JPS6391381A - ジヒドロベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであシ、Ｒ１は水
素またはハロゲンであシ、Ｒ３は水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ４は水素または低級アルキルであり　Ｒ１
１は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり、Ｘ＃
ｉアルキレンであシ、そしてｎは１〜６の整数である、 の３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラニルオキシアルカン酸誘導体、そのエナンチオマー及
び　Ｒ８が水素である場合、その製薬学的に許容し得る
塩基との塩に関する。これらの化合物は７Ｌ／、Ｉ＋／
ギー症状（ａｌｌｅｒｇｉｃ　ｃｏｎｄｉ−ｔｉｏｎｓ
）の処置における薬剤として有用である。

本明細書において用いる「低級アルキル」なる用語は炭
素原子１〜７個を含む直鎖状または分校鎖状の飽和炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヘプ
チル等ヲ表ワス。

「ハロゲン」なる用語は４種のハロゲン、臭素、塩素、
フッ素及びヨウ素を表わす。「アルキレン」なる用語は
炭素原子３〜７個の直鎖状または分枝鎖状の基、例え七
プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、ヘキサメチレン等を表わす
。「アラルキル」なる用語は水素原子の１個またはそれ
以上がアリール基で置換された直鎖状または分枝鎖状低
級アルキル基、例えばベンジル等を表わす。

式１の化合物の好ましい群はＲ１が低級アルキルであシ
、Ｒｚが水素であル、Ｒ３が低級アルキルであり、”が
低級アルキルであり、Ｒ１１が水素または低級アルキル
であシ、Ｘが炭素原子４〜６個のアルキレンであシ、そ
してｈが１〜４である化合物である。

式Ｉの化合物の更に好ましい群はＲ１がプロピルであり
ｓＲｌが水素であシ、Ｒｓがメチルであシ　Ｒ４がプロ
ピルであシ、Ｒ５が水素または低級アルキルであシ、Ｘ
が炭素原子４〜６個のフルキレンであシ、そしてｎが１
〜４である化合物である。

式Ｉの好ましい化合物は次のものである：ｒａｃ、−（
（２−（６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフェノキシ）へキシル〕−３，４−ジヒド７０−
２−メチルー４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸； ｒａｃ、−［（２−［４−（４−７セテルー３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ランーフーイル］オキシ〕酢酸メチルエステル； Ｐａ（！、−４−ＣＣ２−Ｃ４−（４−７−ｋｆシル−
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチルツー３
，４−ジヒドロー２−メチル−４−オΦソー８−プロピ
ルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタ
ン酸エチルエステル；ｒａｃ、　−４−［（２−（４−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−３−プロピルフェノ
キシ）ブチルツー３，４−ジヒドロー２−メチル−４−
オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−
イル〕オキソ〕ブタン酸及び ｒａｃ、−［（２７（４−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸。

式Ｉの化合物の好例は次のものである：（Ｒ）−ＣＣ２
−（４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ブチル〕−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕
オキシ〕酢酸メチルエステル； （Ｓ）−（（２−（４−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３，４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステル； ｒａｃ、−［［２−Ｃ４−（４−７セチルー３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）ブチルツー３，４−ジ
ヒドロー２−メチル−４−オキソ−８−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル］オキシ］酢酸ブチルエステル； ｒａｃ、−６−Ｃ［２−［４−（４−ア七チルー３−ヒ
ドロキシー２−プロピルフェノキシ）ブチル）−３、４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−７−イル〕オキソ〕ヘキサン酸； ｒａｃ、−５−（：［：２−（６−（４−７七チル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシル）−
３、４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロ
ピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−５−イル〕オキシ〕ペ
ンタン酸２−メチル−１−ブチルエステル及び ｒａｃ、−４−Ｃ（２−（８−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）オクチル］−３、
４−ジヒドロ−２−エチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−６−イル〕オキシ〕ブタン酸。

本発明に従えば、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー及
びその製薬学的に許容し得る塩は、ａ）　一般式 式中、ＲＩＫは低級アルキルであＪ、Ｈａｌはハ四ゲン
であり、セしてＲａ　、Ｒ４、）１びｎは上記の通υで
ある、 の化合物を一般式 式中、Ｒ１及びＲ１は上記の通りである、の化合物と反
応させるか、或いは ｂ）　一般式 式中、Ｒ凰　　Ｒ１、Ｒｓ　、Ｒ’　、Ｒ”、Ｘ及びｎ
は上記の通りである、 の化合物におけるエステル基を加水分解し、そして必要
に応じて、得られるラセミ体を光学的活性異性体に分割
し、セして／または得られるＨｓが水素である式■の化
合物を塩基によって製薬学的に許容し得る塩に転化する ことを％做とする方法によって製造することができる。

公知の化合物であるか、または公知の方法に従って製造
し得る大田の化合物と式Ｉの化合物との反応による式ｌ
ａの化合物の生成は無水条件下にて不活性溶媒、例えば
アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジメ
チルホルムアミド等中で、酸受容体例えば炭酸カリウム
等の存在下において反応混合物の還流温度、好ましくは
約７０℃〜１００℃の温度範囲で行うことができる。好
ましい溶媒はアセトン及びジメチルホルムアミドの混合
物である。生ずる式ｌａの化合物は普通の方法例えば結
晶化、クロマトグラフィー等を利用１＋＋−量Ｉ−−シ
、フ〉Ｌユデー也７式１ａの化合物を加水分解によって
対応する遊離酸に転化することができ、該加水分解はア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等を用いて、水及び水和性溶
媒、例えばメタ、ノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン等の混合物中にてほぼ室温乃至還流温度の温度範囲
で行うことができる。生ずる遊離酸は普通の方法、例え
ば結晶化、クロマトグラフィー等を利用して回収するこ
とができる。

弐■の化合物は下記の反応式ＩＫ述べた如くして製造す
ることができ、反応式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ”、Ｘ、ｎ及
びＨａｌは上記の通シであシ、そしてＲ６は低級アルキ
ルである。

反応式■ 反応式Ｉにおいて、公知の化合物であるか、または公知
の方法に従って製造し得る式Ｖの化合物を、触媒例えば
ピロリジンの如き環式第二アミン及び不活性芳香族炭化
水素、好ましくはトルエンの存在下において約２５℃〜
１５０℃の温度範囲、好ましくは約１１０℃で、公知の
化合物であるか、または公知の方法に従って製造し得る
弐■の化合物と反応させ、式■の化合物を生成させる。

生ずる式■の化合物は普通の方法を利用して回収するこ
とができる。

公知の化合物であるか、または公知の方法に従って製造
し得る式■の化合物と式■の化合物との反応による式■
の化合物の生成は無水条件下にて不活性溶媒、例えばア
セトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジメチ
ルホルムアミド等中で、酸受容体例えば炭酸カリウム等
の存在下において反応混合物の還流温度、好ましくは約
７０℃〜１００℃の温度範囲で行うことができる。好ま
しい溶媒はアセトン及びジメチルホルムアミドの混合物
である。生ずる式鴇の化合物は普通の方法、例えば結晶
化、り四マドグラフィー等を利用して回収することがで
きる。

式■の化合物を、触媒として強無機酸、例えば希塩酸、
硫酸またはアリール−もしくはアルキルスルホ７１例、
ｔｉ！’ｐ−）ルエンスルホン酸等、好ましくは希釈水
性塩酸を用いて、水利性有機溶媒例えばアセトン、メタ
ノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸等、好
ましくはメタノール中にて約２０℃〜１５０℃、好まし
くは２５℃で式■の化合物に転化する。

式■の化合物を、アルコールをスルホネートエステルに
転化する際に通常用いられる条件を利用して、弐Ｒ’Ｓ
Ｏ，ＣＪ、但し、Ｒ７はアルキルまたはアリール、例、
ｔｇフェニルである、のスルホニルクロライドと反応さ
せ、スルホネートを生成させる。メタンスルホネートエ
ステルが好ましい。例えばこのスルホン化は不活性溶媒
例えばジクロロメタン中で、塩基例えばトリ低級アルキ
ルアミン、ピリジン等、好ましくはトリエチルアミンの
存在下においてスルホン化剤例えばアルキルスルホニル
クロライド、好ましくはメタンスルホニルクロライドを
用いて、約θ℃〜２５℃の温度範囲、好ましくは０℃で
行われる。生ずるスルホネートエステルは普通の方法を
用いて回収することができる。該スルホネートエステル
はスルホネートエステルをアルキルハライドへの転換に
通常用いられる条件を利用して、成田の化合物に転化さ
れる。

例えば該スルホネートエステルを溶媒、例えばジアルキ
ルケトン、例えばエチルメチルケトン、アセトン等、好
ましくはアセトン中にて約２０℃〜１００℃の温度範囲
、好ましく＃ｉ２０℃で、アルカリ金属ハライド、例え
ばヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウム
等、好ましくはヨウ化ナトリウムで処理する。生ずる式
誼の化合物は普通の方法を利用して回収することができ
る。

また本発明はＲ１が水素である弐！の化合物及びそのエ
ナンチオマーの製薬学的に許容し得る塩に関する。該塩
は式！またはそのエナンチオマーの酸を無毒性の薬理学
的及び製薬学的に許容し得る陽イオンを有する塩基と反
応させて製造するととができる。一般に、カルボン酸と
塩を生成し且つ定温動物によって摂取された際に悪い薬
理学的作用をもたらさぬ全ての塩基が本発明の範囲内で
あるものとみなす。かくして、適当な塩基には例えばア
ルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物ま九は炭酸塩
、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カ
ルシウム、炭酸カリウム等、アンモニア、第一、第二及
び第三アミン、例えばモノアルキルアミン、ジアルキル
アミン、トリアルキルアミン、含窒素複素環式アミン、
例えばピペリジン、塩基性アミノ酸、例えばリジン、等
が含まれる。かくして製造し九製薬学的に許容し得る塩
は式１及びそのエナンチオマーの対応する酸の官能的等
価物であシ、当該分野に精通せる者にとっては、本発明
の塩が治療において有用である範囲に関して、本発明に
包含される種々な塩は塩を生成させる際に用いる塩基が
無毒性及び製薬学的に許容し得ることの双方である判定
基準によってのみ限定されることが明白であろう。

式■の化合物及びそのエナンチオマー、Ｒ１が水素であ
る場合、その製薬学的に許容し得る塩を含めた有用な抗
アレルギー活性を、標準薬理学的法を用いて、試験管内
及び定温動物において立証することができる。かかる方
法の好例は次の通シである： ａ）　　−！：ルモット回腸試験（試験管内）：モルモ
ット回腸の生物検査系はオレンジ（Ｏｒａｎｇｅ）及び
オースチｙ（Ａｕｓｔｅｎ）　　Ｋよってアドパｙスー
イＡ　／　ル（Ａｄｖ、　Ｉｍｍｕｎｏ　ｌ　、　）　
１０　：１０５−１４４（１９６９）に記載されている
。

体重３００〜４００１の動物から１．５ＣＩ！Ｌのセグ
メント（ｓｅｇｍｅｎｔ）を取シ出し、１０−＠Ｍ硫酸
アトロピン及び１０”Ｍマレイン酸ピリルアミンによる
タイロード（Ｔｙｒｏｄｅａ）溶液１０ｍｅを含む器官
浴中につるした。この浴を３５℃に保持し、９５％酸素
及び５％二酸化炭素の混合物を通気した。

この予検に用いた５Ｒ８−Ａは、試験管内において卵ア
ルブミンで活発に感作させたモルモットから切断した肺
断片をチャレンジさせることＫよって得られた。５Ｒ８
−Ａチャレンジに対する投薬量一応答曲線をとの回腸に
対して確立した。次に最大収縮５０％を生ずる５Ｒ８−
Ａの投薬量Ｃ”ｓ。）を次のチャレンジは対して用いた
。モルモット回腸の５Ｒ８−Ａ−誘発された収縮を５０
％（ＩＣｓｏ　）抑制する薬剤濃度を測定した。この生
物検査系において、標準５Ｒ８−Ａ拮抗薬（ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｔ）、７−［３−（４−７セチルー３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ポキシツー４−オキソ−８−プロピル−４Ｈ−１−ベン
ゾビラン−２−カルボン酸は３．５　Ｘ　１０”−’Ｍ
のＩＣ，。を有していた。

ｂ）　モルモット気管支収縮試験（生体内：エアロゾル
）： 体１１３００〜５００ｆの雄モルモット〔ハートレイ（
Ｈａｒｔｌｅｙ）種〕を後肢内的にウレタン（２２／ゆ
）で麻酔し、薬剤投与のために、ポリエチレン製カニユ
ーレを頚動脈中に挿入した。気管圧力を気管に挿入し且
つスタスマ（Ｓｔａｔｈａｍ）圧力トランスデ二−サー
に連結したカニユーレから記録した。動物を外科的に処
置した後、肺機能を安定させるために一定期間をおいた
。試験化合物を次の工程に従って投与した。動物を自然
に呼吸させながら、プロパノロール（０，１ダ／に９）
を静脈内に投与した。その５分後、動物を試験化合物の
１％（Ｗ／ｌエア四ゾル溶液（薬剤溶解に必要ならば、
アルカリ性ｐＨ値に調節したもの）或いは適当なｐＨ値
の蒸留水（対照目的）に５分間さらした。吸入によって
全ての試験化合物を投与するために、　モナ／％ン（Ｍ
ｏｎａｇｈａｎ）　（−ｅデル７５０）超音波噴霧器を
用いた。噴霧器の超音波周波数を調節し、直径範囲１〜
８μの粒径（平均３μ）にした。水溶液を新しく調製し
、噴精器中に入れた。

噴霧器の出口を、気管支カニユーレに連結したＹ字管を
通して、エアロゾルのバイアス流によって直接動物に与
えるようにした。露出期間の終了時に、動物をサクシニ
ルコリン（１，２Ｉｎ９／ｋｇ、静脈内）で麻痺させ、
４０呼吸／分及び２．５ＣＣ呼吸容量で機械的に呼吸さ
せた〔バーバード・ロープント呼吸器（Ｈａｒｖａｒｄ
　ｒｏｄｅｎｔ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒ）］。

次に、サクシニルコリン投与の３０秒後に静脈に解放さ
れたロイコトリｘン（１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ　）　Ｃ
４の最大収縮投薬量に動物をチャレンジさせた。

前及びピーク換気圧読み間の変化（ｃｙｎＨ，Ｏ）を３
匹の対照動物及び５匹の薬剤処置した動物に対して平均
した。百分率抑制を次の式から計算した対照動物 種々な薬剤濃度を試験した場合、各濃度での百分率抑制
を百分率抑制（Ｒ座標）に対するｌｏｇ濃度（横座標→
としてプロットし、そしてＩＣ，、を線形回帰から決定
した。

次の第１表及び第■表に示した如き式！の化合物を上記
の試験法に用いた場合、第１表及び第■表に示した結果
が得られた： 第１表 ５Ｒ８−Ａ拮抗作用 モルモット回腸 ｒａｃ、−（［２−（６−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ −７’　ｏビルフェノキシ）へキシ ル］−３、４−ジヒドロ−２− メチル−４−オキソ−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン 一７−イル〕オキシ〕酢酸　　　　　５Ｘ１０−’ｒａ
ｃ、　−（（２−（６−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ 一プロピルフェノキシ）ヘキシ ル］−３、４−ジヒドロ−４− オキノー８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾビラン−７−イル〕 オキシ〕酢酸　　　　　　　　　　　３Ｘ１０−’ｒａ
ｃ、−Ｃ［２−（４−Ｃ４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ 一プ四ピルフェノキシ）ブチル〕 −３，４−ジヒドロ−４−オキ ソ−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾビラン−７〜イル〕オキ シ〕酢酸　　　　　　　　　　　　５Ｘ１０−’ｒａｃ
、−（（２−Ｃ４−（４− アセチル−３−ヒドロキシ− ２−プロピルフェノキシ）ブチ ル）−３、４−ジヒドロ−２− メチル−４−オキソ−２Ｈ−１ 一ベンゾピランー７−イル〕オ キシ〕酢酸　　　　　　　　　　　　５Ｘ１０−’ｒｌ
Ｌｅ、　−４−［”［２−（４− （４−アセチル−３−ヒドロキ シ−２−プロピルフェノキシ） ブチルＥ−３，４−ジヒドロ− ２−メチル−４−オキシー２Ｈ −１−ベンゾビラン−７−イル〕 オキシコブタン酸　　　　　　　　　３Ｘ１０”−’ｒ
ａｃ、−（（２−（４−（４− −プロビルフエノキシ）ブチル〕 −３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソ−８−プロピル 一２Ｈ−１−ベンゾビラン−７ −イル〕オキシ〕酢酸　　　　　　　２Ｘ１０””ｒａ
ｃ、−４−ＣＣ２−１’４−（ ４−アセチル−３−ヒドロキシ −２−プロピルフェノキシ）ブ チル］−３、４−ジヒドロ−２ −メチル−４−オキソ−８−プ ロピルー２Ｈ−１−ベンゾピラ ンー７−イル〕オキシ〕ブタン 酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｌＸｌ０
−’第■表 ５Ｒ８−Ａ拮抗作用 モルモット気管支 収縮試験（生体内： エアロゾル） ｒａｃ、　−（（２−Ｃ６−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ −プロピルフェノキシ）へキシ ル）−３、４−ジヒドロ−２− メチル−４−オキソ−８−プロ ピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン 一７−イル〕オキシ〕酢酸　　　　　　０．２６ｒａｃ
、　−（［２−［６−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ 一プロピルフェノキシ）へキシ ル）−３、４−ジヒドロ−４− オキソ−８−プロピル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−７−イル〕 オキシ〕酢酸　　　　　　　　　　　　０．３２ｒａｃ
、−（［２−［４−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ 一７’ロビルフエノキシ）ブチル〕 −３，４−ジヒドロー４−オキ ソ−８−プロピル−２Ｈ−１− ベンゾピラン−７−イル〕オキ シ〕酢酸　　　　　　　　　　　３４．１±８（０，１
）体重４００〜６００ｆの雄モルモット〔ハートレイ（
Ｈａｒｔｌｅｙ）種、チャー／ｌ／スーリバ−（Ｃｈａ
−ｒｌｅａ　Ｒｉｖｅｒ））を腹腔内的にウレタｙ　（
２ｔ　／ｋｌｉ＋）で麻酔し、静脈内に薬剤を投与する
ためにポリエチレン製カニユーレを頚動脈中に挿入した
。

気、管圧力（ｍ水）をスタスマ圧カトランスデニーサー
から記録した。動物を外科的に処置した後、自然呼吸を
安定させるために一定期間をおいた。

種々な試験が合成ロイコトリエンで誘発された気管支収
縮におけるプロパノロール（０，１１ｎ９／に９、静脈
内）の相乗作用を立証するために、ロイコトリエンにチ
ャレンジさせる５分前にプロパノロールを投与した。２
分後、自然呼吸をサクシニルコリンクロライド（１，２
ｍｙｉｋ１７、静脈内）で抑止し、４０呼吸／分及び４
．０ω搏動容量にセットされたバーバード（モデルナ６
８０）小動物用呼吸器で動物を換気させた。ロイコトリ
エンＣ４またはロイコトリエンＤ４またはロイコトリエ
ンＥ番（２５μｔ／ｈ、静脈）の最大収縮投薬量に５分
間動物をチャレンジさせた。ロイコトリエンにチャレン
ジさせる２時間前に、対照賦形剤または試験薬剤（薬剤
溶解に必要ならば、アルカリ性ｐＨ値に調節したもの）
を投与した。試験薬剤に対するＩＤ、。

を測定するために、投薬量を１０■／ユ、経口から１０
０．５０．３０．２０，５．３及び１〜／ゆ、経口は変
えた。

作用の経口持続期間を測定するために、試験薬剤露出及
びロイコトリエン・チャレンジ間の時間を変えた。

試験法（Ｃ）において、第１表に示した化合物をこの経
口法によって試験し、そしてまた得られた結果を第１表
に示した。

第■表 ５Ｒ８−Ａ拮抗作用 ＬＴＤ、の％抑制 ｒａｃ、　−（（２−Ｃ４−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ −プロビルフエノキシ）ブチル〕 −３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソ−２Ｈ−１−ぺ １ノ　１１％ＪＩｌ　→　・ノ　−　７−　メ　ｎ、　
　）　−μ出１．’／　）酢酸メチルエステル　　　　
　　　　　４７±５ｒａｃ、−［（２−（４−（４− アセチル−３−ヒドロキシ−２ −プロビルフエノキシ）ブチル〕 −３，４−ジヒドロ−２−メチ ル−４−オキソ−８−プロピル 一２Ｈ−１−ベンゾピラン−７ −イル〕オキシ〕酢酸メチルエ ステル　　　　　　　　　　　　　　２〈±１２ｒａｃ
、　−４−（（２−［：４−（ ４−アセチル−３−ヒドロキシ −２−プロピルフェノキシ）ブ チル）−３、４−ジヒドロ−２ −メチル−４−オキソ−８−プ ロピルー２Ｈ−１−ベンゾピラ ンー７−イル〕オキシ〕ブタン 酸エチルエステル　　　　　　　　　　３８±７式Ｉの
化合物、そのエナンチオマーまたは、Ｒ１が水素である
場合、その塩、或いは式■の化合物、千のエナンチオマ
ー→今Ｈ−Ｒ’≠（十亨〒ネス憔合、その塩の治療的に
有効量を含有する組成物を当該分野においてよく知られ
た方法によって投与することができる。かくして、本発
明の化合物を単独で或いは他の！！！薬学的試薬、例え
ば抗ヒスタミン剤、メディエータ−放出抑制因子（ｒｎ
ｅｄｉａ−ｔｏｒ　ｒｅｌｅａｓｅ　　１ｎｈｉｂｉｔ
ｏｒｓ）、メチルキサンチン、β−作用薬（ｂｅｔａ−
ａｇｏｎｉｓｔｓ）または抗喘息ステロイド、例えばプ
レドニソーン及びプレドニソ日ンと共に経口的、非経口
的、肛門部、または例えばエアロゾル、微粉化した粉末
もしくは噴霧溶液の形態において吸入によって投与する
ことができる。経口投与するために、本化合物を例えば
メルク、殿粉、ラクトースまたは他の不活性成分、即ち
製薬学的に許容し得る担体との混合物として錠剤、カプ
セル剤の形態で、或いは例えば糖または他の甘味剤、風
味剤、着色剤、糊料及び他の普通の製薬学的賦形剤との
混合物として水溶液、懸濁液、エリキシルまたは水−ア
ルコール性溶液の形態で投与することができる。非経口
的に投与するために、本化合物を、この投与法に対して
普通の賦形剤及び担体を用いて、溶液または懸濁液にお
いて、例えば水性または落花生油性溶液または懸濁液と
して投与することができる。エアロゾルとして投与する
ために、本化合物を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、
例えばエチルアルコールまたは混和性溶媒の組合せに溶
解し、そして製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合する
ことができる。かかるエアロゾル組成物を、加圧組成物
の放出に適するエアロゾル用パルプを固定した加圧容器
に充填して使用する。好ましくは、エアロゾル用バルブ
は計量パルプである、即ち、噴射した際に、エアロゾル
組成物のあらかじめ決められた有効投薬量を放出するパ
ルプである。

現在、式ｉの化合物に対する最も好ましい投与径路は例
えばエアロゾルとして、そして殊に抗喘息剤として使用
するための吸入である。

本発明の実行において、投与する式Ｉの化合物、そのエ
ナンチオマーまたは、Ｒｓが水素である場合、その塩の
投薬量及び投与回数は投与する特定の化合物の効力及び
活性の持続、及び投与径路、並びに症状の重さ、処置す
る定温動物の年齢等に依存するであろう。本発明の実行
において使用するために考えられる式■の化合物、その
エナンチオマーまたは、Ｒｓが水素である場合、その塩
の投薬量は、工日当シエ回の投薬量または分割した投薬
量として、約２５〜１０００ダ／日、好ましくは約２５
〜２５０ηの範囲である。

本発明の式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有するために、
該化合物は通常ラセミ混合物として得られる。かかるラ
セミ体の光学的活性異性体への分割は公知の方法によっ
て行うことができる。成るラセミ混合物を共晶として沈
殿させることができ、その後に分離することができる。

しかしながら、化学的分割が好ましい。この方法によっ
て、光学的活性分割剤、例えばカルボキシル基と反応し
得るｄ−←）−α−メチルベンジルアミンの如き光学的
活性塩基を用いて、Ｒｓが水素である式■の化合物のラ
セミ混合物からジアステレオマーを生成させる。生成し
たジアステレオマーを分別結晶によって分離し、対応す
る光学的異性体に転化する。

かくして、本発明には式■の化合物のラセミ体並びにそ
の光学的活性異性体（エナンチオマー）が包含される。

また以下の実施例は本発明を説明するものである。特記
せぬ限シ、全ての温度はセラ成度で示す。

全ての反応を不活性雰囲気下で行った。

実施例１ 造 ８−ヒドロキシ−２−オクタノンテトラヒドロピラニル
エーテル〔ベルナスコニイー　（Ｃ，Ｂｅｒｎａ−ｓｃ
ｏｎｉ）等、７”ル・ソック・ヒム・フランス（Ｂｕｌ
　１．Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、）、１０７（１９７
７）］２．９ｆ、２．４−ジヒドロヤシ−３−プロピル
アセトフェノン２．４６Ｆ、）ルエン２５−及びピロリ
ジンｉ、ｏｓｙの混合物を室温で２０時間攪拌し、次に
水を除去するためにディーンースターク（Ｄｅａｎ−８
ｔａｒｋ）　）ラップを用いて３．５時間還流させた。

混合物を冷却し、３Ｎ塩酸２０ｍで処理し、２０分間攪
拌した。混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合
液したエーテル抽出液を３Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナト
リウム溶液、塩水で洗浄し、次に乾燥しく硫酸マグネシ
ウム）、濾過し、真空下で濃縮した。残った赤色油を高
給液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（シリカゲル；
２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって精製し、帯赤色
の油としてｒａｅ、　−２＋　３−ジヒドロ−２−［６
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ
〕ヘキシル〕−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロ
ピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン３，０ｆ（５
８，５％）を得た。

実施例２ ｒａｃ、−２，３−ジヒド０−２−［”６−［（テトラ
ヒトｏ−２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ］ヘキ′シル
〕−７−ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−４−オン０．７０６９．Ｎ、Ｎ−
ジエチルホルムアミド１６ｄ及び無水炭酸カリウム０．
４７７９の混合物を室温で２時間攪拌した。ブロモ酢酸
メチル０．３３ｄ（０，５３Ｆ）を加え、攪拌を室温で
１７．５時間続けた。混合物を水に注ぎ、ｐＨ値を０．
５Ｎ塩酸で７に調節した。有機生成物をエーテルで３回
抽出して単離した。エーテル抽出液を合液し、水及び塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、真空下で濃縮し、黄色油を得六。この物質をＰＨＬＣ
（シリカゲル、２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって
精製し、淡黄含油としてｒａｃ。

−Ｃ［”３．４−ジヒドロ−２−［６−（：（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−Ｑラン−２−イル）オキシ］へキシルツー
２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステル０
．５８９ｒ（７０，８％）を得た。

元素分析：ＣＨＦ２゜０．に対する 計算値：Ｃ，６８，０４％：Ｈ，８，４６％実測値：Ｃ
，６７，８７％：Ｈ，８，２０％。

実施例３ オキシ〕酢酸メチルエステルの製造 メタノール２５ｄ及び２Ｎ塩酸５−中の実施例２による
生成物２．３ｆの溶液を室温で１．７５時間攪拌し、次
に真空下で濃縮してほとんどのメタノールを除去した。

残渣を水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、エ
ーテルで４回抽出した。

合液したエーテル抽出液を水及び塩水で洗浄し、乾燥し
く硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮し、油１
，８５５Ｆを得た。この物質をＨＰＬＣ（シリカゲル、
１．５：１酢酸エチル−ヘキサン）によって精製し、黄
色油としてｒａｃ、　−（（：３゜４−ジヒドロ−２−
（６−ヒドロキシヘキシル）−２−メチル−４−オキソ
−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル〕
オキシ〕酢酸メチルエステル１．６５　？　（８７，１
％）を得た。

元素分析”　Ｃ！ｔＨＩＩ！０６に対する計算値：Ｃ，
６７，３２％：Ｈ，８，２２％実測値：　Ｃ，６７，０
７％：Ｈ，８，４３％。

実施例４ ジクロロメタン２８−及びトリエチルアミン１．０３ゴ
（０，７５Ｆ）中の実施例３による生成物１．１４ｆの
溶液をメタンスルホニルクロライド０．５４４（０，８
０４Ｆ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次
に水に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出
液を合液し、塩水で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム
）、濾過し、真空下で濃縮し、黄色油としてメタンスル
ホネート訪導体１．５ｆを得た。この物質をア七トン４
０ゴに溶解し、ヨウ化ナトリウム１．９１Ｆを加えた。

混合物を室温で６７時間攪拌し、次に水に注ぎ、エーテ
ルで４回抽出した。合液したエーテル抽出液を重炭酸ナ
トリウム水溶液、水及び塩水で洗浄し、乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、濾過し、真空下で濃縮し、黄色油として
ｒａｃ、　−（（３ｅ　４−ジヒドロ−２−（６−ヨー
ドヘキシル）−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メ
チルエステル１．３２　ｆ　（９０，４％）が得られ、
このものは放置した際に結晶した、融点５３〜６０℃。

実施例５ 実施例４による生成物１．２ｓ？、２．４−ジヒドロキ
シ−３−プロピルアセトフェノン０．４９ｆ、無水重炭
酸カリウム゛０．８４１Ｆ、アセトン２５ｍ及びＮ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド１２ｄの混合物を還流させ、そ
して６時間攪拌した。生じた混合物を冷却し、冷ＩＮ塩
酸中に注ぎ、エーテルで３回抽出した。合液したエーテ
ル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で
洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下
で濃縮し、油１．５ｆを得た。この物質をシリカゲル４
５ｆ上でクロマトグラフィーにかけた。２：１ヘキサン
−酢酸エチルで溶離し、無色の油としてｒａｃ、−［：
［”２−（６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフェノキシ）へキシルシー３，４−ジヒドロー
２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステル１
．１８　ｒ　（８３，４％）を得た。

元素分析”　Ｃ！１ｌＨ４４０３に対する計算値：Ｃ，
６９，７０％：Ｈ，７，８０％実測値：Ｃ，６９，６８
％：）（、Ｓ、ＯＯに。

実施例６ −３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−メタノ
ール３６−及び水９　ｍｅ中の実施例５による生成物１
．１２及び水酸化ナトリウム９ゴの混合物を室温で５．
５時間攪拌し、次に冷ＩＮ塩酸及び水１５０ｄ中に注い
だ。この混合物をエーテルで３回抽出した。合液したエ
ーテル抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄
した。各重炭酸塩溶液をエーテルで逆抽出した。重炭酸
塩溶液を合液し、３Ｎ塩酸でｐＨＨＩ３酸性にした。酸
性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル抽出
液を合液し、水及び塩水で洗浄し、乾燥しく硼酸マグネ
シウム）、濾過し、真空下で濃縮し、黄色固体１．０４
５’を得た。この物質をアセトニトリルから再結晶させ
、融点１２０．５〜１２５．０℃の無色の固体としてｒ
ａｃ、−［：［：２−［６（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシル：ｌ−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
２Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル〕オキシ〕酢酸０．
８２　Ｐ（７６，６％）を得た。

元素分析：Ｃ□Ｈ４２０Ｍに対する 計算値：Ｃ，６９，２９％：Ｈ，７，５３％実測値：Ｃ
，６９，４６％：Ｈ，７，６４％。

実施例７ フーヒドロキシヘブタナールテトラヒドロピラニルエー
テル〔シュバルツ（Ｓｃｈｗａｒｚ　）等、ジャーナル
・オプ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０．２４１０（１９７５）：
）４．８　Ｆ、２．４−ジヒドロキシ−３−プロピルア
セトフェノン４．３４ｆ、ベンゼン３６０ゴ及びピロリ
ジン４．７７ゴ（３，９３Ｆ）の混合物を室温で２１時
間攪拌し、次にディーンースタークトラップによって水
を除去しながら、７時間還流させた。混合物を冷却し、
ＩＮ塩！５５ｍを含む水２７０ｄ中に注いだ。２相混合
物を室温で２５分間攪拌し、次にエーテルで４回抽出し
た。エーテル抽出液を合液し、水及び塩水で洗浄し、乾
燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、真空下で濃縮し、
赤色油１２２を得た。この物質を２＝１ヘキサン−酢酸
エチルに溶解し、この溶液をシリカゲルのパッドを通し
て濾過した。シリカゲルを２：ｌヘキサン−酢酸エチル
２．５ｔで洗浄した。合液したν液及び洗液を真空下で
濃縮し、赤色の油状残渣が得られ、このものをＨＰＬＣ
（シリカゲル、２：１ヘキサン−酢酸エチル）によって
更に精製した。黄色油としてｒａｃ、−２，３−ジヒド
Ｈ−２−［：６−Ｃ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
−イル）オキシ〕ヘキシル〕−７−ヒドロキシ−８−プ
ロピル−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−，４−：ｙ２．
０５　ｔｃ２３．５％）が得られた。

実施例８ ヘキシル〕−４−オキソー８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステルの
製造 実施例２の方法を用いて、実施例７による生成物をｒａ
ｃ、−［（３，４−ジヒド０−２−［：６−〔（テトラ
ヒドロ−２Ｈ，−ビラン−２−イル）オキシ〕ヘキシル
］−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステルに転化した
、黄色油、収率８４．９％。

元素分析：　Ｃ＊ｅＨｓａ”ｔに対する計算値：Ｃ，６
７，５１％：Ｈ，８，２８％実測値：Ｃ，６６，８２％
：Ｈ，８，４４％。

実施例９ 実施例３の方法を用いて、実施例８による生成物をｒａ
ｃ、−（（：３．４−ジヒドｏ−２−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−７−イル）〕オキシ〕酢酸メチルエステル
に転化した、無色の固体、融点９３〜９４．５℃（酢酸
エチル−ヘキサンから結晶）、収率９０％。

元素分析：ＣＨＦ２゜０゜に対する 計算値：Ｃ，６６，６５％：Ｈ，７，９９％実測値：Ｃ
，６６，８９％：Ｈ，８，０８％。

実施例１０ 実施例４の方法を用いて、実施例９による生成物をｒａ
ｃ、−［（３ｓ４−ジヒドロ−２−（６−ヨードヘキシ
ル）−４−オキノー８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−７−イル］オキシ〕酢酸メチルエステルに転化し
た黄色油。

実施例１１ 実施例５の方法を用いて、実施例１０による生成物をｒ
ａｃ、−（［２−（６−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシルｍ１−３　、４
−ジヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ペ
ンソヒランー７−イル〕オキシ］酢酸メチルエステルに
転化した、無色の固体、融点１２１〜１２３．５℃（ア
セトニトリルから結晶）、収率６９．５％。

元素分析：　Ｃ５ｚＨａ＊ｏｓに対する計算値：Ｃ，６
９，２９％：Ｈ，７，６３％実測値：Ｃ，６９，００％
：Ｈ，７，８９％。

実施例１２ 酢酸の製造 実施例６の方法を用いて、実施例１１による生成物をｒ
ａｃ、−［（２−［６−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシル）−３、４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−７−イル〕オキシ］酢酸に転化した、無色の固
体、融点１６８〜１７３℃（酢酸エチルから結晶）、収
率８４％。

元素分析：Ｃａ＋Ｌ。０．に対する 計算値：Ｃ，６８，８６％；Ｈ，７，４５％実測値：Ｃ
，６８，７５％：Ｈ，７，６０％。

実施例１３ 実施例７の方法を用いて、５−ヒドロキシペンタナール
テトラヒドロピラニルエーテル〔ハード（Ｈｕｒｄ）及
びリチャード７ン（Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ）、Ｊ、　Ｏ
ｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３２．３５１６（１９６７）］を
２．４−’）ヒドロキシ−３−プロピルアセトフェノン
と縮合させ、ｒａｃ、　−２，３−ジヒドロ−２−（４
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ
〕ブチル〕−７−ヒドロキシ−８−プロピル−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンを得た、黄色油、収率２４１
％。

実施例１４ 実施例２の方法を用いて、実施例１３による生成物をｒ
ａｃ、−（（３，４−ジヒドロ−２−〔４−〔（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ブチル〕−
４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステルに転化した、黄
色油、収率８７．４％。

実施例１５ ０キシブチル）−４−オキソ−８−プロピル−２実施例
３の方法を用いて、実施例１４による生成物をｒａｃ、
−［（３＊４−ジヒド０−２−（４−ヒドロキシブチル
）−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル］オキシ〕酢酸メチルエステルに転化した
、黄色油、収率６８％。

実施例１６ 実施例４の方法を用いて、実施例１５による生成物をｒ
ａｃ、−［：（３，４−ジヒド０−２−（４−ヨードブ
チル’）　−４−、ｔ？ソー８−７’ロビルー２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステ
ルに転化した、黄色油。

＄１’Ｊｆｕｌ１１７ ｒａｃ、−［［：２−（４−（４−アセチル−３−ヒ２
Ｈ−１−ベンゾビランー７−イル〕オキシ〕酢実施例５
の方法を用いて、実施例１６による生成物をｒａｃ、　
−１’（”２−Ｃ４−（４−７セチルー３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）ブチル］−３、４−ジヒド
ロ−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステルに転化した
、無色の固体、収率７０％。

実施例１８ 酸の製造 １：１水−テトラヒドロフラン１０ｄ中の実施例１７に
よる生成物０．３２及び水酸化リチウムー水和物０．４
８ｆの溶液を室温で２４時間攪拌し１次に水で希釈し、
エーテルで抽出した（エーテル抽出液はすてた）。水溶
液をＩＮ塩酸で酸性にし、エーテルで３回抽出した。エ
ーテル抽出液を合液し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、
濾過し、真空下で濃縮し、固体残渣が得られ、このもの
をシリカゲル１２Ｐ上でクロマトグラフィーにかけた。

テトラヒドロフランで溶離して酸が得られ、このものを
メタノールから再結晶させ、融点１６３．５〜１６７．
０℃の灰色がかった白色固体としてｒａｃ。

−（（２−（４−（４−７セチルー３−ヒドロキシ−２
−プロピルフェノキシ）ブチル］−３、４−ジヒドロ−
４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル〕オキシ〕酢酸を得た。

元素分析”　ＣｔｏＨｓｏｏｎに対する計算値：Ｃ，６
７，９５％；Ｈ，７，０８Ｘ実測値：Ｃ，６７，７３％
；Ｈ，７，１４％。

実施例１９ ６−ヒドロキシ−２−へキサノンテトラヒドロピラニル
エーテル２．Ｓ４ｆ、２，４−−）ヒドロキシ−３−プ
ロピルアセトフェノン２．．４６　ｆ、ピロリジン１．
０５ｆ及びトルエン３５ｍの混合物を室温で４日間攪拌
した。次に暗褐色溶液を、デイーンースタークトラップ
を用いて水を除去しながら、２４時間還流させた。この
反応混合物に酢酸エチル及びトルエンの１＝１混合物（
４００ｓｄ）並びにシリカゲル５０９を加え、とのスラ
リを室温で１時間攪拌した。シリカゲルを吸引ｐ別し、
１：１酢酸エチル−トルエンで洗浄した。ｐ液及び洗液
を合液し、真空下で濃縮した。残った油をシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサ
ン−酢酸エチル（２：１）で溶離し、暗褐色油としてｒ
ａｃ、−２，３−ジヒドロ−２−（４−（（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ブチル〕−７−
ヒドロキシ−２−メチル−８−プロピル−４Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−オン３．３　ｆ　（６９，１％）を得
た。

実施例２０ ルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−７一イル〕オキシ〕実施
例１９による生成物３．３Ｆ、ブロモ酢酸メチル１．４
５ｆ、無色炭酸カリウム２．４１１及びアセトン６０ｍ
１の混合物を１７時間攪拌し且つ還流させた。冷却後、
反応混合物を水２００〃夕中に注いだ。有機生成物を酢
酸エチルで抽出して単離した。抽出液を合液し、水及び
塩水で洗浄し、無゛水硫酸マグネシウム士で乾燥し、濾
過し、溶媒を真空下で蒸発させ、赤色前３．５ｆを得た
。この物質をシリカゲルカラム上でクロマトグラフィー
によって精製しく溶離系４：１ヘキサン−酢酸エチル）
、黄色油上してｒａｃ、　−（（３ｒ　４−ジヒドロ−
２−ｌ’　Ａ　−ｒ／　４−ｋ　弓？　Ｌ’ｒｙ−ＱＴ
Ｊ−Ｊ８ソＱ−イル）オキシ〕ブチル〕−２−メチル−
４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステル２．５２９（６
４，１％）を得た。

実施例２１ 実施例３の方法を用いて、実施例２０による生成物をｒ
ａｃ、−（（３，４−ジヒド０−２−（４−ヒドロキシ
ブチル）−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチル
エステルに転化した、コハク色の油、収率９９％。

実施例２２ 実施例４に述べた方法を用いて、実施例２１による生成
物をｒａｃ、−（（３，４−ジヒドロ−２−（４−ヨー
ドブチル）−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチ
ルエステルに転化した、黄色油、収率５３％。

元素分析：Ｃ１゜Ｈ□ＩＯ，に対する 計算値：Ｃ，５０，６４％：Ｉ（，５，７６％：１．２
６．７５％実測値：Ｃ，５０，４２％：Ｈ，５，６１％
；１．２６．６８％。

実施例２３ −プロビルー２Ｈ−１−ベンゾピラン−７一イル〕実施
例５の方法を用いて、実施例２２による生成物をｒａｃ
、−（［２−Ｃ’４−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフェノキシ）ブチル］−３、４−ジヒド
ロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸メチルエステ
ル、黄色油、収率８４％。

元素分析：　Ｃｓ５ＨａｏＯｓに対する計算値：Ｃ，６
８，８７％：Ｈ，７，４６％実測値：Ｃ，６８，３９％
；す、７．５６％。

実施例２４ １：１テトラヒドロフラン−水２０ｄ中の実施例２３に
よる生成物１．０５Ｆ及び水酸化リチウム−水和物０．
９３９の溶液を室温で５時間攪拌した。

反応混合物をＩＮ塩酸２５ｄ中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機抽出液を飽和水で洗浄し、乾燥しく硫酸マ
グネシウム）、炉遇し、溶媒を真空下で蒸発させ、ピン
クの固体９３５ダを得た。酢酸エチル−ヘキサンから結
晶させ、融点１１８〜１２６℃めピンクの固体としてｒ
ａｃ、−（（２−［４−（４−７セチルー３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフェノキシ）ブチル］−３、４−ジヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸６５４■（
６４％）を得た。

元素分析：Ｃ５゜ＨｓａＯａに対する 計算値：Ｃ，６８，４２％；Ｈ，７，２７％実測値：Ｃ
，６８，３８％：Ｈ，７，２５％。

実施例　２５ 実施例２０の方法を用いて、実施例１９による生成物五
４７Ｆを４−ブロモブタン酸エチルＬ９７Ｆでアルキル
化し、粗製の生成物をシリカゲル上でカラムクロブトゲ
ラフィーによって精製した後、黄色油としてｒａｃ　ｍ
　−［［ｓ　＠　ａ−ジヒドロ−２−［４−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕ブチル〕−
２−メチル−４−オキソ−８−７＃ロピルー２Ｈ−１−
ベンゾビラン−７−イル］オキシ］ブタン酸エチルエス
テ＃　Ｌ　６９　ｔ　（３７，３％）を得た。

実施例　２６ オキシコブタン酸エチルエステルの製造実施例３の方法
を用いて、実施例２５による生成物を加水分解し、収率
９９％において黄色油としてｒａｃ、−［［３，４−ジ
ヒドロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−
４−オキソ−８−ｆロピルー２Ｈ−１−ベンゾビラン−
７−イル〕オキシ〕ブタン酸エチルエステルを得た。

実施例　２７ 実施例４の方法を用いて、実施例２６による生成物をｒ
ａｃ、−（Ｃ３＊４−ジヒドロ−２−（４−ヨードブチ
ル）−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタン酸エチル
エステルに転化した、黄色油、収率７五３％。

元素分析”２５Ｈ，３３工０５に対するＣ　　　　　　
　　　ＨＩ 計算値：　５五４′９％　４４４％　２４５７％実測値
：　５五７５チ　４５２％　２４．５Ｂチ実施例　２８ 実施例２７による生成物１．３９Ｆ、無水炭酸カリウム
１８７６Ｆ、２．４−ジヒドロキシ−５−！ロールアセ
トフェノンα５２２　ｔ、アセトン２５ｍ及びＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド２５−の混合物を２０時間還流さ
せ且つ攪拌した。反応混合物を冷却し、冷１Ｎ塩酸中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水及び飽和
塩水で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネシウム）、濾過し、
真空下で濃縮し、油１．９９Ｆを得た。この物質をシリ
カゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製しく
溶離系２：１ヘキサン−酢酸エチル）、黄色油としてｒ
ａｃ、−４−（：（２−［４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル）−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロビル−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタン酸
エチルニスｆｐｙｔ　５８　ｆ　（８７，３％）を得た
。

元素分析：　Ｃ３４Ｈ４６ｏ８に対する計算値：Ｃ１７
α０８チ：Ｈ，７，９６％実測値：Ｃ，６９，９４％：
Ｈ，７，８４％。

実施例　２９ 実施例２４の方法を用いて、実施例２８による生成物を
ケン化によってｙａｅ、”４−（：（２−（４−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）
ブチル］−３．４−ジヒドロー２−メチル−４−オキソ
−８−プロビル−２Ｈ−１−ペンゾビ２ン−７−イル〕
オキシ〕ブタン酸に転化した、黄゛色固体、収率９４．
５チ。

元素分析”　　Ｃ５２Ｈ４□０８に対する計算値：Ｃ，
６９，２９％：Ｈ，７，６３％実測値：　　Ｃ，６Ｆ！
、９４％；Ｈ９７，６５％。

実施例　３０ ６−ヒドロキシ−２−ヘキサノンテトラヒドロピラニル
エーテル＆７Ｆ、２．４−ジヒドロキシアセトフェノン
４６１Ｆ、ピロリジン５．４５？及びトルエン４３ゴの
混合物を室温で１８時間攪拌し、次に水を除去するため
にディーンースタークトラップを用いて、３時間還流さ
せた。混合物を冷却し、酢酸エチル２０〇−及びトルエ
ン１７０ｄで希釈し、シリカゲル１００ｔで処理した。

１９時間攪拌した後、スラリを吸引濾過し、固体分を１
：１酢酸エチル−トルエンで洗浄した。戸液及び洗液を
合液し、真空下で濃縮し、赤含油１五３ｆを得た。との
粗製の物質をシリカゲル上で力２ムクロ！トゲ２フィー
によって精製しく溶離系９：１トルエン−酢酸エチル）
、帯赤含油としてｒａｅａ−２，５−ジヒドロ−２−（
４−〔（ナト２ヒドロー２Ｈ−１−ピラン−２−イル）
オキシ〕ブチル〕−２−メチル−７−ヒドロキシ−４Ｈ
−１−ペンゾピ２ンー４−オン７．４ｔ（４９，４チ）
を得た。

実施例　３１ 実施例２の方法を用いて、実施例１ａｒｔｃよる生成物
を、４−ブロモブタン酸エチルでアルキル化し％　　ｒ
　ｊＬ　ｅ！　ｍ　”　（（３＠　４−ジヒドロ−２−
〔４〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピランー２−イル）オキ
シ〕ブチル〕−２−メチル−２−メチル−４−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル］オキシ〕ブタン酸
工≠ルエステルに転化した、黄色油、収率８６０％。

実施例　３２ 実施例３の方法を用いて、実施例３１による生成物を加
水分解し、ｒ　ａ　ｅ　ａ　−（Ｃ５＊　４−ジヒドロ
−２−（４−ヒドロキシブチル）−２−メチル−４−オ
キソ−２Ｈ−１−ペンノビ２ンーフーイル〕オキシ〕ブ
タン酸エチルエステルを得た、黄色油、収率９５％。

実施例　３３ 実施例４に述べた方法を用いて、実施例５２による生成
物をｒａｅ、−［（３，４−ジヒドロ−２−（４−ヨー
ドブチル）−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタン酸エチルエステル
に転化した１粘性油、収率６五７チ。

元素分析：　Ｃ２ｏＨ２７ＩＯ５に対するＣ　　　　　
　　　　ＨＩ 計算値：　５α６４チ　５．７４チ　２　＆７５％実測
値：　５α５２チ　５．６９％　２６９０％。

実施例　３４ 実施例５の方法を用いて、実施例３３による生成物をｒ
ａｃ、−４−［［：２−（４−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル］−３．４
−ジヒドロー２−メチル−４−オ中ソー２Ｈ−１−ベン
ゾピランー７−イル〕オキシ〕ブタン酸エチルエステル
に転化した、黄色油、収率９＆５チ二 元素分析：　Ｃ３１Ｈ４ｏＯ８に対する計算値：　　Ｃ
，６ａ８７％：Ｈ，７，４６％実測値：　　Ｃ，６ａ６
７％”、Ｈ０７，４５％。

実施例　３５ 実施例２４の方法を用いて、実施例３４による生成物を
ケン化し、収率９Ｌ９％においてコハク色の油としてｒ
ａａ・−４−（（２−（４″″（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル）−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ペン
ゾピヲンー７−イル〕オキシ〕ブタン酸を得た。

元素分析”　　Ｃ２９Ｈ３６０Ｂに対する計算値：Ｃ，
６７，９５チ；Ｈ１１０８％実測値：Ｃ，６７，８４チ
：Ｈ，７，２８％。

実施例　３６ 実施例３０による生成物６Ｆ、ブロモ酢酸メチルｔ９ゴ
（五〇　７　ｆ　）、無水炭酸カリウム５．ＩＰ。

Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ゴ及びアセトン５ゴ
の混合物を室温で１時間、次に８０℃で２４時間攪拌し
た。冷却後、生じたス２すをエーテルで希釈し、注意し
て１Ｎ塩酸５７ｔｔで処理した。混合物を水で希釈し、
エーテルで抽出した。

エーテル抽出液を合液し、水及び塩水で洗浄し、乾燥し
く硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。残
渣を高真空下で乾燥した後、粘性な橙含油としてｒ　ａ
　ｃ　ａ　−ｔ”　Ｃ３ｅ　４−ジヒドロ−２（４−（
（ナト２ヒドロー２Ｈ−ピランー２−イル）オキシ〕ブ
チル〕−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−“ベンノ
ビ２ンーフーイル〕オキシ〕酢酸メチルエステルａ５ｒ
（７＊２％）が得られた。

実施例　３７ メタノール７〇−中の実施例３６１Ｃよる生成物（５，
５Ｆ　）及び２Ｎ塩酸１４−の溶液を室温で４５時間攪
拌した。次にほとんどのメタノールを水流ポンプによる
減圧下にて４０℃で除去した。

残渣を水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
液を合液し、水及び塩水で洗浄し、乾燥しく硫酸マグネ
シウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。油状残渣をエー
テル−酢酸エチルに溶解し、この溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液及び飽和塩水で２回洗浄し、次に乾燥しく硫
酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。高真空
下で乾燥した後、粘性なコハク色の油としてｒａｅ、ｃ
ｃＳ、ａ−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシブチル）−
２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビランーフ
ーイル〕オキシ〕酢酸メチルエステルの残渣（Ａ７５Ｆ
：８４２％）が得られた。

実施例　３８ 実施例４に述べた方法を用いて、実施例３７による生成
物をｒａｃ、−［［３＊４−ジヒドロ−２−（４−ヨー
ドブチル）−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ペン
ノビ２ンーフーイル〕オキシ］酢酸メチルエステルに転
化した、黄色油、収率８６．３％。

実施例　３９ −３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−７一イル〕オキシ〕酢実施例５の方
法を用いて、実施例３８の生成物をｒａｃ、−（（２−
（”４−（４−７セテルー３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフェノキシ）ブチルツー３．４−ジヒドロー２−メチ
ル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル〕
オキシ〕酢酸メチルエステルに転化した、黄色油、収率
７＆９％。

実施例　４０ 酸の製造 実施例２４の方法を用いて、実施例３９による生成物を
テトラヒドロフラン−水中の水酸化リチウムによってケ
ン化し、収率９７．９％において粘性なコハク色消とし
てＦ　ａ　ｅ　＊　−Ｃ（２−Ｃ’　−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−グロピルフェノキシ）ブチル）
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−
１−ペンゾビ２ン−７−イル〕オキシ〕酢酸を得た。

元素分析”　　Ｃ２７Ｈ３２０８に対する計算値：　　
Ｃ，６＆９３％；　ｇ、１６６％実測値：　　Ｃ，６６
，４６チ：Ｈ，４８０％。

実施例　４１ フレオン（Ｆｒｅｏｎ）　　懸濁エアロゾルグリセリル
トリオレエート　α０３　　　五〇７．５＊７レオン１
１に換えることができる。

方法： ｒ　ａ　ｅ　、　−［［２−（６−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシルクー
３．４−ジヒドロ−２−メチル−４−オ中ソー８−プ四
ピルー２Ｈ−１−ペンゾビ２ン−７−イル〕オキシ〕酢
酸を空気摩擦によって粒径１〜１０μ範囲の微粉にし、
適当な容器に入れた。グリセリルトリオレエートを室温
で加えた。フレオンを−ＳＯ℃に冷却し、次に混合物に
加えた。フレオンの添加直後、容器を正確な適当な容積
測定パルプで封じ、この容器を超音波発生器中に入れ、
フレオン中にｒ亀ｃ、−〔（２−（：６−（４−アセテ
ルー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシ
ル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８
−プロピル−２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー７−イル〕オキ
シ〕酢酸を分散させた。

実施例　４２ ナトリウム塩フレオン懸濁エアロゾル ＆４＋（會　＞　゛＞＋、　　　’ｔ’ｔ　　　　ｈ　
トＣ）　　　ｒゝｓｘ　　　　　　　　　％方法： ｒ　ａ　ｃ　、　−［：　Ｃ２−（６−（４−アセデル
−３−ヒド冒キシ−２−プロピルフェノキシ）へキシル
ツー３．４−ジヒドロー２−メチル−４−オキソ−８−
プロピル−２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー７−イル〕オキシ
〕酢酸のナトリウム塩を空気摩擦によって粒径１〜１０
μ範囲の微粉にし、適当な容器に入れた。グリセリルト
リオレエートを室温で加えた。フレオンを一３０℃に冷
却し、次に混合物に加えた。フレオンの添加直後、容器
を正確な適当な容積測定バルブで封じ、この容器を超音
波発生器中に入れ、フレオン中にｒａｃｅ−ｒ［２−（
６−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフ
ェノキシ）ヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２−メチル
−４−オキソ−８−プルピル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−７−イル〕オキシ〕酢酸のナトリウム塩を分散させた
。

実施例　４３ フレオン溶液エアロゾル 慮　−門吠　マ １！へｎ１〜　＾　へ　−東 方法： 適当な容器中でｒａｅ、−［［２［ｄ−（４−７セチル
ー３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシル
］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−
プロビル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−７−イル〕オキシ
〕酢酸を室温でジメチルスルホキシドに溶解した。この
混合物にエタノール及び塩化メチレンを加えた。次に一
３０℃に冷却した７レオンを加えた。７レオンの添加直
後、容器を正確な適当な容積測定バルブで封じた。

実施例　４４ ７レオン溶液エアロゾル 成分 ジメチルスルホキシド　　　　　　　　　　１５０　μ
ｔエタノール（９９９％）　　　　　　　　　　　α３
ｄ塩化メチレン　　　　　　　　　　　　　　　　α５
−フレオン　１２　　　　　　　　　　　　　　　４．
２ｍｇ総容量　　　五〇− 活性成分濃度　　　　　　　　　　　　　　１η／α１
−方法： 本実施例において、実施例４５に述べた如き同一方法を
用いた。

実施例　４５ 吹霧溶液 −ト＼−■ｃ１１歳−ｃ１１ムー 方法： 水酸化ナトリウムの等モル量を含むリン酸塩緩衝剤中に
ｒａｃ、（（２−（６−（４−アセテルー３−ヒドロキ
シ−２−ｆロビルフエノキシ）ヘキシル）−３，４−ジ
ヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−２０ビル−２Ｈ
−１−ペンゾピ２ンー７−イル〕オキシ〕酢酸を溶解し
、ＰＨ値ｚ８を有する溶液を生成させた。

実施例　４６ カプセル剤調製物 方法： 適当なミキサー中でｒａｅ、−［：［２−（”４−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ
）ブチル）−５，４−ジヒドｏ−２−メチルー４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ］酢酸
メチルエステル、ラクトース及び殿粉を粉砕した。タル
クを加え、十分に混合した。適当な装置でカプセル内に
封入した。

実施例　４７ 方法： 適当なミキサー中でｒａｃ、−（（２−（４−（４−ア
セチル−３−ヒト目キシー２−グロピルフエノキシ）ブ
チル］−３．４−ジヒドロー２−メチル−４−オキソ−
２Ｈ−１−ペンゾピ２ンー７−イル〕オキシ〕酢酸メチ
ルエステル、２クトース、変性殿粉及び予備ゼラチン化
した殿粉を混合した。適当ながたさＫするために十分な
量の蒸留水で造粒した。粉砕し、適当な炉中で乾燥した
。

粉砕し、ステアリン酸マグネシウムと共に３分間混合し
た。適当なノ々ンチを備えた適当なプレスで圧縮した。

実施例　４８ 成　分　　　　　　　　　　　　１９７錠剤ル　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５ラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　　　　　１８１アビセル
（Ａｖｌｃ＠ｌ）　　　　　　　　　　　　　５５厘接
接圧縮殿粉　　　　　　　　　　　　　　　３５ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　４錠剤重１
ｔ３００１１Ｐ 方法： ｒ亀ａ、−（［２−（４＝（４−７セチルー３−ヒドロ
キシ−２−グロビルフェノキシ）ブチルツー３．４−ジ
ヒドロー２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−７−イル］オキシ〕酢酸メチルエステルを等量の
２クトースと共に粉砕し、十分に混合した。アビセル及
び直接圧縮用殿粉、並びに残シの量の２クトースと混合
し、十分に混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え
、３分間混合した。適当なパンチを備えた適当なプレス
で圧縮した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I 式中、Ｒ＾１は水素または低級アルキルであり、Ｒ＾２
   は水素またはハロゲンであり、Ｒ＾３は水素または低級
   アルキルであり、Ｒ＾４は水素または低級アルキルであ
   り、Ｒ＾５は水素、低級アルキルまたはアラルキルであ
   り、Ｘはアルキレンであり、そしてｎは１〜６ の整数である、 の化合物、そのエナンチオマー及び、Ｒ＾５が水素であ
   る場合、その製薬学的に許容し得る塩基との塩。 ２、Ｒ＾１が低級アルキルであり、Ｒ＾２が水素であり
   、Ｒ＾３が低級アルキルであり、Ｒ＾４が低級アルキル
   であり、Ｒ＾５が水素または低級アルキルであり、Ｘが
   炭素原子４〜６個のアルキレンであり、そしてｎが１〜
   ４である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がプロピルであり、そしてＲ＾３がブチルで
   ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾４がプロピルである特許請求の範囲第２項また
   は第３項記載の化合物。 ５、ｒａｃ．−〔〔２−〔６−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ヘキシル〕−３，
   ４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸ま
   たはそのナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ６、ｒａｃ．−〔〔２−〔４−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３，４
   −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベン
   ゾピラン−７−イル〕酢酸メチルエステルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ７、ｒａｃ．−４−〔〔２−〔４−（４−アセチル−３
   −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３
   ，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタ
   ン酸エチルエステルである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ８、ｒａｃ．−４−〔〔２−〔４−（４−アセチル−３
   −ヒドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３
   ，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕ブタ
   ン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、ｒａｃ．−〔〔２−〔４−（４−アセチル−３−ヒ
   ドロキシ−２−プロピルフェノキシ）ブチル〕−３，４
   −ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−８−プロピル−
   ２Ｈ−１−ベンゾピラン−７−イル〕オキシ〕酢酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、治療的に活性な物質として使用する特許請求の範
   囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物。 １１、アレルギー症状の処置または予防に用いる特許請
   求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物。 １２、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾５＾１は低級アルキルであり、Ｈａｌはハロ
   ゲンであり、そしてＲ＾３、Ｒ＾４、Ｘ及びｎは特許請
   求の範囲第１項記載の通りで ある、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は特許請求の範囲第１項記載の
   通りである、 の化合物と反応させるか、或いは ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５＾１、
   Ｘ及びｎは上記の通りである、 の化合物におけるエステル基を加水分解し、そして必要
   に応じて、得られるラセミ体を光学的活性異性体に分割
   し、そして／または得られるＲ＾５が水素である式 I
   の化合物を塩基によつて製薬学的に許容し得る塩に転化
   する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜９項のいずれか
   に記載の化合物の製造方法。 １３、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化
   合物及び製薬学的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 １４、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化
   合物及び製薬学的に不活性な賦形剤を含有するアレルギ
   ー症状の処置または予防のための薬剤。 １５、病気の処置または予防における特許請求の範囲第
   １〜９項のいずれかに記載の化合物の使用。 １６、アレルギー症状の処置または予防における特許請
   求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物の使用。 １７、アレルギー症状に対する薬剤の製造における特許
   請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物の使用
   。 １８、特許請求の範囲第１２項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造された特許請求の範囲
   第１〜９項のいずれかに記載の化合物。