KR920001776B1

KR920001776B1 - 디하이드로벤조피란 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR920001776B1
Application number: KR1019840003570A
Authority: KR
Inventors: 코헨 노얼; 에프. 베버 기우제페
Original assignee: 호프만-라 롯슈 인코포레이티드; 버나드 에스. 레온
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1984-06-23
Publication date: 1992-03-02
Also published as: ATE34981T1; GR82135B; US4650812A; ES541709A0; NZ208610A; ZW9884A1; HU202512B; AU565490B2; CS246085B2; ES8602741A1; FI87207B; FI842497A0; EP0129906A1; EP0261254B1; DK304784A; NO168643B; BR8403068A; NO842549L; PH20806A; EP0129906B1

Abstract

내용 없음.

Description

디하이드로벤조피란 유도체의 제조방법

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 화합물 및 R⁹이 수소일때, 그의 약제학적으로 허용되는 염기와의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 저급알킬이고, R²는 수소 또는 할로겐이며, R³, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아실 또는 저급알킬이고, 단, R³, R⁴및 R⁵중 하나만이 아실일 수 있으며, R⁶및 R⁷는 둘다 수소이고 R⁸는 그룹 -COOR⁹이거나; R⁶는 수소 또는 저급알킬이고, R⁷는 그룹 -(CH₂)n-COOR⁹이며, R⁸는 수소이고, R⁹는 수소 또는 저급알킬이며, X는 (C_3-7)-알킬렌이고, n은 0 내지 4의 정수이다. 이들 화합물은 알러지성 질환의 치료제로서 유용하다.

본 발명의 목적은 치료제로서의 상기 화합물 및 그의 염들 자체, 상기 생성물들과 그 제조를 위한 중간물질의 제조방법, 상기 생성물들로 이루어진 약제학적 조성물 및 그러한 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.

본 명세서에서 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.

＂저급알킬＂은 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 그룹, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 네오펜틸, 펜틸, 헵틸등을 나타낸다.

＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬 및 요오드등 할로겐 그룹을 나타낸다.

＂아실＂은 탄소수 1 내지 7의 지방족 카복실산에서 유도된 저급알카노일 그룹, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 등과 방향족 카복실산에서 유도된 아릴카보닐 그룹, 예를들면, 벤조일 등을 나타낸다. ＂아실＂이 저급알카노일 그룹을 나타내는 것이 바람직하다.

＂(C_3-7)알킬렌＂은 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄 라디칼, 예를들면, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌등을 나타낸다. ＂아릴＂은 페닐 또는 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노, 저급알킬아미노 및 디-저급알킬아미노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 함유한 페닐을 나타낸다.

＂아릴알킬＂은 하나 이상의 수소원자가 아릴그룹, 예를들어 벤질등으로 대체된 직쇄 또는 측쇄 저급알킬 그룹을 말한다. 저급으로 나타낸 그룹 및 화합물은 1 내지 7, 바람직하게는 1 내기 4의 탄소를 함유한다.

일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R9, X 및 n는 상술한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물이다.

상기식에서, R¹¹은 저급알킬이고, R³¹은 아실이며, X는 (C_3-7)-알킬렌이고, n은 0 내지 4의 정수이다.

본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 저급알킬이고, R²가 수소이며, R³가 아실이고, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁹이 수소이며, X가 (C_3-5)-알킬렌인 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.

또한 본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 R¹이 프로필이고, R²가 수소이며, R³가 아세틸이고, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁹이 수소이며, X가(C_3-5)-알킬렌인 일반식(Ⅰa)의 화합물이다.

일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물들은 다음과 같다 :

(rac)-6-아세틸-7[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산; (H)-(+)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산; (rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산; (rac)-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-2-메틸-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산; (rac)-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-메틸-8-프로필페녹시)프로폭시]-3,4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산;(rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 및 (rac)-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산.

일반식(Ⅰ) 화합물의 예로는 다음과 같다 :

(R)-(-)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산; (rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-부타노산; (rac)-8-[(3-(4-아세틸-3-하이드록시-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-7-아세틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산; (rac)-5-아세틸-6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-프로파노산; (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-부타노산; 및 (rac)-6-프로파노일-7-[7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헵틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-부타노산.

본 발명에 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염들이 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.

(1) 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물을 각각 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물과 반응시키거나, (2) 일반식(Ⅰc)의 화합물중의 에스테르 그룹을 가수분해시키고, 경우에 따라 수득한 라세미체를 광학적활성 이성질체로 분할하거나, 수득한 R⁹이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기를 사용하여 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다.

상기식에서, R⁶¹및 R⁷¹는 둘다 수소이고, R⁸¹는 그룹 -COOR⁹¹이거나, R⁶¹는 수소 또는 저급알킬이고, R⁷¹는 그룹 -(CH₂)n-COOR⁹¹이며, R⁸¹는 수소이고, R⁹¹는 저급알킬이며, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 n는 상술한 바와 같고, X는 (C_3-7)-알킬렌이며, Z는 할로겐원자이다.

일반식(Ⅰc) 화합물을 수득하기 위한 일반식(Ⅱ) 화합물과 일반식(Ⅳ) 화합물의 반응 및 일반식(Ⅲ) 화합물과 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응은 무수 상태하에서, 불활성용매(예를들면 아세톤, 메틸에틸케톤, 디에틸케톤, 디메틸포름아미드 등)중에, 반응물의 환류온도에서, 디메틸포름아미드중에, 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 70 내지 약 100℃에서, 산 수용체(예를들면 탄산칼륨등)의 존재하에서 수행할 수 있다. 바람직한 용매는 아세톤과 디메틸포름아미드의 혼합물이다. 생성된 일반식(Ⅰc) 화합물은 예를들면, 결정화, 크로마토그래피등과 같은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

생성된 일반식(Ⅰc) 화합물은 바람직하게는 물 및 수-혼화성 용매(예를들면 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 등)의 혼합물중에, 실온 내지 환류온도에서 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨등)로 수행하는 가수분해에 의하여 상응하는 유리산으로 전환시킬 수 있다. 생성된 화합물은 예를들면, 결정화, 크로마토그래피등과 같은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

출발물질로 사용하는 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 공지되어 있는 화합물이거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 출발물질로 사용하는 일반식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 다음과 같은 반응도식(Ⅰ) 내지 (III)에 따라서 제조할 수 있다 :

[반응도식Ⅰ]

상기식에서, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁹¹, X, Z 및 n은 상술한 바와 같다.

반응도식(Ⅰ)에 있어서, 일반식(Ⅳ')의 화합물을 수득하기 위한, 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅳ)의 화합물과 일반식(Ⅲ') 화합물의 반응은 불활성 유기용매(예를들면 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤등, 바람직하게는 디메틸포름아미드)중에, 염기(예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨등과 같은 알칼리 금속 탄산염이나, 수소화나트륨등과 같은 알칼리 금속 수소화물)의 존재하에서, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅳ') 화합물은 예를들면 결정화, 추출, 크로마토그래피등과 같은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅱ]

상기식에서, R⁶, R⁹¹및 n은 상술한 바와 같고, R³², R⁴², 및 R⁵²는 수소 또는 저급알킬이며, R은 저급알킬 또는 아릴이다.

반응도식(Ⅱ)에서, 일반식(Ⅲ'a)의 화합물을 불활성 유기용매(예를들면 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤, 바람직하게는 디메틸포름아미드)중에 염기(예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨등과 같은 알칼리 금속 탄산염이나, 수소화나트륨등과 같은 알칼리 금속 수소화물)의 존재하에서, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온에서 알릴할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅶ) 화합물은 예를들면 결정화, 추출, 크로마토그래피등과 같은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(Ⅶ)의 화합물은 올레핀의 수소화붕소 첨가반응을 위한 통상의 조건, 예를들면 일반식(Q)₂BH(여기에서, Q는 수소, 저급알킬 또는 저급시클로알킬, 바람직하게는 보란(BH₃), 디시클로헥실보란 또는 보란-디메틸설파이드 착화합물)의 수소화물을 이용하여, 불활성 에테르용매, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중에서, 약 0 내지 약 100℃, 바람직하게는 실온에서 유기보란 중간물질을 바람직하게는 알칼리성 과산화수소 등으로 산화시킨다. 생성된 일반식(Ⅷ)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(Ⅷ) 화합물을, 알콜을 설폰산 에스테르, 바람직하게는 메탄설폰산 에스테르로 전환시키는데 사용하는 통상의 조건들을 이용하여 일반식 RSO₂Cl(여기에서, R은 알킬 또는 페닐과 같은 아릴)의 설포닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(Ⅷa)의 화합물을 수득한다. 예를들어, 설폰화반응은 불활성 용매(예를들면 디크로로메탄)중에서, 설폰화제(예를들면 알킬설포닐 클로라이드, 바람직하게는 메탄설포닐 클로라이드)를 이용하여 염기(예를들면 트리-저급알킬 아민, 피리딘등, 바람직하게는 트리에틸아민)의 존재하에, 약 0 내지 약 25℃, 바람직하게는 0℃에서 수행한다. 생성된 일반식(Ⅷa)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(Ⅷa)의 화합물은 설폰산 에스테르를 요오드화물로 전형시키는데 사용하는 통상의 조건을 이용하여 일반식(Ⅳ'a)의 화합물로 전환시킨다. 예를들면, 일반식(Ⅷa) 화합물을 용매(예를들면, 에틸, 메틸 케톤, 아세톤 등, 바람직하게는 아세톤등과 같은 디알킬 케톤)중에서 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 20℃에서 알칼리 금속 요오드화물, 예를들어 요오드화나트륨, 요오드화리튬, 요오드화칼륨 등, 바람직하게는 요오드화나트륨으로 처리한다. 생성된 일반식(Ⅳ'a)화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

다른 방법으로, 일반식(Ⅶ)의 화합물을, 말단 올레핀을 수소화붕소 첨가반응 및 요오드화 반응에 의하여 1차 요오드화물로 전환시키는데 이용하는 통상의 조건하에서 일반식(Ⅳ'a)의 화합물로 전환시킨다. 예를들면, 상기 반응은 요오드 및 일반식(Q)₂BH(여기에서, Q는 수소, 저급알킬 또는 저급시클로알킬, 바람직하게는 디시클로헥실보란이다)의 수소화물을 이용하여, 불활성 에테르용매(예를들면 테트라하이드로푸란)와 염기(예를들면 산 알칼리금속 카복실레이트, 바람직하게는 SK트륨 아세테이트)의 존재하에, 약 0 내지 약 20℃에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅳ'a) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅲ]

상기식에서, R³², R⁴², R⁵², R⁶및 R⁹¹은 전술한 바와 같고, R'는 아릴알킬이다.

반응도식(Ⅲ)에서, 일반식(XI)의 화합물을 수득하기 위한, 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅸa) 화합물과 일반식(C₆H₅)₃P=CHCO₂R⁹¹(여기에서 R⁹¹는 저급알킬, 바람직하게는 에틸이다)의 화합물과의 반응은 불활성 방향족 탄화수소 용매, 바람직하게는 톨루엔중에서, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 110℃에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(XI) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XI)의 화합물은 공지된 촉매적 가수소분해법, 예를들면 에탄올과 같은 용매중에서, 바람직하게는 실온, 1기압에서, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소로 처리함으로써 일반식(Ⅲ'b)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ'b) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅳ]

상기식에서, R³², R⁴², R⁵², 및 R⁹¹은 전술한 바와 같다.

반응도식(Ⅳ)에 있어서, 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수소화시켜 일반식(Ⅲ'c) 화합물을 수득한다. 더욱 상세하게, 상기 반응은 용매(예를들면 저급카복실산, 바람직하게는 아세트산)중에서, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 25℃ 및 승압, 바람직하게는 3.45바아에서, 촉매(예를들면, 탄소상 팔라듐)로 수행한다. 생성된 일반식(Ⅲ'c) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅴ]

상기식에서, R³², R⁴², R⁵², R⁶및 R⁹¹는 전술한 바와 같고, n'는 2, 3 또는 4이다.

반응도식(Ⅴ)에 있어서, 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XIII)의 화합물을 촉매(예를들면 피롤리딘과 같은 사이클릭 2급 아민)의 존재하에 및 불활성 방향족 탄화수소, 바람직하게는 톨루엔중에서, 약 25 내지 약 150℃, 바람직하게는 110℃에서 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XIV) 화합물과 반응시켜 일반식(XV)의 화합물을 수득할 수 있다. 생성된 일반식(XV)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XV)의 화합물은 루이스산(예를들면 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼염화알루미늄, 바람직하게는 에테르산 삼불화붕소)과 불활성 에테르 용매(예를들면 테트라하이드로푸란)의 존재하에, 약 0 내지 약 25℃, 바람직하게는 0℃에서, 예를들면 보란을 이용하여 일반식(Ⅲ'd)화합물로 환원시킬 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ'd) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅵ]

상기식에서, R⁴², R⁶, R⁹¹및 n는 전술한 바와 같고, R¹¹는 수소 또는 저급알킬이다.

반응도식(Ⅵ)에 있어서, 일반식(Ⅲ'e)의 페놀 화합물을 적합한 염기(예를들면, 피리딘, 저급알킬아민 등, 바람직하게는 피리딘)중에서, 약 0 내지 약 150℃, 바람직하게는 25℃에서, 적합한 아실화제(예를들면 저급알카노일 할로겐화물 또는 무수물, 바람직하게는 아세트산 무수물)를 이용하여 일반식(XIX)의 아실 유도체로 전환시킨다. 경웨 따라, 생성된 일반식(XIX)의 화합물은 통사의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XIX)의 화합물은 페닐 아실레이트의 프라이스(Fries) 재배열 반응을 수행하기 위한 통상의 반응조건을 이용하여 일반식(Ⅲ'f)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 이러한 반응은 용매(예를들면, 할로겐화 탄화수소, 저급알카노산, 바람직하게는 아세트산)중에서, 루이스산 촉매(예를들면 염화알루미늄, 염화제이주석, 삼불화붕소등, 바람직하게는 에테르산 삼불화붕소)의 존재하에, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 120℃에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ'f) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

다른 방법으로, 일반식(Ⅲ'e) 화합물은 페놀의 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts)아실화 반응을 수행하기 위한 통상의 조건하에서 일반식(Ⅲ'f)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를들면, 아실화반응은 루이스산 촉매(예를들면 염화알루미늄, 염화제이주석, 삼불화붕소, 바람직하게는 기체 삼불화붕소) 및 아실화제(예를들며, 저급 알카노일 할라이드), 저급 알카노일 무수물, 저급 알카노산, 바람직하게는 아세트산)를 이용하여, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 80℃에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ'f)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅶ]

상기식에서, R³², R⁴², 및 R⁵²는 전술한 바와 같고, R^'''는 수소 또는 아릴-저급알킬, 바람직하게는 벤질이고, R¹²는 저급알킬이다.

반응도식(Ⅶ)에 있어서, 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XXI)의 화합물을 용매(예를들면, 에탄올, 메탄올등과 같은 저급알칸올, 바람직하게는 메탄올)중에서 강무기산(예를들면, 염산, 황산, 파라톨루엔설폰산 등과 같은 아릴설폰산 또는 알킬설폰산)을 촉매로 이용하여, 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 150℃에서 아크롤레인으로 처리하여 일반식(XXII) 화합물을 수득할 수 있다. 생성된 일반식(XXII) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXII) 화합물을 수혼화성 유기용매(예를들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 바람직하게는 아세톤)중에서 무기산(예를들면 회염산, 황산 또는 파라톨루엔설폰산 등과 같은 아릴설폰산 또는 알킬설폰산, 바람직하게는 회수성염산)을 촉매로 이용하여 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 60℃에서 일반식(Ⅸ) 화합물로 전환시킨다.

[반응도식 Ⅷ]

상기식에서, R³², R⁴², R⁵², R⁹¹및 R^'는 전술한 바와 같다.

반응도식(Ⅷ)에 있어서, 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XXIII) 화합물을 불황성 유기 에테르 용매 또는 방향족 탄화수소(예를들면, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 글림, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등, 바람직하게는 톨루엔)중에서, 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 110℃에서 이미 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ⅹ)의 화합물과 반응시켜 일반식(XXIV)의 화합물을 수득할 수 있다. 생성된 일반식(XXIV)화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 잇다.

일반식(XXIV) 화합물을 수소화반응을 위한 통상의 촉매(예를들면, 탄소상 팔라듐, 산화백금, 니켈등, 바람직하게는 산화백금)를 이용하여 용매(예를들면 저급알카노산, 에틸아세테이트등, 바람직하게는 에틸아세테이트)의 존재하에 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 20℃ 및 대기압에서 수소화반응시켜 일반식(XXV)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 생성된 일반식(XXV)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXV)의 화합물은 락톤화가 뒤따르는 비누화 반응에 의하여 일반식(XXVI) 화합물로 전환시킬 수 있다. 비누화 반응은 용매(예를들면 저급알콜, 바람직하게는 메탄올)중에서 알칼리금속 수산화물, 바람직하게는 수산화칼륨을 이용하여 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 65℃에서 수행할 수 있다. 락톤화 용매로도 사용할 수 있는 저급알카노산 무수물(예를들면 아세트산 무수물)로 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 아세트산 무수물의 비점에서 수행할 수 있다. 생성된 일반식(XXVI)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXVI)의 화합물은 불활성 용매(예를들면 방향족 탄화수소, 염소화 알칸 또는 저급알칸, 바람직하게는 디클로로메탄)중에서 통상의 환원제(예를들면, 디-저급알킬알루미늄 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸 알루미늄 수소화물)를 이용하여 약 -50 내지 약 -100℃, 바람직하게는 -75℃에서 일반식(Ⅸb)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(Ⅸb) 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 Ⅸ]

상기식에서, R³, R⁴, R⁵, R⁹¹, X 및 Z는 전술한 바와 같다.

반응도식(Ⅸ)에 있어서, 일반식(Ⅳ'') 화합물을 수득하기 위한 일반식(Ⅵ) 화합물과 일반식(Ⅲ''') 화합물과의 반응은 불활성 유기용매(예를들면 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸에틸케톤등, 바람직하게는 디메틸포름아미드)중에서, 염기(예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 등과 같은 알칼리금속 탄산염 또는 수소화나트륨 등과 같은 알칼리금속 수소화물)의 존재하에 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온에서 수행한다. 생성된 일반식(XXX)의 화합물은 통상의 방법(예를들면, 결정화, 추출, 크로마토그래피등)을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식Ⅹ]

상기식에서, R³², R⁴², R⁵², R⁹¹및 R'는 전술한 바와 같다.

반응도식(Ⅹ)에 있어서, 일반식(XXIII)화합물을 아크릴로니트릴과 반응시켜 일반식(XXVII)화합물을 수득할 수 있다. 반응은 용매 없이 촉매[예를들면 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등과 같은 아민, 바람직하게는 디아자비시클로(2.2.2)옥탄]의 존재하에 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 80℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 생성된 일반식(XXVII)화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXVII)화합물을 용매(예를들면, 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 등과 같은 수혼화성 유기용매, 바람직하게는 에탄올 또는 테트라하이드로푸란)중에서 알칼리 금속 수산화물(예를들면 수산화칼륨)을 이용하여 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60 내지 약 70℃에서 비누화반응시켜 일반식(XXVIII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(XXVIII)화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXVIII) 화합물의 일반식(XXIX)화합물로의 전환은 저급알칸올을 시약 및 용매(예를들면 에탄올)로 사용하여 약 20 내지 약 100℃, 바람직하게는 78℃에서 촉매(예를들면 황산, 파라톨루엔설폰산 등과 같은 산, 바람직하게는 파라톨루엔설폰산)의 존재하에 에스테르화 반응에 의하여 수행할 수 있다. 생성된 일반식(XXIX)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXIX)의 화합물은 용매(예를들면 저급알칸올, 아세트산, 에틸 아세테이트등, 바람직하게는 에탄올)의 존재하에, 약 20 내지 약 200℃, 바람직하게는 20℃ 및 1기압에서 촉매적 수소화 반응에 의하여, 예를들면 지지체상 팔라듐, 니켈, 백금, 바람직하게는 탄소상 팔라듐을 이용하여 일반식(Ⅲ'a)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(Ⅲ''a)화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 XI]

상기식에서, R, R 및 R''는 전술한 바와 같다.

반응도식(XI)에 있어서, 일반식(Ⅲ'b)의 화합물은 반응도식(Ⅵ)에 있어서, 일반식(Ⅲ'e) 화합물의 일반식(Ⅲ'f) 화합물로의 전환에 관하여 기술한 바와 같이, 직접 또는 일반식(XXXII)화합물을 거쳐 일반식(Ⅲ'c) 화합물로 전환시킬 수 있다.

[반응도식 XII]

상기식에서, R⁴², R⁶, R⁹¹및 R'는 전술한 바와 같고, Z는 할로겐이다.

반응도식(XII)에 있어서, 일반식(XXXIII) 화합물을 수득하기 위한 일반식(Ⅲ'g) 화합물과 일반식(a) 화합물의 반응은 무수 상태하에, 불활성 용매(예를들면 아세톤, 메틸 에틸, 케톤, 디에틸케톤, 디메틸포름아미드 등)중에서 산 수용체(예를들면 탄산칼륨 등)의 존재하에, 반응 혼합물의 환류온도, 바람직하게는 약 40 내지 약 100℃에서 수행한다. 생성된 일반식(XXXIII)화합물은 통상의 방법(결정화, 크로마토그래피등)을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXXIII)화합물은 불활성 용매(예를들면 방향족 탄화수소, 염소화알칸 또는 저급알칸, 바람직하게는 톨루엔)중에서 통상의 환원제(예를들면, 디-저급알킬 알루미늄 수소화물, 바람직하게는 디이소부틸알루미늄 수소화물)을 이용하여 약 -50 내지 약 -100℃, 바람직하게는 -75℃에서 일반식(XXXIV)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 생성된 일반식(XXXIV)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

[반응도식 XIII]

상기식에서, m은 0 또는 1이고, R⁴², R⁶, R⁹¹및 R'는 전술한 바와 같다.

반응도식(XIII)에 있어서, 일반식(XXXVI)의 화합물을 수득하기 위한, 이미 공지된 화합물이거나, 공지된 방법으로 제조할 수 있는 일반식(XXXIV)화합물과 일반식(C₆H₅)₃P=CH(CH=CH)m CO₂R⁹¹(여기에서, R⁹¹은 저급알킬, 바람직하게는 에틸이고, m은 0 또는 1이다)의 화합물과의 반응은 불활성 방향족 탄화수소 용매(바람직하게는 톨루엔)중에서, 약 20 내지 약 150℃, 바람직하게는 110℃에서 수행한다. 생성된 일반식(XXXVI)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

일반식(XXXVI)의 화합물은 촉매 수소화 반응에 대해 공지된 방법, 예를들면 용매(예를들면 에탄올이나 에틸 아세테이트와 같은 알칸올)중에서, 촉매(예를들면 탄소상 팔라듐)의 존재하에 바람직하게는 실온 및 1기압에서 수소로 처리하여 일반식(III'h)의 화합물은 통상의 방법을 이용하여 회수할 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(Ⅰ) (여기에서 R⁹은 수소이다)화합물의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 염들은 일반식(Ⅰ)의 산을 약리학적 및 약제학적으로 허용되는 무독한 양이온을 가진 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 일반적으로, 카복실산과 염을 생성하고, 그 약리학적 특성들로 인하여 온혈동물이 섭취하였을때 생리학적으로 부작용을 유발시키지 아니하는 염기는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 본다. 적합한 염기에는 예를들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 수산화물 또는 탄산염(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼륨 등), 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민(예 : 모노알킬아민, 디알킬아민, 트리알킬아민), 질소를 함유하는 헤테로사이클릭아민(예 : 피페리딘), 염기성 아미노산(예 : 리신)등이 포함된다. 이와 같이 생성된 약제학적으로 허용되는 염들은 상응하는 일반식(Ⅰ)의 산과 기능상 동등하며, 당해 기술분야의 전문가는, 본 발명의 염들이, 치료에 유용한 범위 안에서, 본 발명의 범주내에 포함되는 여러가지 염들이, 염을 생성시키는데 사용하는 염기가 무독하며 생리적으로 허용되어야 한다는 기준에 의해서만 제한된다는 것을 알 것이다.

일반식(Ⅰ)화합물의 유용한 항알러지적 활성은 약리학적 표준절차를 이용하여 시험관내 및 온혈동물내에서 증명할 수 있다. 이러한 절차의 예는 다음과 같다 :

(1) 기니아 피그 회장 시험(시험관내)

기니아 피그 회장 생검 시스템은 오렌지 및 오스틴[참조 : Orange and Austen, Adv. Immunol. 10,105-144(1969)]에 의해 기술되었다. 체중이 300 내지 400g인 동물로부터 1.5㎝의 단편을 회수하고, 10⁶M의 아트로핀설페이트 및 10^-6M의 피릴아민말리에이트와 함께 티로드(Tyrodes)용액 10ml를 함유하는 기관욕중에 현탁시킨다. 욕을 37℃로 유지시키고, 95%의 산소와 5%의 이산화탄소의 혼합물을 통기시킨다. 상기 스크린에서 사용하는 SRS-A는 능동적으로 증감화작을 하는 기니아 피그로부터 잘라낸 허파단편을 시험관내에서 에그알부민으로 길항(challenging)시켜서 수득한다. SRS-A에 대한 용량-반응곡선을 회장에 대하여 설정한다. 이어서, 그 다음의 길항(challenge)에 대하여, 최대수축의 50%를 제공하는 SRS-A용량(ED₅₀)을 사용한다. 기니아 피그 회장의 SRS-A 유박수축을 50%까지 억제하는 약제 농도(IC₅₀)를 측정한다. 상기 생검 시스템에 있어서, 표준 SRS-A 길항물질인 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-2-하이드록시프로폭시]-4-옥소-8-프로필-4H-1-벤조피란-2-카복실산의 IC₅₀는 3.5×10^-8M이다.

(2) 기니아 피그 기관지 수축 시험(생체내; 에어로솔)

체중이 300 내지 500g인 수컷 기니아 피그들(하틀리종; Hartley strain)을 복강내로 우레탄(2g/㎏)을 주사하여 마취시키고, 약을 투여하기 위하여 폴리우레탄 캐눌라(cannula)를 목정맥내로 삽입한다. 기관압력은 기관내에 삽입되고, 스타트함(Statham) 압력 변환기에 연결된 캐눌라에 기록한다. 동물의 해부준비 후, 폐의 기능이 안정되도록 일정시간을 둔다. 시험용 화합물은 다음과 같은 절차에 따라 투여한다. 프로파톨올(0.1㎎/㎏)을 동물들이 자발적으로 숨을 쉬는 동안에 정맥내로 투여한다. 5분 경과한 후, 동물들을 5분동안 시험화합물의 1%(W/V) 에어로솔 용액(약품가용화를 위하여 필요한 경우에는 알카리성 pH로 조정) 또는 적당한 pH의 증류수(대조용)에 노출시킨다. 시험 화합물을 흡입(inhalation)으로 투여하기 위하여 모나간(Monaghan)(모델 750) 초음파 분무기를 사용한다. 분무기 초음파 주파수는 입자들이 1 내지 8μ직경 범위(평균 3μ)안에서 생성되도록 조절한다. 수용액을 다시 준비하여 분무기의 챔버로 도입한다. 분무기의 배출물은 에어로솔을 기관배관에 연결된 Y관을 통하여 비스듬히 흐르게 함으로써 동물이 수용할 수 있게 한다. 노출시간이 경과하면 동물들을 석시닐콜린(1.2㎎/㎏,i.v.)으로 마비시키고, 기계적으로 40호흡/분 및 2/5cc의 일호흡량으로 호흡시킨다(하바드쥐 인공 호흡기). 이어서, 석시닐콜린의 투여후 30초가 경과한때 정맥내로 투여한 최대 수축 용량(E₄)의 류코트리엔으로 동물들을 길항시킨다.

사전통기압과 피크통기압 사이의 변화(㎝ H₂O)를 3마리의 대조동물들과 5마리의 약품처리 동물들별로 평균한다. 억제율은 다음의 공식으로 계산한다.

여러가지 약품 농도를 시험할때에는 각 농도별 흡입률은 로그농도(가로좌표)대 억제율(세로좌표)로 그래프에 표시하고, 선형 희귀 분석에 의하여 IC₅₀을 측정한다.

다음 표(Ⅰ)에 기술된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 상술한 시험절차에 사용한 결과를 표(Ⅰ)에 나타낸다.

[표Ⅰ]

상기 에어로솔 분석방법에 있어서, 류코트리엔(E₄)을 류코트리엔(D₄)로 대체할 경우, (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 기관지 수축억제에 있어서 0.0056%의 IC₅₀값을 나타내고, (R)-(-)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 기관지 수축 억제에 있어서 0.018%의 IC₅₀값을 나타내며, (S)-(+)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 기관지 수축 억제에 있어서 0.0018%의 IC₅₀값을 나타낸다.

(3)류코트리엔 길항물질의 경구시험

체중이 400 내지 600g인 수컷 기니아 피그(하틀리 종, Charles River)에게 우레탄(2g/㎏)을 복강내 투여하여 마취시키고, 정맥내 투약을 위하여 폴리우레탄 캐눌라를 목정맥속으로 삽입한다. 기관압(㎝ 물)을 스타트함 압력 변환기에서 기록한다. 동물들의 해부준비가 끝난 후, 일정시간을 두어 자발적 호흡이 안정되게 한다. 전에 실시한 연구에서 합성 류코트리엔을 유발시킨 기관지 수축에 대한 프로파놀올 (0.1㎎/㎏, i.v.)에 의하여 자발적 호흡을 중지시키고, 1분간 호흡수 40, 박출량 4.0cc로 정한 하바드(Model #680) 소동물인공호흡기를 이용하여 동물들에게 공기를 공급한다. 5분이 되었을때 동물들을 최대 수축용량의 류코트리엔(C₄), 또는 류코트리엔(E₄)(25μg/㎏, i.v.)으로 길항시킨다. 대조매질(control vehicle) 또는 시험약품(약품 가용화를 위하여 필요한 경우에는 알칼리성 pH로 조정한 류코트리엔으로 길항시키기 2시간 전에 투여한다(10㎎/㎏, p.o.). 시험약품별로 ID₅₀를 측정하기 위하여 정량을 10 내지 100㎎/㎏, p.o., 50, 30, 20, 5, 3 및 1㎎/㎏, p.o.까지 다르게 한다.

경구내 작용 지속 시간을 측정하기 위하여 시험약품에의 노출과 류코트리엔에 의한 길항 사이의 시간을 다르게 정한다.

시험절차(3)에서,이 경구법에 의하여 시험한 화합물중, (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-펜탄산 100㎎/㎏을 경구투여 하였을 때, 류코트리엔(D₄) 유도 기관지 수축의 46±14% 억제를 나타낸다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 R⁹이 수소인 경우 그의 염, 또는 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 R⁹이 수소인 경우 그 염을 함유하는 조성물은 당해 기술 부분에서 익히 공지된 방법에 의하여 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 약제들(예를들면, 항히스타민, 매질 방출억제제, 메질 크산틴, 베타-효능제 또는 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 항천식 스테로이드)과 함께 경구, 비경구 직장 또는 흡입에 의하여, 예를 들면 에어로솔, 미세분말 또는 분무액 등의 형태로 투여할 수 있다. 경구투여용으로는 정제, 캡슐제(예를 들면 탈크, 전분, 유당 또는 기타 불활성 성분들, 즉 약제학적으로 허용되는 담체들과 혼합된 상태로 존재한다)의 형태로, 또는 수용액제, 현탁제, 에릭시르제 또는 알콜 수용액제(예를들면 설탕이나 기타 감미제, 향미제, 착색제, 농조화제 및 기타 통상의 약제학적 부형제들과 혼합된 상태로 존재한다)의 형태로 투여할 수 있다. 비경구 투여용으로는 액제 또는 현탁제(예를 들면 수용액, 땅콩유 수용액 또는 이러한 투여방식을 위한 통상의 부형제 및 담체를 사용하는 현탁액)의 형태로 투여할 수 있다. 에어로솔로서 투여하려면, 화합물을 약제학적으로 허용되는 적합한 용매(예를 들면 에틸알콜 또는 혼화성 용매들의 조합제)중에서 용해시키고, 약제학적으로 허용되는 추진제와 혼합시킬 수 있다. 이러한 에어로솔 조성물은 가압조성물을 방출시키는데 적합한 에어로솔 밸브가 작동시 소정의 유효량의 에어로솔 조성물만이 방출되는 계량 밸브인 것이 바람직하다.

현재, 특히 천식치료제로 사용하기 위한 일반식(Ⅰ) 화합물의 투여 방법중 가장 바람직한 방법은, 흡입, 예를 들면 에어로솔에 의하는 것이다.

본 발명은 실시함에 있어서, 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 R⁹가 수소일 때 그의 염의 투여량과 투여회수는 투여하고자 하는 각 제제의 역가 및 작용 지속시간, 투여경로, 치료하고자 하는 온혈 동물의 중증도, 연령 등에 따른다. 본 발명의 실시에 있어서 사용할 수 있는 일반식(Ⅰ) 화합물 또는 그 염의 용량은 일일 25 내지 1000㎎이고, 1회 용량은 25 내지 250㎎으로 하여 일일 1회 또는 수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명의 일반식(Ⅰ) 화합물은 비대칭 탄소원자를 가지고 있기 때문에, 통상적으로 라세미체 혼합물로 수득된다. 이러한 라세미체는 공지된 방법에 따라서 광학적 활성 이성질체로 분할할 수 있다. 일부 라세미체 혼합물은 공융물로 침전시킨 다음에 분리시킬 수 있다. 그러나, 화학적 분할이 더욱 바람직하다. 이 방법에 의하여 일반식(Ⅰ) 화합물(R⁹는 수소)과 카복실 그룹과 반응시킬 수 있는 광학적 활성분할제(예를 들면 d-(+)-

-메틸벤질아민과 같은 광학적 활성염기)의 라세미체 혼합물로부터 부분입체이성질체가 생성된다. 생성된 부분 입체 이성체를 선택적 결정화 방법으로 분리시키고, 상응하는 광학적 이성질체로 전환시킨다. 따라서, 본 발명의 범위에는 일반식(Ⅰ) 화합물의 라세미체뿐 아니라, 그 광학적 활성 이성질체(에난티오머)도 포함된다.

다른 방법으로는 일반식(Ⅳ) 에스테르의 상응하는 산을 광학적 활성 아민 분해제[예를 들면 (R)- 또는 (S)-

-메틸벤질아민, (R)- 또는 (S)-α나프틸에틸아민, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린 등, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-

-메틸벤질아민)으로 처리하여 분할할 수 있다. 상술한 바와같이, 부분입체이성체 염을 분리시킨 후, 여기에서 수득한 광학적 활성산을 산처리에 의하여 회수하고, 이를 상응하는 에스테르로 전환시킨 다음, 라세미열(racemicseries)의 제조에 대하여 기술한 바와 같이, 이를 다시 상응하는 광학적 활성 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킨다.

그 외에도, 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 에스테르의 상응하는 산을 광학적 활성 알콜로 처리하여 결정화 또는 크로마토그래피에 의하여 분리시킬 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물을 생성시킴으로써 분할을 수행할 수 있다. 대표적인 광학적 활성 알콜 분할제로는 멘톨, 보르네올, 2-옥탄올, 2, 3-부탄디올 등이 있다. 바람직한 분할방법에는 2R, 3R-부탄디올의 모노에스테르 및 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 에스테르로부터 유도된 산이 포함된다. 이러한 에스테르는 통상의 방법을 이용하여 생성시킬 수 있다. 바람직한 방법으로는 강 산촉매를 사용하는 통상의 피셔(Fisher) 에스테르화 반응이 있다. 바람직한 산촉매는 파라톨루엔설폰산이다. 일반식(Ⅳ)의 산에서 유도된 부분입체이성질체는 상술한 통상의 방법을 이용하여, 일반식(Ⅲ)에서 유도된 상응하는 부분입체이성질 에스테르를 일반식(Ⅵ)의 디할로알칸과 알킬화반응을 시켜서 생성시킬 수 있다. 분할을 수행하는데 바람직한 크로마토그래피법은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)이다. 분리시킨 후, 일반식(Ⅳ)의 산에서 분할된 부분입체이성질 에스테르는 라세미 화합물에 관하여 설명한 통상의 방법을 이용하여 상응하는 일반식(Ⅰ)의 분할산으로 전환시킨다.

다음의 실시예들에 있어서, 모든 반응은 불활성 대기(아르곤)하에서 수행한다. ＂통상적 방법으로 처리한다＂는 말에는 명시된 용매에 의한 3회의 추출이 포함된다. 이어서, 유기 추출액을 합하고, 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과시켜, 물 아스피레이터 압력하에서 농축시킨다. 잔사를 40 내지 50℃/고진공에서 일정중량으로 건조시킨다. 칼럼 크로마토그래피는 0.063 내지 0.2㎜의 실리카겔을 사용하여 수행한다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 설명한다. 모든 주어진 온도는 달리 명시하지 않는 한 ℃이다.

[실시예 1]

30.4g의 2', 4'-디하이드록시아세토페논, 28.8g의 에틸레블리네이트 21.3g의 피롤리딘 및 400ml의 톨루엔의 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark Trap)을 이용하여 물을 제거하면서 환류시킨다. 생성된 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고, 300ml의 1.2N 수성 염산으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 후, 에테르로 처리하고, 수층을 분리시킨다. 유기용액을 1.2N 염산으로 세척한다. 산 수용액들을 합하여 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시킨 후, 감압하에 농축시킨다. 잔류하는 적색 오일(42g)을 400g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 9 : 1 톨루엔-에틸아세테이트 용출시켜서, 오렌지색 점성 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-4-옥소-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 32.3g(58.1%)을 수득한다.

[실시예 2]

8ml의 무수 테트라하이드로푸란 중의 1.5g의 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-옥소-2H-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르의 교반용액을 빙욕으로 냉각시킨 후, 2분간에 걸쳐 1.5ml의 에스테르산 삼불화 붕소를 가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 5분 동안 교반시키고, 테트라하이드로 푸란중 1M 보란 용액을 가한다. 0 내지 5℃에서 2.5시간 동안 교반을 계속한 후, 혼합물에 빙초산을 가하여 분해시킨다. 진공하에서 용매를 제거한 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시킨다. 용액을 중탄산나트륨 용액과 염수로 세척하고, 이어서 건조시켜 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류하는 오렌지색 오일(1.4g)을 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다. 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 0.9g(63.1%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₂₀O₄

계산치 : C; 68.16, H; 7.63

실측치 : C; 67.86, H; 7.60

[실시예 3]

무수, N, N-디메틸 포름아미드 0.5ml중 120㎎의 50% 수소화나트륨-광유 분산물 교반된 슬러리에 무수 N, N-디메틸 포름아미드 3ml중 292㎎의 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 25분 동안 교반하고, 무수 N, N-디메틸포름아미드 3ml중 364㎎의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논의 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반한 후, 에테르 및 회 염산으로 처리하고, 통상적인 방법에 따라 에테르로 처리하여 523㎎의 오렌지색을 오일을 수득한다. 이 물질을 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 담황색 오일로서 라세미-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필 페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드록-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 257㎎(46.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₉H₃₈O₇

계산치 : C; 69.86, H; 7.68

실측치 : C; 69.65, H; 7.73

[실시예 4]

실시예 3에서 수득한 1.55g의 에스테르와 35ml와 1 : 1 테트라하이드로푸란-물의 혼합물에 2.3g의 수산화리튬 일수화물을 가하고, 교반시킨다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반시킨 다음, 물로 희석한 후, 에테르로 3회 추출한다(에테르 추출액은 버린다). 수용액에 옥살산 포화수용액을 가하여 pH 1로 산성화 시키고, 통상적 방법으로 에테르로 후처리를 한다. 황색 점성오일로서 라세미-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 1.4g(95.8%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₇H₃₄O₇

계산치 : C; 68.92, H; 7.28

실측치 : C; 68.62, H; 7.23

[실시예 5]

3.88g의 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논, 3.17g의 에틸 레불리네이트, 0.83ml의 피롤리딘 및 20ml의 톨루엔의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 딘-스타크 트랩을 이용하여 물을 제거하면서 환류시킨다. 생성된 암적갈색 혼합물을 냉각시키고, 25ml의 1N 염산으로 처리한 후, 실온에서 30분 동안 교반한다. 물을 가하고, 혼합물을 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여 5.1g의 암적색 오일을 수득한다. 이 물질을 100g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고, 9 : 1 및 4 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-4-옥소-3-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 2.9g(45.3%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₄O₅

계산치 : C; 67.48, H; 7.55

실측치 : C; 67.31, H; 7.54

[실시예 6]

실시예 2의 방법을 이용하여, 257㎎의 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-4-옥소-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르를 보란-테트라하이드로 푸란 및 삼불화 붕소 에테레이트로 환원시킨다. 이에 의하여, 실리카겔 상에서 크로마토그래피한 후, 담황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-디하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테리 195㎎을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆O₄

계산치 : C; 70.56, H; 8.55

실측치 : C; 70.01, H; 8.28

[실시예 7]

무수 N, N-디메틸포름아미드 1ml중 50% 수소화나트륨-광유 분산액 108㎎의 교반(헥산으로 예비세척함) 슬러리에 무수 N, N-디메틸포름아미드 3ml중 268㎎의 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-3-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르의 용액을 실온에서 1분 동안 가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 무수 N, N-디메틸포름아미드 3ml중 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논 313㎎을 적가처리한다. 요오드화나트륨(0.3g)을 가하고, 물 1ml로 반응을 중단시키기 전에 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반시킨다. 30분이 경과한 후, 0.3g의 수산화리튬 일수화물과 1ml의 물을 가하고, 3시간 동안 계속하여 교반한다. 혼합물을 1N 염산으로 pH 1로 산성화하고, 통상적 방법으로 에테르로 후처리를 한다. 오렌지색 오일성 생성물(0.7g)을 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피하고 4 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 라세미-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 310㎎(69.1%)을 수득하고, 이를 고진공하에서, 60℃에서 건조시키면 황색 점성 오일이 된다.

원소분석 : C₃₀H₄₀O₇

계산치 : C; 70.29, H; 7.87

실측치 : C; 70.19, H; 7.99

[실시예 8]

실시예 1의 방법을 이용하여, 15g의 2', 5'-디하이드록시 아세토페논을 1.42g의 에틸 레불리네이트 및 12.3ml의 피롤리딘으로 200ml의 톨루엔 중에서 축합시킨다. 조생성물(20.5g)을 고압 액체 크로마토그래피하여(실리카겔 ; 2 : 1 헥산-에틸 아세테이트) 황색 오일로 라세-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-4-옥소-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 17.6g(64.1%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₅H₁₈O₅

계산치 : C; 64.74, H; 6.52

실측치 : C; 64.28, H; 6.64

[실시예 9]

무수 글림 50ml중 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-4-옥소-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 8.25g의 용액에 7.29ml의 삼불화붕소 에테레이트를 적가하면서 교반시키고, 빙욕중에서 냉각시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반시킨 후 1.75g의 보란-디메틸아민 착물로 처리한다. 실온에서 1시간 동안 계속하여 교반시킨 후, 5ml의 빙초산을 가하고 용액을 냉수속에 붓고 통상적인 방법에 따라 에테르로 후처리한다(유기 추출액을 합하여 다시 중탄산나트륨 용액으로 세척한다). 조 생성물에는 출발물질인 케톤이 상당량 들어있는 것으로 밝혀져 위에서 말한 환원 및 처리절차를 반복한다. 8.1g의 황색 오일을 수득하고, 이 오일을 예비 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔; 2 :1 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 5.8g(74.1%)을 수득한다.

[실시예 10]

실시예 7의 방법에 따라, 무수 N, N-디메틸포름아미드중 수소화나트륨 요오드화나트륨을 이용하여 0.695g의 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르를 0.939g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논으로 알킬화시킨다. 비누화(1.25g의 수산화리튬 일수화물)시킨 후, 조산 1.4g을 수득한다. 이 조산을 실리카겔(50g) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 0.837g(67%)을 수득한다(9 : 1 및 4 : 6 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출).

원소분석 : C₁₇H₃₄O₇

계산치 : C; 68.92, H; 7.28

실측치 : C; 68.36, H; 7.20

[실시예 11]

실시예 7의 방법에 따라, N, N-디메틸포름아미드중의 수소화나트륨(12.16밀리몰)과 요오드화나트륨(10밀리몰)을 이용하여 0.9g의 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 0.5g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논으로 알킬화시킨다. 1.5g의 수산화리튬 일수화물로 비누화시킨 후, 조 산성 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 1.16g(68.9%)을 수득한다(융점 : 108 내지 110.5

의 회색빛을 띤 백색고체).

원소분석 : C₂₅H₃₀O₇

계산치 : C; 67.86, H; 6.83

실측치 : C; 67.92, H; 6.97

[실시예 12]

365㎎의 50% 수소화나트륨-광유 분산물을 헥산으로 세척하고, N, N-디메틸포름아미드 32ml중에 현탁시킨다. 교반시킨 슬러리에 1g의 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르를 가한다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반시킨 후 3.2ml(4.47g)의 브롬화알릴을 적가하여 처리한다. 실온에서 90시간 동안 계속하여 교반한 후, 메탄올 3ml을 가한다. 혼합물을 물속에 붓고, 통상적 방법으로 에테르로 후처리하여 1.8g의 호박색 오일을 수득한다. 이 물질을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제한 후, 이어서 예비 고압 액체 크로마토그래피(실리카겔, 19 : 1 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제한다. 담황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 772㎎(67.2%)을 수득한다. 이 물질을 비점 105 내지 107℃(욕온)에서 증발시켜 증류시키고(0.02㎜), 상기 오일을 정치시켜 결정화하여 융점이 68 내지 70℃인 고체를 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₄O₄

계산치 : C; 71.03, H; 7.95

실측치 : C; 71.37, H; 7.90

[실시예 13]

무수 트리하이드로푸란 36ml중 1.8g의 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르의 용액에 1.98ml의 보란-디메틸 설파이드를 교반하며 가하고, 빙욕에서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반시키고, 이어서, 9ml의 물을 적가하여 분해시킨다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 6.84ml의 3N 수산화나트륨으로 적가처리한 다음 2.2ml의 30% 과산화수소를 적가하여 처리한다. 혼합물을 5 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 7ml의 3N 염산으로 산성화시킨다. 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여 2g의 오일을 수득하고 이 오일을 예비 HPLC(실리카겔, 1 : 1 헥산-에틸 아세테이트)에 의하여 정제한다. 무색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(3-하이드록시 프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 1.22g(64%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₆O₅

계산치 : C; 67.06, H; 8.13

실측치 : C; 67.39, H; 8.19

[실시예 14]

무수 메틸렌 클로라이드 5ml 및 트리에틸아민 0.33ml중 0.3g의 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(3-하이드록시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르에 0.17ml의 메탄설포닐 클로라이드를 가한다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음에, 1N 황산으로 처리하고, 통상적 방법에 따라 메틸렌 클로라이드로 후처리한다. 오일로서 라메시-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(3-메탄설포닐옥시프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 0.461g을 수득하고, 더 이상 정제하지 않고 사용한다.

[실시예 15]

실시예 14에 의한 조 메탄 설포네이트(약 0.932밀리몰), 595㎎의 요오드화나트륨, 및 5ml의 아세톤의 혼합물을 실온에서 43.5시간 동안 교반한 다음, 물로 처리하고, 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리한다(에테르 추출액은 희 나트륨 비설파이트용액으로 더 세척한다). 오일성 생성물(390㎎)을 20g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 19 : 1 및 9 : 1의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 무색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(3-요오드프로폭시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 306㎎(76.0%)을 수득한다. 또 다른 실험에서는 이러한 방법으로 제조한 요오드화물을, 융점이 73 내지 75.5℃인 고체로 결정화시킨다.

[실시예 16]

0.137g의 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논, 0.195g의 무수 탄산칼륨, 및 무수 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. N, N-디메틸포름아미드 5ml중 실시예 15에서 수득한 요오드화물(0.306g)의 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 30분간, 60℃에서 31시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 1N 염산으로 처리하고, 통상적 방법으로 에테르로 후처리한다. 오일성 생성물(0.406g)을 20g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 담황색 오일로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 및 에스테르 0.291g(82.5%)을 수득한다. 또 다른 실험에서는 이와 같은 방법으로 제조한 물질을 결정화시켜서 융점이 121 내지 123℃인 무색 고체를 수득한다(에탄올에 의하여).

원소분석 : C₂₉H₃₈O₇

계산치 : C; 69.86, H; 7.68

실측치 : C; 69.31, H; 7.67

[실시예 17]

메탄올 8ml 및 물 2ml중 실시예 16에 의하여 수득한 0.246g의 메틸 에스테르 및 0.227g의 수산화나트륨 용액을 실온에서 1.5시간 교반한 다음, 1N 염산으로 처리하고, 통상적 방법으로 에테르로 후처리한다. 조 생성물을 에테르중에 재용해시키고, 용액을 회 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수성 알칼리성상을 2N 염산으로 산성화시키고 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여 황색 오일로서 0.161g(67.3%)을 수득하여, 이를 정치된 상태로 결정화시킨다. 이 오일을 벤젠-헥산으로 재결정화시켜 무색 고체(융점 : 137 내지 139℃)인 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 수득한다.

원소분석 : C₂₈H₃₆O₇

계산치 : C; 69.40, H; 7.49

실측치 : C; 69.28, H; 7.58

[실시예 18]

실시예 12의 방법을 이용하여, 1.42g의 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-아세트산 메틸 에스테르를 브롬화알릴(2.79g)과 수소화나트륨(5.58밀리몰)이 들어 있는 무수 N, N-디메틸포름아미드로 알킬화시킨다. 컬럼 크로마토그래피 정제(실리카겔, 9 : 1 헥산-에틸 아세테이트)후, 황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-6-(2-프로페닐옥시)-2H-1-벤조피란-2-아세트산 메틸 에스테르 1.35g(83.1%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₉H₂₆O₄

계산치 : C; 71.67, H; 8.23

실측치 : C; 71.54, H; 8.25

[실시예 19]

테트라하이드로푸란(10ml)중 1M 보란의 교반된 냉각 용액에 6ml의 무수 테트라하이드루푸란중 시클로헥산 2ml(1.64g) 용액을 적가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 디시클로헥실보란의 슬러리에 4ml의 테트라하이드로프란중 실시예 18에 서 수득한 1.59g의 알릴 에테르의 용액을 적가한다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 실온에서 18시간 동안 교반하고, 20ml의 1M 메탄올성 나트륨 아세테이트를 가한 다음, 23.8ml의 0.4M 메탄올성 요오드를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 3.1ml의 수성 티오황산나트륨을 가한다. 반응 혼합물을 물속에 붓고, 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리한다. 조 생성물(4.4g)을 100g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 19 : 1 및 9 : 1의 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-6-(3-요오드프로폭시)-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-아세트산 메틸 에스테르 1.71g(76.7%)을 수득한다.

[실시예 20]

실시예 16의 방법을 이용하여, 328㎎의 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논을 실시예 19에 의하여 수득한 756㎎의 요오드화물 및 467㎎의 무수 탄산칼륨으로 무수 N, N-디메틸포름아미드중에서 알킬화시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 헥산-에틸 에테르)시킨후, 황색 오일로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-아세트산 메틸 에스테르 0.789g(91.1%)을 수득한다.

[실시예 21]

실시예 16의 방법을 이용하여, 328㎎의 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논을 실시예 19에 의하여 수득한 756㎎의 요오드화물 및 467㎎의 무수 탄산칼륨으로 무수 N, N-디메틸포름아미드중에서 알킬화시킨다. 컬럼 크로마토그래피(실리카겔, 4 : 1 헥산-에틸 에테르)시킨후, 황색 오일로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-아세트산 메틸 에스테르 0.789g(91.1%)을 수득한다.

계산치 : C; 69.86, H; 7.68

실측치 : C; 69.63, H; 7.89

[실시예 22]

피리딘 8ml중 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 0.8g의 교반 용액에 0.37ml의 아세트산 무수물을 가한다. 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 냉수속에 붓고 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리한다(합한 에테르 추출액을 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 용액으로 추가로 세척한다). 오일성 생성물(1.0g)을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용해시켜 담황색 오일로서 라세미-7-아세톡시-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 0.575g(63.3%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₈O₅

계산치 : C; 68.94, H; 8.10

실측치 : C; 68.73, H; 8.06

[실시예 23]

빙초산 2ml중 276㎎의 라세미-7-아세톡시-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파논산 에틸 에스테르의 교반 용액에 실온에서 0.21ml의 삼불화붕소 에테레이트를 가한다. 혼합물을 105℃에서 24시간 교반한후 냉각시키고, 에테르로 희석시킨다. 에테르 용액을 물 및 염수로 세척하고, 통상적 방법으로 처리하여 황갈색 오일 298㎎을 수득한다. 상기 물질을 30g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 4 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 희색빛을 띤 백색 고체(융점 154 내지 156℃)로서 라세미-6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 183㎎(72.1%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₈H₂₄O₅

계산치 : C; 67.48, H; 7.55

실측치 : C; 67.17, H; 7.72

[실시예 24]

무수 에탄올 10ml중 라세미-6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 629㎎ 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 100㎎의 용액을 17시간 동안 교반 및 환류시킨다. 생성된 용액을 냉각시키고 소량의 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리한 다음 진공속에서 농축시켜 에탄올을 제거한다. 잔사를 에테르로 처리하고 에테르 용액을 통상적 방법으로 처리하여 752㎎의 황색 오일을 수득한다. 이 물질을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 4 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 오일로서 라세미-6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 706㎎(93.9%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₀H₂₈O₅

계산치 : C; 68.94, H; 8.10

실측치 : C; 68.86, H; 7.85

[실시예: 25]

263㎎의 라세미-6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르, 222㎎의 무수 탄산칼륨, 0.39ml의 1, 3-디브로모프로판, 6ml의 무수 아세톤 및 3ml의 무수 N, N-디메틸프롬아미드의 혼합물을 16시간 동안 교반 및 환류시킨다. 추가로 0.25g의 무수 탄산칼륨을 가하고, 25시간 동안 계속하여 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 먼저 물 아스피레이터 압력하에 제거한 다음에 고진공하에서 제거한다. 잔사를 에테르 및 아세톤으로 처리하고 고체를 여과에 의하여 제거한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 오렌지색 오일로서 라세미-6-아세틸-7-(3-브로모프로폭시)-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 359㎎을 수득한다.

[실시예 26]

335㎎의 라세미-6-아세틸-7-(3-브로모프로폭시)-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르, 143㎎의 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논, 217㎎의 무수 탄산칼륨, 6ml의 무수 아세톤 및 3ml의 무수 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 17시간 동안 교반 및 환류시킨다. 추가로 100㎎의 탄산칼륨을 가하고, 4시간 동안 계속하여 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후, 1N 염산을 가하고 pH를 1로 산성화시킨다. 물을 가하고, 혼합물을 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리한다. 잔사를 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고 9 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 오일로서 라세미-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 219㎎(52.6%)을 수득한다.

[실시예 27]

실시예 26에 의하여 수득한 생성물 샘플 191㎎을 5ml의 3 : 2 테트라하이드로푸란-물중 273㎎의 수산화리튬 일수화물로 실시예 4에서 기술한 방법을 이용하여 비누화시킨다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제시킨후, 황색 점성 오일로서 라세미-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-n-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-8-n-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산을 수득한다.

원소분석 : C₃₂H₄₂O₈

계산치 : C; 69.29, H; 7.63

실측치 : C; 69.07, H; 7.79

[실시예 28]

실시예 7의 방법을 이용하여, 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-5, 7, 8-트리메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르의 샘플 809㎎을 1.2g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논, 448㎎의 50% 수소화나트륨-광유 분산액, 및 무수 디메틸포름아미드중 1.2g의 요오드화나트륨으로 알킬화시킨다. 비누화(1.2g의 수산화리튬 일수화물 사용)시킨후, 1.6g의 조 결정질 산을 수득한다. 이 물질을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 4 : 1, 2 : 1, 및 1 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 회색빛을 띤 백색 고체(융점 144 내지 147℃)로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-5, 7, 8-트리메틸-2H-벤조피란-2-카복실산 1.2g(83.2%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₇H₃₄O₇

계산치 : C; 68.92, H; 7.28

실측치 : C; 68.68, H; 7.02

[실시예 29]

25g의 p-벤질옥시페놀, 20ml의 새로 증류시킨 아크롤레인, 70ml의 메탄올 및 0.5ml의 농황산의 혼합물을 압력병속에서 150℃에서 가열하고 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시키고 에테르로 희석시킨다. 에테르성 용액을 물과 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 통상적 방법으로 처리한다. 갈색 오일성 잔사(47.9g)를 250g의 실리카겔상에서 크로마토그래피하고, 톨루엔으로 용출시켜 오렌지색 오일 23.1g을 수득한다. 상기 오일을 300g의 실리카겔상에서 다시 크로마토그래피로 정제하고, 9 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시켜 황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-2-메톡시-6-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란 12.8g(37.9%)을 수득한다. 상기 물질을 200ml의 아세톤중에 용해시키고, 120ml의 2N 수성 염산을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반 및 환류시키고, 하루밤 동안 실온에서 유지한 다음, 다시 2시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨후, 아스피레이터 압력하에 농축시켜 대부분의 아세톤을 제거한다. 수성 잔사를 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여(합한 에테르성 추출액을 추가로 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다)12.1g의 담황색 고체를 수득한다. 이 물질을 250g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 9 : 1 및 4 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜, 담황색 고체(융점 : 92.5 내지 95℃)로서 라세미-3, 4-디하이드로-6-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-올 9.8g(80.7%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₆O₃

계산치 : C; 74.98, H; 6.29

실측치 : C; 74.78, H; 6.41

[실시예 30]

톨루엔 20ml중 1.8g의 라세미-3, 4-디하이드로-6-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-올 및 2.6g의 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란의 용액을 22시간 동안 교반 및 환류시킨다. 용액을 냉각시키고 톨루엔중에 충전된 50g의 실리카겔 컬럼상에 놓는다. 톨루엔과 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 담황색 오일로서 라세미-3,4-디하이드로-6-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-아세트산-에틸 에스테르 1.7g(74.2%)을 수득한다. 이 물질을 25ml의 무수 에탄올중에 용해시키고, 용액을 수소대기하에 0.2g의 탄소상 10% 팔라듐의 존재하에 실온에서 교반한다. 1.5시간후, 수소흡입을 중지시키고, 촉매를 여과에 의하여 제거한다. 여액을 진공하에서 농축시켜 담황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-아세트산 에틸 에스테르 1.2g(97.6%)을 수득한다.

[실시예 31]

1.2g의 라세미-3, 4-디하이드로-6-2H-1-벤조피란-2-아세트산 에틸 에스테르, 1.8g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논, 1.6g의 무수 탄산칼륨, 30ml의 무수 아세톤, 및 15ml의 무수 디메틸포름아미드의 혼합물을 23시간 동안 교반 및 환류시킨다. 추가로 1.6g의 탄산칼륨을 가하고, 혼합물을 다시 2.5시간 동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각후, 1N 수성 염산속에 부어 넣는다. 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여(합한 에테르 추출액은 추가로 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한다) 3.7g의 갈색 오일을 수득하고, 이 오일을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 1.6g의 담황색 오일을 수득한다. 40ml의 1 : 1 테트라하이드로푸란-물중 상기 에스테르와 3.0g의 수산화리튬 일수화물의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 물로 희석시키고, 2N 염산으로 pH 1로 산성화시킨다. 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리하여 오일을 수득하고, 이 오일을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 4 : 1, 2 : 1 및 1 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜, 담황색 고체(융점 : 102.5 내지 105℃)로서 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)-프로폭시]3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-아세트산 831㎎(37%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₃₀O₇

계산치 : C; 67.86, H; 6.83

실측치 : C; 68.03, H; 6.75

[실시예 32]

톨루엔 200ml중 17.5g의 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 및 11.4g의 4-벤질옥시-2-하이드록시벤즈알데히드의 혼합물을 1시간 동안 교반 및 환류시킨다. 용매를 진공하에서 증발시킨후, (4'-벤질옥시-2'-하이드록시)벤젠프로파노산 에틸 에스테르 및 트리페닐포스핀 산화물을 함유하는 28.2g의 잔사를 수득한다. 이 잔사를 300ml의 에틸 아세테이트중에서 용해시키고, 대기압 및 실온에서 0.35g의 산화백금의 존재하에서 수소화반응시킨다. 여과에 의하여 촉매를 제거하고, 여액을 진공하에서 농축시켜 (4'-벤질옥시-2'-하이드록시)벤젠프로파노산 에틸 에스테르를 함유하는 생성물 28.1g을 수득한다. 이 물질을 100ml의 5% 메탄올성 수산화칼륨 용액으로 처리하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 메탄올의 대부분의 진공하에서의 농축에 의하여 제거하고, 잔사를 에테르와 물에 분배시키고, 에테르층은 버린다. 수상을 2N 염산으로 산성화시키고, 통상적 방법에 따라 1 : 1 에테르-테트라하이드로푸란으로 처리하여 (4'-벤질옥시-2-하이드록시)벤젠프로파노산 9.8g을 수득한다. 이 물질을 98ml의 무수 아세트산중에 용해시키고, 용액을 2시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨후, 100ml의 메탄올을 처리하고 용매를 진공하에서 농축시켜 제거한다. 메탄올 처리와 증발을 2회 이상 반복하고, 잔사를 실리카겔상에서 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제하고, 4 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용출시킨다. 고체로서 3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-1-벤조피란-2-온 6.2g(48.8%)을 수득한다.

[실시예 33]

디클로로메탄 80ml중 6.2g의 3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-1-벤조피란-2-온의 교반 용액에 20ml의 디이소부틸 알루미늄 수소화물 용액(톨루엔중의 25%)을 -76℃에서 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 5ml의 메탄올을 주의하여 가한다. 용액을 25ml의 1N 황산속에 붓고, 혼합물을 통상적 방법에 따라 에테르로 후처리한다(합한 유기 추출액을 추가로 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다). 잔사(5.9g)을 실리카겔상에서의 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 3 : 1 헥산-에틸 아세테이트로 용매계로 용출시켜 무색 고체(융점 : 64 내지 65.5℃)로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-올 4.8g(76.8%)을 수득한다.

원소분석 : C₁₆H₁₆O₃

계산치 : C; 74.98, H; 6.29

실측치 : C; 74.44, H; 6.38

[실시예 34]

라세미-3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-올 샘플 2.2g을 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(3.2g)으로 실시예 30의 방법을 이용하여 축합시킨다. 컬럼 크로마토그래피 정제후, 황색 오일로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-아세트산 에틸 에스테르 2.6g(92.8%)을 수득한다. 이 물질을 실시예 30에서 기술한 바와 같이, 0.2g의 탄소상 10% 팔라듐상에서 가수소분해시킨다. 담황색 오이로서 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-아세트산 에틸 에스테르 1.9g을 수득한다.

[실시예 35]

0.9g의 라세미-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-아세트산 에틸 이세테르 샘플을 실시예 31에서 기술한 방법을 이용하여, 3g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-n-프로필아세토페논으로 알킬화시킨다. 조 생성물(2.6g)을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 19 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 담황색 오일로서, 목적하는 에스테르 1.2g을 수득한다. 이 물질을 실시예 31에서 기술한 방법을 이용하여 2.0g의 수산화리튬 일수화물로 비누화시킨다. 조 산(1.1g)을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피시키고, 2 : 1 및 1 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜 담황색 고체(융점 107 내지 109.5℃)로서 라세미-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-아세트산 682㎎(40.5%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₅H₃₀O₇

계산치 : C; 67.86, H; 6.83

실측치 : C; 68.07, H; 6.87

[실시예 36]

아세트산 200ml중 8.75g의 에틸-6-하이드록시크로몬-2-카복실레이트의 용액을 목탄산 10% 팔라듐 2g의 존재하에 3.45바아 및 실온에서 17시간 동안 진탕시키면서 수소화반응을 시킨다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에서 증발시켜 7.85g의 조 물질을 수득한다. 이 화합물을 고성능 액체 크로마토그래피(용매계 ; 3 : 1 헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 4.9g(59%)의 순수결정인 라세미-3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 무색 고체(융점 : 72 내지 74℃)를 수득한다.

원소분석 : C₁₂H₁₄O₄

계산치 : C; 64.85, H; 6.35

실측치 : C; 64.57, H; 6.45

[실시예 37]

아세트산 30ml중 2.23g의 라세미 에틸-6-하이드록시크로만-2-카복실레이트의 용액속에 20 내지 25℃에서 삼불화붕소 가스의 스트림을 도입시킨다. 가스를 도입하는 동안(30 내지 45분)에는 발열반응온도를 조절하기 위하여 냉욕을 사용한다. 냉욕을 제거하고, 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열시킨 다음, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨과 얼음 혼합물속으로 주의하여 부은 다음, 생성물을 1 : 1 테트라하이드로푸란-에테르로 추출한다. 용매를 증발시킨후 수득한 조 물질을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제시켜 점성 오일로서 라세미 7-아세틸-6-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 1.6g(60%)을 수득한다.

[실시예 38]

실시예 42에 기술된 방법을 이용하여, 1.0g의 라세미 에틸-6-하이드록시크로만-2-카복실레이트를 라세미-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜 백색 결정성 물질로서 수득한다. 수율 : 27.3%, 융점 : 125 내지 127℃.

원소분석 : C₂₄H₂₈O₇

계산치 : C; 67.28, H; 6.59

실측치 : C; 67.27, H; 6.67

[실시예 39]

1.6g의 라세미 7-아세틸-6-하이드록시크로만-2-카복실산 에틸 에스테르, 3.0g의 탄산칼륨, 5ml의 1, 3-디브로모프로판, 60ml의 무수 아세톤 및 30ml의 무수 디메틸포름아미드의 혼합물을 20시간 동안 교반 및 환류시킨다. 진공하에서 용매의 대부분을 제거한후, 잔사를 에테르로 희석하고, 1N 염산으로 처리한다. 유기상을 분리시키고, 포화 중탄산나트륨 용액과 물로 세척한 다음, 건조후 진공하에서 농축시킨다. 조 브로모프로필 유도체(2.1g)을 아세톤 30ml중에 용해시키고 1.2g의 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논, 2.5g의 무수 탄산칼륨, 30ml의 무수 아세톤 및 30ml의 디메틸포름아미드의 혼합물에 가한다. 반응 혼합물을 25시간 동안 환류시킨다. 용매의 대부분을 제거한후, 생성물을 에테르로 추출하고, 에테르 추출액을 염수로 세척하여 건조시킨다. 용매를 증발시킨후 수득한 조물질(3.1g)을 실리카겔상에서 크로마토그래피 정제시켜 1.3g(43%)의 에스테르를 수득한다. 이 물질을 수산화리튬 수용액(18ml중 2.2g의 수산화리튬 일수화물이 들어 있는)으로 에스테르(18ml의 테트라하이드로푸란중 1.3g)를 처리하여 가수분해시킨다. 혼탁한 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고, 1N 염산속에 부은 다음 생성물을 에테르로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시킨후 증발시켜 황색 점성 오일 1.2g을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 결정성 물질(융점 : 140.5 내지 142.5℃)로서 라세미 7-아세틸-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 0.778g(27.3%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₆H₃₀O₈

계산치 : C; 66.37, H; 6.43

실측치 : C; 66.44, H; 6.51

[실시예 40]

실시예 36에 기술된 수소화반응 조간을 이용하여, 1.09g의 에틸-7-하이드록시크로몬-2-카복실레이트를 라세미 에틸-7-하이드록시크로몬-2-카복실레이트를 에틸 7-하이드록시크로만-2-카복실레이트로 전환시켜 결정성 물질로서 수득한다. 수율; 53%, 융점; 81 내지 82.5℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터).

원소분석 : C₁₂H₁₄O₄

계산치 : C; 64.85, H; 6.35

실측치 : C; 64.60, H; 6.26

[실시예 41]

1.1g의 라세미 에틸 7-하이드록시크로몬-2-카복실레이트 샘플을 10ml의 1 : 1 무수 아세트산-피리딘으로 처리하고 실온에서 17시간 동안 교반한다. 용매를 제거한후, 잔류하는 생성물(1.2g)을 빙초산 12ml중에 용해시키고 삼불화붕소 에테레이트를 1.26ml로 처리한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 환류시키고, 냉각시킨후, 중탄산나트륨과 물 혼합물속에 붓고, 생성물을 1 : 1 테트라하이드로푸란-에테르로 추출한다. 용매를 증발시킨후, 1.1g의 조 라세미 7-하이드록시-6-아세틸크로만-2-카복실산을 수득한다. 이 물질을 상응하는 에틸 에스테르로 전환시키는 것은 무수 에탄올중 조 산 1.1g을 10㎎의 p-톨루엔 설폰산의 존재하에 17시간 동안 환류시킴으로써 수행한다. 용매의 대부분을 제거한후, 생성물을 1 : 1테트라하이드로푸란-에테르로 추출하고 포화 중탄산나트륨 용액과 물로 세척하여 건조시킨후, 용매를 농축시켜 1.2g의 조 에틸 에스테르를 6-아세틸 유도체 및 8-아세틸 유도체의 약 7 : 1 혼합물을 수득한다. 이 물질을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 결정성 물질(융점 : 93.5 내지 95.5℃)로서 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드록시-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 0.7g(53.5%)을 수득한다(아세트산 에틸-헥산으로부터)

[실시예 42]

1g의 라세미 에틸 7-하이드록시크로만-2-카복실레이트, 1.6g의 4'-(3-브로모프로폭시)-2'-하이드록시-3'-프로필아세톤페논, 1.6g의 무수 탄산칼륨, 25ml의 아세톤 및 12ml의 디메틸포름아미드의 혼합물을 23시간 동안 교반 및 환류시킨다. 냉각후, 1N 염산을 주의하여 가하고, 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르층을 염수로 세척하고 건조시킨후, 진공하에서 증발시켜 3.6g의 오렌지색 오일을 수득한다. 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시켜서 1.4g의 알킬화 에틸 에스테르를 수득한다. 이 물질을 20ml의 테트라하이드로푸란중에 용해시키고, 수성 수산화리튬(20ml의 물중의 2.6g의 수산화리튬 일수화물)로 처리하여 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 산화시키고 생성물을 에테르로 추출하여 염수로 세척한후 건조시킨다. 용매를 제거한후, 1.3g의 담황색 산을 수득하고, 이 산을 실리카겔의 크로마토그래피 컬럼에서 정제시켜 백색 결정성 물질(융점 : 142.5 내지 145℃)로서 라세미 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필)페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 0.554g(28.7%)을 수득한다.

원소분석 : C₂₄H₂₈O₇

계산치 : C; 67.28, H; 6.59

실측치 : C; 67.34, H; 6.62

[실시예 43]

실시예 39에서 기술한 방법에 따라, 0.840g의 라세미 에틸 6-아세틸-7-하이드록시크로만-2-카복실레이트를 라세미 6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실레이트로 전환시켜서 무색 고체를 수득하나 : 수율 : 49.5%, 융점 : 176 내지 178.5℃(분해) (에틸 아세테이트로부터).

원소분석 : C₂₆H₃₀O₈

계산치 : C; 66.37, H; 6.43

실측치 : C; 66.27, H; 6.39

[실시예 44]

실시예 36에서 기술한 수소화반응 조건을 이용하여, 5.52g의 에틸 7-하이드록시-8-프로필크로몬-2-카복실레이트를 라세미 에틸 7-하이드록시-8-프로필크로만-2-카복실레이트로 전환시켜서 담황색 점성 오일을 수득한다. 수율 : 43.5%.

[실시예 45]

실시예 41에서 기술한 방법을 이용하여, 1.3g의 라세미 3, 4-디하이드록시-7-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 상응하는 6-아세틸 유도체로 전환시켜서 점성 오일을 수득한다. 수율 : 79.5%

[실시예 46]

실시예 42에서 기술한 방법을 이용하여, 1.0g의 라세미 7-하이드록시-8-프로필크로만-2-카복실산 에틸 에스테르를 라세미 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필)페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜서 담황색 고체를 수득한다. 융점 : 105 내지 107℃

원소분석 : C₂₇H₃₄O₇

계산치 : C; 68.92, H; 7.28

실측치 : C; 69.06, H; 7.29

[실시예 47]

0.85g의 라세미 에틸 6-아세틸-7-하이드록시-8-프로필크로만-2-카복실레이트, 1.2g의 무수 탄산칼륨, 2.3ml의 1, 3-디브로모프로판, 0.1g의 18-크라운-6-에테르 및 20ml의 아세토니트릴의 혼합물을 23시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨후, 에테르로 희석시킨다. 유기상을 염수로 세척하고 건조시킨후 증발시켜서 황색 오일로서 브로모프로필 유도체 1.2g을 수득한다. 실시예 39에서 기술한 조건들을 이용하여, 상기 브롬화물을 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논을 알킬화시킨 다음에 비누화시킴으로써, 라세미 6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜 무색 고체를 수득한다. 수율 : 약 40%, 융점 : 108 내지 110.5℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터).

원소분석 : C₂₉H₃₆O₈

계산치 : C; 67.95, H; 7.08

실측치 : C; 68.16, H; 7.20

[실시예 48]

1, 5-디브로모펜탄을 1, 3-디브로모프로판으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 39에서 기술한 방법을 이용하여, 라세미 6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜서 무색 고체를 수득한다. 수율 : 32.8%, 융점 : 113 내지 115℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터)

원소분석 : C₂₈H₃₄O₈

계산치 : C; 67.45, H; 6.87

실측치 : C; 67.61, H; 6.80

[실시예 49]

1, 7-디브로모헵탄을 1, 3-디브로모프로판으로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 39에서 기술한 방법을 이용하여, 라세미 6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 라세미 6-아세틸-7-[7-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헵틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜서 무색 고체를 수득한다. 최종 수율; 39.1%, 융점; 133 내지 135℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터).

원소분석 : C₃₀H₃₈O₈

계산치 : C; 68.42, H; 7.27

실측치 : C; 68.22, H; 7.18

[실시예 50]

실시예 39에서 기술한 방법을 이용하여, 0.62g의 라세미 8-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 라세미 8-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜서 무색고체를 수득한다. 최종 수율; 27.7%, 융점; 146.5 내지 148.5℃(에틸 아세테이트-헥산으로부터).

원소분석 : C₂₆H₃₀O₈

계산치 : C; 66.37, H; 6.43

실측치 : C; 66.51, H; 6.47

[실시예 51]

실시예 37에서 기술한 방법을 이용하여, 0.125g의 라세미 3, 4-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 샘플을 라세미 3, 4-디하이드로-7-아세틸-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르로 전환시켜서 점성 오일을 수득한다.

수율 : 65.5%

[실시예 52]

실시예 39에서 기술한 방법을 이용하여, 96.5㎎의 라세미 3, 4-디하이드로-7-아세틸-6-하이드록시-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 샘플을 라세미 7-아세틸-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시켜서 거품을 수득한다.

수율 : 65.7%

[실시예 53]

1.14g의 4-벤질옥시-2-하이드록시벤즈알데히드, 0.125g의 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄 및 0.65g의 아크릴로니트릴의 혼합물을 교반하고, 아르곤하에 80 내지 85℃에서 2시간 동안 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔류하는 생성물을 테트라하이드로푸란-에테르(1 : 1)중에서 용해시키고, 1N 수산화나트륨과 물로 세척한 후 건조시키고, 용매를 진공하에서 증발시킨다. 조 물질(1.10g)을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 무색 고체로서 7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카보니트릴 0.6g(45.7%)을 수득한다.

융점 : 95 내지 98℃(아세트산에틸-헥산으로부터).

원소분석 : C₁₇H₁₃O₂

계산치 : C; 77.55, H; 4.98 N; 5.32

실측치 : C; 77.41, H; 5.00 N; 4.80

[실시예 54]

40ml의 테트라하이드로푸란-에틸 알콜(1 : 1) 혼합물 중에 용해된 2.2g의 7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카보니트릴 샘플을 20ml의 2N 수산화칼륨으로 처리하고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 21시간동안 환류시킨다. 10ml의 2N 수산화칼륨을 추가로 가하고, 혼합물을 다시 27시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 염수로 세척하고 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜 2.2g의 오렌지색 고체를 수득한다. 이 물질을 0.3g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 함유하는 30ml의 에탄올 중에 용해시키고, 아르곤하에서 18시간 동안 환류시킨다. 용매의 대부분을 제거한 후, 잔류하는 생성물을 에테르로 추출하고, 추출액을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척한 다음에, 건조시키고 용매를 증발시켜서 2.3g의 조에틸 에스테르를 수득한다. 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 1.4g의 결정성 물질인 7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.

[실시예 55]

실시예 54에 의하여 수득한 에스테르(1.4g)를 25ml의 무수 알콜중에 용해시키고, 대기압에서 0.2g의 목탄상 10% 팔라듐의 존재하에 수소화 반응시킨다. 촉매를 규조토상에서 여과-제거하고 용매를 제거한 후, 백색 고체로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-3-카복실산 에틸 에스테르 0.9g을 수득한다.

[실시예 56]

실시예 42에서 기술된 방법을 이용하여, 실시예 55에 의하여 수득한 에틸 에스테르를 라세미 7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산으로 전환시켜서 무색 고체를 수득한다. 최종 수율; 17.7%, 융점; 153.5 내지 155.5℃(에틸 아세테이트 에테르-헥산으로부터).

원소분석 : C₂₄H₂₈O₇

계산치 : C; 67.28, H; 6.59

실측치 : C; 67.46, H; 6.66

[실시예 57]

5ml의 피리딘중에 용해된 0.9g의 라세미 7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산 에틸 에스테르 샘플을 1.2ml의 아세트산 무수물로 처리한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 에테르로 희석시킨다. 유기층을 2N 염산, 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 용매를 증발시킨다. 1.2g의 조아세트산 염을 수득하고, 이 물질을 10ml의 빙초산중에 용해시키고, 1ml의 삼불화붕소 에테레이트로 처리한다. 반응 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 6시간 동안 가열한다. 냉각 후, 에테르를 가한다. 유기층을 여러번 수-세척하고 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 증발시켜서 1.0g의 오렌지색 오일을 수득한다. 이 물질을 실시예 41에서 기술한 바와 같이, 에탄올로 에스테르화시켜서 라세미 6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산 에틸 에스테르를 수득한다.

[실시예 58]

실시예 39에서 기술한 방법을 이용하여, 라세미 6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산 에틸 에스테르를 라세미 6-아세틸-7-[4-(4-아세틸-3하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-3-카복실산으로 전환시켜서 무색 고체를 수득한다.

융점; 127 내지 129℃(분해)(에틸아세테이트-헥산)

원소분석 : C₂₅H₃₀O₈

계산치 : C; 66.37, H; 6.43

실측치 : C; 66.45, H; 6.43

[실시예 59]

실시예 41에서 기술한 방법을 이용하여, 11.3g의 라세미 7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르를 조 라세미 7-하이드록시-6-아세틸-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산으로 전환시킨다. 수율 : 93%(11g). 이 조 산의 샘플 1g을 0.2g의 p-톨루엔설폰산 일수화물의 존재하에서 톨루엔 30ml 중의 3.8g의 (-)-(2R, 3R)-부탄디올로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액에 붓고, 생성물을 에테르로 추출한다. 에테르 추출액을 2회 수세하고 건조시킨 후, 농축시킨다. 용매를 제거한 후, 6-아세틸 및 8-아세틸 모노-부탄디올 에스테르 유도체들의 혼합물(7 : 1)인 1.8g의 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 HPLC에 의하여 정제시켜서, 담황색 점성 오일로서[2R, S-2-[(1R^*, 2R^*)]]-6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산-1-메틸-2-하이드록시프로필 에스테르 0.8g(61%)을 수득한다.

[실시예 60]

실시예 25에서 기술한 방법을 이용하여, 3.5g의 [2R, S-2-[(1R^*, 2R^*)]]-6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 1-메틸-2-하이드록시프로필 에스테르, 12ml의 1, 5-디브로모펜탄, 아세톤 100ml 및 N, N-디메틸포름아미드 50ml 중의 7.2g의 무수 탄산칼륨으로부터 [2R, S-2[(1R^*, 2R^*)]]-6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸프로필 에스테르 2.6g(50%)을 수득한다. 이어서, 이 물질을 재순환시키면서 HPLC(2 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트)에 의해 분리시킨다. 저극성 부분입체이성체를 에틸 에테르를 사용하여 재결정화시켜서 무색고체로서[2S-[2β(1R^*, 2R^*)]]-6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸프로필 에스테르 786㎎을 수득한다.

융점 : 94.5 내지 98℃;

=-7.99

(Cl, CHCl₃)

원소분석 : C₂₁H₂₉BRO₆

계산치 : C; 55.15, H; 6.39

실측치 : C; 54.79, H; 6.20

고극성 부분입체이성질체를 에틸 에스테르로부터 재결정화시켜서 무색 고체로서[2R][2α(1R^*, 2R^*)]-6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸프로필 에스테르(융점 : 80 내지 83℃;

=-21.49

(1, CHCl₃), 1.03g을 수득한다.

원소분석 : C₂₁H₂₉BRO₆

계산치 : C; 55.15, H; 6.39

실측치 : C; 55.06, H; 6.39

[실시예 61]

실시예 26에서 기술한 방법을 이용하여, 199.8㎎의 [2S-(2β(1R^*, 2R^*)]-6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸프로필 에스테르를 2', 4'-디하이드록시-3'-n-프로필아세토페논으로 알킬화시킨다. 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그래피로 정제시켜 [2S-(2β(1R^*, 2R^*)]-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸프로필 에스테르 106㎎(42.8%)을 수득한다.

=-7.25

(Cl, CHCl₃) ; 융점 124 내지 127.5

(에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화)

원소분석 : C₃₂H₄₂O₉

계산치 : C; 67.35, H; 7.42

실측치 : C; 67.14, H; 7.51

[실시예 62]

실시예 61의 방법을 이용하여, 실시예 60에서 수득한 2R-브로모 에스테르를 [2R-(2β(1R^*, 2R^*)]-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2-하이드록시-1-메틸 프로필 에스테르로 전환시킨다. 수율 : 72.6%, 융점 : 100 내지 105℃;

=-15.75

(1, CHCl₃)(에틸 아세테이트-헥산으로부터).

원소분석 : C₃₂H₄₂O₉

계산치 : C; 67.35, H; 7.42

실측치 : C; 66.98, H; 7.39

[실시예 63]

실시예 4의 방법을 이용하여, 실시예 61에서 수득한 2S-이성질체 에스테르의 샘플 405㎎을 1 : 1 테트라하이드로푸란-물 10ml 중 수산화리튬 일수화물(0.6g)로 비누화시킨다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시킨 후 (S)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 185㎎(52.2%)을 수득한다. 융점; 94 내지 97.5℃;

+1.25

(1, CHCl₃)

원소분석 : C₂₈H₃₄O₈

계산치 : C; 67.45, H; 6.87

실측치 : C; 66.60, H; 6.70

[실시예 64]

실시예 63의 방법을 이용하여, 실시예 62로부터 수득한 502㎎의 2R-이성질체 에스테르를 에틸 아세테이트-헥산으로부터 결정화시켜서 (R)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 185㎎(40.7%)을 수득한다.

융점 : 102.5 내지 108℃;

=-1.02

(1, CHCl₃)

원소분석 : C₂₈H₃₄O₈

계산치 : C; 67.45, H; 6.87

실측치 : C; 67.26, H; 6.78

[실시예 65]

1g(4.5밀리몰)의 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르로, 3.7ml(27.2밀리몰)의 1, 5-디브로모펜탄, 2g(14.5밀리몰)의 무수 탄산칼륨, 30ml의 아세톤 및 15ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 20시간 동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석한다. 에테르 용액을 물과 포화 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고, 감압하에 농축시켜서 7.2g의 황색 액체를 수득한다. 이 물질은 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 19 : 1 및 9 : 1의 톨루엔 에틸 아세테이트로 용출시켜서 담황색 오일로서 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 1.2g(72%)을 수득한다.

[실시예 66]

실시예 65에서 기술한 방법과 몰비를 이용하여, 지시된 출발물질로부터 다음의 화합물들을 제조한다. 모든 화합물들은 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시키고, 담황색 오일로 분리시킨다.

라세미 6-아세틸-7-하이드록시-3, 4-디하이드로-8-프로필 2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 1, 5-디브로모펜탄으로부터 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 1, 6-디브로모펜탄으로부터 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시;]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 1, 5-디브로모헥산으로부터 라세미 6-아세틸-7-[(6-브로모헥실)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 ; 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 1, 4-디브로모부탄으로부터 라세미 6-아세틸-7-[(4-브로모부틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 1, 5-디브로모펜탄으로부터 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 8-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르및 1, 5-디브로모펜탄으로부터 라세미 8-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르.

[실시예 67]

1.2g(3.23밀리몰)의 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르, 1.0g(5.15밀리몰)의 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논, 1.8g(13.0밀리몰)의 무수 탄산칼륨, 30ml의 아세톤 및 15ml의 N, N-디메틸포름아미드의 혼합물을 6시간 동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석한다. 에테르상을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과한 후, 감압하에 농축시킨다. 잔사(2.1g)을 50g의 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 19 : 1의 톨루엔 에틸 아세테이트로 용출시켜서 황색 오일로서 라세미 7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 1.3g(83%)을 수득한다.

[실시예 68]

실시예 67의 방법 및 몰비를 이용하여, 지시된 출발물질로부터 다음의 화합물을 제조한다. 모든 화합물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시키고, 담황색 오일로 분리시킨다.

라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시아세토페논으로부터 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 아세테르; 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시 아세토페논으로부터 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필 아세토페논으로부터(Rac) 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시 아세토페논으로부터(Rac) 7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 6-아세틸-7-[(6-브로모헥실)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논으로부터(Rac) 6-아세틸-7-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르; 라세미 6-아세틸-7-[(4-브로모부틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필 아세토페논으로부터(Rac) 6-아세틸-7-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부톡시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 ; 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시아세토페논으로부터(Rac) 7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 ; 라세미 7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논으로부터(Rac) 7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 ; 라세미 8-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 및 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논으로부터(Rac) 8-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4- 디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르.

[실시예 69]

실시예 67에서 수득한 1.3g(2.68밀리몰)의 에스테르 생성물, 60ml의 1 : 1 테트라하이드로푸란-물 및 2.4g(57.1밀리몰)의 수산화리튬 일수화물의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 에테르로 3회 추출한다. 수상을 2N HCl로 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출액을 합하고, 포화 염수로 세척하고 무수 황산칼륨상에서 건조시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜서 무색 고체로서 라세미 7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 0.725g을 수득한다.

융점 : 124 내지 126.5℃

원소분석 : C₂₆H₃₂O₇

계산치 : C; 68.70, H; 7.07

실측치 : C; 68.34, H; 7.29

[실시예 70]

실시예 69의 방법 및 몰비를 이용하여, 실시예 68로부터 수득한 상응하는 에스테르를 비누화 반응시킴으로써 다음 표에 제시된 산들을 제조한다.

A=(rac)6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

B=(rac)6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

C=(rac)6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

D=(rac)7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

E=(rac)6-아세틸-7-[6-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)헥실옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

F=(rac)6-아세틸-7-[4-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)부톡시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

G=(rac)7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

H=(rac)7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산;

I=(rac)8-(아세틸-7-[[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸]옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산.

[실시예 71]

6.5g(24.6밀리몰)의 (R)-(+)-6-하이드록시-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸에스테르, 10.37g(75.1밀리몰)의 무수 탄산칼륨, 1.12g의 18-크라운-6, 39.3ml(0.2몰)의 1, 5-디브로모펜탄 및 150ml의 아세토니트릴의 혼합물을 21시간 동안 교반 환류시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 에테르와 물로 처리한다. 유기층을 분리시키고 물과 염수로 세척하여 무수 황산칼륨상에서 건조시킨 후 여과시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 처음에는 실리카겔(400g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시키고 (49 : 1-에틸 아세테이트로 용출시킴), 이어서 이동상으로 9 : 1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔상에서 예비 HPLC로 정제시킨다. 고체인 (R)-(+)-6-[(5-브로모펜탈)옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 9.71g(95.6%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜서 융점이 64 내지 65.5℃인 무색 고체를 수득한다.

=+36.37

(C 2, CHCl₃)

원소분석 : C₂₀H₂₉BrO₄

계산치 : C; 58.12, H; 7.07, Br; 19.33

실측치 : C; 58.01, H; 7.07, Br; 19.20

[실시예 72]

실시예 71의 방법 및 몰비를 이용하여 (S)-(-)-6-하이드록시-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르를 1.5-디브로모펜탄으로 알킬화시켜 (S)-(-)-6-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득한다.

수율 : 88.5%,

=-34.60

(C 2, CHCl₃)

원소분석 : C₂₀H₂₉BrO₄

계산치 : C; 58.12, H; 7.07, Br; 19.33

실측치 : C; 58.00, H; 7.19, Br; 19.33

[실시예 73]

실시예 71의 방법 및 몰비를 이용하여, 1g의 라세미 6-하이드록시-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 및 메틸 에스테르를 1, 5-디브로모펜탄으로 알킬화시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시켜 무색고체인 라세미 6-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르를 90%의 수율로 수득한다.

융점 : 72.5 내지 74.5℃

원소분석 : C₂₀H₂₉BrO₄

계산치 : C; 58.12, H; 7.07, Br; 19.33

실측치 : C; 58.13, H; 7.15, Br; 19.30

[실시예 74]

실시예 71로부터 수득한 7.35g(17.8밀리몰)의 (R)-(+)-브로모에스테르 생성물, 3.85g(19.8밀리몰)의 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논, 8.93g(64.7밀리몰)의 무수 탄산칼륨, 154ml의 무수 아세톤 및 77ml의 무수 N, N-디메틸 포름아미드의 혼합물을 5.5시간 동안 교반 및 환류시킨다. 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 물과 포화염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과시키고 감압하에서 농축시켜서 10.8g의 오일을 수득한다. 이 물질을 이동상으로서 2 : 1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔상에서 예비 HPLC로 정제시킨다. 황색오일로서 (R)-(+)-6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르 9.1g(97%)을 수득한다.

=+26.62

(C 2, CHCl₃)

원소분석 : C₃₁H₄₂O₇

계산치 : C; 70.70, H; 8.04

실측치 : C; 70.06, H; 8.18

[실시예 75]

실시예 74의 방법을 이용하여, 실시예 72로부터 수득한 (S)-(-)-브로모에스테르 생성물(8.4g)을 2'-4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논(4.4g)의 알킬화반응에 의하여 (S)-(-)-6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르로 전환시켜 황색 오일을 수득한다.

수율 : 91%,

원소분석 : C₃₁H₄₂O₇

계산치 : C; 70.70, H; 8.04

실측치 : C; 70.13, H; 7.73

[실시예 76]

실시예 74에서 기술한 방법 및 몰비를 이용하여, 실시예 73에서 수득한 1.2g의 라세미 브로모 에스테르 생성물을 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논(0.834g)을 알킬화시킴으로써 라세미 6-[5-(4-아세틸)-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드록시-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 메틸 에스테르로 전환시켜서 담황색 오일을 수득한다.

수율 : 72%,

원소분석 : C₃₁H₄₂O₇

계산치 : C; 70.70, H; 8.04

실측치 : C; 70.44, H; 7.97

[실시예 77]

실시예 74로부터 수득한 7.55g(14.3밀리몰)의 (R)-(+)-에스테르 생성물, 140ml의 테트라하이드로푸란, 90ml의 물 및 12.6g(0.21밀리몰)의 수산화리튬 일수화물의 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 0℃에서 17시간 동안 유지시킨다. 혼합물을 냉 3N HCl속에 붓고, 유기물질을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 추출액을 합하고, 물 및 포화염수로 세척하여, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류하는 황색 유리(7.3g)을 350g의 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 4 : 1, 2 : 1 및 1 : 1의 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 산(5g)을 수득하고 이 산을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 무색 고체로서 (R)-(+)-6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2.49g(34%)을 수득한다.

융점 : 92.5 내지 95℃,

=+37.86

(C 2, CHCl₃)

원소분석 : C₃₀H₄₀O₇

계산치 : C; 70.29, H; 7.87

실측치 : C; 70.25, H; 7.92

[실시예 78]

실시예 77의 방법을 이용하여, 실시예 75로부터 수득한 9.35g(17.8밀리몰)의 (S)-(-)-에스테르 생성물을 비누화시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜서 무색고체인 (S)-(-)-6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 수득한다.

융점 : 90 내지 93.5℃,

=-38.18

(C 2, CHCl₃)

원소분석 : C₃₀H₄₀O₇

계산치 : C; 70.29, H; 7.87

실측치 : C; 70.50, H; 8.11

[실시예 79]

실시예 77의 방법을 이용하여, 실시예 76으로부터 수득한 5.8g(11밀리몰)의 라세미 에스테르를 비누화시켜서 무색고체로서 라세미 6-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2, 5, 7, 8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산 2.77g(49%)을 수득한다.

융점 : 92.5 내지 95℃

원소분석 : C₃₀H₄₀O₇

계산치 : C; 70.29, H; 7.87

실측치 : C; 70.28, H; 7.98

[실시예 80]

2g(4밀리몰)의 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산과 155ml의 물의 혼합물을 40ml(4밀리몰)의 0.1N 수산화나트륨 수용액으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 흡인여과시킨다. 여액을 냉동 건조시켜서 고체 잔사를 수득하고 이 잔사를 소량의 에탄올이 함유된 고온의 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 헥산을 가하면, 침전물이 생긴다. 혼합물을 0℃에서 하루밤 동안 저장한 후, 흡인여과시킨다. 고체를 에틸 아세테이트-헥산(2 : 1)으로 세척하고 재결정화 절차를 반복한다. 60℃, 고진공하에서 건조시키면서, 무색 고체로서 출발 산의 일나트륨염 1.6g(77%)이 수득된다.

원소분석 : C₂₈H₃₃NaO₈

계산치 : C; 64.61, H; 6.39, Na; 4.42

실측치 : C; 64.50, H; 6.55, Na; 4.17

[실시예 81]

에탄올 15ml중 2g(4밀리몰)의 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산의 용액에 에테르 4ml중 0.242g(2밀리몰)의 d-(+)-

-메틸벤질아민의 용액을 가한다. 생성된 용액을 10ml의 에테르로 희석하고 0℃에서 저장한다. 침전물을 흡인여과시키고 에테르로 세척한다. 에탄올에서 재결정화시켜서 무색 고체(융점 167 내지 170℃)0.742g(60%)을 수득한다. 이 물질은 주로 (S)-산의 d-아민염이다. 이 염을 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 1N HCl과 진탕시킨다. 유기층을 분리시키고 수세한 다음, 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜 고체로서 (S)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산 0.58g을 수득한다. 이 물질의 샘플을 디아조메탄으로 에스테르화한다. 30㎝ 프리클(Prikle) 공유 페닐글리신 컬럼상에서 액체 크로마토그래피에 의하여, 생성된 메틸 에스테르의 에난티오머 성분들을 분석한다. 이 분석에 의하여 이 분할 방법으로 수득한 산이 (S)-에난티오머(저극성 메틸 에스테르) 95.3% 및 (R)-에난티오머(고극성 메틸 에스테르) 4.7%로 구성되었음을 알 수 있다.

[실시예 82]

6g의 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르, 6.8g(54밀리몰)의 벤질클로라이드, 7.5g(54밀리몰)의 무수 탄산칼륨, 및 아세톤 100ml중 4.5g(27밀리몰)의 요오드화칼륨의 혼합물을 7시간 동안 교반 및 환류시킨다. 아세톤의 대부분을 감압하에서 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기상을 수세하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 황색 오일 17.4g을 수득한다. 이 물질을 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제시키고, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시키서 황색 오일로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-카복실산 에틸 에스테르 6.9g(78%)을 수득한다.

[실시예 83]

실시예 82로부터 수득한 에테르 에스테르 생성물(6.9g, 22밀리몰)을 70ml의 톨루엔중에 용해시키고 용액을 -78℃로 냉각시킨다(무수 빙-아세톤 욕). 톨루엔중 수소화디이소부틸알루미늄 25% 용액 15.6ml를 교반하면서 적가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 2.5ml의 메탄올을 주의하여 첨가한 다음, 2N HCl과 얼음을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출액을 합하고 포화염수로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 감압하에서 농축시킨다. 잔사(7.6g)를 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하고, 9 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서, 오일로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-카복스알데히드 5.6g(70%)을 수득한다.

[실시예 84]

실시예 30의 방법을 이용하여, 실시예 83에서 수득한 2.7g(10밀리몰)의 알데히드 생성물을 톨루엔 30ml중 3.7g(10.6밀리몰)의 (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란과 축합시킨다(100℃에서 1.5시간 동안). 조 생성물을 50g의 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시키고 톨루엔으로 용출시켜서, 담황색 오일로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-프로페노산 에틸 에스테르(E-및 Z-이성질체들의 혼합물 3.0g(88.8%)을 수득한다.

[실시예 85]

실시예 84로부터 수득한 프로페노산 에스테르 생성물(3g, 8.9밀리몰)을 에틸 아세테이트(35ml)중에 탄소상 10% 팔라듐 0.3g으로 대기압 및 실온에서 수소화시켜 촉매를 여과시키고, 용매를 증발시켜서 점성 오일로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 2.4g을 수득한다.

[실시예 86]

실시예 41의 방법을 이용하여, 실시예 85에서 수득한 프로파노산 에스테르 생성물을 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르 1.4g(54%)로 전환시키고, 실리카상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 후, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 결정화된 황색 오일을 수득한다.

[실시예 87]

실시예 65의 방법을 이용하여, 실시예 86에서 수득한 아세틸 프로파노산 에스테르 생성물(1.4g, 4.79밀리몰)을 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르로 전환시키고, 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 후, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 1.6g(76%)의 결정화된 황색 오일을 수득한다.

[실시예 88]

실시예 67의 방법을 이용하여, 실시예 87에서 수득한 브로모에스테르 생성물(1.6g, 3.63밀리몰)을 3', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논의 알킬화에 의해 라세미-6-아세틸-7-[(5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 에틸 에스테르로 전환시킨다. 에스테르 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시키고, 9 : 1 및 4 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 1.6g(79%)의 담황색 오일을 수득한다.

[실시예 89]

실시예 69의 방법을 이용하여, 실시예 88에서 수득한 에스테르 생성물(1.6g, 2.89밀리몰)을 비누화시키고, 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정화시킨 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜서, 무색 고체로서 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-프로파노산 1g(66%)을 수득한다.

원소분석 : C₃₀H₃₈O₈

계산치 : C; 68.42, H; 7.27

실측치 : C; 68.24, H; 7.49

[실시예 90]

실시예 30의 방법을 이용하여, 실시예 83으로부터 수득한 2.7g(10밀리몰)의 알데히드 생성물을 톨루엔 30ml중 4.4g(12밀리몰)의 에틸 4-(트리페닐포스포르아닐리덴)-2-부테노에이트와 축합시킨다(100℃에서 3.5시간 동안). 조 생성물을 100g의 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 후, 톨루엔과 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 황색 오일로서 라세미 5-[3, 4-디하이드로-7-(페닐메톡시)-2H-1-벤조피란-2-일]-2, 4-펜타디에노산 에틸 에스테르(E- 및 Z-이성질체들의 혼합물) 1.1g(30%)을 수득한다.

[실시예 91]

실시예 90으로부터 수득한 디에노산 에스테르 생성물(1.1g, 3.02밀리몰)을 15ml의 에틸 아세테이트중에서 탄소상 10% 팔라듐 0.95g으로 대기압 및 실온에서 수소화한다. 촉매를 여과시키고 여액을 감압하에서 농축시켜서 담황색오일로서 라세미 3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-펜타노산 에틸 에스테르 0.9g(100%)을 수득한다.

[실시예 92]

실시예 41의 방법을 이용하여, 실시예 91에서 수득한 펜타노산 에스테르 생성물을 황색 오일 라세미 6-아세틸-3, 4-디하이드로-7-하이드록시-2H-1-벤조피란-2-펜타노산 에틸 에스테르(0.4g, 41%)로 전환시킨 다음 정치시켜 결정화한다.

[실시예 93]

실시예 65의 방법을 이용하여, 실시예 92로부터 수득한 아세틸 펜타노산 에스테르(0.4g, 1.25밀리몰)를 라세미 6-아세틸-7-[(5-브로모펜틸)옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-펜타노산 에틸 에스테르로 전환시키고, 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 후, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 0.3g(51%)의 황색 오일을 수득한다.

[실시예 94]

실시예 67의 방법을 이용하여, 실시예 93에서 수득한 브로모 에스테르 생성물(0.3g, 0.64밀리몰)을 2', 4'-디하이드록시-3'-프로필아세토페논의 알킬화 반응에 의하여 라세미-6-아세틸-7-[(5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-펜타노산 에틸 에스테르로 전환시키고, 에스테르 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의하여 정제시킨 다음, 19 : 1 톨루엔-에틸 아세테이트로 용출시켜서 황색 오일로서 0.3g(80%)의 에스테르 생성물을 수득한다.

[실시예 95]

실시예 69의 방법을 이용하여, 실시예 94로부터 수득한 에스테르 생성물(0.3g, 0.51밀리몰)을 비누화시키고, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜서 무색 고체(융점 116 내지 120.5℃)로서 라세미 6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-펜타노산 0.137g(48%)을 수득한다.

원소분석 : C₃₂H₄₂O₈

계산치 : C; 69.29, H; 7.63

실측치 : C; 69.35, H; 7.66

[실시예 A]

(rac)-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-2-메틸-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산은 캡슐 제형에 있어서 활성 성분으로 다음과 같이 사용할 수 있다.

방법

활성 성분, 락토오즈 및 전분을 적당한 믹서에 넣고 혼합한다. 탈크를 가하여 잘 혼합한다. 적당한 장치를 이용하여 캡슐에 충진한다.

[실시예 B]

(rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 정제에 있어서 활성 성분으로 다음과 같이 사용할 수 있다(습식입제법).

방법

활성 성분, 락토오즈, 개질 전분 및 예비호화 전분을 적당한 믹서에 넣고 혼합한다. 적당량의 증류수를 사용하여 적당한 경점성으로 과립화한다. 분쇄한 다음, 적당한 오븐속에서 건조시킨다. 분쇄하고, 마그네슘 스테아레이트와 3분 동안 혼합한다. 알맞은 펀치가 장비된 적당한 압착기로 타정한다.

[실시예 C]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 정제에 있어서 활성 성분으로서 다음과 같이 사용할 수 있다(직접 타정).

방법

활성 성분을 동량의 락토오즈와 혼합한다. 잘 혼합한다. 아비셀, 직접 압착 전분 및 나머지 락토오즈와 혼합한다. 마그네슘 스테아레이트를 가하고 30분 동안 혼합한다. 알맞은 펀치들이 장비된 적당한 압착기로 타정한다.

[실시예 D]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 에어로솔 제형에 있어서 활성 성분으로 다음과 같이 사용할 수 있다(프레온 현탁 에어로솔).

방법

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 공기 마멸 분쇄에 의하여 1 내지 10미크론 입자범위로 초미분하고, 적당한 용기내에 넣는다. 글리세릴 트리올레이트를 실온에서 가한다. 프레온을 -30℃로 냉각시킨 다음 혼합물에 가한다. 프레온을 첨가한 직후, 용기에 있는 정밀한 정량 밸브를 밀폐하고, (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 프레온속에서 분산시키기 위하여 용기를 초음파 발생기속에 넣는다.

[실시예 E]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산의 나트륨염은 에어로솔 제형에 있어서 활성 성분으로서 다음과 같이 사용할 수 있다(나트륨염은 프레온 현탁 에어로솔).

방법

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산의 나트륨염을 공기 마멸 분쇄에 의하여 1 내지 10미크론 입자범위로 초미분하고 적당한 용기에 담는다. 실온에서 글리세릴 트리올레이트를 가한다. 프레온으 -30℃로 냉각시킨 다음 혼합물에 가한다. 프레온을 첨가한 직후에 용기에 있는 정밀한 정량 밸브를 밀폐하고, (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산의 나트륨염을 프레온속으로 분산시키기 위하여 용기를 초음파 발생기속에 넣는다.

[실시예 F]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 에어로솔 제형에 있어서 활성성분으로서 다음과 같이 사용할 수 있다(프레온 용액 에어로솔).

방법

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 적당한 용기속에 들어 있는 디메틸설폭시드에 실온에서 용해시킨다. 에탄올과 메틸렌 클로라이드를 혼합물에 가한다. 그 다음에, -30℃로 냉각시킨 프레온을 가한다. 프레온을 첨가한 직후에 용기에 있는 정밀한 정량 밸브를 밀폐한다.

[실시예 G]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 에어로솔 제형에 있어서 활성 성분으로서 다음과 같이 사용할 수 있다(프레온 용액 에어로솔).

방법

이 실시예에서는 실시예 F와 동일한 방법을 이용한다.

[실시예 H]

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산은 분무 제형에 있어서 활성성분으로서 다음과 같이 사용할 수 있다.

방법

(rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 pH 7.8의 용액이 되도록 동몰량의 수산화나트륨을 함유하는 인산염 완충제에 용해시킨다.

Claims

일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물을 각각 일반식(Ⅳ) 및 (Ⅴ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 라세미체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기 식에서, R¹은 수소 또는 저급 알킬이고, R²는 수소 또는 할로겐이며, R³, R⁴및 R⁵는 독립적으로 수소, 아실 또는 저급 알킬이고, 단 R³, R⁴및 R⁵중 하나만이 아실일수 있으며, R⁶및 R⁷은 둘다 수소이며, R⁸은 그룹 -COOR⁹이거나; R⁶는 수소 또는 저급 알킬이고, R⁷은 그룹 -(CH₂)_n-COOR⁹이며, R⁸은 수소이고, R⁹은 수소 또는 저급 알킬이며, X는 (C₃-C₇)-알킬렌이고, n는 0 내지 4의 정수이며, R⁶¹및 R⁷¹은 둘다 수소이고, R⁸¹은 그룹 -COOR⁹이거나; R⁶¹은 수소 또는 저급 알킬이며, R⁷¹은 그룹 -(CH₂)_n-COOR⁹¹이고, R⁸¹은 수소이며, R⁹¹은 저급 알킬이고; Z는 할로겐 원자이다.
제1항에 있어서, R⁶가 수소 또는 저급 알킬이고, R⁷이 그룹 -(CH₂)n-COOR⁹이며, R⁸이 수소이고, R⁹및 n이 제1항에서 정의된 것과 같은 방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이 일반식(Ⅰb)의 화합물인 방법.

상기 식에서, R¹¹은 저급 알킬이고, R³¹은 아실이며, X는 (C_3-7)-알킬렌이고, n은 0 내지 4의 정수이다.
제2항에 있어서, R¹이 저급알킬이고, R²가 수소이며, R³가 아실이고, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁹이 수소인 방법.
제4항에 있어서, X가 탄소수 3 내지 5의 알킬렌인 방법.
제5항에 있어서, R³가 아세틸인 방법.
제6항에 있어서, R¹이 프로필인 방법.
제1항에 있어서, (rac)-6-아세틸-7-[5-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)펜틸옥시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (rac)-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-2-메틸-프로필-2H-1-벤조피란-2-프로파노산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (rac)-6-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2-메틸-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (rac)-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-8-프로필-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, (rac)-6-아세틸-7-[3-(4-아세틸-3-하이드록시-2-프로필페녹시)프로폭시]-3, 4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-카복실산을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 계속해서, 수득한 라세미체를 광학적 이성질체로 분할하는 단계를 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 계속해서, R⁹가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기와 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
일반식(Ⅰc)의 화합물의 에스테르 그룹을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 이의 라세미체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, R⁶¹, R⁷¹및 R⁸¹은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제16항에 있어서, 계속해서, 수득한 라세미체를 광학적 이성질체로 분할하는 단계를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 계속해서, R⁹가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 염기와 반응시켜 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.