JPH0469153B2 - - Google Patents

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JPH0469153B2
JPH0469153B2 JP59128475A JP12847584A JPH0469153B2 JP H0469153 B2 JPH0469153 B2 JP H0469153B2 JP 59128475 A JP59128475 A JP 59128475A JP 12847584 A JP12847584 A JP 12847584A JP H0469153 B2 JPH0469153 B2 JP H0469153B2
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JP
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acetyl
benzopyran
dihydro
racemic
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JP59128475A
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Kooen Nooru
Efu Ueebaa Juzetsupe
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Publication of JPH0469153B2 publication Critical patent/JPH0469153B2/ja
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    • A61P37/08—Antiallergic agents
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 式中、R1は水素または低級アルキルであり、
R2は水素またはハロゲンであり、R3、R4及びR5
は独立して、水素、アシルまたは低級アルキルで
あり、ただしR3、R4及びR5の１個のみがアシル
であることができるものとし、R6及びR7は共に
水素であり、そしてR8は基−COOR9であるか、
或いはR6は水素または低級アルキルであり、R7
は基−（CH2）ｎ−COOR9であり、そしてR8は水
素であり、R9は水素または低級アルキルであり、
Ｘは（C3〜7）−アルキレンであり、そしてｎは０
〜４の整数である、 の新規化合物及び、R9が水素である場合、製薬
学的に許容し得る塩基によるその塩に関する。こ
れらの化合物はアレルギー性症状の処置に対する
薬剤として有用である。 本発明の目的は、上記の化合物及び塩それ自体
及び治療剤として該化合物及び塩；該生成物及び
その製造に対する中間体の製造方法；該生成物を
含んでなる製薬学的組成物及び該製薬学的組成物
の製造方法；並びに病気の処置または予防におけ
る該生成物の用途に関する。 本明細書において用いる「低級アルキル」なる
用語は炭素原子７個まで、好ましくは４個までを
含む直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、ペンチル、
ヘプチル等を表わす。「ハロゲン」なる用語は臭
素、塩素、フツ素及びヨウ素を表わす。「アシル」
なる用語は炭素原子７個までの脂肪族カルボン酸
から誘導された低級アルカノイル基、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル等；並びに芳香族
カルボン酸から誘導されたアリールカルボニル
基、例えばベンゾイル等を表わす。「アシル」な
る用語は好ましくは低級アルカノイル基を表わ
す。「（C3〜7）−アレキレン」なる用語は炭素原子
３〜７個の直鎖状または分岐鎖状の基、例えばプ
ロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチメン、ヘプタメチレン
等を表わす。 「アリール」なる用語はフエニル或いはハロゲ
ン、トリフルオロメチル、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ
及びジ−低級アルキルアミノからなる群より選ん
だ１個またはそれ以上の置換基をもつフエニルを
表わす。「アリールアルキル」なる用語は水素原
子の１個またはそれ以上がアリールで置換された
直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
ベンジル等を表わす。低級として示した基及び化
合物は炭素原子７個まで、好ましくは４個までを
含有する。 式の好ましい化合物は一般式 式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、Ｘ及び
ｎは上記の通りである、 の化合物である。 本発明の化合物の他の好ましい群は一般式 式中、R11は低級アルキルであり、R31はアシ
ルであり、Ｘは（C3〜7）−アレキレンであり、そ
してｎは０〜４の整数である、 によつて表わされる。 本発明の化合物の更に好ましい群は、R1が低
級アルキルであり、R2が水素であり、R3がアシ
ルであり、R4、R5、R6及びR9が水素であり、そ
してＸが（C3〜5）−アルキレンである式ａの化
合物である。 本発明の化合物のなお更に好ましい群は、R1
がプロピルであり、R2が水素であり、R3がアセ
チルであり、R4、R5、R6及びR9が水素であり、
そしてＸが（C3〜5）−アルキレンである式ａの
化合物である。 式の好ましい化合物は次のものである： （ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１ベンゾピラン−２−カルボン酸、 （Ｓ）−（＋）−６−アセチル−７−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 （ラセミ）−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸、 （ラセミ）−６−アセチル−７−〔３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）プロポキシ〕−２−メチル−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 （ラセミ）−６−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸、 （ラセミ）−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸及び （ラセミ）−６−アセチル−７−〔３−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸。 式の化合物の例は次のものである： （Ｒ）−（−）−６−アセチル−７−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 （ラセミ）−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−ブタン酸、 （ラセミ）−８−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕３，４−ジヒドロ−７−アセチル−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸、 （ラセミ）−５−アセチル−６−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−プロパン酸、 （ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−ブタン酸及び （ラセミ）−６−プロパノイル−７−〔７−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）ヘプチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−ブ
タン酸。 本発明に従い、式の化合物及びその製薬学的
に許容し得る塩は、 (a) 一般式 または 式中、R61及びR71は共に水素であり、そし
てR81は基−COOR91であるか、或いはR61は水
素または低級アルキルであり、R71は基−
（CH2）ｎ−COOR91であり、そしてR81は水素
であり、R91は低級アルキルであり、そして
R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記の通りで
ある、 の化合物をそれぞれ一般式 及び 式中、R61及びR71は共に水素であり、そし
てR81は基−COOR91であるか、或いはR61は水
素または低級アルキルであり、R71は基−
（CH2）ｎ−COOR91であり、そしてR81は水素
であり、R91は低級アルキルであり、Ｘは
（C3〜7）−アルキレンであり、Ｚはハロゲン原子
であり、そしてR1、R2、R3、R4、R5およびｎ
は前記の通りである、 の化合物と反応させるか、或いは (b) 一般式 式中R1、R2、R3、R4、R5、R61、R71及び
R81は前記の通りである、 の化合物におけるエステル基を加水分解し、 そして必要に応じて、得られるラセミ体を光
学的活性異性体に分割し、そして／または得ら
れるR9が水素である式の化合物を塩基によ
つて製薬学的に許容し得る塩に転化する ことからなる方法によつて製造することができ
る。 式の化合物と式の化合物と反応並びに式
の化合物と式の化合物とのそれぞれの反応によ
る式ｃの化合物の生成は不活性溶媒例えばアセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、ジ
メチルホルムアミド等中にて反応混合物の還流温
度で、好ましくは約70〜約100℃の温度範囲でジ
メチルホルムアミド中にて、酸受容体例えば炭酸
カリウム等の存在下において無水条件下で行うこ
とができる。好ましい溶媒はアセトン及びジメチ
ルホルムアミドの混合物である。生ずる式ｃの
化合物を普通の方法、例えば結晶化、クロマトグ
ラフイー等を用いて回収することができる。 生ずる式ｃの化合物を加水分解によつて対応
する遊離酸に転化することができ、この加水分解
は好ましくはアルカリ金属水酸化例えば水酸化リ
チウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等に
よつて、水及び水和性溶媒、例えばメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン等の混合物中に
てほぼ室温乃至還流温度で行われる。生ずる化合
物を普通の方法、例えば結晶化、クロマトグラフ
イー等を用いて回収することができる。 出発物質として用いる式及びの化合物は公
知の化合物であるが、或いは公知の方法に従つて
製造することができる。出発物質として用いる式
及びの化合物を次の反応式〜に従つて
製造することができる： 式中、R3、R4、R5、R6、R91、Ｘ、Ｚ及びｎ
は上記の通りである。 反応式において、公知の化合物であるかまた
は公知の方法に従つて製造し得る式の化合物と
式′の化合物との反応による式′の化合物の生
成は、不活性有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド、アセトン、メチルエチルケトン等、好まし
くはジメチルホルムアミド中にて、塩基例えばア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム等、或いはアルカリ金属水素化物例えば
水素化ナトリウム等の存在下において約20℃〜約
150℃の温度範囲、好ましくは室温で行うことが
できる。生ずる式′の化合物を普通の方法、例
えば結晶化、抽出、クロマトグラフイー等を用い
て回収することができる。 式中、R6、R91及びｎは上記の通りであり、
R32、R42及びR52は水素または低級アルキルであ
り、そしてＲは低級アルキルまたはアリールであ
る。 反応式において、式′ａの化合物を、不活
性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、アセト
ン、メチルエチルケトン等、好ましくはジメチル
ホルムアミド中にて塩基例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム等の如きアルカリ金属炭酸塩、或い
は水素化ナトリウム等の如きアルカリ金属水素化
物の存在下において、約20℃〜約150℃の温度範
囲、好ましくは室温でアリルハライドと反応さ
せ、式の化合物を生成させることができる。生
ずる式の化合物を普通の方法、例えば結晶化、
抽出、クロマトグラフイー等を用いて回収するこ
とができる。 式の化合物をオレフインのハイドロボレーシ
ヨン（hydroboration）に対する普通の方法を用
いて、式の化合物に転化する。例えば式（Ｑ）
2BH、但しＱは水素、低級アルキルまたは低級
シクロアルキルである、の水素化物、好ましくは
ボラン（BH3）、ジシクロヘキシルボランまたは
ボラン−ジメチルスルフアイド錯体を用いて、不
活性エーテル溶媒、好ましくはテトラヒドロフラ
ン中にて約０℃〜約100℃の温度範囲、好ましく
は室温でこの転化を行う。生ずる有機ボラン中間
体を、好ましくはアルカリ性過酸化水素、等を用
いて酸化する。生ずる式の化合物を普通の方法
を用いて回収することができる。 式の化合物を、アルコールをスルホネートエ
ステル、好ましくはメタンスルホネートエステル
に転化する際に有利に用いられる条件を利用し
て、式RSO2Cl〔但しＲはアルキルまたはアリー
ル、例えばフエニルである〕のスルホニルクロラ
イドと反応させて式ａの化合物を生成させる。
例えばスルホン化は不活性溶媒例えばジクロロメ
タン中にてスルホン化剤、例えばアルキルスルホ
ニルクロライド、好ましくはメタンスルホニルク
ロライドを用いて、塩基例えばトリ−低級アルキ
ルアミン、ピリジン等、好ましくはトリエチルア
ミンの存在下において約０℃〜約25℃の温度範
囲、好ましくは０℃で行われる。生ずる式ａの
化合物を普通の方法を用いて回収することができ
る。 式ａの化合物はスルホネートエステルをアイ
オダイドに変換する際に通常用いられる条件を用
いて式′ａの化合物に転化される。例えば式
ａの化合物を溶媒例えばエチルメチルケトン、ア
セトン等の如きジアルキルケトン、好ましくはア
セトン中にて約20℃〜約100℃の温度範囲、好ま
しくは20℃で、アルカリ金属ヨウ化物、例えばヨ
ウ化ナトリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化カリウ
ム等、好ましくはヨウ化ナトリウムで処理する。
生ずる式′ａの化合物を普通の方法を用いて回
収することができる。 また式の化合物は末端オレフインを第一アイ
オダイドに転化する際に通常用いられる条件下
で、ハイドロボレーシヨン及びヨウ素化によつて
式′ａの化合物に転化される。例えばこの反応
はヨウ素及び式（Ｑ）2BH、但しＱは水素、低級
アルキルまたは低級シクロアルキルである、の水
素化物、好ましくはシクロヘキシルボランを用い
て、不活性エーテル溶媒例えばテトラヒドロフラ
ン及び塩基例えばアルカリ金属カルボン酸塩、好
ましくは酢酸ナトリウムの存在下において、約０
℃〜約20℃の温度範囲で行うことができる。生ず
る式′ａの化合物を普通の方法を用いて回収す
ることができる。 式中、R32、R42、R52、R6及びR91は上記の通
りであり、そしてR′はアリールアルキルである、 反応式において、式ａの化合物と公知の化
合物であるか、または公知の方法に従つて製造し
得る式（C6H5）3P＝CHCO2R91、但しR91は低級
アルキル、好ましくはエチルである、の化合物と
の反応による式XIの化合物の生成は不活性芳香族
炭化水素溶媒、好ましくはトルエン中にて約20℃
〜約150℃の温度範囲、好ましくは約110℃で行う
ことができる。生ずる式XIの化合物は普通の方法
を用いて回収することができる。 式XIの化合物を触媒的水添分解のための公知の
方法によつて式′ｂの化合物に転化することが
できる。例えば、溶媒例えばエタノールの如きア
ルカノール中にて、好ましくは室温及び１気圧下
で炭素に担持させたパラジウムの如き触媒の存在
下において水素で処理することによる。生ずる式
′ｂの化合物は普通の方法を用いて回収するこ
とができる。 式中、R32、R42、R52及びR91は上記の通りで
ある。 反応式において、公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法に従つて製造し得る式XIIの化合物
を水素添加して式′ｃの化合物を生成させる。
更に詳細には、この反応は溶媒例えば低級カルボ
ン酸、好ましくは酢酸中にて約20℃〜約150℃の
温度範囲、好ましくは25℃及び昇圧下、好ましく
は3.45バールで触媒例えば炭素に担持させたパラ
ジウムによつて行われる。生ずる式′ｃは普通
の方法を用いて回収することができる。 式中、R32、R42、R52、R6及びR91は上記の通
りであり、そしてn′は２、３または４である。 反応式において、公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法に従つて製造し得る式の化合
物を、触媒例えば環式第二アミン、例えばピロリ
ジン、及び不活性芳香族炭化水素、好ましくはト
ルエンの存在下において、約25℃〜約150℃の温
度範囲、好ましくは110℃で、公知の化合物また
は公知の方法に従つて製造し得る式の化合物
と反応させて式の化合物を生成させることが
できる。生ずる式の化合物を普通の方法を用
いて回収することができる。 式の化合物を、例えば三フツ化ホウ素、三
塩化ホウ素、三塩化アルミニウム等の如きルイス
（Lewis）酸、好ましくは三フツ化ホウ素エーテ
レート、及び不活性エーテル溶媒例えばテトラヒ
ドロフランの存在下においてボランを用いて、約
０℃〜約25℃の温度範囲、好ましくは０℃で式
′ｄの化合物に還元することができる。生ずる
式′ｄの化合物を普通の方法を用いて回収する
ことができる。 式中、R42、R6、R91及びｎは上記の通りであ
り、そしてR″は水素または低級アルキルである。 反応式において、式′ｅのフエノール性化
合物を適当なアシル化剤、例えば低級アルカノイ
ルハライドまたは無水物、好ましくは酢酸無水物
を用いて、適当な塩基例えばピリジン、低級アル
キルアミン等、好ましくはピリジン中にて約０℃
〜約150℃の温度範囲、好ましくは25℃で式
のアシル誘導体に転化する。生ずる式の化合
物は必要に応じて、普通の方法を用いて回収する
ことができる。 式の化合物を、フエニルアシレートのフリ
ース（Fries）転位を行う際の普通の反応条件を
用いて式′ｆの化合物に転化することができる。
この転化はルイス酸触媒、例えば塩化アルミニウ
ム、塩化第二スズ、三フツ化ホウ素等、好ましく
は三フツ化ホウ素エーテレートの存在下において
溶媒例えばハロゲン化された炭化水素、低級アル
カン酸等、好ましくは酢酸中にて、約20℃〜約
150℃の温度範囲、好ましくは120℃で行うことが
できる。生ずる式′ｆの化合物は普通の方法を
用いて回収することができる。 また、式′ｅの化合物を、フエノールのフリ
ーデルークラフツ（Friedel−Crafts）アシル化
を行う際の普通の条件下で式′ｆの化合物に転
化することができる。例えばこのアシル化をルイ
ス酸触媒、例えば塩化アルミニウム、塩化第二ス
ズ、三フツ化ホウ素等、好ましくは水性三フツ化
ホウ素、及びアシル化剤、例えば低級アルカノイ
ルハライド、低級アルカノイル無水物、低級アル
カン酸等、好ましくは酢酸を用いて、約20℃〜約
150℃の温度範囲、好ましくは80℃で行うことが
できる。生ずる式′ｆの化合物は普通の方法を
用いて回収することができる。 式中、R32、R42及びR52は上記の通りであり、
Ｒは水素またはアリール−低級アルキル、好ま
しくはベンジルであり、そしてR12は低級アルキ
ルである。 反応式において、公知の化合物であるか、ま
たは公知の方法に従つて製造し得る式XIの化合
物を触媒として強無機酸例えば塩化水素酸、硫
酸、アリール−もしくはアルキルスルホン酸例え
ばｐ−トルエンスルホン酸等、好ましくは濃硫酸
を用いて、溶媒例えばエタノール、メタノール等
の如き低級アルカノール、好ましくはメタノール
中にて約20℃〜約200℃の温度範囲、好ましくは
150℃で、アクロレインで処理して式XIIの化合
物を生成させることができる。生ずる式XIIの化
合物は普通の方法を用いて回収することができ
る。 式XIIの化合物を、触媒として強無機酸例えば
希塩酸、硫酸またはアリール−もしくはアルキル
スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸等、
好ましくは希塩酸を用いて、水と混和し得る有機
溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、酢酸等、好ましくはア
セトン中にて約20℃〜約150℃の温度範囲、好ま
しくは60℃で式の化合物に転化する。 式中、R32、R42、R52、R91及びR′は上記の通
りである、 反応式において、公知の化合物であるかまた
は公知の方法に従つて製造し得る式の化合
物を、不活性有機エーテル溶媒または芳香族炭化
水素、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
グリム、ベンゼン、トルエン、キシレン等、好ま
しくはトルエン中にて約20℃〜約200℃の温度範
囲、好ましくは110℃で、公知の化合物であるか
または公知の方法に従つて製造し得る式の化合
物と反応させ、式の化合物を生成させるこ
とができる。生ずる式の化合物は普通の方
法を用いて回収することができる。 式の化合物を、水素添加に対する普通の
触媒、例えば炭素に担持させたパラジウム、酸化
白金、ニツケル等、好ましくは酸化白金を用い
て、溶媒例えば低級アルカン酸、酢酸エチル等、
好ましくは酢酸エチルの存在下において、約20℃
〜約100℃の温度範囲、好ましくは20℃及び大気
圧下で水素添加し、式の化合物を生成させ
ることができる。生ずる式の化合物は普通
の方法を用いて回収することができる。 式Ｖの化合物をケン化し、続いてラクトン
化し、式の化合物に転化することができ
る。このケン化はアルカリ金属水酸化物、好まし
くは水酸化カリウムを用いて、溶媒例えば低級ア
ルコール、好ましくはメタノール中にて約20℃〜
約100℃の温度範囲、好ましくは65℃で行うこと
ができる。ラクトン化は例えば低級アルカン酸無
水物、例えばまた溶媒としても使用し得る酢酸無
水物によつて約20℃〜約200℃の温度範囲、好ま
しくは酢酸無水物の沸点で行うことができる。生
ずる式の化合物は普通の方法を用いて回収
することができる。 式の化合物を普通の還元剤、例えば水素
化ジ−低級アルキルアルミニウム、好ましくは水
素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、不活性
溶媒、例えば芳香族炭化水素、塩素化されたアル
カンまたは低級アルカン、好ましくはジクロロメ
タン中にて約−50℃〜約−100℃の温度範囲、好
ましくは−75℃で式ｂの化合物に転化すること
ができる。生ずる式ｂの化合物は普通の方法を
用いて回収することができる。 式中、R3、R4、R5、R91、及びＸ及びＺは上記
の通りである。 反応式において、式の化合物と式″の化
合物との反応による式″の化合物の生成は不活
性有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド、アセ
トン、メチルエチルケトン等、好ましくはジメチ
ルホルムアミド中にて塩基例えばアルカリ金属炭
酸塩例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、或
いはアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ム等の存在下において約20℃〜約150℃の温度範
囲、好まくしくは室温で行われる。生ずる式
の化合物は普通の方法例えば結晶化、抽出、ク
ロマトグラフイー等を用いて回収することができ
る。 式中、R32、R42、R52、R91及びR′は上記の通
りである。 反応式において、式の化合物をアクリ
ロニトリルと反応させて式の化合物を生成
させることができる。この反応は好ましくは触媒
例えばアミン、例えばトリエチルアミン、ジアサ
ビシクロウンデセン、好ましくはジアザビシクロ
（2.2.2）オクタンの存在下において約20℃〜約
100℃の温度範囲、好ましくは80℃で溶媒なしに
行われる。生ずる式の化合物は普通の方法
を用いて回収することができる。 式の化合物を溶媒例えば水と混和し得る
有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、メタノー
ル、エタノール、等、好ましくはエタノールまた
はテトラヒドロフラン中にて約20℃〜約100℃の
温度範囲、好ましくは60℃〜70℃で、例えばアル
カリ金属水酸化物例えば水酸化カリウムでケン化
して式の化合物に転化することができる。
生ずる式の化合物は普通の方法を用いて回
収することができる。 式の化合物の式の化合物への転化
は試薬及び溶媒として低級アルカノール例えばエ
タノールを用いて、触媒例えば強酸、例えば硫
酸、ｐ−トルエンスルホン酸等、好ましくはｐ−
トルエンスルホン酸の存在下において約20℃〜約
100℃の温度範囲、好ましくは78℃でケン化する
ことによつて行うことができる。生ずる式
の化合物は普通の方法を用いて回収することがで
きる。 式の化合物を、例えば担体上のパラジウ
ム、ニツケル、白金、好ましくは炭素に担持させ
たパラジウムを用いて、溶媒例えば低級アルカノ
ール、酢酸、酢酸エチル等、好ましくはエタノー
ルの存在下において約20〜200℃の温度範囲、好
ましくは20℃及び１気圧下で触媒的水素添加によ
つて式″ａの化合物に転化することができる。
生ずる式″ａの化合物は普通の方法を用いて回
収することができる。 式中、R42、R91及びR″は上記の通りである。 反応式XIにおいて、式′ｂの化合物を、式
′ｅの′ｆへの転化に対して反応式に述べた
如くして、直接または化合物XIIを介して式
′ｃの化合物に転化することができる。 式中、R42、R6、R91及びR′は上記の通りであ
り、そしてＺはハロゲンである。 反応式XIIにおいて、式′ｇの化合物と式(a)の
化合物との反応による式の化合物の生成
は無水条件下にて不活性溶媒例えばアセトン、メ
チルエチルケトン、ジエチルケトン、ジメチルホ
ルムアミド等中で、酸受容体例えば炭酸カリウム
等の存在下において反応混合物の還流温度、好ま
しくは約40℃〜約100℃の温度範囲で行われる。
好ましい溶媒はアセトンである。生ずる式
の化合物は普通の方法、例えば結晶化、クロマ
トグラフイー等を用いて回収することができる。 式の化合物を普通の還元剤例えば水素
化ジ−低級アルキル、好ましくは水素化ジイソブ
チルアルミニウムを用いて、不活性溶媒例えば芳
香族炭化水素、塩素化されたアルカン、または低
級アルカン、好ましくはトルエン中にて約−50℃
〜約−100℃の温度範囲、好ましくは−75℃で式
の化合物に転化することができる。生ず
る式の化合物は普通の方法を用いて回収
することができる。 式中、ｍは０または１であり、そしてR42、
R6、R91及びR′は上記の通りである。 反応式において、式の化合物と公
知の化合物であるかまたは公知の方法に従つて製
造し得る式（C6H5）3P＝CH（CH＝CH）nCO2R91、
但しR91は低級アルキル、好ましくはエチルであ
り、そしてｍは０または１である、の化合物との
反応による式の化合物の生成は不活性な
芳香族炭化水素溶媒、好ましくはトルエン中にて
約20℃〜約150℃の温度範囲、好ましくは約110℃
で行われる。生ずる式の化合物は普通の
方法を用いて回収することができる。 式の化合物の接触水素添加に対する公
知の方法によつて式′ｈの化合物に転化するこ
とができる。例えば炭素に担持させたラジウムの
如き触媒の存在下において、溶媒例えばアルカノ
ール、例えばエタノールまたは酢酸エチル中に
て、好ましくは室温及び１気圧で水素によつて処
理する。生ずる式′ｈの化合物は普通の方法を
用いて回収することができる。 また本発明はR9が水素である式の化合物の
製薬学的に許容し得る塩に関する。該塩は式の
酸を無毒性の薬理学的且つ製薬学的に許容し得る
陽イオンを有する塩基と反応させて製造すること
ができる。一般に、カルボン酸と塩を生成し、且
つ薬理学的特性が温血動物に摂取された際に生理
学的に悪影響をもたらさぬ塩基が本発明の範囲内
にあるものとする。かくして、適当な塩基には例
えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物
または炭酸塩、例えば水酸化ナトリウム、水酸化
カリムウ、水酸化カルシウム、炭酸カリムウ等、
アンモニア、第一、第二及び第三アミン、例えば
モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリア
ルキルアミン、含窒素複素環式アミン、例えばピ
ベリジン、塩基性アミノ酸例えばリジン等が含ま
れる。かくして生成する製薬学的に許容し得る塩
は式の対応する酸と官能的に等価であり、当該
技術者にとつては本発明の塩が治療に有用である
ことが明白であり、本発明に包含される種々な塩
は塩生成に用いられる塩基が無毒性及び生理学的
に許容し得るという規準によつてのみ限定され
る。 式の化合物の有用な抗アレルギー活性を標準
的薬理学的方法を陽いて試験管内及び温血動物に
おいて立証することができる。かかる方法の例は
次の通りである： (a) モルモツトの回腸試験（試験管内）： モルモツトの回腸のバイオアツセイ系は
Orange及びAustenによつてAdv.Immunol.10、
105−144（1969）に記載されている。体重300〜
400ｇの動物から1.5cmの分節（segment）を取
り出し、10-6M硫酸アトロピン及び10-6Mピリ
ルアミンマレイン酸塩によるタイロード
（Tyrodes）溶液10mlを含む器官浴中につるし
た。この浴を37℃に保持し、酸素95％及び二酸
化炭素５％の混合物を通気した。このスクリー
ニングに用いるSRS−Ａは、試験管内で卵アル
ブミンによつて、活発に敏感にした（actively
sensitized）モルモツトから切り取つた肺断片
をチヤレンジ（challenging）させることによ
つて得る。SRS−Ａチヤレンジに対する投薬量
−応答曲線を回腸に対して制定した。次に最大
収縮の50％を生ずるSRS−Ａの投薬量（ED50）
を続いてのチヤレンジを用いた。モルモツト回
腸のSRS−Ａ−誘発された収縮を50％抑制する
薬剤濃度（IC50）を測定した。このバイオアツ
セイ系において、標準SRS−Ａ拮抗剤
（antagonist）、７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロポキシ〕−４−オキソ−８−プ
ロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸は3.5×108MのIC50を有する。 (b) モルモツトの気管支狭窄
（Bronchoconstriction）試験（生体内；アエロ
ゾル）： 体重300〜500ｇの雄モルモツト〔ハートレイ
（Hartley）種〕をウレタン（２ｇ／Kg）で腹
腔内的に麻酔し、薬剤を投与するためにポリエ
チレン製カニユーレを頚静脈中に挿入した。気
管圧を気管に挿入し且つスタサム圧力トランス
デユーサー（Statham pressure tranducer）
に連結したカニユーレから記録した。動物を外
科的に処置した後、肺機能を安定化させるため
に一定期間を置いた。試験化合物を次のプロト
コール（protocol）に従つて投与した。動物を
自然に呼吸させながらプロパノール（0.1mg／
Kg）を静脈内に投与した。その５分後、動物を
試験化合物の１％（ｗ／ｖ）エアロゾル溶液
（薬剤を溶解させるために必要なアルカリ性PH
値に調節したもの）或いは適当なPH値の蒸留水
（対照目的のため）に５分間さらした。吸入に
よつて全ての試験化合物を投与するためにモナ
ハン（Monaghan）（モデル750）超音波噴霧器
を用いた。噴霧器の超音波周波数を１〜8μの
直径範囲（平均3μ）の粒子を生ずるように調
節した。水溶液を新らたに調製し、そして噴霧
器の室に導入した。気管カニユーレに連結した
Ｙ字管を通してエアロゾルのバイアス（bias）
流を直接動物が得られるように噴霧器の出口を
向けた。露出気管の終了時に、動物をサクシニ
ルコリン（1.2mg／Kg、i.v.）で麻痺させ、40呼
吸／分及び呼吸容量2.5c.c.で機械的に呼吸させ
た〔ハーバード・ローデント人工呼吸器
（Harvrad rodent respirator）〕。次に動物を、
サクシニルコリンの投与の30秒後、静脈に与え
たロイコトリエンE4最大収縮投薬量にチヤン
レンジさせた。 処置前（pre）及びピーク換気圧読み
（ventilatory pressure reading）間の変化
（cmH2O）を３匹の対照動物及び５匹の薬剤処
置した動物に対して平均した。百分率抑制を次
の式から計算した： 対照動物−薬剤処理した動物／対照動物×100 種々な薬剤濃度で試験した際、各濃度での百
分率抑制を百分率抑制（縦軸）に対する対数濃
度（横軸）としてプロツトし、線形回帰分析か
らIC50を測定した。 上記の試験方法において次の第表に示した
如き式の化合物を用いた場合、第表に示し
た結果が得られた：
【表】 酸
【表】
【表】 上記のエアロゾル・アツセイにおいて、ロイコ
トリエンE4をロイコトリエンD4にかえた場合、
（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸は気管子
狭窄の抑制において0.0056％のIC50値を示すこ
とがわかり；（Ｒ）−（−）−６−アセチル−７−
〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４
−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸は気管支狭窄の抑制において0.0018％
のIC50値を示すことがわかり；そして（Ｓ）−
（＋）−６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル
−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸は気管子狭窄
の抑制において0.0018％のIC50値を示すことが
わかつた。 (c) ロイコトリエン拮抗剤の経口試験 体重400〜600ｇの雄モルモツト（ハートレイ
種、Charles River）を腹腔内的にウレタン
（２ｇ／Kg）で麻酔し、薬剤を投与するために
ポリエチレン製カニユーレを頚静脈中に挿入し
た。気管圧（cmH2O）をスタサム圧力トラン
スデユーサーから記録した。動物を外科的に準
備した後、自然呼吸を安定させるために一定期
間を置いた。前の試験で、合成ロイコトリエン
によつて誘発された気管支収縮についてプロパ
ノール（0.1mg／Kg、i.v.）の相乗効果を立証し
たために、ロイコトリエンにチヤレンジさせる
５分前にプロパノロールを投与した。２分後、
自然呼吸をサクシルニルコリン塩酸塩（1.2
mg／Kg、i.v.）で拘束し、40呼吸／分及びスト
ローク容量4.0c.c.にしハーバード（モデル
＃580）の小動物用人工呼吸器で動物を呼吸さ
せた。この動物をロイコトリエンC4、ロイコ
トリエンD4またはロイコトリエンE4（25μｇ／
Kg、i.v.）のいずれかで５分間、最大収縮投薬
量にチヤレンジさせた。ロイコトリエンにチヤ
レンジする２時間前に、対照形剤または試験薬
剤（薬剤溶解に必要なPH値に調節したもの）を
投与した（10mg／Kg、p.o.）。試験薬剤に対す
るID50を測定するために、投薬量を10mg／Kg、
p.o.から100、50、30、20、５、３及びmg／Kg、
p.o.に変えた。 作用の経口持続性を測定するために、試験薬
剤露出及びロイコトリエン・チヤレンジ間の時
間を変えた。 試験方法(c)において、この経口法によつて試験
した化合物の中で、経口的に10mg／Kgを投与した
際、（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−ペンタン酸はロイコトリ
エンD4誘発された気管支狭窄の46±14％抑制を
示した。 式の化合物または、R9が水素である場合に
はその塩、或いは式の化合物または、R9が水
素である場合にはその塩の治療的有効量を含んで
なる組成物を当該分野においてよく知られた方法
によつて投与することができる。かくして、本発
明における化合物を単独で、或いは他の薬剤、例
えば抗ヒスタミン剤、調停器放出抑制剤
（mediator release inhibitors）、メチルキサンチ
ン、β−アゴニスト（beta−agonists）またはブ
レドニゾン及びブレドニソロンの如き抗ヒスタミ
ンステロイドと共に経口的、非経口的、肛門部ま
たは、例えばエアロゾル、微粉化した粉末もしく
は噴霧溶液の形態で吸入法によつて投与すること
ができる。経口投与に対して、本化合物を例えば
タルク、殿粉、乳糖または他の不活性成分、即ち
製薬学的に許容し得る担体との配合物における錠
剤、カプセル剤の形態で、或いは例えば糖もしく
は他の甘味剤、風味剤、着色剤、シツクナー
（thickeners）及び他の普通の薬剤用賦形剤との
配合物における水溶液、懸濁液、エリキシルまた
は水アルコール性溶液の形態で投与することがで
きる。非経口投与に対して、本化合物を溶液また
は懸濁液として、例えばこの投与法に対する普通
の賦形剤または担体を用いて水性または落花生油
溶液または懸濁液として投与することができる。
エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当な製
薬学的に許容し得る溶媒例えばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬
学的に許容し得る噴射基剤と混合することができ
る。かかるエアロゾル組成物を、加圧された組成
物を放出するために適するエアロゾル・バルブを
備えた耐圧容器に充填して使用する。好ましくは
エアロゾル・バルブは計量バルブである、即ち前
もつて決められたエアロゾル組成物の有効投薬量
を放出するバルブである。 現在、式の化合物に対する最も好ましい投与
経路は例えばエアロゾルとして、殊に抗喘息剤と
しての用途に対する吸引法である。 本発明を実行する際に、投与する式の化合物
または、R9が水素である場合にはその塩の投薬
量及び投与回数は投与する特定の生成物の活性の
効力及び持続性そして投与経路、並びに症状の重
さ、処置する定温動物の年齢等に依存するであろ
う。本発明の実行に際して用いるために意図する
式の化合物またはその塩の投薬量は約25〜1000
mg／日、好ましくは１日当り１回の投薬量または
分割された投薬量として約25〜約250mgである。 本発明の式の化合物は不斉炭素原子をもつた
めに、本化合物は通常ラセミ混合物として得られ
る。かかるラセミ体の光学的活性異性体への分割
は公知の方法によつて行うことができる。或るラ
セミ混合物を共晶として沈殿させることができ、
そしてその後に分離することができる。しかしな
がら、化学的分割が好ましい。この方法によつ
て、R9が水素である式の化合物のラセミ混合
物から光学的活性分割剤、例えば光学的活性塩基
例えばカルボキシル基と反応し得るｄ−（＋）−α
−メチルベンジルアミンによりジアステレオマー
を生成させる。生ずるジアステレオマーを分別結
晶によつて分離し、対応する光学的異性体に転化
する。かくして、本発明は式の化合物のラセミ
体並びにその光学的活性異性体（エナンチオマ
ー）を包含する。 また、この分割を式のエステルの対応する酸
を光学的活性アミン分割剤例えば（Ｒ）−または
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン、（Ｒ）−または
（Ｓ）−α−ナフチルエチルアミン、キニン、キニ
ジン、エフエドリン等、好ましくは（Ｒ）−また
は（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンで処理する
ことによつて行うことができる。上記の如くして
ジアステレオマー塩の分離後、得られる光学的活
性酸を酸処理によつて回収し、そして対応するエ
ステルに転化した後、ラセミ系の製造に対して述
べた如く、式の対応する光学的活性化合物に転
化する。 加えて、この分割を、式またはのエステル
の対応する酸を光学的活性アルコールで処理し
て、結晶化またはクロマトグラフイーによつて分
離し得るジアステレオマーエステルの混合物を生
成させることによつて、行うことができる。代表
的な光学的活性アルコール分割剤はメントール、
ボルネオール、２−オクタノール、２，３−ブタ
ンジオール、等である。分割の好ましい方法には
2R，3R−ブタンジオールのモノエステル及び式
またはのエステルから誘導された酸が含まれ
る。これらのエステルは普通の方法を用いて生成
させることができる。好ましい方法は強酸触媒を
用いる普通のフイツシヤー（Fisher）エステル化
である。好ましい酸触媒はｐ−トルエンスルホン
酸である。式の酸によるジアステレオマーエス
テルは、上記の普通の方法を用いて、式による
対応するジアステレオマーを式のジハロアルカ
ンによつてアルキル化して生成させることができ
る。分割を行うために好ましいクロマトグラフ法
は高速液体クロマトグラフイー（HPLC）であ
る。分離後、分割した式の酸によるジアステレ
オマーエステルを、ラセミ化合物に対して上に述
べた普通の方法を用いて、対応する式の分割さ
れた酸に転化する。 以下の実施例において、全ての反応は不活性雰
囲気（アルゴン）下で行つた。「常法の処理」ま
たは「普通の方法における処理」には特定の溶媒
による３回の抽出が含まれる。次に有機抽出液を
合液し、水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、そして水流ポンプによ
る減圧下で濃縮する。残渣を40〜50℃／高真空下
で一定重量になるまで乾燥する。カラムクロマト
グラフイーはシリカゲル0.063〜0.2mmを用いて行
う。 また以下の実施例は本発明を更に述べるもので
ある。特記せぬ限り温度は全てセツ氏度である。 実施例 １ 2′，4′−ジヒドロキシアセトフエノン30.4ｇ、
レブリン酸エチル28.8ｇ、ピロリジン21.3ｇ及び
トルエン400mlの混合物を、デイーン−スター
ク・トラツプ（Dean−Stark trap）を用いて水
を除去しながら、３時間撹拌し且つ還流させた。
生じた混合物を氷浴中で冷却し、1.2N塩酸300ml
で処理した。室温で45分間撹拌した後、混合物を
エーテルで処理し、水層を分離した。有機溶液を
1.2N塩酸で洗浄した。酸性水溶液を合液し、エ
ーテルで２回抽出した。有機溶液を合液し、水、
飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄し、
次に乾燥し（硫酸マグネシウム）、過し、減圧
下で濃縮した。残つた赤色油（42ｇ）をシリカゲ
ル400ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。９：
１トルエン−酢酸エチルで溶離し、橙色の粘性油
としてラセミ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸エチルエステル32.3ｇ
（58.1％）を得た。 実施例 ２ 乾燥テトラヒドロフラン８ml中のラセミ−３，
４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−４
−オキソ−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ン酸エチルエステル1.5ｇの撹拌された溶液に、
氷浴で冷却しながら、三フツ化ホウ素エーテレー
ト1.4mlを２分間にわたつて加えた。この混合物
を０〜５℃で５分間撹拌し、その後、テトラヒド
ロフラン中の1Mボラン5.4mlを加えた。撹拌を０
〜５℃で2.5時間続け、次に混合物を氷酢酸の添
加によつて分解した。溶媒を真空下で除去し、次
に残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を重
炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し、
過し、そして減圧下で濃縮した。残つた橙色油
（1.4ｇ）をシリカゲル50ｇ上でクロマトグラフイ
ーにかけた。４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離
し、無色の油としてラセミ３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸エチルエステル0.9ｇ
（63.1％）を得た。 元素分析：C15H20O4に対する 計算値：C.68.16；H.7.63。 実測値：C.67.86；H.7.60。 実施例 ３ 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.5ml中の
50％水素化ナトリウム−鉱油分散体120mgの撹拌
されたスラリに、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３ml中のラセミ３，４−ジヒドロ−７−ヒド
ロキシ−２−メチル−2H−１−ベンゾピラン−
２−プロパン酸エチルエステル292mgの溶液を加
えた。この混合物を室温で25分間撹拌し、この時
点で乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中の
4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−ヒドロキシ−
3′−ｎ−プロピルアセトフエノン364mgの溶液を
加えた。室温で21時間撹拌した後、混合物をエー
テル及び希塩酸で処理し、常法においてエーテル
で処理し、橙色油は523mgを得た。この物質をシ
リカゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。
19：１トルエン−酢酸エチルで溶離し、淡黄色油
としてラセミ７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕
−３，４−ジヒドロ−２−メチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロパン酸エチルエステル257
mg（46.5％）を得た。 元素分析：C29H38O7に対する 計算値：C.69.86；H.7.68。 実測値：C.69.65；H.7.73。 実施例 ４ 実施例３によるエステル1.55ｇ及び１：１テト
ラヒドロフラン−水35mlの混合物に撹拌しなが
ら、水酸化リチウム−水和物2.3ｇを加えた。こ
の混合物を室温で22時間撹拌し、次に水で希釈
し、エーテルで３回抽出した（エーテル抽出液は
すてた）。水溶液を飽和シユウ酸水溶液の添加に
よつてPH値１の酸性にし、常法においてエーテル
で処理した。粘性の黄色油としてラセミ７−〔３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸1.4ｇ（95.8％）が得られた。 元素分析：C27H34O7に対する 計算値：C.68.92；H.7.28。 実測値：C.69.62；H.7.23。 実施例 ５ 2′，4′−ジヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセ
トフエノン3.88ｇ、レブリン酸3.17ｇ、プロピリ
ジン0.83ml及びトルエン20mlの混合物を室温で１
時間撹拌し、次にデイーン−スターク・トラツプ
を用いて水を除去しながら、３時間還流させた。
生じた暗示−褐色の混合物を冷却し、1N塩酸25
mlで処理し、室温で30分間撹拌した。水を加え、
混合物を常法においてエーテルで処理し、暗赤色
油5.1ｇを得た。この物質をシリカゲル100ｇ上で
クロマトグラフイーにかけた。９：１及び４：１
トルエン−酢酸エチルで溶離し、黄色油としてラ
セミ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メ
チル−４−オキソ−３−ｎ−プロピル−2H−１
−ベンゾピラン−２−プロパン酸エチルエステル
2.9ｇ（45.3％）を得た。 元素分析：C18H24O5に対する 計算値：C.67.48；H.7.55。 実測値：C.67.31；H.7.54。 実施例 ６ 実施例２の方法を用いて、ラセミ３，４−ジヒ
ドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ
−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−プロパン酸エチルエステル257mgをボラン−
テトラヒドロフラン及び三フツ化ホウ素エーテレ
ートによつて還元した。シリカゲル上でクロマト
グラフ的に精製した後、淡黄色油としてラセミ
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−プロパン酸エチルエステル195mgが得られた。 元素分析：C18H26O4に対する 計算値：C.70.56；H.8.55。 実測値：C.70.01；H.8.28。 実施例 ７ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中の50
％水素化ナトリウム−鉱油分散体（ヘキサンで予
備洗浄したもの）108mgの撹拌されたスラリに乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ml中のラセミ
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−３−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−プロパン酸エチルエステル268mgの溶液を室
温で１分間にわたつて加えた。室温で30分間撹拌
した後、混合物を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド３ml中の4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−
ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン
313mlの溶液で滴下処理した。ヨウ化ナトリウム
（0.3ｇ）を加え、混合物を室温で2.5時間撹拌し、
次に水１mlで反応を止めた。30分後、水酸化リチ
ウム−水和物0.3ｇ及び水１mlを加え、撹拌を３
時間続けた。混合物を1N塩酸でPH値１の酸性に
し、常法でエーテルによつて処理した。橙色油状
生成物（0.7ｇ）をシリカゲル50ｇ上でクロマト
グラフイーにかけた。４：１トルエン−酢酸エチ
ルで溶離し、高真空下にて60℃で乾燥後、粘性黄
色油としてラセミ７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）プロ
ポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−
ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸310ml（69.1％）を得た。 元素分析：C30H40O7に対する 計算値：C.70.29；H.7.87。 実測値：C.70.19；H.7.99。 実施例 ８ 実施例１の方法を用いて、2′，5′−ジヒドロキ
シアセトフエノン15ｇをトルエン200ml中でレブ
リン酸エチル14.2ｇ及びピロリジン12.3mlと縮合
させた。この粗製の生成物（20.5ｇ）を高速液体
クロマトグラフイーによつて精製し（シリカゲ
ル；２：１ヘキサン−酢酸エチル）、黄色油とし
てセラミード３，４−ジヒトロ−６−ヒドロキシ
−２−メチル−４−オキソ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸エチルエステル17.6ｇ
（64.1％）を得た。 元素分析：C15H18O5に対する 計算値：C.64.74；H.6.52。 実測値：C.64.27；H.6.64。 実施例 ９ 乾燥グリム50ml中のラセミ３，４−ジヒドロ−
６−ヒドロキシ−２−メチル−４−オキソ−2H
−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸エチルエス
テル8.2ｇの溶液に撹拌し且つ氷浴で冷却しなが
ら、三フツ化ホウ素エーテレート7.29mlを滴下し
た。０〜５℃で10分間撹拌した。混合物をボラン
−ジメチルアミン錯体1.75ｇで処理した。撹拌を
室温で１時間続け、この時点で氷酢酸５mlを加
え、この溶液を冷水に注ぎ、常法においてエーテ
ルで処理した（合液した有機抽出液を更に重炭酸
ナトリウム溶液で洗浄した）。粗製の生成物は実
質的な量の出発ケトンを含有することがわかり、
上記の還元工程及び処理に再び付した。黄色油
8.1ｇが得られ、このものを分取型高速液体クロ
マトグラフイーによつて精製し（シリカゲル、
２：１ヘキサン−酢酸エチル）、黄色油としてラ
セミ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メ
チル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸
エチルエステル5.8ｇ（74.1％）を得た。 実施例 10 実施例７の方法を用いて、ラセミ３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−プロパン酸エチルエステル
0.695ｇを乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中
の水素化ナトリウム及びヨウ化ナトリウムを用い
て4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−ヒドロキシ
−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン0.939ｇでア
ルキル化した。ケン化後（水酸化リチウム−水和
物1.25ｇ）、粗製の酸1.4ｇが得られた。シリカゲ
ル（50ｇ）上でカラムクロマトグラフイーにか
け、無色の油としてラセミ６−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸
0.837ｇを得た（９：１及び４：１トルエン−酢
酸エチルで溶離した）。 元素分析：C27H34O7に対する 計算値：C.68.92；H.7.28。 実測値：C.68.36；H.7.20。 実施例 11 実施例７の方法を用いて、ラセミ３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸0.9ｇを水素化ナ
トリムウ（12.16ミリモル）及びヨウ化ナトリウ
ム（10ミリモル）を用いてＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中の4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−
ヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン
（1.5ｇ）でアルキル化した。水酸化リチウム−水
和物（1.5ｇ）でケン化後、粗製の酸生成物をシ
リカゲル上でクロマトグラフイーによつて精製し
た。融点108〜110.5℃の灰色がかかつた白色固体
としてラセミ６−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕
−３，４−ジヒドロ−２−エチル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸1.16ｇ（68.9％）が
得られた。 元素分析：C25H30O7に対する 計算値：C.67.86；H.6.83。 実測値：C.67.92；H.6.97。 実施例 12 50％水素化ナトリウム鉱油分散体365mgをヘキ
サンで洗浄し、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド32mlに懸濁させた。この撹拌されたスラリにラ
セミ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラ
メチル−６−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸メチルエステル１ｇを加え
た。室温で45分間撹拌した後、混合物を臭化アリ
ル3.2ml（4.47ｇ）で滴下処理した。撹拌を室温
で90時間続け、この時点でメタノール３mlを加え
た。この混合物を水に注ぎ、常法においてエーテ
ルで処理し、コハク色の油1.8ｇを得た。この物
質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイーに
よつて、次に分取型高速液体クロマトグラフイー
（シリカゲル、19：１ヘキサン−酢酸エチル）に
よつて精製した。淡黄色の油としてラセミ３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６
−（２−プロペニルオキシ）−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステル772mg
（67.2％）が得られた。この物質を蒸発的に蒸留
し、沸点105〜107℃（浴温）（0.02mm）で油が得
られ、このものは放置した際に固体に結晶した、
融点68〜70℃。 元素分析：C18H24O4に対する 計算値：C.71.03；H.7.95。 実測値：C.71.37；H.7.90。 実施例 13 無水テトラヒドロフラン36ml中のラセミ３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６
−（２−プロペニルオキシ）−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステル1.8ｇの溶
液に撹拌し且つ氷浴で冷却しながらボラン−ジメ
チルスルフイド1.98mlを加えた。反応混合物を０
〜５℃で1.5時間撹拌し、次に水９mlの添加によ
つて分解した。０〜５℃で10分間撹拌した後、混
合物を3N水酸化ナトリウム6.84ml、次に30％過
酸化水素2.2mlで滴下処理した。混合物を５〜10
℃で１時間撹拌し、次に3N塩酸７mlで酸性にし
た。常法においてエーテルで処理して油２ｇが得
られ、このものを分取型HPLC（シリカゲル、
１：１ヘキサン−酢酸エチル）によつて精製し
た。無色の油としてラセミ３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−６−（３−ヒド
ロキシプロポキシ）−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸メチルエステル1.22ｇ（64％）が得
られた。 元素分析：C18H26O5に対する 計算値：Ｃ、67.06；Ｈ、8.13 実測値：Ｃ、67.39；Ｈ、8.19 実施例 14 無水塩化メチレン５ml及びトリエチルアミン
0.33ml中のラセミ３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−６−（３−ヒドロキシプ
ロポキシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸メチルエステル0.3ｇの溶液にメタンスルホ
ニルクロライド0.17mlを加えた。この混合物を室
温で45分間撹拌し、次に1N硫酸で処理し、常法
において塩化メチレンで処理した。油としてラセ
ミ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−６−（３−メタンスルホニルオキシプロポ
キシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
メチルエステルが得られ、このものを更に精製せ
ずに用いた。 実施例 15 実施例14による粗製のメタンスルホネート（約
0.932ミリモル）、ヨウ化ナトリウム595mg及びア
セトン５mlの混合物を室温で43.5時間撹拌し、次
に水で処理し、常法においてエーテルで処理した
（エーテル抽出液を更に希釈重亜硫酸ナトリウム
溶液で洗浄した）。油状の生成物（390mg）をシリ
カゲル20ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。
19：１及び９：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離
し、無色の油としてラセミ３，４−ジヒドロ−
２，５，７，８−テトラメチル−６−（３−ヨー
ドプロポキシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸メチルエステル306mg（76.0％）を得た。
他の実験において、この方法で製造したアイオダ
イドは結晶した固体となつた、融点73〜75.5℃。 実施例 16 2′，4′−ジヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセ
トフエノン0.137ｇ、無水炭酸カリウム0.195ｇ及
び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlの混合
物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド５ml中の実施例15によるアイオダイド
（0.306ｇ）の溶液を加え、この混合物を室温で30
分間、そして60℃で31時間撹拌した。冷却後、反
応混合物を1N塩酸で処理し、常法においてエー
テルで処理した。油状の生成物（0.406ｇ）をシ
リカゲル20ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。
４：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、淡黄色油
としてラセミ６−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕
−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメ
チル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
メチルエステル0.291ｇ（82.5％）を得た。他の
実験において、この方法で製造した物質は結晶
し、無色の固体を得た、融点121〜123℃（エタノ
ールから結晶）。 元素分析：C29H38O7に対する 計算値：Ｃ、69.86；Ｈ、7.68 実測値：Ｃ、69.31；Ｈ、7.67 実施例 17 メタノール８ml及び水２ml中の実施例16による
メチルエステル0.246ｇ及び水酸化ナトリウム
0.227ｇの溶液を室温で1.5時間撹拌し、次に1N塩
酸で処理し、常法においてエーテルで処理した。
粗製の生成物をエーテルに再溶解し、この溶液を
希釈重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。アルカリ
性水相を2N塩酸で酸性にし、常法においてエー
テルで処理し、黄色油として酸0.161ｇ（67.3％）
が得られ、このものは放置した際に結晶した。ベ
ンゼン−ヘキサンから再結晶し、融点137〜139℃
の無色の固体としてラセミ６−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸を得た。 元素分析：C28H36O7に対する 計算値：Ｃ、69.40；Ｈ、7.49 実測値：Ｃ、69.28；Ｈ、7.58 実施例 18 実施例12の方法を用いて、ラセミ３，４−ジヒ
ドロ−２，５，７，８−テトラメチル−６−ヒド
ロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸メチ
ルエステル1.42ｇを無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の臭化アリル（2.79ｇ）及び水素化ナト
リウム（5.58ミリモル）でアルキル化した。カラ
ムクロマトグラフイー（シリカゲル、９：１ヘキ
サン−酢酸エチル）で精製した後、黄色油として
ラセミ３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−６−（２−プロペニルオキシ）−2H−
１−ベンゾピラン−２−酢酸メチルエステル1.35
ｇ（83.1％）が得られた。 元素分析：C19H26O4に対する 計算値：Ｃ、71.67；Ｈ、8.23 実測値：Ｃ、71.54；Ｈ、8.25 実施例 19 テトラヒドロフラン（10ml）中の1Mボランの
撹拌し氷冷した溶液に乾燥テトラヒドロフラン６
ml中のシクロヘキセン２ml（1.64ｇ）の溶液を滴
下した。この混合物を０〜５℃で1.5時間撹拌し
た。生じたジシクロヘキシルボランのスラリにテ
トラヒドロフラン４ml中の実施例18によるアリル
エーテル1.59ｇの溶液を滴下した。この混合物を
０〜５℃で１時間、室温で18時間撹拌し、この時
点で1Mメタノール性酢酸ナトリウム20mlを滴下
し、次いで0.4Mメタノール性ヨウ素23.8mlを滴
下した。生じた混合物を室温で４時間撹拌し、次
にチオ硫酸ナトリウム水溶液3.1mlを加えた。反
応混合物を水に注ぎ、常法においてエーテルで処
理した。粗製の生成物（4.4ｇ）をシリカゲル100
ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、19：１及び
９：１ヘキサン−酢酸エチルで溶離し、油として
ラセミ３，４−ジヒドロ−６−（３−ヨードプロ
ポキシ）−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−２−酢酸メチルエステル1.71
ｇ（76.7ｇ）を得た。 実施例 20 実施例16の方法を用いて、2′，4′−ジヒドロキ
シ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノキシ328mgを
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の実施例19
によるアイオダイド756mg及び無水炭酸カリウム
（467mg）でアルキル化した。カラムクロマトグラ
フイーにかけた後（シリカゲル、４：１ヘキサン
−エーテル）、黄色油としてラセミ６−〔３−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−酢酸メチルエステル0.789ｇ（91.1％）
が得られた。 実施例 21 実施例17に述べた方法を用いて、実施例20によ
るメチルエステルの試料0.669ｇを水酸化ナトリ
ウムでケン化した。粗製の酸生成物をシリカゲル
30ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。２：１ヘ
キサン−酢酸エチルで溶離し、黄色ガラス状でラ
セミ６−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４
−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸0.386ｇ（59.6
％）を得た。 元素分析：C29H38O7に対する 計算値：Ｃ、69.86；Ｈ、7.68 実測値：Ｃ、69.63；Ｈ、7.89 実施例 22 ピリジン８ml中のラセミ３，４−ジヒドロ−７
−ヒドロキシ−２−メチル−８−ｎ−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸エチル
エステル0.8ｇの撹拌された溶液に酢酸無水物
0.37mlを加えた。この溶液を室温で５時間撹拌
し、次に氷水に注ぎ、常法においてエーテルで処
理した（合液したエーテル抽出液を更に1N塩酸
及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した）。油
状の生成物（1.0ｇ）をシリカゲル50ｇ上でクロ
マトグラフイーにかけた。19：１トルエン−酢酸
エチルで溶離し、淡黄色油としてラセミ７−アセ
トキシ−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−ｎ
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロ
パン酸エチルエステル0.575ｇ（63.3％）を得た。 元素分析：C20H28O5に対する 計算値：Ｃ、68.94；Ｈ、8.10 実測値：Ｃ、68.73；Ｈ、8.06 実施例 23 氷酢酸２ml中のラセミ７−アセトキシ−３，４
−ジヒドロ−２−メチル−８−ｎ−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸エチル
エステル276mgの撹拌された溶液に室温で三フツ
化ホウ素エーテレート0.21mlを加えた。この混合
物を105℃で24時間撹拌し、次に冷却し、そして
エーテルで希釈した。エーテル溶液を水及び塩水
で洗浄し、常法で処理し、黄−褐色油298mgを得
た。この物質をシリカゲル30ｇ上でクロマトグラ
フイーにかけた。４：１トルエン−酢酸エチルで
溶離し、融点154〜156℃の灰色がかつた白色固体
としてラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−２−メチル−８−ｎ−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸183mg
（72.1％）を得た。 元素分析：C18H24O5に対する 計算値：Ｃ、67.48；Ｈ、7.55 実測値：Ｃ、67.17；Ｈ、7.72 実施例 24 無水エタノール10ml中のラセミ６−アセチル−
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−
２−プロパン酸692mg及びｐ−トルエンスルホン
酸−水和物100mlの溶液を17時間撹拌し且つ還流
させた。生じた溶液を冷却し、少量の飽和重炭酸
ナトリウム溶液で処理し、次に真空下で濃縮して
エタノールを除去した。残渣をエーテルで処理
し、エーテル溶液を常法において処理し、黄色油
752mgを得た。この物質をシリカゲル50ｇ上でク
ロマトグラフイーにかけた。４：１トルエン−酢
酸エチルで溶離し、黄色油としてラセミ６−アセ
チル−３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−２−
メチル−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸エチルエステル706mg
（93.9％）を得た。 元素分析：C20H28O5に対する 計算値：Ｃ、68.94；Ｈ、8.10 実測値：Ｃ、68.86；Ｈ、7.85 実施例 25 ラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−２−メチル−８−ｎ−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸エチル
エステル263mg、無水炭酸カリウム222mg、１，３
−ジブロモプロパン0.39ml、無水アセトン６ml及
び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlの混合
物を16時間撹拌し且つ還流させた。追加の無水炭
酸カリウム0.25ｇを加え、撹拌及び還流を25時間
続けた。混合物を冷却し、揮発製物質をまず水流
ポンプによる減圧下で、次に高真空下で除去し
た。残渣をエーテル及びアセトンで処理し、固体
分を過によつて除去した。過を真空下で濃縮
し、橙色油としてラセミ６−アセチル−７−（３
−ブロモプロポキシ）−３，４−ジヒドロ−２−
メチル−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−プロパン酸エチルエステル359mgを得
た。 実施例 26 ラセミ６−アセチル−７−（３−ブロモプロポ
キシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−ｎ
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロ
パン酸エチルエステル335mg、2′，4′−ジヒドロ
キシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン143mg、
無水炭酸カリウム217mg、無水アセトン６ml及び
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlの混合物
を17時間撹拌し且つ還流させた。追加の炭酸カリ
ウム100mgを加え、撹拌及び還流を４時間続けた。
室温に冷却後、混合物を注意して1N塩酸の添加
によつてPH値１の酸性にした。水を加え、混合物
を常法においてエーテルで処理した。残渣をシリ
カゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。
９：１トルエン−酢酸エチルで溶離し、黄色油と
してラセミ６−アセチル−７−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキ
シ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチ
ル−８−ｎ−プロピル−2H−１−ベンゾピラン
−２−プロパン酸エチルエステル219mg（52.6％）
を得た。 実施例 27 実施例４に述べた方法を用いて、実施例26によ
る生成物の試料191mgを３：２テトラヒドロフラ
ン−水５ml中の水酸化リチウム−水和物（273mg）
でケン化した。シリカゲル上でカラムクロマトグ
ラフイーにかけた後、黄色粘性油としてラセミ６
−アセチル−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−ｎ−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２−メチル−８−ｎ−
プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパ
ン酸が得られた。 元素分析：C32H42O8に対する 計算値：Ｃ、69.29；Ｈ、7.63 実測値：Ｃ、69.07；Ｈ、7.79 実施例 28 実施例７の方法を用いて、ラセミ３，４−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−５，７，８−トリメチル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸のエ
チルエステルの試料809mgを無水ジメチルホルム
アミド中の4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−ヒ
ドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン1.2
ｇ、50％水素化ナトリウム−鉱油分散体448mg及
びヨウ化ナトリウム1.2ｇでアルキル化した。ケ
ン化後（水酸化リチウム−水和物1.2ｇ）、粗製の
結晶性酸1.6ｇが得られた。この物質をシリカゲ
ル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。４：
１、２：１及び１：１トルエン−酢酸エチルで溶
離し、融点144〜147℃の灰色がかつた白色固体と
してラセミ６−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−
３，４−ジヒドロ−５，７，８−トリメチル−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸1.2ｇ
（83.2％）を得た。 元素分析：C27H34O7に対する 計算値：Ｃ、68.92；Ｈ、7.28 実測値：Ｃ、68.68；Ｈ、7.02 実施例 29 ｐ−ベンジルオキシフエノール25ｇ、新らたに
蒸留したアクロレイン20ml、メタノール70ml及び
濃硫酸0.5mlの混合物を加圧びん中で撹拌しなが
ら２時間150℃に加熱した。混合物を冷却し、エ
ーテルで希釈した。エーテル性溶液を水及び飽和
重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、常法において処
理した。褐色の油状残渣（47.9ｇ）をシリカゲル
250ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。トルエ
ンで溶離した橙色油23.1ｇが得られ、このものを
シリカゲル300ｇ上で再びクロマトグラフイーに
かけた。９：１−ヘキサン−酢酸エチルで溶離
し、黄色油としてラセミ３，４−ジヒドロ−２−
メトキシ−６−（フエニルメトキシ）−2H−１−
ベンゾピラン12.8ｇ（37.9％）を得た。この物質
をアセトン200mlに溶解し、2N塩酸120mlを加え
た。この混合物を２時間撹拌し且つ還流させ、室
温に一夜保存し、そして更に２時間還流させた。
冷却後、混合物を水流ポンプによる減圧下で濃縮
してほとんどのアセトンを除去した。水性残渣を
常法においてエーテルで処理し（合液したエーテ
ル抽出液を更に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した）、淡黄色固体12.1ｇを得た。この物質をシ
リカゲル250ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。
９：１及び４：１トルエン−酢酸エチルで溶離
し、融点92〜95℃の淡黄色固体としてラセミ３，
４−ジヒドロ−６−（フエニルメトキシ）−2H−
１−ベンゾピラン−２−オール9.8ｇ（80.7％）
を得た。 元素分析：C16H16O3に対する 計算値：Ｃ、74.98；Ｈ、6.29 実測値：Ｃ、74.78；Ｈ、6.41 実施例 30 トルエン20mlのラセミ３，４−ジヒドロ−６−
（フエニルメトキシ）−2H−１−ベンゾピラン−
２−オール1.8ｇ及び（カルボキシエトキシメチ
レン）トリフエニルホスホラン2.6ｇの溶液を22
時間撹拌し且つ還流させた。この溶液を冷却し、
トルエン中で充填したシリカゲル50ｇのカラムに
入れた。トルエン及び19：１トルエン−酢酸エチ
ルで溶離し、淡黄色油としてラセミ３，４−ジヒ
ドロ−６−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベン
ゾピラン−２−酢酸エチルエステル1.7ｇ（74.2
％）を得た。この物質を無水エタノール25mlに溶
解し、この溶液を水素雰囲気下にて炭素に担持さ
せた10％パラジウム0.2ｇの存在下において室温
で撹拌した。1.5時間後、水素吸収が終り、触媒
を別した。液を真空下で濃縮し、淡黄色油と
してラセミ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸エチルエステ
ル1.2ｇ（97.6％）を得た。 実施例 31 ラセミ３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−
2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸エチルエステ
ル1.2ｇ、4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−ヒド
ロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン1.8ｇ、
無水炭酸カリウム1.6ｇ、乾燥アセトン30ml及び
乾燥ジメチルホルムアミド15mlの混合物を23時間
撹拌し且つ還流させた。更に炭酸カリウム1.6ｇ
を加え、混合物を更に2.5時間撹拌し且つ還流さ
せた。冷却後、混合物を注意して1N塩酸中に注
いだ。常法においてエーテルで処理し（合液した
エーテル抽出液を更に飽和重炭酸ナトリウム溶液
で洗浄した）、褐色油3.7ｇが得られ、このものを
シリカゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけ
た。19：１トルエン−酢酸エチルで溶離し、淡黄
色油1.6ｇを得た。１：１テトラヒドロフラン−
水40ml中の上記エステル及び水酸化リチウム−水
和物3.0ｇの溶液を室温で23時間撹拌した。生じ
た溶液を水で希釈し、2N塩酸でPH値１の酸性に
した。常法においてエーテルで処理して油が得ら
れ、このものをシリカゲル50ｇ上でクロマトグラ
フイーにかけた。４：１、２：１及び１：１トル
エン−酢酸エチルで溶離し、融点102〜105℃の淡
黄色固体としてラセミ６−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロ
ポキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−酢酸831mg（37％）を得た。 元素分析：C25H30O7に対する 計算値：Ｃ、67.86；Ｈ、6.83 実測値：Ｃ、68.03；Ｈ、6.75 実施例 32 トルエン200ml中の（カルボエトキシメチレン）
トリフエニルホスホラン17.5ｇ及び４−ベンジル
オキシ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド11.4ｇ
の混合物を１時間撹拌し且つ還流させた。溶媒を
真空下で蒸発させた後、残渣28.2ｇが得られ、こ
のものは（4′−ベンジルオキシ−2′−ヒドロキ
シ）ベンゼンプロペン酸エチルエステル及びトリ
フエニルホスフインオキサイドを含有していた。
この物質を酢酸エチルに溶解し、酸化白金0.35ｇ
の存在下において大気圧及び室温で水素添加し
た。触媒を別し、液を真空下で濃縮し、
（4′−ベンジルオキシ−2′−ヒドロキシ）ベンゼ
ンプロパン酸エチルエステルを含む生成物28.1ｇ
を得た。この物質を５％メタノール性水酸化カリ
ウム溶液100mlで処理し、この混合物を２時間還
流させた。ほとんどのメタノールを真空下で濃縮
して除去し、残渣をエーテル及び水間に分配させ
た。エーテル層はすてた。水相を2N塩酸で酸性
にし、常法において１：１エーテル−テトラヒド
ロフランで処理し、（4′−ベンジルオキシ−２−
ヒドロキシ）ベンゼンプロパン酸9.8ｇを得た。
この物質を酢酸無水物98mlに溶解し、この溶液を
２時間還流させた。冷却後、溶液をメタノール
100mlで処理し、溶媒を真空下で濃縮して除去し
た。メタノール処理及び蒸発を更に２回くり返し
行い、残渣をシリカゲル上で高速液体クロマトグ
ラフイー（溶離溶媒系４：１ヘキサン−酢酸エチ
ル）によつて精製した。固体として３，４−ジヒ
ドロ−７−（フエニルメトキシ）−１−ベンゾピラ
ン−２−オン6.2ｇ（48.8％）が得られた。 実施例 33 ジクロロメタン80ml中の３，４−ジヒドロ−７
−（フエニルメトキシ）−１−ベンゾピラン−２−
オン6.2ｇの撹拌された溶液に−76℃で水素化ジ
イソブチルアルミニウム（トルエン中25％）20ml
を滴下した。この温度で反応混合物を１時間撹拌
し、次にメタノール５mlを注意して加えた。この
溶液を1N硫酸25mlに注ぎ、混合物を常法におい
てエーテルで処理した（合液した有機抽出液を更
に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した）。残渣
（5.9ｇ）をシリカゲル上で高速液体クロマトグラ
フイー（溶離溶媒系３：１ヘキサン−酢酸エチ
ル）によつて精製した。融点64〜65.5℃の無色の
固体としてラセミ３，４−ジヒドロ−７−（フエ
ニルメトキシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−オ
ール4.8ｇ（76.8％）を得た。 元素分析：C16H16O3に対する 計算値：Ｃ、74.98；Ｈ、6.29 実測値：Ｃ、74.44；Ｈ、6.38 実施例 34 ラセミ３，４−ジヒドロ−７−（フエニルメト
キシ）−2H−１−ベンゾピラン−２−オールの試
料2.2ｇを実施例30の方法を用いて、（カルボエト
キシメチレン）トリフエニルホスホラン（3.2ｇ）
と縮合させた。カラムクロマトグラフイーによつ
て精製した後、黄色油としてラセミ３，４−ジヒ
ドロ−７−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベン
ゾピラン−２−酢酸エチルエステル2.6ｇ（92.8
％）が得られた。この物質を実施例30に述べた如
くして、炭素に担持させた10％パラジウム0.2ｇ
上で水添分解した。淡黄色油としてラセミ３，４
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−酢酸エチルエステル1.9ｇが得られ
た。 実施例 35 ラセミ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−
2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸エチルエステ
ルの試料0.9を実施例31に述べた方法を用いて、
4′−（３−ブロモプロポキシ）−2′−ヒドロキシ−
3′−ｎ−プロピルアセトフエノン３ｇでアルキル
化した。粗製の生成物（2.6ｇ）をシリカゲル50
ｇ上でクロマトグラフイーにかけ（９：１トルエ
ン−酢酸エチルで溶離し）、淡黄色油として所望
のエステル1.2ｇを得た。この物質を実施例31に
述べた方法を用いて、水酸化リチウム−水和物
2.0ｇでケン化した。粗製の酸（1.1ｇ）をシリカ
ゲル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけた。２：
１及び１：１トルエン−酢酸エチルで溶離し、融
点107〜109.5℃の淡黄色固体としてラセミ７−
〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−２−酢酸682mg
（40.5％）を得た。 元素分析：C25H30O7に対する 計算値：Ｃ、67.86；Ｈ、6.83 実測値：Ｃ、68.07；Ｈ、6.87 実施例 36 酢酸200ml中の６−ヒドロキシクロモン−２−
カルボン酸エチル8.75ｇの溶液を木炭に担持させ
た10％パラジウム２ｇの存在下において3.45バー
ル及び室温で、この懸濁液を17時間にわたり振盪
することによつて水素添加した。触媒を過し、
液を減圧下で蒸発させ、粗製の物質7.85ｇを得
た。この化合物を高速液体クロマトグラフイーに
よつて精製し（溶媒系、ヘキサン−酢酸エチル
３：１）、結晶性の純粋なラセミ３，４−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸エチルエステル4.9ｇ（59％）を
え得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、融
点72〜74℃の無色の固体を得た。 元素分析：C12H14O4に対する 計算値：Ｃ、64.85；Ｈ、6.35 実測値：Ｃ、64.57；Ｈ、6.45 実施例 37 酢酸30ml中のラセミ６−ヒドロキシクロマン−
２−カルボン酸エチル2.23ｇの溶液中に20〜25℃
で三フツ化ホウ素ガスの気流を導入した。ガスの
導入中（30〜45分間）、冷水浴を用いて発熱反応
の温度を調節した。冷却浴を取り除き、反応混合
物を80℃に５時間加熱した；次に反応混合物を冷
却し、注意して飽和重炭酸ナトリウム及び氷の混
合物に注ぎ、生成物を１：１テトラヒドロフラン
−エーテルで抽出した。溶媒の蒸発後に得られた
粗製の物質をシリカゲルカラムでクロマトグラフ
イーにかけ、粘性油としてラセミ７−アセチル−
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル
1.6ｇ（60％）を得た。 実施例 38 実施例42に述べた方法を用いて、ラセミ性６−
ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル1.0
ｇを融点125〜127℃の白色結晶性物質として27.3
％の収率で、ラセミ６−〔３−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸に転化した。 元素分析：C24H28O7に対する 計算値：Ｃ、67.28；Ｈ、6.59 実測値：Ｃ、67.27；Ｈ、6.67 実施例 39 ラセミ７−アセチル−６−ヒドロキシクロマン
−２−カルボン酸エチルエステル1.6ｇ、炭酸カ
リウム3.0ｇ、１，３−ジブロモプロパン５ml、
乾燥アセトン60ml及び乾燥ジメチルホルムアミド
30mlの混合物を20時間撹拌し且つ還流させた。ほ
とんどの溶媒を真空下で除去した後、残渣をエー
テルで希釈し、注意して1N塩酸で処理した。有
機相を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水
で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗
製のブロモプロピル誘導体（2.1ｇ）をアセトン
30mlに溶解し、2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロ
ピルアセトフエノン1.2ｇ、無水炭酸カリウム2.5
ｇ、乾燥アセトン30ml及びジメチルホルムアミド
30mlの混合物に加えた。反応混合物を25時間温和
に還流させた。ほとんどの溶媒を除去した後、生
成物をエーテルで抽出し、エーテル抽出液を塩水
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒の蒸発後に得ら
れた粗製の物質（3.1ｇ）をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーにかけ、所望のエステル1.3ｇ
（43％）を得た。この物質を、該エステル（テト
ラヒドロフラン18ml中の1.3ｇ）を水酸化リチウ
ム水溶液（水18ml中の水酸化リチウム−水和物
2.2ｇ）で処理して加水分解した。濁つた反応混
合物を室温で21時間撹拌し、1N塩酸に注ぎ、生
成物をエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄
し、乾燥し、蒸発させ、粘性の黄色油1.2ｇを得
た。シリカゲルカラムでクロマトグラフイーによ
つて精製し、融点140.5〜142.5℃（酢酸エチルか
ら結晶）の白色結晶性物質としてラセミ７−アセ
チル−６−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸0.778ｇ（27.3％）を得た。 元素分析：C26H30O8に対する 計算値：Ｃ、66.37；Ｈ、6.43 実測値：Ｃ、66.44；Ｈ、6.51 実施例 40 実施例36に述べた水素添加条件を用いて、７−
ヒドロキシクロモン−２−カルボン酸エチル1.09
ｇを融点81〜82.5℃（酢酸エチル−ヘキサンから
結晶）の結晶性物質として53％の収率で、セラミ
７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチル
に転化した。 元素分析：C12H14O4に対応する 計算値：Ｃ、64.85；Ｈ、6.35 実測値：Ｃ、64.60；Ｈ、6.26 実施例 41 ラセミ７−ヒドロキシクロモン−２−カルボン
酸エチルの試料1.1ｇを１：１酢酸無水物−ピリ
ジン10mlで処理し、室温で17時間撹拌した。溶媒
の除去後、残つた生成物（1.2ｇ）を氷酢酸12ml
に溶解し、三フツ化ホウ素エーテレート1.26mlで
処理した。反応混合物を17時間温和に還流させ、
冷却し、重炭酸ナトリウム及び氷の混合物に注意
して注ぎ、生成物を１：１テトラヒドロフラン−
エーテルで抽出した。溶媒の蒸発後、粗製のラセ
ミ７−ヒドロキシ−６−アセチルクロマン−２−
カルボン酸1.1ｇが得られた。この物質の対応す
るエチルエステルへの転化は、該粗製の酸1.1ｇ
を無水エタノール中でｐ−トルエン中でｐ−トル
エンスルホン酸10mgの存在下において17時間還流
させて達成された。ほとんどの溶媒を除去した
後、生成物を１：１テトラヒドロフラン−エーテ
ルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で洗
浄し、乾燥し、溶媒を濃縮し、約７：１の比にお
いて６−アセチル及び８−アセチル誘導体の混合
物として粗製のエチルエステル1.2ｇを得た。こ
の物質をシリカゲル上でカラムクロマトグラフイ
ーによつて精製し、融点93.5〜95.5℃（酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶）の無色の結晶性物質とし
てラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステル0.7ｇ（53.5％）を得た。 実施例 42 ラセミ７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン
酸エチル１ｇ、4′−（３−ブロモプロポキシ）−
2′−ヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエノン1.6
ｇ、無水炭酸カリウム1.6ｇ、アセトン25ml及び
ジメチルホルムアミド12mlの混合物を23時間撹拌
し且つ還流させた。冷却後、1N塩酸を注意して
加え、生成物をエーテルで抽出した。エーテル層
を塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させ、橙
色油3.6ｇを得た。シリカゲル上でクロマトグラ
フ的に精製し、アルキル化されたエチルエステル
1.4ｇを得た。この物質をテトラヒドロフラン20
mlに溶解し、水酸化リチウム水溶液（水20ml中の
水酸化リチウム−水和物2.6ｇ）で処理し、室温
で23時間撹拌した。反応混合物を酸性にし、生成
物をエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、そして乾
燥した。溶媒を除去し、淡黄色の酸1.3ｇが得ら
れ、このものをシリカゲルのクロマトグラフ用カ
ラムで精製し、融点142.5〜145℃の白色結晶性物
質としてラセミ７−〔３−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸0.554ｇ（28.7％）を得た。 元素分析：C24H28O7に対する 計算値：Ｃ、67.28；Ｈ、6.59 実測値：Ｃ、67.34；Ｈ、6.62 実施例 43 実施例39の方法を用いて、ラセミ６−アセチル
−７−ヒドロキシクロマン−２−カルボン酸エチ
ル0.840ｇを、融点178.5℃（分解）（酢酸エチル
から結晶）の無色の固体として49.5％の収率で、
ラセミ６−アセチル−７−〔３−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロ
ポキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸に転化した。 元素分析：C26H30O8に対する 計算値：Ｃ、66.37；Ｈ、6.43 実測値：Ｃ、66.27；Ｈ、6.39 実施例 44 実施例36に述べた水素添加条件を用いて、７−
ヒドロキシ−８−プロピルクロモン−２−カルボ
ン酸エチル5.52ｇを、粘性な淡黄色油として43.5
％の収率で、ラセミ７−ヒドロキシ−８−プロピ
ルクロモン−２−カルボン酸エチルに転化した。 実施例 45 実施例41に述べた方法を用いて、ラセミ３，４
−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル1.3ｇを、粘性油として79.5％の収率で、
対応する６−アセチル誘導体に転化した。 実施例 46 実施例42に述べた方法を用いて、ラセミ性７−
ヒドロキシ−８−プロピルクロマン−２−カルボ
ン酸エチルエステル1.0ｇを、融点105〜107℃の
淡黄色固体として、ラセミ７−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピレ
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸に転
化した。 元素分析：C27H34O7に対する 計算値：Ｃ、68.92；Ｈ、7.28 実測値：Ｃ、69.06；Ｈ、7.29 実施例 47 ラセミ６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−プ
ロピルクロマン−２−カルボン酸エチル0.85ｇ、
無水炭酸カリウム1.2ｇ、１，３−ジブロモプロ
パン2.3ml、18−クラウン−６−エーテル0.1ｇ及
びアセトニトリル20mlの混合物を23時間還流させ
た。冷却後、反応混合物をエーテルで希釈した。
有機相を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、黄色
油としてブロモプロピル誘導体1.2ｇを得た。実
施例39に述べた条件を用いて、このブロマイド
を、2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセト
フエノンのアルキル化、次いでケン化によつて、
全体の収率約40％において、ラセミ６−アセチル
−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４−
ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾフラ
ン−２−カルボン酸に転化した。この酸は融点
108〜110.5°（酢酸エチル−ヘキサンから結晶）の
無色の固体として得られた。 元素分析：C26H36O8に対する 計算値：Ｃ、67.95；Ｈ、7.08 実測値：Ｃ、68.16；Ｈ、7.20 実施例 48 実施例39に述べた方法を用いて、但し１，３−
ジブロモプロパンを１，５−ジブロモペンタンに
換えて、ラセミ６−アセチル−７−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸エチルエステルを、融点113〜115℃
（酢酸エチル−ヘキサンから結晶）の無色の固体
として32.8％の収率で、ラセミ６−アセチル−７
−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラ−２−カルボン
酸に転化した。 元素分析：C28H34O8に対する 計算値：Ｃ、67.45；Ｈ、6.87 実測値：Ｃ、67.61；Ｈ、6.80 実施例 49 実施例39に述べた方法を用いて、但し１，３−
ジブロモプロパンを１，７−ジブロモヘプタンに
換えて、ラセミ６−アセチル−７−ヒドロキシ−
３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸エチルエステルを、全体の収率39.1
％において、融点133〜135℃（酢酸エチル−ヘキ
サンから結晶）の無色の固体として、ラセミ６−
アセチル−７−〔７−（４−アセチル−３−ヒドロ
キシ−２−プロピルフエノキシ）ヘプチルオキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸に転化した。 元素分析：C30H38O8に対応する 計算値：Ｃ、68.42；Ｈ、7.27 実測値：Ｃ、68.22；Ｈ、7.19 実施例 50 実施例39に述べた方法を用いて、ラセミ８−ア
セチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル0.62ｇを、全体の収率27.7％において、
融点146.5〜148.5℃（酢酸エチル−ヘキサンから
結晶）の無色の固体として、ラセミ８−アセチル
−７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸に転化した。 元素分析：C26H30O8に対する 計算値：Ｃ、66.37；Ｈ、6.43 実測値：Ｃ、66.51；Ｈ、6.47 実施例 51 実施例37に述べた方法を用いて、ラセミ３，４
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テルの試料0.125ｇを、粘性油として収率65.5％
で、ラセミ３，４−ジヒドロ−７−アセチル−６
−ヒドロキシ−２−メチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチルエステルに転化し
た。 実施例 52 実施例39に述べた方法を用いて、ラセミ３，４
−ジヒドロ−７−アセチル−６−ヒドロキシ−２
−メチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステルの試料96.5mlを、泡状物とし
て収率65.7％で、ラセミ７−アセチル−６−〔３
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ
−２−メチル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸に転化した。 実施例 53 ４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシベンズアル
デヒド1.14ｇ、１，４−ジアザビシクロ〔2.2.2〕
オクタン0.125ｇ及びアクリロニトリル0.65ｇの
混合物をアルゴン下で２時間80〜85℃に加熱し
た。溶媒の除去後、残つた生成物をテトラヒドロ
フラン−エーテル（１：１）に溶解し、1N水酸
化ナトリウム、水で洗浄乾燥し、溶媒を真空下で
蒸発させた。粗製の物質（1.10ｇ）をシリカゲル
上でカラムクロマトグラフイーによつて精製し、
融点95〜95℃（酢酸エチル−ヘキサンから結晶）
の無色の固体として７−（フエニルメトキシ）−
2H−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリル0.6
ｇ（45.7％）を得た。 元素分析：C17H13NO2に対する 計算値：Ｃ、77.55；Ｈ、4.95；Ｎ、5.32 実測値：Ｃ、77.41；Ｈ、5.00；Ｎ、4.80 実施例 54 テトラヒドロフラン−エチルアルコール（１：
１）の混合物に溶解した７−（フエニルメトキシ）
−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリル
の試料2.2ｇを2N水酸化カリウム20mlで処理し、
反応混合物をアルゴン下で21時間還流させた。更
に2N水酸化カリウム10mlを加え、混合物を更に
27時間撹拌し且つ還流させた。反応混合物を1N
塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗
浄し、乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させて橙色固
体2.2ｇを得た。ｐ−トルエンルホン酸−水和物
0.3ｇを含むエタノール30mlに溶解した上記の物
質をアルゴン下で18時間還流させた。ほとんどの
溶媒を除去した後、残つた生成物をエーテルで抽
出し、抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水で
洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸発させ、粗製のエチル
エステル2.3ｇを得た。シリカゲルカラムでクロ
マトグラフイーによつて精製し、結晶性物質とし
て７−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベンゾピ
ラン−３−カルボン酸エチルエステル1.4ｇを得
た。 実施例 55 実施例54によるエステル（1.4ｇ）を無水アル
コール25mlに溶解し、木炭に担持させた10％パラ
ジウム0.2ｇの存在下において大気圧下で水素添
加した。触媒をケイソウ土上で過して除去し、
溶媒の除去後、白色固体としてラセミ３，４−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボン酸エチルエステル0.9ｇが得ら
れた。 実施例 56 実施例55によるエチルエステルを、実施例42に
述べた方法を用いて全体の収率17.7％において、
ラセミ７−〔３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）プロポキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−３−カ
ルボン酸に転化した。この酸は融点153.5〜155.5
℃（酢酸エチル−ヘキサンから結晶）の無色の固
体として得られた。 元素分析：C24H28O7に対する 計算値：Ｃ、67.28；Ｈ、6.59 実測値：Ｃ、67.49；Ｈ、6.66 実施例 57 ピリジン５mlに溶解したラセミ７−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−
３−カルボン酸エチルエステルの試料0.9ｇを酢
酸無水物1.2mlで処理した。室温で３時間撹拌し
た後、反応混合物をエーテルで希釈した。有機層
を2N塩酸、重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、乾
燥し、溶媒を蒸発させた。粗製のアセテート1.2
ｇが得られ、このものを氷酢酸10mlに溶解し、三
フツ化ホウ素エーテレート１mlで処理した。反応
混合物をアルゴン下で６時間100℃に加熱した。
冷却後、エーテルを加えた。有機層を水で数回洗
浄し、乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させ、橙色油
1.0ｇを得た。この物質のエタノールによるエス
テル化を実施例41に述べた如くして行い、ラセミ
６−アセチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エ
チルエステルを得た。 実施例 58 実施例39に述べた方法に用いて、ラセミ６−ア
セチル−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチル
エステルをラセミ６−アセチル−７−〔３−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）プロポキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１
−ベンゾピラン−３−カルボン酸に転化した。こ
の酸生成物は融点127〜129℃（分解）（酢酸エチ
ル−ヘキサンから結晶）の無色の固体であつた。 元素分析：C26H30O8に対する 計算値：Ｃ、66.37；Ｈ、6.43 実測値：Ｃ、66.45：Ｈ、6.43 実施例 59 実施例41に述べた方法に用いて、ラセミ７−ヒ
ドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸エチルエステル11.3ｇ
を、収率93％（11ｇ）において、粗製のラセミ性
７−ヒドロキシ−６−アセチル−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸に
転化した。この粗製の酸の試料１ｇをｐ−トルエ
ンスルホン酸−水和物0.2ｇの存在下において、
トルエン30ml中の（−）−（2R，3R）−ブタンジ
オール3.8ｇで処理した。18時間還流後、反応混
合物を冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に注
ぎ、生成物をエーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水で２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。
溶媒の除去後に粗製の生成物1.8ｇが得られ、こ
のものは約７：１に比における６−アセチル及び
８−アセチルモノブタンジオールエステル誘導体
の混合物であつた。この物質をHPLによつて精
製し、粘性な淡黄色油として〔2R，Ｓ−２−
〔1R*，2R*）〕〕−６−アセチル−７−ヒドロキシ
−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸１−メチル−２−ヒドロキシプロ
ピルエステル0.8ｇ（61％）を得た。 実施例 60 実施例25に述べた方法を用いて、アセトン100
ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド50ml中の
〔2R，Ｓ−２−〔1R*，2R*）〕〕−６−アセチル−
７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸１−メチル−２−
ヒドロキシプロピルエステル3.5ｇ、１，５−ジ
ブロモペンタン12ml、無水炭酸カリウム7.2ｇか
ら〔2R，Ｓ−２−〔（1R*，R2*）〕〕−６−アセチ
ル−７−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルエ
ステル2.6ｇ（50％）を得た。次にこの物質の
HPLC（トルエン−酢酸エチル２：１）によつて
分離し、再循環させた、極性の小さいジアステレ
オ異性体をエチルエーテルから再結晶し、無色の
固体として〔2S−〔2β（1R*，2R*）〕〕−６−アセ
チル−７−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルエ
ステル786mgを得た、融点94.5−98°；〔α〕25 2−
7.99°（c1，CHCl3）。 元素分析：C21H29BrO6に対する 計算値：Ｃ、55.15；Ｈ、6.39 実測値：Ｃ、54.79；Ｈ、6.20 より有極性のジアステレオ異性体をエチルエー
テルから再結晶し、無色の固体として〔2R〕〔2α
（1R*，2R*）〕〕−６−アセチル−７−〔（５−ブロ
モペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルン酸２−ヒドロキシ
−１−メチルプロピルエステル（融点80〜83℃；
〔α〕25 D−24.49°（c1，CHCl3）〕1.03ｇを得た。 元素分析：C21H20BrO6に対する 計算値：Ｃ、55.15；Ｈ、6.39 実測値：Ｃ、55.06；Ｈ、6.39 実施例 61 実施例26に述べた方法を用いて、〔2S−〔2β
（1R*，2R*）〕〕−６−アセチル−７−〔（５−ブロ
モペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸−ヒドロキシ
−１−メチルプロピルエステル199.8mlを2′，4′−
ジヒドロキシ−3′−ｎ−プロピルアセトフエノン
でアルキル化した。シリカゲルカラムでクロマト
グラフ的に精製した後、〔2S−〔2β（1R*，2R*）〕〕
−６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル
オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸２−ヒドロキシ−１−メチ
ルプロピルエステル106ml（42.8％）が得られた、
〔α〕25/−7.25°（c1，CHCl3）；（融点124〜127.5℃
）
（酢酸エチル−ヘキサンから再結晶）。 元素分析：C32H42O9に対する 計算値：Ｃ、67.35；Ｈ、7.42 実測値：Ｃ、67，14；Ｈ、7.51 実施例 62 実施例61の方法を用いて、実施例60による2R
−ブロモエステル554mgを収率72.6％において
〔2R−（2α（1R*，2R*）〕−６−アセチル−７−（５
−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピ
ルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
２−ヒドロキシ−１−メチルプロピルエステルに
転化した〔融点100〜105℃；〔α〕25 D−15.75°（c1，
CHCl3）；酢酸エチル−ヘキサン結晶〕。 元素分析：C32H42O9に対する 計算値：Ｃ、67.35：Ｈ、7.42 実測値：Ｃ、66.98：Ｈ、7.39 実施例 63 実施例61による2S−異性体エステルの試料405
mgを、実施例４に述べた方法を用いて、１：１テ
トラヒドロフラン−水10ml中の水酸化リチウム−
水和物でケン化した。酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化後、（Ｓ）−６−アセチル−７−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸、融点94−
97.5℃：〔α〕25 D＋1.25°（c1，CHCl3）、185mg（52.
2
％）が得られた。 元素分析：C28H34O8に対する 計算値：Ｃ、67.45；Ｈ、6.87 実測値：Ｃ、66.60：Ｈ、6.70 実施例 64 実施例63の方法を用いて、実施例62による2R
−異性体エステル502mgから、酢酸エチル−ヘキ
サンにより結晶化後、（Ｒ）−６−アセチル−７−
〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）ペンチルオキシ−３，４−ジヒ
ドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸
185mg（40.7％）を得た、102.5〜108℃、〔α〕25 D−
1.02°（c1，CHCl3）。 元素分析：C28H34O8に対する 計算値：Ｃ、67.45；Ｈ、6.84 実測値：Ｃ、67.26；Ｈ、6.78 実施例 65 ラセミ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル１ｇ（4.5ミリモル）、１，５−ジブロモペン
タル3.7ml（27.2ミリモル）、無水炭酸カリウム２
ｇ（14.5ミリモル）、アセトン30ml及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド15mlの混合物を20時間撹拌
し且つ還流させた。混合物を冷却し、エーテルで
希釈した。エーテル溶液を水及び飽和塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
そして減圧下で濃縮し、黄色液体7.2ｇを得た。
この物質をシリカゲル50ｇ上でクロマトグラフイ
ーにかけた。19：１及び９：１トルエン−酢酸エ
チルで溶離し、淡黄色油としてラセミ７−〔（５−
ブロモペンチル〕オキシ〕−３，４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
エステル1.2ｇ（72％）を得た。 実施例 66 実施例65の方法及びモル割合を用いて、示した
出発物質から次の化合物を製造した。全ての化合
物をシリカゲル上でクロマトグラフイーによつて
精製し、そして淡黄色油として単離した： ラセミ６−アセチル−７−ヒドロキシ−３，４
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル及び１，５
−ジブロモペンタンから、ラセミ性６−アセチル
−７−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−３，４
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル。 ラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステル及び１，５−ジブロモペン
タンから、ラセミ性６−アセチル−７−〔（５−ブ
ロモペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル。 ラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステル及び１，６−ジブロモヘキ
サンから、ラセミ性６−アセチル−７−〔（６−ブ
ロモヘキシル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル。 ラセミ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステル及び１，４−ジブロモブタ
ンから、ラセミ性６−アセチル−７−〔（４−ブロ
モブチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル。 ラセミ３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−８
−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸エチルエステル及び１，５−ジブロモペン
タンから、ラセミ性７−〔（５−ブロモペンチル）
オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル。 ラセミ８−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カル
ボン酸メチルエステル及び１，５−ジブロモペン
タンから、ラセミ性８−アセチル−７−〔（５−ブ
ロモペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエス
テル。 実施例 67 ラセミ７−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベゾンピラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル1.2ｇ（3.23ミリモル）、
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノン1.0ｇ（5.15ミリモル）、無水炭酸カリウム1.8
ｇ（13.0ミリモル）、アセトン30ml及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド15mlの混合物を６時間撹拌
し且つ還流させた。冷却後、混合物をエーテルで
希釈した。エーテル相を水及び塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そして
減圧下で濃縮した。残渣（21ｇ）をシリカゲル50
ｇでクロマトグラフイーにかけた。19：１トルエ
ン−酢酸エチルで溶離し、黄色油としてラセミ７
−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸エチルエステル1.3ｇ（83％）を得た。 実施例 68 実施例67の方法及びモル割合を用いて、次の化
合物を示した出発物質から製造した。全ての化合
物をシリカゲル上でクロマトグラフイーによつて
精製し、淡黄色油として単離した。 ラセミ６−アセチル−７−〔（５−ブロモペンチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル及び2′，4′−ジヒドロキシアセトフエ
ノンから、ラセミ６−アセチル−７−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンチル
オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル。 ラセミ６−アセチル−７−〔（５−ブロモペンチ
ル〕オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシアセトンフエノンから、ラ
セミ６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル−３
−ヒドロキシフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル。 ラセシ６−アセチル−７−〔（５−ブロモペンチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル及び2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロ
ピルアセトフエノンから、ラセミ６−アセチル−
７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−
プロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４
−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル。 ラセミ７−〔（２−ブロモペンチル）オキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸エチルエステル及び2′，4′−ジヒド
ロキシアセトンフエノンから、ラセミ７−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシフエノキシ）ペ
ンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル。 ラセミ６−アセチル−７−〔（６−ブロモヘキシ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノンから、ラセミ６−アセチル−７−〔６−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ヘキシルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチルエス
テル。 ラセミ６−アセチル−７−〔（４−ブロモブチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノンから、ラセミ６−アセチル−７−〔４−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸エチルエステル。 ラセミ７−〔（５−ブロモペンチル）オキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシアセトフエノンから、ラセ
ミ７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシフエ
ノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−カ
ルボン酸エチルエステル。 ラセミ７−〔｛５−ブロモペンチル）オキシ〕−
３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−カルボン酸エチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノンから、ラセミ７−〔５−４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル
オキシ〕−３，４−ジヒドロキシ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル。 ラセミ８−アセチル−７−〔（５−ブロモペンチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル及び
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノンから、ラセミ８−アセチル−７−〔〔５−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）ペンチル〕オキシ〕−３，４−ジヒドロ
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸メチ
ルエステル。 実施例 69 実施例67によるエステル生成物1.3ｇ（2.68ミ
リモル）、１：１テトラヒドロフラン−水60ml及
び水酸化リチウム−水和物2.4ｇ（57.1ミリモル）
の混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を
水で希釈し、エーテルで３回抽出した。水相を
2N HClでPH値１の酸性にし、酢酸エチルで３回
抽出した。酢酸エチル抽出液を合液し、飽和塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ルから再結晶し、融点124〜126.5℃の無色の固体
としてラセミ７−〔５−（４−アセチル−３−ヒド
ロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチルオキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸0.725ｇを得た。 元素分析：C26H32O7に対する 計算値：Ｃ、68.40；Ｈ、7.07 実測値：Ｃ、68.34；Ｈ、7.29 実施例 70 実施例69の方法及びモル割合を用いて、実施例
68による対応するエステルをケン化することによ
り、次の表に示した酸を製造した：
【表】 Ａ＝（ラセミ）６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル）−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンチ
ルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル
−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 Ｂ＝（ラセミ）６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル）−３−ヒドロキシフエノキシ）ペンチ
ルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１ベンゾ
ピラン−２−カルボン酸 Ｃ＝（ラセミ）６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−
８−プロピル−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 Ｄ＝（ラセミ）７−〔５−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸 Ｅ＝（ラセミ）６−アセチル−７−〔６−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ヘキシオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 Ｆ＝（ラセミ）６−アセチル−７−〔４−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ブトキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１
−ベンゾピラン−２−カルボン酸 Ｇ＝（ラセミ）７−〔５−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル
オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 Ｈ＝（ラセミ）７−〔５−４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチル
オキシ〕−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−
２−Ｈ−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 Ｉ＝（ラセミ）８−アセチル−７−〔〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）ペンチル〕オキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸 実施例 71 （Ｒ）−（＋）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステル
6.2ｇ（24.6ミリモル）、無水炭酸カリウム10.37ｇ
（75.1ミリモル）、18−クラウン−６（18−crown
−６）1.12ｇ、1.5−ジブロモペンタン39.3ml
（0.2モル）及びアセトニトリル150mlの混合物を
21時間撹拌し且つ還流させた。冷却後、混合物を
エーテル及び水で処理した。有機層を分離し、水
及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、過し、そして減圧下で濃縮した。残渣を
まずシリカゲル上でカラムクロマトグラフイー
（400ｇ；49：１トルエン−酢酸エチルで遊離）、
次にシリカゲル上で移動相として９：１ヘキサン
−酢酸エチルを用いて分取型HPLCによつて精製
した。固体として（Ｒ）−（＋）−６−〔（５−ブロ
モペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステル9.71ｇ
（95.6％）が得られた。エタノールから再結晶し、
無色の固体を得た、融点64〜65.5℃、〔α〕25 D＋
36.37°（c2、CHCl3）。 元素分析；C20H29BrO4に対する 計算値：Ｃ、58.12；7.07；Br、19.33 実測値：C58.01；Ｈ、7.07；Br、19.20 実施例 72 実施例71の方法及びモル割合を用いて、（Ｓ）−
（−）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステルを１，５−
ジブロモペンタンでアルキル化し、88.5％の収率
において（Ｓ）−（−）−６−〔（５−ブロモペンチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，５，７，
８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸メチルエステルを得た、〔α〕25 D＋
34.60°（c2、CHCl3）。 元素分析：C20H29BrO4に対する 計算値：Ｃ、58.12；H7.07；Br、19.33 実測値：Ｃ、58.00；Ｈ、7.19；Br、19.33 実施例 73 実施例71の方法及びモル割合を用いて、ラセミ
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸メチルエステル１ｇを１，５−
ジブロモペンタンでアルキル化し、シリカゲル上
でクロマトグラフイーによつて精製した後、90％
の収率において融点72.5〜74.5℃の無色の固体と
して、ラセミ６−〔（５−ブロモペンチル）オキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テト
ラメチル−2H−１−ベンゾピラン７−２−カル
ボン酸メチルエステルを得た。 元素分析：C20H29BrO4に対する 計算値：Ｃ、58.12；Ｈ、7.07；Br、19.33 実測値：Ｃ、58.13；Ｈ、7.15；Br、19.30 実施例 74 実施例71による（Ｒ）−（＋）−ブロモ−エステ
ル生成物7.35ｇ（17.8ミリモル）、2′，4′−ジヒド
ロキシ−3′−プロピルアセトフエノン3.85ｇ
（19.8ミリモル）、無水炭酸カリウム8.93ｇ（64.7
ミリモル）、乾燥アセトン154ml及び乾燥Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド77mlの混合物を5.5時間撹
拌し且つ還流させた。混合物を冷却し、酢酸エチ
ルで希釈した。有機相を水及び塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そして
減圧下で濃縮して油10.8ｇを得た。この物質をシ
リカゲル上で、移動相として２：１ヘキサン−酢
酸エチルを用いて、分取型HPLCによつて精製し
た。黄色油として（Ｒ）−（＋）−６−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステル9.1ｇ（97
％）が得られた、 〔α〕25 D＋26.62°（c2、CHCl3）。 元素分析：C31H31BrO7に対する 計算値：Ｃ、70.70；Ｈ、8.04 実測値：Ｃ、70.06；Ｈ、8.18 実施例 75 実施例74の方法を用いて、実施例72による
（Ｓ）−（−）−ブロモ−エステル生成物（8.4ｇ）
を2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフ
エノン（4.4ｇ）のアルキル化によつて、91％の
収率において（Ｓ）−（−）−６−〔５−（４−アセ
チル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，
５，７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸メチルエステルに転化し
た。 この物質は黄色油であつた。 元素分析：C31H42BrO7に対する 計算値：Ｃ、70.70；Ｈ、8.04 実測値：Ｃ、70.13；Ｈ、7.73 実施例 76 実施例74に述べた方法及びモル割合を用いて、
実施例73によるラセミブロモ−エステル生成物
1.2ｇを2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセ
トフエノン（0.834ｇ）のアルキル化によつて、
72％の収率で淡黄色油としてラセミ６−〔５−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロキ
シ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸メチルエステルに
転化した。 元素分析：C31H42O7に対する 計算値：Ｃ、70.70；Ｈ、8.04 実測値：Ｃ、70.44；Ｈ、7.97 実施例 77 実施例74による（Ｒ）−（＋）−エステル生成物
7.55ｇ（14.3ミリモル）、テトラヒドロフラン140
ml、水90ml及び水酸化リチウム−水和物12.6
（0.21モル）の混合物を室温で７時間撹拌し、そ
して０℃に17時間保持した。混合物を冷3N HCl
中に注いだ。有機物質を酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を合液し、水及び飽和塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、そし
て減圧下で濃縮した。残つた黄色ガラス（7.3ｇ）
をシリカゲル350ｇ上でクロマトグラフイーにか
けた。４：１、２：１及び１：１トルエン−酢酸
エチルで溶離し、所望の酸（５ｇ）が得られ、こ
のものをアセトニトリルから再結晶した。無色の
固体として（Ｒ）−（＋）−６−〔５−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−２，５，
７，８−テトラメチル−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸2.49ｇ（34％｝を得た、融点
92.5〜95℃、 〔α〕25 D＋37.86°（c2、CHCl3）。 元素分析：C30H40O7に対する 計算値：Ｃ、70.29；Ｈ、7.87 実測値：Ｃ、70.25；Ｈ、7.92 実施例 78 実施例77の方法を用いて、実施例75による
（Ｓ）−（−）−エステル生成物9.35ｇ（17.8ミリモ
ル）をケン化した。アセトニトリルから再結晶
後、無色の固体として（Ｓ）−（−）−６−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−１−
ベンゾピラン−２−カルボン酸を得た、融点90〜
93.5℃、〔α〕25 D＋38.18°（c2、CHCl3）。 元素分析：C30H40O7に対する 計算値：Ｃ、70.29；Ｈ、7.87 実測値：Ｃ、70.50；Ｈ、8.11 実施例 79 実施例77の方法を用いて、実施例76によるラセ
ミエステル5.8ｇ（11ミリモル）をケン化した。
融点92.5〜95℃の無色の固体としてラセミ６−
〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジ
ヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸2.77ｇ（49
％）を得た。 元素分析：C30H40O7に対する 計算値：Ｃ、70.29；Ｈ、7.87 実測値：Ｃ、70.28；Ｈ、7.98 実施例 80 ラセミ６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペン
チルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸２ｇ（４ミリモル）及
び水155mlの混合物を0.1N水酸化ナトリウム水溶
液40ml（４ミリモル）で処理した。この混合物を
室温で２時間撹拌し、次に吸引過した。液を
凍結乾燥して固体残渣が得られ、このものを少量
のエタノールを含む熱酢酸エチルに溶解した、ヘ
キサンを加え、沈澱を生じた。この混合物を０℃
で一夜保存し、次に吸引過した。固体を酢酸エ
チル−ヘキサン（２：１）で洗浄し、再結晶化し
た生成物を分離した。高真空下にて60℃で乾燥し
た後、無色の固体として出発酸の一ナトリウム塩
1.6ｇ（77％）を得た。 元素分析：C28H33NaO3に対する 計算値：Ｃ、64.61；Ｈ、6.39；Na、4.42 実測値：Ｃ、64.50；Ｈ、6.55；Na、4.17 実施例 81 エタノール15ml中のラセミ６−アセチル−７−
〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸２ｇ（４ミリモル）の溶液に、エーテル４ml中
のｄ−（＋）−α−メチルベンシルアミン0.242ｇ
（２ミリモル）の溶液を加えた。生じた溶液をエ
ーテル10mlで希釈し、０℃で保存した。沈殿物を
吸引過し、エーテルで洗浄した。エタノールか
ら再結晶し、融点167〜170℃の無色の固体0.742
ｇ（60％）が得られ、このものは主に（Ｓ）−酸
のｄ−アミン塩であつた。この塩を酢酸エチルに
懸濁させ、そして1N HClと共に振盪した。有機
層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、過し、そして減圧下で濃縮した。
固体として（Ｓ）−６−アセチル−７−〔５−（４
−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
ノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸0.58ｇ
が得られた。この物質の飼料をジアゾメタンによ
つてエステル化した。生じたメチルエステルを、
30cmのプリツクル（Prikle）共有フエニルグリシ
ン・カラム上で液体クロマトグラフイーによつ
て、エナンチオマー組成について分析した。この
分析により、この分割法によつて得られた酸は
（Ｓ）−エナンチオマー（極性の小さいメチルエス
テル）95.3％及び（Ｒ）−エナンチオマー（極性
の大きいメチルエステル）4.7％からなることが
示された。 実施例 82 アセトン100ml中のラセミ３，４−ジヒドロ−
７−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸エチルエステル６ｇ（27ミリモル）、
ベンジルクロライド6.8ｇ（54ミリモル）、無水炭
酸カリウム7.5ｇ（54ミリモル）及びヨウ化カリ
ウム4.5ｇ（27ミリモル）の混合物を７時間撹拌
し且つ還流させた。ほとんどのアセトンを減圧下
で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、そして減圧下で濃縮し、黄色油17.4
ｇを得た。この物質をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけた。19：１トルエン−酢酸エチル
で溶離し、黄色油としてラセミ３，４−ジヒドロ
−７−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチルエステル6.9ｇ（78
％）を得た。 実施例 83 実施例82によるエーテルエステル生成物（6.9
ｇ、22ミリモル）をトルエン70mlに溶解し、この
溶液を−78℃（ドライアイス−アセトン浴）に冷
却した。トルエン中の水素化ジイソブチルアルミ
ニウムの25％溶液15.6mlを撹拌しながら滴下し
た。反応混合物を−78℃で２時間撹拌し、次に注
意してメタノール2.5ml、続いて2NCl及び氷を加
えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液
を合液し、飽和塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、過し、そして減圧下で濃縮し
た。残渣（7.6ｇ）をシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーにかけた。９：１トルエン−酢酸エチル
で溶離し、淡黄色油としてラセミ３，４−ジヒド
ロ−７−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベンゾ
ピラン−２−カルボキシアルデヒド5.6ｇ（70％）
を得た。 実施例 84 実施例30の方法を用いて、実施例83によるアル
デヒド生成物2.7ｇ（1.0ミリモル）をトルエン30
ml中にて（カルボエトキシメチレン）トリフエニ
ルホスホラン3.7ｇ（10.6ミリモル）と縮合させ
た（100℃で1.5時間）。粗製の生成物をシリカゲ
ル50ｇ上でクロマトグラフイーにかけた後（トル
エンで溶離）、淡黄色油としてラセミ３，４−ジ
ヒドロ−７−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロペン酸エチルエステル（Ｅ
−及びＺ−異性体の混合物）3.0ｇ（88.8％）が
得られた。 実施例 85 実施例84によるプロペン酸エステル生成物（３
ｇ；8.9ミリモル）を酢酸エチル（35ml）中にて
炭素に担持させた10％パラジウム0.3ｇ上で、大
気圧及び室温で水素添加し、触媒を蒸発させた
後、粘性油としてラセミ３，４−ジヒドロ−７−
ヒドオキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−プロ
パン酸エチルエステル2.4ｇを得た。 実施例 86 実施例41の方法を用いて、実施例85によるプロ
パン酸エステル生成物をラセミ６−アセチル−
３，４−ジヒドロ−７−ヒドロキシ−2H−１−
ベンゾピラン−２−プロパン酸エチルエステル
1.4ｇ（54％）に転化した；このものはシリカゲ
ル上でクロマトグラフイー（19：１トルエン−酢
酸エチルで溶離）にかけた後に得られた黄色油で
あり、放置した際に結晶した。 実施例 87 実施例65の方法を用いて、実施例86によるアセ
チルプロパン酸エステル生成物（1.4ｇ、4.79ミ
リモル）を、黄色油として76％収率（1.6ｇ）で
ラセミ６−アセチル−７−〔（５−ブロモペンチ
ル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−プロパン酸エチルエステルに転化
した；この油は放置した際に結晶した（シリカゲ
ル上でクロマトグラフイーにより、19：１トルエ
ン−酢酸エチルで溶離して精製した）。 実施例 88 実施例67の方法を用いて、実施例87によるブロ
モエステル生成物（1.6ｇ；3.63ミリモル）を、
2′，4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエ
ノンのアルキル化によつて、ラセミ６−アセチル
−７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，
４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−プ
ロパン酸エチルエステルに転化した。シリカゲル
上でクロマトグラフイーによつて精製した後
（９：１及び４：１トルエン−酢酸エチルで溶
離）、エステル生成物が淡黄色油として79％の収
率（1.6ｇ）で得られた。 実施例 89 実施例69の方法を用いて、実施例88によるエス
テル生成物（1.6ｇ；2.89ミリモル）をケン化し、
酢酸エチル−ヘキサン及び次にアセトニトリルか
ら再結晶後、融点126.5〜129℃の無色の固体とし
てラセミ６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル
−３−ヒド キシ−２−プロピルフエノキシ）ペ
ンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベ
ンゾピラン−２−プロパン酸１ｇ（66％）を得
た。 元素分析：C30H38O8に対する 計算値：Ｃ、68.42；Ｈ、7.27 実測値：Ｃ、68.42；Ｈ、7.49 実施例 90 実施例30の方法を用いて、実施例83によるアル
デヒド生成物2.7ｇ（10ミリモル）をトルエン30
ml中で４−（トリフエニルホスホラニリデン）−２
−ブタン酸エチル4.4ｇ（12ミリモル）と縮合さ
せた（100℃で3.5時間）。粗製の生成物をシリカ
ゲル100ｇ上でクロマトグラフイーにかけ、トル
エン及び19：１トルエン−酢酸エチルで溶離し、
黄色油としてラセミ５−〔３，４−ジヒドロ−７
−（フエニルメトキシ）−2H−１−ベンゾピラン
−２−イル〕−２，４−ペンタジエン酸エチルエ
ステル（Ｅ−及びＺ−異性体の混合物）1.1（30
％）を得た。 実施例 91 実施例90によるジエン酸エステル生成物（1.1
ｇ；3.02ミリモル）を酢酸エチル15ml中にて炭素
に担持させた10％パラジウム0.95ｇ上で大気圧及
び室温で水素添加した。触媒を別し、液を減
圧下で濃縮し、淡黄色油としてラセミ３，４−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−ペンタ酸エチルエステル0.9ｇ（100％）
を得た。 実施例 92 実施例41の方法を用いて、実施例91によるペン
タン酸エステル生成物を、放置した際に結晶する
黄色油として、ラセミ６−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−７−ヒドロキシ−2H−１ベンゾピラン
−２−ペンタン酸エチルエステル（0.4ｇ；41％）
に転化した。 実施例 93 実施例65の方法を用いて、実施例92によるアセ
チルペンタン酸エステル（0.4ｇ；1.25ミリモル）
を黄色油としてラセミ６−アセチル−７−〔（５−
ブロモペンチル）オキシ〕−３，４−ジヒドロ−
2H−１−ベンゾピラン−２−ペンタン酸エチル
エスエルに転化した；この油はシリカゲル上でカ
ラムクロマトグラフイー（19：１トルエン−酢酸
エチルで溶離）にかけた後51％の収率（0.3ｇ）
で得られた。 実施例 94 実施例67の方法を用いて、実施例93によるブロ
モエステル生成物（0.3ｇ；0.64ミリモル）を2′，
4′−ジヒドロキシ−3′−プロピルアセトフエノン
のアルキル化によつて、ラセミ６−アセチル−７
−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ペンゾピラン−２−ペンタ
ン酸エチルエステルに転化した。シリカゲル上で
クロマトグラフイーによつて精製した後（19：１
トルエン−酢酸エチルで溶離）、エステル生成物
が黄色油として80％の収率（0.3ｇ）で得られた。 実施例 95 実施例69の方法を用いて、実施例94によるエス
テル生成物（0.3ｇ；0.51ミリモル）をケン化し、
アセトニトリルから再結晶後、融点116〜120.5℃
の無色の固体としてラセミ６−アセチル−７−
〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロ
ピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジ
ヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−ペンタン
酸0.137ｇ（48％）を得た。 元素分析：C32H42O8に対する 計算値：Ｃ、69.29；Ｈ、7.63 実測値：Ｃ、69.35；Ｈ、7.66 実施例 Ａ カプセル剤の組成物における活性成分として
（ラセミ）−６−アセチル−７−〔３−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）
プロポキシ〕−２−メチル−８−プロピル−2H−
１−ベンゾピラン−２−プロパン酸を次の如くし
て用いることができる：
【表】 重量
製法： 活性成分、ラクトース及び殿粉を適当なミキサ
ー中で混合する。タルクを加え、十分に混合す
る。適当な装置でカプセル充填する。 実施例 Ｂ 錠剤（湿式造粒）の組成物における活性成分と
して（ラセミ）−７−〔３−（４−アセチル−３−
ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
シ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
−２−カルボン酸を次の如くして用いることがで
きる：
【表】 製法： 活性成分、ラクトース、変性殿粉及び予備ゼラ
チン化した殿粉を適当なミキサー中で混合する。
十分な蒸留水によつて適当な硬度に造粒する。粉
砕する。適当な炉中で乾燥する。ステアリン酸マ
グネシウムと共に３分間粉砕し且つ混合する。適
当なパンチを備えた適当なプレスで圧縮する。 実施例 Ｃ 錠剤（直接圧縮）の組成物における活性成分と
して（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−
アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
キシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸を次の如く
して用いることができる：成 分 mg／錠剤 活性成分 25 ラクトース 181 アビセル（Avicel） 55 直接圧縮用殿粉 35 ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤の重量 300mg 製法： 活性成分をラクトースの等量と混合する。十分
に混合する。アビセル及び直接圧縮用殿粉、そし
て残りのラクトースと混合する。十分に混合す
る。ステアリン酸マグネシウムを加え、３分間混
合する。適当なパンチを備えた適当なプレスで圧
縮する。 実施例 Ｄ エアロゾル（フレオン懸濁エアロゾル）の組成
物における活性成分として（ラセミ）−６−アセ
チル−７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−
３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２
−カルボン酸を次の如くして用いることができ
る：
【表】 製法： （ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸を空気摩擦に
よつて１〜10μ範囲の粒子に微粉砕し、適当な容
器に入れる。グリセリルトリオレエーテを室温で
加える。フレオンを−30℃に冷却し、次にこれを
混合物に加える。フレオンを加えた直後に、正確
な適当な容積軽量バルブで容器を封じ、そしてフ
レオン中に（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸を
分散させるために超音波発生器中に容器を入れ
る。 実施例 Ｅ エアロゾル（ナトリウム塩フレオン懸濁エアロ
ゾル）の組成物における活性成分として（ラセ
ミ）６−アセチル−７−〔５−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペンチルオ
キシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラ
ン−２−カルボン酸のナトリウム塩を次の如くし
て用いることができる：
【表】 製法： （ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−ア
セチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキ
シ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−
１−ベンゾピラン−２−カルボン酸のナトリウム
塩を空気摩擦によつて１〜10μ範囲の粒子に微粉
砕し、適当な容器に入れる。オレイン酸を室温で
加える。フレオンを−30℃に冷却し、次にこれを
混合物に加える。フレオンを加えた直後に、正確
な適当な容積軽量バルブで容器を封じ、そしてフ
レオン中に（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒド
トキシ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン
酸のナトリウム塩を分散させるために超音波発生
器中に容器を入れる。 実施例 Ｆ エアロゾル（フレオン溶液エアロゾル）の組成
物における活性成分として（ラセミ）−６−アセ
チル−７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ
−２−プロピルフエノキシ）ペンチル〕３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸を次の如くして用いることができる： 成 分
【表】 に
製法： 適当な容器中で（ラセミ）−６−アセチル−７
−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プ
ロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−
ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸を室温でジメチルスルホキシドに溶解する。
この混合物にエタノール及び塩化メチレンを加え
る。次に−30℃に冷却したフレオンを加える。フ
レオンを加えた直後、正確な適当な容積軽量バル
ブで容器を封じる。 実施例 Ｇ エアロゾル（フレオン溶液エアロゾル）の組成
物における活性成分としして（ラセミ）−６−ア
セチル−７−〔５−（４−アセチル−３−ヒドロキ
シ−２−プロピルフエノキシ）ペンチルオキシ〕
−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン−
２−カルボン酸を次の如くして用いることができ
る： 成 分 活性成分 50.0mg ジメチルスルホキシド 150μ エタノール（99.9％） 0.3ml 塩化メチレン 0.5ml フレオン12 4.2ml 総容量 5.0ml 活性成分の濃度 １mg／0.1ml 製法： 本実式例においては実施例Ｆと同様の方法を用
いた。 実施例 Ｈ 噴霧組成物（噴霧用溶液）の組成における活性
成分として（ラセミ）−６−アセチル−７−〔５−
（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル
フエノキシ）ペンチルオキシ〕−３，４−ジヒド
ロ−2H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸を
次の如くして用いることができる。
【表】 リウムを含むリン酸塩緩衝 な量 な量 量
剤、1.0mlにするために
製法： PH値7.8を有する溶液を生ずる水酸化ナトリウ
ムの等モル量を含むリン酸塩緩衝剤中に（ラセ
ミ）−６−アセチル−７−〔５−（４−アセチル−
３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）ペン
チルオキシ〕−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸を溶解する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R1は水素または低級アルキルであり、
    R2は水素またはハロゲンであり、R3、R4及びR5
    は独立して、水素、アシルまたは低級アルキルで
    あり、ただしR3、R4及びR5の１個のみがアシル
    であることができるものとし、R6及びR7は共に
    水素であり、そしてR8は基−COOR9であるか、
    或いはR6は水素または低級アルキルであり、R7
    は基−（CH2）ｎ−COOR9であり、そしてR8は水
    素であり、R9は水素または低級アルキルであり、
    Ｘは（C3〜7）−アルキレンであり、そしてｎは０
    〜４の整数である、 の化合物及び、R9が水素である場合、製薬学的
    に許容し得る塩基とのその塩。 ２ R6が水素または低級アルキルであり、R7が
    基−（CH2）ｎ−COOR9であり、R8は水素であ
    り、そしてR9及びｎが特許請求の範囲第１項に
    定義した通りである特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ３ 一般式 式中、R11は低級アルキルであり、R31はアシ
    ルであり、Ｘは（C3〜7）−アルキレンであり、そ
    してｎは０〜４の整数である、 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ４ R1が低級アルキルであり、R2が水素であり、
    R3がアシルであり、そしてR4、R5、R6及びR9が
    水素である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ Ｘが炭素原子３〜５個のアルキレンである特
    許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R3がアセチルである特許請求の範囲第５項
    記載の化合物。 ７ R1がプロピルである特許請求の範囲第６項
    記載の化合物。 ８ （ラセミ）−６−アセチル−７−［５−（４−
    アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエノ
    キシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−2H
    −１−ベンゾピラン−２−カルボン酸である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ （ラセミ）−７−［３−（４−アセチル−３−
    ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポキ
    シ］−３，４−ジヒドロ−2H−１−ベンゾピラン
    −２−カルボン酸である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。 １０ （ラセミ）−６−アセチル−７−［３−（４
    −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
    ノキシ）プロポキシ］−２−メチル−８−プロピ
    ル−2H−１−ベンゾピラン−２−プロパン酸で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ （ラセミ）−６−［３−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
    キシ］−３，４−ジヒドロ−２−メチル−2H−１
    −ベンゾピラン−２−カルボン酸である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。 １２ （ラセミ）−７−［３−（４−アセチル−３
    −ヒドロキシ−２−プロピルフエノキシ）プロポ
    キシ］−３，４−ジヒドロ−８−プロピル−2H−
    １−ベンゾピラン−２−カルボン酸である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １３ （ラセミ）−６−アセチル−７−［３−（４
    −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
    ノキシ）プロポキシ］−３，４−ジヒドロ−2H−
    ベンゾピラン−２−カルボン酸である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 １４ 一般式 式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、アシ
    ルまたは低級アルキルであり、ただしR3、R4及
    びR5の１個のみがアシルであることができるも
    のとし、R61及びR71は共に水素であり、そして
    R81は基−COOR91であるか、或いはR61は水素ま
    たは低級アルキルであり、R71は基−（CH2）ｎ−
    COOR91であり、そしてR81は水素であり、R91は
    低級アルキルであり、そしてｎは０〜４の整数で
    ある、 の化合物。 １５ 一般式 式中、R3、R4及びR5は独立して、水素、アシ
    ルまたは低級アルキルであり、ただしR3、R4及
    びR5の１個のみがアシルであることができるも
    のとし、R61及びR71は共に水素であり、そして
    R81は基−COOR91であるか、或いはR61は水素ま
    たは低級アルキルであり、R71は基−（CH2）ｎ−
    COOR91であり、そしてR81は水素であり、R91は
    低級アルキルであり、Ｘは（C3〜7）−アルキレン
    であり、Ｚはハロゲン原子であり、そしてｎは０
    〜４の整数である、 の化合物。 １６ 一般式 式中、R1は水素または低級アルキルであり、
    R2は水素またはハロゲンであり、R3、R4及びR5
    は独立して、水素、アシルまたは低級アルキルで
    あり、ただしR3、R4及びR5の１個のみがアシル
    であることができるものとし、R6及びR7は共に
    水素であり、そしてR8は基−COOR9であるか、
    或いはR6は水素または低級アルキルであり、R7
    は基−（CH2）ｎ−COOR9であり、そしてR8は水
    素であり、R9は水素または低級アルキルであり、
    Ｘは（C3〜7）−アルキレンであり、そしてｎは０
    〜４の整数である、 の化合物及び、R9が水素である場合、製薬学的
    に許容し得る塩基とのその塩を製造するに当り、 (a) 一般式 または 式中、R61及びR71は共に水素であり、そし
    てR81は基−COOR91であるか、或いはR61は水
    素または低級アルキルであり、R71は基−
    （CH2）ｎ−COOR91であり、そしてR81は水素
    であり、R91は低級アルキルであり、そして
    R1、R2、R3、R4、R5およびｎは前記の通りで
    ある、 の化合物をそれぞれ一般式 及び 式中、R61及びR71は共に水素であり、そし
    てR81は基−COOR91であるか、或いはR61は水
    素または低級アルキルであり、R71は基−
    （CH2）ｎ−COOR91であり、そしてR81は水素
    であり、R91は低級アルキルであり、Ｘは
    （C3〜7）−アルキレンであり、Ｚはハロゲン原子
    であり、そしてR1、R2、R3、R4、R5およびｎ
    は前記の通りである、 の化合物と反応させるか、或いは (b) 一般式 式中R1、R2、R3、R4、R5、R61、R71及び
    R81は前記の通りである、 の化合物におけるエスエル基を加水分解し、 そして必要に応じて、得られるラセミ体を光
    学的活性異性体に分割し、そして／または得ら
    れるR9が水素である式の化合物を塩基によ
    つて製薬学的に許容し得る塩に転化する、 ことを特徴とする前記一般式の化合物及び、
    R9が水素である場合、製薬学的に許容しうる
    塩基とその塩の製造方法。 １７ 一般式 式中、R1は水素または低級アルキルであり、
    R2は水素またはハロゲンであり、R3、R4及びR5
    は独立して、水素、アシルまたは低級アルキルで
    あり、ただしR3、R4及びR5の１個のみがアシル
    であることができるものとし、R6及びR7は共に
    水素であり、そしてR8は基−COOR9であるか、
    或いはR6は水素または低級アルキルであり、R7
    は基−（CH2）ｎ−COOR9であり、そしてR8は水
    素であり、R9は水素または低級アルキルであり、
    Ｘは（C3〜7）−アルキレンであり、そしてｎは０
    〜４の整数である、 の化合物または、R9が水素である場合、製薬学
    的に許容し得る塩基とのその塩を有効成分として
    含有することを特徴とする抗アレルギー剤。 １８ （ラセミ）−６−アセチル−７−［５−（４
    −アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフエ
    ノキシ）ペンチルオキシ］−３，４−ジヒドロ−
    2H−１ベンゾピラン−２−カルボン酸を有効成
    分として含有する特許請求の範囲第１７項記載の
    抗アレルギー剤。
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