BG61090B2 - 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни - Google Patents
3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни Download PDFInfo
- Publication number
- BG61090B2 BG61090B2 BG96642A BG9664292A BG61090B2 BG 61090 B2 BG61090 B2 BG 61090B2 BG 96642 A BG96642 A BG 96642A BG 9664292 A BG9664292 A BG 9664292A BG 61090 B2 BG61090 B2 BG 61090B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- acetyl
- dihydro
- benzopyran
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 191
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 63
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- -1 4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy Chemical group 0.000 claims description 153
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 104
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 79
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 49
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 2
- VSIFCCZHJBTFRT-ZZDYIDRTSA-N (2S)-6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-5-hydroxy-5-propylcyclohexa-1,3-dien-1-yl)oxypentoxy]-3,4-dihydro-2H-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(CCC)(O)CC(OCCCCCOC=2C(=CC=3CC[C@H](OC=3C=2)C(O)=O)C(C)=O)=C1 VSIFCCZHJBTFRT-ZZDYIDRTSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 64
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 64
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 60
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 60
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 54
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 47
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 28
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 25
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxy-3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C=CC(C(C)=O)=C1O QGGRBWUQXAFYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 13
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 10
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 2',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O SULYEHHGGXARJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)OC2=C1 HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-bromopropoxy)-2-hydroxy-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCBr DRGBHKZRLWJAOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- KPXZTRUTSLXORO-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 KPXZTRUTSLXORO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 5
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MWQUIJOGNRGJNI-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethylchromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)(C(O)=O)OC2=C(C)C(C)=CC(C)=C21 MWQUIJOGNRGJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N Acrolein Chemical compound C=CC=O HGINCPLSRVDWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 SFLFCQJQOIZMHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JENGPUPMRBXHPB-UHFFFAOYSA-N 3-(6-acetyl-7-hydroxy-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(C)(CCC(O)=O)OC2=C1C=C(C(C)=O)C(O)=C2CCC JENGPUPMRBXHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHFAQBUPMDWMGP-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)OC2=C1C=C(C(=O)C)C(O)=C2 NHFAQBUPMDWMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- VLDPNAXPTVOVNB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 VLDPNAXPTVOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRKDXWVOPZQVKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC BRKDXWVOPZQVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N succinylcholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C AXOIZCJOOAYSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 3
- 229940117972 triolein Drugs 0.000 description 3
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- FGGYJWZYDAROFF-DEOSSOPVSA-N (2s)-6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CC[C@@H](C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UISNLZGTDCPMJB-UHFFFAOYSA-N 2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C)(C(O)=O)OC2=C(C)C(C)=CC(C)=C21 UISNLZGTDCPMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWVSCAAVOMDSDL-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-chromen-2-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(CC(=O)O)OC2=C1 LWVSCAAVOMDSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(O)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 AMLKEDBYDOCGEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJNRUGKIQVSYDN-UHFFFAOYSA-N 3-(2h-chromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(CCC(=O)O)OC2=C1 PJNRUGKIQVSYDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXYWUNDSTOVCMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(OC(C)(CCC(O)=O)CC2)C2=C1 MXYWUNDSTOVCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBZVJXCHLZDOBT-UHFFFAOYSA-N 6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C=1C=C2OC(O)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 KBZVJXCHLZDOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJHVVEWBLXHAHN-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-2h-chromene-3-carbonitrile Chemical compound C1=C2OCC(C#N)=CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GJHVVEWBLXHAHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCLSTCPTWWQFM-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-ol Chemical compound C1=C2OC(O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AFCLSTCPTWWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydrochromen-2-one Chemical compound C1=C2OC(=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RZOSDJYQUKVYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CULSQMZRWOCRDR-UHFFFAOYSA-N BrCCCCCOC1=CC2=C(CCC(O2)C(=O)O)C=C1 Chemical compound BrCCCCCOC1=CC2=C(CCC(O2)C(=O)O)C=C1 CULSQMZRWOCRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N borane;methylsulfanylmethane Chemical compound B.CSC RMHDLBZYPISZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- DSQKXIYZZLHELS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C=C2CC(C(=O)OCC)COC2=C1 DSQKXIYZZLHELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYFPTLYUXQSQBP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 OYFPTLYUXQSQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIPKPGRNZKTKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(5-bromopentoxy)-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)OC2=C1C=CC(OCCCCCBr)=C2CCC VIPKPGRNZKTKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFOXUMJTDXZRBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 DFOXUMJTDXZRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLQNOVKOPVDKQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2CC(C(=O)OCC)COC2=C1 FLQNOVKOPVDKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIRCBHCPRPIQAY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(3-hydroxypropoxy)-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound OCCCOC1=C(C)C(C)=C2OC(C(=O)OC)(C)CCC2=C1C YIRCBHCPRPIQAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N octan-2-ol Chemical compound CCCCCCC(C)O SJWFXCIHNDVPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 229940032712 succinylcholine Drugs 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N (E)-penta-2,4-dienoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C=C SDVVLIIVFBKBMG-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- JLIDBLDQVAYHNE-IBPUIESWSA-N (s)-(+)-Abscisic acid Natural products OC(=O)\C=C(/C)\C=C\[C@@]1(O)C(C)=CC(=O)CC1(C)C JLIDBLDQVAYHNE-IBPUIESWSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCN1NC2 QVCUKHQDEZNNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopentane Chemical compound CCC(Br)CCBr SOZLNIPBRVQUOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINUUDAOCYEWBV-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromohexane Chemical compound CC(Br)CCCCBr FINUUDAOCYEWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 1,7-dibromoheptane Chemical compound BrCCCCCCCBr LVWSZGCVEZRFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQWHVBJAAMMMPO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-propylphenyl)ethanone Chemical compound CCCC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 UQWHVBJAAMMMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEYDTBYLIBXIG-UHFFFAOYSA-N 1-(7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-6-yl)ethanone Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(C(=O)C)C(O)=C2 DGEYDTBYLIBXIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AILLHGRNAXSDBO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-hydroxy-4-[3-[(2-methyl-3,4-dihydro-2H-chromen-6-yl)oxy]propoxy]-3-propylphenyl]ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(=C(OCCCOC=2C=CC3=C(CCC(O3)C)C2)C=C1)CCC)O AILLHGRNAXSDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-nitro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZQXCQTAELHSNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 2',3'-Dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O HEJLFBLJYFSKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 PHGLYQGVAGLHTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIJQZLBKFCPFQS-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromene Chemical compound C=1C=C2OC(OC)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 HIJQZLBKFCPFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CCZCXFHJMKINPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 2h-pyran-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=COC1 LZNNMMKMGKFYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKJNIXLOZIKIJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(CCC(O)=O)CC(=O)C2=C1 VKJNIXLOZIKIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJQPOFBEAKULGG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(CCC(=O)O)CCC2=C1 QJQPOFBEAKULGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLWHJAXTYKFDH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC1=CC=C2OC(C)(CCC(O)=O)CCC2=C1 XMLWHJAXTYKFDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZINUXWPCKTSFI-UHFFFAOYSA-N 3-(7-hydroxy-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1CC(C)(CCC(O)=O)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC PZINUXWPCKTSFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIDOOJPDTKMQSB-UHFFFAOYSA-N 3-[5-acetyl-6-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(OC(CCC(O)=O)CC2)C2=C1C(C)=O ZIDOOJPDTKMQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLSOAMYWIDGEAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[6-acetyl-7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl]propanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=C(CCC)C2=C1CCC(C)(CCC(O)=O)O2 ZLSOAMYWIDGEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVXODMIAVCRHK-UHFFFAOYSA-N 4-[6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]butanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(CCCC(O)=O)O2 IIVXODMIAVCRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZCYKQIERZAEFY-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl]butanoic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CCC(CCCC(O)=O)O2)C2=C1 NZCYKQIERZAEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazine Chemical compound C=1C=C2N(C)CCOC2=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 QRAOZQGIUIDZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYAVXQLBLZJDGC-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=C(C)C(C)=C(OC(C)(CC2)C(O)=O)C2=C1C GYAVXQLBLZJDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPKDOYNVHITGO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(OC(C)(CC2)C(O)=O)C2=C1 YYPKDOYNVHITGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXGZVSFDGTESZ-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(OC(CC2)C(O)=O)C2=C1 QGXGZVSFDGTESZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZDGLCZUIXHQAN-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=C(C)C(C)=C(OC(CC2)C(O)=O)C2=C1C TZDGLCZUIXHQAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNLMZUINQZRQS-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)pentoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=C(CCC)C2=C1CCC(C(O)=O)O2 FZNLMZUINQZRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPAYVPBBTWWISM-UHFFFAOYSA-N 6-acetyl-7-[7-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)heptoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 DPAYVPBBTWWISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSNWPQXOZFQFSR-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)CCC2=C1 PSNWPQXOZFQFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQBMWHHGVZWMR-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-4-oxo-8-propyl-1-benzopyran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC(O)COC1=CC=C2C(=O)C=C(C(O)=O)OC2=C1CCC LMQBMWHHGVZWMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYKKVBNYGCXBJE-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=CC=C(CC(CO2)C(O)=O)C2=C1 YYKKVBNYGCXBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBOZLPKLBNLLZ-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-2-methyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1OC(C)(C(O)=O)CC2 RQBOZLPKLBNLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGESEYWIOJIFFK-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-6-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2H-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1OC(C(O)=O)CC2 YGESEYWIOJIFFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZAFOPYDGZAFFP-UHFFFAOYSA-N 7-acetyl-8-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)propoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCOC1=C(OC(CC2)C(O)=O)C2=CC=C1C(C)=O WZAFOPYDGZAFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMWJDTRAPUZBKR-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC AMWJDTRAPUZBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAPYKPUPSYHFOG-UHFFFAOYSA-N 7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C2OC(C=O)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YAPYKPUPSYHFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTDILMVGLPLXLZ-UHFFFAOYSA-N 8-propyl-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2CCC CTDILMVGLPLXLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJJQRDFEHXYFNG-UHFFFAOYSA-N 8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(O)=O)OC2=C1C=CC=C2CCC GJJQRDFEHXYFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBXGMCFZKYFIIM-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=C(C=CC=2CCC(OC21)C(=O)O)O Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C=CC=2CCC(OC21)C(=O)O)O SBXGMCFZKYFIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQARPQQKJPYHL-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C=1C(=C(C2=C(CCC(O2)C(=O)O)C1)CCC)OCCCCCBr Chemical compound C(C)(=O)C=1C(=C(C2=C(CCC(O2)C(=O)O)C1)CCC)OCCCCCBr NJQARPQQKJPYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEXZETUSYULGAV-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C=1C(=CC2=C(CCC(O2)C(=O)O)C1)OCCCCCCBr Chemical compound C(C)(=O)C=1C(=CC2=C(CCC(O2)C(=O)O)C1)OCCCCCCBr CEXZETUSYULGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQICRSUNJUVRED-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C=CC(CCCCC(=O)O)OC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C=CC(CCCCC(=O)O)OC2=C1 QQICRSUNJUVRED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007309 Fischer-Speier esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMNYPSZTBZXGNO-UHFFFAOYSA-N OC1=CC2=C(C(CC(O2)(CCC(=O)O)C)=O)C=C1 Chemical compound OC1=CC2=C(C(CC(O2)(CCC(=O)O)C)=O)C=C1 LMNYPSZTBZXGNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N acetyl acetate;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CC(=O)OC(C)=O BLAKAEFIFWAFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000180 alkyd Polymers 0.000 description 1
- 125000005234 alkyl aluminium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N boron;n-methylmethanamine Chemical compound [B].CNC RJTANRZEWTUVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBKQUYVJKIJMBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(6-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)acetate Chemical compound C=1C=C2OC(CC(=O)OCC)CCC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 YBKQUYVJKIJMBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFYULTSRKPQRTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(CC(=O)OCC)CCC2=C1 BFYULTSRKPQRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZWLFQDMFIBPBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C2OC(CC(=O)OCC)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MZWLFQDMFIBPBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYCBFBKZUSDSW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-acetyl-7-hydroxy-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoate Chemical compound C1CC(C)(CCC(=O)OCC)OC2=C1C=C(C(C)=O)C(O)=C2CCC QFYCBFBKZUSDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTIYRNKJTMTCSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoate Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC(=O)OCC)(C)CCC2=C1 FTIYRNKJTMTCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMYZQKXWRFICJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-3h-chromen-2-yl)propanoate Chemical compound OC1=CC=C2OC(CCC(=O)OCC)(C)CC(=O)C2=C1 DMYZQKXWRFICJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIABBWDBVDPCOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(7-acetyloxy-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoate Chemical compound C1CC(C)(CCC(=O)OCC)OC2=C1C=CC(OC(C)=O)=C2CCC JIABBWDBVDPCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFTMYXWRYJTNFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(7-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoate Chemical compound C1=C(O)C=C2OC(CCC(=O)OCC)(C)CCC2=C1 WFTMYXWRYJTNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVBSOTGMWUENFX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(7-hydroxy-2-methyl-4-oxo-8-propyl-3h-chromen-2-yl)propanoate Chemical compound O=C1CC(C)(CCC(=O)OCC)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC RVBSOTGMWUENFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLGIERYXILGLLG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(7-hydroxy-2-methyl-8-propyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)propanoate Chemical compound C1CC(C)(CCC(=O)OCC)OC2=C1C=CC(O)=C2CCC ZLGIERYXILGLLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPFOMCFBJEPFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)but-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 WGPFOMCFBJEPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAXWVRWVPXGHBK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(6-acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)pentanoate Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C2OC(CCCCC(=O)OCC)CCC2=C1 JAXWVRWVPXGHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHMXKQXGMESIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-(4-bromobutoxy)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(OCCCCBr)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 MBHMXKQXGMESIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOSZPMIQPBIMDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(OCCCCCBr)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 YOSZPMIQPBIMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTBJZUVKBPXNIA-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-(5-bromopentoxy)-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)OC2=C1C=C(C(C)=O)C(OCCCCCBr)=C2CCC YTBJZUVKBPXNIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZVHZYCWWGYSGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-(6-bromohexoxy)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=C(OCCCCCCBr)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 OZVHZYCWWGYSGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNQCPRIIQEUDP-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentoxy]-8-propyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CC(=O)C1=CC=2CCC(C(=O)OCC)OC=2C(CCC)=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 NPNQCPRIIQEUDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYOYXJPFCXOWBF-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-acetyl-7-[6-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)hexoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(=O)OCC)O2 DYOYXJPFCXOWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZCBLYZNJQZLCJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)(C)CCC2=C1 PZCBLYZNJQZLCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVODXMKVEDDBBJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-4-oxochromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2OC(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1 AVODXMKVEDDBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMRAFTHFUJKJKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-hydroxy-5,7,8-trimethyl-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1C WMRAFTHFUJKJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEPBDQMNQJINK-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCCCBr)C=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 CSEPBDQMNQJINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAXLVVITDQFQJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-[5-(4-acetyl-3-hydroxyphenoxy)pentoxy]-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 PTAXLVVITDQFQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEBJZJTYJNWILE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-acetyl-6-hydroxy-2-methyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(C)=O)C=C2OC(C(=O)OCC)(C)CCC2=C1 ZEBJZJTYJNWILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBJFWBWKNHQHDH-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-hydroxy-4-oxo-8-propylchromene-2-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C(O)C=C2 KBJFWBWKNHQHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVXTMQTCVKVIM-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-phenylmethoxy-2h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C1=C2OCC(C(=O)OCC)=CC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QEVXTMQTCVKVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJPHBVKQLIQOR-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 SAJPHBVKQLIQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYLVAMBIONKLBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-acetyl-7-hydroxy-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C(C(C)=O)=C2OC(C(=O)OCC)CCC2=C1 TYLVAMBIONKLBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 description 1
- FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L fast yellow Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FPVGTPBMTFTMRT-NSKUCRDLSA-L 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005446 heptyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004680 hydrogen peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- ULZKNAGEPXJYMI-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5,7,8-tetramethyl-6-prop-2-enoxy-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound C=CCOC1=C(C)C(C)=C2OC(C(=O)OC)(C)CCC2=C1C ULZKNAGEPXJYMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTAUUMDBVQDEID-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2,5,7,8-tetramethyl-6-prop-2-enoxy-3,4-dihydrochromen-2-yl)acetate Chemical compound C=CCOC1=C(C)C(C)=C2OC(CC(=O)OC)(C)CCC2=C1C KTAUUMDBVQDEID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPTZFJFLNMXLNR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-2-yl)acetate Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CC(=O)OC)(C)CCC2=C1C VPTZFJFLNMXLNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFCVTZDVBEFPD-UHFFFAOYSA-N methyl 2h-pyran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1OC=CC=C1 DYFCVTZDVBEFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQRGVNLHQEIOT-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(C(=O)OC)(C)CCC2=C1C WDQRGVNLHQEIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSMSKXKAQLJVBH-UHFFFAOYSA-N methyl 8-acetyl-7-(5-bromopentoxy)-3,4-dihydro-2h-chromene-2-carboxylate Chemical compound C1=C(OCCCCCBr)C(C(C)=O)=C2OC(C(=O)OC)CCC2=C1 ZSMSKXKAQLJVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940018203 pyrilamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940120904 succinylcholine chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Съединенията намират приложение при лечение на алергични заболявания и имат формули, в които r1 означава водород или нисш алкил; r2 е водород или халоген; r3, r4 и r5 са водород, ацил или нисш алкил;r6 и r7 са независимо един от друг водород или нисш алкил; х е алкилен, съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, и n е цяло число от 1 до 4, при условие, чесамо един от r3, r4 или r5 може да е ацил. Изобретението се отнася още до негов енантиомер и, когато r7 е водород, до техни соли с фармацевтично приемливи бази.
Description
СРОДНИ ПАТЕНТНИ ЗАЯВКИ
Настоящата заявка е частично продължение на заявка със сериен №06/758 256, регистрирана на 24 юли 1985 г., изоставена, която е разделна от сродна нерешена заявка със сериен № 06/614 368, регистрирана на 29 май 1984 г., която е частично продължение на заявка със сериен № 06/507 383, регистрирана на 24 юни 1983 г., изоставена.
Кратко описание на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
в която R, означава водород или нисш алкил; R2 е водород или халоген; R3, R4 u R3 означават водород, ацилов или нисш алкилов радикал; R6 u R,, независимо един от друг, означават водород или нисш алкил; X е алкилен с 3 до 7 въглеродни атома и η е цяло число от 0 до 4, при условие, че само един от заместителите R3, R4 или R5 може да е ацил, техни енантиомери, и когато R7 е водород, техни соли с фармацевтично приемливи бази.
Съединенията с формули I и II са полезни като средства за лечение на алергични състояния.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Както е използван тук, терминът “нисш алкил” означава наситен въглеводород с права или разклонена верига, съдържащ от 1 до 7 въглеродни атома, като например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, терц.-бутил, неопентил, пентил, хептил и подобни. Терминът “халоген” означава всички халогени, т.е. хлор, бром, флуор и йод. Терминът “ацил” означава “алканоилова” група, получена от алифатна карбоксилна киселина, съдържаща от 1 до 7 въглеродни атома, като например, формил, ацетил, пропионил и подобни и “ароилова” група означава радикал, получен от ароматна карбоксилна киселина като бензоил и подобни. Терминът “алкилен” означава радикал с права верига, съдържащ от 3 до 7 въглеродни атома, например пропилея, 25 метилпропилен, бутилен, пентаметилен, хексаметилен, хептаметилен и други подобни. Терминът “арил” означава фенилов радикал или фенилов радикал, който има един или повече заместители, подбрани между халоген, 10 трифлуорметил, нисш алкил, нисш алкокси, нитро, амино, нисш алкиламино и ди-нисш алкиламино. Терминът “аралкил” означава нисша алкилова група с права или разклонена верига, в която един или повече водородни ато15 ма са заместени с арилова група, като например бензилова или друга подобна.
Изобретението се отнася до съединения с формула
в които R1 означава водород или нисш алкил; R2 е водород или халоген; R3, R4 u R3 са водород, ацилова или нисша алкилова група, X е алкилен, съдържащ от 3 до 7 въглеродни атома, и η означава цяло число от 0 до 4, при условие, че само един от заместителите R3, R4 или R3 може да е ацил;
до техни енантиомери и когато R7 е 35 водород, до техни соли с фармацевтично приемливи бази.
Предпочитана група съединения съгласно изобретението са тези представени с формулата:
в която R, е нисш алкил, R2 е водород, R3 е ацилов радикал, R6 е водород и R, е водород.
По-предпочитана група от съединения съгласно изобретението са тези с формула I, в която R] е нисш алкил, R2 е водород, R3 е ацилова група; R4, R3, R6 u R7 са водород, X е алкилен, съдържащ 3 до 5 въглеродни атома.
Още по-предпочитана група от съединения съгласно изобретението са тези с фор2 мула I, при които R, означава пропил, R2 е водород, R3 е ацетил; R4, R5, R6 u R, са водород, X е алкиден, съдържащ 3 до 5 въглеродни атома.
Предпочитани съединения с формули I и II са:
рацемична-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-Зхидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина;
(8)-(+)-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина;
рацемична-6-ацетил-7-/3, (4-ацетил-Зхидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-2-метил-8-пропил-2Н-1 -бензоипиран-2-пропанова киселина и рацемична-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси2-пропилфенокси)-пропокси/-3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина.
Примери на съединения с формула I и II са:
т)-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина;
(8)-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина;
рацемична-7-/3- (4-ацетил-З-хидрокси2-пропилфенокси) -пропокси/-3,4-дихидро2Н-1 -бензопиран-2-маслена киселина;
рацемична-8-/3- (4-ацетил-З-хидрокси2-пропилфенокси)-пропокси/-3,4-дихидро-7ацетил-2Н- 1-бензопиран-2-карбоксилна киселина;
рацемична-5-ацетил-6-/5-(4-ацетил-3хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина;
рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4дихидро-2Н -1-бензоипиран-2-маслена киселина;
рацемична-6-пропаноил-7-/7-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)хептилокси/ -3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2маслена киселина;
(R) - (-) -6-ацетил-7-/5, (4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и други подобни.
Съединенията с формула I от изобретението могат да се получат както е описано подолу по схеми I и II както следва:
Схема I:
111
в която R,, R2, R3, R4, R5, R6,X u n имат значенията описани по-горе, R, е нисш алкил, R”, е водород и HAL е халоген.
В схема I, взаимодействието на съединение с формула А, които са известни съединения или могат да се получат по познати методи, със съединение с формула III, за да се получи съединение с формула 1а, се провежда при безводни условия в инертен разтворител, например ацетон, метилетилкетон, диетилкетон, диметилформамид или други подобни, при температура на кипене на реакционната смес. Когато се използва диметилформамид, температурата е от порядъка на около 70°С до около 100°С, в присъствие на киселинен акцептор, например калиев карбонат или друг подобен. Предпочитан разтворител е смес от ацетон и диметилформамид. Полученото съединение може да се изолира по познатите методи като например кристализиране, хроматографиране и т.н.
Съединението с формула 1а може да бъде превърнато в съединение с формула 1б чрез хидролиза, която се провежда с алкалнометален хидроокис, например литиев хидроокис, натриев хидроокис, калиев хидроокис или друг подобен, в смес от вода и смесващ се с водата разтворител, например метанол, етанол, тетрахидрофуран или друг подобен, при температура от порядъка от около стайна до тази на кипене на обратен хладник. Полученото съединение с формула 1б може да се изолира при използването на обичайни методи, например кристализиране, хроматографиране и други подобни.
ята с формула 1, могат да се синтезират съгласно следните схеми 111, IV, V, VI, VII, VIII,
IX или X както следва:
Схема III:
я’
HAL-алкилен HAL +
3-7 JL ><aww
Схема II
Ο
в която R,, R2, R6, R’7, R”7,HAL u n имат значенията, описани по-горе, и R3', R4’ u R5' ca водород или нисш алкил.
В схема II взаимодействието на съединенията с формула IV, които са известни или могат да се получат по познати методи, със съединение с формула V, за да се получи съединение с формула 1а, се провежда при безводни условия в инертен разтворител като например ацетон, метилетилкетон, диетилкетон, диметилформамид и други подобни, при температура на кипене на реакционната смес. Когато се работи с диметилформамид, тогава се предпочита температурата да е от порядъка на около 70°С до около 100°С в присъствието на киселинен акцептор, например калиев карбонат или подобен. Предпочитан разтворител е смес от ацетон и диметилформамид. Полученото съединение с формула 1а’ може да се изолира при използване на обичайните начини като например кристализиране, хроматографиране и т.н.
Полученото съединение с формула 1а’ може да се превърне в съединение с формула 16’ чрез хидролиза с помощта на алкалнометален хидроокис като например натриев хидроокис, калиев хидроокис или подобен, в смес от вода и смесим с водата алкохол, като например метанол, етанол или подобен, при температура от порядъка на от около стайна до тази на кипене на сместа. Полученото съединение с формула 16’ може да се изолира чрез обичайните методи като например кристализиране, хроматографиране и т.н.
Изходните съединения с формули 111 и V, използвани за получаването на съединени-
в която R3, R4, Rs, R6, R7, X, HAL u n имат по-горните значения.
В схема III взаимодействието на съединението с формула VI, които са известни съединения или могат да се получат по познати методи, със съединение с формула V, за да се получи съединение с формула III, се провежда в среда на инертен органичен разтворител като диметилформамид, ацетон, метилетилкетон, и други подобни, предпочита се диметилформамид, в присъствието на алкално вещество като например алкалнометален карбонат или подобен или на алкалнометален хидрид, като натриев хидрид или подобен, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С. Предпочита се стайна температура. Полученото съединение с формула III може да се изолира по известни начини като например кристализиране, екстрахиране, хроматографиране и подобни.
Схема IV:
R,'
VIQ.
в която R6, R,’ и η имат значенията, опи4 сани по-горе, R3', R/ u R3' са водород или нисш алкил и R( е нисш алкил или арил.
В схема IV, алил халогенидът, който е известно съединение или може да се получи по познати методи, взаимодейства със съединение с формула V, за да се получи съединение с формула VII, като реакцията се провежда в инертен органичен разтворител, като диметилформамид, ацетон, метилетилкетон и подобни, предпочита се диметилформамид, в присъствие на алкално вещество, като например алкалнометален карбонат, например калиев или натриев карбонат или подобен, или алкалнометален хидрид, например натриев хидрид или подобен, при температура от порядъка на от около 20°С до около 150°С, за предпочитане при стайна температура. Полученото съединение с формула VII може да се изолира чрез обичайните начини като например кристализиране, екстрахиране, хроматографиране и подобни.
Съединението с формула VII се превръща в съединение с формула VIII при използване на обичайните условия за хидробориране на олефин. Така например при използване на хидрид с формула (Q)2BH, в която Q означава водород, нисш алкил или нисш циклоалкил, предпочита се борхидрид (ВН3), дициклохексилборов хидрид или боров хидрид-диметил сулфиден комплекс, в инертен етерен разтворител, за предпочитане тетрахидрофуран, при температура от порядъка на 0°С до около 100°С, за предпочитане при стайна температура. Образуващото се междинно органоборно съединение се окислява, за предпочитане при използването на алкални водородни прекиси или подобни. Получаващото се съединение с формула VIII може да се изолира по обичайните способи.
Съединение с формула VIII взаимодейства със сулфонилхлорид с формула RgSO2Cl, в която R8 е алкилов или арилов радикал, например фенилов, за да се получи съединение с формула Villa при условия, които обикновено се използват за превръщането на алкохол в сулфонатен естер, като се предпочита метансулфонатен естер. Например, сулфонирането може да се проведе в инертен разтворител, като дихлорметан, като за сулфониращо средство се използва алкилсулфонил хлорид, за предпочитане метансулфонилхлорид, в присъствието на алкално вещество, например три нисш алкиламин, пиридин или подобен, за предпочитане триетиламин, при температура от порядъка на 0°С до около 25°С, за предпочитане 0°С. Полученото съединение с формула Villa може да се изолира по обичайните начини.
Съединението с формула Villa се превръща в съединение с формула Ша при условията, които обичайно се използват за трансформиране на сулфонатен естер в йодид. Например, на съединение с формула Villa се въздейства с алкалнометален йодид, например натриев йодид, литиев йодид, калиев йодид и подобни, за предпочитане натриев йодид, в разтворител, например диалкилкетон, като етилметилкетон, ацетон и други подобни, за предпочитане ацетан, при температура от порядъка на около 20°С до около 100°С, за предпочитане при 20°С. Полученото съединение с формула Ша може да се изолира чрез обичайните методи.
Алтернативно, съединение с формула VII се превръща в съединение с формула II 1а при условия, каквито обикновено се използват за превръщане на терминален олефин в първичен йодид чрез хидробориране и йодиране. Така например, реакцията може да се проведе, като се използва йод и хидрид с формулата (Q)2BH, в която Q е водород, нисш алкил или нисш циклоалкил, за предпочитане дициклохексилборов хидрид, в присъствието на инертен етерен разтворител като например тетрахидрофуран и алкално вещество, например алкалнометален карбоксилат, за предпочитане натриев ацетат, и при температура от порядъка на 0°С до около 20°С. Получаващото се съединение с формула Ша може да се изолира чрез обичайните методи.
Схема V:
ж'
XI
V· в която R3', R/, Rj', R6 u R7' имат описа5
Схема VII:
ните значения, a R, означава аралкил.
В схема V съединението с формула IX взаимодейства със съединение с формула (C6H5)3P=CHCO2R7', в която R,' е нисш алкил, за предпочитане етил, които са известни съединения или могат да се получат по познати методи, за да дадат съединение с формула XI. Взаимодействието се провежда в инертен ароматен въглеводороден разтворител, за предпочитане толуол, при температура от порядъка на от около 20°С до около 150°С, за предпочитане около 110°С. Полученото съединение с формула XI се изолира чрез известните методи.
Съединение с формула XI може да се превърне в съединение с формула Va чрез всеки от познатите начини на каталитично хидриране. Така например, чрез въздействие с водород в присъствието на катализатор като паладий върху въглен, в разтворител, например алканол като етанол, за предпочитане при стайна температура и налягане от една атмосфера. Полученото съединение с формула Va може да се изолира по обичайните способи.
Схема VI:
в която R3’, R4', Rj* u R7 имат описаните значения.
В схема VI съединения с формула XII, които са известни или могат да се получат по известни начини, се хидрират, за да се получи съединение с формула V6. По-специално, реакцията се провежда с помощта на катализатор като например паладий върху въглен, в разтворител като нисша карбоксилна киселина, за предпочитане оцетна киселина, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С, за предпочитане при 25°С и при повишено налягане, за предпочитане при 50 фунта/ инч2. Полученото съединение с формула V6 се изолира с помощта на обичайните начини.
xv
VcfXVI) в която R3’, R4', Rj', R6 u R,', имат значенията, описани по-горе, а η’ означава 2, 3 или 4.
В схема VII съединение с формула XIII, които са известни съединения и могат да се получат по познати методи, взаимодейства със съединение с формула XIV, които също са известни съединения и могат да се получат по познати методи, за да се получи съединение с формула XV. Реакцията се провежда в присъствието на катализатор, като например цикличен секундарен амин, примерно пиролидин, в инертен ароматен въглеводород, за предпочитане толуол, и при температура от порядъка на около 25°С до около 150°С за предпочитане при 110°С. Полученото съединение с формула XV може да се изолира чрез познатите методи.
Съединението с формула XV се редуцира до съединение с формула Vc чрез използването на примерно борхидрид в присъствие на киселината на Люис като борен трифлуорид, борен трихлорид, алуминиев трихлорид и други подобни, предпочита се обаче борен трифлуорид етерат в инертен етерен разтворител, например тетрахидрофуран, при температура от порядъка на около 0°С до около 25°С, за предпочитане 0°С.
Полученото съединение с формула Vc се изолира чрез обичайните начини.
Схема VIII:
(CH1VCO,·
V4(XV11) в която R4', R6, R,' u n имат значенията, дадени по-горе, и R|0 е водород или нисш алкил.
При схема VIII фенолното съединение с формула XVIII се превръща в неговото ацилно производно с формула XIX при използването на подходящ ацилиращ реактив, например нисш алкил халогенид или анхидрид, предпочита се оцетен анхидрид, в подходяща алкална среда като например пиридин, нисш алкиламин или друго подобно съединение, предпочита се пиридин, при температура от порядъка на около 0°С до около 150°С, като се предпочита 25°С. Полученото съединение с формула XIX може да се изолира чрез обичайните методи.
Съединение с формула XIX може да се превърне в съединение с формула Уд при използване на обичайните условия на реакция за предизвикване на Фрииз прегрупиране на фенилния ацетилат. Така например, то може да се проведе в присъствие на калаен хлорид катализатор Люисова киселина, като алуминиев хлорид, борен трифлуорид и други подобни, за предпочитане борен трифлуорид етерат в разтворител, например халогенирани въглеводороди, нисша алканова киселина и други подобни, за предпочитане оцетна киселина, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С, за предпочитане 120°С. Полученото съединение с формула Уд може да се изолира чрез обичайните начини.
Алтернативно, съединение с формула XVIII може да се превърне в съединение с формула Уд при обичайните условия за провеждане на Фридел-Крафтсово ацилиране на фенол. Например, ацилирането може да се проведе при използването на катализатор Люисова киселина, като алуминиев хлорид, калаен хлорид, боров трифлуорид и други подобни. Предпочита се газообразен борен трифлуорид и ацилиращо средство, например нисш ацилхалогенид, нисш киселинен анхидрид, нисша алканова киселина и други подобни, предпочита се оцетна киселина, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С, за предпочитане 80°С Полученото съединение с формула Va може да се изолира по обичайните начини.
Схема IX:
в която R3', R4' u R3' имат по-рано описаните значения, Rn е водород или арил-нисш алкил, за предпочитане бензил и R12 е нисш алкил.
В схема IX, съединение с формула XXI е известно или може да се получи по познати начини, взаимодейства с акролеин, за да се получи съединение с формула XXII, като за катализатор се използва например силна минерална киселина примерно хлороводородна, сярна, арил- или алкилсулфонова киселина като паратолуолсулфонова киселина и други подобни, за предпочитане концентрирана сярна киселина, в разтворител като нисш алканол, примерно етанол, метанол или друг подобен, за предпочитане метанол, при температура от порядъка на около 20°С до около 200°С, за предпочитане при 150°С. Полученото съединение с формула XXII може да се изолира по известните начини.
Съединение с формула XXII се превръща в съединение с формула 1Ха при използването като катализатор на силна минерална киселина, като примерно разредена хлороводородна киселина, сярна киселина или арилили алкилсулфонова киселина като пара-то луолсулфонова киселина или подобна, за предпочитане разредена водна хлороводородна киселина, в органичен разтворител, който се смесва с вода като ацетон, метанол, етанол, тетрахидрофуран, оцетна киселина и други подобни, за предпочитане ацетон, при температура от порядъка на 20°С до около 150°С, за предпочитане 60°С.
Схема X:
xxv XXVI IX» в която R3', R4',R5',R7' u R8 имат значенията, описано по-горе.
В схема X съединение с формула XXIII, които са известни съединения или могат да се получат по познати методики, взаимодейства със съединение с формула X, които също са известни или могат да се получат по познати начини, за да се получи съединение с формула XXIV. Реакцията се провежда в среда на инертен органичен етерен разтворител или в среда на ароматен въглеводород като тетрахидрофуран, диоксан, глим, бензол, толуол, ксилол или друг подобен, за предпочитане толуол, при температура от порядъка на около 20°С до около 200°С, за предпочитане 110°С. Полученото съединение с формула
XXIV може да се изолира чрез обичайните методи.
Съединението с формула XXIV може да се хидрира, за да даде съединение с формула
XXV чрез използването на обичайните катализатори за хидриране, например паладий върху въглен, платинов окис, никел или друг подобен. Предпочита се платинов окис в присъствие на разтворител, например, нисша алканова киселина, етилацетат или подобен, за предпочитане етилацетат при температура от порядъка на около 20°С до около 100®С, за предпочитане 20°С и при нормално атмосферно налягане. Полученото съединение с формула XXV може да се изолира чрез обичайните методи.
Съединение с формула XXV може да се превърне в съединение с формула XXVI чрез осапунване и след това лактонизиране. Осапунването може да се проведе при използ ването на алкалнометален хидроокис, за предпочитане калиев хидроокис, в среда на разтворител, например нисш алкохол, за предпочитане метанол, при температура от порядъка на около 20°С до около 100°С, за предпочитане 65°С. Лактонизирането може да се осъществи примерно с нисш алканов анхидрид, като оцетен анхидрид, който може също да се използва и като разтворител, при температура от порядъка на около 20°С до около 200°С, за предпочитане при температурата на кипене на оцетния анхидрид. Полученото съединение с формула XXVI може да се изолира по познатите начини.
Съединение с формула XXVI може да се превърне в съединение с формула 1Хб при използването на обичайни редуциращи средства, например, динисш алуминиев хидрид, за предпочитане диизобутилалуминиев хидрид, при температура от порядъка на около -50°С до около -100°С, за предпочитане 75°С, в среда на инертен разтворител, например ароматен въглеводород, хлориран алкан или нисш алкан, за предпочитане дихлорметан. Полученото съединение с формула 1Хб може да се изолира при използване на обичайните методи.
Съединенията с формула II от настоящото изобретение могат да се получат чрез реакциите, показани на схема XI и XII.
Схема XI.
О 11 i* ν *»
A XXX
в която Rp R2, R3, R4, RjU X имат описаните значения, R7' е нисш алкил, R7” е водород, a HAL означава халоген.
В схема XI взаимодействието на съединение с формула А, които са известни съединения или могат да се получат по известни методи, със съединение с формула XXX, за да се получи съединение с формула Па, се провежда при безводни условия в инертен и XXXIa, които се използват в схемите XI и
XII за получаване на съединения с формула
II, могат да се получат по схемите XIII, XIV и
XV:
разтворител, например ацетон, метилетилкетон, диетилкетон, диметилформамид или друг подобен, при температура на кипене на реакционната смес, когато се работи с диметилформамид, се предпочита температу- 5 ра от порядъка на около 70°С до около 100°С, в присъствието на киселинен акцептор, например калиев карбонат или друг подобен. Предпочитан разтворител е смес от ацетон и диметилформамид. Полученото съединение с 10 формула Па може да се изолира при използването на известни методи, например кристализиране, хроматографиране или други подобни.
Съединение с формула Па може да се 15 превърне в съединение с формула Пб чрез хидролиза, която се провежда с алкалнометален хидроокис, калиев хидроокис или друг подобен, в смес от вода и смесваем с вода разтворител, например метанол, етанол, тет- 20 рахидрофуран или друг подобен, при температура от порядъка на около стайна до тази на кипене на обратен хладник. Полученото съединение с формула Пб може да се изолира при използване на обичайни методи, напри- 25 мер кристализиране, хроматографиране и други подобни.
Схема XII.
в която Rp Rj, R3', R4', Rs', R7', R7”, HAL u X са дефинирани по-горе. 45
В схема XII, съединение с формула IV взаимодейства със съединение с формула XXXIa, за да се получи съединение с формула Па’, което след това се превръща в съединение с формула Пб’, както по-рано е описано 50 във връзка със схема II.
Изходните съединения с формули XXX
Схема XIII.
НАЬ-алкилен3 7-HAL
VI
XXX в която R3, R4, R5, R7', X u HAL имат описаните вече значения.
В схема XIII взаимодействието на съединенията с формула VI, които са известни съединения или могат да се получат по познати методи, със съединение с формула XXXI, за да се получи съединение с формула XXX, се провежда в инертен органичен разтворител като диметилформамид, ацетон, метилетилкетон или друг подобен, предпочита се диметилформамид, в присъствието на алкално вещество като например алкалнометален карбонат като калиев карбонат, натриев карбонат или друг подобен или в присъствието на алкалнометален хидрид като натриев хидрид или подобен, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С, за предпочитане при стайна температура. Полученото съединение с формула XXX може да се изолира при използването на обичайните начини като екстракция, кристализация, хроматографиране или други подобни.
Схема XIV.
ххш
в която R3', R4', Rj', R,' u R8 имат описаните значения.
В схема XIV съединение с формула XXIII реагира с акрилонитрил, за да се получи съединение с формула XXVII. Реакцията се провежда в присъствието на катализатор като например ароматен амин, като триетиламин, диазабициклоундекан, диазабицикло (2,2,2) октан, който се предпочита, при температура от порядъка на около 20°С до около 100°С, за предпочитане 80°С, без разтворител. Полученото съединение с формула XXVII мо- 5 же да се изолира по познатите начини.
Съединението с формула XXVII се превръща в съединение с формула XXVIII чрез осапунване, например с алкалнометален хидроокис, като калиева основа, в разтворител, 10 като водносмесваем органичен разтворител, примерно тетрахидрофуран, метанол, етанол или друг подобен, за предпочитане етанол или тетрахидрофуран, при температура от порядъка на около 20°С до около 100°С, за предпочи- 15 тане 60 до 70°С. Полученото съединение с формула XXVIII може да се изолира чрез известните методи.
Превръщането на съединение с формула XXVIII в съединение с формула XXIX може да 20 се осъществи чрез естерифициране при използване на нисш алканол като реактив и разтворител, например етанол, при температура от порядъка на около 20°С до около 100°С, за предпочитане 78°С, в присъствие на 25 катализатор, например силна киселина като сярна, пара-толуолсулфонова или друга подобна, за предпочитане паратолуолсулфонова киселина. Полученото съединение с формула XXIX може да се изолира по познатите начини. 30 Съединение с формула XXIX може да се превърне в съединение с формула XXX 1а чрез каталитично хидриране, например при използване на паладий върху носител, никел, платина, за предпочитане паладий върху 35 въглен, в присъствие на разтворител, например нисш алканол, оцетна киселина, етилацетат или друг подобен, за предпочитане етанол, при температура от порядъка на около 20°С до -200°С, за предпочитане при 20°С и при наля- 40 гане от една атмосфера.
Полученото съединение с формула XXXIa се изолира по известните методи.
Схема XV.
в която R4', R7' u R1o имат посочените по-горе значения.
В схема XV съединение с формула XXXI6 може да се превърне в съединение с формула XXXlc директно или чрез съединение XXXII, както е описано по-горе при схема VIII за превръщане на съединение с формула XVIII в Уд.
Схема XVI.
OQ о Д?СО11Г + ^халогенид
R4 Q
XVIII I
ΧΧΧΠΙ
XXXIV в която R4', R6, u R9 имат описаните значения.
В схемата XVI взаимодействието на съединението с формула XVIIIa със съединение с формула а, за да се получи съединение с формула XXXIII, се провежда при безводни условия в инертен разтворител, например
Vi··^ •Λ*’- ·*·. ·.·. «Λ.·- Λ — »-» »«>.«(*»···*· ацетон, метилетилкетон, диетилкетон, диметилформамид или друг подобен, при температура на кипене на реакционната смес, за предпочитане при температура от порядъка на около 40°С до около 100°С и в присъствието на 5 киселинен акцептор, например калиев карбонат или друг подобен. Като разтворител се предпочита ацетон. Полученото съединение с формула XXXIII може да се изолира при използването на обичайните методи като на при- 10 мер кристализиране, хроматографиране или друг подобен.
Съединението с формула XXXIII може да се превърне в съединение с формула XXXIV при използването на обичайните редуциращи 15 средства, например динисш алкил алуминиев хидрид, за предпочитане диизобутилалуминиев хидрид, при температура от порядъка на около -50°С до около -100°С, за предпочитане -75°С, в инертен разтворител, примерно аро- 20 матен въглеводород, хлорирани алкани или нисши алкани, за предпочитане толуол. Полученото съединение с формула XXXIV може да се изолира по обичайните начини.
Схема XVII. 25
пит ♦ <С6Н5>3? - Ci'· ОС - СН . ют
ЮТ
стпи в която m означава 0 или 1, a R4', R6, R7' u R, имат описаните значения.
В схема XVII, взаимодействието на съединение с формула XXXIV със съединение с формула (С6Н5)5Р=СН(СН=СН)тСО^7' е нисш алкил, за предпочитане етил и m е 0 или 1, които са известни съединения или могат да се получат по известни методи, за да се получи 45 съединение с формула XXXVI, се провежда в инертен ароматен въглеводороден разтворител, за предпочитане толуол, при температура от порядъка на около 20°С до около 150°С, за предпочитане около 110°С. Полученото съединение може да се изолира при използване на обичайните начини.
Съединение с формула XXXVI може да се превърне в съединение с формула XVIII6 по всеки от известните методи за каталитично хидриране. Така например при въздействие с водород в присъствие на катализатор като паладий върху въглен, в разтворител, например алканол като етанол или в етилацетат, за предпочитане при стайна температура и при налягане от една атмосфера. Полученото съединение с формула XVIII6 може да се изолира по известните начини.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтично приемливи соли на 3,4-дихидро-2Н-1-бензопирановите производни с формули I и II и техните енантиомери, когато R7 е водород. Тези соли могат да се получат при взаимодействие на киселина с формула I или II или неин енантиомер с база, която има нетоксичен, фармакологично и фармацевтично приемлив катион. Най-общо, всяка база, която може да образува сол с карбоксилна киселина и чийто фармакологични свойства няма да предизвикат обратен физиологичен ефект при приемането й от топлокръвни животни, се счита, че попада в обхвата на изобретението. Подходящи бази са например алкалните метални или алкалоземнометалните хидроокиси или карбонати като натриева, калиева или калциева основа, калиев карбонат и други подобни, амоняк, първични, вторични или третични амини, като моноалкиламин, диалкиламини, триалкиламини, съдържащи азот хетероциклични амини, например пиперидин, базични аминокиселини като лизин и други подобни. Така получените фармацевтично приемливи соли са функционално еквивалентни на съответните 3,4-дихидро-2Н-1-бензопиранови киселини с формули I и II и техните енантиомери. Солите от изобретението са полезни като лекарствени средства и тяхното разнообразие, попадащо в обхвата на изобретението, ще се ограничава само от критерия базите, от които са получени, да не са токсични и да са физиологично приемливи.
Антиалергичната активност на съединенията с формули I и II и на техните енантиомери се демонстрира “ин витро” при топлокръвни животни при използването на стандартни фармакологични методики. Примери на такива методики са:
(а) ин витро тест при илеум (втората част от тънките черва) на морско свинче.
Биотестът с илеум на морско свинче е описан от Orange Austen, Adv. Immunol. 10: 105144, (1969).
Сегмент от 1,5 cm се отстранява от животни с тегло 300-400 g и се суспендира в органна баня, съдържаща 10 ml разтвор на Тиродес с ΙΟ 6 М атропин сулфат и ΙΟ'6 М пириламин малеат. Банята се поддържа при 37°С и се аерира със смес от 95% кислород и 5% въглероден двуокис. Използваният при този тест SRS-A се получава чрез предизвикване в смлени части от бял дроб от активно сензибилизирано морско свинче с яйчев албумин, ин витро. Определя се за илеума съответната крива на ответ към SRS-A предизвикателството. Дозировката от SRS-A, която дава 50% от максималната контракция (ЕС50) се използва след това за предизвикателство. Определя се концентрацията на лекарственото вещество, която задържа с 50% предизвиканата от SRS-A контракция в илеума от морско свинче. При това биотест стандартният SRS-A антагонист, 7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)2-хидроксипропокси/-4-оксо-8-пропил-4Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина има ICJ0 3,5 χ ΙΟ 8 М.
(б) Бронхоспазми при морско свинче, ин виво (аерозол):
Мъжки морски свинчета (от вида Хартлей) с тегло 300 до 500 g се анестезират с уретан (2g/kg) интраперитонеално и във вратната (югуларната) вена се поставя полиетиленова канюла за прилагане на лекарственото вещество. Налягането в трахеята се отчита от канюла, поставена в трахеята и свързана с апарат на Статхам за отчитане на налягането. След като животните се подготвят хирургически, изчаква се известен период от време, за да се стабилизират белодробните функции. Изпитваното съединение се прилага по следния начин: Пропанолол (0,1 mg/kg) се прилага венозно, докато животното диша спонтанно. След пет минути животните се подлагат на петминутно въздействие на 1 %-ен (тегло/обем) аерозолен разтвор от изпитваното съединение (където е необходимо pH на средата се прави алкална за разтварянето на лекарственото вещество) или на дестилирана вода със съответното pH (за да служи за контрола). За прилагането на опитните съединения чрез инхалация е използван Монаган (модел 750) ултразвуков образувател на мъгла. Ултразвуковата честота се наглася така, че да се получат частички с диаметър от порядъка на 1-8μ (средно 3μ ). Водните разтвори се приготвят непосредствено и се поставят в камерата за образуване на мъгла. Изходът на образувателя на мъгла се свързва чрез отклонен поток от аерозола чрез У-образна тръба директно с канюлата в трахеята. В края на периода на въздействие животните се парализират със сукцинилхолин (1,2 mg/kg във вената) и механично се обдишват (с респиратор на Харвард за гризачи) с 40 вдишвания в минута и 2,5 cm3 количество въздух за едно вдишване и издишване. След това животните се предизвикват с максимална конструктивна доза леукотрин Е4 приложен интравенозно 30 s след прилагането на сукцинилхолина.
Промяната (cm Н2О) между преди и върховото вентилационно налягане, като се отчитат и осредняват стойностите от три контролни животни и от пет животни, на които е поставено от изпитваното съединение, дава процента на задържане, който се изчислява по следната формула: контрола - третирано със съединение ------------------------------------- х 100 контрола
Когато се изпитват различни концентрации от лекарственото вещество, тогава процентното задържане на всяка концентрация се нанася като log на концентрацията (на абсцисата) по отношение на процентното инхибиране (на ординатата) и ICJ0 се определя чрез линеен регресивен анализ.
При изпитване на съединенията с формула I и II, изброени в таблица I, по гореописания тест, получени са следните резултати:
Таблица 1
SRS-A антагонизъм
Изпитвано съединение
Ин витро илеум на морско свинче •С50 (М)
Ин виво бронхосвиващо при морско свинче аерозол-1С50(%) рац-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропиленфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна
киселина | 1 х | 10’ | 1,0 | |
рац-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-2Н- 1 -бензопиран-2-пропанова киселина | 1 | X | 10 7 | повече от 1,0 |
рац-6-/3,4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-оцетна киселина | 2 | X | 107 | 1,0 |
рац-7 - /3- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2-метил8-пропил-ЗН-1-бензопиран-2-пропанова киселина | 5 | X | 10 7 | 0,71 |
рац-6-/3- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2-метил2Н -1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина | 1 | X | 10 7 | 0,20 |
рац-6-/3- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-2Н1 -бензопиран-2-пропионова киселина | 5 | X | 10 7 | повече от 1 |
рац-6-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пропокси-2-метил-8-пропил2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина | 8 | X | 10 | 0,12 |
рац-6-/3- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-5,7,8-триметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | 1 | X | ю7 | 1,0 |
рац-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-оцетна киселина | 1 | X | ю7 | 0,67 |
рац-6-/3-(4-ацетид-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-оцетна киселина | 4 | X | 10’ | 1,0 |
рац-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | 5 | X | 10 7 | 0,50 |
рац-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Нбензопиран-2-карбоксилна киселина | 1 | X | 10-7 | 0,20 |
рац-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | 6 | X | 10 | 0,14 |
рац-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензо-
пиран-3-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2- | 1 χ 107 | повече от 1,0 |
пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна | 1 х 10 7 | 0,20 |
киселина | 1 х 10 7 | 0,38 |
рац-7-ацетил-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропил фенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н- | 2 χ ΙΟ'7 | 0,34 |
1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина | 6 х 10 8 | 0,052 |
рац-6-ацетил-7-//7- (4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) хептил/окси/-3,4-дихидро-2Н- 1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-8-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1 - | 1 χ ΙΟ 6 | 1,0 |
бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-7-ацетил-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2- | 3 х 10 7 | 0,59 |
пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2-метил- 2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина | 5 х 10-7 | 1,0 |
е
Когато в горния тест с аерозол вместо леукотр^н Е4 се използва леукотриен Д4, намерено бе че рацемичната -6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилната киселина проявява 1С50 стойност 0,0056% при инхибиране бронхоспазъма; (Ю-(-)-6-ацетил-7-/5,(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилната киселина проявява ICJ0 0,018% в инхибиране на бронхоспазъма и (5)-(+)-6-ацетил-7-/5,(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилната киселина проявява 1С50 0,0018% при инхибиране на бронхоспазъма.
Таблица 1 - продължение рац-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/6-(4-ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-
3.4- дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-2карбоксилна киселина рац-6-/5- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-
3.4- дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина рац-7-/5- (4-ацетил-З-хидроксифенокси) пентилокси/-3,4 х 106 х 106 χ ΙΟ'7 χ ΙΟ’7 дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/6-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)хексилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-6-ацетил-7-/4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) бутокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-7-/5-(4-ацетил-3-хидроксифенокси) пентилокси/-3,4дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина рац- 7-/5- (4-ацетил-З -хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси / -
3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина (+)-(Д)-6-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)-пентилокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина (-)-(8)-6-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина (S) -6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина (Ю-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина х 106 х 106 х 10 6 х 10 7 х 10 7 х ΙΟ 7 х 10 8 х 10’ (в) Орално изпитване на леукотринови антагонисти
Мъжки морски свинчета (от вида Хартлей) с тегло 400 до 600 g се анестезират с уретан (2 g/kg) интраперитонеално и във вратната вена се поставя канюла за венозно прилагане на лекарственото средство. Отчита се трахеалното налягане (cm вода) от апарат на Статхам за измерване на налягане. След като животните се подготвят хирургически, изчаква се известно време за стабилизиране на спонтанното дишане. Тъй като от предишни изследвания беше установено, че пропанолол (0,1 mg/kg венозно) има усилващ ефект върху спазъма на бронхите, когато е въведен със синтетичен леукотрин, пропанолол е приложен пет минути преди предизвикателството с леукотрин. След две минути спонтанното дишане е спряно със сукцинилхолин хлорид (1,2 mg/kg интравенозно) и животните се обдишват с респиратора на Харвард (модел 680) за малки животни при 40 вдишвания за минута и 4,0 cm3 обем на вдишване. На животните бе поставена максимална спазматична доза от леукотрин С4 или леукотрин Д4 или леукотрин Е4 (25 jUlg/kg венозно) за 5 min. Контролите, на които се поставя само от носителя на изпитваното съединение, или опитните животни, на които е поставено от изпитваното съединение (когато е необходимо за разтваряне на съединението pH на средата се прави алкална), се третират (с 10 mg/kg през устата) 2 h преди въздействието с леукотрин. За да се определи IDJ0 за изпитваното съединение, дозите варират от 10 mg/kg през устата до 100, 50, 30, 20, 5, 3 и 1 mg/kg през устата.
За да се определи времетраенето на активността се определя и времето между даването на изпитваното съединение и въздействието с леукотрин.
При теста (в) от съединенията, изпитвани орално, рацемичната-6-ацетил-7-/5,(4ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-пентанова киселина проявява 46 ±14 % инхибиране на леукотрин Д4 пре дизвикан бронхоспазъм, когато се приложи през устата в доза 10 mg/kg.
Съединенията с формула I и II или техни енатиомери или соли, когато R, е водород, или състави, съдържащи терапевтично ефективни количества от съединение с формула I или II, от негова сол или енантиомер, когато R7 е водород, могат да се прилагат по начини, добре известни в областта. Така, съединение с формула I или II, негов енантиомер или сол, когато R7 е водород, могат да се приложат било самостоятелно или с други фармацевтични средства, като например антихистамини, медиатор освобождаващи инхибитори, метилксантини, бетаагонисти или антиасматични стероиди като преднизон и преднизолон, орално, парентерално, ректално или чрез инхалация, примерно под формата на аерозол, микропулверизиран прах или разтвор под формата на мъгла. Понастоящем, най-предпочитаният начин на приложение на съединенията с формула 1 или II е чрез инхалиране, например като аерозол и по-специално за приложение като противоастматично средство. За приемане през устата, те могат да са във формата на таблетки, капсули, например в смеси с талк, нишесте, млечна захар или други инертни съставки, т.е. с фармацевтично приемливи носители. Те могат да са във форма на водни разтвори, суспензии, елексири или например в смес със захар или други подслаждащи средства, с ароматизиращи вещества, оцветители, уплътнители и други обичайни фармацевтични пълнители. За парентерално приложение, те могат да бъдат под формата на разтвори или суспензии, например като разтвор във вода или във фъстъчено масло или суспензия, като се използват обичайните за целта ексципиенти и носители. За прилагането като аерозоли те могат да се разтворят в подходящ фармацевтично приемлив разтворител, например етилов алкохол или комбинация от смесими разтворители, и смесени с фармацевтично приемливо летливо вещество. Тези аерозолни състави се опаковат в контейнери под налягане, снабдени с аерозолен клапан (вентил), способен да освободи състава, който се намира под налягане. Предпочита се вентилът да е дозировъчен, т.е. такъв, който при задействане ще освободи предварително определено количество от аерозолния състав.
Съгласно изобретението дозата от съединение с формула I или II, от негов енантиомер или негова сол, когато R7 е водород, която ще се приложи и честотата на прилагането й ще зависи от ефективността и продължителността на активност на съответното съединение с формула 1 или II, на неговия енантиомер или сол, от начина на приложение, както и от сериозността на заболяването, от състоянието на болния, от възрастта на топлокръвното животно, което ще се лекува, и други подобни. Дозите от съединение с формула I или 11, от неговия енантиомер или сол, когато R7 е водород, се прилагат в практиката в порядък от около 25 до около 1000 mg дневно, за предпочитане около 25 до 250 mg, било като единична доза или разделена на няколко за деня.
Тъй като съединенията с формули I и II съгласно изобретението имат асиметричен въглероден атом, обикновено те се получават като рацемични смеси. Разделянето на тези рацемати на оптично активни изомери може да се осъществи чрез познатите методи. Някои рацемични смеси могат да се утаят като евтектици и след това да се разделят. Предпочита се химическото разделяне. При този метод, диастереомерите се образуват от рацемичната смес на съединение с формула I или II, когато It, е водород, с оптически активно разделящо средство, например, оптически активна база като d-(+)-a метилбензиламин, който може да взаимодейства с карбоксилна група. Образуваните диастереомери се разделят чрез селективно кристализиране и се превръщат в съответните оптични изомери. Така, изобретението обхваща рацематите на съединенията с формули 1 и II, както и техните оптично активни изомери (енантиомери).
Алтернативно разделяне може да се постигне чрез третиране на съответната киселина на естер с формула V или XXX с оптично активен амин, използван като разделящо средство като (R)- или (S)- а метилбензиламин, (R)- или (S)-a -нафтилетиламин, хинин, хинидин, ефедрин и други подобни, за предпочитане (R)- или (S)-a -метилбензиламин. След разделянето на диастереомерните соли по начина, описан по-горе, получената оптичноактивна киселина се отделя чрез киселинно третиране и след превръщане в съответния ес тср се добива съответното оптичноактивно съединение с формула I или II, както е описано при получаването на рацемични форми.
В допълнение, разделяне може да се постигне чрез третиране на съответната киселина от естер с формули III, V, XXX или XXXI с оптично активен алкохол, за да се получи смес от диастереомерни естери, които могат да се получат чрез прекристализиране или хроматографски. Представители на такива оптичноактивни алкохоли, използвани като разделящи средства, са метанол, борнеол, 2октанол, 2,3-бутандиол и други подобни. Предпочитаният начин на разделяне е, като се използва моноестера на 2И,ЗИ-бутандиол и киселини, получени от естерите с формули III, V, XXX или XXXI. Тези естери могат да се получат при прилагането на обичайните методи. Предпочитаният метод е естерифициране по Фишер, като се използва силен киселинен катализатор. Предпочитан такъв катализатор е паратолуолеулфоновата киселина. Диастереомерните естери на киселините с формули III или XXX могат да се получат чрез алкилиране на съответните диастереомерни естери с формули V или XXXI с дихалоалкан с формула VI, при използване на обичайните техники, описани по-горе. Предпочитаната хроматографска техника за постигане на разделяне е високоефективната течна хроматография (HPLC). След разделянето отделените диастереомерни естери на киселините с формули III и XXX се превръщат в съответните разделени киселини с формули 16’ и Пб’ при използването на обичайните способи, описани по-горе за рацемичните съединения.
В следващите примери всички реакции се провеждат в инертна атмосфера (аргон). “Обичайно доработване” или “работа по обичайния начин” включва три екстракции със специфичен разтворител. След това органичните екстракти се обединяват, промиват се с вода и наситен разтвор на сол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под вакуум, създаден от водна помпа. Остатъкът се суши до постоянно тегло при 40-50°С при висок вакуум. Използва се колонна хроматография върху силикагел 0,0630,2 mm.
Следващите примери описват по-нататък изобретението. Всички температури са дадени в Целзиеви градуси, освен ако е посоче но друго.
Пример 1. Смес от 30,4 g 2',4'дихидроксиацетофенон, 28,8 g етиллевулинат, 21,3 g пиролидин и 400 ml толуол се бъркат и нагряват на обратен хладник в продължение на 3 h при отстраняване на водата с помощта на Дин и Старк уловител. Получената смес се охлажда с ледена баня и се третира с 300 ml 1,2 N водна хлороводородна киселина. След като се бърка при стайна температура 45 min, сместа се обработва с етер и водният слой се отделя. Органичният разтвор се промива с 1,2 N хлороводородна киселина. Събраните водни киселинни разтвори се обединяват и се екстрахират двукратно с етер. Органичните разтвори се обединяват, промиват се с вода, с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен воден разтвор на сол, след това се сушат (магнезиев сулфат), филтрират се и се концентрират под намалено налягане. Полученото като остатък червено масло (42 g) се хроматографира върху 400 g силикагел. След елуиране с 9 : 1 толуол-етилацетат се получават 32,3 g (58,1 %) от рацемичен етилов естер на 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил4-оксо-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина под формата на оранжево вискозно масло.
Пример 2. Към разтвор на 1,5 g етилов естер на рацемична-3,4-дихидро-7-хидрокси-
2-метил-4-оксо-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина в 8 ml сух тетрахидрофуран, при бъркане и охлаждане с ледена баня се прибавя 1,4 ml боров трифлуорид етерат в продължение на 2 min. Сместа се бърка при 0°-5°С 5 min, след което се прибавят 5,4 ml боров хидрид 1М в тетрахидрофуран. Бъркането продължава при 0°-5°С още 2,5 h и след това сместа се разлага чрез прибавяне на ледена оцетна киселина. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разтваря в метиленхлорид. Разтворът се промива с разтвор на натриев бикарбонат и с разтвор на натриев хлорид и след това се суши, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът под формата на оранжево масло (1,4g) се хроматографира върху 50 g силикагел. След елуиране с 4.1 хексан:етилацетат се получават 0,9 g (63,1 %) от етиловия естер на рацемична 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като безцветно масло.
Анализ: Изчислено за С|5Н20О4: С 68,16; Н 7,63;
Намерено С 67,86; Н 7,60;
Пример 3. Към смес от 120 mg суспензия от 50 % натриев хидрид в минерално масло в 0,5 ml сух Ν,Ν-диметилформамид се прибавя разтвор на 292 mg етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-2Н-
1- бензопиран-2-пропанова киселина в 3 ml сух Ν,Ν-диметилформамид. Сместа се бърка при стайна температура 25 min, в който момент се прибавя разтвор на 364 mg 4'-(3бромпропокси)-2'-хидрокси-3'-п-пропилацетофенон в 3 ml сух Ν,Ν-диметилформамид. След като се бърка при стайна температура 21 h, сместа се третира с етер и разредена солна киселина и се доработва с етер по обичайния начин, при което се получават 523 mg оранжево масло. Този продукт се хроматографира върху 50 g силикагел. След елуиране с 19:1 толуол-етилацетат се получават 257 mg (46,55 %) етилов естер на рацемичната 7-/3/хидрокси-
2- пропилфенокси)-пропокси/-3,4-дихидро-2метил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като бледожълто масло.
Анализ: Изчислено за C29H3gO?; С 69,86; Н 7,68;
Намерено: С 69,65; Н 7,73.
Пример 4. Към смес от 1,55 g от естера, получен в пример 3, и 35 ml от 1:1 тетрахидрофуран-вода се прибавят 2,3 g литиев хидроокис монохидрат при бъркане. Сместа се бърка при стайна температура 22 h и след това се разрежда с вода и се екстрахира 3 пъти с етер (етерните екстракти се изхвърлят). Водният разтвор се подкислява до pH 1 чрез прибавяне на наситен воден разтвор на оксалова киселина и се доработва с етер по обичайния начин. Получават се 1,4 g (95,8 %) рацемична-7/3(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси-/3,4-дихидро-2-метил-2Н-1 -бензопиран2-пропанова киселина като вискозно жълто масло.
Анализ: Изчислено за С27Н34О7: С 68,92; Н 7,28 Намерено: С 68,62; Н 7,23.
Пример 5. Смес от 3,88 g 2',4'-дихидрокси-3'-п-пропилацетофенон, 3,17 g етиллевулинат, 0,83 ml пиролидин и 20 ml толуол се бъркат при стайна температура 1 h и след това се нагряват на обратен хладник при отстраняване на водата чрез използването на Дин и Старк уловител. Получената тъмночервенокафява смес се охлажда, третира се с 25 ml 1 N-хлороводородна киселина и се бърка при стайна температура 30 min. Прибавя се вода и сместа се доработва с етер по обичайния начин, при което се получава 5,1 g тъмночервено масло. Този продукт се хроматографира върху 100 g силикагел. След елуиране с 9:1 и 4:1 толуол-етилацетат се получават 2,9 g (45,3 %) етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-4-оксо-Зп-пропил-2Н1-бензопиран-2-пропанова киселина като жълто масло.
Анализ: Изчислено за C|gH24O5: С 67,48; Н 7,55;
Намерено: С 67,31; Н 7,54.
Пример 6. При използване метода от пример 2, 257 mg етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-4-оксо-8п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина се редуцира с боров хидрид, тетрахидрофуран и борен хидрид трифлуорид етерат. Получават се 195 mg етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-8-ппропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като бледожълто масло след хроматографско пречистване върху силикагел.
Анализ: Изчислено за ClgH26O4: С 70,56; Н 8,55;
Намерено: С 70,01; Н 8,28.
Пример 7. Към смес от 108 mg 50 %-на суспензия на натриев хидрид в минерално масло (предварително промита с хексан) в 1 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид при бъркане се прибавя разтвор на 268 mg етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-
3-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина в 3 ml сух Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура в продължение на 1 min. След като се бърка при стайна температура 30 min към сместа на капки се прибавя разтвор на 313 mg 4'-(3-бромпропокси)-2'-хидрокси-3'-п-пропилацетофенон в 3 ml сух Ν,Νдиметилформамид. Прибавя се натриев йодид (0,3 g) и сместа се бърка при стайна температура 2,5 h преди реакцията да се прекъсне с 1 ml вода. След 30 min се прибавя 0,3 g литиев хидроокис монохидрат и 1 ml вода и бъркането продължава още 3 h. Сместа се подкислява до pH 1 с 1 N хлороводородна киселина и се доработва с етер по обичайния начин. Полученото оранжево масло (0,7 g) се хроматографира върху 50 g силикагел. След елуиране на 4:1 толуол-етилацетат се получават 310 mg (69,1 %) рацемична 7-/3-(4-ацетил61090
З-хидрокси-2-п-пропилфенокси) пропокси/-
3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като вискозно жълто масло, след като се суши при 60°С под висок вакуум.
Анализ: Изчислено за С,.Н.„О,: С 70,29; Н 7,87;
Намерено С 70,19; Н 7,99.
Пример 8. При използване на метода от пример 1, 15 g 2',5'-дихидроацетофенон се кондензират с 14,2 g етиллевулинат и 12,3 ml пиролидин в 200 ml толуол. Суровият продукт (20,5 g) се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане (силикагел; 2:1 хексан-етилацетат), при което се получават 17,6 g (64,1 %) етилов естер на рацемичната 3,4дихидро-6-хидрокси-2-метил-4-оксо-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина като жълто масло.
Анализ: Изчислено за С15Н18О5: С 64,74; Н 6,52;
Намерено: С 64,28; Н 6,64.
Пример 9. Към разтвор на 8,25 g етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-6-хидрокси-2-метил-4-оксо-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина в 50 ml сух глим се прибавят 7,29 ml боров трифлуорид етерат на капки при бъркане и охлаждане на ледена баня. След като се бърка при 0°-5°С 10 min към сместа се прибавят 1,75 g боров хидрид-диметиламин комплекс. Бъркането продължава 1 h при стайна температура, след което се прибавят 5 ml ледена оцетна киселина и разтворът се излива в студена вода и се доработва с етер по обичайния начин (събраните и обединени органични екстракти се промиват допълнително с разтвор на натриев бикарбонат). Намерено е, че суровият продукт съдържа значително количество от изходния кетон и още веднъж се подлага на горното редуциране и доработване. Получават се 8,1 g жълто масло, което се пречиства чрез препаративна течна хроматография под високо налягане (силикагел, 2:1 хексан-етилацетат), при което се добиват 5,8 g (74,1 %) етилов естер на рацемичната 3,4дихидро-6-хидрокси-2-метил-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина като жълто масло.
Пример 10. При използване на метода от пример 7, 0,695 g етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-6-хидрокси-2-метил-2Н-1бензопиран-2-пропанова киселина се алкилира с 0,939 g 4'-(3-бромпропокси)-2'-хидрокси
3'-п-пропилацетофенон при използването на натриев хидрид и натриев йодид в сух Ν,Νдиметилформамид. След осапунване (1,25 g литиев хидроокис монохидрат) се получават 1,4 g от суровата киселина. След колонно хроматографиране върху силикагел (50 g) се получават 0,837 g (67 %) от рацемичната 6-/3(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като безцветно масло (елуиране с 9:1 и 4:1 толуол-етилацетат). Анализ-Изчислено за С17Н34О7: С 68,92; Н 7,28;
Намерено: С 68,36; Н 7,20.
Пример 11. Използва се метода от пример 7, за да се алкилира 0,9 g етилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-6-хидрокси-2-метил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 4'(3-бромпропокси)-2'-хидрокси-3'-п-пропилацетофенон (1,5 g) при използването на натриев хидрид (12,16 mmol) и натриев йодид (10 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид. След осапунване с литиев хидроокис монохидрот (1,5 g) суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. Получават се 1,16 g (68,9 %) рацемична-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропил фенокси) пропокси/-3,4-дихидро2-метил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като бял твърд продукт с т.т. 108-110,5°С. Анализ-Изчислено за C2JH30O7: С 67,86; Н 6,83;
Намерено: С 67,92; Н 6,97.
Пример 12. 365 mg от дисперсия на 50 % натриев хидрид в минерално масло се промива с хексан и се суспендира в 32 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид. Към сместа при бъркане се прибавя 1 g метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-6хидрокси-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина. След като се бърка при стайна температура 45 min към сместа на капки се прибавят 3,2 ml алилбромид (4,47 g). Бъркането продължава още 90 h при стайна температура, след което се прибавят 3 ml метанол. Сместа се излива във вода и с етер се доработва по обичайния начин. Получава се кехлибарено масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел и след това чрез препаративна течна хроматография под високо налягане (силикагел, 19:1 хексанетилацетат). Добиват се 772 mg (67,2 %)метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-6-) (2-пропенилокси)-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина като бле дожълто масло. Това масло, след като се изпари при 1О5°-1О7°С температура на банята (0,02 mm), дава масло, което при престояване се втвърдява и има т.т. 68-7О°С.
Анализ-Изчислено за ClgH24O4: С 71,03; Н 7,95;
Намерено: С 71,37; Н 7,90.
Пример 13. Към разтвор на 1,8 g метилов естер на рацемичната 3,4-дихидро-2,5,7,8тетраметил-6- (2-пропенилокси) -2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина в 36 ml безводен тетрахидрофуран се прибавят 1,98 ml боров хидрид-диметил сулфид при бъркане и охлаждане с ледена баня. Реакционната смес се бърка 1,5 h при 0°-5°С, след което се разлага чрез прибавяне на капки на 9 ml вода. След като се бърка при 0°-5°С 10 min към сместа се прибавят на капки 6,84 ml 3N натриева основа и след това 2,2 ml 30 %-ен водороден прекис. Сместа се бърка при 5°-10°С 1 h и се подкислява със 7 ml 3N хлороводородна киселина. Доработва се с етер по обичайния начин, като се получава 2 g масло, което се пречиства чрез препаративна високоефективна течна хроматография (силикагел, 1:1 хексан-етилацетат). Добиват се 1,22 g (64 %) от метиловия естер на рацемичната 3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-6- (3-хидроксипропокси) -2Н-1 -бензопиран2-карбоксилна киселина като безцветно масло. Анализ-Изчислено за ClgH26O5: С 67,06; Н 8,13;
Намерено: С 67,39; Н 8,19.
Пример 14. Към разтвор на метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-6- (3-хидроксипропокси) -2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина (0,3 g) в 5 ml безводен метиленхлорид се прибавят 0,17 ml метансулфонилхлорид. Сместа се бърка при стайна температура 45 min, прибавя й се 1 N сярна киселина и се доработва с метиленхлорид по обичайния начин. Получават се 0,461 g метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-6-(3-метансулфонилоксипропокс-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като масло, което се използва по-нататък без да се пречиства.
Пример 15. Смес от суровия метансулфонат от пример 14 (около 0,932 mmol), 595 mg натриев йодид и 5 ml ацетон се бъркат при стайна температура 43,5 h и след това се прибавя вода и се доработва по обичайния начин (етерните екстракти допълнително се промиват с разреден разтвор на натриев бисулфит). Маслообразният продукт (390 mg) се хрома тографира върху 20 g силикагел. След елуиране с 19:1 и 9:1 хексан-етилацетат се получават 306 mg метилов естер на рацемичната-
3,4-дихидро-2,5,7,8,-тетраметил-6- (3йодпропокси)-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветно масло. При друг опит полученият по този начин йодид изкристализира в твърда маса с т.т. 73-75,5°С.
Пример 16. Смес от 0,137 g 2',4'-дихидро-З-п-пропилацетофенон, 0,195 g безводен калиев карбонат и 3 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид се бъркат 1 h при стайна температура. Прибавя се разтвор на йодида от пример 15 (0,306 g) в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид и сместа се бърка 30 min при стайна температура и 31 h при 60°С. След охлаждането й, реакционната смес се третира с 1 N хлороводородна киселина и се доработва с етер по обичайния начин. Маслообразният продукт (0,406 g) се хроматографира върху 20 g силикагел. След елуиране с 4:1 хексан-етилацетат се получават 0,291 g (82,5 %) метилов естер на рацемичната 6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина като бледожълто масло. При друг опит се получава кристален продукт, безцветен, с т.т. 1210-123°С (из етанол). Анализ-Изчислено за C29H3gO7: С 69,86; Н 7,68;
Намерено: С 69,31; Н 7,67.
Пример 17. Разтвор от 0,246 g от метиловия естер от пример 16 и 0,227 g натриева основа в 8 ml метанол и 2 ml вода се бъркат при стайна температура 1,5 h и след това се прибавя 1 N хлороводородна киселина и се доработва с етер по обичайния начин. Суровият продукт се разтваря наново в етер и разтворът се промива с разреден разтвор на натриев бикарбонат. Водната алкална фаза се подкислява с 2 N хлороводородна киселина и се доработва с етер по обичайния начин, за да се получат 0,161 g (67,3 %) от киселината като жълто масло, което при престояване изкристализира. След прекристализиране от бензохексан се получава рацемичната-6-/3,(4ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветна твърда маса с т.т. 137° 139°С.
Анализ - Изчислено за C2gH36O7: С 69,40; Н 7,49;
Намерено: С 69,28; Н 7,58.
Пример 18. При използване на метода от пример 12 1,42 g от метиловия естер на ра цемичната-3,4-дихидро-2,5,7,8 -тетраметил6 -хидрокси-2 Н -1 -бензопиран-2-оцетна кисели на се алкилира с алилбромид (2,79 g) и натриев хидрид (5,58 mmol) в безводен Ν,Νдиметилформамид. Получават се 1,35 g (83,1 %) метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-6-(2-пропенилокси)-2Н1-бензопиран-2-оцетна киселина като жълто масло, след пречистването му чрез колонна хроматография (силикагел, 9:1 хексанетилацетат).
Анализ - Изчислено за С,„Н,.О,: С 71,67; Н 8,23;
Намерено: С 71,54; Н 8,25.
Пример 19. Към разтвор на 1 М боров хидрид в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя на капки, при бъркане и охлаждане с лед, разтвор на 2 ml (1,64 g) циклохексан в 6 ml сух тетрахидрофуран. Сместа се оставя да се бърка при 0° - 5°С 1,5 h. Към получената суспензия от дициклохексилборов хидрид се прибавя на капки разтвор от 1,59 g от алиловия етер от пример 18 в 4 ml тетрахидрофуран. Сместа се бърка при 0° - 5°С един час и при стайна температура 18 h. Прибавят се 20 ml 1 М разтвор на натриев ацетат в метанол на капки и след това 23,8 ml 0,4 М йод в метанол. Получената смес се бърка при стайна температура 4 h и след това се прибавят 3,1 ml воден разтвор на натриев тиосулфат. Реакционната смес се излива във вода и се дообработва с етер по обичайния начин. Суровият продукт (4,4 g) се хроматографира върху 100 g силикагел, при което се получава 1,71 g (76,7 %) метилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-6- (3-йодпропокси) -2,5,7,8-тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-оцетна киселина като масло, което се елуира с 19:1 и 9:1 хексан-етилацетат.
Пример 20. При използване метода от пример 16, 328 mg 2',4’-дихидрокси-3'-п-пропилацетофенон се алкилира със 756 mg йодид от пример 19 и безводен калиев карбонат (467 mg) в безводен Ν,Ν-диметилформамид. Получава се метилов естер на рацемичната-6/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропил фенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил
2Н-1-бензопиран-2-оцетна киселина като жълто масло след колонно хроматографиране (силикагел, 4:1 хексан-етер).
Пример 21. 0,669 g проба от метиловия естер от пример 20 се осапунва с натриева основа при използване на метода, описан в пример 17. Суровата киселина се хроматографира върху 30 g силикагел. След елуиране с 2:1 хексан-етилацетат се получават 0,386 g (59,6 %) от рацемичната-6-/3-(4-ацетил-3хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2оцетна киселина като жълта стъкловидна маса.
Анализ - Изчислено за СМН38О7: С 69,86; Н 7,68;
Намерено: С 69,63; Н 7,89.
Пример 22. Към разтвор на етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина в 8 ml пиридин при бъркане се прибавят 0,37 ml оцетен анхидрид. Разтворът се бърка при стайна температура 5 h и след това се излива в ледена вода и се доработва с етер по обичайния начин (събраните етерни екстракти се промиват допълнително с 1 N хлороводородна киселина и наситен разтвор на натриев бикарбонат). Маслообразният продукт (1,0 g) се хроматографира върху 50 g силикагел и елуира с 19:1 толуол-етилацетат, при което се получават 0,575 g (63,3 %) етилов естер на рацемичната-7-ацетокси-3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2пропанова киселина като бледожълто масло.
Анализ - Изчислено за С 68,94;
Н 8,10;
Намерено: С 68,73; Н 8,06.
Пример 23. Към разтвор на 276 mg етилов естер на рацемичната-7-ацетокси-3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран2-пропанова киселина в 2 ml ледена оцетна киселина при бъркане и стайна температура се прибавят 0,21 ml боров трифлуорид етерат. Сместа се бърка при 105°С 24 h, след това се охлажда и разрежда с етер. Етерният разтвор се промива с вода и наситен разтвор на сол и се доработва по обичайния начин, за да се получат 298 mg жълто-кафяво масло. Този продукт се хроматографира върху 30 g силикагел и елуира с 4:1 толуол-етилацетат, при което се получават 183 mg (72,1 %) рацемична-6ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-8-ппропил-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова кисели на като бяло твърдо тяло с т.т. 154° - 156°С. Анализ - Изчислено за С18Н24О5: С 67,48; Н 7,55;
Намерено: С 67,17; Н 7,72.
пример 24. Разтвор на 692 mg рацемична-6-ацетил-З,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина и 100 mg паратолуолсулфонова киселина монохидрат в 10 ml абсолютен етанол се бъркат и кипят на обратен хладник 17 h. Полученият разтвор се охлажда и се третира с малко количество от наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това концентриран на вакуум, за да се отстрани етанолът. Остатъкът се разтваря в етер и етерният разтвор се обработва по обичайния начин, за да се получат 752 mg жълто масло. Този продукт се хроматографира върху 50 g силикагел и елуира с 4:1 толуол-етилацетат, за да даде 706 mg (93,9 %) етилов естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-8-п-пропил-2Н-1бензопиран-2-пропанова киселина като жълто масло.
Анализ - Изчислено за СМНМО3: С 68,94; Н 8,10;
Намерено: С 68,86; Н 7,85.
Пример 25. Смес от 263 mg етилов естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2-метил-8-п-пропил-2Н-1 -бензопиран-2пропанова киселина, 222 mg безводен калиев карбонат, 0,39 ml 1,3-дибромпропан, 6 ml безводен ацетон и 3 ml безводен Ν,Ν-диметилформамид се бърка и кипи на обратен хладник 16 h. Прибавя се допълнително още 0,25 g безводен калиев карбонат и бъркането и кипенето продължават още 25 h. Сместа се охлажда и летливите съставки се отстраняват първо на водна помпа и след това под висок вакуум. Остатъкът се третира с етер и ацетон и неразтворените частички се отстраняват чрез филтриране. След концентриране на филтрата под вакуум се получават 359 mg етилов естер на рацемичната-6-ацетил-7- (3-бромпропокси) -
3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като оранжево масло.
Пример 26. Смес от 335 mg етилов естер на рацемичната-6-ацетил-7-(3-бромпропокси)-
3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина, 143 mg 2',4'-дихидрокси-3'-п-пропилацетофенон, 217 mg безводен калиев карбонат, 6 ml безводен ацетон и ml безводен Ν,Ν-диметилформамид се бърка и кипи на обратен хладник 17 h. Прибавят се допълнително 100 mg калиев карбонат и бъркането и кипенето продължава още 4 h. След като се охлади до стайна температура сместа внимателно се подкислява до pH 1 чрез прибавяне на 1 N хлороводородна киселина. Прибавя се вода и сместа се дообработва с етер по обичайния начин. Остатъкът се хроматографира върху 50 g силикагел и елуира с 9:1 толуол-етилацетат, за да се получат 219 mg (52,6 %) от етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-ппропил-фенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина като жълто масло.
Пример 27. 191 mg от продукта от пример 26 се осапунва с литиев хидроокис монохидрат, (273 mg) в 5 ml смес 3:2 тетрахидрофуран - вода, по метода описан в пример 4. След колонно хроматографиране върху силикагел се получава рацемичната-6-ацетил7-/3 - (4-ацетил-3-хидрокси-2-ппропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-8-п-пропил-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина под формата на жълто вискозно масло.
Аанализ - Изчислено за C32H42Og: С 69,29; Н 7,63;
Намерено: С 69,07; Н 7,79.
Пример 28. Проба от 809 mg от етиловия естер на рацемичната-3,4-дихидро-6-хидрокси-5,7,8-триметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се алкилира с 1,2 g 4'-(3бромпропокси) - 2'-хидрокси-3'-ппропилацетофенон, 448 mg 50 %-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло и 1,2 g натриев йодид в безводен диметилформамид при използване на метода от пример 7. След осапунването (1,2 g литиев хидроокис монохидрат) се получават 1,6 g сурова кристална киселина. Тя се хроматографира върху 50 g силикагел и елуира с 4:1, 2:1 и 1:1 толуол-етилацетат, за да се получат 1,2 g (83,2 %) от рацемичната-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси-3,4-дихидро-
5,7,8-триметил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като бяла твърда маса с т.т. 144° - 147°С.
Анализ - Изчислено за С27Н34О7: С 68,92; Н 7,28;
Намерено: С 68,68; Н 7,02.
Пример 29, Смес от 25 g рбензилоксифенол, 20 ml прясно дестилиран акролеин 70 ml метанол и 0,5 ml концентрирана сярна киселина се нагряват при 150°С в автоклавен съд с бъркане в продължение а 2 h. Сместа се охлажда и се разрежда с етер. Етерният разтвор се дообработва по обичайния способ. Кафявият маслообразен остатък (47,9 g) се хроматографира върху 250 g силикагел. Елуира се с толуол и се получават 23,1 g оранжево масло, което отново се хроматографира върху 300 g силикагел. Елуира се с 9:1 хексан:етилацетат, при което се получават 12,8 g (37,9 %) от рацемичния-3,4-дихидро-2-метокси-6- (фенилометокси) -2Н-1 -бензопиран като жълто масло. Този продукт се разтваря в 200 ml ацетон и се прибавя 120 ml 2 N водна хлороводородна киселина. Сместа се бърка и кипи на обратен хладник 2h, държи се една нощ при стайна температура и отново се кипи още 2 h. След като се охлади сместа се концентрира на водна помпа, за да се отстрани по-голямата част от ацетона. Водният остатък се дообработва с етер по обичайния начин (събраните екстракти допълнително се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат), за да се получат 12,1 g бледожълта твърда маса. Този продукт се хроматографира върху 250 g силикагел и елуира с 9:1 и 4:1 толуолетилацетат, за да се получат 9,8 g (80,7 %) от рацемичния-3,4-дихидро-6-(фенилметокси)2Н-1-бензопиран-2-ол като бледожълта твърда маса с т.т. 92,5° - 95°С.
Анализ - Изчислено за С16Н16О3: С 74,98; Н 6,29;
Намерено: С 74,78; Н 6,41.
Пример 30. Разтвор на 1,8 g рацемичен-3,4-дихидро-6- (фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-2-ол и 2,6 g (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран в 20 ml толуол се бъркат и кипят на обратен хладник 22 h. Разтворът се охлажда и се поставя в колона със силикагел и толуол. Елуира се с толуол и 19:1 толуолетилацетат, за да се получат 1,7 g (74,2 %) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-6(фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-2-оцетна киселина като бледожълто масло. Този продукт се разтваря в 25 ml абсолютен етанол и разтворът се бърка в присъствие на 0,2 g 10 %-ен паладий върху въглен при стайна температура в атмосфера на водород. След 1,5 h престава поемането на водород и катализаторът се отстранява чрез филтриране. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получат
1,2 g (97,6 %) етилов естер на рацемичната3,4-дихидро-6-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2оцетна киселина като бледожълто масло.
Пример 31. Смес от 1,2 g етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-6-хидрокси-2Н-
1-бензопиран-2-оцетна киселина, 1,8 g 4'-(3бромфенокси) - 2'-хидрокси-3'-ппропилацетофенон, 1,6 g безводен калиев карбонат, 30 ml сух ацетон и 15 ml сух диметилформамид се бърка и кипи на обратен хладник 23 h. Прибавят се допълнително 1,6 g калиев карбонат и сместа се бърка и кипи допълнително още 2,5 h. След като се охлади сместа внимателно се излива в 1 N воден разтвор на хлороводородна киселина. По-нататък се разработва с етер по обичайния начин (събраните етерни екстракти се промиват допълнително с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат), при което се получават 3,7 g кафяво масло, което се хроматографира върху 50 g силикагел. Елуира се с 19,1 толуолетилацетат, при което се добиват 1,6 g бледожълто масло. Разтвор на този естер и 3,0 g литиев хидроокис монохидрат в 40 ml смес от тетрахидрофуран-вода 1:1 се бърка при стайна температура 23 h. Полученият разтвор се разрежда с вода и се подкислява до pH 1 с 2 N хлороводородна киселина. След по-нататъшно разработване по обичайния начин с етер се получава масло, което се хроматографира върху 50 g силикагел. Елуира се с 4:1, 2:1 и 1:1 толуол-етилацетат, за да се получат 831 mg (37 %) рацемична-6-/4-(3-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)-пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-оцетна киселина като бледожълта твърда маса с т.т. 102,5° - 105°С. Анализ - Изчислено за С^Н^О,: С 67,86; Н 6,83;
Намерено: С 68,03; Н 6,75.
Пример 32. Смес от 17,5 g (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран и 11,4 g 4-бензилокси-2-хидроксибензалдехид в 200 ml толуол се бърка и кипи на обратен хладник 1 h. След изпаряването на разтворителя във вакуум, остатъкът от 28,2 g съдържа етилов естер на (4'бензилокси-2'-хидрокси) бензпропенова киселина и трифенилфосфинов окис. Този продукт се разтваря в 300 ml етилацетат и се хидрира при атмосферно налягане и стайна температура в присъствие на 0,35 g платинов окис.
Катализаторът се отстранява чрез филтриране и филтратът се концентрира във вакуум, за да се получат 28,1 g продукт, съдържащ (4'-бензилокси-2'-хидрокси)бензпропанова киселина етилов естер. Към него се прибавят 100 ml 5%ен разтвор на калиева основа в метанол и сместа се кипи на обратен хладник 2 h. По-голямата част от метанола се отстранява чрез концентриране под вакуум и остатъкът се разделя между етер и вода. Етерният слой се изхвърля. Водната фаза се подкислява с 2 N хлороводородна киселина и се доработва с 1:1 етер-тетрахидрофуран по обичайния начин, за да се получат 9,8 g (4'-бензилокси)2'-хидрокси)бензпропионова киселина. Тя се разтваря в 98 ml оцетен анхидрид и разтворът се кипи на обратен хладник 2 h. След охлаждане към разтвора се прибавят 100 ml метанол и разтворителите се отстраняват чрез концентриране във вакуум. Прибавянето на метанол и изпаряването се повтаря още два пъти и остатъкът се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане върху силикагел и елуиране с 4:1 хексанетилацетат. Получават се 6,2 g (48,8 %) 3,4дихидро-7- (фенилметокси) -1 -бензопиран-2-он като твърдо вещество.
Пример 33. Към разтвор на 6,2 g 3,4дихидро-7- (фенилметокси) -1 -бензопиран-2-он в 80 ml дихлорметан се прибавя на капки 20 ml разтвор на 25 % -ен диизобутилалуминиев хидрид в толуол при -76°С, при бъркане. Реакционната смес се бърка при тази температура 1 h, след което внимателно се прибавят 5 ml метанол. Разтворът се излива в 25 ml 1 N сярна киселина и сместа се дообработва с етер по обичайния начин (събраните органични екстракти допълнително се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат). Остатъкът (5,9 g) се пречиства чрез течна хроматография под високо налягане върху силикагел (елуиране със система от разтворители 3:1 хексанетилацетат). При това се добиват 4,8 g (76,8 %) рацемичен-3,4-дихидро-7-(фенилметокси)2Н-1-бензопиран-2-ол като безцветна твърда маса с т.т. 64° - 65,5°С.
Анализ - Изчислено за С,.Н,.О · С 74,98; Н 6,29;
Намерено: С 74,44; Н 6,38.
Пример 34. Проба от 2,2 g от рацемичен-3,4-дихидро-7-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-2-ол се кондензира с (карбоксиметилен)трифенилфосфоран (3,2 g) по метода от пример 30. Получават се 2,6 g (92,8 %) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7(фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-2-оцетна киселина като жълто масло след пречистване чрез колонна хроматография. Този продукт се хидрира над 0,2 g 10 %-ен паладий върху въглен, както е описано в пример 30. Получават се 1,9 g естер на рацемичната-3,4дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-оцетна киселина като бледожълто масло.
Пример 35. Проба от 0,9 g етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н1-бензопиран-2-оцетна киселина се алкилира с 3 g 4'-(3-бромпропокси)-2’-хидрокси-3'-ппропилацетофенон по метода, описан в пример 31. Суровият продукт се хроматографира върху силикагел 50 g, при което се получава желаният естер като бледожълто масло (за елуент се използва 19:1 толуол-етилацетат). Този продукт се осапунва с 2,0 g литиев хидроокис монохидрат по метода, описан в пример 31. Суровата киселина (1,1 g) се хроматографира върху 50 g силикагел и се елуира с 2:1 и 1:1 толуол-етилацетат, за да се получат 682 mg (40,5 %) от рацемичната-7-/3-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропилфенокси) -пропокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-оцетна киселина като бледожълта твърда маса с т.т. 107° 109,5°С.
Анализ - Изчислено за СиН30О?: С 67,86; Н 6,83;
Намерено: С 68,07; Н 6,87.
Пример 36. Разтвор на 8,75 g етил-6хидроксихромон-2-карбоксилат в 200 ml оцетна киселина се хидрира в присъствие на 2 g 10 %-ен паладий върху въглен при 50 фунта/ инч2 и стайна температура чрез разклащане на суспензията в продължение на 17 h. Катализаторът се филтрира и филтратът се изпарява под намалено налягане, за да даде 7,85 g суров продукт. Чрез пречистването му с високоефективна течна хроматография (система от разтворители хексан-етилацетат 3:1) се добиват 4,9 g (59 %) от чист етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-6-хидрокси-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина. След прекристализиране от етилацетат-хексан се получава безцветна твърда маса с т.т. 72° 74°С.
Анализ - Изчислено за С,,Н,„О„: С 64,85; Н 6,35;
Намерено: С 64,57; Н 6,45.
-.44 -·ίν*Μ:
Пример 37. В разтвор на 2,23 g рацемичен-етил-6-хидроксихроман-2-карбоксилат в 30 ml оцетна киселина се пропуска поток от боров трифлуорид газ при 20° - 25°С. През време на пропускането на газът (30 - 45 min) 5 се използва студена водна баня за контролиране на екзотермната реакция. Студената водна баня се отстранява и реакционната смес се нагрява до 80°С в продължение на 5 h. След това реакционната смес се охлажда и внимателно се излива в смес от наситен разтвор на натриев бикарбонат и лед и продуктът се екстрахира с 1:1 тетрахидрофуран-етер. Полученият след изпаряването суров продукт се хроматографира върху силикагелна колона, за да даде 1,6 g (60 %) етилов естер на рацемичната-7ацетил-6-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като вискозно масло.
Пример 38. При използване на метода, описан в пример 42, 1,0 g от рацемичния етил 6-хидроксихроман-2-карбоксилат се превръща в рацемична-6-/3- (4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина с 27 % добив като бели кристали с т.т. 125° - 127°С. Анализ - Изчислено за C24H2gO7: С 67,28; Н 6,59;
Намерено: С 67,27; Н 6,67.
Пример 39. Смес от етилов естер на рацемичната-7-ацетил-6-хидроксихроман-2-карбоксилна киселина (1,6 g), 3,0 g калиев карбонат, 5 ml 1,3-дибромпропан, 60 ml сух ацетон и 30 ml сух диметилформамид се бъркат и нагряват до кипене 20 h. След като се 35 отстранят повечето от разтворителите във вакуум, остатъкът се разрежда с етер и внимателно му се прибавя 1 N хлороводородна киселина. Органичната фаза се отделя, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и вода, суши се и се концентрира във вакуум. Суровият бромпропилов продукт (2,1 g) се разтваря в 30 ml ацетон и се прибавя към смес от 1,2 g 2',4'-дихидрокси-3'пропилацетофенон, 2,5 g безводен калиев карбонат, 30 ml сух ацетон и 30 ml диметилформамид. Реакционната смес се кипи на обратен хладник 25 h. След като поголямата част от разтворителя се отстрани, продуктът се екстрахира с етер, етерните екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се сушат. Суровият продукт (3,1
g), получен след изпаряването на разтворителя, се хроматографира върху силикагел, за да даде 1,3 g (43 %) от желания естер. Той се хидролизира чрез въздействие на естера (1,3 g в 18 ml тетрахидрофуран) с воден разтвор на литиев хидроокис (2,2 g литиев хидроокис монохидрат в 18 ml вода). Мътната реакционна смес се бърка 21 h при стайна температура, излива се в 1 N хлороводородна киселина и 10 продуктът се екстрахира с етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на сол, суши се и се изпарява, за да даде 1,2 g вискозно жълто масло. След пречистване чрез хроматографиране върху колона със силикагел се 15 получават 0,778 g (27,3 %) от рацемичната7-ацетил-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина като бял кристален продукт с т.т. 140,5° - 142,5°С (от 20 етилацетат).
Анализ - Изчислено за C26H30Og: С 66,37; Н
6,43;
Намерено: С 66,44; Н 6,51.
Пример 40. При използване на услови25 ята за хидриране от пример 36, 1,09 g етил-7хидроксихроман-2-карбоксилат се превръща в рацемичен-етил 7-хидроксихроман-2-карбоксилат с 53 %-ен добив, като се получава във вид на кристали с т.т. 81° - 82,5°С (от етила30 цетат-хексан).
Анализ - Изчислено за C,,H,O/ С 64,85; Н
14 4 77
6,35;
Намерено: С 64,60; Н 6,26.
Пример 41. Проба от 1,1 g от рацемичен етил 7-хидроксихроман-2-карбоксилат се третира с 10 ml 1:1 оцетен анхидрид - пиридин и се бърка 17 h при стайна температура. След отстраняване на разтворителите, остатъкът (1,2 g) се разтваря в 12 ml ледена оцет40 на киселина и се третира с 1,26 ml боров трифлуорид етерат. Реакционната смес внимателно се кипи 17 h на обратен хладник, охлажда се, излива се внимателно върху смес от натриев бикарбонат и лед и продуктът се екстра45 хира с 1:1 тетрахидрофуран-етер. След изпаряване на разтворителя се получава 1,1 g сурова рацемична-7-хидрокси-6-ацетилхроман-
2-карбоксилна киселина. Превръщането на киселината в съответния етилов естер се постига 50 чрез нагряване при кипене на обратен хладник на 1,1 g от суровата киселина в абсолютен етанол в присъствие на 10 mg р-толуол25 сулфонова киселина в продължение на 17 h. След като по-голямата част от разтворителя се отстрани, продуктът се екстрахира с 1:1 тетрахидрофуран-етер, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и с вода, суши се и разтворителят се концентрира, за да се получат 1,2 g суров етилов естер като смес от 6ацетилното и 8-ацетилното производно в съотношение около 7:1. Този продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да даде 0,7 g (53,5 %) от рацемичната-6ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина етиловият естер под формата на безцветни кристали с т.т. 93,5° - 95,5°С (от етилацетат-хексан).
Пример 42. Смес от 1 g от рацемичнияетил 7-хидроксихроман-2-карбоксилат, 1,6 g 4'(3-бромпропокси)-2'-хидрокси-3'пропилацетофенон, 1,6 g безводен калиев карбонат, 25 ml ацетон и 12 ml диметилформамид се бъркат и кипят на обратен хладник 23 h. След охлаждане внимателно се прибавя 1 N хлороводородна киселина и продуктът се екстрахира с етер. Етерните слоеве се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се и се изпаряват под вакуум, за да се получат 3,6 g оранжево масло. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел се добиват 1,4 g от алкилирания етилов естер. Този продукт, разтворен в 20 ml тетрахидрофуран, се третира с воден литиев хидроокис (2,6 g литиев хидроокис монохидрат в 20 ml вода) и се бърка 23 h при стайна температура. Реакционната смес се подкислява и продуктът се екстрахира с етер, промива се с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши. След отстраняване на разтворителя се добиват 1,3 g бледожълта киселина, която се пречиства чрез хроматографска колона със силикагел, за да даде 0,554 g (28,7 %) рацемична-7-/3-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропил) фенокси) пропокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като бели кристали с т.т. 142,5° - 145“С. Анализ - Изчислено за С24Н28О7: С 67,28; Н 6,59;
Намерено: С 67,34; Н 6,62.
Пример 43. При използване на метода от пример 39 0,840 g от рацемичен-етил 6ацетил-7-хидроксихроман-2-карбоксилат се превръща в рацемична-6-ацетил-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 49,5 %-ен добив и под формата на безцветна твърда маса с т.т. 176° - 178,5°С (д) (от етилацетат).
Анализ - Изчислено за C26H30Og: С 66,37; Н
6,43;
Намерено: С 66,27; Н 6,39.
Пример 44. При използване условията за хидриране, описани в пример 36 5,52 g етил 7-хидрокси-8-пропилхромон-2-карбоксилат се превръща в рацемичен-етил 7-хидрокси-8-пропилхроман-2-карбоксилат с 43,5 %-ен добив и представлява вискозно бледожълто масло.
Пример 45. При използване на метода, описан в пример 41 1,3 g етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-8-пропил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в съответното 6-ацетилно производно с 79,5 %-ен добив и представлява вискозно масло.
Пример 46. При използване на метода, описан в пример 42 1,0 g етилов естер на рацемичната-7-хидрокси-8-пропилхроман-2-карбоксилна киселина се превръща в рацемичната-7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропил) фенокси) пропокси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина под формата на бледожълта твърда маса с т.т. 105» - 107°С.
Анализ - Изчислено за С27Н34О?: С 68,92; Н 7,28;
Намерено: С 69,06; Н 7,29.
Пример 47. Смес от 0,85 g рацемиченетил 6-ацетил-7-хидрокси-8-пропилхроман-2карбоксилат, 1,2 g безводен калиев карбонат, 2,3 ml 1,3-дибромпропан, 0,1 g 18-краун-6етер и 20 ml ацетонитрил се кипят на обратен хладник 23 h. След охлаждане реакционната смес се разрежда с етер. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на сол, суши се и се изпарява, за да даде 1,2 g бромпропиловото производно като жълто масло. При използване на условията, описани в пример 39, този бромид се превръща чрез алкилиране на 2',4’-дихидрокси-3'-пропилацетофенон и последващо осапунване в рацемична-6-ацетил7-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с около 40 % среден добив. Киселината се получава като безцветна твърда маса с т.т. 108° - 110,5°С (от етилацетат-хексан).
т «••л л . f ΜβΖΛΒ*ί--·.' 'ST61090
Анализ - Изчислено за C2gH36Og: С 67,95; Н 7,08;
Намерено: С 68,16; Н 7,20.
Пример 48. При използване на метода, описан в пример 39 с изключение на това, че
1,5-дибромпентан се използва вместо 1,3дибромпропан, етиловият естер на рацемичната-6-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 32,8 %-ен добив и представлява безцветна твърда маса с т.т. 113° - 115°С (от етилацетат-хексан). 15
Анализ - Изчислено за C2gH34Og: С 67,45; Н 6,87; Намерено: С 67,61; Н 6,80.
Пример 49. При използване на метода, описан в пример 39 с изключение на това, че вместо 1,3-дибромпропан се използва 1,7дибромхептан, етиловият естер на рацемичната-6-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в рацемична-6-ацетил-7-/7-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропил фенокси) хептилокси/3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина, представляваща безцветна твърда маса с т.т. 133° - 135°С (от етилацетат-хексан) със среден добив 39,1 % общо. Анализ - Изчислено за C30H3gOg: С 68,42; Н 7,27; Намерено: С 68,22; Н 7,18.
Пример 50. При използване на метода, описан в пример 39 0,62 g етилов естер на рацемичната-8-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в рацемична-8-ацетил-7-/3-(4ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина с общ среден добив 27,7 % и представляваща безцветна твърда маса с т.т. 146,5° - 148,5°С (от етилацетат-хексан) .
Анализ - Изчислено за С,,Н,„ОС 66,37; Н
2о 30 б
6,43; Намерено: С 66,51; Н 6,47.
Пример 51. Проба от етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-6-хидрокси-2-метил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина (0,125 g) се превръща в етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-ацетил-6-хидрокси-2 метил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина с 65,5 %-ен добив, която представлява вискозно масло, при използването на метода, описан в пример 37.
Пример 52. При използването на метода, описан в пример 39, проба от 96,5 mg етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-ацетил6-хидрокси-2-метил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в рацемична10 7-ацетил-6-/3-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропил фенокси) пропокси/-3,4-дихидро-2-метил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина с 65,7 %-ен добив и представляваща пяна.
Пример 53. Смес от 1,14 g 4-бензилокси-2-хидроксибензалдехид, 0,125 g 1,4-диазабицикло/2,2,2/октан и 0,65 g акрилонитрил се бъркат и нагряват при 80° - 85°С в атмосфера на аргон за 2 h. След отстраняването на разтворителя, остатъкът се разтваря в тетра20 хидрофуран-етер (1:1), промива се с 1 N натриева основа и с вода, суши се и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият продукт (1,10 g) се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, за да даде 0,6 g 25 (45,7 %) 7-(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран3-карбонитрил като безцветно твърдо тяло с т.т. 95° - 98°С (от етилацетат-хексан).
Анализ - Изчислено за C17H13NO2: С 77,55; Н 4,98; N 5,32;
Намерено: С 77,41; Н 5,00; N 4,80.
Пример 54. Проба от 2,2 g 7(фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-3-карбонитрил се разтваря в 40 ml смес от тетрахидрофуран-етил алкохол (1:1) и се третира с 20 ml 2 35 N калиева основа и реакционната смес се нагрява на обратен хладник до кипене 21 h в атмосфера на аргон. Прибавят се допълнително 10 ml 2 N калиева основа и сместа отново се бърка и нагрява при кипене още 27 h. 40 Реакционната смес се подкислява с 1 N хлороводородна киселина, екстрахира се с етилацетат, промива се с наситен разтвор на сол, суши се и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получат 2,2 g оранжева 45 твърда маса. Този продукт, разтворен в 30 ml етанол, съдържащ 0,3 g р-толуолсулфонова киселина монохидрат, се нагрява на обратен хладник при кипене 18 h под аргон. След като се отстрани по-голямата част от разтворителя, ос50 татъкът се екстрахира с етер, екстрактите се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода, сушат се и разтворителят се отстранява, при което се получават 2,3 g от суровия естер. Етиловият естер се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел и се добиват 1,4 g етилов естер на 7(фенилметокси)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилна киселина под формата на кристали.
Пример 55. Естерът от пример 54 (1,4 g) се разтваря в 25 ml абсолютен алкохол и се хидрира при атмосферно налягане в присъствие на 0,2 g 10 % паладий върху въглен. Катализаторът се отстранява чрез филтриране през диатомична пръст и след отстраняване на разтворителя се получават 0,9 g етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1 бензопиран-3-карбоксилна киселина като бяла твърда маса.
Пример 56. Етиловият естер от пример 55 се превръща в рацемична-7-/3-(4-ацетил3-хидрокси-2-пропилфенокси)-пропокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилна киселина с общ среден добив 17,7 % при работа по метода, описан в пример 42. Киселината се получава като безцветна твърда маса с т.т. 153,5° - 155,5°С (от етилацетат-хексан).
Анализ - Изчислено за C24H2gO7: С 67,28; Н 6,59;
Намерено: С 67,46; Н 6,66.
Пример 57. Проба от 0,9 g етилов естер на рацемичната-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-3-карбоксилна киселина се разтварят в 5 ml пиридин и се третират с 1,2 ml оцетен анхидрид. След като се бърка 3 h при стайна температура реакционната смес се разрежда с етер. Органичният слой се промива с 2 N хлороводородна киселина с натриев бикарбонат със солев разтвор, суши се и се изпарява разтворителят. Получават се 1,2 g суров ацетат, който се разтваря в 10 ml ледена оцетна киселина и се третира с 1 ml боров трифлуорид етерат. Реакционната смес се нагрява при 100°С под аргон 6 h. След охлаждане се прибавя етер. Органичният слой се промива неколкократно с вода, суши се и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи 1,0 g оранжево масло. При естерифициране на този продукт с етанол, което се провежда по начина, описан в пример 41, се добива етиловият естер на рацемичната-6-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилна киселина.
Пример 58. При използване на метода, описан в пример 39, етилов естер на рацемич ната-6-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-3-карбоксилна киселина се превръща в рацемична-6-ацетил-7-/3-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропилфенокси пропокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-3-карбоксилна киселина. Киселината представлява бецветно твърдо тяло с т.т. 127° - 129°С с разлагане (от етилацетат-хексан).
Анализ - Изчислено за C26H30Og: С 66,37; Н 6,43;
Намерено: С 66,45; Н 6,43.
Пример 59. При използване на метода от пример 41 11,3 g етилов естер на рацемичната-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се превръща в сурова рацемична-7-хидрокси-6-ацетил-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 93 %-ен добив (11 g). Проба от 1 g от тази сурова киселина се третира с 3,8 g (-)(2Я,ЗК)-бутандиол в 30 ml толуол в присъствието на 0,2 g р-толуолсулфонова киселина монохидрат. След 18 h кипене на обратен хладник, реакционната смес се охлажда и се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира с етер. Етерните екстракти се промиват двукратно с вода, сушат се и се концентрират. Получава се 1,8 g суров продукт след отстраняването на разтворителите, който представлява смес от 6-ацетилното и 8-ацетилното монобутандиолно естерно производно в съотношение около 7:1. Пречистването на този продукт чрез високоефективна течна хроматография дава 0,8 g (61 %-ен добив) /2R,S-2-/(R+,2R+)//-
6-ацетил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина 1-метил-2-хидроксипропилов естер като вискозно бледожълто масло.
Пример 60. При използване на метода, описан в пример 25, 1-метил-2-хидроксипропиловия естер на /2R,S-2-/(lR+,2R+)//-6-aneтил-7-хидрокси-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина (3,5 g), 12 ml 1,5дибромпентан, 7,2 g безводен калиев карбонат в 100 ml ацетон и 50 ml Ν,Ν-диметилформамид дават 2,6 g (50 %) 2-хидрокси-1-метилпропилов естер на /2R,S-2-/(lR+,2R+)//6-ацетил-7-/ (5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина. Този продукт се отделя чрез рециклиране чрез високоефективна течна хроматография (толуол-етилацетат 2:1). По-малко полярният ди
..'F> .....
астереоизомер се прекристализира от етилов етер, за да даде 786 mg 2-хидрокси-1-метилпропилестер на /2S-/2-6eTa-(lR+,2R+)//-6-aueтил-7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-карбоксилна киселина под формата на безцветна твърда маса с т.т. 94,5°
- 98°С; / а Г'15 - 7,99° (С1, СНС13).
Анализ - Изчислено за C2|HMBrO6: С 55,15; Н 6,39;
Намерено: С 54,79; Н 6,20.
Прекристализиране на по-полярният диастереоизомер от етилов етер дава 1,03 g 2хидрокси-1-метилпропилов естер на /2R-/2алфа - (1 R + ,2R+) / /- 6- ацетил-7-/ (5бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с т.т. 80° - 83“С; / a /D25 - 21,49° (С1, СНС13) като безцветна твърда маса.
Анализ - Изчислено за C21H29BrO8: С 55,15; Н 6,39;
Намерено: С 55,06; Н 6,39.
Пример 61. При използване на метода, описан в пример 26 199,8 mg от 2-хидрокси-1метилпропиловия естер на /2S-(2-6eTa(2R+,2R+)//-6-aHe,nui-7-/ (5-бромпентил)окси/ -3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се алкилира с 2',4'-дихидрокси-3'-ппропилацетофенон. След хроматографско пречистване върху колона със силикагел се получават 106 mg 2-хидрокси-1-метилпропилов естер на /2S-(2-6eTa-(lR*,2R+)//-6-a4eTmi-7-/
5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропил фенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина (42,8 % добив) / а № - 7,25° (С1, СНС13); т.т. 124»
- 127,5°С (прекристализиран от етилацетатхексан).
Анализ - Изчислено за С32Н42О,: С 67,35; Н 7,42;
Намерено: С 67,14; Н 7,51.
Пример 62. При използване на метода от пример 61 554 mg от 2R-6pOM естера от пример 60 се превръща в 2-хидрокси-1-метилпропилов естер на /ЗК-(2-алфа-(11А,2К+)-6ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина със 72,6 %-ен добив и т.т. 100° - 105°С; / a /D“ 15,75° (С1, СНС13) (от етилацетат-хексан). Анализ - Изчислено за С32Н42О9: С 67,25; Н 7,42;
Намерено: С 66,98; Н 7,39.
Пример 63. Проба от 405 mg от 2S-H3Oмерния естер от пример 61 се осапунва с литиев хидроокис монохидрат (0,6 g) в 10 ml 1:1 смес на тетрахидрофуран-вода при използване на метода от пример 4. След прекристализиране от етилацетат-хексан се получават 185 mg (52,2 %-ен добив) от (8)-6-ацетил-7-/5(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с т.т. 94° - 97,5°С, / /D“ + 1,25° (С1, СНС13).
Анализ - Изчислено за C28H34Og: С 67,45; Н 6,87;
Намерено: С 66,60; Н 6,70.
Пример 64. При използване на метода от пример 63 502 mg от 2Е-изомерния естер от пример 62, дава, след прекристализиране от етилацетат-хексан, 185 mg (40,7 %) (R)-6ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с т.т. 102,5» - 108»С, / tz/D25 - 1,02» (Cl, СНС13). Анализ за С28Н34О8: Изчислено: С 67,45; Н 6,87;
Намерено: С 67,26; Н 6,78.
Пример 65. Смес от 1 g (4,5 mmol) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензолиран-2-карбоксил на киселина, 3,7 ml (27,2 mmol) 1,5-дибромпентан, 2 g (14,5 mmol) безводен калиев карбонат, 30 ml ацетон и 15 ml Ν,Ν-диметилформамид се бъркат и нагряват на обратен хладник 20 h. Сместа се охлажда и се разрежда с етер. Етерният разтвор се промива с вода и с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане, за да даде 7,2 g жълта течност. Този продукт се хроматографира върху 50 g силикагел. Елуира се с 19:1 и 9:1 толуол-етилацетат, при което се получават 1,2 g етилов естер на рацемичната-
7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина (72 %-ен добив) като бледожълто масло.
Пример 66. При използване метода и моларните съотношения от пример 65 и от съответните изходни продукти се получават следните съединения. Всички съединения са пречистени чрез хроматографиране върху силикагел и се изолират като бледожълти масла:
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8-про пил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от етилов естер на рацемичната-6-ацетил-7хидрокси-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 1,5дибромпентан;
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7-/ (5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина от етилов естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро-7хидрокси-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина и 1,5-дибромхексан;
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7-/(6-бромхексил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 1,6-дибромпентан;
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7-/ (4-бромбутил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро-7хидрокси-2Н-1 -бензопропан-2-карбоксилна киселина и 1,4-дибромбутан;
етилов естер на рацемичната-7-/(5бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 1,5-дибромпентан;
метилов естер на рацемичната-8-ацетил7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина от метиловия естер на рацемичната-8-ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 1,5-дибромпентан.
Пример 67. Смес от 1,2 g (3,23 mmol) етилов естер на рацемичната-7-/(5бромпентил) окси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина, 1,0 g (5,15 mmol) 2',4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон, 1,8 g (13,0 mmol) безводен калиев карбонат, 30 ml ацетон и 15 ml Ν,Ν-диметилформамид се бъркат и нагряват при кипене на обратен хладник. След като се охладят, сместа се разрежда с етер. Етерната фаза се промива с вода и с наситен разтвор на сол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът (2,1 g) се хроматографира върху 50 g силикагел.След елуиране с 19:1 толуол-етилацетат се получават 1,3 g (83 %) от етиловия естер на рацемичната-7-/5- (4-ацетил-3-хидрокси-2 пропилфенокси) пентилокси/ -3,4-дихидро-2Н 1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като жълто масло.
Пример 68. При използване на метода и моларните съотношения от пример 67 от посочените изходни продукти се получават следните съединения. Всички съединения се пречистват чрез хроматографиране върху силикагел и се изолират като бледожълти масла:
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7 - / 5 - (4-ацетил-Зхидроксифенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'-дихидроксиацетофенон;
етилов естер на рац.-6-ацетил-7-/5-(4ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рац.-6-ацетил-7/ (5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4,дихидроксиацетофенон;
етилов естер на рац.-6-ацетил-7-/5-(4ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от рац.-6-ацетил-7-/(5бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина етиловия й естер и 2',4'-дихидрокси-3'пропилацетофенон;
етилов естер на рац.-7-/5-(4-ацетил-3хидроксифенокси)пентилокси/-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-7-/(5бромпентил) окси / -3,4-дихидро-2 Н -1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'дихидроксиацетофенон;
етилов естер на рацемичната-6-ацетил7 -/6-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)хексилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-7-/(6бромхексил)окси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон;
етилов естер на рацемичната-7-/4-(4ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)бутокси/ -3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-
6- ацетил-7-/4-бромбутил)окси/-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2’,4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон;
етилов естер на рацемичната-7-/5-(4ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-3,4дихидро-8-пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-7-/(5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'-дихидрокси-ацетофенон;
етилов естер на рацемичната-7-/5-(4ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидрокси-
8-пропил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина от етиловия естер на рацемичната-7-/ (5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-8-пропил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон;
метилов естер на рацемичната-8-ацетил-
7- /5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-карбоксилна киселина от метиловия естер на рацемичната-8-ацетил-7-/ (бромпентил) окси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензо- 25 пиран-2-карбоксилна киселина и 2',4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон.
Пример 69. Смес от 1,3 g (2,68 mmol) от естерния продукт от пример 67 60 ml смес от 1:1 тетрахидрофуран-вода и 2,4 g (57,1 mmol) литиев хидроокис монохидрат се бъркат при 5 стайна температура 5 h. Сместа се разрежда с вода и трикратно се екстрахира с етер. Водната фаза се подкислява до pH 1 с 2 N хлороводородна киселина и се екстрахира три пъти с етилацетат. Събраните етилацетатни екстракти се 10 обединяват, промиват се с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се прекристализира от етилацетат, като се получават 0,725 g (59 %) рацемична-7-/515 (4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1 бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветна твърда маса с т.т. 124° - 126,5°С.
Анализ - Изчислено за С^Н^О,: С 68,40; Н 7,07; 20 Намерено: С 68,34; Н 7,29.
Пример 70. При използване на метода и моларните съотношения от пример 69, получават се киселините от следващата таблица, като се получават чрез осапунване на съответните естери от пример 68:
Микроанализ | т.т. °C из | Цзекрист формула | адизирано Изчислено % С Н | Намерено % С Н |
1 | 2 3 | 4 | 5 6 | 7 В |
рац-6-ацетил-7-/5-(4-аце тил-3-хидроксифенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | 105-107 етилацетат хексан | С28Н34°8 | 67.45; 6.87 | 67.24 6.91 |
рац-б-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидроксифенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина | 183-185.5 етил- ацетат | С25Н28°8 | 65.78 6.18 | 65.80 6.08 |
рац-6-аце тил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)-пентилокси/-3,4-дихидро-г8-пропил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | масло | С31Н40°8 | 68.87 7.46 | 68.76 7.70 |
рац-7-/5-(4-ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина | 146.5-149 етилацетат: хексан | ^29^3^8 | 67.95 7.08 | 67.99 7.14 |
ра ц-б^аце тил-7-/4- (4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)бутокси/-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина . | 137-140 етилацета^уН^Од хексан | 66.93 6.66 | 67.21 6.77 | |
рац-7-/5-(4-ацетил-3-хидроксифенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1-бензопиран-2парбоксилна киселина | 120-123 етилацетат | С26Н32°7 | 68.40 7.07 | '68.70 7.14 |
рац-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенок- си)пентилокси/-3,4-дихидро-8-пропил-2Н-1- | масло | С29Н38°7 | 69.86 7.68 | 70.02 7.80 |
бензопиран-2-карбоксилна киселина рац-8-ацетил-7-//5-.4-ацетил-3-хидрокси- 134-136 ацето- CjgH^Og 67.45 6.87 67.20 6^84
2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро- нитрил
2Н-1-бензопиран-2-карбокоилна киселина
Пример 71. Смес от 6,5 g (24,6 mmol) от (И)-(+)-6-хидрокси-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина метиловия й естер, 10,37 g (75,1 mmol) безводен калиев карбонат, 1,12 g 18-краун-6, 39,3 ml (0,2 mol) 1,5-дибромпентан и 150 ml ацетонитрил се бъркат и кипят на обратен хладник 21 h. След като се охладят, сместа се третира с етер и вода. Органичният слой се отделя, промива се с вода и наситен разтвор на сол, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане. Остатъкът (68 g) се пречиства първо чрез колонна хроматография върху силикагел (400 g, елуиране с 49:1 толуол-етилацетат) и след това чрез високоефективна течна хроматография върху силикагел, като за подвижна фаза се използва 9:1 хексан-етилацетат. Получават се 9,71 g (95,6 %) метилов естер на (R)-(+)-6-/ (5-бромпентил) окси / -3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина под формата на твърда маса. След прекристализиране от етанол се получава безцветно твърдо вещество с т.т. 64° - 65,5°С, /а /Ό15 + 36,37° (с2, СНС13).
Анализ - Изчислено за C20H2gBrO4: С 58,12; Н 7,07; Вг 19,33;
Намерено: С 58,01; Н 7,07; Вг 19,20.
Пример 72. При използване на метода и моларните съотношения от пример 71, метиловият естер на (8)-(-)-6-хидрокси-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се алкилира с 1,3дибромпентан, за да се получи метилов естер на (S)-(-) -6- (5-бромпентил)окси/-3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина, /а/D“ - 35,60° (с2, СНС13), с 88,5 %-ен добив.
Анализ - Изчислено за C20H29BrO4: С 58,12; Н 7,07; Вг 19,33;
Намерено: С 58,00; Н 7,19; Вг 19,33.
Пример 73. При използване на метода и моларните съотношения от пример 71, 1 g от метиловия естер на рацемичната-6-хидрокси-
3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се алкилира с 1,5дибромпентан, като се получава метиловият естер на рацемичната-6-/(5-бромпентил) окси/-
3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветно твърдо тяло с т.т. 72,5° - 74,5°С и 90 %-ен добив, след пречистване чрез хроматографиране върху силикагел.
Анализ - Изчислено за C20H29BrO4: С
58,12; Н 7,07; Вг 19,33;
Намерено: С 58,13; Н 7,15; Вг 19,30.
Пример 74. Смес от 7,35 g (17,8 mmol) от (R)-(+)-6poMecTepHH4 продукт от пример 71, 3,85 g (19,8 mmol) 2’,4'-дихидрокси-3'пропилацетофенон, 8,93 g (64,7 mmol) безводен калиев карбонат, 154 сух ацетон и 77 ml сух Ν,Ν-диметилформамид се бъркат и кипят на обратен хладник 5,5 h. Сместа се охлажда и се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и наситен разтвор на сол, суши се над базводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под намалено налягане, при което се получават 10,8 g масло. Този продукт се пречиства чрез високоефективна течна хроматография върху силикагел при използване на 2:1 хексан-етилацетат за мобилна фаза. Получават се 9,1 g (97 %) метилов естер на (И)-(+)-6-/5/(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси)-пентилокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2карбоксилна киселина под формата на жълто масло, / a /D“ + 26,62» (с2, СНС13).
Анализ - Изчислено за С31Н42О,: С 70,70; Н 8,04;
Намерено: С 70,06; Н 8,18.
Пример 75. При използване на метода от пример 74 (8)-(-)-броместерният продукт от пример 72 (8,4 g) се превръща чрез алкилиране с 2’,4'-дихидрокси-3'-пропилацетофенон (4,4 g) в метиловия естер на (S)-(-)-6-/ 5 - (4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 91 %-ен добив. Естерът представлява жълто масло.
Анализ - Изчислено за С31Н42О7: С 70,70; Н 8,04;
Намерено: С 70,13; Н 7,73.
Пример 76. При използване на метода и моларните съотношения, описани в пример 74, 1,2 g от рацемичния броместерен продукт от пример 73 се превръща при алкилиране с 2',4'-дихидро-3'-пропилацетофенон (0,834 g) в метилов естер на рацемичната 6-/5-(4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8-тетраметил2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина с 72 %-ен добив, под формата на бледожълто масло.
Анализ - Изчислено за С3|Н42О7: С 70,70; Н 8,04;
Намерено: С 70,44; Н 7,97.
Пример 77. Смес от 7,55 g (14,3 mmol) от (Ю-(+)-естерния продукт от пример 74, 140 ml тетрахидрофуран, 90 ml вода и 12,6 g (0,21 mol) литиев хидроокис монохидрат се бъркат 7 h при стайна температура и след това се държи при 0°С 17 h. Сместа се излива в студена 3 N хлороводородна киселина. Органичните продукти се екстрахират трикратно с етилацетат. Екстрактите се обединяват, промиват се с вода и наситен разтвор на сол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът представлява жълта стъкловидна маса (7,3 g), която се хроматографира върху силикагел (350 g). Елуира се с 4:1, 2:1 и 1:1 толуол-етилацетат, при което се получава желаната киселина (5 g), която се прекристализира от ацетонитрил. Получават се 2,49 g (34 %) (Ю-(+)-6-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-
2-пропилфенокси)пентилокси/3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветна твърда маса с т.т. 92,5° - 95°С, / a /D25 + 37,86° (с2, СНС13).
Анализ - Изчислено за CwH40O7: С 70,29; Н 7,87;
Намерено: С 70,25; Н 7,92.
Пример 78. При използване на метода от пример 77, 9,35 g (17,8 mmol) от (S)-(-)естерния продукт от пример 75 се осапунва. Получава се (S)-(-)-6-/5-(4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2,5,7,8 -тетраметил-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветна твърда маса с т.т. 90“ - 93,5“С, / a /D25 - 38,18“ (с2, СНС13) след прекристализиране от ацетонитрил.
Анализ - изчислено за С^Н^О,: С 70,29; Н 7,87;
Намерено: С 70,50; Н 8,11.
Пример 79. При използване на метода от пример 77, 5,8 g (11 mmol) от рацемичния естер от пример 76 се осапунва. Получават се 2,77 g (49 %) от рацемичната-6-/5-(4-ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси)-3,4-дихидро-
2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина като безцветна твърда маса с т.т. 92,5° - 95°С.
Анализ - Изчислено за СМН4(|О,: С 70,29;
Н 7,87;
Намерено: С 70,28; Н 7,98.
Пример 80. Смес от 2 g (4 mmol) рацемична-6-ацетил-7-/5/(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н -
I-бензопиран-2-карбоксилна киселина в 155 ml вода се третира с 40 ml (4 mmol) 0,1 N воден разтвор на натриева основа. Сместа се бърка 2 h при стайна температура, след това се филтрира на вакуум. Филтратът се суши чрез замръзване, при което се получава твърд остатък, който се разтваря в горещ етилацетат, който съдържа малки количества етанол. Прибавя се хексан, при което се получава утайка. Сместа се оставя да престои при 0°С, една нощ след което се филтрира на вакуум. Утайката се промива с етилацетат-хексан (2:1) и прекристализирането се повтаря. След като се изсуши под висок вакуум при 60°С, получават се 1,6 g (77 %) от мононатриевата сол на изходната киселина като безцветна твърда маса.
Анализ - Изчислено за C28H33NaO8: С 64,61; Н 6,39; Na 4,17;
Намерено: С 64,50; Н 6,50; Na 4,17.
Пример 81. Към разтвор на 2 g (4 mmol) рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-З-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина в 15 ml етанол се прибавя разтвор на 0,242 g (2 mmol) d-(+)- -метилбензиламин в 4 ml етер. Получаващият се разтвор се разрежда с 10 ml етер и се оставя при 0°С. Утайката се филтрира на вакуум и се промива с етер. След прекристализиране от етанол се получават 0,742 g (60 %) безцветна твърда маса с т.т. 167° 170°С, което представлява главно d-амино солта на (S)-киселината. Тази сол се суспендира в етилацетат и се разклаща с 1 N НС1. Органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се, концентрира се под намалено налягане, при което се получават 0,58 g (S)6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) -пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-карбоксилна киселина под формата на твърдо тяло. Проба от този продукт се естерифицира с диазометан. Получаващият се метилов естер се анализира за енантиомерния му състав чрез течна хроматография на 30 cm Пиркле ковалентна фенилглицинова колона. Анализът показва, че по33 лучената при този разделителен процес киселина се състои от 95,3 % (5)-енантиомер (помалко полярния метилов естер) и 4,7 % от (R)енантиомера (по-полярния метилов естер).
Пример 82. Смес от 6 g (27 mmol) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н -1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина, 6,8 g (54 mmol) бензилхлорид, 7,5 g (54 mmol) безводен калиев карбонат и 4,5 g (27 mmol) калиев йодид в 100 ml ацетон се бъркат при кипене на обратен хладник 7 h. По-голямата част от ацетона се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разрежда с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и след концентриране под намалено налягане се получават 17,4 g жълто масло, което се хроматографира върху силикагел. Елуира се с 19:1 толуол-етилацетат, за да се добият 6,9 g (78 %) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7- (фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина като жълто масло.
Пример 83. Етерният естерен продукт от пример 82 (6,9 g, 22 mmol) се разтварят в 70 ml толуол и разтворът се охлажда до -78°С (в баня от сух лед и ацетон). При бъркане се прибавят 15,6 ml 25 %-ен разтвор на диизобутилалуминиев хидрид в толуол на капки. Реакционната смес се бърка при -78°С 2 h, след което внимателно се прибавят 2,5 ml метанол, последвано от 2 N хлороводородна киселина и лед. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичните екстракти се събират, промиват се с наситен разтвор на сол, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и се концентрират под намалено налягане. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуира се с 9:1 толуол-етилацетат, за да се получат 5,6 g (70 %) рацемичен-3,4-дихидро-7-(фенилметокси)~ 2Н-1-бензопиран-2-карбоксалдехид като бледожълто масло.
Пример 84. При използване на метода от пример 30, 2,7 g (10 mmol) от алдехидния продукт от пример 83 се кондензира с 3,7 g (10,6 mmol) (карбетоксиметилен)-трифенилфосфоран в 30 ml толуол (1,5 h при 100°С). След хроматографиране на суровия продукт върху 50 g силикагел (елуиране с толуол) се получават 3,0 g (88,8 %) етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-(фенилметокси)-2Н-
1-бензопиран-2-пропенова киселина (смес от
Е- и Z - изомери) като бледожълто масло.
Пример 85. Пропеновият естер от пример 84 (3 g; 8,0 mmol) се хидрира при атмосферно налягане и стайна температура над 0,3 g 10 % паладий върху въглен, в етилацетат (35 ml), за да даде етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина (2,4 g) като вискозно масло, след филтрирането на катализатора и изпаряването на разтворителя.
Пример 86. При използване на метода от пример 41 пропановият естерен продукт от пример 85 се превръща в 1,4 g (54 %) етилов естер на рацемичната-6-ацетил-3,4-дихидро7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина, като жълто масло, което при престояване изкристализира, след като предварително е хроматографирано върху силикагел и елуирано с 19:1 толуол-етилацетат.
Пример 87. При използване на метода от пример 65 етилпропановият естерен продукт от пример 86 (1,4 g, 4,79 mmol) се превръща в етилов естер на рацемичната-6-ацетил-7-/ (5-бромпентил) окси / -3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-пропанова киселина със 76 % добив (1,6 g), който след хроматографиране върху силикагел и елуиране с 19:1 толуолетилацетат е под формата на жълто масло, което при престояване кристализира.
Пример 88. При използване на метода от пример 67 броместерът от пример 87 (1,6 g; 3,63 mmol) се превръща в етилов естер на рацемичната-6-ацетил-7-/ (5- (4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-пропанова киселина чрез алкилиране с 2',4'-дихидрокси-3'пропилацетофенон. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел (елуиране с 9:1 и 4:1 толуол-етилацетат), естерният продукт се получава със 79 % добив (1,6 g) като бледожълто масло.
Пример 89. При използване на метода от пример 69 естерът от пример 88 (1,6 g; 2,89 mmol) се осапунва, като се получава 1 g (66 %) рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-пропанова киселина, която след прекристализиране от етилацетат-хексан и след това от ацетонитрил е безцветна твърда маса с т.т. 126,5° 129°С.
Анализ - Изчислено за С^Н^О,: С 68,42; Н 7,27;
Намерено: С 68,42; Н 7,49.
Пример 90. При използване на метода от пример 30 2,7 g (10 mmol) от алдехида от 5 пример 83 се кондензира с 4,4 g (12 mmol) етил-4- (трифенил-фосфоранилиден) -2-бутеноат в 30 ml толуол (3,5 h при 100°С). След хроматографиране на суровия продукт върху силикагел 100 g и елуиране с толуол и 19:1 10 толуол-етилацетат се получават 1,1 g (30 %) етилов естер на рацемичната-5-/3,4-дихидро7- (фенилметокси) -2Н-1 -бензопиран-2-ил/-
2,4-пентадиенова киселина (смес от Е- и Z изомерите) като жълто масло. 15
Пример 91. Диеновият естер от пример 90 (1,1 g; 3,02 mmol) се хидрира при атмосферно налягане и стайна температура в 15 ml етилацетат над 0,95 g 10 % паладий върху въглен. Катализаторът се филтрира и филт- 20 ратът се концентрира под намалено налягане, като се получава етилов естер на рацемичната-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-
2-пентанова киселина (0,9 g; 100 %) като бледожълто масло. 25
Пример 92. При използване на метода от пример 41 пентановият естер от пример 91 се превръща в етилов естер на рацемичната6-ацетил-3,4-дихидро-7-хидрокси-2Н-1-бензопиран-2-пентанова киселина (0,4 g; 41 %) като 30 жълто масло, което при престояване кристализира.
Пример 93. При използване на метода от пример 65 ацетил-пентановият естер от пример 92 (0,4 g; 1,25 mmol) се превръща в ети- 35 лов естер на рацемичната-6-ацетил-7-/(5бромпентил) окси/ -3,4 -дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-пентанова киселина като жълто масло след колонно хроматографиране върху силикагел и елуиране с 19:1 толуол-етилацетат с 40 добив 51 % (0,3 g).
Пример 94. При използване на метода от пример 67 броместерът от пример 93 (0,3 g; 0,64 mmol) се превръща в етиловия естер на рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хид- 45 рокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н -1 -бензопиран-2-пентанова киселина чрез алкилиране с 2’,4'-дихидрокси-3'пропилацетофенон. След пречистване чрез хроматографиране върху силикагел (елуиране с 50 19:1 толуол-етилацетат) естерният продукт се получава с 80 %-ен добив (0,3 g) като жълто масло.
Пример 95. При използване на метода от пример 69 естерът от пример 94 (0,3 g; 0,51 mmol) се осапунва, за да даде 0,137 g (48 %) рацемична-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-Зхидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-пентанова киселина като безцветна твърда маса с т.т. 116° 120,5°С след прекристализиране от ацетонитрил.
Анализ - Изчислено за С32Н42О8: С 69,29; Н 7,63;
Намерено: С 69,35; Н 7,66.
Пример 96. Аерозолна форма (Фреонова аерозолна суспензия)
Съставки | mg/100ml | |
lmg | lOmg 25mg | |
рац.-6-ацетил-7-/5(4-ацетил-З-хидрокси2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4- | lmg | lOmg 25mg |
дихидро-2Н -1-бензопиран-2-карбоксилна киселина (микронизирана) глицерил триолеат | 0,03mg 3,0mg 7,5mg | |
Фреон 114+ 30 части и Фреон 12 70 части общо до | 100 | 100 100y<Z |
+Фреон 11 може да се замени.
Начин на работа:
Рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3хидрокси-2-пропилфенокси) -пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина въздухоструйно се смила до размери от порядъка на 1 до 10 и се поставя в подходящ контейнер. При стайна температура се прибавя глицерил триолеата. Фреонът се охлажда до -30°С и след това се прибавя към сместа. Веднага след прибавянето на фреона контейнерът се затваря с прецизна подходяща дозираща дюза и контейнерът се поставя в ултразвуков генератор, за да се диспергира рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси)-3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина във фреона.
Пример 97. Аерозолна форма (Фреонова аерозолна суспензия на натриева сол)
Съставки mg/100у<I l,0mg 10,Omg 25,Omg рац.-6-ацетил-7-/5(4-ацетил-З-хидрокси-
2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4- lmg 10mg 25mg дихидро-2Н-1бензопиран-2-натриев карбоксилат (микронизиран) олеинова киселина 0,01до 1,0до 3,0до 0,03mg3,0mg 7,5mg Фреон 114+ 30 части и Фреон 12 70 части общо до lOO^il 100^1 lOQul +Фреон 11 може да се замени.
Начин на работа:
Въздухоструйно натриевата сол на рацемичната-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се микронизира до размери 1 - Юусна частичките и се поставя в подходящ контейнер. При стайна температура се прибавя глицерил триолеат. Фреонът се охлажда до -30°С и се прибавя към сместа. Веднага след прибавянето на фреона, контейнерът се затваря с прецизна подходяща дозираща дюза и контейнерът се поставя в ултразвуков генератор, за да се диспергира натриевата сол на рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидрокси2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина във фреона.
Пример 98. Аерозолна форма (Фреонен аерозолен разтвор)
Съставки _____mg/100 /</ l,0mg 10,0mg25,0mg рац.-6-ацетил-7-/5(4-ацетил-З-хидрокси-
2-пропилфенокси)пентилокси/-3,4- l.Omg 10,0mg25,0mg дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина диметилсулфоксид 3,0μ 1 10,0μ 1 20,0μ 1 етанол 99,9 %-ен 6,0μ1 6,0μ1 6,0μ1 метиленхлорид ΙΟμΙ ΙΟμΙ ΙΟμΙ
Фреон 12 до ΙΟΟμΙ ΙΟΟμΙ ΙΟΟμΙ
Начин на работа:
В подходящ контейнер рацемичната-6ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидpokeи-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н-
1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се разтваря в диметилсулфоксид при стайна температура. Към сместа се прибавят етанолът и метиленхлоридът. След това се прибавя предварително охладения до -30°С фреон. Веднага след прибавянето на фреона съдът се затваря с прецизна подходяща дозираща дюза.
Пример 99. Аерозолна форма (Фреонен аерозолен разтвор)
Съставки рац.-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-
3-хидрокси- 50,0mg
2-пропилфенокси) -пентилокси/-3,4 дихидро-2Н-1 -бензопиран-
2-карбоксил- на киселина диметилсулфоксид150μ1 етанол 99,9 %-ен0,3ml метиленхлорид0,5ml
Фреон 124,2ml
Общ обем5,0ml концентрация на активното вещество lmg/0,lml
Начин на работа:
При този пример се работи по начина, описан в пример 98.
Пример 100. Форма като мъгла (Разтвор за получаване на форма като мъгла)
Съставки mg/ml
25,0mg 50,0mg 100,Omg рац.-6-ацетил-7-/5(4-ацетил-Зхидрок- 25,Omg 50,Omg 100,Omg си-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1бензопиран-2-карбоксилна киселина фосфатен буфер съдържащ натриева 1,0ml 1,0ml 1,0ml основа за pH 7,8
Начин на работа:
Рацемичната-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-
3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина се разтваря във фосфатен буфер, съдържащ еквимоларно количество от натриева основа, която да осигури pH на разтвора 7,8.
Пример 101. Форма на капсули
Съставки mg/капсула
25mg 50mg 100mg 200mg рац.-6-ацетил-7/5-(4-ацетил- 25 50 100 200
З-хидрокси-2-п ропилфенокси) пентилокси/-3,4дихидро-2Н-1бензопиран-2пентанова киселина
лактоза | 375 | 155 | 200 | 140 |
нишесте | 30 | 30 | 35 | 40 |
талк | 20 | 15 | 15 | 20 |
тегло на ----------------------------една капсула 450mg 250mg350mg400mg
Начин на работа:
Рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетилЗ-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси-3,4дихидро-2Н-1-бензолиран-2-пентанова киселина, лактозата и нишестето се смилат в подходящ смесител-мелница. Прибавя се талк и се смесва добре. Капсулира се на подходяща апаратура.
Пример 102. Форма на таблетки (Мокро гранулиране)
Съставки mg/таблетка_______
25mg50mg 100mg200mg рац.-6-ацетил-7-/
5-(4-ацетил- 25 50 100 200
З-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-
3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-пентанова киселина
лактоза | 280153 | 187 171 | ||
модифицирано | ||||
нишесте | 55 | 25 | 35 | 45 |
прежелатинизирано | ||||
нишесте | 35 | 20 | 25 | 30 |
дестилирана вода q.s. - | - | - | - | |
магнезиев стеарат | 5 | 2 | 3 | 4 |
тегло на таблетка 400mg 250mg350mg450mg
Начин на работа:
В подходящ смесител се смесват рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-
2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро2Н-1-бензопиран-2-пентанова киселина, лактоза, модифицираното нишесте и прежелатинизираното нишесте. Гранулира се с достатъчно количество дестилирана вода, за да се получи подходящата консистенция. Смила се. Суши се в подходяща пещ. Смила се и се смесва с магнезиев стеарат в продължение на 3 min. Компримира се в подходяща преса, снабдена със съответните матрици.
Пример 103. Форма на таблетки (Директно компримиране)
Съставки 25 mg/таблетка рац.-6-ацетил-7/5- (4-ацетил-З-хидрокси- 25
2-пропил фенокси) пентилокси/ -3,4-дихидро-2Н-1бензопиран-2-пентанова киселина лактоза181 авицел55 нишесте35 магнезиев стеарат 4 тегло на таблетката300mg
Начин на работа:
Рацемичната-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-
3-хидрокси-2-пропилфенокси)пентилокси/-
3,4-дихидро-2Н-1-бензопиран-2-пентанова киселина се смила с равно количество лактоза. Смесва се добре с авицела и нешестето и с останалото количество лактоза. Компримира се на подходяща преса, снабдена със съответните матрици.
Claims (15)
- Патентни претенции1. Съединение с формула ов която R, означава водород или нисш алкил; R2 е водород или халоген; R3, R4 и R5, независимо един от друг, са водород, алканоилов, бензоилов или нисш алкилов радикал; R6 и R7, независимо един от друг, са водород или нисш алкил; X е алкилен, съдържащ 3 до 6 въглеродни атома, и η е нула, при условие, че един от R3, R4 или R5 е алканоил или бензоил и другите два независимо са водород или нисш алкил и негов енантиомер, или, когато R, е водород, негова сол с фармацевтично приемлива база.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, при което R, е нисш алкил, R2 е водород, R3 е алканоил или бензоил и R4, R3, R6 и R, са водород.
- 3. Съединение съгласно претенция 2, при което X е алкилен, съдържащ 3 до 5 въглеродни атома.
- 4. Съединение съгласно претенция 3, при което Rj е ацетил.
- 5. Съединение съгласно претенция 4, при което е пропил.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е рацемична-6-ацетил-7-/5-(4ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихцдро-2Н-1-бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е (S) - (+) -6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси)пешилокси/-3,4-дихцдро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 8. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е (R) - (-) -6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-З-хидрокси-2-пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, при което съединението е рацемична-6-ацетил-7-/5- (4-ацетил-Зхизрокси-2-пропилфенокси)пропокси/-3,4-дихцдро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 10. Фармацевтичен състав, имащ SRS - А антагонистична активност, съдържащ ефективно количество от съединение с формула
х—odZl vJE л|—(CHjJ.COjR1 I, λλ ο T * R‘ »> в която R означава водород или нисш алкил; R2 е водород или халоген; R3, R4 и R5 независимо са водород, алканоил, бензоил или нисш алкил; R6 и R7 независимо са водород или нисш алкил; X е алкилен, съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, и п е нула, при условие, че един от R3, R4 или R3 е алканоил или бензоил и другите два, независимо, са водород или нисш алкил и негов енантиомер, или, когато R7 е водород, негова сол с фармацевтично приемлива база и инертен носител. - 11. Състав съгласно претенция 10, в който съединението с формула I е рацемична-6ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 12. Състав съгласно претенция 10, в който съединението с формула I е (S)-(+)-6-apeтил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-3пропил фенокси) пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина.
- 13. Метод за лечение на алергични състояния, при които се изисква SRS - А антагонистична активност, който включва прилагане на ефективно количество от съединение с формула:о в която Rj означава водород или нисш алкил; R2 е водород или халоген; Rj, R4 и Rs, независимо един от друг, са водород, алканоилов, бензоилов или нисш алкилов радикал, R6 и R, независимо са водород или нисш алкил; X е алкилен, съдържащ 3 до 7 въглеродни атома, и η е нула, при условие, че един от R,, R4 или Rs са алканоил или бензоил и другите два, независимо един от друг, са водород или нисш алкил; негов енантиомер или, когато R7 е водород, негова сол с фармацевтично приемлива база.
- 14. Метод съгласно претенция 13, при който съединението с формула I е рацемична-6-ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-2пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1-бензопиран-2-карбоксилна киселина. 5
- 15. Метод съгласно претенция 13, при който съединението с формула I е (S)-(+)-6ацетил-7-/5-(4-ацетил-3-хидрокси-3пропилфенокси)пентилокси/-3,4-дихидро-2Н1 -бензопиран-2-карбоксилна киселина.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG96642A BG61090B2 (bg) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
BG96642A BG61090B2 (bg) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG61090B1 BG61090B1 (bg) | 1996-10-31 |
BG61090B2 true BG61090B2 (bg) | 1996-10-31 |
Family
ID=3924538
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG96642A BG61090B2 (bg) | 1992-07-17 | 1992-07-17 | 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
BG (1) | BG61090B2 (bg) |
-
1992
- 1992-07-17 BG BG96642A patent/BG61090B2/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BG61090B1 (bg) | 1996-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR920001776B1 (ko) | 디하이드로벤조피란 유도체의 제조방법 | |
EP0264586B1 (en) | Hydantoin derivatives for treating complications of diabetes | |
EP0061800B1 (en) | Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them | |
Brown et al. | Hydroxyacetophenone-derived antagonists of the peptidoleukotrienes | |
JPH0631206B2 (ja) | 新規7‐置換クロマン誘導体 | |
JP6114316B2 (ja) | カルシウム感知受容体調節剤としての置換クロマン化合物 | |
RU2012554C1 (ru) | Способ получения производных бензоциклоалкенилдигидрооксиалкановых кислот | |
Cohen et al. | 3, 4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acids and related compounds as leukotriene antagonists | |
EP0074170B1 (en) | Chroman compounds, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
FI66857B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat | |
US4788214A (en) | 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives | |
AU610379B2 (en) | New heteroarotinoid derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
BG61090B2 (bg) | 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни | |
US4785017A (en) | 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives | |
JPH0559117B2 (bg) | ||
HU196983B (en) | Process for producing new bicyclic 5-hydroxy-7-substituted-3,4-dihydro-2h-benzopyrenes, tetraline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
Condon et al. | Nondepressant. beta.-adrenergic blocking agents. 1. Substituted 3-amino-1-(5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthoxy)-2-propanols | |
JPH08502269A (ja) | 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
KR830001919B1 (ko) | 오론 유도체의 제조 방법 | |
EP0201351B1 (en) | 1,3-dioxane ethers | |
KR890000021B1 (ko) | 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법 | |
JPH02275846A (ja) | カルボン酸誘導体 | |
EP0032821B1 (en) | Substituted benzopyranotriazoles | |
EP0322248B1 (en) | Compounds effective against cerebral insufficiency | |
US4550190A (en) | Naphthalenyloxy carboxylic acids |