式中、Ｘは−Ｏ−、 、または単結合、Ｒ1およびＲ7はＨ、アルキル、ハロア
ルキルなど、Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは 、Ｒ3，Ｒ3´，Ｒ4およびＲ4´は水素、アルキルなど、
Ｒ5は水素、アルキル、ハロアルキルなど、Ｒ6はＨ、ア
ルキル、ＯＨなど、ｍは０または１、ｎは１，２または
３を示す〕
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はインドールおよびジヒド
ロキノリンカリウム管開放剤(potassium channel ope
ner)、更に詳しくは、カリウム管活性化作用を有するこ
とにより、たとえば心臓血管剤として有用な新規化合物
に関する。
ロキノリンカリウム管開放剤(potassium channel ope
ner)、更に詳しくは、カリウム管活性化作用を有するこ
とにより、たとえば心臓血管剤として有用な新規化合物
に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式[Ｉ]で示され、カリウム管活性作用を有することか
ら、たとえば心臓血管剤として使用することができる。
式[Ｉ]で示され、カリウム管活性作用を有することか
ら、たとえば心臓血管剤として使用することができる。
【０００３】
【化５】 ［式中、Ｘは−Ｏ−、
【化６】 または単結合;Ｒ1およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲまたはハロ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲまたはハロ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは
【化７】 Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水素、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ
4(またはＲ3'とＲ4')はそれらが結合する炭素原子と合
して５員乃至７員環基、但し、Ｒ3および／またはＲ4が
水素以外のとき、Ｒ3'およびＲ4'は共に水素;Ｒ5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＦ3、−Ｓ−ア
ルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ
4(またはＲ3'とＲ4')はそれらが結合する炭素原子と合
して５員乃至７員環基、但し、Ｒ3および／またはＲ4が
水素以外のとき、Ｒ3'およびＲ4'は共に水素;Ｒ5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＦ3、−Ｓ−ア
ルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、
【化８】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−
ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ−アルキル、−Ｏ
ＣＯＮＲ−アルキル、−ＮＲＣＯ−アルキル、−ＮＲＣ
ＯＯ−アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ6はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−Ｎ
Ｏ2、ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、
−ＣＦ3、ハロ、−Ｓ−アルキル、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＮＲＣＯ−アルキルまたは−ＯＣＯ−アルキル、
ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;ｍは０または１; およびｎは１、２ま
たは３である]
ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ−アルキル、−Ｏ
ＣＯＮＲ−アルキル、−ＮＲＣＯ−アルキル、−ＮＲＣ
ＯＯ−アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ6はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−Ｎ
Ｏ2、ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、
−ＣＦ3、ハロ、−Ｓ−アルキル、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＮＲＣＯ−アルキルまたは−ＯＣＯ−アルキル、
ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;ｍは０または１; およびｎは１、２ま
たは３である]
【０００４】本発明は、その最も広い観点から、上記式
[Ｉ]のインドールおよびジヒドロキノリン誘導体、並び
に該化合物を含む医薬組成物およびその薬理用途に関係
する。本発明化合物[Ｉ]は、たとえば心臓血管剤として
有用である。本発明化合物[Ｉ]にあって、４Ｒ立体科学
特性を有し、かつＲ1またはＲ7のいずれかが−ＣＯＲ、
−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲまたは−ＣＯＮＲＲ、ここで
Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)ア
ルキルである化合物が好ましい。
[Ｉ]のインドールおよびジヒドロキノリン誘導体、並び
に該化合物を含む医薬組成物およびその薬理用途に関係
する。本発明化合物[Ｉ]は、たとえば心臓血管剤として
有用である。本発明化合物[Ｉ]にあって、４Ｒ立体科学
特性を有し、かつＲ1またはＲ7のいずれかが−ＣＯＲ、
−ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲまたは−ＣＯＮＲＲ、ここで
Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)ア
ルキルである化合物が好ましい。
【０００５】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「アルキル」とは、炭素数８以下、好まし
くは１〜５の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称す
る。同様に、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称
する。
の通りである。「アルキル」とは、炭素数８以下、好まし
くは１〜５の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称す
る。同様に、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称
する。
【０００６】「アルケニル」とは、２〜８個、好ましくは
３〜５個の炭素および１個の二重結合を有する直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称する。「アルキニル」とは、２
〜８個、好ましくは３〜５個の炭素および１個の三重結
合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
３〜５個の炭素および１個の二重結合を有する直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称する。「アルキニル」とは、２
〜８個、好ましくは３〜５個の炭素および１個の三重結
合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
【０００７】「シクロアルキル」とは、炭素数４〜７の
飽和炭化水素環基を指称し、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが最も好ましい。
飽和炭化水素環基を指称し、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが最も好ましい。
【０００８】「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブ
ロモおよびフルオロを指称する。
ロモおよびフルオロを指称する。
【０００９】「ハロ置換アルキル」とは、上記アルキル基
の１つ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で
置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル
(これが好ましい、ペンタフルオロエチル、２,２,２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。
の１つ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で
置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル
(これが好ましい、ペンタフルオロエチル、２,２,２−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。
【００１０】「アリール」とは、フェニル、１−ナフチル
もしくは２−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニ
ル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル[ここで置換基
は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル(アルキル
の炭素数１〜４)、−Ｎ(アルキル)2(アルキルの炭素数
１〜４)、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、
もしくは２−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニ
ル、１−ナフチルもしくは２−ナフチル[ここで置換基
は炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルキルチ
オ、炭素数１〜４のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキル(アルキル
の炭素数１〜４)、−Ｎ(アルキル)2(アルキルの炭素数
１〜４)、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、
【化９】 (Ｒ11は水素、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたはＣＦ3)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキ
ル、または−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフ
チル[ここで２つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、ＣＦ3、ニトロ、アミノおよびＯＣＨＦ2か
ら選ばれる]を指称する。
のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたはＣＦ3)、−Ｏ−ＣＨ2−シクロアルキ
ル、または−Ｓ−ＣＨ2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、１−ナフチルもしくは２−ナフ
チル[ここで２つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、ＣＦ3、ニトロ、アミノおよびＯＣＨＦ2か
ら選ばれる]を指称する。
【００１１】好ましいアリール基としては、非置換のフ
ェニルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はニト
ロ、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、シアノまたはメトキシ
である)が包含される。
ェニルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はニト
ロ、ハロ、−ＣＦ3、アルキル、シアノまたはメトキシ
である)が包含される。
【００１２】「ヘテロシクロ」とは、１または２個のＯお
よびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子(但し、こ
れら異項原子の総数は４以下)を含有する５員または６
員の完全飽和または不飽和環基を指称する。かかるヘテ
ロ環基は構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ
環式ヘテロ環基としては、２−および３−チエニル、２
−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジル、
およびイミダゾリルが含まれる。またヘテロ環基には、
上述のＯ、ＳおよびＮ原子を含有する５員または６員環
基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環基も含まれ、
このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいジ環式ヘテロ環基としては、４、５、６も
しくは７−インドリル、４、５、６もしくは７−イソイ
ンドリル、５、６、７もしくは８−キノリニル、５、
６、７もしくは８−イソキノリニル、４、５、６もしく
は７−ベンゾチアゾリル、４、５、６もしくは７−ベン
ゾキサゾリル、４、５、６もしくは７−ベンズイミダゾ
リル、４、５、６もしくは７−ベンゾキサジアゾリル、
および４、５、６もしくは７−ベンゾフランザニルが含
まれる。
よびＳ原子および／または１〜４個のＮ原子(但し、こ
れら異項原子の総数は４以下)を含有する５員または６
員の完全飽和または不飽和環基を指称する。かかるヘテ
ロ環基は構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ
環式ヘテロ環基としては、２−および３−チエニル、２
−および３−フリル、２−、３−および４−ピリジル、
およびイミダゾリルが含まれる。またヘテロ環基には、
上述のＯ、ＳおよびＮ原子を含有する５員または６員環
基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環基も含まれ、
このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいジ環式ヘテロ環基としては、４、５、６も
しくは７−インドリル、４、５、６もしくは７−イソイ
ンドリル、５、６、７もしくは８−キノリニル、５、
６、７もしくは８−イソキノリニル、４、５、６もしく
は７−ベンゾチアゾリル、４、５、６もしくは７−ベン
ゾキサゾリル、４、５、６もしくは７−ベンズイミダゾ
リル、４、５、６もしくは７−ベンゾキサジアゾリル、
および４、５、６もしくは７−ベンゾフランザニルが含
まれる。
【００１３】また「ヘテロシクロ」には、上記モノ環式お
よびジ環式ヘテロ環基において、１つの構成炭素原子が
炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アル
キル(アルキルの炭素数１〜４)、−Ｎ(アルキル)2(アル
キルの炭素数１〜４)、ＣＦ3もしくはＯＣＨＦ2で置換
されたもの、あるいは２または３つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ3、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノおよびＯＣＨＦ2から選ばれる置換
基を有しているものも含まれる。
よびジ環式ヘテロ環基において、１つの構成炭素原子が
炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アル
キルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アル
キル(アルキルの炭素数１〜４)、−Ｎ(アルキル)2(アル
キルの炭素数１〜４)、ＣＦ3もしくはＯＣＨＦ2で置換
されたもの、あるいは２または３つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ3、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノおよびＯＣＨＦ2から選ばれる置換
基を有しているものも含まれる。
【００１４】「置換アミノ」とは、式: −ＮＺ1Ｚ2 [式中、Ｚ1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Ｚ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはＺ1とＺ2
はそれらが結合する窒素原子と合して１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリ
ニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−
アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−
１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペ
ラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、また
は置換１−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を指称する。
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Ｚ2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはＺ1とＺ2
はそれらが結合する窒素原子と合して１−ピロリジニ
ル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリ
ニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−
アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−
１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペ
ラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、また
は置換１−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を指称する。
【００１５】Ｒ2がヒドロキシである本発明化合物[Ｉ]
は、式:
は、式:
【化１０】 の化合物[ＩＩ]を溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)
中、塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、式:
中、塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、式:
【化１１】 の化合物[ＩＩＩ]と反応させることにより、製造するこ
とができる。なお、所望の化合物[Ｉ]に加えて、式：
とができる。なお、所望の化合物[Ｉ]に加えて、式：
【化１２】 のオレフィン［ＩＶ]が得られることもある。
【００１６】Ｘが酸素であるエポキシド[ＩＩ]は、文献
たとえばＪ.Ｍ．エバンス、Ｃ.Ｓ.フェイク、Ｔ.Ｃ．ハ
ミルトン、Ｒ.Ｈ．ペイサーおよびＥ.Ａ．ワッツの
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１９８３
年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２９、２１９４
頁、１９８６年)；Ｒ.Ｗ．ラングおよびＰ.Ｆ．ウエン
クの「Ｈelvetica Ｃhimica Ａcta.」(７１、５９６頁、
１９８８年)；ＥＰ ０２０５２９２Ａ２(１９８６年)お
よびＷＯ ８７／０７６０７に記載の方法に従って製造
することができる。
たとえばＪ.Ｍ．エバンス、Ｃ.Ｓ.フェイク、Ｔ.Ｃ．ハ
ミルトン、Ｒ.Ｈ．ペイサーおよびＥ.Ａ．ワッツの
「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１９８３
年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２９、２１９４
頁、１９８６年)；Ｒ.Ｗ．ラングおよびＰ.Ｆ．ウエン
クの「Ｈelvetica Ｃhimica Ａcta.」(７１、５９６頁、
１９８８年)；ＥＰ ０２０５２９２Ａ２(１９８６年)お
よびＷＯ ８７／０７６０７に記載の方法に従って製造
することができる。
【００１７】ＸがＣＨ2であるエポキシド[ＩＩ]は、Ｅ
Ｐ１６８−６１９−Ａに記載の方法で製造することがで
きる。
Ｐ１６８−６１９−Ａに記載の方法で製造することがで
きる。
【００１８】Ｘが単結合である化合物[ＩＩ]は、ＥＰ
３２１−１７５およびＤ.Ｒ．バックルらの「Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ.」(３４、９１９頁、１９９１年)に記載の
方法で製造することができる。
３２１−１７５およびＤ.Ｒ．バックルらの「Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ.」(３４、９１９頁、１９９１年)に記載の
方法で製造することができる。
【００１９】化合物[ＩＩＩ]は販売元から入手可能、あ
るいは通常の方法に従って製造することができる。
るいは通常の方法に従って製造することができる。
【００２０】Ｒ2がヒドロキシ以外である本発明化合物
[Ｉ]は、公知の方法で製造することができる。たとえ
ば、Ｒ2が−ＯＣＯ−アルキルである本発明化合物[Ｉ]
は、Ｒ2がＯＨである本発明化合物[Ｉ](アルコール)
を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の
存在下、式:
[Ｉ]は、公知の方法で製造することができる。たとえ
ば、Ｒ2が−ＯＣＯ−アルキルである本発明化合物[Ｉ]
は、Ｒ2がＯＨである本発明化合物[Ｉ](アルコール)
を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の
存在下、式:
【化１３】 の酸クロリドでアシル化反応させることにより製造する
ことができる。
ことができる。
【００２１】Ｒ2が水素である本発明化合物[Ｉ]は、上
記オレフィン[ＩＶ]の接触水素添加により製造すること
ができる。
記オレフィン[ＩＶ]の接触水素添加により製造すること
ができる。
【００２２】本発明化合物[Ｉ]にあって、Ｒ1が−ＣＮ
または−ＣＯＯＲ;Ｒ2がヒドロキシまたは水素;Ｒ3およ
びＲ4が共にアルキル;Ｒ5が−ＣＮ、−ＮＯ2または−Ｃ
Ｆ3から選ばれる電子吸引基;Ｒ6が水素、アルキル、−
Ｏ−アルキルまたはアミノ;Ｒ7が水素または−ＣＯＯ
Ｒ;Ｒ8が水素またはハロゲン; およびｍが０または１の
場合が好ましい。
または−ＣＯＯＲ;Ｒ2がヒドロキシまたは水素;Ｒ3およ
びＲ4が共にアルキル;Ｒ5が−ＣＮ、−ＮＯ2または−Ｃ
Ｆ3から選ばれる電子吸引基;Ｒ6が水素、アルキル、−
Ｏ−アルキルまたはアミノ;Ｒ7が水素または−ＣＯＯ
Ｒ;Ｒ8が水素またはハロゲン; およびｍが０または１の
場合が好ましい。
【００２３】最も好ましい本発明化合物[Ｉ]は、Ｒ1が
−ＣＮ、Ｈまたは−ＣＯＯＣＨ3;Ｒ2がトランス−ヒド
ロキシ；Ｒ3およびＲ4が共にメチル;R5が−ＣＮまたは
−ＮＯ2;Ｒ6が水素;Ｒ7が水素または−ＣＯＯＣＨ3;Ｒ8
が水素; およびｍが０の場合である。
−ＣＮ、Ｈまたは−ＣＯＯＣＨ3;Ｒ2がトランス−ヒド
ロキシ；Ｒ3およびＲ4が共にメチル;R5が−ＣＮまたは
−ＮＯ2;Ｒ6が水素;Ｒ7が水素または−ＣＯＯＣＨ3;Ｒ8
が水素; およびｍが０の場合である。
【００２４】本発明化合物[Ｉ]は、ベンゾピラン環の炭
素２−４に不斉中心を持つことができる。また、Ｒ1〜
Ｒ8基のいずれかは不斉炭素を有することができる。従
って、本発明化合物[Ｉ]は、ジアステレオマー体または
それらの混合物で存在しうる。上述の製造方法におい
て、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを用いることができる。ジアステレオマ
ー生成物を製造するとき、それらを通常のクロマトグラ
フィーまたは分別結晶法で分離することができる。
素２−４に不斉中心を持つことができる。また、Ｒ1〜
Ｒ8基のいずれかは不斉炭素を有することができる。従
って、本発明化合物[Ｉ]は、ジアステレオマー体または
それらの混合物で存在しうる。上述の製造方法におい
て、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを用いることができる。ジアステレオマ
ー生成物を製造するとき、それらを通常のクロマトグラ
フィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【００２５】本発明化合物[Ｉ](およびその医薬的に許
容しうる塩を含む、以下同様)は、カリウム管賦活剤(po
tassium channel activator)として作用する。すなわ
ち、本発明化合物[Ｉ]は抗不整脈剤および抗虚血剤とし
て有用である。
容しうる塩を含む、以下同様)は、カリウム管賦活剤(po
tassium channel activator)として作用する。すなわ
ち、本発明化合物[Ｉ]は抗不整脈剤および抗虚血剤とし
て有用である。
【００２６】本発明化合物[Ｉ]は特に抗虚血剤として有
用で、すなわち、心筋虚血、脳虚血、下足虚血などの虚
血症状の治療に使用しうることがわかった。予想外に
も、本発明化合物[Ｉ]は健康な組織において血管拡張活
性がほとんどあるいは全くなく、かつ血圧に対する影響
がほとんどあるいは全くない点で、“選択的"抗虚血剤
であることがわかった。すなわち、このことは、本発明
化合物[Ｉ]がたとえば虚血性心臓の治療において、冠盗
血、強い低血圧および冠の灌流低下を起す可能性がほと
んどないことを意味する。本発明化合物[Ｉ]は、血管拡
張活性がほとんどあるいは全くないことにより、カリウ
ム管賦活剤であるクロマカリム(cromakalim)よりも高い
ＩＣ50値(ラット大動脈)を有する。“選択的"抗虚血剤
はたとえば、クロマカリムの１０倍以上のＩＣ50値(ラ
ット大動脈)を有し(すなわち、１／１０の血管拡張作用
を有し)、好ましくはクロマカリムより５０倍以上のＩ
Ｃ50値を有するものである。
用で、すなわち、心筋虚血、脳虚血、下足虚血などの虚
血症状の治療に使用しうることがわかった。予想外に
も、本発明化合物[Ｉ]は健康な組織において血管拡張活
性がほとんどあるいは全くなく、かつ血圧に対する影響
がほとんどあるいは全くない点で、“選択的"抗虚血剤
であることがわかった。すなわち、このことは、本発明
化合物[Ｉ]がたとえば虚血性心臓の治療において、冠盗
血、強い低血圧および冠の灌流低下を起す可能性がほと
んどないことを意味する。本発明化合物[Ｉ]は、血管拡
張活性がほとんどあるいは全くないことにより、カリウ
ム管賦活剤であるクロマカリム(cromakalim)よりも高い
ＩＣ50値(ラット大動脈)を有する。“選択的"抗虚血剤
はたとえば、クロマカリムの１０倍以上のＩＣ50値(ラ
ット大動脈)を有し(すなわち、１／１０の血管拡張作用
を有し)、好ましくはクロマカリムより５０倍以上のＩ
Ｃ50値を有するものである。
【００２７】すなわち、本発明化合物[Ｉ]の１種(また
は２種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与する
ことにより、高血圧哺乳動物(たとえばヒト)宿主の虚血
症状は減少する。虚血症状を減少せしめるには、約０.
００１〜１００mg／体重(kg)／日、好ましくは約０.１
〜２５mg／体重(kg)／日用量に基づき、１日１回用量、
または好ましくは２〜４回の分割用量が適当である。有
効成分の投与は経口投与が好ましいが、非経口投与、た
とえば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射、また
は吸入もしくは鼻腔内液入または経皮パッチといった他
の便利な分与システムも使用することができる。また上
述の用量は、他の心臓血管および非心臓血管用途に対し
ても好適である。
は２種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与する
ことにより、高血圧哺乳動物(たとえばヒト)宿主の虚血
症状は減少する。虚血症状を減少せしめるには、約０.
００１〜１００mg／体重(kg)／日、好ましくは約０.１
〜２５mg／体重(kg)／日用量に基づき、１日１回用量、
または好ましくは２〜４回の分割用量が適当である。有
効成分の投与は経口投与が好ましいが、非経口投与、た
とえば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射、また
は吸入もしくは鼻腔内液入または経皮パッチといった他
の便利な分与システムも使用することができる。また上
述の用量は、他の心臓血管および非心臓血管用途に対し
ても好適である。
【００２８】本発明化合物[Ｉ]はそのカリウム管活性化
作用により、心臓血管障害や平滑筋収縮に関連する障害
の治療にも使用することができる。たとえば、本発明化
合物[Ｉ]は、うっ血性心不全の治療、抹消血管障害(た
とえばＲaynaud病)の治療、肺高血圧の治療に、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、血栓崩壊剤として、および心筋梗
塞の規制に使用することができる。
作用により、心臓血管障害や平滑筋収縮に関連する障害
の治療にも使用することができる。たとえば、本発明化
合物[Ｉ]は、うっ血性心不全の治療、抹消血管障害(た
とえばＲaynaud病)の治療、肺高血圧の治療に、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、血栓崩壊剤として、および心筋梗
塞の規制に使用することができる。
【００２９】さらに本発明化合物[Ｉ]は、中枢神経系障
害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤として、て
んかん)の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治療、抗
下痢剤として、子かん前、月経困難および早産分娩の治
療に、並びに毛発育の促進(たとえば男性型禿頭症の治
療)におよび抗ぜん息剤として使用しうることが予想さ
れる。
害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤として、て
んかん)の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治療、抗
下痢剤として、子かん前、月経困難および早産分娩の治
療に、並びに毛発育の促進(たとえば男性型禿頭症の治
療)におよび抗ぜん息剤として使用しうることが予想さ
れる。
【００３０】また本発明化合物[Ｉ]は、クロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチ
アジド、トリクロロメチアジド、メチルクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチア
ジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリア
ムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびか
かる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の塩
などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤；組織プラスミ
ノーゲン賦活剤(ｔＰＡ)、組換えｔＰＡ、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソ
イル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤錯
体(ＡＰＳＡＣ、ビーチャム・ラボラトリーズ社のエミ
ナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピンまたはジ
ルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて配合す
ることができる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合す
る場合、上記範囲内の用量の本発明化合物[Ｉ]と、認可
用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチ
アジド、トリクロロメチアジド、メチルクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチア
ジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリア
ムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびか
かる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の塩
などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤；組織プラスミ
ノーゲン賦活剤(ｔＰＡ)、組換えｔＰＡ、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソ
イル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤錯
体(ＡＰＳＡＣ、ビーチャム・ラボラトリーズ社のエミ
ナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピンまたはジ
ルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて配合す
ることができる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合す
る場合、上記範囲内の用量の本発明化合物[Ｉ]と、認可
用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
【００３１】本発明化合物[Ｉ]は、および他の薬物との
組合せ混合物は上述の如く経口投与の場合錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口
投与の場合殺菌溶液または懸濁液で調整することがで
き、また経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与しても
よい。約１０〜５００mgの本発明化合物[Ｉ]を、許容医
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
組合せ混合物は上述の如く経口投与の場合錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口
投与の場合殺菌溶液または懸濁液で調整することがで
き、また経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与しても
よい。約１０〜５００mgの本発明化合物[Ｉ]を、許容医
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
【００３２】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。なお、本発明はこれらの実施例に制限される
ものではない。
説明する。なお、本発明はこれらの実施例に制限される
ものではない。
【００３３】実施例１ トランス−４−(３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−
イル)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
の製造:− ジメチルホルムアミド(５.０ml)中の６−シアノ−３,４
−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン(１.５ｇ、７.５ミリモル)(エバンスら
の「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１９８
３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」［２９、２１９４
頁、１９８６年)の記載に従って製造]、３−シアノイン
ドール(１.４６ｇ、９.７５ミリモル)および炭酸カリウ
ム微粉末(２.６ｇ、１８.７５ミリモル)を含有する反応
混合物を、１００℃で３時間加熱する。反応混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を
水、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色固体を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー(２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、４−
(３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリ
ル(１.４５ｇ)を無色固体で得る。ｍ.ｐ. １９２〜１９
３℃(ジクロロメタンイソプロピルエーテル)。
イル)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
の製造:− ジメチルホルムアミド(５.０ml)中の６−シアノ−３,４
−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン(１.５ｇ、７.５ミリモル)(エバンスら
の「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１９８
３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」［２９、２１９４
頁、１９８６年)の記載に従って製造]、３−シアノイン
ドール(１.４６ｇ、９.７５ミリモル)および炭酸カリウ
ム微粉末(２.６ｇ、１８.７５ミリモル)を含有する反応
混合物を、１００℃で３時間加熱する。反応混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を
水、１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色固体を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー(２０％酢酸エチル／ヘキサン)で精製して、４−
(３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル)−２,２−
ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリ
ル(１.４５ｇ)を無色固体で得る。ｍ.ｐ. １９２〜１９
３℃(ジクロロメタンイソプロピルエーテル)。
【００３４】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ ７.２２
(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｓ、１Ｈ)、７．４０(ｄｄ、Ｊ＝
８.２および１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｍ、２Ｈ)、
７.１(ｍ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１
Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.８８
(ｓ、１Ｈ)、１.５５(ｓ、６Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):１５６.８、１３５.６、１３
５.３、１３４.９、１３４.４、１２９.９、１２９.
５、１２７.３、１２６.６、１２４.８、１２３.０、１
２０.１、１１９.０、１１８.２、１１４.８、１１１.
３、１０４.５、８８.７、７８.６、２７.９ ｐｐｍ 元素分析(Ｃ21Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値: Ｃ ７７.５２、Ｈ ４.６５、Ｎ １２.９１ 実測値: Ｃ ７７.３５、Ｈ ４.６５、Ｎ １２.８２ さらにカラムの溶離にて、標記化合物(極性大) (１１０
mg、ｍ.ｐ. １７５〜１８０℃)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ ７.９〜６.５(復重ｍ、８
Ｈ)、５.６，５.２(二重、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１
５，４.０５(ｂｒ 一重、１Ｈ)、３.１５，３.０５(ｂ
ｒ 一重、１Ｈ)、１.４５，１.３５(１重、各３Ｈ) ＮＭＲにより、溶液中に存在する２つの回転異性体(rot
amer)に基づき二重シグナルが認められる。 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ７２.３２、Ｈ ５.０９、Ｎ １２.０５ 実測値: Ｃ ７２.５６、Ｈ ４.９８、Ｎ １１.８１
(ｍ、１Ｈ)、７.６(ｓ、１Ｈ)、７．４０(ｄｄ、Ｊ＝
８.２および１.８Ｈｚ、１Ｈ)、７.２５(ｍ、２Ｈ)、
７.１(ｍ、１Ｈ)、６.９０(ｄ、Ｊ＝８.７Ｈｚ、１
Ｈ)、６.７０(ｄ、Ｊ＝２.３Ｈｚ、１Ｈ)、５.８８
(ｓ、１Ｈ)、１.５５(ｓ、６Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3):１５６.８、１３５.６、１３
５.３、１３４.９、１３４.４、１２９.９、１２９.
５、１２７.３、１２６.６、１２４.８、１２３.０、１
２０.１、１１９.０、１１８.２、１１４.８、１１１.
３、１０４.５、８８.７、７８.６、２７.９ ｐｐｍ 元素分析(Ｃ21Ｈ15Ｎ3Ｏとして） 計算値: Ｃ ７７.５２、Ｈ ４.６５、Ｎ １２.９１ 実測値: Ｃ ７７.３５、Ｈ ４.６５、Ｎ １２.８２ さらにカラムの溶離にて、標記化合物(極性大) (１１０
mg、ｍ.ｐ. １７５〜１８０℃)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ ７.９〜６.５(復重ｍ、８
Ｈ)、５.６，５.２(二重、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ)、４.１
５，４.０５(ｂｒ 一重、１Ｈ)、３.１５，３.０５(ｂ
ｒ 一重、１Ｈ)、１.４５，１.３５(１重、各３Ｈ) ＮＭＲにより、溶液中に存在する２つの回転異性体(rot
amer)に基づき二重シグナルが認められる。 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ2・０．３Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ７２.３２、Ｈ ５.０９、Ｎ １２.０５ 実測値: Ｃ ７２.５６、Ｈ ４.９８、Ｎ １１.８１
【００３５】実施例２ トランス−１−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(１０.０ml)中の６−シアノ−３,
４−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン(２.０ｇ、９.９５ミリモル)[エバン
スらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２９、２１
９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]およびインド
ール−２−カルボン酸エチルエステル(２.２５ｇ、１
１.９ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、水素化ナ
トリウム(６０％油状分散体 ４７６mg、１１.９２ミリ
モル)を少量づつ加える。滴下終了後、反応混合物を室
温まで加温せしめ、次いで９０℃で１６時間加熱する。
これを氷浴で０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈する。得
られる溶液に、１Ｎ塩酸をｐＨ５以下になるまで加え
る。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出す
る。コンバインした有機抽出物を水、塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣を
ジクロロメタン／メタノール(９０:１０)中０℃にて、
新調製ジアゾメタンで処理する。反応混合物を室温まで
加温せしめ、１時間撹拌する。２・３滴の酢酸を加え、
過剰のジアゾメタンを分解し(反応混合物が無色に変わ
るまで)、次いで溶媒を蒸発して褐色油状物を得る。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で
精製して、極性の小さい１−(６−シアノ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル(１.６ｇ)を得
る。さらに溶離を行って、極性の大きい標記化合物(３
８０mg)を無色固体で得る。ｍ.ｐ. １９７〜２００℃
(イソプロピルエーテル)。
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(１０.０ml)中の６−シアノ−３,
４−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２
Ｈ−ベンゾピラン(２.０ｇ、９.９５ミリモル)[エバン
スらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２６、１５８２頁、１
９８３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」(２９、２１
９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]およびインド
ール−２−カルボン酸エチルエステル(２.２５ｇ、１
１.９ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、水素化ナ
トリウム(６０％油状分散体 ４７６mg、１１.９２ミリ
モル)を少量づつ加える。滴下終了後、反応混合物を室
温まで加温せしめ、次いで９０℃で１６時間加熱する。
これを氷浴で０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈する。得
られる溶液に、１Ｎ塩酸をｐＨ５以下になるまで加え
る。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出す
る。コンバインした有機抽出物を水、塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣を
ジクロロメタン／メタノール(９０:１０)中０℃にて、
新調製ジアゾメタンで処理する。反応混合物を室温まで
加温せしめ、１時間撹拌する。２・３滴の酢酸を加え、
過剰のジアゾメタンを分解し(反応混合物が無色に変わ
るまで)、次いで溶媒を蒸発して褐色油状物を得る。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で
精製して、極性の小さい１−(６−シアノ−２,２−ジメ
チル−２Ｈ−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸メチルエステル(１.６ｇ)を得
る。さらに溶離を行って、極性の大きい標記化合物(３
８０mg)を無色固体で得る。ｍ.ｐ. １９７〜２００℃
(イソプロピルエーテル)。
【００３６】ＩＲ(ＫＢｒ): ２２２７、１７１０、１４
８９、１２０７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ７.７(ｍ、２Ｈ)、
７.４７，７.４１(ｓ，１Ｈ)、７.１５(ｍ、３Ｈ)、７.
０，６.８５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６(ｍ、１
Ｈ)、５.７５(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.５，４.
２(ｍ、２Ｈ)、３.９，３.５(ｓ、３Ｈ)、１.４８，１.
４５(ｓ，３Ｈ)、１.３７，１.２７(ｓ、３Ｈ)(溶液中
に存在する回転異性体に基づき二重シグナル)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): １６２.１、１５６.
２、１３６.３、１３３.３、１３１.９、１２９.８、１
２６.９、１２４.７、１２３.４、１２３.２、１２０.
６、１１８.５、１１２.５、１１１.０、１０３.３、８
１.２５、６８.８４、５４.８、５１.９、２６.５、１
８.２５ｐｐｍ 少量回転異性体に基づくピークが１３２.５、１２５.
２、１２３.０、１２２.３、１２１.０、１１７.８、１
１３.２、７１.４、５６.２、５１.６、２６.８、２２.
８、１８.７ｐｐｍに現れる。 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ６９.４９、Ｈ ５.４１、Ｎ ７.３７ 実測値: Ｃ ６９.７１、Ｈ ５.４４、Ｎ ７.１５
８９、１２０７ｃｍ-1 1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ７.７(ｍ、２Ｈ)、
７.４７，７.４１(ｓ，１Ｈ)、７.１５(ｍ、３Ｈ)、７.
０，６.８５(ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ)、６.６(ｍ、１
Ｈ)、５.７５(ｄ、Ｊ＝５.８Ｈｚ、１Ｈ)、４.５，４.
２(ｍ、２Ｈ)、３.９，３.５(ｓ、３Ｈ)、１.４８，１.
４５(ｓ，３Ｈ)、１.３７，１.２７(ｓ、３Ｈ)(溶液中
に存在する回転異性体に基づき二重シグナル)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): １６２.１、１５６.
２、１３６.３、１３３.３、１３１.９、１２９.８、１
２６.９、１２４.７、１２３.４、１２３.２、１２０.
６、１１８.５、１１２.５、１１１.０、１０３.３、８
１.２５、６８.８４、５４.８、５１.９、２６.５、１
８.２５ｐｐｍ 少量回転異性体に基づくピークが１３２.５、１２５.
２、１２３.０、１２２.３、１２１.０、１１７.８、１
１３.２、７１.４、５６.２、５１.６、２６.８、２２.
８、１８.７ｐｐｍに現れる。 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０．２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ６９.４９、Ｈ ５.４１、Ｎ ７.３７ 実測値: Ｃ ６９.７１、Ｈ ５.４４、Ｎ ７.１５
【００３７】実施例３ トランス−１−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−３−ヒ
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(５.０ml)中の６−シアノ−３,４
−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン(１.１５ｇ、５.７１ミリモル)[エバン
スらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」（２６、１５８２頁、
１９８３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」（２９、２
１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]およびイン
ドール−３−カルボン酸メチルエステル(１.０ｇ、５.
７１ミリモル)の溶液にアルゴン下、炭酸カリウム微粉
末(１.９３ｇ、１４.０ミリモル)を加える。反応混合物
を９０℃で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却す
る。これを酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、
１０％クエン酸、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を蒸発して、無水泡状物を得る。これ
をフラッシュクロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ヘ
キサン)精製して、１−（６−シアノ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−１Ｈ−インド
ール−３−カルボン酸メチルエステル(９９０mg)を得
る。ｍ.ｐ. １７７〜１８０℃(エーテル／ヘキサン)。
ドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−イル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(５.０ml)中の６−シアノ−３,４
−エポキシ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾピラン(１.１５ｇ、５.７１ミリモル)[エバン
スらの「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」（２６、１５８２頁、
１９８３年)および「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.」（２９、２
１９４頁、１９８６年)の記載に従って製造]およびイン
ドール−３−カルボン酸メチルエステル(１.０ｇ、５.
７１ミリモル)の溶液にアルゴン下、炭酸カリウム微粉
末(１.９３ｇ、１４.０ミリモル)を加える。反応混合物
を９０℃で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却す
る。これを酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、
１０％クエン酸、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を蒸発して、無水泡状物を得る。これ
をフラッシュクロマトグラフィー(５％酢酸エチル／ヘ
キサン)精製して、１−（６−シアノ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−１Ｈ−インド
ール−３−カルボン酸メチルエステル(９９０mg)を得
る。ｍ.ｐ. １７７〜１８０℃(エーテル／ヘキサン)。
【００３８】1Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): δ ８.３
(ｓ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.
８０(ｄｄ、Ｊ＝８.８および２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３
５(ｍ、３Ｈ)、７.１８(ｄ、８.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９
０(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、１Ｈ)、
３.９３(ｓ、３Ｈ)、１.６８(ｓ、６Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): １６４.５、１５６.
９、１３６.９、１３５.５、１３５.２、１３０.９、１
２８.７、１２６.７、１２６.３、１２３.８、１２２.
７、１２１.４、１１９.８、１１８.８、１１８.４、１
１１.６、１０８.４、１０３.７、７９.３、５１.３、
２７.９ｐｐｍ ＩＲ(ＫＢｒ): ２２２４、１７０５、１２０７ｃｍ-1 元素分析(Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ ７３.７３、Ｈ ５.０６、Ｎ ７.８２ 実測値: Ｃ ７３.６３、Ｈ ５.００、Ｎ ７.７１ さらにカラムの溶離を行って、極性の大きい標記化合物
を得る。ｍ．ｐ. ２１１〜２１３℃(イソプロピルエー
テル) ＩＲ(ＫＢｒ)： ２２２５、１６９３、１５３７、１４
８９ｃｍ-1 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値: Ｃ ７０.２０、Ｈ ５.３６、 Ｎ７.４４ 実測値: Ｃ ７０.２７、Ｈ ５.３８、 Ｎ ７.３６1 Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲにより、この化合物が
回転異性体の混合物であることが認められる。
(ｓ、１Ｈ)、８.２１(ｄ、Ｊ＝６.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.
８０(ｄｄ、Ｊ＝８.８および２.４Ｈｚ、１Ｈ)、７.３
５(ｍ、３Ｈ)、７.１８(ｄ、８.２Ｈｚ、１Ｈ)、６.９
０(ｄ、Ｊ＝１.７Ｈｚ、１Ｈ)、６.４２(ｓ、１Ｈ)、
３.９３(ｓ、３Ｈ)、１.６８(ｓ、６Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−ｄ6): １６４.５、１５６.
９、１３６.９、１３５.５、１３５.２、１３０.９、１
２８.７、１２６.７、１２６.３、１２３.８、１２２.
７、１２１.４、１１９.８、１１８.８、１１８.４、１
１１.６、１０８.４、１０３.７、７９.３、５１.３、
２７.９ｐｐｍ ＩＲ(ＫＢｒ): ２２２４、１７０５、１２０７ｃｍ-1 元素分析(Ｃ22Ｈ18Ｎ2Ｏ3として) 計算値: Ｃ ７３.７３、Ｈ ５.０６、Ｎ ７.８２ 実測値: Ｃ ７３.６３、Ｈ ５.００、Ｎ ７.７１ さらにカラムの溶離を行って、極性の大きい標記化合物
を得る。ｍ．ｐ. ２１１〜２１３℃(イソプロピルエー
テル) ＩＲ(ＫＢｒ)： ２２２５、１６９３、１５３７、１４
８９ｃｍ-1 元素分析(Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ4として) 計算値: Ｃ ７０.２０、Ｈ ５.３６、 Ｎ７.４４ 実測値: Ｃ ７０.２７、Ｈ ５.３８、 Ｎ ７.３６1 Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲにより、この化合物が
回転異性体の混合物であることが認められる。
【００３９】実施例４ １−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−２,２−ジメチル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−３−カルボニトリルの製造:− メタノール／酢酸エチル(３:１)中の４−(３−シアノ−
１Ｈ−インドール−１−イル)−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(２５mg、実
施例１の記載に従って製造)を、同量の水酸化パラジウ
ム触媒で処理し、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で２日にわ
たって振とうし、その途中で同触媒を再充填して、所望
化合物／出発物質(５３:３０)混合物および少量の副生
物を得る。別途、上記と同様な方法で、２５０mgの出発
物質を処理する。コンバインした反応混合物からの所望
生成物をＣ−１８カラムにて、流速４９ml／分および７
５mgの注入により、ＭｅＯＨ:Ｈ2Ｏ(９０:１０)／０.１
％トリフルオロ酢酸の８５％およびＭｅＯＨ:Ｈ2Ｏ(１
０:９０)／０.１％トリフルオロ酢酸の１５％で溶離す
る分取逆相クロマトグラフィーに付して精製を行う。生
成物含有画分を濃縮して、メタノールを除去し、酢酸エ
チルで２回抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して５０mgの残渣を得る。最後にヘキサ
ンと共にトリチュレートを行い(デカントする)、標記化
合物を得る(４５mg)。ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃。
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール−３−カルボニトリルの製造:− メタノール／酢酸エチル(３:１)中の４−(３−シアノ−
１Ｈ−インドール−１−イル)−２,２−ジメチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル(２５mg、実
施例１の記載に従って製造)を、同量の水酸化パラジウ
ム触媒で処理し、５５ｐｓｉの水素雰囲気下で２日にわ
たって振とうし、その途中で同触媒を再充填して、所望
化合物／出発物質(５３:３０)混合物および少量の副生
物を得る。別途、上記と同様な方法で、２５０mgの出発
物質を処理する。コンバインした反応混合物からの所望
生成物をＣ−１８カラムにて、流速４９ml／分および７
５mgの注入により、ＭｅＯＨ:Ｈ2Ｏ(９０:１０)／０.１
％トリフルオロ酢酸の８５％およびＭｅＯＨ:Ｈ2Ｏ(１
０:９０)／０.１％トリフルオロ酢酸の１５％で溶離す
る分取逆相クロマトグラフィーに付して精製を行う。生
成物含有画分を濃縮して、メタノールを除去し、酢酸エ
チルで２回抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して５０mgの残渣を得る。最後にヘキサ
ンと共にトリチュレートを行い(デカントする)、標記化
合物を得る(４５mg)。ｍ．ｐ．１７５〜１７８℃。
【００４０】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ ７.８０〜
７.８８(ｍ、１Ｈ)、７.４８〜７.６５(ｍ、２Ｈ)、７.
２５〜７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.１０〜７.３０(ｍ、１
Ｈ)、６.９５〜７.０５(ｍ、２Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ １５７.８、１３４.０、
１３３.８、１３３.７、１３３.６、１３２.２、１２
４.７、１２３.１、１２０.８、１２０.７、１１９.
６、１１８.６、１１５.４、１１１.０、１１０.９、１
０４.３、７７.４、５１.０、３９.４、２９.７、２４.
７ 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ７５.９８、Ｈ ５.３２、Ｎ １２.６６ 実測値: Ｃ ７６.２２、Ｈ ５.１９、Ｎ １２.４２
７.８８(ｍ、１Ｈ)、７.４８〜７.６５(ｍ、２Ｈ)、７.
２５〜７.４０(ｍ、２Ｈ)、７.１０〜７.３０(ｍ、１
Ｈ)、６.９５〜７.０５(ｍ、２Ｈ)13 Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3): δ １５７.８、１３４.０、
１３３.８、１３３.７、１３３.６、１３２.２、１２
４.７、１２３.１、１２０.８、１２０.７、１１９.
６、１１８.６、１１５.４、１１１.０、１１０.９、１
０４.３、７７.４、５１.０、３９.４、２９.７、２４.
７ 元素分析(Ｃ21Ｈ17Ｎ3Ｏ・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ ７５.９８、Ｈ ５.３２、Ｎ １２.６６ 実測値: Ｃ ７６.２２、Ｈ ５.１９、Ｎ １２.４２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＢＳ 7252−4Ｃ 31/47 ＡＡＦ 7252−4Ｃ 31/675 ＡＡＢ 8314−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 9283−4Ｃ 209/10 9283−4Ｃ 209/12 9283−4Ｃ 215/06 215/12 215/48 405/04 ２０９ 8829−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 9/38 7106−4Ｈ 9/547 7106−4Ｈ 9/572 Ａ 7106−4Ｈ 9/60 7106−4Ｈ 9/6558 7106−4Ｈ 9/6574 Ｚ 7106−4Ｈ (72)発明者 ジヨージ・シー・ロブニヤツク アメリカ合衆国ニユージヤージー州ホープ ウエル、ウエスト・ブロード・ストリート 10番
Claims (7)
- 【請求項１】 式: 【化１】 [式中、Ｘは−Ｏ−、 【化２】 または単結合;Ｒ1およびＲ7はそれぞれ独立して、Ｈ、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−
ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲまたはハロ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは 【化３】 Ｒ3，Ｒ3'，Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水素、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはＲ3とＲ
4(またはＲ3'とＲ4')はそれらが結合する炭素原子と合
して５員乃至７員環基、但し、Ｒ3および／またはＲ4が
水素以外のとき、Ｒ3'およびＲ4'は共に水素;Ｒ5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲＲ、−ＣＦ3、−Ｓ−ア
ルキル、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ2−アルキル、 【化４】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ−アルキル、−
ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＯ−アルキル、−Ｏ
ＣＯＮＲ−アルキル、−ＮＲＣＯ−アルキル、−ＮＲＣ
ＯＯ−アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲＲ、ここでＲは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;Ｒ6はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−ＮＨＣＯＲ、−ＣＮまたは−Ｎ
Ｏ2、ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;Ｒ8はＨ、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｒ、−ＣＮ、−ＮＯ2、
−ＣＦ3、ハロ、−Ｓ−アルキル、−ＣＯＲ、−ＣＯＯ
Ｒ、−ＮＲＣＯ−アルキルまたは−ＯＣＯ−アルキル、
ここでＲは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;ｍは０または１; およびｎは１、２ま
たは３である]で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ1が−ＣＮまたは−ＣＯＯＲ;Ｒ2がヒ
ドロキシまたは水素;Ｒ3およびＲ4が共にアルキル;Ｒ5
が−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＦ3から選ばれる電子吸引
基;Ｒ6が水素、アルキル、−Ｏ−アルキルまたはアミ
ノ;Ｒ7が水素または−ＣＯＯＲ；Ｒ8が水素またはハロ
ゲン; およびｍが０または１である請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項３】 Ｒ1が−ＣＮ、Ｈまたは−ＣＯＯＣＨ3;
Ｒ2がトランス−ヒドロキシ;Ｒ3およびＲ4が共にメチ
ル;Ｒ5が−ＣＮまたは−ＮＯ2;Ｒ6が水素;Ｒ7が水素ま
たは−ＣＯＯＣＨ3;Ｒ8が水素; およびｍが０である請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 トランス−４−(３−シアノ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル)−３,４−ジヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
カルボニトリルである請求項１に記載の化合物。 - 【請求項５】 トランス−１−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸メチルエステルである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項６】 トランス−１−(６−シアノ−３,４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−イル)−１Ｈ−インドール−３−
カルボン酸メチルエステルである請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項７】 １−(６−シアノ−３,４−ジヒドロ−
２,２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル)
−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルである請求項
１に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68532391A | 1991-04-15 | 1991-04-15 | |
| US685323 | 1991-04-15 | ||
| US07/760,030 US5310932A (en) | 1991-04-15 | 1991-09-11 | Chromanyl substituted indole potassium channel openers |
| US760030 | 1991-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05117233A true JPH05117233A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=27103556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4090791A Withdrawn JPH05117233A (ja) | 1991-04-15 | 1992-04-10 | インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0509762A1 (ja) |
| JP (1) | JPH05117233A (ja) |
| CN (1) | CN1065865A (ja) |
| AU (1) | AU658618B2 (ja) |
| CA (1) | CA2065499A1 (ja) |
| FI (1) | FI921666A (ja) |
| HU (1) | HUT62580A (ja) |
| IL (1) | IL101456A0 (ja) |
| MX (1) | MX9201635A (ja) |
| NO (1) | NO921491L (ja) |
| NZ (1) | NZ242321A (ja) |
| PL (1) | PL169610B1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5880137A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
| CN101128431B (zh) * | 2005-02-24 | 2011-05-25 | 詹森药业有限公司 | 作为钾离子通道打开剂的喹啉衍生物 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL88035A0 (en) * | 1987-10-27 | 1989-06-30 | American Home Prod | Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-04-02 IL IL101456A patent/IL101456A0/xx unknown
- 1992-04-07 CA CA002065499A patent/CA2065499A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-09 MX MX9201635A patent/MX9201635A/es unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242321A patent/NZ242321A/xx unknown
- 1992-04-10 JP JP4090791A patent/JPH05117233A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-13 AU AU14841/92A patent/AU658618B2/en not_active Ceased
- 1992-04-13 HU HU9201260A patent/HUT62580A/hu unknown
- 1992-04-14 PL PL92294216A patent/PL169610B1/pl unknown
- 1992-04-14 NO NO92921491A patent/NO921491L/no unknown
- 1992-04-14 FI FI921666A patent/FI921666A/fi unknown
- 1992-04-14 EP EP92303342A patent/EP0509762A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-15 CN CN92102948A patent/CN1065865A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL169610B1 (pl) | 1996-08-30 |
| CA2065499A1 (en) | 1992-10-16 |
| NO921491L (no) | 1992-10-16 |
| FI921666A (fi) | 1992-10-16 |
| HU9201260D0 (en) | 1992-07-28 |
| AU658618B2 (en) | 1995-04-27 |
| IL101456A0 (en) | 1992-12-30 |
| AU1484192A (en) | 1992-10-22 |
| NZ242321A (en) | 1993-09-27 |
| CN1065865A (zh) | 1992-11-04 |
| FI921666A0 (fi) | 1992-04-14 |
| MX9201635A (es) | 1992-10-01 |
| NO921491D0 (no) | 1992-04-14 |
| PL294216A1 (en) | 1992-10-19 |
| EP0509762A1 (en) | 1992-10-21 |
| HUT62580A (en) | 1993-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5140031A (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| US5374643A (en) | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives | |
| US5563170A (en) | Substituted cyanoimino benzopyranes | |
| EP0401010B1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
| JPH04352753A (ja) | インダンおよびキノリン誘導体 | |
| AU651105B2 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
| US5466817A (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
| US5310932A (en) | Chromanyl substituted indole potassium channel openers | |
| EP0426379A2 (en) | Substituted cyclobutenedione compounds | |
| JPH0717966A (ja) | ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物 | |
| IL85290A (en) | 3, 4-Dihydro-H-converted benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US5453421A (en) | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives | |
| JPH05117233A (ja) | インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 | |
| US5164509A (en) | Benzodiazolo analogs | |
| RU2061694C1 (ru) | Производные индола | |
| NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990706 |