CS185291A3 - Benzopyrane derivatives and their heterocyclic analogs as anti-ischemic agents - Google Patents

Description

Benzopyranové deriváty a jejich heterocykiické analogy jakoantiischemická činidla vzorci

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových sloučenin dále uvedenéhoobecného vzorce I a způsobu jejich výroby. Tyto sloučeniny před-stavují nové aktivátory draslíkových kanálků a nacházejí použití,stejně jako jiné sloučeniny mající aktivitu aktivace draslíkovýchkanálků, v antiischemických a antiarytmických prostředcích..

Podstata vynálezu

Byla nalezena nová skupina sloučenin obecného vzorceI, stejně jako jejich použití v antiischemických: a antiarytmic-kých prostředcích v důsledku toho, že tyto sloučeniny mají akti-vitu aktivace draslíkových kanálků. Předmětem patentové ochranyjsou tyto nové sloučeniny obecného vzorce I, stejně jako způsobvýroby.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu odpovídající obecnémuI jejich

kde

A může být -CHg“, -0-, -NR^-, -S-, -SC- síebo -SC^-,kde Rg znamená vodík nebo nižší alkyl mající 1 až 4 - la - atomy uhlíku, znamená atom kyslíku nebo síry, znamená -TTRg, -0-, -3- nebo -OH- —2— R^ je aryl, arylaklyl, heterocyklo nebo /heterocyklo/al-fcyi. R, je vodík, hydroxy, -OCCIL· ,11 J0 R^ a R^ jsou nezávisle na sobě vodík, alkyl nebo arylal-kyl, nebo Rj a R^ tvoří spolu s atomem uhlíku, kekterému jsou připojeny 5- až 7-členný karbocyklickýkruh, R^ Ó® vybráno ze souboru, který zahrnuje H, alkyl, halogen-alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, arylalkyl, cyklo-alkylalkyl, -CB, -NOg, -COR, -COOR, -CONHR, -CONRg,-C^» S-alkyl, -SOalkyl, -SOgalkyl, -P/O-alkyl/g ,

halogen, amino, substituovanou aminoskupinu, 0-alkyl, OCF^, OCHgCF^» -OCOal-kyl, -OCONRalkyl, -NRCOalkyl a NRCOOalkyl, NRCONRg, kde Rv každé z výše uvedených skupin může být vodík, alkyl, aryl,arylalkyl, cykloalkyl nebo/cykloalkyl/alkyl nebo halogen-alkyl,

Rg je vybrán se skupiny, která zahrnuje H, alkyl, halogen,OH, 0-alkyl, amino a substituovanou aminoskupinu, 0-alkyl, OCOalkyl, OCONRalkyl, NRCOalkyl a NRCOOalkyl,NRCON/R/g , kde R v každé z výše uvedených skupin můžebýt vodík, alkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, /cyklo-alkyl/alkyl nebo halogenalkyl,

Ry a Ηθ jsou nezávisle na sobě vybrány se skupiny, kteroutvoří vodík, alkyl, arylalkyl, nebo R1 a Ηθ, nebo Rj a Ry, nebo K7 a ^8 mohou spolu tvořit -3- 5- až 7-členný nasycený nebo nenasycený kruh, který můžedále obsahovat arylovou skupinu kondenzovanou k 2 atomůmuhlíku tohoto 5- až 7-Členného kruhu, n je 1, 2 nebo 3 a

Rj0 3® vodík, hydroxy, alkyl nebo O-alkyl.

Jsou také popsány nové sloučeniny, kterými jsou slou-čeniny obecného vzorce I s tím omezením, že když Y je -NH, R2 8® hydroxyl, R^ a R4 Jsou každý methyl, R^ je vodík, Rgje 6-kyano, R? je vodík a A a X jsou každý kyslík, R^ musímít jiný význam než fenyl.

Vynález se ve svých nejširších aspektech týkánového způsobu použití sloučenin obecného vzorce I jako antiischemických a antiarytmických činidel a také nových slou-čenin obecného vzorce I.

Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsouvšechny sloučeniny obecného vzorce I s výjimkou těch, kdeY je -NH-,R^ je fenyl, Rg je hydroxy, R^ a R^ jsou každýmethyl, R^ je vodík, Rg je 6-kyano, R? je vodík a A a Xjsou každý kyslík. Výhodnými sloučeninami jsou sloučeni-ny se stereochemií 3S,4R. US patent č.. 4575511 popisuje sloučeniny obecného

vzorce A

-4- kde X je kyslík nebo síra a R? je vybrán se skupiny zahrnu-jící C^galkyl substituovaný aminoskupinou popřípadě substi-tuovanou jednou nebo dvěma C^_galkylovými skupinami, kterémohou být stejné nebo rozdílné $ aminoskupinu popřípaděsubstituovanou C^_galkylem nebo C^galkenylovou skupinounebo C^galkanoylovou skupinou popřípadě substituovanou ažtřemi atomy halogenu nebo fenylovou skupinou popřípadě substituovanou C^_galkylem, C^_galkoxylem nebo C^_galkoxylem nebofenoxyskupinou popřípadě substituovanou C^^alkylem, C^gal-koxylem nebo halogenem; nebo, když X je kyslík, R? je dálevybrán ze skupiny zahrnující karboxy, C1_6alkoxykarbony1,nebo aminoskupinu popřípadě substituovanou jednou nebo dvě-ma Ci_galkylovými skupinami, které mohou být stejné neborozdílné.

Tyto sloučeniny jsou popsány jako antihypertenziva.Bylo zjištěno, že některé sloučeniny v uvedeném patentuji 1mají malou nebo nemají žádnou antihypertenzní aktivitu,ale jsou překvapivě vhodné jako antiischemické činidla.Zejména sloučenina z příkladu 3 US patentu č. 4575511» kte-rou je sloučenina vzorce

vykazuje malou nebo žádnou antihypertenzivní aktivitu, ale má aktivitu antiischemickou. Navíc tato a všechny sloučeniny -5- obecného vzorce I jsou vhodné jako antiarytmická činidla. Výraz "alkyl" použitý v definici různých symbolůznamená přímý nebo rozvětvený řetězec nasyceného uhlovodíko-vého zbytku, mající až osm uhlíků, výhodně jeden až pětuhlíků. Podobně výrazy "alkoxy" a "alkylthio" představujítakové alkylové skupiny připojené ke kyslíku nebo síře. Výraz "alkenyl" představuje přímý nebo rozvětvenýřetězec uhlovodíkových zbytků, majících od dvou do osmiuhlíků a jednu dvojnou vazbu, výhodně tři až pět atomů uhlí-ku. Výraz "alkinyl" představuje přímé nebo rozvětvené uhlo-vodíkové zbytky, mající dva až osm uhlíků a jednu trojnouvazbu, výhodně tři až pět uhlíků. Výraz "cykloalkyl" představuje nasycené karbo-cyklické kruhu o 3 až 7 atomech uhlíku, ze kterých jsou vý-hodné cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výraz "halo" nebo halogen" představuje chlor, brom a fluor· Výraz "halo substituovaný alkyl" představuje alky-lové skupiny jak byly popsány výše, ve kterých jeden nebovíce vodíků bylo nahrazeno chlorem, bromem aebo fluorem,jako je trifluormethyl, který je výhodný, pentafluorethyl,2,2,2-trichlorethyl, chlormethyl, brommethyl atd. Výraz "aryl" představuje fenyl, 1-naftyl, 2-naf-tyl nebo monosubstituovaný fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, kdeuvedeným substituentem je alkyl s 1 až 4 uhlíky, alkylthios 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyl s 1 až 4 uhlíky, halogen,nitro, kyano, hydroxy, amino, -NH-alkyl, kde alkyl má 1 až4 uhlíky, -N/alkyl/g, kde alkyl m& 1 až 4 uhlíky, -6-

je vodík, alkyl s 1 až 4 uhlíky, alkoxyl s 1 až 4 uhlíky, alkylthio s 1až 4 uhlíky, halogen, hydroxyl nebo CF^/, -OCH2-cykloalkyl,nebo -S-CHg-cykloalkyl a disubstituovaný fenyl, 1-naftyl,2-naftyl, kde uvedenými substituenty jsou methyl, methoxy,methylthio, halogen, CFj, nitro, amino a OCHFg. Výhodné arylové skupiny zahrnují nesubstituovanýfenyl a monosubstituovaný fenyl, kde substituenty jsou nitrohalogen, -CF^, alkyl, kyano nebo methoxy. Výraz "heterocyklo” představuje plně nasycenýnebo nenasycené kruhy, s 5 nébo 6 atomy, obsahující jedennebo dva atomy 0 a S a/nebo jeden až čtyři W atomy s toupodmínkou, že celkový počet heteroatomů v kruhu je 4 nebonižší. Heterokruh je připojen k příslušnému atomu. Výhodnémonocyklické heteroskupiny zahrnují 2- a 3-thienyl, 2- a3-furyl, 2-, 3- a 4-pyridyl, a imidazolyl. Výraz heterotaké zahrnuje bicyklické kruhy, kde pěti nebo šestičlennýkruh, obsahující 0,S a N atomy jak je definováno výše, jekondenzován s benzenovým kruhem a bicyklický kruh je při-pojen ke vhodnému atomu uhlíku. Výhodné heteroskupiny, kte-ré jsou bicyklické, zahrnují 4, 5, 6 nebo 7-indolyl, 4, 5, 6 nebo 7-isoindolyl, 5, 6, 7 nebo 8-chinolinyl, 5,6,7 ne-bo 8-isochinolinyl, 4,5,6 mebo 7-benzothiazolyl, 4,5,6 nebo7-rbenzothiazolyl, 4,5,6 nebo 7-benzoxazolyl, 4,5,6 nebo 7-benzimidazolyl, 4,5,6 nebo 7-bezoxazolyl a 4,5,6 nebo 7-benzofuranzanyl· Výraz heterocyklo zahrnuje také monocyklické a bicyklické kruhy, kde je příslušný atom uhlíku substituován -7- nižším alkylem, majícím 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkyl-thioskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nižší alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, halogenem, nitroskupinou, ketoskupi-nou, kyanoskupinou, hydroxyskupinou, aminoskupinou, -NH-al-kylem, kde alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku, -N/alkyl/2, kde al-kyl má 1 až 4 atomy uhlíku, CF^ nebo 0CHF2, nebo takovémonocyklické a bic.yklické kruhjr, kde dva nebo tři atomyuhlíku nesou substituenty vybrané ze skupiny zahrnujícímethyl, methoxyskupinu, methylthioskupinu, halogen, CF^,nitro, hydroxyskupinu, aminoskupinu a OCHFg. Výraz "substituovaný amino" znamená skupinu obecnéhovzorce -NZ^Zg , kde Z^ je vodík, alkyl, cykloalkyl, aryl,arylalkyl, cykloalkylalkyl a &2 je alkyl, cykloalkyl, aryl,arylalkyl, cykloalkylalkyl nebo Z^ a Z2 tvoří spolu s ato-mem dusíku, ke kterému jsou připojeny 1-pyrrolidinyl, 1-pi-peridinyl, 1-azepinyl, 4-morfolinyl, 4-thiamorfolinyl, 1-pi-perazinyl, 4-felkyl-1-piperazinyl, 4-arylalkyl-1-pipera-zinyl, 4-diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-pyrrolidinyl, 1-pi-peridinyl nebo 1-azepinyl substituované alkylem, alkoxylem,alkylthioskupinou, halogenem, trifluormethylem nebo hydroxy-lem.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je kyslík, X kyslíka Ϊ znamená ΝΕθ mohou být připraveny zpracováním slouče-niny obecného vzorce II R1 - N. /11/

se 4-nitrochloroformiátem za vzniku meziproduktu obecnéhovzorce III -8-

Meziprodukt obecného vzorce III může pak reagovat s ami-nem obecného vzorce IV

v organickém rozpouštědle jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran, acetonitril nebo dichlormethan, za vzniku sloučeninobecného vzorce I, kde A a X jasou každý kyslík a Y je ΝΗΗθ.

Sloučenina obecného vzorce I, kde X je kyslík nebo síra aΪ je NRq /kde Ηθ je vodík/, mohou také být připraveny ze slou-čeniny obecného vzorce IV zpracováním s isokyanátem nebo iso-thiokyanátem obecného vzorce V R^C^Z /Z = 0, S/ /V/

Sloučeniny ibecného vzorce I, kde X,Y a A jsou kyslík,mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce IV zpracováním s chlorformiátem obecného vzorce VI 0 » R-OC - Cl /VX/ * » v organickém rozpouštědle a za přítomnosti aminového kataly-zátoru. -9-

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X a A jsou kyslík a X *10

je?-CH- , mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce IV s kyselinou obecného vzorce VII

*10 Q

RjCR - C - X* /kde X*= OH, Cl/ a karbodiimidu nebo acylchloridu obecného vzorce VII v organic-kém rozpouštědle a báze; jako je triethylamin a pyridin.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je síra, mohou býtpřipraveny zpracováním sloučenin obecného vzorce I, kde Xje kyslík s Lawessonovým činidlem nebo s P^S^q v organickýchrozpouštědlech jako je tetrahydrofuran a toluen.

Aminoalkohol obecného vzorce IV, kde R2 3e 't1’8113 hydro-xyskupina může být připraven metodami popsanými v literatu-ře jako v práci ď.M.Evanse, C.S Fakea, T.C.Hamiltona, E.H.Poysera, E.A.Wattse, ď.Med.Chem, 1983, 26, 1582 a J.Med.Chem.1986, 29, 2194; R.W.Langa, P.F.Wenka, Helvetica Chimica -^cta,1988, 71, 596; EP 0205292 A2 /1986/ a WO 87/07607. Aminoalko-hol obecného vzorce IV, kde A je -0- a Rg 3e cis-hydroxysku-pina může být připraven způsoby popsanými G.Burrellem, J.M.Evansem, G.E.Jonesem a G.Stempem, Tetrahedron Letters, sv. 31, str. 3649 /1990/.

Amixy obecného vzorce IV, kde R2 3® vodík a A je -O-, mohoubýt připraveny z ketonu obecného vzorce VIII -10-

/VIII/ obvyklými postupy. Keton obecného vzorce VIII může být získánpostupy známými z literatury, jako je postup popsaný P.Sebo-kem a T.Timarem, Heterocycles, 1988, 27, 2595} P.Teixidorema spol., "eterocycles, 1988, 27, 2459} A.Benerjiou a N.C.Goomerem, Tetrahedron Letters, 1979, 3885} G.Ariamalou a K.K.Subramanianem, Tetrahedron Letters, sv. 29, č. 28, strt 3487-3488 /1988/.

Amin obecného vzorce IV, kde A je -0- a Rg je vodík,může být také připraven z olefinu obecného vzorce IX

souborem stupňů, které zahrnují: a/ katalytickou hydrogenacidvojné vazby, b/ bromaci býsledné sloučeniny N-bromsukcin-imidem a světlem, c/ nahrazení bromidu azidem za použití azi-du sodného a dále d/ katalytickou redukci azidu.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde A je CHg, NR^, -S,

-S0- a -SOg mohou být připraveny podobným způsobem z aminůobecného vzorce X -11-

kde A je CH^, NR^, -S-, -S0-, -SOg-.

Sloučeniny obecného vzorce X, kde A je NH jsou popsányve WO 85/00602.

Sloučeniny obecného vzorce X, kde A je S, -SO-, -SOg-jsou popsány v EP 322-251-A.

Sloučeniny obecného vzorce X, kde A je CEL, mohou býtpřipraveny jak je popsáno v EP-168-619-A.

Sloučeniny Obecného vzorce I, kde Rj a Ry jsou spojenydo nasyceného kruhu, mohou být připraveny zpracováním mezi-produktu obecného vzorce XI

/XI/ se 4-nitrofenylchlorformiátem a bází, jako je triethylaminv organickém rozpouštědle jako je dichlormethan, acetonitrilatd. -124

Sloučeniny obecného vzorce XI, kde R2 je trans-hydroxyl,mohou být připraveny reakcí epoxidu obecného vzorce XII

/XII/

s aminem obecného vzorce XIII

/XIII/ v alkoholickém rozpouštědle jako je ethanol. Příprava epoxidu obecného vzorce XII je popsána v prá-ci J.M.Evance, C.S.-^akea, T.C.Hamiltona, R.H.Poysera, E.A.Wattse, J.Med.Chem. 1983, 26, 1582 a J.Med.Chem. 1986, 29,2194; a R.W.Langem, P.P.Wenkem, Helvetica Chimica Acta, 1988,71, 596.

Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být také připravenyalkylací aminu vzorce IV s alkylačním činidlem obecného vzor-ce XIV

n-r8H /XIV/

X -13-

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a R? jsou spojenydo arylového kruhu, mohou být připraveny cykližací mezipro-duktu obecného vzorce XV

s bází jako je methoxid sodný v methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce XV mohou být připravenyz epoxidu vzorce XII a anilinu obecného vzorce XVI

/R = alkyl, aryl//XVI/ za přítomnosti chloristanu hořečnatého vtědle jako je acetonitril. organickém rozpouš-

SlouČeniny obecného vzorce XVI jsou popsány v literatuře,např. J.Davollem a D.H.Lancym, J.Chem.Soc., str.314/1960/.

Pro přípravu individuálních enantiomerů sloučenin obec-ného vzorce I /kde Rg = H, OH a A = 0/, je sloučenina obec-ného vzorce IV /R^ = H, OH a A = 0/ převedena na diastereo-merní amidy obecného vzorce XVII -14-

/XVIII/ zpracováním s chirální neracemickou mandlovou kyselinouza přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu.

Sloučeniny vzorců XVII a XVII se dělí krystalizací nebochromatografií. Enantiomer mandlové kyseliny poskytne krysta-lický ^iastereomer s požadovanou 4R-stereochemií benzopyranu/jak je uvedeno ve vzorci XV/ a je ve stupni resoluce preferován. -15-

Sloučeniny vzorců XVII a XVIII jsou pak hydrolyzoványzahříváním za přítomnosti kyseliny sírové v dioxanu, získa-jí se enantiomery vzorců XIX

/XIX/

a XX

/XX/ ^antiomery vzorců XIX a XX jsou pak převedeny na chi-rální neracemické sloučeniny obecného vzorce I. Podobná tech-nologie může být použita při přípravě odpovídajících enentio-merů, kde A má jiný význam než kyslík.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají asymetrickácentra na atomech 2-4 benzopyranového kruhu. Také jakýkolivze substituentů R může mít asymetrický uhlík. Následkem tohomohou sloučeniny obecného vzorce I existovat v diastereomer-ních formách nebo v jejich směsích. Výše popsaný způsob můžepoužívat racemáty, enantiomery nebo diastereomery jako výcho-zí látky. Jestliže se připraví diastereomerní produkty, mo-hou být rozděleny běžnými chromatografickými nebo frakčně krys-talizačními metodami.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde R? je vodík, Y je ΝΕθ a Rg je vodík, mohou existovat jako směs tautomerů představovaných následujícími vzorci, ^automerní produkty qiohou -16- být získány ve vzájemných množstvích, která se liší podlesloučenin. Všechny formy jsou zahrnuty v rozsahu vzorce I·

-17-

Jsou téžjli možné tautomery obecného vzorce I podobnějako I* & I", když Ϊ je O, S a a jsou rovněž zahr- ál 0

Auty v rozsahu předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnésole působí jako aktivátory kanálků draslíku. Sloučeninypodle předloženého vynálezu jsou tak vhodnými kardiovasku-lárními činidla, např. antiarytmickými činidly a antiische-mickými činidly.

Jak bylo popsáno, sloučeniny obecného vzorce I jsou žejména vhodné jako antiischemická činidla, protože bylo nalezeno,že mají malou nebo žádnou antihypertenzní aktivitu. Slou-čeniny vzorce I jsou vhodné pro léčení ischemických stavů,např. myokardiální ischemie, cerebrální ischemie, ischemiedolních končetin a podobně. Selektivita, tj., antiischemickáaktivita s malou nebo žádnou hypertenzní aktivitou, zname-ná, že při léčení např. ischemie srdeční, budou tyto slouče-niny méně pravděpodobně vyvolávat koronární poruchy, hlubo-kou hypotenzi a koronární nedostatečnost v prokrvení. Malánebo žádná vasodilatační aktivita znamená, že tyto sloučeni- -18- ny mají IC^q /krysí aorta/ hodnoty vyšší než aktivátor dras-líkových kanálků, cromakalin. "Selektivní" antiischemickáčinidla jsou typicky ta, která mají /krysí aorta/ hodno- ty >1 Okřát než cromakalin /tj. mají 1/10 vasodilatačníhopůsobení/ a výhodně ty, které mají ΙΟ^θ hodnoty <>50krátnež cromakalin.

Například se podáním prostředku, obsahujícího jednu /nebokombinaci/ sloučenin podle vynálezu, sníží ischemické podmín-ky u savců /např. člověka/. Jesdna dávka, nebo výhodně dvěaž čtyři rozdělené denní dávky, poskytující základní množ-ství asi 0,001 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, výhodněasi 0,1 až asi 25 mg na kilogram na den, je vhodná proredukci ischemických podmínek. Substance je výhodně podávánaorálně, ale mohou být také použity parenterální způsoby,jako subkutánní, intramuskulární nebo intravenozní neboi jiné metody podávání jako jsou inhalace nebo intranasál-ní roztoky nebo transdermální způsob. Výše uvedené dávkyjsou také vhodné pro ostatní kardiovaskulární a nekardiovas-kulární použití. V důsledku aktivity aktivace draslíkových kanálků slou-čeni podle vynálezu, jsou tyto sloučeniny také vhodné proléčení kardiovaskulárních poruch. Například sloučeniny po-dle předloženého vynálezu jsou vhodné při terapii konges-tivního srdečního selhání, jako antianginální činidla,jako antifibrilační činidla, jako thrombolytická činidla aomezující infarkt myokardu.

Sloučeniny podle předloženého vr/nálezu jsou dále vhodnépři léčení chorob centrálního nervového systému /např. Parkin-sonismu, jako činidla proti třesu, epilepsii/.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také formulovány -19- v kombinaci s diuretiky jako je chlorthiazid, hydrochlorthia-ziď, flumethiazid, hydroflumethiazid, bendroflumethiazid,methylchlothiazid, trichlormethiazid, polythiazid nebo benz-thiazid jakož i s kyselinou ethakrynovou, tricrynafenem, fu-rosemidem, musoliminem, bumetanidem, triamterenem, amilori-dem a spironolaktonem a solemi takových sloučenin, inhibi-tory enzymu přeměňujícího angiotensin jako je capfcopril,zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril,delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril a so-le takových sloučenin, trombolytickými činidla jako je ak-tivátor tkáňového plasminogenu /tPA/, rekombinantní tPA,streptokináza, urokináza, prourokináza a anisoylovaný plas-minogenní streptokinázový aktivační komplex /APSAC, Eninase,Beecham Laboratories/, nebo činidla blokující vápníkové kanál-ky jako je nifedipin nebo diltiazem. Takové kombinované pro-dukty, jestliže jsou formulovány jako pevná dávka používajísloučeniny podle vynálezu v rozmezí dávky popsané výše adalší farmaceuticky aktivní činidlo je přítomno v dávce proněj vyzkoušené.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich kombinace mohoubýt formulovány jak je popsáno výše, do přípravků jako jsoutablety, kapsle nebo elixíry pro orální podání, ve steril-ních roztocích nebo suspenzích pro parenterální podání a mohoubýt také podávány transdermálním způsobem nebo nasální inha-lací. Asi 10 až 500 miligramů sloučeniny obecného vzorce Ije smíseno a fyziologicky přijatelným nosičem, vehiku-lem, excipientem, pojivém, ochrannou složkou, stabilizáto-rem, ochucovadlem atd., v jednotkové dávkové formě přijatelnépro farmaceutickou praxi. Množství aktivní substance v těchtokompozicích nebo přípravcích je takové, že se získá vhodnádávka v uvedeném rozsahu. Výhodnými sloučeninami jsou ty, kde A je -0-, -20- X je O, S, Y je NH, CH2, R1 je aryl, arylalkyl, heterocyklo, heteroeyklo/alkyl/,

Rg je hydroxy, vodík, R^ a R^ jsou každý alkyl, R^ je skupina přitahující elektron,

Rg je vodík, alkyl, 0-alkyl aRy je vodík, R,j a Ry spolu tvoří 5 až óčlenný kruh a Y je N-aryl,

Rj a Ry spolu tvoří část arylového kruhu a Ϊ je NH,

Nejvýhodnějšími jsou ty sloučeniny, kdeA je -0-, X je O, Y je NH,

Rj je feňyl, fenylmethyl, 2-, 3— nebo 4-pyridyl, 2-, 3-nebo 4-pyridylmethyl,

Rg je trans-hydroxy, vodík, R^ a R^ jsou každý methyl, R^ je -CN nebo -NOg,

Rg je vodík a

Ry je vodík, R,j a Ry spolu tvoří spolu 5členný nasycený kruh a Y je N-f enyl,

Rj a Ry tvoří spolu část arylového kruhu a X je NH.

Specifická provedení předloženého vynálezu jsou popsánadále v následujících příkladech. -21- Příklady provedení vynálezu Příklad 1 /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1- benzopyran-4-yl/-3-řen.ylmočovina

Suspenze /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-methyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /připravená podle Evan-se a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str.1582 a J.Med.Chem.,1986, 29, str. 2194/ /1,0 g, 4,6 mmol/ v ethanolu /4 ml/ podargonem se zpracuje s fenylisokyanátem /0,55 g, 4,6 mmol/ areakční směs se zahřívá na teplotu refluxu po 4 hodiny. Zreakční směsi se vysráží produkt. Reakční směs se pak zahustive vakuu a zbytek se trituruje s isopropyletherem, získá setitulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka /0,9 g, 63 %/,t.t. 240 až 241 NMR /CDCl^/DídSO/ S 8,3 /s,1H/, 7,7/s, 1 H/, 7,4 /d, j=8,0 Hz, 3 H/, 7,26 /t, J= 8,0 Hz, 2 H/, 7,0/t, J=9,0 a 7,0 Hz, 1 H/, 6,86/d, J = 9,0 Hz, 1 H/, 6,4 /d, J= 8,0 Hz, 1H/, 5,3 /d, J= 5,0 Hz, 1 H/, 4,9 /t, J=9,0 a8,0 Hz, 1 H/, 3,6 /dd, J = 4,0 a 6,0 Hz, 1 H/, 1,5 /s, 3 H/,1,3 /s, 3H/; 13C NMR /CDClyOíSO/ 157,0, 156,5, 139,1 , 132,2, 132.1, 128,4, 123,9, 121,8, 118,2, 117,8, 80,0, 74,3, 49,9, 26.1, 18,4; IR /KBr/ 1132, 1267, 1491, 1550, 1612, 1645, 2226,2932, 2978, 3433 cm“1.

Anylýza pro C^H^N^O^

vypočteno 67,64 % C, 5,68 % H, 12,45 % N nalezeno 67,35 % C, 5,45 % H, 12,35 % N. Příklad 2 /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 - b en z o py ran-r 4-yl/-3-fenylthiomočovina

Suspenze /trans/-4-amino-3,4-dih.ydro-3-hydroxy-2,2-di- methyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /připraveného podle

Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J.Med.Chem. -22- 1986, 29, str. 2194/ /1,0 g, 4,6 mmol/ v ethanolu /4 ml/ pod.argonem se zpracuje s fenylisothiokyanátem /0,62 g, 4,6mmol/ a reakční směs se zahřívá na teplotu refluxu 4 hodiny,^eakční směs se pak zahustí ve vakuu a zbytek se triturujes isopropyletherem , získá se titulní sloučenina jako bezbar-

vá pevná látka /1,4 g, 85 <&amp;/, t.t. 183 až 185 °C; 1H NMS

1070, 1265, 1491, 1531, 2226, 2978, 3312, 3362 cm .

Analýza pro C ^N^OgS

vypočteno 64,56 % C, 5,42 % K, 11,89 % K, 9,07 % Snalezeno 64,50 % C, 5,41 % H, 11,64 % N, 8,76 % S Příklad 3 trans-N-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/benzenacetamid K roztoku /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu-hydrochloridu /při-praveného podle Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str.1582 a J.Med,Chem., 1986, 29, str. 2194/ /1,0 g, 3,9 mmol/ve 20% vodném tetrahydrofuranu /25 ml/ se přidá fenylacetyl·chlorid /0,91 g, 5,9 mmol/ 0,8 ml/ po kapkách. pH reakčnísměsi se udržuje mezi 8,5-9,0 současným přidáváním 25% vod-ného roztoku uhličitanu sodného. Po kompletním přidávání sereakční směs míchá další hodinu. Zředí se pak ethylacetátem/200 ml/ a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se promyje vo·dou, suší a zahustí ve vakuu, získá se 1,1 g /84 %/ pro-duktu. Surová pevná látka se rekrystaluje z chloroformu,získá se titulní sloučenina /0,7 g/ jako bílá pevná látka,

-23- 9,0 Hz, 1 Η/, 5,7 /d, J = 6,0 Hz, 1 H/, 4,85 /t, J= 10,0 a9,0 Hz, 1 H/, 3,6 /m, 3 H/, 1,4 /s, 3 H/, 1,2 /s, 3 H/; 13C NMR /DMSO-dg/ 171,5, 156,5, 136,5, 132,8, 129,3, 128,5, 126.8, 125,4, 119,1, 118,1, 103,0, 80,6, 71,3, 48,8, 43,0, 26.8, 19,1; IR /KBr/ 1071, 1126, 1268, 1489, 1652, 2225, 2976,3411 cm"1.

Analýza pro C20H20N2°3

vypočteno 71,02 % C, 6,02 % H, 8,28 % N nalezeno 70,94 % C, 5,94 % H, 8,05 % N. Příklad 4 /3R-»/3cÁ, 4p>/SK///-N-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/- -hydroxybenzenacetamid K roztoku /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-methyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /připraveného podle Evan-se a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J.Med.Chem. 1986, 29, str. 2194/ /10,0 g, 45,9 mmol/, S-/+/-mandlové ky-seliny /6,98 g, 45,9 mmol/, hydrátu hydroxybenzotriazolu/6,2 g, 45,9 mmol/ v dimethylformamidu /60 ml/ při 0 °C sepřidá dicyklohexylkarbodiimid /9,5 g, 45,9 mmol/. Míchá sepři teplotě místnosti 20 hodin a pak se ochladí na ledovélázni. Vysrážené pevná látka se odfiltruje a filtrát se zahustíve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5% methamLu v chloroformu a pro-myje se 1N hydroxidem sodným, 1N kyselinou chlorovodíkovou,solankou a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Po odstra-nění sušidla se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek sekrystaluje z ethanolu, získá se titulní sloučenina /6,0 g/jako bílá pevná látka, t.t. 238 až 240 °C, /(Xp/^ - 94,6°,/c=1 , MeOH/,:1H NMR /CDCl^/V 7,4 /M, 5 H/, 7,26 /t, J= 1,0HZ, 1 H/, 6,97 /d, J = 9,0 Hz, 1 H/, 6,83 /d, J » 9,0 Hz, 1 H/, 5,16 /s, 1 H/, 4,98 /t, J= 9,0 Hz, 1 H/, 3,8 /d, J= 5,0 Hz, 1 H/, 3,55 /dd, J= 4,0 a 5,0 Hz, 1 H/, 1,45 /s, 3 «/;1,2 /s, 3 H/. -24- ^nalýza pro θ20Η20Ν2°4:

vypočteno 68,17 % C, 5,72 % H, 7,95 % N nalezeno 67,92 % H, 5,49 % H, 8,05 % N. Příklad 5 /3S-/3&amp;, 4 fó /]^///-N-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/- sk -hydroxy-benzenacetamid

Zbytek z matečného louhu z příkladu 4 výše se čistí rychlou chromatografií na silikagelu, elucí směsí hexan-ethyl-acetát /3:7/ a zbytek se krystaluje ze směsi dichlormethan-isopropylether, získá se titulní sloučenina /6,0 g/ jako bílápevná látka, t.t. 100 až 102 °C /pěnovitá/j /Xp/2^= -26,1°/c= 1, MeOH/:1S NMR /DMSO-dg/^ 8,45 /d, J = 8,0 Hz, 1 H/, 7,5 /m, 4 H/, 7,3 /m, 2 H/, 7,0 /s, 1 H/, 6,88 /d, J = 8,0Hz, 1 H/, 6,2 /s, 1H/, 5,57/ d, J= 5,0 Hz, 1 H/, 5,0/s, 1H/,4,76 /t, J= 9,0 Hz, 1 H/, 3,75 /dd, J = 4,0 a 5,0 Hz, 1H/,1,40 /s, 3 H/, 1,15 /s, 3 H/

Analýza pro C20H20N204‘°*H2°

vypočteno 67,30 % C, 5,78 % H, 7,84 % N nalezeno 67,54 % C, 5,95 % H, 7,44 % N. Příklad 6 /3S-/3 <, 4^ /SK///-N-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/- &amp; -hydroxybenzenacetamid K roztoku /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /připraveného podleEvanse a spol·, J.Med.Chem., 1983, 26, str, 1582 a J.Med.Chem. 1986, 29, str, 2194/ /1,64 g, 7,5 mmol/,X-/-/-mandlovékyseliny /1,14 g, 7,5 mmol/, hydroxy benzotriazolu-hydrátu/1,0 g, 7,5 mmol/ v dimethylformamidu /15 ml/ při 0 °C sepřidá dicyklohexylkarbodiimid /1,55 g, 7,5 mmol/ při teplo-tě místnosti. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti20 hodin a pak se ochladí na ledové lázni. Pevná látka se od-filtruje a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustív % methanolu v chloroformu a promyje se 1N hydroxidem sod- -25- ným, 1N kyselinou chlorovodíkovou, solankou a pak se suší nad bezvodým síranem horečnatým. Po odstranění sušící-ho činidla se rozpouštědlo odstraní ve vakuu. Zbytek se re-krystaluje z ethanolu, získá se titulní sloučenina /0,85 g/jako bílá pevná látka, t.t. 235 až 237 °C: /Xj/2^ .94,9°/c=1, MeOH/; 1H NMR /DMSO-dg/ 8,45 /d, J=8,0 Hz, 1 H/, 7,5/m, 4 H/, 7,3 /m, 2 H/, 7,0 /s, 1 H/, 6,88 /d, J= 8,0 Hz, 1 H/, 6,2 /s, 1H/, 5,57 /d, J= 5,0 Hz, 1H/, 5,0 /s, 1H/, 4,76 /t, 3% 9,0 Hz, 1 H, 3,75 /dd, J= 4,0 a 5,0 Hz, 1 H/, 1,40/s, 3 H/, 1,15 /s, 3 HZ.

Analýza pro C20H20N2°4:

vypočteno 68,17 % C, 5,72 % H, 7,95 % N nalezeno 68,00 % C, 5,52 % H, 7,95 % N. Příklad 7 /3R-/3< t 4P»/R3€///-N-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-°<-hydroxybenzenacetamid

Zbytek z matečného louhu z příkladu 6 výše byl čištěnrychlou chromatografií na silikagelu za eluce směsí hexan-ethylacetát /3:7/ a produkt byl krystalován ze směsi dichlor-methan-isopropylether, získá se titulní sloučenina jakobílá pevná látka, t.t. 100-102 °C /pěnění/: /^D/25= +25,6° /c = 1, MeOH/í 1H NIviR /CDCl^/ ^7,4 /m, 5 H/, 7,26 /t, J= 1,0 Hz, 1 H/, 6,97 /d, J= 9,0 Hz, 1 H/, 6,83 /d, J= 9,0 Hz, 1 H/, 5,16 /s, 1 H/, 4,98 /t, J = 9,0 Hz, 1 H/, 3,8 /d, J =5,0 Hz, 1 H/, 3,55 /dd, J* 4,0 a 5,0 Hz, 1 H/, 1,45 /s, 3 H/, 1,2 /s, 3 H/.

Analýza pro C20^20N2^4‘ Η2θ

vypočteno 67,30 % C, 5,78 % H, 7,84 % N

nalezeno 67,17 % C, 5,87 % H, 7,44 % N -26- Příklad 8 N-/6-Kyano-r3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-N *-fenylmoč ovina A. 6-Kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran

Roztok 6-kyano-2,2-dimeth.yl-2H-1-benzopyran /5,5 g, 29,7 mmol, připravený podle Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J,Med,Chem., 1986, 29, str. 2194/v bezvodém ethanolu /40 ml/ se zpracuje s palladiem na uhlí/0,35 g/ a míchá se pod plynným vodíkem 2 hodiny. Katalyzátorse odfiltruje přes Celit a filtrační koláč se promyje ethyl-acetátem. Filtrát se zahustí za vakua, získá se 5,71 g žlu-tého oleje. Surový produkt se rozpustí v ethylacetátu /60 ml/a postupně se promyje 5® roztokem chloridu sodného /60 ml/,nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného /60 ml/ a su-ší se nad bezvodým síranem hořečnatým.. Rozpouštědlo se od-straní za vakua, získá se 5,14 g titulní A sloučeniny jakožluté pevné látky, která se pro další stupeň použije bezdalšího čištění. 1H NMR /CDCl-j/ £ 7,37 /s, ΪΗ/, 7,34 /s, 1 H/,6,80 /d, J = 8,8 Hz, 1 H/, 2,78 /dd, 2 H/, 1,80 /dd, 2 H/f1,35 /s, 6 H/. 13C NMR /CDC13/ | 157,95, 133,82, 131,34,122,07, 119,53, 118,24, 102,66, 75,76, 32,13, 26,81, 22,06. 0. 4-Brom-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopy- ran K roztoku titulní A sloučenina /6,40 g, 34,18 mmol/v chloridu uhličitém /90 ml/ se přidá B-bromsukcinimid /6,69d, 37,6 mmol, 1,1 ekv./. Roztok se probublá argonem. Přidáse roztok azobisisobutyronitrilu /0,4 g, 3,42 mmol/ v chlo-ridu uhličitém /10 ml/, reakční směs se zahřívá na teploturefluxu půl hodiny za ozařování /viditelné světlo vysokéintenzity/ Reakční směs se zahustí za vakua a zbytek se roz-pustí v ethylacetátu /75 ml/. Roztok se postupně promyje deštilovanou vodou /4 x 75 ml/, nasyceným roztokem hydrogenuhli-čitanu sodného /75 ml/, nasyceným roztokem chloridu sodného/75 ml/, a suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouš- -27- tědlo se odstraní ve vakuu, získá se 9,51 g oranžové vosko-vité látky, které se trituruje se studeným pentanem, získá se 7,19 g béžové pevné látky. Tato se krystaluje z 10% ethylace-tátu v hexanu /25 ml/, získá se 4,60 g titulní sloučeniny Bjako špinavě bélé látky. Matečné louhy se spojí a chromato-grafují se na silikagelu za eluce směsí hexan/ethylacetát /19:1/, získá se dalších 2,26 g produktu. 1H NIvíR /CDCl^/ $ 7,86/d, J= 1,17 Hz, 1 H/, 7,42 /dd, J= 1,76 a 8,79 Hz, 1 H/, 6,62 /d, J = 8,80 Hz, 1 H/, 5,35 /dd, 1 H/, 2,45 /m, 2 H/, 1,51 /s, 3 H/, 1,31 /s, 3H/. 13C NMR /CLCiy 156,71, 133,21 ,122,61, 118,87, 103,81, 76,54, 43,5.7, 40,34, 28,36, 25,45. C. 4-ftzido-6-kyano-3,4- ihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzo-pyran

Boztok titulní sloučeniny B /6,73 g, 25,29 mmol/ vsuchém Ν,Ν-dimethylformamidu /100 ml/ se zpracuje s azidemsodným /3,29 g, 50,57 mmol, 2 ekv./ a míchá se při teplotěmístnosti pod argonem 4 hodiny. Reakční směs se rozdělí meziethylacetát /100 ml/ a destilovanou vodu /200 ml/. Organickávrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem/100 ml/. Spojené organické podíly se promyjí postupně desti-lovanou vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodné-ho, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad bez-vodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za vakua,získá se 5,62 g oranžové gumovité látky, která se triturujes pentanem a získá se tak 4,50 g titulní sloučeniny C jakošpinavě bílé pevné látky. 1H NMR /CDC13/ £ 7,69 /s, 1 H/, 7,46/d, J- 8,80 Hz, 1 H/, 6,86 /d, J- 8,21 Hz, 1H/, 4,59 /dd, J= 635 a 2,34 Hz/ 1 H/, 2,24 /m, 1 H/, 2,01 /m, 1 H/, 1,49/s, 3 H/, 1,36 /s, 3 H/. 13C NMR /CDCiy 157,66, 133,79,133,41, 121,20, 119,24, 104,21, 76,80, 53,73, 38,30, 28,97,26,29. -28- D. 4-Ámino-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzo-pyran

Roztok titulní sloučeniny C /2,00 g, 8,77 mmol/ v abso-lutním ethanolu /50 ml/ se zpracuje s palladiem na uhlí/0,25 g/ a míchá pod plynným dusíkem 1,25 hodiny při teplo-tě místnosti. Reakční směs se odfiltruje pro odstranění ka-talyzátoru. filtrát se okyselí na pH 1-2 koncentrovaným chlo-rovodíkem /0,85 ml/ a zahustí se za vakua na pevnou bíloulátku. Surový amin.hydrochlorid se rozpustí v destilovanévodě /100 ml/ a extrahuje se ethylacetátem /odloží se/. Vod-ná vrstva se upraví na hodnotu pH 11-12 50% vodným roztokemhydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty sepromyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nadsíranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za vakua, získá se 1,542g titulní D sloučeniny ve formě žlutého oleje, který stánímtuhne. Produkt byl použit v dalším stupni bez čištění. 1H NMR /DMSO-dg/ í8,01 /s, 1 H/, 7,51 /ď, J= 8,21, 1 H/, 6,82 /ď, J= 8,21, 1 H/, 3,86 /dd, 1 H/, 2,07 /dd, V = 5,87a 13,49 Hz, 1 H/, 1,56 /m, 1 H/, 1,39 /s, 3 H/, 1,24 /s, 3 H/, 13C NMR /DMSO-d6/£ 156,82, 132,51, 131,59, 129,40,119,47, 117,45, 101,70, 76,99, 43,13, 42,47, 29,39, 24,$0. E. N-/6-Kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran- 4-yl/-N*-fenylmočovina

Roztok titulní D sloučeniny /0,70 g, 3,46 mmol/ afenylisokyanátu /0,41 g, 3,46 mmol/ v bezvodém ethanolu/11,5 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu 1 hodinu a ochla-dí se na teplotu místnosti. Reakční produkt se z roztokuvysráží. Oddělí se sáním, promyje se diisopropyletherema suší za vakua, získá se 0,743 g titulní sloučeniny jakobílé pevné látky, t.t. 214 až 215 °C. 1H NMR /CDC13/^8,6O/s, 1 H/, 7,67 /s, 1 H/, 7,62 /d, Js 8,80 Hz, 1 H/, 7,48/s, 1 H/, 7,45 /s, 1 H/, 7,26 /m, 2 H/, 6,94 /m, 2 H/, 6,64 /d, J = 8,21 Hz, 1 H/, 5,00 /m, 1 H/, 2,19 /m, 1 H/, -29- 1,76 /m, 1 Η/, 1,44 /s, 3 Η/, 1,32 /s, 3 H/. 13C NMR/CDCiy $ 157,31, 155,23, 140,20, 132,46, 132,11, 128,68,125,37, 121,34, 119,18, 118,14, 117,86, 102,10, 77,22, 41,86, 38,87, 28,96, 24,56.

Analýza pro C^H^N^O^:

vypočteno 71,01 % C, 5,96% H, 13,07% K nalezeno 71,14 % C, 5,97 % H, 12,91 % N. Příklad 9 N-/6-Kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-N*-r/f enylmethylmočovina

Roztok titulní sloučeniny D z příkladu 8 /0,50 g, 2,47 mmol/ a benzylisokyanátu /0,33 g, 2,47 mmol/ v bez-vodém ethanolu /4 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu 3 hodi-ny a ochladí se na teplotu místnosti. ReakČní produkt se zroztoku vysráží. Oddělí se odsáním, pevná látka se triru-ruje s diisopropyletherem a suší se za vakua, získá se 0,71g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 168 až169 °C. 1H NMR /DMSO-dg/ 7,59 /s, 1 H/, 7,56 /s, 1 H/,7,38-7,24 /m, 5 H/, 6,89 /d, J = 8,21 Hz, 1 H/, 6,56 /t, J - 5,87 Hz, 1 H/, 6,50 /d, J - 8,21 Hz, 1 H/, 4,94 /M, 1 H/,4,30 /d, J = 5,86 Hz, 2 H/, 2,10 /m, 1 H/, 1,74 /m, 1 H/, 1,41 /s, 3 H/, 1,28 /s, 3 H/, 13C NMR /DMSO-dg/ ^158,11,157,19, 140,78, 132,25, 132,08, 128,22, 126,93, 126,61,126,12, 119,18, 118,03, 102,02, 77,28, 43,01, 41,95, 38,81,29,08, 24,42.

Analýza pro C20H21N3°2:

vypočteno 71,62 % C, 6,31 % H, 12,53 % H nalezeno 71,56 % C, 6,40 % H, 12,29 % N. Příklad 10 /trans/-1-/6-Syano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1 -benzopyran-4-yl/-3-/fenylmethyl/-močovina

Suspenze /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-methyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /1,0 g, 4,6 mmol, -30- připravený podle ^vanse a spol. J.Med.Chem., 1983, 26,str, 1582 a J.Med.Chem., 1986, 29, str. 2194/ v ethanolu/4 ml/ pod argonem se zpracuje s benzylisokyanátem /0,6 g,4,6 mmol/ a reakční směs se zahřívá ne teplotu refluxu po4 hodiny. Produkt se z reakční směsi vysráží. Reakční směsse pak zahustí ve vakuu a zbytek se trituruje s isopropyl-etherem, získá se titulní sloučenina jako bezbarvá pevnálátka /1,3 g/, t.t. 147 až 148 °C. 1H NMR /DMSO/ S 7,60/d, J = 2,4, 1H/, 7,52 /s, 1H/, 7,35 /m, 3H/, 6,90 /d, J - 8,8 Hz, 1 H/, 6,59 /t, J = 5,9 a 6,4 Hz, 1 H/, 6,50/d, J = 8,2 Hz, 1 H/, 5,67 /d, J = 5,9 Hz, 1 H/, 4,64 /t, J = 9,3 a 8,8 Hz, 1 H/, 4,3 /m, 2 H/, 3,52 /dd, J = 3,5 a5,9 Hz, 1 H/, 1,40 /s, 3 H/, 1,17 /s, 3 H/; 13C NMR /MÍSO/158,8, 156,2, 140,8, 132,7, 132,3, 128,2, 126,9, 126,6,119,1, 117,8, 102,5, 80,3, 71,7, 49,5, 43,0, 26,5, 18,8} IR /KBr/ 1266,5, 1305,8, 1489,5, 1566,1, 1611,5, 1634,8,2226,4, 2979,3, 3355,0 cm’1.

Analýza pro C20H21N3°3:

vypočteno 68,36 % C, 6,02 % H, 11,96 % N nalezeno .68,36 % C, 6,02 % H, 11,89 % N. Příklad 11 /trans/-N-/3-/acetyloxy/-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-K*-fenylmočovina

Roztok titulní sloučeniny z příkladu 1 /2,70 g, 8,0mmol/ a acetanhydridu /2,04 g, 20,0 mmol/ v pyridinu /30ml/ se míchá při teplotě místnosti čtyři dny. ^eakční směsse rozdělí mezi 10% vodný chlorovodík a ethylacetát. Orga-nická fáze se promyje destilovanou vodou a dále nasycenýmroztokem chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní vevakuu, získaná bílá látka /2,78 g, t.t. 263 až 264 °C/ se -31- suší za současného odpařování ethanolu. NMR /DMSO-d^/£"*8,65 /s, 1 H/, 7,66 /m, 2 H/, 7,46 /s, 1 H/, 7,43 /s, 1 H/, 7,26 /m, 2 H/, 7,02 /d, J = 7,62, 1 H/, 6,94’/m, 1 H/, 6,67 /d, J = 8,79, 1 H/, 5,17 /d, J = 8,79/, 4,96 /t, J = 8,79,

1 H/, 2,09 /s, 3 H/, 1,38 /s, 3 H/, 1,30 /s, 3 H/, 13C NMR /DMSO-dg/ 169,72, 155,84, 155,18, 140,11, 132,86, 132,66,128,65, 124,62, 121,43, 118,84, 118,17, 117,94, 103,2, 78,35, 72,42, 47,16, 25,65, 20,64, 20,15.

Analýza pro C21H21N3°4Í

vypočteno 66,48 % C, 5,58 % H, 11,07 % N nalezeno 66,32 % C, 5,52 % R, 11,06% N. Příklad 12 /trans/-1-/6-Acetyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benz opyran-4-yl/-3-fenylmoč ovina A. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran K roztoku 95% 4-hydroxyacetofenonu /13,6 g, 100 mmol/, 3-chlor-3-methylbátinu /17,4 g, 170 mmol/ v methylenchlo-ridu /75 ml/ se přidá voda /75 ml/, hydroxid sodný /6,4 g, 160 mmol/ a Triton B /40 % v methanolu, 23,0 g, 52 mmol/.Reakční směs se míchá při teplotě místnosti šest dnů. Or-ganická vrstva se oddělí, vodná fáze se reextrahuje methy-lenchloridem / 2 x 200 ml/. Spojené extrakty se zahustí vevakuu, zbytek se vyjme do ethylacetátu /500 ml/, promyjese 1N hydroxidem sodným /3 x 250 ml/, solankou /200 ml/a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaříve vakuu a zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorbenzenu /40 ml/a zahřívá na teplotu refluxu čtyři hodiny. Rozpouštědlose oddestiluje za atmosférického tlaku za použití Vigreauxkolony a zbytek se destiluje za sníženého tlaku /t.v. 140 až 150 °C při 2,0 mm/, získá se titulní A sloučenina /7,0g/ jako světle žlutá pevná látka. ^H NMR /CDCl^/7,75 /dd,J= 2,3 a 8,8 Hz, 1 H/, 7,73 /d, J = 2,4 Hz, 1 H/, 6,78 -32- /d, J = 8,8 HZ, 1 H/, 6,35 /d, J - 10,0 Hz, 1 HZ, 5,66/d, J = 9,9 Hz, 1 H/, 2,53 /s, 3 H/, 1,45 /s, 6 H/; 13C NMR /CDC13/Í 196,7, 157,4, 131,1, 130,2, 126,8, 121,6,120,6, 116,0, 77,5, 28,3, 26,2. B. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-brom-4-hydroxy- 2H-1-benzopyran K roztoku titulní A sloučeniny /2,0 g, 10 mmol/ vesměsi dimethylsulfoxid/voda /30:3 ml/ se najednou při tep-lotě místnosti přidá ^-bromsukcinimid /1,9 g, 10,8 mmol/Keakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak senalije do vody /50 ml/ a extrahuje se ethylacetátem / 2 x100 ml/. Organická vrstva se promyje vodou, suší se nadbezvodým síranem hořečnatým a zahustí za vakua, získá sebezbarvý zbytek, který se trituruje se směsí isopropyl-ether-hexan, získá se titulní B sloučenina /2,5 g/ jakobílá pevná látka, t.t. 84 až 86 °C. 1H NMR /CDCiyS 8,15/s, 1 H/, 7,83 /dd, J= 2,3 a 6,5 Hz, 1 H/, 6,85 /d, J = 8,7 Hz, 1 H/, 4,95 /d, J = 9,4 Hz, 1H/, 4,14 /d, J = 9,4 Hz,1 H/, 3,0 /m, 1H/, 2,56 /s, 3 H/, 1,64 /s, 3 H/, 1,43 /s, 3 H/j 13C NMR /CDCl3/£ 197,1, 156,5, 131,0, 130,5, 129,5,122,4, 117,5, 80,2, 70,0, 62,1, 28,9, 26,7, 20,6. C. 6-Acetyl-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-amino- 2H-1-benzopyran £ roztoku titulní 3 sloučeniny /2,5 g, 8,4 mmol/ vethanolu /20 ml/ se přidá koncentrovaný roztok hydroxiduamonného /20 ml/. Heakční směs se zahřívá v tlakové /uzav-řené/ nádobě po 4 hodiny. Pak se zahustí ve vakuu a tri-turuje s etherem, získá se titulní sloučenina C /1,9 g/,jako bezbarvou pevnou látku, t.t. 232 až 233 °C NMR/DMSO/^8,34 /s, 1 H/, 7,75 /dd, J = 2,3 a 6,5 Hz, 1 H/, 6,82 /d, J = 8,8 Hz, 1 H/, 4,10 /d, j = 9,4 Hz, 1 H/, 3,64 /d, J = 9,4 Hz, 1 H/, 2,49 /s, 3H/, 1,41 /s, 3 H/,1,10 /s, -33- 3H/; 13C NMR /CDC10 195,7, 156,3, 129,8, 129,0, 122,4,118,0, 117,2, 79,1, 70,8, 50,4, 26,3, 26,2, 17,9. D. /trans/-1-/6-Acetyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-4-yl/-3-fenylmočovinaSuspenze titulní C sloučeniny /0,1 g, 0,42 mmol/ v dichlormethanu /5 ml/ pod argonem se zpracuje s triethyl-aminem /0,04 g, 0,42 mmol/, dále s fenylisokyanátem /0,5 g,0,42 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti4 hodiny. 2 reakční směsi se vysráží produkt. Tento produktse odfiltruje a promyje se dichlormethanem, získá se titul-ní sloučenina /0,15 g/, t.t. 210 až 211 °C. 1H NMR /MSO/ < 8,6 /a, 1H/, 7,82 /m, 3 H/, 7,44 /d, J = 9,0 Hz, 2 H/,7,25 /m, 2 H/, 6,95 /m, 1 H/, 6,86 /d, J = 9,0 Hz, 1 H/, 6,55 /d, J = 9,0 Hz, 1 H/, 5,6 /d, J = 8,0 Hz, 1 H/, 4,7/m, 1 H/, 3,5 /m, 1 H/, 3,4 /m, 1 H/, 2,4 /s, 3 H/, 1,4/s, 3 H/, 1,2 /s, 3 H/; IR/KBr/ 3340,9, 2980,2, 1653,1,1601,0, 1550,9, 1498,8, 1442,8, 1357,9, 1371,5, 1271,2,1130,4 cm”1.

Analýza pro ^20^2^2θ4*θ’^ H2°

vypočteno 66,31 % C, 6,36 % H, 7,73 % N nalezeno 66,28 % C, 6,08 % H, 7,76 % N. Příklad 13 /trans/-3,4-Dihydroxy-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-/2,3-di-h,ydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl/-2H-1-benzopyran-6-kar-bonitril A. N-/ethoxykarbonyl/-2-nitroanilin K roztoku 2-nitroanilinu /6,9 g, 50,0 mmol/ v pyridinu /6 ml/ a dichlormethanu /25 ml/ při 0 °C pod argonem se při-dá ethylchlorformiát /7,3 ml, 75,0 mmol/ přikapávací nálevkou.Po ukončení přidávání se odstraní chladící lázeň a reakčnísměs se nechá při teplotě místnosti míchat přes noc. Reakč-ní směs se nalije do 2K kyseliny chlorovodíkové a extrahujese ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, nasycen -34- ným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Posušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo od-paří, získá se titulní A sloučenina jako žlutá pevná lát-ka /7,7 g/. 1H NMR /CDCl3/ý 8,55 /d, J = 8,0 Hz, 1 H/, 8,2/d, J =8,0 Hz, 1 H/, 7,6 /t, J = 8,0 HZ} 1 H/, 7,1 /t, J = 7,5 Hz, 1 H/, 4,25 /q, «I = 6,0 Hz, 2 H/, 1,3 /t, J = 6,0 Hz, 3 H/j 13C NMR /CDCl-j/ 153,0, 135,8, 135,4, 125,7,122,1, 120,5, 63,6, 14,3 ppm. B. 2-//Ethoxykarbonyl/amino/anilin

Roztok titulní A sloučeniny /2,0 g, 9,5 mmol/ v ab-solutním ethanolu /25 ml/ se hydrogenuje při atmosféric-kém tlaku za přítomnosti 10% palladiem hydroxidu/uhlíjako katalyzátoru /200 mg/. Katalyzátor se odfiltruje zapoužití celítu a filtrát se «bdpaří. Zbytek se rekrystalujez isopropyletheru, získá se titulní B sloučenina jakobezbarvá pevná látka /820 mg/. ^H NMR /CDCl^/ á” 7,2 /d, J = 7,0 Hz, 1 H/, 7,0 /t, J = 6,5 Hz, 1 H/, 6,7 /qi, 3 H/, 4,2 /q, J = 6,0 Hz, 2 H/, 3,75 /br s, 2 H/, 1,3 /t, J = 6,0 Hz, 3 H/; 13C NMR /CDCiy 158,2, 140,0, 126,3, 124,9 124,0, 119,3, 117,3, 61,3, 14,4 ppm. C. /trans/-3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-/2-///et-hoxykarbonyl/amino/fenyl/amino/-2H-1-benzopyran-6-karbonitril

Reakční směs, obsahující titulní B sloučeninu /900 mg, 5,0 mmol/, 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy-2H-í-benzopyran /1,0 g, 5,0 mmol, připravený podle Evanse aspol., J.Med.Chem., 1983, 26, str, 1582 a J.Med.Chem.,

1986, 29, str. 2194/ a chloristan hořečnatý /1,12 g, 5,0mmol/ v acetonitrilu /5,0 ml/ se míchá pod argonem přiteplotě místnosti po 48 hodin/ ^eakční směs se zředí ethyl-acetátem a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a solankou. Po sušení nad bezvodýmsíranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří, získá se ti-tulní C sloučenina jako bezbarvá pěna /2,02 g/. ^H NMR -35- /CDC13/ i 7,57 /s, 1 H/, 7,30 /dd, J = 8,8 a 2,3 Hz, 1 H/, 7,0 /m, 2 H/, 6,75 /d, J = 8,2 Hz, 2 H/, 6,60 /m, 3 H/, 4.3 /m, 2 H/, 4,05 /m, 3 HZ, 3,60 /d, ď = 8,8 Hz, 1 H/, 1.4 /s, 3 H/, 1,2 /s, 3 H/, 1,16 /t, J = 7,0 Hz, 3 H/; 13C NMR /CDC13/ 156,5, 155,9, 142,9, 132,6, 128,0, 127,3,126,5, 124,9, 122,8, 119,2, 118,2, 118,0, 113,5, 103,5,80,0, 72,5, 61,88, 54,7, 26,7, 19,2, 14,3 ppm. D. /trans/-3,4-Pihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4/2,3- dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl/-2H-1-benzopyran- 6-karbonitril K roztoku titulní C sloučeniny /1,15 g, 3,02 mmol/ vmethanolu /6,0 ml/ se přidá roztok methoxidu'sodného vmethanolu /1,04 ml 4,4M roztoku, 9,0 mmol/ a reakční směsse refluxuje pod argonem po 4 hodiny. Přidá se další metho-xid sodný ťfl ,04 ml/ a v zahřívání se pokračuje další 4 ho-diny. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu okolía zředí se ethylacetátem. Promyje se 10% kyselinou citró-novou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a so-lankou. Po sušení nad bezvodým síranem hořečnatým se roz-pouštědlo odpaří a zbytek se čistí rychlou chromatografií/20% aceton v dichlormethanu/. Výsledný produkt se krysta-*luje z isopropylalkoholu a po dvou operacích se získá titulní sloučenina /605 mg/, t.t. 255 až 257 °C. IR/K3r/ 2225,1682, 1491 cm“1; 1H NMR /DMSO-dg/i 7,60 /dd, J = 8,4 a1,8 Hz, 1 H/, 7,55, 7,38 /d, J = 8,8Hz, 1 H/, 7,18 /s,1H/, 7,06 /m, 2 H/, 6,95 /t, J = 8,1 Hz, 1 H/, 6,77 /t, J = 7,6 Hz, 1 H/, 6,16 /d, J = 7,7 Hz, 1 H/, 5,91 /d, J= 6,3 Hz, 1 H/, 5,41, 5,13 /d, J = 10,0 Hz, 1 H/, 4,45, 4,07 /dd, J = 9,5 a 5,8 Hz, 1 H/, 1,45, 1,43 /s, 3H/, 1,271,25 /s, 3 H/ř NMR vykazuj ejdvo ji té signály díky dvěma rota-merům přítomným v/ roztoku. -36-

Analýza pro C^H^N^O^:

vypočteno 68,05 % C, 5,11 % H, 12,53 % N nalezeno 67,95 % C, 5,05 % H, 12,37 % N. Příklad 14 /trans/-1 -/6-Kyano-3,4-dihydro-3-h,ydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-/3-pyridinyl/močovina A. 4-Nitrofenyl-/3-pyridinyl/karbamát

Roztok 3-aminopyridinu /5,0 g, 5,3 mmol/ v methylen- chloridu /40 ml/ se zpracuje s roztokem 4-nitrofenylchlor-formiátu /10,7 g, 5,3 mmol/ v methylenchloridu /40 ml/a dále pyridinem /4,2 g, 5,3 mmol/ pod argonem a reakčnísměs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Pevná lát-ka se odfiltruje? a promyje se methylenchloridem, získá se H NMR /DMSO/i 8,14 /d, J = 7,1 Hz, 2 H/, 8,02 /d, J =

Hz, 2 H/. Β» /trans/-1 -/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H«r1 -benzopyran-4-yl/-/3-pyridinyl/-močovinaRoztok /trans/-4-amino-3,4-dihydro.3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /1,0 g, 4,6 mmol,připraveného podle Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26,str. 1582 a J.Med.Chem., 1986, 29,str,. 2194/ v acetonit-rilu /20 ml/ pod argonem a zpracuje se s titulní slouče-ninou A /1,8 g, 6,9 mmol/ a reakční směs se zahřívá na 80 °Cpo 4 hodiny. Pevná látka se odfiltruje a filtrát se zahustíza vakua. Zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se vodou/3 x 200 ml/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného, vodou a zahustí se ve vakuu. Zbytek se trituruje sethylacetátem, získá se titulní sloučenina /1,4 g/ jako -37- bezbarvá pevná látka, t.t. 225 až 227 °C. 1H NMR /DMSO/ * 9,0 /s, 1 H/, 8,42 /d, J = 4,7 Hz, 1 H/, 8,25 /d, J =8,2 HZ, 1 H/, 7,80 /m, 1 H/, 7,79 /m, 2 H/, 7,38 /d, J =8,8 Hz, 1 H/, 6,95 /d, J = 8,8 Hz, 1 H/, 4,74 /t, J = 8,8Λζ, 1 H/, 3,65 /d, J = 9,4 Hz, 1 H/, 1,44 /s, 3 H/, 1,21 /s, 3 H/. 13C NMR /DMSO/ 156,3, 155,3, 139,5, 135,8, 132,6,132,3, 130,8, 126,4, 125,5, 119,1, 117,9, 102,7, 80,4, 71,2, 49,5, 26,5, 18,9; IR /KBr/ 1265,4, 1369,5, 1487,2,1548,9, 1610,7, 1697,5, 2222,1, 1769,9, 2986,0, 3296,6 cm"1

Pro C18H18N4°3-1»53 V

vypočteno 59,07 % C, 5,80 % H, 15,31 % H nalezeno 59,07 % C, 6,12 « H, 15,12 % N. Příklad 14 /trans/-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-/2-oxo-3-fenyl-1-imidazolidinyl/-2H-1-benzopyran-6-karbonitril A. /trans/-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-fenyl-ethylendiamino-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilRoztok 6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3,4-epoxy- 2H-1-benzopyranu /1,0 g, 5,0 mmol, připravený podle Rván-se a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J.Med.Chem.,1986, 29, str. 2194/ v ethanolu /10 ml/ se zpracuje s fe-nylethylendiaminem /0,74 g, 5,4 mmol/ pod argonem a nechámíchat při teplotě místnosti 24 hodin. Reakční směs sezahustí ve vakuu, získá se titulní A sloučenina /1,5 g/jako bezbarvá pevná látka. B. /trans/-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-/2-oxo-3-fenyl-1-midazolidinyl/-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilRoztok titulní A sloučeniny /1,67 g, 5,0 mmol/ v methylenchloridu /20 ml/ pod argonem při 0 °c se zpracujes roztokem 4-nitrofenylchlorformiát /1,3 g, 6,4 mmol/ v -38- methylenchloridu /10 ml/, pak triethylaminem /0,65 g, 6,4mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin.Zředí se pak methylenchloridem a promyje se 10% roztokemchlorovodíku a vodou. Organická vrstva se suší nad bez-vodým síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se získásurový produkt, který po rekrystalizaci ze směsi etherua ethylacetátu poskytne titulní sloučeninu /0,7 g/ jakobezbarvou pevnou látku, t.t. 205 až 206 °C. 1H NMR /CLCl^/ £ 7,52 /m, 7H/, 7,24 /t, J = 7,6 Hz, 1 H/, 7,02 /d, J = 8,7 Hz, 1 H/, 5,30 /d, J = 10,5 Hz, 1 H/, 3,88 /d, J = 5,8Hz, 1 H/, 3,87 /m, 1 H/, 3,57 /m, 1 H/, 3,27 /m, 1 H/, 1,71 /s, 3 H/, 1,45 /s, 3 H/j 13C NMR /DMSO/ 159,0, 139,6,133,1, 131,8, 128,8, 123,0, 120,9, 119,0, 118,7, 117,7, 104,0, 80,4, 69,7, 52,7, 42,5, 36,8, 26,7, 18,5} IR ABr/1269,2, 1429,3, 1487,2, 1599,1, 1684,0, 2224,1, 2895,3, 2978,33445,1 cm“1»

Pro θ21Η21Ν3°3ί

vypočteno 69,40 % C, 5,83 % H, 11,56 % N nalezeno 69,08 % C, 5,70 % H, 11,54% N. Příklad 15 /cis/-1 -/6-Kyano-r3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-3-fenylmočovina A. /trans/-4-Acetylamino-8-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran K roztoku /trans/-4-amino-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyranu /3,0 g, 13,8 mmol, při-pravený podle Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J.Med.Chem. 1986, 29, str. 2194/ ve 20% vody v tetra-hydrofuranu /40 ml/ se přidá současně /po kapkách/ acetyl-chlorid /1,66 g, 21,1 mmol/ a 20% vodný roztok hydrogen-uhličitanu sodného za rychlého míchání. pH se udržuje nahodnotě 9,0. Reakční směs se míchá dalších 15 minut při -39- teplotě místnosti a odpaří se ve vakuu» Zbytek se rozdělímezi ethylacetát a 5% vodný roztok chlorovodíku. Organickávrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného, nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nadbezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní azíská se 3,30 g titulní A sloučeniny jako pevné bílé lát-ky. 1H NMR /MSO-dg/á 3,28 Zd, J = 8,80 Hz, 1 HZ, 7,59 Zd, J - 9,97 Hz, 1 HZ, 7,49 Zs, 1H/, 6,92 Zd, J = 8,21 Hz, 1 H/,4,82 Zt, J = 8,80 Hz, 1 HZ, 3,55 Zad, J = 5,57 a 9,68 Hz, 1 HZ, 1,99 Zs, 3 HZ, 1,42 Zs, 3 HZ, 1,18 Zs, 3 HZ, 13C NMRZDMSO-dgZ®170,50, 156,27, 132,74, 132,57, 125,28, 119,06,117,88, 102,80, 80,22, 71,23, 48,54, 38,58, 26,54, 22,94. B. ZcisZ-4-Ac etylamino-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dime thyl- 3-hydroxy-2H-1-benzopyran K roztoku titulní A sloučeniny Z3,25 g, 12,5 mmolZ vdichlormethanu Z30 mlZ pod argonem, se přidá diethylamino-sulfurtrifluorid Z2,21 g, 13,7 mmol, 1,1 ekv.Z při teplo-tě místnosti. Reakční směs se míchá 18 hodin, rozpouš-tědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje nasyceným ..... chloridem . sodným, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařením ve vakuu sezíská 3,02 g bezbarvé gumy. Surový oxazolinon se rozpustív dioxanu Z30 mlZ, zpracuje se 0,25N vodnou kyselinou sí-rovou Z1 mlZ a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti.Reakční směs.se rozdělí mezi ethylacetát a destilovanou vo-du. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného,suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu, získáse 2,53 g surového cis-amidoalkoholu. Surový produkt sechromatografuje na silikagelu elucí ethylacetátem, získá se1,08 g titulní B sloučeniny jako pevné bílé látky. ^H NMRZDMSO-dgZ <í 8,12 Zd, J = 8,79 Hz, 1 HZ, 7,58 Zd, J = 8,21 Hz, -40- 1 Η/, 7,48 /s, 1 Η/, 6,88 /d, J = 8,21 Hz, 1 H/, 5,67 /d, J = 5,27 Hz, 1 H/, 5,20 /d, J = 5,87 Hz, 1 H/, 3,60 /m, 1 H/2,02 /s, 3 H/, 1,39 /s, 3 H/, 1,25 /s, 3 H/. 13C NMR /DMSO-d6/ i 170,12, 157,29, 132,51, 132,25, 122,75, 119,32, 117,42, 101,93, 79,58, 67,66, 45,17, 24,90, 24,04, 22,65. C. /cis/-4-Amino-6-kyano-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-3-hydroxy-2H-1-benzopyran

Roztok titulní A sloučeniny /0,80 g, 3,1 mmol/ v di-oxanu /9 ml/ a 1,5M vodné kyseliny sírové /6,4 ml/ se za-hřívá na 75 °C po 48 hodin. Reakční směs se zahustí zavakua a rozdělí mezi 2N hydroxid sodný a ethylacetát. Or-ganická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sod-ného, suší nad síranem sodným a odpařením ve vaku se získá0,65 g ápinávě bílé pevné látky. Surový aminoalkohol sechromatografuje na silikagelu, elucí 5% methanolem v ethyl-acetátu se získá 0,54 g titulní C sloučeniny jako čistébílé jbevné látky. 1H NMR /DMSO-dg/ 8,00 /s, 1 H/, 7,52/d, J = 8,79 Hz, 1 H/, 6,80 /d, J = 8,21 Hz, 1 H/, 5,31/široký s, 1 H/, 3,92 /d, J = 3,52 Hz, 1 H/, 3,50 /širokýs, 1 H/, 3,33 /široký s, 1 H/, 1,38 /s, 3 H/, 1,20 /s, 3 H/.13C NMR /DMSO-d6/ í 156,93, 133,06, 131,56, 127,36, 119,61,116,85, 101,61, 79,41, 70,43, 46,64, 25,07, 24,32. D. /cis/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran.4-yl/-3-fenylmočovina

Roztok titulní C sloučeniny /0,18 g, 0,80 mmol/ afenylisokyanátu /0,10 g, 0,84 mmol, 1,05 ekv./ v ethanolu/2 ml/ se zahřívá na teplotu refluxu 3 hodiny. Ethanol seodstraní za vakua a zbytek se trituruje s isopropylethe-rem, získá se 0,26 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t .t. . 226 i až 227 °C. 1H NMR /DMSO-dg/ $ 8,89 /s. , 1 7,58 /d, J = θ, 20 H z, 1 H/, 7,54 /s, 1 H/, 7,45 /d, J = 7,62 Hz, 2 H/, 7,26 /m, 2 H/, 6,92 /m, 2 H/, 6,58 /d, J = 8,79 Hz, 1 H/, 5,84 /d, J = 5,86 Hz, 1 H/, 5,08 /m, 1 H/, 3,66 /m, 1 H/, 1 ,41 /s, 3 H/, 1,28 /s, 3 H/. -41-

Pro C]9H19N303.0,26 Η20

vypočteno 66,71 % C, 5,75 % Η, 12,28 % N nalezeno 66,90 % C, 5,77 % H, 12,09 % M. Příklad 16 / trans/-N-/3,4-Dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-6-/trifluor~methyl/-2H-l-benzopyran-4-yl/-N*-fenylmočovina

Suspenze /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-·dimethyl-6-trifluormethyl-2H-1-benzopyranu /0,5 g, 1,9mmol/ /připraveného podle D.R.Bucklea a spol., J.MedtChem.,1990, 33 atr. 3028/ v ethanolu /5 ml/ pod argonem se zpra-cuje? s fenylisokyanátem /0,23 g, 1,9 mmol/ a reakční směsse zahřívá na teplotu zpětného toku 4 hodiny. Z reakčnísměsi se vysráží produkt. Reakční směs se pak zahustí vevakuu a zbytek se trituruje s isopropyletherem a hexanem,získá se titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka /0,5g/, t.t. 174 až 175 °C: 1H NMR /CDCiy S 7,4 /s, 1 H/, 7,32/ď, J = 9,8 Hz, 1 H/, 7,17 /m, 5 H/, 7,0 /m, 1 H/, 6,77/d, J = 8,2 Hz, 1 H/, 5,22 /br d, 1 H/, 4,80 /br t, 1 H/,3,45 /d, J = 9,4 Hz, 1 H/, 1,37 /s, 3 H/, 1,12 /s, 3 H/; 13C NMR /CDC13/ 157,0, 156,5, 139,1, 137,3, 129,4, 126,5,125,0, 124,7, 122,0, 121,7, 118,0, 79,6, 76,4, 51,4, 26,3,18,2; IR /KBr/ 1118,5, 1264,8, 1332,1, 1443,4, 1500,9,1558,3, 1598,8, 1647,8, 2981,4, 3391,3 cm“1.

Analýza pro ^H^ ^F^NgO^:

vypočteno 59,99 % C, 5,03 % H, 7,37 % N, 14,99 % Fnalezeno 59,78 % C, 5,08 % H, 7,39 % K, 15,13 % F Příklad 17 /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-/2-pyridyl/-močovina A. 4-Ni trofenyl-/2-pyridyl/karbamá t

Roztok 2-aminopyridinu /2,0 g, 21,3 mmol/ v methylen- -42- chloridu /20 ml/ se zpracuje s roztokem 4-nitrochlorformiá-tu /4,3 g, 21,3 mmol/ v methylenchloridu /30 ml/ a pakse přidá pyridin /1,7 g, 21,3 mmol/ pod argonem, ^eakčnísměs se míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Pevná látkase odfiltruje a promyje se methylenchloridem, získá se ti-tulní A sloučenina /4,3 g/ jako světle žlutá pevná látka. S. /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-4-yl/-/2-pyridyl/-moČovinaRoztok /trans/-4-amino/3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2- dimethyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /připraveného podleEvanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 a J.Med.chem., 1986, 29, str. 2194/ /1,0 g, 4,6 mmol/ v dimethyl-formamidu /10 ml/ pod argonem se zpracuje s titulní Asloučeninou /1,8 g, 6,9 mmol/ a reakční směs se zahřívána 80 °C po 4 hodiny. Reakční směs se zahustí ve vakuu azbytek se zředí ethylacetátem. Promyje se vodou / 3 x 200ml/, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodoua zahustí se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsiether-hexan, získá se pevná látka /0,84 g/. Tato látka serekrystaluje ze směsi isopropylether-dichlormethan, získáse titulní sloučenina jako bezbarvá pevná látka /0,5 g/,t.t. 192 až 194 °C: ]H NMR /CDCl-j/ i 9,2 /s, 1 H/, 8,17/d, J = 4,1 Hz, 1 H/, 7,83 /s, 1 H/, 7,71 /t, J = 6,5 Hz? 1 H/, 7,57 /d, J = 8,8 Hz, 1 H/, 6,99 /m, 3 H/, 5,20 /t, J = 8,2 Hz, 1 H/, 5,0 /s, 1 H/, 3,91 /d, J = 8,8 Hz, 1 H/,1,64 /s, 3 H/, 1,42 /s, 3 H/; 13C NMR /CDCiy 158,4, 156,9,

-43-

Analýza pro Ο^θΗ^θΝ^Ο^.Ο,δό HgO

vypočteno 63,47 % C, 5,40 % H, 16,45 % K nalezeno 63,37 # C, 5,31 % H, 16,55 # ΓΓ. Příklad 18 /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-4-yl/-/4-pyridyl/-močovina A. 4-Nitrofenyl-/4-pyridyl/karbamá<t K roztoku 4-aminopyridinu /2,0 g, 21,3 mmol/ v methy-lenchloridu /20 ml/ se přidá roztok 4-nitrofenylchlorfor-miátu /4,3 g, 21,3 mmol/ v methylenchloridu /30 ml/ adále pyridin /1,7 g, 21,3 mmol/ pod argonem. Reakční směsse míchá při teplotě místnosti 24 hodin. Pevná látka sezfiltruje a promyje se methylenchloridem, získá se titulníA sloučenina /5,0 g/ jako světle žlutá pevná látka. B. /trans/-1-/6-Kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H-1-benzopyran-4-yl/-/4-pyridyl/-močovina

Roztok /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-di-methyl-2H-1-benzopyran-6-karbonitrilu /1,0 g, 4,6 mmol//připravený podle Evanse a spol., J.Med.Chem., 1983, 26,str. 1582 a J.Med.Chem., 1986, 29, stř. 2194/ v dimethyl-formamidu /10 ml/ pod argonem se zpracuje s titulní A slou-čeninou /1,8 g, 6,9 mmol/ a reakční směs se zahřívá na80 °C 16 hodin. Reakční směs se zahustí ve vakuu a zbytekse zředí ethylacetátem. Promyje se vodou /3 x 200 ml/,nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a zahustí seve vakuu. Zbytek se zpracuje rychlou chromatografií nasilikagelu elucí acetonem/ethylacetátem /1:1/, získá sepevná látka /0,21 g/. Tato pevná látka se trituruje s ethyl-acetátem, získá se titulní sloučenina /0,18 g/ jako bezbar-vá pevná látka, t.t. 227 až 228 °C: NMR /CDCl^/ á 8,73 /s, 1 H/, 8,30 /d, J = 5,9 Hz, 2 H/, 7,58 /s, 1 H/, 7,35 -44- /m, 3 Η/, 6,79 /d, J = 9,8 Hz, 1 H/, 6,52 /d, J = 7,7 Hz1 H/, 5,29 /s, 1 H/, 4,80 /t, J = 9,4 Hz, 1 H/, 3,53 /d,J = 10,0 Hz, 1 H/, 1,44 /s, 3 H/, 1,22 /s, 3 H/; 13C NMR/CDC13/ 156,0, 155,7, 149,6, 146,5, 132,1, 124,1, 117,7,102,9, 79,9, 73,0, 49,6, 26,0, 18,3; IH /KBr/ 1267,0,1334,0, 1490,6, 1532,8, 1594,3, 1699,5, 2226,9, 2979,9,3365,4 cm”1.

Pr° θig^igN^O^.0,72 H^O

vypočteno 61,53 % C, 5,58 % H, 15,94 % N nalezeno 61,94 % C, 5,15 % H, 15,53 % N. - 45 -

Zkoušky biologických účinků

Metodologie testu prováděného na aortě krysy

Po usmncení se samčím krysám kmene Wistar Kysto vyj-me hrudní srdečnice a umístí se do studeného fyziologickéhoroztoku (PSS), který obsahuje 118,4 mmol chloridu sodného, 4,7mmol chloridu draselného, 1,2 mmol dihydrogenfosforečnanu dra-selného, 1,2 mmol síranu horečnatého, 2,5 mmol chloridu vápena-tého, 25,0 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 11,7 mmol glukózy. Z každé srdečnice se nařežou kroužky a z nich se mechanicky od-straní endotek. Kroužky se jednotlivě upraví pro záznam isometri-cké síly a zavěsí v jednotlivých komorách obsahujících fyziologickýroztok o teplotě 37 °C a hodnotě pH 7,4, které jsou provzdušňová-ny směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Během ekvilibrační-ho období se kroužky natáhnou působením síly odpovídající 2 g aněkolikrát stimulují 24,7 mmol chloridu draselného ke stanoveníkontrakce.

Po ekvilibračním období se do každé komory vnese 1jsnol propranololu k blokování /i-adrenoceptonů. Kroužky se smrští

hne konečné koncentrace lázně, zkouší se "reverse” relaxace (připokračující přítomnosti testované sloučeniny) přídavkem dostateč-ného množství 4-molárního roztoku chloridu draselného, až se do-sáhne konečné koncentrace 60 mmol chloridu draselného v lázni.

Jsou uvedeny hodnoty, vyjádřené jako střední hodnotai směrodatná odchylka, pro alespoň 4 kroužky od rozdílných zví-řat. Hodnoty jsou stanoveny z kvadraticky souhlasných sta- tistických pozorování (quadratic fit) k logit-transformaci rela-xačních křivek koncentrace. - 46 -

Koncentrované násobní roztoky se připravují denně pod-le potřeby buď v dimethylsulfoxidu nebo ve vodě.

Testování srdce krysy (% poklesu při LDH) Příprava izolovaného perfundovaného srdce

Ve všechs experimentech se použije samčích krys kmene^rro/meDawley o hmotnosti 450 až 550 g. Krysy se intraperitoneálně ane-átetizují za použití 30 mg/kg natriumpentobarbitalu. Sloučeninase intubuje a poté se intravenózně působí 1000 jedn./kg heparinu.

Za mechanicky -prováděného okysličování se srdce perfundují inšitu pomocí retrogradní kanylace srdečnice. §rdce se potom vyjmoua rychle umístí do Langendorffova aparátu, kde se perfundujeKrebs-Henseleitovým hydrogenuhličitanovým pufrem obsahujícím 112mmol chloridu sodného, 25 mmol hydrogenuhličitanu sodného 5 mmolchloridu draselného, 1,2 mmol síranu hořečnatého, 1 mmol dihydro-genfosforečnanu draselného, 1,25 mmol chloridu vápenatého, 11,5mmol dextrózy a 2 mmol pyruvátu, za probublávání směsí 95 % ky-slíku a 5 $ oxidu uhličitého při konstantním tlaku 9975 kPa. La-texový balónek naplněný vodou připojený ke kovové kanyle, se po-té zavede do levé komory srdeční a připojí k Stathamově převadě-či tlaku pro měření tlaku v levé komoře srdeční. Srdce se necha-chaji ekvilibrovat po dobu 15 minut a na konci této doby se dia-stolický tlak (EBP) upraví ííb. hodnotu 665 kPa a tato hodnota seudržuje po dobu 5 minut. Měří se pre-ischemická hodnota nebolifunkce před podáním léčiva, rychlost srdce a koronární průtok(extrakorporální elektromagnetická zkouška průtoku; CarolinaMedical Electronics, King, N.C., USA). Funkce srdce se stanovíza použití dvojnásobného součinu rychlosti srdce (HR)xtlak vyvi-nutý v levé komoře srdeční (LVDP), děleno 1000. Teplota srdcese během experimentu udržuje ponořením srdce do pufru o teplotě37 °0, kde se nechají uložené ve vyhřívaných komorách opatřenýchuzávěrem. 47 - Záznam průběhu experimentu

Nejprve se změří základní hodnota a poté se na srdcepůsobí sloučeninami obsaženými v přehledu nebo pufrem (0,01dimethylsulfoxid, n = 7) jako vehikulem. Všechna srdce použitápři experimentu se ošetřují příslušnými léčivem nebo vehikulempo dobu 10 minut. V této době se změří fnnkce srdce po ošetřeníléčivem a průtok a potom se převede na globálně is&amp;emický stavpřerušením parfundace pufrem. Ischemie se udržuje po dobu 25 mi-nut. Poté se srdce opětovně parfundují pufrem, který nebyl upravenléčivem. Opětovné perfundování se provádí celkem 30 minut a v lé-to době se opět stanoví reperfusní funkce a průtok. Výsledky jsoushrnuty v tabulce, která je připojena dále.

Doba kontrakce (EC2^) srdce krysy

Doba kontrakce: E02^, koncentrace zvyšující dobu ke kontrakci 25 $ nebovzrůst doby pro kontrakci při 10 yumol. -48 -

Biologická aktivita sloučenin při HA 530

Příklad SQ/BMS

Aorta krysyIC^/umol)

Rychlost srdce % poklesu Doba ke kontrakcipři LDH EO25(/umol)/$ poklesu 10 /umol při 10 yumol 1 34,628 0,8 -45 5 2 34,629 1,7 -32 - 3 34,999 1,8 22 4 34,908 115 4$ 5 34,907 17 10$ 6 34,906 13 12$ 7 34,905 106 2$ 8 35,344 1,8 5,3 9 35,383 20 8 10 35,391 5,6 15$ 11 35,547 4,4 3$ 12 35,575 4 5$ 13 35,637 41 11,7 14 35,731 0,5 4,1 15* 35,732 0,5 16 35,684 6 102 17 35,835 1,1 2,7 18 35,845 0,44 2,6 19 35,859 8,5 1$

Claims (23)

1. PATE N T O V TT A R O K Y Sloučenina obecného vzorce I iiyTl "~λΛ3Γ“10 / iAZ31V A bhd.avyn | l 6 XI o Z

   «Π?οα 0 S C C V o i f? kde A může být —CH^,—, -0-, -NR^-, -3-, -30- nebo —30^-, kde Rg je vodík nebo n^žší alkyl s 1 až 4 atomy uhlí-ku, X je kyslík nebo síra, flO Y je -ΝΕβ, -0-, -3- nebo -OH- , R^ je aryl, . ^axalkyl, heterocykloskupina nebo /het erocyklo/alkyl, je vodík, hydroxyskupina nebo -OXJCH,li d R^ a R^ jsou každý nezávisle na druhém vodík, alkyl nebo aralkyl, nebo R, a R4 tvoří spolu s atomem uhlíku, J 4- ke kterému jsou připojeny, 5- až 7-členný karbocyk-lický kruh, - 50 - R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, ha- logenalkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aralkyl,cykloalkylalkyl, -ON, -N02, -00R, -000R, -GONHR,-CONR2, -GFy -Salkyl, -SOalkyl, -SOalkyl, 0 0 0 -r -P/O-alkyl/,, H- E> hal°Sen' ™inosku- 2 ^0 -/0H2/n pinu,substituovanou aminoskupinu, O-alkyl, OOF^,OOHgOF^, -000-alkyl, -OOONRalkyl, -NROOalkyl a-NRCOOalkyl nebo NR00NR2, kde R v každé z výše uvede-ných skupin může být vodík, alkyl, aryl, aralkyl, cy-kloalkyl nebo /cykloalkyl/alkyl nebo halogenalkyl, Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halo- gen, hydroxyskupinu, O-alkyl, aminoskupinu a substi-tuovanou aminoskupinu, O-alkyl, OCOalkyl, OOONRalkyl,NROOalkyl a NRCOOalkyl nebo NROON/R/2, kde R v každéz výše uvedených skupin může být vodík, alkyl, aryl,aralkyl, cykloalkyl, /Sykloalkyl/alkyl nebo halogen-alkyl , Ry a Rg jsou nezávisle na sobě každý vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl nebo aralkyl, nebo R^ a Rg, nebo R^ a R^, nebo Ry a Rg tvoří spolu 5- až 7- -členný nasycený nebo nenasycený kruh, který může dá-le obsahovat arylovou skupinu kondenzovanou ke 2 ato-mům uhlíku takového 5- až 7-členného kruhu, n je 1, 2 nebo 3 a R10 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo O-alkyl, 51 - t s tou podmínkou, že když Y je -NH, R2 je hydroxyskupina, R~ aR^ jsou každý methyl, R^ je vodík, Rg je 6-kyanoskupina, R^ jevodík a A a X jsou každý kyslík, R-^ musí být jiný než fenyl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je -0-, X je kyslík nebo síra, Y je NH nebo CHg, R1 je aryl, eralkyl, heterocykloskupina nebo heterocy klo/hlkýl/, r2 je hydroxyskupina nebo vodík, R^ a R^ jsou každý' alkyl, E5 je skupina přitahující elektrony, E6 je vodík, alkyl, 0-alkyl a E7 je vodík nebo R-j- a R^ ápolečně tvoří 5- až 6-členný kruh a Y je aryl nebo R^ a R^ bpolu tvoří část arylového kruhu a Y je NH.
3. 3* Sloučenina podle nároku 1, kde A je -0-, X je kyslík, Y je NH, ai je fenyl, fenylmethyl, pyridyl, 3- nebo 4-pyridylmet-thyl,. h2 je trans-hydroxyskupina nebo vodík, R3 a R4 jsou každý methyl, E5 je -CR nebo -ROg, r6 je vodík a E7 je vodík, Rj. a Ry společně tvoří 5-členný nasycený kruh a Y je R-fenylnebo Rj^ a Ry spolu tvoří část arylového kruhu a Y je RK.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-1-/6- -lťyano-3,4-dihyaro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/--3-fenylmočovina.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/--3-feny1thiomočovina.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-R-/6-kya-no-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/benzenacetamid.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /35-/3 &amp; 14 A-N-/6-kyano-3,4-dihydro-3-bydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran--4-yl/- gL -hydroxybenzenac etamid.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /33-/3 eC, 4 A/5K///--N-/o-kyano-3»4-dihydro-3-nydrox.y-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran--4-yl/- 4» -hydroxybenzenacetamid.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /3S-/3 ot> ,4 A /S*///--N-/6-kyano-3»4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran--4-yl/-4·-hydroxybenz enac et amid.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /3R-/3e£,4A/5x///--N-/6-kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l~benzopyran--4-yl/-«G -hydroxybenzenacetamid.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-/6-kyano-3,4--dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/-N'-Ϊ enylmočovina.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kterou je R-/6-kyano-3,4--dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/-iTz-/fenylmethyl/močovina.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--tkyano-3»4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/--3-/fenylmethyl/mořovina.
14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-N-/3-/ace-tyloxy/-6-kyano-3 >4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/- -N z-f enylmočovina.
15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--acetyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/--3-fenylmočovina. 54
16. 16. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-3>4--dihydro-r3-b.ydroxy-2,2-dimethyl-4-/ 2,3~dihydro-2-oxo-lH-ben_.imi-dazol-l-yl/-2H-l-benzopyran-6-karbonitril.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--kyano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2K-l-benzopyran-4-yl/--/3-pyridyl/-močovina.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-3»4-di-hydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-/2-oxo-3-fenyl-l-imidazolidinyl/--2H-l-benzopyran-6-karbonitril.
19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /cis/-l-/6-kyano--3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/-3-f“enyl·močovina.
20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/~N-/3»4--dihydro-3-bydroxy-2,2-dimethyl-6“/trifluormethyl/-2H-l~benzopy-ran-á-ylA-N^-fenylmočovina.
21. 21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--kyano-3,4-dihydro~3-nydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/--/2-pyridyl/močovina.
22. 22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je /trans/-l-/6--^yano-3,4-dihydro-3-hydroxy-2,2-dimethyl-2H-l-benzopyran-4-yl/-_/4-pyridyl/močovina.
23. 23. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I - 55 - kde A X Y

    může být -GH2~, -0-, -NRg-, -3-,kde Rg je vodík nebo nižší alkyl -SO- nebo -S02~,s 1 až 4 atomy uhlíku, je kyslík nebo síra, ?10 je -NRg, -0-, -3- nebo -CH- , je aryl, . aralkyl, .heterocykloskupina nebo /hetero-cyklo/alkyl, R2 je vodík, hydroxyskupina nebo -OCCH^ 0 R, a R. jsou každý nezávisle na druhém vodík, alkyl neboaralkyl, nebo R^ a R^ tvoří spolu s atomem uhlíku,ke kterému jsou připojeny, 5- až 7-členný karbocykli-cký kruh, R^ je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halo- genalkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aralkyl, cyk-loalkylalkyl, -CN, -NOg, -COR, -COOR, -CONKR, -CONR ,-CFy -Salkyl, -SOalkyl, -S02alkyl, - po - -ř/O-alkylA, - 0 0- -R, halogen, aminoskupinu , substituovanou aminoskupinu, O-alkyl, OCP^» OCEgCFy -OCO-alkyl,-OCONRalkyl, -NROOalkyl a -NRCOOalkyl nebo NRCONR^,kde R v každé z výše uvedených skupin může být vodík,alkyl, aryl, aralkyl, cy.kloalkyl nebo /cykloalkyl/alkylnebo halogenalkyl, Rg je vybrán ze souboru zahrnujícího vodík, alkyl, halo- gen, hydroxyskupinu, O-alkyl, aminoskupinu a substituo-vanou aminoskupinu, O-alkyl, OCOalkyl, OCONRalkyl, NRCO-alkyl a NRCOOalkyl nebo NRCON/R/g, kde R v každé z vý-še uvedených skupin může být vodík, alkyl, aryl, aral-kyl, cykloalkyl, /cykloalkyl/alkyl nebo halogenalkyl, Ry a Rg jsou nezávisle na sobě každý vybrán ze souboru zahrnu-jícího vodík, alkyl nebo aralkyl, nebo R^ a Rg, nebo R^ a R?, nebo Ry a Rg tvoří spolu 5- až 7-Slen-ný nasycený nebo nenasycený kruh, který může dále obsa-hovat arylovou skupinu kondenzovanou ke 2 atomům uhlíkutakového 5- až 7-členného kruhu, n je 1, 2 nebo 3 a R10 je vodík, hydroxyskupina, alkyl nebo O-alkyl, s tou podmínkou, že když Y je -NH, R£ je hydroxyskupina, R^ a R^jsou každý methyl, R^ je vodík, Rg je kyanoskupina, R? je vodíka A a X jsou každý kyslík, R^ musí být jiný než fenyl, podle ná-roku 1, vyznačující secenina obecného vzorce III tím, že se nechá reagovat slou-

    ( III ) ve kterém R^ a Rg mají významy uvedené v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce X

    ve kterém A, Rg, Rp R^, Rej, Rg a R^ mají významy uvedené v nároku 1,v organickém rozpouštědle,· nebo nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce V R1N=C=Z , ( V ) ve kterém R^ má význam uvedený v nároku 1 a Z představuje atom kyslíku nebo atom síry, se sloučeninou obecného vzorce X

    ve kterém A, Rg, R4> Rg a R7 mají významy uvedené v nároku 1,v organickém rozpouštědle, nebo nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VI 0 n RjOC-Cl ( VI ) ve kterém!1 R-, má význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce X

    ve kterém A, R2, Ry R^, R^, Rg a Ηγ mají významy uvedené v nároku 1,v organickém rozpouštědle a v přítomnosti aminu jako katalyzáto-ru, nebo nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce VII - 55 - pLO 31CH“ O

    ( VII ) ve kterém a *10 ma3a významy uvedené v nároku 1 aX* představuje hydroxyskulinu nebo atom chloru, se sloučeninou obecného vzorce X

    ve kterém A, ^2» R4> Rg a *7 raa«j^ významy uvedené v nároku 1, v organickém rozpouštědle v přítomnosti báze, nebo zpracuje se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém„X niedsta- z K89 ~ vuje atom kyslíku a A, Y, R^, Rg, Ry R^, Ry R<, R^q a nmají významy uvedené v nároku 1, s Lawessomavým činidlem nebo sesloučeninou vzorce P4S1° v organickém rozpouštědle, nebo nechá se reagovat sloučenina obecného vzorce XI 60 -

    ve kterém A, Rg» a3> R4» £5» fí6» Rg a n mají významy uvedené v nároku 1,s 4-nitrofenyl-chlorformiátem a bází v organickém rozpouštědleza vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R^ a jsou spoje-ny do nasyceného kruhu a A, X, Y, R2, R^, R^, R^, Rg, Rg, R10 an mají významy uvedené v nároku 1, nebo cyklizuje se sloučeninou obecného vzorce XV H I

    ve kterém A, , Rj , R4 , Rj a Rg mají výzámiy uvedené v nároku 1,působením báze v organickém rozpouštědle.