PL166787B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Info

Publication number
PL166787B1
PL166787B1 PL91290720A PL29072091A PL166787B1 PL 166787 B1 PL166787 B1 PL 166787B1 PL 91290720 A PL91290720 A PL 91290720A PL 29072091 A PL29072091 A PL 29072091A PL 166787 B1 PL166787 B1 PL 166787B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
hydrogen
formula
dimethyl
Prior art date
Application number
PL91290720A
Other languages
English (en)
Other versions
PL290720A1 (en
Inventor
Karnail Atwal
Original Assignee
Squibb & Sons Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb & Sons Inc filed Critical Squibb & Sons Inc
Publication of PL290720A1 publication Critical patent/PL290720A1/xx
Publication of PL166787B1 publication Critical patent/PL166787B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

I . Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogól- nym wzorze I, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR9-, -S-, -SO-, lub -SO2-, w którym R 9 oznacza atom wodoru lub nizszy alkil zawierajacy 1-4 atomów wegla, R 1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub /heterocyklo/alkil, R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupe -0 -C/=0 /CH3, kazdy R 3 i R4 nieza- leznie od siebie oznacza atom wodom, alkil lub aryloalkil, wzglednie R 3 i R4 razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone oznaczaja pierscien karbo- cykliczny o 5, 6 lub 7 czlonach, R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorow- coalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, C F 3, S-alkil, -SO2alkil, grupe o wzorze 2, grupe o wzorze 3, atom chlorowca, grupe aminowa, podstawiona grupe aminowa, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil i NRCON/R/2 przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoa lk il , R6 oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupe aminowa lub podstawiona grupe aminowa, O-alkil, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON/R/2, przy czym R w kazdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoalkil, kazdy R7 i R9 niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, a n oznacza 1 ,2 lub 3, z wyjatkiem przypadku gdy A oznacza -0 -,R 1 i R 8 niezaleznie od siebie oznaczaja fenyl lub atom wodoru, R2 oznacza hydroksyl, R 3 i R4 oznacza metyl, R5 oznacza 6-CN, R6 i R7 oznaczaja atom wodoru, znamienny tym , ze zwiazek o wzorze 6, w którym R 1 i R8 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 7, w którym A , R2. R 3, R4, R5, R6 i R7 maja wyzej podane znaczenie, w rozpusz- czalniku organicznym z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1 , w którym A, R 1, R2, R 3, R4, R 5, R6 , R 7 i R 8 maja wyzej podane znaczenie W zór. 1 W zór. 7 W zór. 6 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu, które są nowymi aktywatorami kanału potasowego. Związki te są użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu i znoszące arytmię serca.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -0-, -NR9-, -S-, -SO lub -SC2, w którym R9 oznacza atom wodoru, niższy alkil zawierający 1-4 atomów węgla; Ri oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub /heterocyklo/alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, -0C/=0/CH3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5,6 lub 7-miu członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalki166 787 loalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CON2/R/2, -CF3. -S-alkil, -SOalkil, -SO>alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil i NRCON/R/2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil lub /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoalkil; Ró oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCON/R/2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, ar^^oalkil, cykloalkil, /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoalkil; każdy R7 i Rg niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil, a n oznacza 12 lub 3, z wyjątkiem przypadku gdyy A oznaazz -O-, Ri 1 Re nieezaeeżie od siebieoznnazaią fee.nl luu atom wodoru, R2 oznacza hydroksyl, R3 i R4 oznaczają metyl, R5 oznacza 6-CN, Re i R7 oznaczają atom wodoru.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki o wzorze 1, w. którym R2, R3, R4, R 5, Ró, R7, Rn i R9 mają wyżej podane znaczenie, z tym, że gdy R2 oznacza hydroksyl, każdy R3 i R4 oznacza metyl, R5 oznacza 6-yjano, Ró i R7 oznacza atom wodoru i A oznacza atom tlenu, to wówczas Ri ma wyżej podane znaczenie z wyjątkiem grupy fenylowej.
Nowe związki znajdują zastosowanie jako substancje czynne środków przeciw niedokrwieniu oraz środków znoszących arytmię serca.
Stosowana tu w odniesieniu do różnych symboli określenie alkil dotyczy nasyconych rodników węglowodorowych o łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, zawierających 1-8 atomów węgla, korzystnie 1-5 atomów węgla. Podobnie, określenie alkzksyl i gzupaalkilotio dotyczy takich grup alkilowych przyłączonych do atomu tlenu lub siarki.
Określenie alkenyl dotyczy arostołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych zawierających 2-8 atomów węgla i jedno podwójne wiązanie, a korzystnie 3-5 atomów węgla. Określenie alkinyl dotyczy arzstołańcuchowych lub rozgałęzionych rodników węglowodorowych, zawierających 2-8 atomów węgla i jedno wiązanie potrójne, a korzystnie 3-5 atomów węgla.
Określenie cykloalkil dotyczy nasyconych pierścieni kazbocykliczaych o 3-7 atomach węgla, przy czym najkorzystniejsze są cyklopro^l, cpkloaentyl i cykloheksyl.
Określenie atom chlorowca lub chlorowco dotyczą atomów chloru, bzomu i fluoru.
Określenie alkil podstawiony atomem chlorowca dotyczy wyżej opisanych grup alkilowych, w których jeden lub większą liczbę atomów wodoru zastąpiono atomem lub atomami chloru, bzomu lub fluoru, takich jak np. trójfluorometyl, który jest grupą korzystną, pięciofluordbtpl, 2,2,2--IΌjchldzobtpl, chlorometyl, bromometyl, itd.
Określenie aryl dotyczy fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu lub jednopodstawionego fenylu, 1-naftylu, 2-naftylu, przy czym podstawnikiem może być Ci-tfdkil, grupa CMalkilotio, Ci-4-alkoksyl, atom chlorowca, grupa nitrowa, grupa cyjanowa, hydroksyl, grupa aminowa, -NH-Ci-4-alkil/2, -CF3, -OCHF2, grupa o wzorze 4 lub 5 /w których to wzorach Riooznacza atom wodoru, Ci-4-alkil, Ci-4-alkoksyl, grupę Ci^-aakilotio, atom chlorowca, hydroksyl lub -CF3/, -O-CH2- cykloalkil, albo -S-CH2-cykloalkil, względnie aryl oznacza dwupodstawiony fenyl, 1-naftyl lub 2-naftyl, w których podstawniki są niezależnie wybrane spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, grupy aminowej i OCHF2. Do korzystnych grup arylowych należą fenyl ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem, takim jak grupa nitrowa, atom chlorowca, -CF3, alkil, grupa cyjanowa lub metoksyl.
Określenie grupa heterocykliczna dotyczy w pełni nasyconych lub nienasyconych pierścieni o 5-6 atomach, zawierających 1 lub 2 atomy tlenu lub siarki i/lub 1-4 atomów azotu, przy czym całkowita liczba heteroatomów w pierścieniu wynosi 4 lub mniej. Pierścień heterocykliczny jest przyłączony poprzez dostępny atom. Korzystnymi jedaopiezścieniowymi grupami heterocyklicznymi są tieny1-2 i -3, fuzy1-2 i -3, pizpdp1-2, -3, -4 i imidazzlil.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy dwupierścieniowe, w których pięcio- lub sześcioczłdnzwp pierścień zawierający atomy tlenu, siarki lub azotu, według powyższej definicji, jest sprzężony z pierścieniem benzenowym, przy czym taka gzupa dwupierścieniowa jest przyłączona poprzez dostępny atom węgla. Korzystnymi dwuaierścienidwymi grupami heterocykiiczaymi są indolil -4, -5, -6 i -7, izoiaddlil -4, -5, -6 i -7, chinoliay1-5, -6, -7 i
166 787
-8, izochinolil -5, -6, -7 i -8, benzotiazolil -4, -(5, -6 i -7, benzoksazoli1-4, -5, -6 i -7, benzoimidazo li1-4, -5, -6, i-7, benzoksadiazoli1-4, -5, -6, i -7 i benzofuranzany1-4, -5, -6 i -7.
Określenie grupa heterocykliczna obejmuje także grupy jedno- i dwupierścieniowe, w których dostępny atom węgla jest podstawiony Ci-4-alkilem, grupą Ci-4-alkilotio, Ci-4-alkoksylem, atomem chlorowca, grupą nitrową, grupą keto, grupą cyjanową, hydroksylem, grupą aminową, -NH-Ci--akilem, -N/Ci-4-dkilem/2, -CF3 lub -OCHF2, albo także takie grupy jednolub dwupierścieniowe, w których 2 lub 3 dostępne atomy węgla są podstawione podstawnikami wybranymi spośród metylu, metoksylu, grupy metylotio, atomu chlorowca, -CF3, grupy nitrowej, hydroksylu, grupy aminowej i -OCHF2.
Określenie podstawiona grupa aminowa dotyczy grupy o wzorze -NZ1Z2, w którym Zi oznacza atom wodoru, alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, a Z2 oznacza alkil, cykloalkil, aryl, aryloalkil, cykloalkiloalkil, względnie Zi i Z2 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone tworzą pirolidynyl-1, piperidynyl-1, azepinyl-1, morfoliny1-4, tiamorfoliny1-4, piperazyny-1, 4-alkilopiperazyny1-1, 4-ryloalkilopiperazyny1-1, 4-dwuaryloalkilopipenzynyl-1, pirolidynyl-1, piperydynyl-1 albo aze^inyl-1, ewentualnie podstawione alkile, alkoksylem, grupą alkilotio, atomem chlorowca, trójfluorometylem lub hydroksylem.
Sposób wytwarzania związków o wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze 6, w którym R1 i Rs mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7 w którym A, R2, R3, R4, R5, R, i R7 mają wyżej podane znaczenie w rozpuszczalniku organicznym.
Sposób według wynalazku polega na tym, że:
- w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopirany1o-4)--pirydynylo-3)-mocznika (3-piiy dyny lo)-karbaminian 4-nitrofenylu poddaje się reakcji z (trrns)-4-amino-3,4-dihydro-3-hhdroksy-2,2-dwumetylo-2H-1benzopiranokarbonitry1-6-em;
- w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6-cyymo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)--pirydynylo-2)-mocznikr (2-p^ii^^^l^^^^lo)l^^^l^^lminirn 4-nitrofenylu poddaje się reakcji z (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hhdroksy-2,2-dwumetylo-2H-1benzopirrnokrrbonitry1-6-em;
- w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6-cyjrno-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo2H-1 -benzopiranylo-4)--pirydynylo-4)-mocznikr (4-{^ii^y^l^r^r^n^lθ))^^I^ί^l^ί^l^jinian 4-nitrofenylu poddaje się reakcji z (trrns)-1-(6-cyjano-3,4-dihydro-3-hhdroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 benzopirrnokrrbonitry1-6-em.
Zgodnie z wynalazkiem w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym symbol A oznacza atom tlenu, związek o ogólnym wzorze 8, w którym R- i Rg mają wyżej podane znaczenie poddaje się działaniu chloromrówczanu 4-nitrofenylu z wytworzeniem związku pośredniego o ogólnym wzorze 6, w którym R1 i Rg mają wyżej podane znaczenie.
Związek pośredni o ogólnym wzorze 6 następnie poddaje się reakcji z aminą o wzorze 9, w którym R2, R3, R4, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetylofomamid, tetrahydrofuran, acetonitryl lub dwuchlorometan, z wytworzeniem związku o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza atom tlenu, a Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R7 i Rg mają wyżej podane znaczenie.
Aminoalkohol o wzorze 9, w którym R2 oznacza trans-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, np. J.M.Evnns, C.S.Faks, T.C.Hamilton, R.H.Poyser, E.A.Watts, J.Med.Chem.. 1983,26,1582 i J.Med.Chem. 1986,29,2194; R.W.Lang, P.F.Wenk, Helvetica Chimica Acta, 1988,71,596; europejski opis patentowy EP 0205292 A2 /1986/ i WO 87/07607/. Aminoalkohol o wzorze 9, w którym R2 oznacza cis-hydroksyl można wytwarzać sposobami znanymi z literatury, opisanymi przez G.Burrell a, J.M.Evans a, G.EJones a i G.Stemp a w Tetrahedron Letters, tom 31, str. 3649 /1990/.
Aminę o wzorze 9, w którym R2 oznacza atom wodoru, można wytwarzać z ketonu o wzorze 10, w którym R3, R4, R5 i Ró mają wyżej podane znaczenie, standardowymi metodami. Keton o wzorze -0 można otrzymywać drogą postępowania znanego z literatury, a mianowicie: P.Sebok i T.Timar, Heterocycles, 1988,27,2595; P.Teixidor i in. Heterocycles, 1988,27,2459,
166 787
A.Benerji i N.C.Goomer, Tetrahedron Letters, 1979, 3685; G.Ariamala i K.K.Subramanian, Tetrahedron Letters, tom 29, nr 28, str. 3487-3488 /1988/.
Aminę o wzorze 9, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R3, R4, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać ze związku o wzorze ogólnym 11, w którym R3, R4, R5 i Ró ma wyżej podane znaczenie, drogą sekwencji reakcji, która obejmuje: /a/ katalityczne uwodornienie wiązania podwójnego, /b/ bromowanie otrzymanego związku N-bromosukcynimidem w obecności światła, /c/ reakcję wymiany bromku azydkiem z zastosowaniem azydku sodowego, po której następuje /d/ katalityczna redukcja azydku.
Związki o wzorze 1, w którym A oznacza CH 2, NR9, -S-, -SO- i -SO2- można wytwarzać w podobny sposób z amin o ogólnym wzorze 7, w którym A oznacza CH2, NR9, --5-, -SO-, -SO2-.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza NH ujawniono w publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO 85/00602.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza -S-, -SO-, -SO2 ujawniono w europejskim opisie patentowym nr EP 322-251-A.
Związki o wzorze ogólnym 7, w którym A oznacza CH2 można wytwarzać drogą opisaną w europejskim opisie patentowym nr EP-168-619-A.
W celu wytworzenia poszczególnych enancjomerów związków o wzorze 1 /w których R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu/, związek o wzorze 7, w którym R2 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, a A oznacza atom tlenu, przeprowadza się w diastereoizomeryczne amidy o wzorach 12 i 13 działając chiralnym, nieracemicznym kwasem migdałowym w obecności dwucykloheksylokarbodwuimidu.
Związki o wzorach 12 i 13 rozdziela się drogą krystalizacji lub chromatografii. W etapie rozdzielania, korzystnie stosuje się ten enancjomer kwasu migdałowego, który w wyniku daje krystaliczny diastereoizomer o pożądanej st^i^e^k^or^^^guracji 4R, jak to przedstawiono we wzorze 12.
Związki o wzorach 12 i 13 następnie hydrolizuje się przez ogrzewanie w obecności kwasu siarkowego w dioksanie i otrzymuje się enancjomery o wzorach 14 i 15. Enancjomery o wzorach 14 i 15 następnie przeprowadza się w chiralne nieracemiczne związki o wzorze 1. Podobną technologię można wykorzystywać do wytworzenia odpowiednich enancjomerów, w których A ma znaczenie inne niż atom tlenu.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać centra asymetrii na atomach węgla, w pozycjach 2-4 pierścienia benzopiranowego. Również każdy z podstawników R może zawierać asymetryczny atom węgla. W rezultacie, związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci diastereoizomerów lub ich mieszanin.
W wyżej opisanych procesach, jako związki wyjściowe można stosować racematy, enancjomery lub diastereoizomery. Gdy otrzymuje się produkty diastereoizomeryczne, można je rozdzielać znanymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej.
Nowe związki o wzorze 1, w którym R7 oznacza atom wodoru, i Re oznacza atom wodoru, mogą istnieć w postaci mieszaniny tautomerów przedstawionych strukturalnymi wzorami 16, 17 i 18. Ilość poszczególnych tautomerów w produkcie jest różna dla różnych związków o wzorze 1. Wzór 1 obejmuje wszystkie postacie izomeryczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze 1 i ich farmokologicznie dopuszczalne sole działają jako aktywatory kanału potasowego. Tak więc są one użyteczne jako środki sercowo-naczyniowe, np. znoszące arytmię serca i przeciw niedokrwieniu.
Jak opisano powyżej, związki o wzorze 1 są szczególnie użyteczne jako środki przeciw niedokrwieniu, ponieważ stwierdzono, że wykazują małe, albo nie wykazują działania przeciw nadciśnieniu. Tak więc związki o wzorze 1 są użyteczne do leczenia stanów niedokrwienia, np. niedokrwienia mięśnia sercowego, niedokrwienia mózgu, niedokrwienia kończyn dolnych itp. Selektywność, tj. działanie przeciw niedokrwieniu oznacza, że w leczeniu np. niedokrwienia serca, niewielkie jest prawdopodobieństwo, że związki te wywołują zator wieńcowy, głęboki spadek ciśnienia i obniżony przepływ krwi prze naczynia wieńcowe. Niewielkie lub brak działania rozszerzającego naczynia krwionośne oznacza, że te związki mają wartości IC 50 /aorta
166 787 szczura/ większe niż ten aktywator kanału potasowego, jakim jest cromakalim. Typowymi selektywnymi środkami przeciw niedokrwieniu są te o wartościach IC50 /aorta szczura/ większych 10 razy od tych z cromakalimem /np. mają 1/10 działania rozszerzającego naczynia/ a korzystnie mają one wartości IC 50 większe niż cromakalin.
Tak więc przykładowo, dzięki podaniu ssOcowi /np. człowiekowi/ środka zawierającego jeden lub więcej związków o wzorze 1 uzyskuje się zmniejszenie stanu niedokrwienia. W tym celu należy podawać dawkę pojedynczą lub korzystnie, dwie do czterech dawek podzielonych dziennie, takich by na 1 kg wagi ciała przypadało około 0,001-100 mg, a korzystnie od około 0,1-25 mg substancji czynnej. Korzystnie stosuje się podawanie doustne, jakkolwiek można także stosować podawanie pozajelitowe, np. podskórne, domięśniowe lub dożylne, względnie inną dogodną drogą podawania, takąjak inhalacje, podawanie roztworów donosowo i stosowanie plastrów transdermalnych. Powyższe dawki są także odpowiednie w leczeniu innych schorzeń układu sercowo-naczyniowego i innych stanów chorobowych.
Ze względu na działanie aktywujące kanał potasowy, związki o wzorze 1 są także użyteczne w leczeniu zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Przykładowo, związki o wzorze 1 są użyteczne w terapii zastoinowej niewydolności serca, jako środki przeciwdusznicowe, środki przeciw migotaniu przedsionków, środki przeciwzakrzepowe i środki przeciw ograniczonemu zawałowi mięśnia sercowego.
Spodziewa się, że związki o wzorze 1 będą użyteczne w leczeniu zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego /np. w leczeniu parkinsonizmu, jako leki przeciwdrżączkowe i leki przeciwpadaczkowe/.
Związki o wzorze 1, można także łączyć w preparatach ze środkami moczopędnymi, takimi jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlothiazide, trichloromethiazide, polythiazide lub benzthiazide jak również kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetamide, triamterene, amiloride i spironolakton oraz solami takich związków, z inhibitorami enzymów powodującymi przemianę angiotensyn, takimi jak captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, guinapril, ramipril i lisinopril oraz solami tych związków, środkami przeciwzakrzepowymi, takimi jak aktywator plazminogenu /tPA/, rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, praurokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej /APSAC, eminase, Beecham Laboratories/ lub środkami blokującymi kanał wapniowy, takimi jak nifidipina lub diltiazem. W takich preparatach związki o wzorze 1 są zawarte w dawkach z wyżej podanego zakresu, a inne substancje farmakologiczne czynne w dawkach dla nich stosowanych.
Związkom o wzorze 1, pojedyńczym lub użytym w połączeniach można nadawać formę takich preparatów jak tabletki, kapsułki lub eliksiry do podawania doustnego, jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego, plastry transdermalna i roztwory do inhalacji donosowych. W tym celu około 10-500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnym podłożem, nośnikiem, zaróbką, lepiszczem, konserwantem, stabilizatorem, środkiem smalcowym itd., i nadaje się im formę postaci dawkowanych, przyjętych w praktyce farmaceutycznej. Ilość związku o wzorze 1 /substancji czynnej/ w tych preparatach jest taka, by dostarczyć właściwą jego dawkę, mieszczącą się w wyżej podanym zakresie.
Korzystne są te związki o wzorze 1, w którym A oznacza -O-, R1 oznacza aryl, aryloalkil, grupę heterocykliczną lub heterocyklo/alikl/, R2 oznacza hydroksyl lub atom wodoru R3 i R4 oba oznaczają alkil, R 5 oznacza grupę przyciągającą elektrony, Re oznacza atom wodoru, alkil, O-alkil i R7 oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejsze są związki o wzorze 1, w którym A oznacza -O-, R1 oznacza fenyl, fenylometyl, pirydy1-2, -3 lub -4, pirydylo-2-metyl, pirydylo-3-metyl lub pirydylo-4-metyl, R2 oznacza trans-hydroksyl lub atom wodoru, R3 i R4 oba oznaczają metyl, Rs oznacza grupę cyjanową lub grupę nitrową, Rs oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru.
Wynalazek ilustruje poniższe przykłady.
Użyty w przykładach skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
166 787
Przykład I. /trans/-1-/6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4/-/3-pirydynylo/-mocznik
A. /3-Pirydynylo/-karbaminian 4-nitrofenylu
Roztwór 5,0g /5,3 mmola/ 3-aminopirydyny w 40 ml chlorku metylenu poddano działaniu roztworem 10,7g /5,3 mmola/ chloromrówczanu 4-nitro-fenylu w 40 ml chlorku metylenu, po czym działaniu 4,2g/5,3 mmola/ pirydyny w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Substancję stałą odsączono i przemyto chlorkiem metylenu. Otrzymano 13,0g tytułowego związku A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
'H NMR /DMSO/ 8 8,14/d, J=7,1 Hz, 2H/, 8,02 /d, J=1,8 Hz, 1H/, 7,9 /m, 1H/, 7,5 /m, 2H/, 6,98 /d, J=7,0 Hz, 2H/.
B. /trans/-1-/6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4//3-pii^dynylo/-mocznik.
Roztwór 1,0g/4,6 mmola/ (trans)-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopirano-karbonitry1-6 /otrzymanego metodą Evans a i innych J. Med. Chem., 1983, 26, str 1582 i J.Med.Chem., 1986,29, str. 2194/ w 20 ml acetonitrylu w atmosferze argonu poddano działaniu l,8g (6,9 mmola) tytułowego związku A i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80°C przez 4 godziny. Substancję stałą odsączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i przemyto 3 razy 200 ml wody, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i zatężono pod próżnią. Pozostałość tę roztarto z octanem etylu. Otrzymano 1,4g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 225-227°C.
‘H NMR /DMSO/ δ 9,0 /s, 1H/, 8,42 /d, J = 4,7 Hz, 1H/, 8,25 /d. J = 8,2 Hz, 1H/, 7,80 /m, 1H/, 7,79 /m, 2H/, 7,38 /d, J = 8,8 Hz, IW, 6,95 /d, J = 8,8 Hz 1H/, 4,74 /t, J = 8,8 Hz, 1H/, 3,64 /d, J = 9,4 Hz, 1H/, 1,44 /s, 3H/, 1,21 /s, 3H; BC NMR /DMSO/ 156,3, 155,3, 139,5, 135,8, 132,6, 132,3, 130,8, 126,4, 125,5, 119,1, 117,9 102, 7, 80,4, 71,2, 49,5 26,5, 18,9; IR /KBr/ 1265,4, 1369,5 1487,2, 1548,9, 1610,7, 1697,5,2222,1, 1769,9,2986,0, 3068,9, 3296,6 cm '1
Analiza obliczona dla €1818403 1,53^0: C 59,07, H 5,80, N 15,31
Stwierdzono: C 59,07, H 6,12, N 15,12.
Przykład II. /trans/-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-/2-keto-3-denyloimidazolidynył- 1/2H-1 -benzopiranokarbonitry1-6.
A. /tΓans/-3,4-Dihydro-3-dydroksy-d,2-dwumetylo-d-Pennlo-dtyleeodwuamino-2H-1-benzopiranokarbonitiy--6
Roztwór 1,0g /5,0 mmoli/ 6-cyjano-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-3,4-epoksy-2H-1 -benzopiranu /otrzymywanego metodą Evvasa i innych, J.Med.Chem., 1988, 26, str. 1552 i J.Med.Chem., 1986, 29, sto.2-98/ w 11 ml etonolu poddano dąiałaaiu 0,74g /5,4 mmola/ fenyloetylenodwuaminy w atmosferze argonu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano 1,5g tytułowego związku A w postaci bezbarwnej substancji stałej.
B. /trans/-3,4-Dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-4-d2-deto-3--pnyloimidąaolidynylo-1/-2H-1 -bensopiranokarbonitry16
Roztwór 1,67g /5,0 mmola/ tytułowego związku A w 20 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu, w temperaturze 0°C poddano działaniu roztworu 1,3g /6,4 mmola/ chloromrówcznu
4-nitrofenylu w 10 ml chlorku metylenu, po czym 0,65g /6,4 mmola/ trój ety toaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu i przemyto 10% roztworem chlorowodoru w wodzie. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym i zatężono pod próżnią. Otrzymano surowy produkt, który poddano rekrystalizacji z mieszaniny eteru i octanu etylu i otrzymano 0,7g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 205-206°C.
Ή NMR /CDC3/ δ 7,52 /m, 7H/, 7,24 /t, J = 7,6 Hz, 1 W, 7,02 /d, J = 8,7 Hz, 1 W, 5,30 /d, J = 10,5 Hz, IW 3,88 /d, J = 5,8 Hz, IW, 3,87 /m, IW, 3,57 /m, 1H/, 3,27 /m, 1W, 1,71 /s, 3H/, 1,45 /s, 3H/; **C NMR /DMSO/ 159,0, 157,5, 139,6, 133,1, 131,8, 128,8, 123,0, 120,9, 119,0, 118,7, 117,7, 104,0, 80,4, 69,7, 52,7, 42,5, 36,8, 26,7, 18,5; IR /KBr/ 1269,2, 1429,3, 1487,2 1599,1, 1684,0, 2224,1, 2895,3, 2978,3, 3445,1 cm1.
166 787
Analiza obliczona dla C21H21N 3O3: C 69,40, H 5,83, N 11,56
Stwierdzono: C 69,08, H 5,70, Nil ,54
Przykład III. /trίms/-1-/6-Cyjrno-3,4-dihydto-3-hhdroksy-2,2-hwumetylo-2H-1-benzopiranyloh4/-hpirydynylo-2/-mco:znik
A. ^-PiiydynyloŹkarbaminian 4-nitrofenylu
Roztwór 2,0g -21,3 mmola/ 2-aminopirydyny w 20 ml chlorku metylenu poddano działaniu 4,3g /21,3 mmola chloromrówczanu 4-nitrofenyłu w 30 ml chlorku metylenu, po czym dodano 1,7g /21,3 mmola/ pirydyny, w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Substancję stałą przesączono i przemyto chlorkiem metylenu. Otrzymano 4,8g tytułowego związku A w postaci jasno żółtego ciała stałego.
B. /trans/-1-/6-Cyjnno-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-hwumetylo-2H-1-benzopiranylh-4-//2-pirydynylo/-m<x:znik.
Roztwór -,0g /4,6 mmola/ /trans/-4-amino-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopiranokarbonitry1-6 /otrzymany metodą Evan a i innych, J.Med.Chem., 1983, 26, str. 1582 i J.Med. Chem., 1986,29, str. 2194/ w 10 ml dwumetyloformamidu w atmosferze argonu poddano działaniu tytułowego związku A /1,8g i 6,9 mmola/ i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 80OC przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto 3 razy 200 ml wody, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano krystalizacji z heksanów i otrzymano 0,84g substancji stałej. Substancję tę poddano ponownej krystalizacji z mieszaniny eter izopropylowy - dwuchlorometan i otrzymano 0,5g tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej, o t.t. 192-194OC.
'H NMR /CDCL3/ δ 9,2 /s , 1H/ 8,17 dd , J = 4, 1 Hz, 1H/, 7,93 /s , 1H/, Ί,1 1 /t, J = 6,5 Hz, 1H/, 7,57 /d, J = 8,8 Hz, 1H/, 6,99 /m, 3H/, 5,20 /t, J = 8,2 Hz, 1H/, 5,0 /s, 1H/, 3,91 /d, J = 8,8 Hz, 1H/, 1,64/s, 3H/, -,42/s, 3H/; - CNMR/CDCI3/ 158,4, 156,9, 152,6, 146,0, 138,8, 133,1, 132,3, 1^3,1, 119,0, 118,6, 117,7, 112,2, 104,1,80,2, 75,7,51,2, 26,4, 18,7; IRKBr/ -268,2,
1305,5 1489,9, 1556,1, 1584,2, 1679,1, 224,8, 2979,7, 3063,6, 3411,1 cm'.
Analiza obliczona dla C lgH 18N4O3.O.66 H2O: C 63,47, H 5,40 N 16,45 stwierdzono; C 63,37, H 5,31, N -6,55.
Przykład IV. /trans/-1-/6-Cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-hwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4-hpiIydynylo-4/-mocznik.
A. /4-Pii·ydynylo/krrbaminian 4-nitrofenylu.
Do roztworu 2,0g /21,3 mmola/ 4-aminopirydyny w 20 ml chlorku metylenu dodano roztworu 4,3g 121,3 mmola/ chloromrówczanu 4-n itrofenylu w 30 ml chlorku metylenu, po czym dodano, w atmosferze argonu, 1,7g /21,3 mmola/ dodatkowej pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze przez 24 godziny. Substancję stałą odsączono i przemyto chlorkiem metylenu. Otrzymano 5,0g tytułowego związku A w postaci jasnożółtej substancji stałej.
B. /trans/-1-/6-Cyjano-3,4-dihydto-3-hydroksy-2,2-hwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4//4-piΓydynylo/-m(x;znik
Roztwór 1,0g /4,6 mmola//trnnsh-4-amino-3)4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H1-benzopitanokrtbonitry1-6/o/tzymanego metodą Evans a i innych, J.Med.Chem., 1983,26, str. 1582 i J.Med.Chem., 1986,29, str. 2194/ w 10 ml dwumetyloformamidu, w atmosferze argonu, poddano działaniu l,8g /6,9 mmola/ tytułowego związku A i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury 80^^ przez - 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę przemyto 3 razy 200 ml wody, nasyconym roztworem wodorowęglanu, wodą i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluując mieszaninę 1:1 rceton/oc/an etylu. Otrzymano 0,21g substancji stałej. Substancję tę roztarto z octanem etylu. Otrzymano 0,18g tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego, o t.t. 227-228l’C.
‘H NMR /CDCI3/ δ 333 ss, 1H 8 8,30 J = 5,9 Hz2 2ΗΛ 7J8 /s , ΙΗ/ 7,5 5 Λη, HH/, 6,79 /d, J = 9,8 Hz, 1H/, 6,52 /d, J = 7,7 Hz, IW, 5,29 /s, IW, 4,80 /t, J = 9,4 Hz, 1H/, 3,53 /d, J = 10,0 Hz, 1H/, 1,44 /s, 3W, 1,22 /s, 3H/; BC NMR/CDCI3/ 156,0, 155,7, 149,6, -46,5, 132,1,
166 787
124,1, 117,7, 102,9, 79,9, 73,0, 49,6, 26,0, 18,3; IR /KBr/ 1267,0, 1334,0, 1490,6, 1532,8, 1594,3, 1699,5, 226,9, 2979,9, 3365,4 αη1
Analiza obliczona dla C igH isN 4O3. 0,72 H2O: C 61,53, H 5,58, N 15,94,
Stwierdzono: C 61,94, H 5,15, N 15,53.
-P(0- Qlkyl)2
Wzór 2
Wzór 3
Wzór 4
Wzór 5
166 787
Re
Ri-N-C-0-@>-N02 o
Wzór 6
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 100 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza -CH2-, -O-, -NR9-, -S-, -S 0-, lub -SO2-, w którym R9 oznacza atom wodoru lub niższy alkil zawierający 1 -4 atomów węgla; R1 oznacza aryl, aryloalkil, heterocyklo lub /heterocyklo/alkil; R2 oznacza atom wodoru, hydroksyl, grupę -O-C/=O/CH3; każdy R3 i R4 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil lub aryloalkil, względnie R3 i R4 razem z atomem węgla, do którego są przyłączone oznaczają pierścień karbocykliczny o 5, 6 lub 7 członach; R5 oznacza atom wodoru, alkil, chlorowcoalkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryloalkil, cykloalkiloalkil, -CN, -NO2, -COR, -COOR, -CONHR, -CONR2, CF3, S-alkil, -SO2alkil, grupę o wzorze 2, grupę o wzorze 3, atom chlorowca, grupę aminową, podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCF3, OCH2CF3, -OCOalkil, -OCONRalkil, -NRCOalkil, NRCOOalkil i NRCON/R/2 przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoalkil; Ró oznacza atom wodoru, alkil, atom chlorowca, hydroksyl, O-alkil, grupę aminową lub podstawioną grupę aminową, O-alkil, OCOalkil, OCONRalkil, NRCOalkil i NRCOOalkil, NRCONR2, przy czym R w każdej z tych grup oznacza atom wodoru, alkil, aryl, aryloalkil, cykloalkil, /cykloalkilo/alkil lub chlorowcoalkil; każdy R7 i Rs niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, alkil, aryloalkil; a n oznacza 1, 2 lub 3; z wyjątkiem przypadku gdy A oznacza -0-, Ri i Rs niezależnie od siebie oznaczają fenyl lub atom wodoru, R2 oznacza hydroksyl, R3 i R4 oznacza metyl, R5 oznacza 6-CN, Ró i R7 oznaczają atom wodoru, znamienny tym, że związek o wzorze 6, w którym Ri i Rg mają wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, w którym A, R2, R3, R4, R5, Ró i R7 mają wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku organicznym z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym A, Ri, R2, R3, R4, R5, Ró, R7 i Rs mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranylo-4)-(pirydynylo-3)-mocznika(3-pirydynylo)-karbaminian 4-nitrofenylu poddaje się reakcji z (trans)-4-ammo-3,4-dihydro-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarbonityyl-6-em.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6cyjano-3,4-dihydro-3-hydroksy-d,2-dwumetylo-2H-1-benzoptran.ylo-4-)-(pirydynylo-2--mocznika(2-pirydynylo)karbaminian 4-nitrofenylu poddaje się reakcji z (itans)-4-amino-3,4-dihydro3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1 -benzopiranokarbonitryl-6-em.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania (trans)-1-(6cyjano-3,4-dihydto-3-hydroksy-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopitanyIo-4)--pirydynylo-4)moczni' ka (pirydynylo-4)karbaminian 4-mtrofenylu poddaje się reakcji z (ttans)-1d6-dyjano-3,4-dihydro^-hydroksy^^-dwumetylo^H-1 -be nzopiranokabomiry1-6-em.
PL91290720A 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL PL166787B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54042390A 1990-06-18 1990-06-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL290720A1 PL290720A1 (en) 1992-03-23
PL166787B1 true PL166787B1 (pl) 1995-06-30

Family

ID=24155395

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91303457A PL167832B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
PL91303459A PL166809B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL
PL91290720A PL166787B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91303457A PL167832B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 S posób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
PL91303459A PL166809B1 (pl) 1990-06-18 1991-06-18 Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzoplranu PL PL PL

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0462761A3 (pl)
JP (1) JPH04243852A (pl)
KR (1) KR920000742A (pl)
CN (1) CN1057461A (pl)
AU (1) AU651105B2 (pl)
CA (1) CA2043281A1 (pl)
CS (1) CS185291A3 (pl)
FI (1) FI912931L (pl)
HU (1) HU210924B (pl)
IE (1) IE911948A1 (pl)
IL (1) IL98239A0 (pl)
MX (1) MX26184A (pl)
MY (1) MY107474A (pl)
NO (1) NO178543C (pl)
PL (3) PL167832B1 (pl)
PT (1) PT98019A (pl)
RU (1) RU2059635C1 (pl)
TW (1) TW230772B (pl)
ZA (1) ZA913923B (pl)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5374643A (en) * 1992-09-11 1994-12-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
US5453421A (en) * 1992-09-11 1995-09-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5514690A (en) * 1992-11-17 1996-05-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminocarbonyl (thiocarbonyl) and cyanoguanidine derivatives of quinoline and indoline
IL109229A0 (en) * 1993-05-11 1994-07-31 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds and processes for the preparation of pyranyl cyanoguanidine derivatives using the same
US5393771A (en) * 1993-05-12 1995-02-28 Brisol-Myers Squibb Company 4-substituted benzopyran and related compounds
TW310327B (pl) * 1993-06-18 1997-07-11 Bristol Myers Squibb Co
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
DE19647000A1 (de) * 1996-11-14 1998-05-20 Hoechst Ag 3-Amido-chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6262269B1 (en) * 1997-02-04 2001-07-17 Trega Biosciences, Inc. 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries
DE19742509A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US6589983B1 (en) * 1999-09-17 2003-07-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Benzopyran derivative
GB0028697D0 (en) * 2000-11-23 2001-01-10 S P A Novel process
TW589305B (en) * 2001-02-14 2004-06-01 Nissan Chemical Ind Ltd 4-aminobenzopyran derivatives
EP1401823B1 (en) 2001-06-25 2005-10-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted benzopyran derivatives against arrhythmia
DE60325956D1 (de) * 2002-04-10 2009-03-12 Dongbu Hitek Co Ltd Benzopyranderivate, die mit sekundären aminen einschliesslich tetrazol substituiert sind, verfahren etzungen, die diese enthalten
KR100545780B1 (ko) * 2003-05-28 2006-01-24 동부한농화학 주식회사 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
KR100512486B1 (ko) * 2003-05-28 2005-09-06 동부한농화학 주식회사 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
WO2005014586A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Arpida Ag Novel process for the preparation of 2h-chromenes
EP1589015A1 (en) * 2004-02-03 2005-10-26 Université de Liège Benzopyran derivatives, method of production and use thereof
AP2008004432A0 (en) 2005-10-07 2008-04-30 Glenmark Pharmaceuticals Sa Substituted benzofused derivatives and their use as vanilloid receptor ligands
WO2009095726A1 (en) * 2008-01-29 2009-08-06 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Acrylamide derivatives as vanilloid receptor 1 modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3486354T2 (de) * 1983-05-18 1995-03-30 Beecham Group Plc Chroman- und Chromenderivate.
EP0277611B1 (de) * 1987-02-04 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Alkylsubstituierte N-Benzopyranyllactame, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
DE3901720A1 (de) * 1989-01-21 1990-07-26 Hoechst Ag Substituierte benzo(b)pyrane, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
CA2015296C (en) * 1989-05-31 2001-08-07 Karnail Atwal Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) * 1990-11-26 1995-03-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indane and quinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HU912013D0 (en) 1991-12-30
HU210924B (en) 1995-09-28
FI912931A0 (fi) 1991-06-17
AU7710291A (en) 1991-12-19
TW230772B (pl) 1994-09-21
CA2043281A1 (en) 1991-12-19
AU651105B2 (en) 1994-07-14
PL166809B1 (pl) 1995-06-30
CS185291A3 (en) 1992-04-15
PT98019A (pt) 1992-04-30
PL167832B1 (pl) 1995-11-30
EP0462761A2 (en) 1991-12-27
FI912931A7 (fi) 1991-12-19
EP0462761A3 (en) 1992-01-22
IE911948A1 (en) 1991-12-18
NO178543C (no) 1996-04-17
ZA913923B (en) 1992-02-26
KR920000742A (ko) 1992-01-29
HUT58066A (en) 1992-01-28
MX26184A (es) 1993-10-01
FI912931L (fi) 1991-12-19
JPH04243852A (ja) 1992-08-31
PL290720A1 (en) 1992-03-23
NO912344L (no) 1991-12-19
IL98239A0 (en) 1992-06-21
MY107474A (en) 1995-12-31
RU2059635C1 (ru) 1996-05-10
CN1057461A (zh) 1992-01-01
NO912344D0 (no) 1991-06-17
NO178543B (no) 1996-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL166787B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu PL PL PL
IE920346A1 (en) Pyranyl cyanoguanidine derivatives
US5401848A (en) Indane and quinoline derivatives
AU671473B2 (en) Aryl urea (thiourea) and cyanoguanidine derivatives
PL166192B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL PL
US5276168A (en) Benzopyran derivatives and heterocyclic analogs thereof as antiischemic agents
JP3210665B2 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
JPH0717966A (ja) ４−置換ベンゾピランおよび関連化合物
IE920926A1 (en) Indole and dihydroquinoline potassium channel openers
US5453421A (en) Aryl and heterocyclic substituted propenamide derivatives
US5164509A (en) Benzodiazolo analogs
AU658618B2 (en) Indole and dihydroquinoline potassium channel opener
HU215111B (hu) Eljárás amidino-4-kromán- és amidino-4-pirano[3,2-c]piridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
PL167661B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL167551B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzopiranu
PL165385B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych cyjanoguanidyny PL