JPH05117233A - インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 - Google Patents
インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤Info
- Publication number
- JPH05117233A JPH05117233A JP4090791A JP9079192A JPH05117233A JP H05117233 A JPH05117233 A JP H05117233A JP 4090791 A JP4090791 A JP 4090791A JP 9079192 A JP9079192 A JP 9079192A JP H05117233 A JPH05117233 A JP H05117233A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- cycloalkyl
- arylalkyl
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 title description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 title description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 53
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- -1 amino, substituted amino Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 8
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- QFPLLPJBNIGYAT-UXHICEINSA-N 1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O QFPLLPJBNIGYAT-UXHICEINSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 108010083133 potassium channel protein I(sk) Proteins 0.000 abstract 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N Cromakalim Chemical compound N1([C@@H]2C3=CC(=CC=C3OC([C@H]2O)(C)C)C#N)CCCC1=O TVZCRIROJQEVOT-CABCVRRESA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950004210 cromakalim Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 3
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=CNC2=C1 CHIFTAQVXHNVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960004813 trichlormethiazide Drugs 0.000 description 2
- LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N trichlormethiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC(C(Cl)Cl)NS2(=O)=O LMJSLTNSBFUCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JMVUHTIEDANLTP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-cyano-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl)indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1C1CC(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C21 JMVUHTIEDANLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKIAAUFAMUINOP-UHFFFAOYSA-N 1-(6-cyano-2,2-dimethylchromen-4-yl)indole-3-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C21 BKIAAUFAMUINOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKLXFSVWKWZFKE-MOPGFXCFSA-N 1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]indole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O ZKLXFSVWKWZFKE-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- XYSPJNRATCYLRB-MOPGFXCFSA-N 1-[(3s,4r)-6-cyano-3-hydroxy-2,2-dimethyl-3,4-dihydrochromen-4-yl]indole-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C2=CC=CC=C2N1[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O XYSPJNRATCYLRB-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- CFHJPEDNWULMPW-UHFFFAOYSA-N 1h-indole;potassium Chemical compound [K].C1=CC=C2NC=CC2=C1 CFHJPEDNWULMPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 2-chloro-5-[(1r)-1-hydroxy-3-oxo-2h-isoindol-1-yl]benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC([C@@]2(O)C3=CC=CC=C3C(=O)N2)=C1 JIVPVXMEBJLZRO-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N Oxime-1H-Indole-3-carboxaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C(=O)N)=CNC2=C1 LSGKMZLPZFPAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N Polythiazide Polymers ClC1=C(S(N)(=O)=O)C=C2S(=O)(=O)N(C)C(CSCC(F)(F)F)NC2=C1 CYLWJCABXYDINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N Triamterene Chemical compound NC1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1C1=CC=CC=C1 FNYLWPVRPXGIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical group 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001523 chlortalidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical class N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N etacrynic acid Chemical compound CCC(=C)C(=O)C1=CC=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1Cl AVOLMBLBETYQHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003199 etacrynic acid Drugs 0.000 description 1
- QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 QQXQAEWRSVZPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960003028 flumethiazide Drugs 0.000 description 1
- RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N flumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O RGUQWGXAYZNLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229960003313 hydroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N hydroflumethiazide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O DMDGGSIALPNSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N methyl indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CNC2=C1 QXAUTQFAWKKNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960005483 polythiazide Drugs 0.000 description 1
- 229920000046 polythiazide Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 108010073863 saruplase Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960001288 triamterene Drugs 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
- C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【目的】 カリウム管活性化作用を有する新規な化合物
を提供する。 【構成】 下記式で示す化合物。 〔式中、Xは−O−、 、または単結合、R1およびR7はH、アルキル、ハロア
ルキルなど、R2は水素、ヒドロキシまたは 、R3,R3´,R4およびR4´は水素、アルキルなど、
R5は水素、アルキル、ハロアルキルなど、R6はH、ア
ルキル、OHなど、mは0または1、nは1,2または
3を示す〕
を提供する。 【構成】 下記式で示す化合物。 〔式中、Xは−O−、 、または単結合、R1およびR7はH、アルキル、ハロア
ルキルなど、R2は水素、ヒドロキシまたは 、R3,R3´,R4およびR4´は水素、アルキルなど、
R5は水素、アルキル、ハロアルキルなど、R6はH、ア
ルキル、OHなど、mは0または1、nは1,2または
3を示す〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明はインドールおよびジヒド
ロキノリンカリウム管開放剤(potassium channel ope
ner)、更に詳しくは、カリウム管活性化作用を有するこ
とにより、たとえば心臓血管剤として有用な新規化合物
に関する。
ロキノリンカリウム管開放剤(potassium channel ope
ner)、更に詳しくは、カリウム管活性化作用を有するこ
とにより、たとえば心臓血管剤として有用な新規化合物
に関する。
【0002】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、下記
式[I]で示され、カリウム管活性作用を有することか
ら、たとえば心臓血管剤として使用することができる。
式[I]で示され、カリウム管活性作用を有することか
ら、たとえば心臓血管剤として使用することができる。
【0003】
【化5】 [式中、Xは−O−、
【化6】 または単結合;R1およびR7はそれぞれ独立して、H、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−CN、−NO2、−COR、−COOR、−
CONHR、−CONRRまたはハロ、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;R2は水素、ヒドロキシまたは
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−CN、−NO2、−COR、−COOR、−
CONHR、−CONRRまたはハロ、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;R2は水素、ヒドロキシまたは
【化7】 R3,R3',R4およびR4'はそれぞれ独立して、水素、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはR3とR
4(またはR3'とR4')はそれらが結合する炭素原子と合
して5員乃至7員環基、但し、R3および/またはR4が
水素以外のとき、R3'およびR4'は共に水素;R5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−CN、−NO2、−COR、−COO
R、−CONHR、−CONRR、−CF3、−S−ア
ルキル、−SO−アルキル、−SO2−アルキル、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはR3とR
4(またはR3'とR4')はそれらが結合する炭素原子と合
して5員乃至7員環基、但し、R3および/またはR4が
水素以外のとき、R3'およびR4'は共に水素;R5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−CN、−NO2、−COR、−COO
R、−CONHR、−CONRR、−CF3、−S−ア
ルキル、−SO−アルキル、−SO2−アルキル、
【化8】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−O−アルキル、−
OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキル、−O
CONR−アルキル、−NRCO−アルキル、−NRC
OO−アルキルまたは−NRCONRR、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;R6はH、アルキル、OH、−O−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−NHCOR、−CNまたは−N
O2、ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;R8はH、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−O−R、−CN、−NO2、
−CF3、ハロ、−S−アルキル、−COR、−COO
R、−NRCO−アルキルまたは−OCO−アルキル、
ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;mは0または1; およびnは1、2ま
たは3である]
OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキル、−O
CONR−アルキル、−NRCO−アルキル、−NRC
OO−アルキルまたは−NRCONRR、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;R6はH、アルキル、OH、−O−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−NHCOR、−CNまたは−N
O2、ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;R8はH、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−O−R、−CN、−NO2、
−CF3、ハロ、−S−アルキル、−COR、−COO
R、−NRCO−アルキルまたは−OCO−アルキル、
ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;mは0または1; およびnは1、2ま
たは3である]
【0004】本発明は、その最も広い観点から、上記式
[I]のインドールおよびジヒドロキノリン誘導体、並び
に該化合物を含む医薬組成物およびその薬理用途に関係
する。本発明化合物[I]は、たとえば心臓血管剤として
有用である。本発明化合物[I]にあって、4R立体科学
特性を有し、かつR1またはR7のいずれかが−COR、
−COOR、−CONHRまたは−CONRR、ここで
Rは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)ア
ルキルである化合物が好ましい。
[I]のインドールおよびジヒドロキノリン誘導体、並び
に該化合物を含む医薬組成物およびその薬理用途に関係
する。本発明化合物[I]は、たとえば心臓血管剤として
有用である。本発明化合物[I]にあって、4R立体科学
特性を有し、かつR1またはR7のいずれかが−COR、
−COOR、−CONHRまたは−CONRR、ここで
Rは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリー
ルアルキル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)ア
ルキルである化合物が好ましい。
【0005】本明細書で用いる各種語句の定義は、以下
の通りである。「アルキル」とは、炭素数8以下、好まし
くは1〜5の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称す
る。同様に、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称
する。
の通りである。「アルキル」とは、炭素数8以下、好まし
くは1〜5の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を指称す
る。同様に、「アルコキシ」および「アルキルチオ」とは、
上記アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称
する。
【0006】「アルケニル」とは、2〜8個、好ましくは
3〜5個の炭素および1個の二重結合を有する直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称する。「アルキニル」とは、2
〜8個、好ましくは3〜5個の炭素および1個の三重結
合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
3〜5個の炭素および1個の二重結合を有する直鎖また
は分枝鎖炭化水素基を指称する。「アルキニル」とは、2
〜8個、好ましくは3〜5個の炭素および1個の三重結
合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指称する。
【0007】「シクロアルキル」とは、炭素数4〜7の
飽和炭化水素環基を指称し、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが最も好ましい。
飽和炭化水素環基を指称し、シクロペンチルおよびシク
ロヘキシルが最も好ましい。
【0008】「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブ
ロモおよびフルオロを指称する。
ロモおよびフルオロを指称する。
【0009】「ハロ置換アルキル」とは、上記アルキル基
の1つ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で
置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル
(これが好ましい、ペンタフルオロエチル、2,2,2−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。
の1つ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフルオロ基で
置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロメチル
(これが好ましい、ペンタフルオロエチル、2,2,2−
トリクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチル等が挙
げられる。
【0010】「アリール」とは、フェニル、1−ナフチル
もしくは2−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニ
ル、1−ナフチルもしくは2−ナフチル[ここで置換基
は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、炭素数1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(アルキル
の炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アルキルの炭素数
1〜4)、−CF3、−OCHF2、
もしくは2−ナフチル、あるいはモノ置換されたフェニ
ル、1−ナフチルもしくは2−ナフチル[ここで置換基
は炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4のアルキルチ
オ、炭素数1〜4のアルコキシ、ハロ、ニトロ、シア
ノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アルキル(アルキル
の炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アルキルの炭素数
1〜4)、−CF3、−OCHF2、
【化9】 (R11は水素、炭素数1〜4のアルキル、炭素数1〜4
のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたはCF3)、−O−CH2−シクロアルキ
ル、または−S−CH2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、1−ナフチルもしくは2−ナフ
チル[ここで2つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、CF3、ニトロ、アミノおよびOCHF2か
ら選ばれる]を指称する。
のアルコキシ、炭素数1〜4のアルキルチオ、ハロ、ヒ
ドロキシまたはCF3)、−O−CH2−シクロアルキ
ル、または−S−CH2−シクロアルキルである]および
ジ置換されたフェニル、1−ナフチルもしくは2−ナフ
チル[ここで2つの置換基はメチル、メトキシ、メチル
チオ、ハロ、CF3、ニトロ、アミノおよびOCHF2か
ら選ばれる]を指称する。
【0011】好ましいアリール基としては、非置換のフ
ェニルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はニト
ロ、ハロ、−CF3、アルキル、シアノまたはメトキシ
である)が包含される。
ェニルおよびモノ置換フェニル(ここで置換基はニト
ロ、ハロ、−CF3、アルキル、シアノまたはメトキシ
である)が包含される。
【0012】「ヘテロシクロ」とは、1または2個のOお
よびS原子および/または1〜4個のN原子(但し、こ
れら異項原子の総数は4以下)を含有する5員または6
員の完全飽和または不飽和環基を指称する。かかるヘテ
ロ環基は構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ
環式ヘテロ環基としては、2−および3−チエニル、2
−および3−フリル、2−、3−および4−ピリジル、
およびイミダゾリルが含まれる。またヘテロ環基には、
上述のO、SおよびN原子を含有する5員または6員環
基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環基も含まれ、
このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいジ環式ヘテロ環基としては、4、5、6も
しくは7−インドリル、4、5、6もしくは7−イソイ
ンドリル、5、6、7もしくは8−キノリニル、5、
6、7もしくは8−イソキノリニル、4、5、6もしく
は7−ベンゾチアゾリル、4、5、6もしくは7−ベン
ゾキサゾリル、4、5、6もしくは7−ベンズイミダゾ
リル、4、5、6もしくは7−ベンゾキサジアゾリル、
および4、5、6もしくは7−ベンゾフランザニルが含
まれる。
よびS原子および/または1〜4個のN原子(但し、こ
れら異項原子の総数は4以下)を含有する5員または6
員の完全飽和または不飽和環基を指称する。かかるヘテ
ロ環基は構成炭素原子を介して結合する。好ましいモノ
環式ヘテロ環基としては、2−および3−チエニル、2
−および3−フリル、2−、3−および4−ピリジル、
およびイミダゾリルが含まれる。またヘテロ環基には、
上述のO、SおよびN原子を含有する5員または6員環
基がベンゼン環に縮合したジ環式ヘテロ環基も含まれ、
このジ環式ヘテロ環基は構成炭素原子を介して結合す
る。好ましいジ環式ヘテロ環基としては、4、5、6も
しくは7−インドリル、4、5、6もしくは7−イソイ
ンドリル、5、6、7もしくは8−キノリニル、5、
6、7もしくは8−イソキノリニル、4、5、6もしく
は7−ベンゾチアゾリル、4、5、6もしくは7−ベン
ゾキサゾリル、4、5、6もしくは7−ベンズイミダゾ
リル、4、5、6もしくは7−ベンゾキサジアゾリル、
および4、5、6もしくは7−ベンゾフランザニルが含
まれる。
【0013】また「ヘテロシクロ」には、上記モノ環式お
よびジ環式ヘテロ環基において、1つの構成炭素原子が
炭素数1〜4の低級アルキル、炭素数1〜4の低級アル
キルチオ、炭素数1〜4の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アル
キル(アルキルの炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アル
キルの炭素数1〜4)、CF3もしくはOCHF2で置換
されたもの、あるいは2または3つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノおよびOCHF2から選ばれる置換
基を有しているものも含まれる。
よびジ環式ヘテロ環基において、1つの構成炭素原子が
炭素数1〜4の低級アルキル、炭素数1〜4の低級アル
キルチオ、炭素数1〜4の低級アルコキシ、ハロ、ニト
ロ、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−NH−アル
キル(アルキルの炭素数1〜4)、−N(アルキル)2(アル
キルの炭素数1〜4)、CF3もしくはOCHF2で置換
されたもの、あるいは2または3つの構成炭素原子がメ
チル、メトキシ、メチルチオ、ハロ、CF3、ニトロ、
ヒドロキシ、アミノおよびOCHF2から選ばれる置換
基を有しているものも含まれる。
【0014】「置換アミノ」とは、式: −NZ1Z2 [式中、Z1は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはZ1とZ2
はそれらが結合する窒素原子と合して1−ピロリジニ
ル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリ
ニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−
アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−
1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペ
ラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、また
は置換1−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を指称する。
ル、アリールアルキルもしくはシクロアルキルアルキル
で、Z2はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキルもしくはシクロアルキル、またはZ1とZ2
はそれらが結合する窒素原子と合して1−ピロリジニ
ル、1−ピペリジニル、1−アゼピニル、4−モルホリ
ニル、4−チアモルホリニル、1−ピペラジニル、4−
アルキル−1−ピペラジニル、4−アリールアルキル−
1−ピペラジニル、4−ジアリールアルキル−1−ピペ
ラジニル、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、また
は置換1−アゼピニル(置換基としてアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたは
ヒドロキシ)である]の基を指称する。
【0015】R2がヒドロキシである本発明化合物[I]
は、式:
は、式:
【化10】 の化合物[II]を溶媒(たとえばジメチルホルムアミド)
中、塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、式:
中、塩基(たとえば炭酸カリウム)の存在下、式:
【化11】 の化合物[III]と反応させることにより、製造するこ
とができる。なお、所望の化合物[I]に加えて、式:
とができる。なお、所望の化合物[I]に加えて、式:
【化12】 のオレフィン[IV]が得られることもある。
【0016】Xが酸素であるエポキシド[II]は、文献
たとえばJ.M.エバンス、C.S.フェイク、T.C.ハ
ミルトン、R.H.ペイサーおよびE.A.ワッツの
「J.Med.Chem.」(26、1582頁、1983
年)および「J.Med.Chem.」(29、2194
頁、1986年);R.W.ラングおよびP.F.ウエン
クの「Helvetica Chimica Acta.」(71、596頁、
1988年);EP 0205292A2(1986年)お
よびWO 87/07607に記載の方法に従って製造
することができる。
たとえばJ.M.エバンス、C.S.フェイク、T.C.ハ
ミルトン、R.H.ペイサーおよびE.A.ワッツの
「J.Med.Chem.」(26、1582頁、1983
年)および「J.Med.Chem.」(29、2194
頁、1986年);R.W.ラングおよびP.F.ウエン
クの「Helvetica Chimica Acta.」(71、596頁、
1988年);EP 0205292A2(1986年)お
よびWO 87/07607に記載の方法に従って製造
することができる。
【0017】XがCH2であるエポキシド[II]は、E
P168−619−Aに記載の方法で製造することがで
きる。
P168−619−Aに記載の方法で製造することがで
きる。
【0018】Xが単結合である化合物[II]は、EP
321−175およびD.R.バックルらの「J.Me
d.Chem.」(34、919頁、1991年)に記載の
方法で製造することができる。
321−175およびD.R.バックルらの「J.Me
d.Chem.」(34、919頁、1991年)に記載の
方法で製造することができる。
【0019】化合物[III]は販売元から入手可能、あ
るいは通常の方法に従って製造することができる。
るいは通常の方法に従って製造することができる。
【0020】R2がヒドロキシ以外である本発明化合物
[I]は、公知の方法で製造することができる。たとえ
ば、R2が−OCO−アルキルである本発明化合物[I]
は、R2がOHである本発明化合物[I](アルコール)
を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の
存在下、式:
[I]は、公知の方法で製造することができる。たとえ
ば、R2が−OCO−アルキルである本発明化合物[I]
は、R2がOHである本発明化合物[I](アルコール)
を、ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の
存在下、式:
【化13】 の酸クロリドでアシル化反応させることにより製造する
ことができる。
ことができる。
【0021】R2が水素である本発明化合物[I]は、上
記オレフィン[IV]の接触水素添加により製造すること
ができる。
記オレフィン[IV]の接触水素添加により製造すること
ができる。
【0022】本発明化合物[I]にあって、R1が−CN
または−COOR;R2がヒドロキシまたは水素;R3およ
びR4が共にアルキル;R5が−CN、−NO2または−C
F3から選ばれる電子吸引基;R6が水素、アルキル、−
O−アルキルまたはアミノ;R7が水素または−COO
R;R8が水素またはハロゲン; およびmが0または1の
場合が好ましい。
または−COOR;R2がヒドロキシまたは水素;R3およ
びR4が共にアルキル;R5が−CN、−NO2または−C
F3から選ばれる電子吸引基;R6が水素、アルキル、−
O−アルキルまたはアミノ;R7が水素または−COO
R;R8が水素またはハロゲン; およびmが0または1の
場合が好ましい。
【0023】最も好ましい本発明化合物[I]は、R1が
−CN、Hまたは−COOCH3;R2がトランス−ヒド
ロキシ;R3およびR4が共にメチル;R5が−CNまたは
−NO2;R6が水素;R7が水素または−COOCH3;R8
が水素; およびmが0の場合である。
−CN、Hまたは−COOCH3;R2がトランス−ヒド
ロキシ;R3およびR4が共にメチル;R5が−CNまたは
−NO2;R6が水素;R7が水素または−COOCH3;R8
が水素; およびmが0の場合である。
【0024】本発明化合物[I]は、ベンゾピラン環の炭
素2−4に不斉中心を持つことができる。また、R1〜
R8基のいずれかは不斉炭素を有することができる。従
って、本発明化合物[I]は、ジアステレオマー体または
それらの混合物で存在しうる。上述の製造方法におい
て、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを用いることができる。ジアステレオマ
ー生成物を製造するとき、それらを通常のクロマトグラ
フィーまたは分別結晶法で分離することができる。
素2−4に不斉中心を持つことができる。また、R1〜
R8基のいずれかは不斉炭素を有することができる。従
って、本発明化合物[I]は、ジアステレオマー体または
それらの混合物で存在しうる。上述の製造方法におい
て、出発物質としてラセミ体、エナンチオマーまたはジ
アステレオマーを用いることができる。ジアステレオマ
ー生成物を製造するとき、それらを通常のクロマトグラ
フィーまたは分別結晶法で分離することができる。
【0025】本発明化合物[I](およびその医薬的に許
容しうる塩を含む、以下同様)は、カリウム管賦活剤(po
tassium channel activator)として作用する。すなわ
ち、本発明化合物[I]は抗不整脈剤および抗虚血剤とし
て有用である。
容しうる塩を含む、以下同様)は、カリウム管賦活剤(po
tassium channel activator)として作用する。すなわ
ち、本発明化合物[I]は抗不整脈剤および抗虚血剤とし
て有用である。
【0026】本発明化合物[I]は特に抗虚血剤として有
用で、すなわち、心筋虚血、脳虚血、下足虚血などの虚
血症状の治療に使用しうることがわかった。予想外に
も、本発明化合物[I]は健康な組織において血管拡張活
性がほとんどあるいは全くなく、かつ血圧に対する影響
がほとんどあるいは全くない点で、“選択的"抗虚血剤
であることがわかった。すなわち、このことは、本発明
化合物[I]がたとえば虚血性心臓の治療において、冠盗
血、強い低血圧および冠の灌流低下を起す可能性がほと
んどないことを意味する。本発明化合物[I]は、血管拡
張活性がほとんどあるいは全くないことにより、カリウ
ム管賦活剤であるクロマカリム(cromakalim)よりも高い
IC50値(ラット大動脈)を有する。“選択的"抗虚血剤
はたとえば、クロマカリムの10倍以上のIC50値(ラ
ット大動脈)を有し(すなわち、1/10の血管拡張作用
を有し)、好ましくはクロマカリムより50倍以上のI
C50値を有するものである。
用で、すなわち、心筋虚血、脳虚血、下足虚血などの虚
血症状の治療に使用しうることがわかった。予想外に
も、本発明化合物[I]は健康な組織において血管拡張活
性がほとんどあるいは全くなく、かつ血圧に対する影響
がほとんどあるいは全くない点で、“選択的"抗虚血剤
であることがわかった。すなわち、このことは、本発明
化合物[I]がたとえば虚血性心臓の治療において、冠盗
血、強い低血圧および冠の灌流低下を起す可能性がほと
んどないことを意味する。本発明化合物[I]は、血管拡
張活性がほとんどあるいは全くないことにより、カリウ
ム管賦活剤であるクロマカリム(cromakalim)よりも高い
IC50値(ラット大動脈)を有する。“選択的"抗虚血剤
はたとえば、クロマカリムの10倍以上のIC50値(ラ
ット大動脈)を有し(すなわち、1/10の血管拡張作用
を有し)、好ましくはクロマカリムより50倍以上のI
C50値を有するものである。
【0027】すなわち、本発明化合物[I]の1種(また
は2種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与する
ことにより、高血圧哺乳動物(たとえばヒト)宿主の虚血
症状は減少する。虚血症状を減少せしめるには、約0.
001〜100mg/体重(kg)/日、好ましくは約0.1
〜25mg/体重(kg)/日用量に基づき、1日1回用量、
または好ましくは2〜4回の分割用量が適当である。有
効成分の投与は経口投与が好ましいが、非経口投与、た
とえば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射、また
は吸入もしくは鼻腔内液入または経皮パッチといった他
の便利な分与システムも使用することができる。また上
述の用量は、他の心臓血管および非心臓血管用途に対し
ても好適である。
は2種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与する
ことにより、高血圧哺乳動物(たとえばヒト)宿主の虚血
症状は減少する。虚血症状を減少せしめるには、約0.
001〜100mg/体重(kg)/日、好ましくは約0.1
〜25mg/体重(kg)/日用量に基づき、1日1回用量、
または好ましくは2〜4回の分割用量が適当である。有
効成分の投与は経口投与が好ましいが、非経口投与、た
とえば皮下注射、筋肉内注射もしくは静脈内注射、また
は吸入もしくは鼻腔内液入または経皮パッチといった他
の便利な分与システムも使用することができる。また上
述の用量は、他の心臓血管および非心臓血管用途に対し
ても好適である。
【0028】本発明化合物[I]はそのカリウム管活性化
作用により、心臓血管障害や平滑筋収縮に関連する障害
の治療にも使用することができる。たとえば、本発明化
合物[I]は、うっ血性心不全の治療、抹消血管障害(た
とえばRaynaud病)の治療、肺高血圧の治療に、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、血栓崩壊剤として、および心筋梗
塞の規制に使用することができる。
作用により、心臓血管障害や平滑筋収縮に関連する障害
の治療にも使用することができる。たとえば、本発明化
合物[I]は、うっ血性心不全の治療、抹消血管障害(た
とえばRaynaud病)の治療、肺高血圧の治療に、抗狭心
剤、抗原線維収縮剤、血栓崩壊剤として、および心筋梗
塞の規制に使用することができる。
【0029】さらに本発明化合物[I]は、中枢神経系障
害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤として、て
んかん)の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治療、抗
下痢剤として、子かん前、月経困難および早産分娩の治
療に、並びに毛発育の促進(たとえば男性型禿頭症の治
療)におよび抗ぜん息剤として使用しうることが予想さ
れる。
害(たとえパーキンソン症候群、抗振せん剤として、て
んかん)の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治療、抗
下痢剤として、子かん前、月経困難および早産分娩の治
療に、並びに毛発育の促進(たとえば男性型禿頭症の治
療)におよび抗ぜん息剤として使用しうることが予想さ
れる。
【0030】また本発明化合物[I]は、クロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチ
アジド、トリクロロメチアジド、メチルクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチア
ジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリア
ムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびか
かる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の塩
などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤;組織プラスミ
ノーゲン賦活剤(tPA)、組換えtPA、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソ
イル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤錯
体(APSAC、ビーチャム・ラボラトリーズ社のエミ
ナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピンまたはジ
ルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて配合す
ることができる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合す
る場合、上記範囲内の用量の本発明化合物[I]と、認可
用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロチ
アジド、トリクロロメチアジド、メチルクロチアジド、
トリクロロメチアジド、ポリチアジドまたはベンズチア
ジド並びにエタクリン酸、トリクリナフェン、クロルタ
リドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリア
ムテレン、アミロリドおよびスピロノラクトンおよびか
かる化合物の塩などの利尿薬;カプトプリル、ゾフェノ
プリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、
シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリ
ル、ラミプリル、リシノプリルおよびかかる化合物の塩
などのアンギオテンシン変換酵素抑制剤;組織プラスミ
ノーゲン賦活剤(tPA)、組換えtPA、ストレプトキ
ナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼおよびアニソ
イル化プラスミノーゲン・ストレプトキナーゼ賦活剤錯
体(APSAC、ビーチャム・ラボラトリーズ社のエミ
ナーゼ)などの血栓崩壊剤;またはニフェジピンまたはジ
ルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて配合す
ることができる。かかる組合せ製剤を固定用量で配合す
る場合、上記範囲内の用量の本発明化合物[I]と、認可
用量範囲の他の医薬的活性薬物を用いる。
【0031】本発明化合物[I]は、および他の薬物との
組合せ混合物は上述の如く経口投与の場合錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口
投与の場合殺菌溶液または懸濁液で調整することがで
き、また経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与しても
よい。約10〜500mgの本発明化合物[I]を、許容医
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
組合せ混合物は上述の如く経口投与の場合錠剤、カプセ
ル剤またはエリキシル剤などの製剤で、あるいは非経口
投与の場合殺菌溶液または懸濁液で調整することがで
き、また経皮パッチまたは鼻吸入液を介して投与しても
よい。約10〜500mgの本発明化合物[I]を、許容医
薬実務で要求される単位投与剤形にて、生理学的に許容
しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定
化剤、フレーバー等と共に配合することができる。これ
らの配合物または製剤における有効成分の量は、上記表
示範囲の適当用量が得られるように選定する。
【0032】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。なお、本発明はこれらの実施例に制限される
ものではない。
説明する。なお、本発明はこれらの実施例に制限される
ものではない。
【0033】実施例1 トランス−4−(3−シアノ−1H−インドール−1−
イル)−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリル
の製造:− ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の6−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾピラン(1.5g、7.5ミリモル)(エバンスら
の「J.Med.Chem.」(26、1582頁、198
3年)および「J.Med.Chem.」[29、2194
頁、1986年)の記載に従って製造]、3−シアノイン
ドール(1.46g、9.75ミリモル)および炭酸カリウ
ム微粉末(2.6g、18.75ミリモル)を含有する反応
混合物を、100℃で3時間加熱する。反応混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を
水、1N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色固体を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、4−
(3−シアノ−1H−インドール−1−イル)−2,2−
ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリ
ル(1.45g)を無色固体で得る。m.p. 192〜19
3℃(ジクロロメタンイソプロピルエーテル)。
イル)−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジ
メチル−2H−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリル
の製造:− ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の6−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾピラン(1.5g、7.5ミリモル)(エバンスら
の「J.Med.Chem.」(26、1582頁、198
3年)および「J.Med.Chem.」[29、2194
頁、1986年)の記載に従って製造]、3−シアノイン
ドール(1.46g、9.75ミリモル)および炭酸カリウ
ム微粉末(2.6g、18.75ミリモル)を含有する反応
混合物を、100℃で3時間加熱する。反応混合物を室
温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を
水、1N塩酸、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発して
無色固体を得る。この物質をフラッシュクロマトグラフ
ィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、4−
(3−シアノ−1H−インドール−1−イル)−2,2−
ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリ
ル(1.45g)を無色固体で得る。m.p. 192〜19
3℃(ジクロロメタンイソプロピルエーテル)。
【0034】1H−NMR(CDCl3): δ 7.22
(m、1H)、7.6(s、1H)、7.40(dd、J=
8.2および1.8Hz、1H)、7.25(m、2H)、
7.1(m、1H)、6.90(d、J=8.7Hz、1
H)、6.70(d、J=2.3Hz、1H)、5.88
(s、1H)、1.55(s、6H)13 C−NMR(CDCl3):156.8、135.6、13
5.3、134.9、134.4、129.9、129.
5、127.3、126.6、124.8、123.0、1
20.1、119.0、118.2、114.8、111.
3、104.5、88.7、78.6、27.9 ppm 元素分析(C21H15N3Oとして) 計算値: C 77.52、H 4.65、N 12.91 実測値: C 77.35、H 4.65、N 12.82 さらにカラムの溶離にて、標記化合物(極性大) (110
mg、m.p. 175〜180℃)を得る。1 H−NMR(CDCl3): δ 7.9〜6.5(復重m、8
H)、5.6,5.2(二重、J=8Hz、1H)、4.1
5,4.05(br 一重、1H)、3.15,3.05(b
r 一重、1H)、1.45,1.35(1重、各3H) NMRにより、溶液中に存在する2つの回転異性体(rot
amer)に基づき二重シグナルが認められる。 元素分析(C21H17N3O2・0.3H2Oとして) 計算値: C 72.32、H 5.09、N 12.05 実測値: C 72.56、H 4.98、N 11.81
(m、1H)、7.6(s、1H)、7.40(dd、J=
8.2および1.8Hz、1H)、7.25(m、2H)、
7.1(m、1H)、6.90(d、J=8.7Hz、1
H)、6.70(d、J=2.3Hz、1H)、5.88
(s、1H)、1.55(s、6H)13 C−NMR(CDCl3):156.8、135.6、13
5.3、134.9、134.4、129.9、129.
5、127.3、126.6、124.8、123.0、1
20.1、119.0、118.2、114.8、111.
3、104.5、88.7、78.6、27.9 ppm 元素分析(C21H15N3Oとして) 計算値: C 77.52、H 4.65、N 12.91 実測値: C 77.35、H 4.65、N 12.82 さらにカラムの溶離にて、標記化合物(極性大) (110
mg、m.p. 175〜180℃)を得る。1 H−NMR(CDCl3): δ 7.9〜6.5(復重m、8
H)、5.6,5.2(二重、J=8Hz、1H)、4.1
5,4.05(br 一重、1H)、3.15,3.05(b
r 一重、1H)、1.45,1.35(1重、各3H) NMRにより、溶液中に存在する2つの回転異性体(rot
amer)に基づき二重シグナルが認められる。 元素分析(C21H17N3O2・0.3H2Oとして) 計算値: C 72.32、H 5.09、N 12.05 実測値: C 72.56、H 4.98、N 11.81
【0035】実施例2 トランス−1−(6−シアノ−3,4−ジヒドロ−3−ヒ
ドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(10.0ml)中の6−シアノ−3,
4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾピラン(2.0g、9.95ミリモル)[エバン
スらの「J.Med.Chem.」(26、1582頁、1
983年)および「J.Med.Chem.」(29、21
94頁、1986年)の記載に従って製造]およびインド
ール−2−カルボン酸エチルエステル(2.25g、1
1.9ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、水素化ナ
トリウム(60%油状分散体 476mg、11.92ミリ
モル)を少量づつ加える。滴下終了後、反応混合物を室
温まで加温せしめ、次いで90℃で16時間加熱する。
これを氷浴で0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈する。得
られる溶液に、1N塩酸をpH5以下になるまで加え
る。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出す
る。コンバインした有機抽出物を水、塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣を
ジクロロメタン/メタノール(90:10)中0℃にて、
新調製ジアゾメタンで処理する。反応混合物を室温まで
加温せしめ、1時間撹拌する。2・3滴の酢酸を加え、
過剰のジアゾメタンを分解し(反応混合物が無色に変わ
るまで)、次いで溶媒を蒸発して褐色油状物を得る。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で
精製して、極性の小さい1−(6−シアノ−2,2−ジメ
チル−2H−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−2−カルボン酸メチルエステル(1.6g)を得
る。さらに溶離を行って、極性の大きい標記化合物(3
80mg)を無色固体で得る。m.p. 197〜200℃
(イソプロピルエーテル)。
ドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−4−イル)−1H−インドール−2−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(10.0ml)中の6−シアノ−3,
4−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2
H−ベンゾピラン(2.0g、9.95ミリモル)[エバン
スらの「J.Med.Chem.」(26、1582頁、1
983年)および「J.Med.Chem.」(29、21
94頁、1986年)の記載に従って製造]およびインド
ール−2−カルボン酸エチルエステル(2.25g、1
1.9ミリモル)の溶液にアルゴン下0℃にて、水素化ナ
トリウム(60%油状分散体 476mg、11.92ミリ
モル)を少量づつ加える。滴下終了後、反応混合物を室
温まで加温せしめ、次いで90℃で16時間加熱する。
これを氷浴で0℃に冷却し、酢酸エチルで希釈する。得
られる溶液に、1N塩酸をpH5以下になるまで加え
る。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで再抽出す
る。コンバインした有機抽出物を水、塩水で洗い、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣を
ジクロロメタン/メタノール(90:10)中0℃にて、
新調製ジアゾメタンで処理する。反応混合物を室温まで
加温せしめ、1時間撹拌する。2・3滴の酢酸を加え、
過剰のジアゾメタンを分解し(反応混合物が無色に変わ
るまで)、次いで溶媒を蒸発して褐色油状物を得る。こ
れをフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で
精製して、極性の小さい1−(6−シアノ−2,2−ジメ
チル−2H−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−2−カルボン酸メチルエステル(1.6g)を得
る。さらに溶離を行って、極性の大きい標記化合物(3
80mg)を無色固体で得る。m.p. 197〜200℃
(イソプロピルエーテル)。
【0036】IR(KBr): 2227、1710、14
89、1207cm-1 1 H−NMR(DMSO−d6): δ 7.7(m、2H)、
7.47,7.41(s,1H)、7.15(m、3H)、7.
0,6.85(d、J=10Hz、1H)、6.6(m、1
H)、5.75(d、J=5.8Hz、1H)、4.5,4.
2(m、2H)、3.9,3.5(s、3H)、1.48,1.
45(s,3H)、1.37,1.27(s、3H)(溶液中
に存在する回転異性体に基づき二重シグナル)13 C−NMR(DMSO−d6): 162.1、156.
2、136.3、133.3、131.9、129.8、1
26.9、124.7、123.4、123.2、120.
6、118.5、112.5、111.0、103.3、8
1.25、68.84、54.8、51.9、26.5、1
8.25ppm 少量回転異性体に基づくピークが132.5、125.
2、123.0、122.3、121.0、117.8、1
13.2、71.4、56.2、51.6、26.8、22.
8、18.7ppmに現れる。 元素分析(C22H20N2O4・0.2H2Oとして) 計算値: C 69.49、H 5.41、N 7.37 実測値: C 69.71、H 5.44、N 7.15
89、1207cm-1 1 H−NMR(DMSO−d6): δ 7.7(m、2H)、
7.47,7.41(s,1H)、7.15(m、3H)、7.
0,6.85(d、J=10Hz、1H)、6.6(m、1
H)、5.75(d、J=5.8Hz、1H)、4.5,4.
2(m、2H)、3.9,3.5(s、3H)、1.48,1.
45(s,3H)、1.37,1.27(s、3H)(溶液中
に存在する回転異性体に基づき二重シグナル)13 C−NMR(DMSO−d6): 162.1、156.
2、136.3、133.3、131.9、129.8、1
26.9、124.7、123.4、123.2、120.
6、118.5、112.5、111.0、103.3、8
1.25、68.84、54.8、51.9、26.5、1
8.25ppm 少量回転異性体に基づくピークが132.5、125.
2、123.0、122.3、121.0、117.8、1
13.2、71.4、56.2、51.6、26.8、22.
8、18.7ppmに現れる。 元素分析(C22H20N2O4・0.2H2Oとして) 計算値: C 69.49、H 5.41、N 7.37 実測値: C 69.71、H 5.44、N 7.15
【0037】実施例3 トランス−1−(6−シアノ−3,4−ジヒドロ−3−ヒ
ドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の6−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾピラン(1.15g、5.71ミリモル)[エバン
スらの「J.Med.Chem.」(26、1582頁、
1983年)および「J.Med.Chem.」(29、2
194頁、1986年)の記載に従って製造]およびイン
ドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.
71ミリモル)の溶液にアルゴン下、炭酸カリウム微粉
末(1.93g、14.0ミリモル)を加える。反応混合物
を90℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却す
る。これを酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、
10%クエン酸、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を蒸発して、無水泡状物を得る。これ
をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘ
キサン)精製して、1−(6−シアノ−2,2−ジメチル
−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−3−カルボン酸メチルエステル(990mg)を得
る。m.p. 177〜180℃(エーテル/ヘキサン)。
ドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン
−4−イル)−1H−インドール−3−カルボン酸メチ
ルエステルの製造:− ジメチルホルムアミド(5.0ml)中の6−シアノ−3,4
−エポキシ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−2H
−ベンゾピラン(1.15g、5.71ミリモル)[エバン
スらの「J.Med.Chem.」(26、1582頁、
1983年)および「J.Med.Chem.」(29、2
194頁、1986年)の記載に従って製造]およびイン
ドール−3−カルボン酸メチルエステル(1.0g、5.
71ミリモル)の溶液にアルゴン下、炭酸カリウム微粉
末(1.93g、14.0ミリモル)を加える。反応混合物
を90℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却す
る。これを酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を水、
10%クエン酸、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶媒を蒸発して、無水泡状物を得る。これ
をフラッシュクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘ
キサン)精製して、1−(6−シアノ−2,2−ジメチル
−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−3−カルボン酸メチルエステル(990mg)を得
る。m.p. 177〜180℃(エーテル/ヘキサン)。
【0038】1H−NMR(DMSO−d6): δ 8.3
(s、1H)、8.21(d、J=6.4Hz、1H)、7.
80(dd、J=8.8および2.4Hz、1H)、7.3
5(m、3H)、7.18(d、8.2Hz、1H)、6.9
0(d、J=1.7Hz、1H)、6.42(s、1H)、
3.93(s、3H)、1.68(s、6H)13 C−NMR(DMSO−d6): 164.5、156.
9、136.9、135.5、135.2、130.9、1
28.7、126.7、126.3、123.8、122.
7、121.4、119.8、118.8、118.4、1
11.6、108.4、103.7、79.3、51.3、
27.9ppm IR(KBr): 2224、1705、1207cm-1 元素分析(C22H18N2O3として) 計算値: C 73.73、H 5.06、N 7.82 実測値: C 73.63、H 5.00、N 7.71 さらにカラムの溶離を行って、極性の大きい標記化合物
を得る。m.p. 211〜213℃(イソプロピルエー
テル) IR(KBr): 2225、1693、1537、14
89cm-1 元素分析(C22H20N2O4として) 計算値: C 70.20、H 5.36、 N7.44 実測値: C 70.27、H 5.38、 N 7.361 H−NMRおよび13C−NMRにより、この化合物が
回転異性体の混合物であることが認められる。
(s、1H)、8.21(d、J=6.4Hz、1H)、7.
80(dd、J=8.8および2.4Hz、1H)、7.3
5(m、3H)、7.18(d、8.2Hz、1H)、6.9
0(d、J=1.7Hz、1H)、6.42(s、1H)、
3.93(s、3H)、1.68(s、6H)13 C−NMR(DMSO−d6): 164.5、156.
9、136.9、135.5、135.2、130.9、1
28.7、126.7、126.3、123.8、122.
7、121.4、119.8、118.8、118.4、1
11.6、108.4、103.7、79.3、51.3、
27.9ppm IR(KBr): 2224、1705、1207cm-1 元素分析(C22H18N2O3として) 計算値: C 73.73、H 5.06、N 7.82 実測値: C 73.63、H 5.00、N 7.71 さらにカラムの溶離を行って、極性の大きい標記化合物
を得る。m.p. 211〜213℃(イソプロピルエー
テル) IR(KBr): 2225、1693、1537、14
89cm-1 元素分析(C22H20N2O4として) 計算値: C 70.20、H 5.36、 N7.44 実測値: C 70.27、H 5.38、 N 7.361 H−NMRおよび13C−NMRにより、この化合物が
回転異性体の混合物であることが認められる。
【0039】実施例4 1−(6−シアノ−3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル
−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−3−カルボニトリルの製造:− メタノール/酢酸エチル(3:1)中の4−(3−シアノ−
1H−インドール−1−イル)−2,2−ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(25mg、実
施例1の記載に従って製造)を、同量の水酸化パラジウ
ム触媒で処理し、55psiの水素雰囲気下で2日にわ
たって振とうし、その途中で同触媒を再充填して、所望
化合物/出発物質(53:30)混合物および少量の副生
物を得る。別途、上記と同様な方法で、250mgの出発
物質を処理する。コンバインした反応混合物からの所望
生成物をC−18カラムにて、流速49ml/分および7
5mgの注入により、MeOH:H2O(90:10)/0.1
%トリフルオロ酢酸の85%およびMeOH:H2O(1
0:90)/0.1%トリフルオロ酢酸の15%で溶離す
る分取逆相クロマトグラフィーに付して精製を行う。生
成物含有画分を濃縮して、メタノールを除去し、酢酸エ
チルで2回抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して50mgの残渣を得る。最後にヘキサ
ンと共にトリチュレートを行い(デカントする)、標記化
合物を得る(45mg)。m.p.175〜178℃。
−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インド
ール−3−カルボニトリルの製造:− メタノール/酢酸エチル(3:1)中の4−(3−シアノ−
1H−インドール−1−イル)−2,2−ジメチル−2H
−1−ベンゾピラン−6−カルボニトリル(25mg、実
施例1の記載に従って製造)を、同量の水酸化パラジウ
ム触媒で処理し、55psiの水素雰囲気下で2日にわ
たって振とうし、その途中で同触媒を再充填して、所望
化合物/出発物質(53:30)混合物および少量の副生
物を得る。別途、上記と同様な方法で、250mgの出発
物質を処理する。コンバインした反応混合物からの所望
生成物をC−18カラムにて、流速49ml/分および7
5mgの注入により、MeOH:H2O(90:10)/0.1
%トリフルオロ酢酸の85%およびMeOH:H2O(1
0:90)/0.1%トリフルオロ酢酸の15%で溶離す
る分取逆相クロマトグラフィーに付して精製を行う。生
成物含有画分を濃縮して、メタノールを除去し、酢酸エ
チルで2回抽出する。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウ
ム、水および塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、減圧濃縮して50mgの残渣を得る。最後にヘキサ
ンと共にトリチュレートを行い(デカントする)、標記化
合物を得る(45mg)。m.p.175〜178℃。
【0040】1H−NMR(CDCl3): δ 7.80〜
7.88(m、1H)、7.48〜7.65(m、2H)、7.
25〜7.40(m、2H)、7.10〜7.30(m、1
H)、6.95〜7.05(m、2H)13 C−NMR(CDCl3): δ 157.8、134.0、
133.8、133.7、133.6、132.2、12
4.7、123.1、120.8、120.7、119.
6、118.6、115.4、111.0、110.9、1
04.3、77.4、51.0、39.4、29.7、24.
7 元素分析(C21H17N3O・0.25H2Oとして) 計算値: C 75.98、H 5.32、N 12.66 実測値: C 76.22、H 5.19、N 12.42
7.88(m、1H)、7.48〜7.65(m、2H)、7.
25〜7.40(m、2H)、7.10〜7.30(m、1
H)、6.95〜7.05(m、2H)13 C−NMR(CDCl3): δ 157.8、134.0、
133.8、133.7、133.6、132.2、12
4.7、123.1、120.8、120.7、119.
6、118.6、115.4、111.0、110.9、1
04.3、77.4、51.0、39.4、29.7、24.
7 元素分析(C21H17N3O・0.25H2Oとして) 計算値: C 75.98、H 5.32、N 12.66 実測値: C 76.22、H 5.19、N 12.42
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 31/445 ABS 7252−4C 31/47 AAF 7252−4C 31/675 AAB 8314−4C C07D 209/08 9283−4C 209/10 9283−4C 209/12 9283−4C 215/06 215/12 215/48 405/04 209 8829−4C C07F 9/38 7106−4H 9/547 7106−4H 9/572 A 7106−4H 9/60 7106−4H 9/6558 7106−4H 9/6574 Z 7106−4H (72)発明者 ジヨージ・シー・ロブニヤツク アメリカ合衆国ニユージヤージー州ホープ ウエル、ウエスト・ブロード・ストリート 10番
Claims (7)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、Xは−O−、 【化2】 または単結合;R1およびR7はそれぞれ独立して、H、
アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリールア
ルキル、−CN、−NO2、−COR、−COOR、−
CONHR、−CONRRまたはハロ、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキルまたは(シクロアルキル)アルキ
ル;R2は水素、ヒドロキシまたは 【化3】 R3,R3',R4およびR4'はそれぞれ独立して、水素、
アルキルもしくはアリールアルキル、またはR3とR
4(またはR3'とR4')はそれらが結合する炭素原子と合
して5員乃至7員環基、但し、R3および/またはR4が
水素以外のとき、R3'およびR4'は共に水素;R5は水
素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、アリールアルキル、(シクロアル
キル)アルキル、−CN、−NO2、−COR、−COO
R、−CONHR、−CONRR、−CF3、−S−ア
ルキル、−SO−アルキル、−SO2−アルキル、 【化4】 、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−O−アルキル、−
OCF3、−OCH2CF3、−OCO−アルキル、−O
CONR−アルキル、−NRCO−アルキル、−NRC
OO−アルキルまたは−NRCONRR、ここでRは水
素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、または(シクロアルキル)アルキ
ル;R6はH、アルキル、OH、−O−アルキル、アミ
ノ、置換アミノ、−NHCOR、−CNまたは−N
O2、ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキル、または(シ
クロアルキル)アルキル;R8はH、アルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、−O−R、−CN、−NO2、
−CF3、ハロ、−S−アルキル、−COR、−COO
R、−NRCO−アルキルまたは−OCO−アルキル、
ここでRは水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロアルキル、または(シクロア
ルキル)アルキル;mは0または1; およびnは1、2ま
たは3である]で示される化合物。 - 【請求項2】 R1が−CNまたは−COOR;R2がヒ
ドロキシまたは水素;R3およびR4が共にアルキル;R5
が−CN、−NO2または−CF3から選ばれる電子吸引
基;R6が水素、アルキル、−O−アルキルまたはアミ
ノ;R7が水素または−COOR;R8が水素またはハロ
ゲン; およびmが0または1である請求項1に記載の化
合物。 - 【請求項3】 R1が−CN、Hまたは−COOCH3;
R2がトランス−ヒドロキシ;R3およびR4が共にメチ
ル;R5が−CNまたは−NO2;R6が水素;R7が水素ま
たは−COOCH3;R8が水素; およびmが0である請
求項1に記載の化合物。 - 【請求項4】 トランス−4−(3−シアノ−1H−イ
ンドール−1−イル)−3,4−ジヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−6−
カルボニトリルである請求項1に記載の化合物。 - 【請求項5】 トランス−1−(6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1
−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インドール−2−
カルボン酸メチルエステルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項6】 トランス−1−(6−シアノ−3,4−ジ
ヒドロ−3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−2H−1
−ベンゾピラン−4−イル)−1H−インドール−3−
カルボン酸メチルエステルである請求項1に記載の化合
物。 - 【請求項7】 1−(6−シアノ−3,4−ジヒドロ−
2,2−ジメチル−2H−1−ベンゾピラン−4−イル)
−1H−インドール−3−カルボニトリルである請求項
1に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68532391A | 1991-04-15 | 1991-04-15 | |
US685323 | 1991-04-15 | ||
US760030 | 1991-09-11 | ||
US07/760,030 US5310932A (en) | 1991-04-15 | 1991-09-11 | Chromanyl substituted indole potassium channel openers |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05117233A true JPH05117233A (ja) | 1993-05-14 |
Family
ID=27103556
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4090791A Withdrawn JPH05117233A (ja) | 1991-04-15 | 1992-04-10 | インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0509762A1 (ja) |
JP (1) | JPH05117233A (ja) |
CN (1) | CN1065865A (ja) |
AU (1) | AU658618B2 (ja) |
CA (1) | CA2065499A1 (ja) |
FI (1) | FI921666A (ja) |
HU (1) | HUT62580A (ja) |
IL (1) | IL101456A0 (ja) |
MX (1) | MX9201635A (ja) |
NO (1) | NO921491L (ja) |
NZ (1) | NZ242321A (ja) |
PL (1) | PL169610B1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9225859D0 (en) * | 1992-12-11 | 1993-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US5880137A (en) * | 1996-04-19 | 1999-03-09 | American Home Products Corporation | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents |
US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
US6159959A (en) * | 1999-05-06 | 2000-12-12 | American Home Products Corporation | Combined estrogen and antiestrogen therapy |
WO2006091769A1 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel quinoline derivatives as potassium ion channel openers |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL88035A0 (en) * | 1987-10-27 | 1989-06-30 | American Home Prod | Benzopyran derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1992
- 1992-04-02 IL IL101456A patent/IL101456A0/xx unknown
- 1992-04-07 CA CA002065499A patent/CA2065499A1/en not_active Abandoned
- 1992-04-09 MX MX9201635A patent/MX9201635A/es unknown
- 1992-04-10 NZ NZ242321A patent/NZ242321A/xx unknown
- 1992-04-10 JP JP4090791A patent/JPH05117233A/ja not_active Withdrawn
- 1992-04-13 HU HU9201260A patent/HUT62580A/hu unknown
- 1992-04-13 AU AU14841/92A patent/AU658618B2/en not_active Ceased
- 1992-04-14 PL PL92294216A patent/PL169610B1/pl unknown
- 1992-04-14 EP EP92303342A patent/EP0509762A1/en not_active Withdrawn
- 1992-04-14 FI FI921666A patent/FI921666A/fi unknown
- 1992-04-14 NO NO92921491A patent/NO921491L/no unknown
- 1992-04-15 CN CN92102948A patent/CN1065865A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL294216A1 (en) | 1992-10-19 |
CN1065865A (zh) | 1992-11-04 |
HUT62580A (en) | 1993-05-28 |
NO921491L (no) | 1992-10-16 |
PL169610B1 (pl) | 1996-08-30 |
NZ242321A (en) | 1993-09-27 |
CA2065499A1 (en) | 1992-10-16 |
AU1484192A (en) | 1992-10-22 |
FI921666A0 (fi) | 1992-04-14 |
EP0509762A1 (en) | 1992-10-21 |
AU658618B2 (en) | 1995-04-27 |
MX9201635A (es) | 1992-10-01 |
NO921491D0 (no) | 1992-04-14 |
FI921666A (fi) | 1992-10-16 |
IL101456A0 (en) | 1992-12-30 |
HU9201260D0 (en) | 1992-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5140031A (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
US5374643A (en) | Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives | |
US5563170A (en) | Substituted cyanoimino benzopyranes | |
EP0401010B1 (en) | Pyranyl cyanoguanidine derivatives | |
JPH04352753A (ja) | インダンおよびキノリン誘導体 | |
AU651105B2 (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
EP0426379B1 (en) | Substituted cyclobutenedione compounds | |
US5466817A (en) | Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents | |
US5310932A (en) | Chromanyl substituted indole potassium channel openers | |
JPH0717966A (ja) | 4−置換ベンゾピランおよび関連化合物 | |
IL85290A (en) | 3, 4-Dihydro-H-converted benzopyrans, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
US5453421A (en) | Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives | |
JPH05117233A (ja) | インドールおよびジヒドロキノリンカリウム管開放剤 | |
US5164509A (en) | Benzodiazolo analogs | |
RU2061694C1 (ru) | Производные индола | |
NZ245300A (en) | Protecting organs from ischemic damage using 4-(cyanoguanidine)benzopyran derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990706 |