FI87207C

FI87207C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-acetyl-3-hydroxifenoxi-(laegre alkyl)-3,4-dihydro-2h-1-bensopyranderivat

Info

Publication number: FI87207C
Application number: FI842497A
Authority: FI
Inventors: Noal Cohen; Giuseppe F Weber
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1984-06-20
Publication date: 1992-12-10
Also published as: ATE34981T1; GR82135B; US4650812A; ES541709A0; NZ208610A; ZW9884A1; HU202512B; AU565490B2; CS246085B2; ES8602741A1; FI87207B; FI842497A0; EP0129906A1; EP0261254B1; DK304784A; NO168643B; BR8403068A; NO842549L; PH20806A; EP0129906B1

Description

1 87207

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-asetyy-li-3-hydroksifenoksi-(alempi alkyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeutti

sesti käyttökelpoisten 4-asetyyli-3-hydroksifenoksi-(alempi alkyyli)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistamiseksi , joilla on yleinen kaava I

10 X R3 ^ . Il Aj. Il 2 R7 (I) HO °-X-° ^17· 15 1 / *5 *

R R

jossa R^ on vety tai alempi alkyyli, R8, R^ ja R~* merkitse-20 vät, toisistaan riippumatta, vetyä, asyyliä tai alempaa

O

alkyyliä, edellyttäen, että ainoastaan yksi ryhmistä R , R^ ja R^ voi olla asyyli, ja joko R8 ja R7 ovat kumpikin O n r vetyjä ja R° on ryhmä -COOR , tai R° on vety tai alempi alkyyli, R7 on ryhmä -(CH2)n-COOR9 ja R8 on vety, R9 on ve- 25 ty tai alempi alkyyli, X on -alkyleeni ja n on koko- naisluku nolla - neljä, 9 ja, kun R on vety, niiden ja farmaseuttisesti hyväksyttä-- - vien emästen suolojen valmistamiseksi.

Mainitut uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia ainei-30 ta allergisten tilojen hoitamiseksi.

Tässä käytettynä termi "alempi alkyyli" merkitsee suora- tai sivuketjuista tyydytettyä hiilivetyryhmää, jossa on enintään 7, ensisijaisesti enintään 4 hiiliatomia, esimerkiksi ryhmää metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, 35 butyyli, t-butyyli, neopentyyli, pentyyli, heptyyli ja näiden kaltaisia ryhmiä. Termi "halogeeni" merkitsee halo- 2 87207 geenejä bromi, kloori, fluori ja jodi. Termi "asyyli" merkitsee alempaa alkanoyyliryhmää, joka on enintään 7-hiili-atomisen alifaattisen karboksyylihapon johdannainen, esimerkkinä formyyli, asetyyli, propionyyli, ja näiden kaltai-5 set ryhmät; ja aryylikarbonyyliryhmää, joka on aromaattisen karboksyylihapon johdannainen kuten bentsoyyli ja tämän kaltaiset ryhmät. Termi "asyyli" merkitsee ensisijaisesti alempia alkanoyyliryhmiä. Termi "(C^_^)-alkyleeni" merkitsee suora- tai sivuketjuista 3-7-hiiliatomista radikaalia, esi-10 merkkeinä propyleeni, 2-metyylipropyleeni, butyleeni, penta-metyleeni, heksametyleeni, heptametyleeni ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi "aryyli" merkitsee fenyyliä tai fenyyliä, jossa on yksi tai useampia substituentteja ryhmästä, jonka muodostavat halogeeni, trifluorimetyyli, alempi alkyyli, 15 alempi alkoksi, nitro, amino, alempi alkyyliamino ja di-alempialkyyli. Termi "aryylialkyyli" merkitsee suora- tai sivuketjuista alempaa alkyyliryhmää, jossa yksi tai useampia vetyatomeista on korvattu aryyliryhmällä, esimerkkinä bents-yyli ja tämän kaltaiset ryhmät. Ryhmissä ja yhdisteissä, 20 joissa käytetään sanontaa alempi, on enintään 7, ensisijai-.sesti enintään 4 hiiliatomia.

Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden yleiskaiva on ..- <ia) li x v * 30 jossa R1, R3, R4, R5, R6, R9, X ja n ovat edellä mainittuja .

Toisen ensisijaisen keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat yhdisteet, joita esittää yleiskaava 3 87207 , ’XDO--

HO ^ γ Ο-Χ-0 V

R 1 11 31 jossa R on alempi alkyyli, R on asyyli, X on 10 alkyleeni ja n on kokonaisluku nolla - neljä.

Ensisijaisemman keksinnön mukaisten yhdisteiden ryhmän muodostavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alempi alkyyli, R·^ on asyyli, R^, R^, R^ ja R9 ovat vetyjä ja X on (C3_5)-alkyleeni.

15 Vieläkin ensisijaisemman keksinnön mukaisten yhdis teiden ryhmän muodostavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet, joissa R^ on propyyli, R·^ on asetyyli, R^, R^, R^ ja R9 ovat vetyjä ja X on (C^^)-alkyleeni.

Ensisijaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 20 (ras)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo, (S)-(+)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-25 karboksyylihappo, (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propok-si7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo, (ras)-6-asetyyli-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propoksi7~2-metyyli-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-30 2-propaanihappo, (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propok-siJ-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo, (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propok-35 si7~3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- happo ja 4 87207 (ras)-6-asetyyli-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propoksi]-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-2-karboks-yylihappo.

Tyypillisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: 5 (R) — (—)-6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy- lifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyy1ihappo, (ras)-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pro-poksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-butaanihappo, 10 (ras)-8-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pro- poksi]-3,4-dihydro-7-asetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-kar-boksyylihappo, (ras)-5-asetyyli-6-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyIloksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-15 propaanihappo, (ras)-6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoks i)pentyy1ioks i]-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-2-butaanihappo ja (ras)-6-propanoyy1i-7-[7-(4-asetyy1i-3-hydroksi-2-propyy-20 lifenoksiJheptyylioksi]-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bent- sopyraani-2-butaanihappo.

Tämän keksinnön mukaisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa menetelmällä, joka on tunnettu siitä, ’ 25 että

a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II

OH Rujossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoi-35 maan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV

5 87207 R3

Wy,u 5 jossa joko R61 ja R71 kumpikin on vety ja R81 on ryhmä -COOR91 tai R61 on vety tai alempi alkyyli, Rn on ryhmä -(CH2)n-COOR91 ja R81 on vety, R91 on alempi alkyyli, x on (C3_7)-alkyleeni, Z on halogeeniatomi ja R3, R4, R5 ja n 10 merkitsevät samaa kuin edellä,

b) yhdiste, jolla on yleinen kaava III

Vyv1'1 111 R R R61

jossa R61, R71, R81, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 20 yleinen kaava V

0 ^γγ

oc HO'X^5VXS‘ O-X-Z

jossa X, Z ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) hydrolysoidaan esteriryhmä yhdisteessä, jolla on yleinen kaava Ie : 30 ipCixxi - . 35 R1 r< „5 r61 6 8720? jossa R1, R3, R4, R5, R61, R71 ja R81 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa, saatu rasemaatti erotetaan optisesti aktiivisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan saatu kaavan I 5 mukainen yhdiste, jossa R9 on vety, emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa ja, vastaavasti, kaavan III mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen 10 kanssa kaavan Ie mukaisen yhdisteen saamiseksi, voidaan suorittaa vedettömissä olosuhteissa neutraalissa liuotti-messa, esimerkiksi asetonissa, metyylietyyliketonissa, dietyyliketonissa, dimetyyliformamidissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, reaktioseoksen kiehumislämpötilas-15 sa, dimetyyliformamidissa, ensisijaisesti rajoissa noin 70°C - noin 100°C olevassa lämpötilassa, ja happoa sitovan aineen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin ja tämän kaltaisen aineen läsnäollessa. Ensisijainen liuotin on asetonin ja dimetyyliformamidin seos. Muodostunut kaavan Ie 20 mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatogra-foimalla ja näiden kaltaisin menetelmin.

Saatu kaavan Ie mukainen yhdiste voidaan muuttaa vastaavaksi vapaaksi hapoksi hydrolysoimalla, joka suori-25 tetaan ensisijaisesti alkalimetallihydroksidilla, esimer kiksi litiumhydroksidilla, natriumhydroksidilla, kalium-hydroksidilla tai näiden kaltaisilla aineilla, veden ja veden kanssa sekoittuvan liuottimen, esimerkiksi metano-lin, etanolin, tetrahydrofuraanin tai näiden kaltaisen 30 liuottimen seoksessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin huoneen lämpötila - kiehumislämpötila. Muodostunut yhdiste voidaan ottaa talteen käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kiteytämällä, kromatografoimalla tai näiden kaltaisin menetelmin.

3ί) 7 87207 Lähtöaineina käytettävät kaavojen II ja V mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Lähtöaineina käytettäviä kaavojen III ja IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 5 seuraavien reaktiokaavioiden I-XIII mukaisesti:

Reaktiokaavio I

r3 10 "° 1Ca2W51 ‘-*-0 R4 R5 R6 *-> R * R5 R6 + ζ~χ-ζ IV· 111 ’ 15 jossa R3, R4, R5, R6, R91, X, Z ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä.

Reaktiokaaviossa I kaavan VI mukaisen yhdisteen, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voi-20 daan valmistaa tunnetuin menetelmin, reaktio kaavan III' mukaisen yhdisteen kanssa kaavan IV mukaisen yhdisteen saamiseksi, voidaan suorittaa neutraalissa orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, asetonissa, me-tyylietyyliketonissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, 25 ensisijaisesti dimetyyliformamidissa, emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, natriumkarbonaatin tai näiden kaltaisen emäksen, tai alkali-metallihydridin kuten natriumhydridin tai tämän kaltaisen emäksen läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin : 30 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti huoneen lämpötilaa vas taava. Muodostunut kaavan IV mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kiteyttämällä, uuttamalla, kromatografoimalla tai näiden kaltaisin menetelmin.

8 87207

Reaktiokaavio II

R32 5 “ ~1kXo -I- <C"2W91 R42 \52 R6 _X R*2 R52 R6

/' VII

Ψ R32 ' w|4·^ , R42 «M r6 \ IV a 20 \l ^ ^°2^0¾^ «“aW1 R42 R52 R6

Villa 30 6 91 τλ jossa R , R ja n ovat aikaisemmin määriteltyjä, RJ , 42 52 R ja R ovat vetyjä tai alempia alkyylejä ja R on alempi alkyyli tai aryyli.

Reaktiokaaviossa II kaavan 111'a mukaisen yhdisteen 35 voidaan antaa reagoida allyylihaloidin kanssa kaavan VII mukaisen yhdisteen saamiseksi neutraalissa orgaanisessa 9 37207 liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa ja näiden kaltaisessa liuottimessa, dimetyyliformamidin ollessa ensisijainen, emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaatin, 5 natriumkarbonaatin ja näiden kaltaisen emäksen, tai alkali-metallihydridin kuten natriumhydridin tai tämän kaltaisen hydridin läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti huoneen lämpötilaa vastaava. Muodostunut kaavan VII mukainen yhdiste voidaan ottaa 10 talteen käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, esimerkiksi kiteytystä, uuttamista, kromatografointia tai näiden kaltaista menetelmää.

Kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan kaavan VIII mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavallisia olefiinin 15 hydrobooraus-olosuhteita. Esimerkiksi, käytettäessä kaavan (QJ^BH mukaista hydridiä, jossa Q on vety, alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, ensisijainen on boraani (BH^), disykloheksyyliboraani tai boraani-dimetyylisulfidi-komplek-si, neutraalissa eetteriliuottimessa, ensisijaisesti tetra-20 hydrofuraanissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 0°C -noin 100°C, ensisijaisesti huoneen lämpötilaa vastaava. Muodostunut orgaaninen boraani-väliyhdiste hapetetaan, ensisijaisesti käyttämällä alkalivetyperoksidia tai tämän kaltaista yhdistettä. Muodostunut kaavan VIII mukainen yh-25 diste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan VIII mukaisen yhdisteen annetaan reagoida kaavan RSC^Cl mukaisen sulfonyylikloridin kanssa, jossa kaavassa R on alkyyli tai aryyli, kuten fenyyli, jolloin saadaan kaavan Villa mukaista yhdistettä käyttämällä olo-30 suhteita, joita tavallisesti käytetään alkoholin muuttamiseksi sulfonaattiesteriksi, metaanisulfonaattiesterin ollessa ensisijainen. Sulfonointi suoritetaan, esimerkiksi, neutraalissa liuottimessa, kuten dikloorimetaanissa käyttämällä sulfonointiainetta kuten alkyylisulfonyylikloridia, ensi-35 sijaisesti metaanisuifonyylikloridia, emäksen, esimerkiksi tri-alempialkyyli-amiinin, pyridiinin tai näiden kaltaisen 10 87207 emäksen, ensisijaisesti trietyyliamiinin läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 0°C - noin 25°C, ensisijaisesti 0°C. Muodostunut kaavan Villa mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.

5 Kaavan Villa mukainen yhdiste muutetaan kaavan IV'a mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä olosuhteita, joita tavan-mukaisesti käytetään sulfonaattiesterin muuttamiseksi jodi-diksi. Kaavan Villa mukaista yhdistettä käsitellään, esimerkiksi, aikaiimetallijodidin, esimerkiksi natriumjodidin, 10 litiumjodidin, kaliumjodidin ja näiden kaltaisten jodidien kanssa, ensisijaisesti natriumjodidin kanssa liuottimessa, esimerkiksi dialkyyliketonissa kuten etyylimetyyliketonissa, asetonissa ja näiden kaltaisissa liuottimissa, ensisijaisesti asetonissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C -15 noin 100°C, ensisijaisesti 20°C. Muodostunut kaavan IVa' mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Vaihtoehtoisesti kaavan VII mukainen yhdiste muutetaan kaavan IV'a mukaiseksi yhdisteeksi olosuhteissa, joita 20 tavallisesti käytetään muutettaessa pääte-olefiini primääri-seksi jodidiksi hydrobooraamalla ja jodaamalla. Reaktio voidaan suorittaa, esimerkiksi, käyttämällä jodia ja kaavan (Q^BH mukaista hydridiä, jossa Q on vety, alempi alkyyli tai alempi sykloalkyyli, ensisijaisena disykloheksyyli-25 boraani, neutraalin eetteri-liuottimen kuten tetrahydro- furaanin ja emäksen, esimerkiksi alkalimetallikarboksylaatin, ensisijaisesti natriumasetaatin läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 0°C - noin 20°C. Muodostunut kaavan IVa mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia 30 menetelmiä käyttäen.

11 87207

Reaktiokaavio III 32 5 ?'0_^θ7°Η *;° R42 52 R6 ^ R4^ 52 r6

K + (C,.H_)_P=CH CO-R K

o b j ^

ιω x XI

10 R32 ^ ho 91

15 fcAofW

R42 V2 R6 III1 b 32 42 32 6 91 20 jossa RJ , R4 , R° ja R5 ovat aikaisenunin selostet tuja ja R' on aryylialkyyli.

Reaktiokaaviossa III kaavan IXa mukaisen yhdisteen 91

reaktio kaavan (C^H^)^P^HCC^R mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Rgl on alempi alkyyli, ensisijaisesti etyyli, 25 jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, kaavan XI mukaisen yhdisteen saamiseksi, voidaan suorittaa neutraalissa aromaattisessa hiilivety-liuottimessa, ensisijaisesti tolueenissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 30 150°C, ensisijaisesti noin 110°C. Muodostunut kaavan XI

mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan 111'b mukaiseksi yhdisteeksi millä tahansa tunnetulla kata-35 lyyttisellä hydrogenolyysi-menetelmällä, esimerkiksi käsittelemällä vedyn kanssa katalyytin kuten palladium-hiilen 12 87207 läsnäollessa liuottimessa, esimerkiksi alkanolissa, kuten etanolissa, ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja yhden ilmakehän paineessa. Muodostunut kaavan 111'b mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyt-5 täen.

Reaktiokaavio IV

“ ,ο^Χ- *· “"K1”.·’·

/42 x 52 R R

R R

XII III'c 15 32 42 52 91 jossa R , R , R ja R ovat aikaisemmin selostettuja.

Reaktiokaaviossa IV kaavan XII mukainen yhdiste, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti, hydrataan 20 kaavan III'c mukaisen yhdisteen saamiseksi. Täsmällisemmin sanoen reaktio suoritetaan katalyyttiä, esimerkiksi palla-diumhiiltä käyttäen, liuottimessa kuten alemmassa karbok-syylihapossa, ensisijaisesti etikkahapossa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti 25°C, 25 ja normaalia korkeammassa paineessa, ensisijaisesti 3,45 baarin paineessa. Muodostunut kaavan III'c mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

13 87207

Reaktiokaavio V

h32 O r, 5 + ^,CH2,n,-C02R- >O<S0H 2 i2 r52 χϊπ xrv 10 / 15 it

R32 O

HO —L fj f 20 ^°02°lfe~'(CH^02R91

R R* R

XV

25 R32

HO

30 tOA 0/-<CH >,-CO s91 H6 111'd 32 42 32 6 91 35 jossa R , R , R , R ja R ovat aikaisemmin selostettuja ja n' on 2, 3 tai 4.

i4 87207

Reaktiokaaviossa V kaavan XIII mukaisen yhdisteen, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, voidaan antaa reagoida kaavan XIV mukaisen yhdisteen kanssa, jotka yhdisteet ovat 5 tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, kaavan XV mukaisen yhdisteen saamiseksi, katalyytin, esimerkiksi syklisen sekundäärisen amiinin kuten pyrrolidiinin läsnäollessa, ja neutraalissa aromaattisessa hiilivedyssä, ensisijaisesti tolueenissa, lämpötilan ollessa 10 rajoissa noin 25°C - noin 150°C, ensisijaisesti 110°C. Muodostunut kaavan XV mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XV mukainen yhdiste voidaan pelkistää kaavan III'd mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä, esimerkiksi, 15 koraania Lewis-hapon kuten booritrifluoridin, booritriklori-din, aluminiumtrikloridin ja näiden kaltaisten yhdisteiden läsnäollessa, booritrifluoridieteraatin ollessa ensisijainen, ja neutraalissa eetteri-liuottimessa, esimerkiksi tetra-hydrofuraanissa lämpötilan ollessa rajoissa noin 0°C - noin 20 25°C, ensisijaisesti 0°C. Muodostunut kaavan III'd mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen .

15 87207

Reäktiokaavio VI 5 H&_t^k0^r(CH2)nC°02 R91 R42 111'e “ / \

R"X

R“ 0"tlo>r^H2)nco2R9L·^ I-I 111'f R42

20 R

XIX

_42 _6 _91 . . .

jossa R , R , R ja n ovat aikaisemmin selostettuja, ja R" on vety tai alempi alkyyli.

25 Reaktiokaaviossa VI kaavan 111'e mukainen fenoli- yhdiste muutetaan kaavan XIX mukaiseksi asyyli-johdannai- sekseen käyttämällä mitä tahansa sopivaa asylointiainetta, esimerkiksi alempaa alkanoyylihaloidia tai anhydridiä, jolloin ensisijainen on etikkahappoanhydridi, sopivassa 30 emäksessä, esimerkiksi pyridiinissä, alemmassa alkyyli- amiinissa tai näiden kaltaisessa emäksessä, pyridiinin ollessa ensisijainen, lämpötilan ollessa rajoissa noin

0°C - noin 150°C, ensisijaisesti 25°C. Muodostunut kaavan XIX

mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia mene- 35 telmiä käyttäen, mikäli halutaan.

Kaavan XIX mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan ie 37207 III'f mukaiseksi yhdisteeksi mitä tahansa tavanomaisia reaktio-olosuhteita hyväksi käyttäen Fries'in toisiintumisen aiheuttamiseksi fenyyliasetaatissa. Suoritus voi tapahtua, esimerkiksi, Lewis-happo-katalyytin, esimerkiksi aluminium-5 kloridin, stannikloridin, booritrifluoridin tai näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa, booritrifluoridi-eteraa-tin ollessa ensisijainen, liuottimessa, esimerkiksi haloge-noidussa hiilivedyssä, alemmassa alkaanihapossa tai näiden kaltaisessa aineessa, ensisijaisesti etikkahapossa, lämpö-10 tilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti 120°C. Muodostunut kaavan III'f mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Vaihtoehtoisesti kaavan III'e mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan III'f mukaiseksi yhdisteeksi tavanomai-15 sissa olosuhteissa, joissa suoritetaan fenolin Friedel-

Crafts-asylointi. Asylointi voidaan suorittaa, esimerkiksi, käyttämällä Lewis-happo-katalyyttiä, kuten aluminiumklori-dia, stannikloridia, booritrifluoridia tai näiden kaltaista katalyyttiä, ensisijaisesti kaasun muodossa olevaa booritri-20 fluoridia käyttäen, ja käyttämällä asylointiainetta, esimerkiksi alempaa alkanoyylihaloidia, alempaa alkanoyyli-anhydridiä, alempaa alkaanihappoa tai näiden kaltaista yhdistettä, ensisijaisesti etikkahapossa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisen lämpötilan 25 ollessa 80°C. Muodostunut kaavan III'f mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

17 8720?

Reaktiokaavio VII „32 R t>32

i R

XX + 1 —- ΫΥ\ h42/V^o„ CHO r42^W\3 >\or12

R R52 XXII

10 -XXI

R32

15 I

R"' πΛ

I OH

R52 20

IX

32 42 52 jossa R , R ja R ovat aikaisemmin selostettuja, R' ' ' on vety tai aryyli-alempi alkyyli, ensisijaisesti bentsyyli 12 25 ja R on alempi alkyyli.

Reaktiokaaviossa VII kaavan XXI mukaista yhdistettä, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, voidaan käsitellä akroleiinin kanssa kaavan XXII mukaisen yhdisteen saami-30 seksi käyttämällä katalyyttinä, esimerkiksi, vahvaa epäorgaanista happoa kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa, aryyli- tai alkyylisulfonihappoa kuten para-tolueenisulfoni-happoa tai näiden kaltaista happoa, ensisijaisesti väkevää rikkihappoa, liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkanolissa 35 kuten etanolissa, metanolissa tai näiden kaltaisessa alkoholissa, ensisijaisesti metanolissa, lämpötilan ollessa ιβ 87207 rajoissa noin 20°C - noin 200°C, ensisijaisesti 150°C. Muodostunut kaavan XXII mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXII mukainen yhdiste muutetaan kaavan IX 5 mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä katalyyttinä vahvaa epäorgaanista happoa kuten laimeata kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai aryyli- tai alkyylisulfonihappoa kuten para-tolueenisulfonihappoa tai näiden kaltaista happoa, ensisijaisesti laimeata kloorivetyhapon vesiliuosta, orgaani-10 sessa liuottimessa, joka sekoittuu veden kanssa, kuten asetonissa, metanolissa, etanolissa, tetrahydrofuraanissa, etikkahapossa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, ensisijaisesti asetonissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti 60°C.

15 Reaktiokaavio VIII

R32 20 R'° ~^C + ({W3P=CHC02r91 ·- K42 »52 xxm x 25 r‘°-^Y^"C°2R r-o /2 R52 /2 R52

35 XXIV XXV

19 87207 »~&Χ. —* Ηί£Χ.

R R R 52

R

XXVI IXb 32 42 52 91 10 jossa R , R , R , R ja R' ovat aikaisemmin selostettuja. Reaktiokaaviossa VIII kaavan XXIII mukaisen yhdisteen, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, voidaan antaa reagoida kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa, jotka yhdisteet myöskin 15 ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin, kaavan XXIV mukaisen yhdisteen saamiseksi, neutraalissa orgaanisessa eetteri-liuottimessa tai aromaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi tetrahydrofuraa-nissa, dioksaanissa, glymessä, bentseenissä, tolueenissa, 20 ksyleenissä tai näiden kaltaisessa liuottimessa, ensisijaisesti tolueenissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C -noin 200°C, ensisijaisesti 110°C. Muodostunut kaavan XXIV mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

25 Kaavan XXIV mukainen yhdiste voidaan hydrata kaavan XXV mukaisen yhdisteen muodostamiseksi käyttämällä tavanomaista hydraus-katalyyttiä, esimerkiksi palladium-hiiltä, platinaoksidia, nikkeliä tai näiden kaltaista katalyyttiä, ensisijaisesti platinaoksidia, liuottimen, esimerkiksi alem-30 man alkaanihapon, etyyliasetaatin, tai näiden kaltaisen liuottimen, ensisijaisesti etyyliasetaatin läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 100°C, ensisijaisesti 20°C, ja ilmakehän paineessa. Muodostunut kaavan XXV mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia 35 menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXV mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan 20 97207 XXVI mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla, minkä jälkeen seuraa laktonointi. Saippuointi voidaan suorittaa käyttämällä alkalimetallihydroksidia, ensisijaisesti kalium-hydroksidia, liuottimessa, esimerkiksi alemmassa alkoholissa, 5 ensisijaisesti metanolissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 100°C, ensisijaisesti 65°C. Laktonointi voidaan suorittaa esimerkiksi alemmalla alkaanihappoanhydri-dillä, kuten etikkahappoanhydridillä, jota voidaan käyttää myös liuottimena, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C -10 noin 200°C, ensisijaisesti etikkahappoanhydridin kiehumis-lämpötilassa. Muodostunut kaavan XXVI mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXVI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan IXb mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavallisia pelkistys-15 aineita, esimerkiksi di-alempi-alkyylialuminiumhydridiä, ensisijaisesti di-isobutyylialuminiumhydridiä, lämpötilan ollessa rajoissa noin -50°C - noin -100°C, ensisijaisesti -75°C, neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, klooratussa alkaanissa tai alemmassa alkaa-20 nissa, ensisijaisesti dikloorimetaanissa. Muodostunut kaavan IXb mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Reaktiokaavio IX

;;

- 30 VI R R

III" IV" 3 4 5 91 jossa R , R , R , R , X ja Z ovat aikaisemmin selostettuja.

Reaktiokaaviossa IX kaavan VI mukaisen yhdisteen 35 reaktio kaavan III" mukaisen yhdisteen kanssa kaavan IV" mukaisen yhdisteen saamiseksi suoritetaan neutraalissa 2i 87207 orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa, asetonissa, metyylietyyliketonissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, ensisijaisesti dimetyyliformamidissa, emäksen, esimerkiksi, alkalimetallikarbonaatin kuten kaliumkarbonaa-5 tin, natriumkarbonaatin tai näiden kaltaisen emäksen, tai alkalimetallihydridin, kuten natriumhydridin tai tämän kaltaisen yhdisteen läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti huoneen lämpötilaa vastaava. Muodostunut kaavan XXX mukainen yhdiste 10 voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi kiteyttämällä, uuttamalla, kromatografoimalla tai näiden kaltaisin menetelmin.

Reaktiokaavio X

‘· r_ R4'2 R52 r42 R52 _^ 20 20ΣΙΠ xxvi i

R 42 R

R

XXVIII

XXIX

30 _32 R 91 ^42 '52 35 R R III"a 22 87207 32 42 52 91 jossa R , R , R , R ja R' ovat aikaisemmin selostettuja.

Reaktiokaaviossa X kaavan XXIII mukaisen yhdisteen voidaan antaa reagoida akryylinitriilin kanssa kaavan XXVII mukaisen yhdisteen saamiseksi. Reaktio suorite- 5 taan ensisijaisesti katalyytin, esimerkiksi amiinin kuten trietyyliamminin, diatsabisykloundekeenin läsnäollessa, diatsabisyklo(2,2,2)oktaanin ollessa ensisijainen, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 100°C, ensisijaisesti 80°C, liuotinta käyttämättä. Muodostunut kaavan XXVII mukai-10 nen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXVII mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXVIII mukaiseksi yhdisteeksi saippuoimalla, esimerkiksi alkalimetallihydroksidilla, kuten kaliumhydroksidilla, 15 liuottimessa, kuten veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimessa, esimerkiksi, tetrahydrofuraanissa, metanolissa, etanolissa, tai näiden kaltaisessa liuottimessa, ensisijaisesti etanolissa tai tetrahydrofuraanissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 100°C, ensisijaisesti 60°C -20 70°C. Muodostunut kaavan XXVIII mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXVIII mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan XXIX mukaiseksi yhdisteeksi voidaan suorittaa esteröimällä käyttämällä reagenssina alempaa alkanolia ja liuotinta, esi- 25 merkiksi, etanolia, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C -noin 100°C, ensisijaisesti 78°C, katalyytin, esimerkiksi vahvan hapon kuten rikkihapon, para-tolueenisulfonihapon tai näiden kaltaisen hapon, ensisijaisesti para-tolueenisulfonihapon läsnäollessa. Muodostunut kaavan XXIX mukainen 30 yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen .

Kaavan XXIX mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan III"a mukaiseksi yhdisteeksi hydraamalla katalyyttisesti, esimerkiksi käyttämällä palladiumia kantajalla, nikkeliä, 35 platinaa, ensisijaisesti palladium-hiiltä, liuottimen, esimerkiksi alemman alkanolin, etikkahapon, etyyliasetaatin 23 87207 tai näiden kaltaisen liuottimen, ensisijaisesti etanolin läsnäollessa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - 200°C, ensisijaisesti 20°C, yhden ilmakehän paineessa. Muodostunut kaavan III"a mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavan-5 omaisia menetelmiä käyttäen.

Reaktiokaavio XI

CO R51 10 ho_i R42 III" b Λ.^γχ'· _ \ 2o 0X11 R42 III”c 42 91 jossa R , R ja R" ovat aikaisemmin selostettuja.

Reaktiokaaviossa XI kaavan III’’b mukainen yhdiste 25 voidaan muuttaa kaavan lll"c mukaiseksi yhdisteeksi suoraan tai yhdisteen XXXII kautta kuten edellä reaktiokaavion VI yhteydessä on selostettu konversion III'e > III'f osalta.

24 87207

Reaktiokaavio XII 5 HO- 'C5^j^SN'°X"'^s>*C02R91 “I” R' - z r42 r6 Θ

Iii'g 10 15 R'°-- J dialkyylialuminium- 20 + hydrldi „42 _ R © xxxm 25 30

R' 0--I

Y^^cho -42 r6 XXXIV

25 87207 42 6 91 jossa R , R , R ja R' ovat aikaisemmin selostettuja ja Z on halogeeni.

Reaktiokaaviossa XII kaavan III'g mukaisen yhdisteen reaktio kaavan (a) mukaisen yhdisteen kanssa kaavan XXXIII 5 mukaisen yhdisteen saamiseksi suoritetaan vedettömissä olosuhteissa neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, metyylietyyliketonissa, dietyyliketonissa, dimetyyliform-amidissa tai näiden kaltaisessa liuottimessa, reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ensisijaisesti lämpötilassa, joka on 10 välillä noin 40°C - noin 100°C, ja happoa sitovan aineen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai tämän kaltaisen aineen läsnäollessa. Ensisijainen liuotin on asetoni. Muodostunut kaavan XXXIII mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen, esimerkiksi kiteyttämällä, 15 kromatografoimalla tai näiden kaltaisin menetelmin.

Kaavan XXXIII mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan XXXIV mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä tavallista pelkisty sainetta, esimerkiksi di-alempi alkyylialuminiumhydridiä, ensisijaisesti di-isobutyylialuminiumhydridiä, lämpötilan 20 ollessa rajoissa noin -50°C - noin -100°C, ensisijaisesti -75°C, neutraalissa liuottimessa, esimerkiksi aromaattisessa hiilivedyssä, klooratussa alkaanissa, tai alemmassa alkaa-nissa, ensisijaisesti tolueenissa. Muodostunut kaavan XXXIV mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia mene-25 telmiä käyttäen.

26 87207

Reaktiokaavio XIII

0-^|| + (C6H5)3 P = CH-fHC = CH3*m Co/1 R6 R42 * XXXIV xxxv 10 15 R,o_OCi / /4 2° I 42 *6

R

XXXVI

25 v R42 m'h jossa m on 0 tai 1, ja R4^, R^, R^ ja R' ovat aikaisemmin 35 selostettuja.

Reaktiokaaviossa XIII kaavan XXXIV mukaisen yhdisteen 27 87207 91 reaktio kaavan (C,H,.) _P=CH (CH=CH) CO^R mukaisen yhdisteen b I? j 91 ^ ^ kanssa, jossa kaavassa R on alempi alkyyli, ensisijaisesti etyyli, ja m on 0 tai 1, jotka yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä tai joita voidaan valmistaa tunnetuin mene·· 5 telmin, kaavan XXXVI mukaisen yhdisteen saamiseksi, suoritetaan neutraalissa aromaattisessa hiilivety-liuottimessa, ensisijaisesti tolueenissa, lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin 150°C, ensisijaisesti noin 110°C. Muodostunut kaavan XXXVI mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen 10 tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

Kaavan XXXVI mukainen yhdiste voidaan muuttaa kaavan III'h mukaiseksi yhdisteeksi millä tahansa tunnetulla katalyyttisellä hydrausmenetelmällä, esimerkiksi käsittelemällä vedyn kanssa katalyytin kuten palladiumhiilen läsnä-15 ollessa, liuottimessa, esimerkiksi alkanolissa kuten etanolissa tai etyyliasetaatissa, ensisijaisesti huoneen lämpötilassa ja yhden ilmakehän paineessa. Muodostunut kaavan III'h mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen tavanomaisia menetelmiä käyttäen.

20 Tämä keksintö koskee myös sellaisten kaavan I mukais ten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, , 9 joissa R on vety. Mainittuja suoloja voidaan valmistaa antamalla kaavan I mukaisen hapon reagoida emäksen kanssa, jossa on toksiton, farmakologisesti ja farmaseuttisesti 25 hyväksyttävä kationi. Yleensä jokaisen emäksen, joka muodostaa suolan karboksyylihapon kanssa ja jonka farmakologiset ominaisuudet eivät aiheuta haitallista fysiologista vaikutusta lämminverisen eläimen otettua sitä, katsotaan sisältyvän keksinnön piiriin. Sopivia emäksiä ovat täten, 30 esimerkiksi, alkalimetalli- ja maa-alkalimetallihydroksidit tai -karbonaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, kaliumkarbonaatti ja näiden kaltaiset emäkset, ammoniakki, primääriset, sekundääriset ja tertiääri-set amiinit, kuten monoalkyyliamiinit, dialkyyliamiinit, 35 trialkyyliamiinit, typpipitoiset heterosykliset amiinit, esimerkiksi piperidiini, emäksiset aminohapot kuten lysiini, 28 87207 ja näiden kaltaiset aineet. Näin valmistetut farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat toiminnallisesti samanarvoisia kuin vastaavat kaavan I mukaiset hapot ja alan asiantuntija on hyvin selvillä määristä, jollaisina keksin-5 nön mukaiset suolat ovat käyttökelpoisia hoidon yhteydessä; tämän keksinnön piiriin sisältyvien erilaisten suolojen käyttöä rajoittaa ainoastaan kriteeri että suolojen muodostamiseen käytetyt emäkset ovat sekä toksittomia että fysiologisesti hyväksyttäviä.

10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoinen anti- allerginen vaikutus voidaan osoittaa in vitro ja lämminverisissä eläimissä standardin mukaisia farmakologisia menetelmiä käyttäen. Esimerkkejä sellaisista menetelmistä ovat: 15 a) Marsun sykkyräsuoli-koe (in vitro):

Marsun sykkyräsuolen eläinkoemääritys-systeemiä ovat selostateen Orange ja Austen, Adv. Immunol. 10, 105-144 (1969). 1,5 cm:n segmentti poistetaan eläimistä, joiden paino on 300-400 g ja suspendoidaan elinkylpyyn, jossa on 20 10 ml Tyrodes-liuosta, jossa on 10 ^ moolia atropiini- “ 6 sulfaattia ja 10 moolia pyrilamiini-maleaattia. Kylpy pidetään 37°C:ssa ja sitä ilmastoidaan seoksella, jossa on 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Tässä kokeessa käytettävää SRS-A:ta saadaan käsittelemällä aktiivisesti herkiste- 25 tyistä marsuista saatuja paloiteltuja keuhkokappaleita muna-albumiinilla koeputkessa. Annos-vaste-käyrä SRS-A-altistukselle todetaan sykkyräsuolen osalta. SRS-A-annosta, joka antaa 50 % maksimikontraktiosta (ED^q), käytetään sitten seuraavassa altistuksessa. Määritetään lääkkeen 30 konsentraatio (IC^q), joka ehkäisee 50-%:sesti SRS-A:n aiheuttamaa marsun sykkyräsuolen kuristumaa. Tässä eläinkoe- määritys-systeemissä standardin mukaisen SRS-A-antagonistin, 7-,/3- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi) -2-hydroksi- propoksi7-4-okso-8-propyyli-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy- “8 35 lihapon, IC,-q on 3,5 x 10 moolia.

29 8 7 2 0 7 b) Marsun keuhkoputkenkuristuma-koe (in vivo; aerosoli):

Urosmarsut (Hartley-rotu), jotka painavat 300-500 g, nukutetaan vatsaontelon sisäisesti annetulla uretaanilla 5 (2 g/kg) ja kaulalaskimoon sijoitetaan lääkkeen antoa varten polyetyleeni-kanyyli. Henkitorven paine rekisteröidään keuhkoputkeen sijoitetusta kanyylistä, joka on yhdistetty Statham-paineanturiin. Eläinten kirurgisen preparoinnin jälkeen keuhkojen toimintojen annetaan stabiloitua jonkin 10 aikaa. Koeyhdistettä annetaan seuraavan menettelyn mukaisesti. Propanololia (0,1 mg/kg) annetaan laskimonsisäisesti eläinten hengittäessä spontaanisesti. Viisi minuuttia sen jälkeen eläimet altistetaan viiden minuutin ajaksi koeyhdis-teen 1-prosenttiselle (paino/til.) aerosoli-liuokselle 15 (säädetty alkaliselle pH-alueelle milloin se on ollut välttämätöntä lääkkeen liuottamiseksi) tai sopivan pH:n omaavalle vedelle (kontrollitarkoituksessa). Kaikkien koeyhdistei-den antamiseen höyryhengityksenä käytetään Monaghan (Model 750)-ultraääni-sumutinta. Sumuttimen ultraääni-frekvenssi 20 säädetään osasten tuottamiseksi, joiden halkaisija on rajoissa 1-8 jx (keskimäärin 3 ^i) . Vesiliuokset valmistetaan tuoreeltaan ja pannaan sumuttimen kammioon. Sumuttimen teho sovitetaan eläimelle sopivaksi ohjaamalla aerosolin bias-virtaus Y-putken läpi, joka on yhdistetty henkitorvi-kanyy-25 liin. Altistusajan päätyttyä eläimet halvaannutetaan sukki-nyylikoliinilla (1,2 mg/kg, i.v.) ja niille annetaan mekaanista hengitystä (Harvard'in jyrsijän hengitysköje) 40 3 : hengitystä/minuutti ja 2,5 cm hengityskerralla. Sitten eläimet altistetaan suurimmalle kuristavalle leukotrieeni 30 E^-annokselle, joka annetaan laskimonsisäisesti 30 sekunnin kuluttua sukkinyylikoliinin annosta.

Muutos (cm H20) painelukemien välillä ennen mekaanisen hengityksen antoa ja sen ollessa voimakkaimmillaan lasketaan kolmen kontrollieläimen keskiarvon osalta ja 35 viiden lääkkeellä käsitellyn eläimen osalta. Inhibitio-prosentti lasketaan seuraavasta kaavasta: ,n 87207 30 kontrolli - lääkkeellä käsitellyt 100 kontrolli

Erilaisia lääkekonsentraatioita testattaessa kunkin konsentraation inhibitio merkitään log-konsentraationa 5 (abskissa) inhibitioprosenttia vastaan (ordinaatta) ja IC5Q määritetään lineaarisen regressioanalyysin perusteella.

Kun edellä selostetuissa koemenetelmissä käytettiin seuraavassa taulukossa I lueteltuja kaavan I mukaisia yhdisteitä, saatiin taulukossa I esitetyt tulokset:

10 Taulukko I

SRS-A-antagonismi

Marsun sykkyrä- Marsun keuhko- suoli-koe putkikuristuma- (in vitro) koe (in vivo; IC,-n (moolia) aerosoli) 15 Koeyhdiste_IC50 ^_ (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentso- -7 20 pyraani-2-karboksyylihappo 1 x 10 1,0 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7-3,4-dihydro-2-25 metyyli-2H-l-bentsopyraani-2- -7 propionihappo 1 x 10 >1,0 (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-30 propoksi7_3,4-dihydro-2,5,7,8- tetrametyyli-2H-l-bentso- _7 . . pyraani-2-etikkahappo 2 x 10 1,0 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-35 hydroksi-2-propyylifenoksi)- propoksi7~3,4-dihydro-2-metyyli- 3i 87207 8-propyyli-3H-l-bentso- -7 pyraani-2-etikkahappo 5 x 10 0,71 (ras)-6-/(3-(4-asetyyli-3-5 hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani- -7 2-karboksyylihappo 1 x 10 0,20 10 (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7_3,4-dihydro-2-metyyli-2H-1-bentsopyraani- -7 2-propionihappo 5 x 10 >1,0 15 (ras)-6-asetyyli-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7-2-metyyli-8-propyyli-2H-l-20 bentsopyraani-2-propioni- happo 8 x 10 ^ 0,12 (ras) -6-/.3- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-25 propoksi7~3,4-dihydro-5,7,8-trimetyyli-2H-l-bentsopyraani- -7 2-karboksyylihappo 1 x 10 1,0 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-30 hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7~3,4-dihydro-2H-l- -7 bentsopyraani-2-etikkahappo 1 x 10 0,67 (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3-35 hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7_3,4-dihydro-2H-l- -7 bentsopyraani-2-etikkahappo 4 x 10 1,0 32 87207 (ras)-6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyy1i-3 happo 5 x 10 ^ 0,30 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-propoksi7~3,4-dihydro-8-10 propyyli-2H-bentsopyraani-2- -7 karboksyylihappo 1 x 10 0,20 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-15 propoksi7-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo 6 x 10 ^ 0,14 (ras)-7-/3-(4-asetyyli-3-20 hydroksi-2-propyylifenoksi)- propoksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-3-karboksyyli- -7 happo 1 x 10 >1,0 25 (ras)-6-asetyyli-7-/3-(4- asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7~ 3.4- dihydro-2H-l-bentso- -7 pyraani-2-karboksyy1ihappo 1 x 10 0,20 3 0 (ras)-6-asetyyli-7-/3- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7- 3.4- dihydro-8-propyylΪ-2Η-1- 35 bentsopyraani-2-karboksyyli- happo 1 x 10 ^ 0,38 33 87207 (ras)-7-asetyyli-6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi/- 3.4- dihydro-2H-l-bentso- -7 5 pyraani-2-karboksyylihappo 2 x 10 0,34 (ras) -6-asetyyli-7-/5- (4-asetyyli-3-hydroksi-2- propyylifenoksi)pentyylioksi7~ 10 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- _ g 2-karboksyylihappo 6 x 10 0,052 (ras) -6-asetyyli-7-/~fj- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-15 propyylifenoksi) heptyyli7oksi_7- 3.4- dihydro-2H-l-bentso- “* 6 pyraani-2-karboksyylihappo 1 x 10 1,0 (ras)-8-asetyyli-7-/3-(4-20 asetyyli-3-hydroksi-2- propyylifenoksi)propoksi7_ 3.4- dihydro-2H-l-bentso~ -7 pyraani-2-karboksyylihappo 3 x 10 0,59 25 (ras)-7-asetyyli-6-/3-(4- asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksij- 3.4- dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- 30 happo 5 x 10 ^ 1,0 ras-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7-3,4-dihydro-35 2H-l-bentsopyraani-2- — 6 karboksyylihappo 2 x 10 34 87207 ras-6-asetyyli-7-^5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-pentyylioksi7~3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-5 2-karboksyylihappo 1 x 10 ^ ras-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-pentyylioksi7-3,4-dihydro-10 2H-l-bentsopyraani-2- 6 karboksyylihappo 3 x 10 ras-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-15 propyylifenoksi) pentyylioksij7- 3.4- dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- -7 happo 5 x 10 20 ras-6-/5-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-25 happo 1 x 10 ^ ras-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)-pentyyli-oksi7~3,4-dihydro-2H-l-30 bentsopyraani-2-karboksyyli- happo 5 x 10 ^ ras-6-asetyyli-7-/6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-35 propyylifenoksi)heksyylioksi7~ 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyraani- — 6 2-karboksyylihappo 3 x 10 35 87207 ras-6-asetyyli-7-/4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylif enoksi) butoksi.7-3,4-dihydro-2H-1-bentsopyraani-5 2-karboksyylihappo 2 x 10 ras-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)pentyylioksi7~ 3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-10 bentsopyraani-2-karboksyyli- happo 6 x 10 ^ ras-7-,/5- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-15 pentyylioksi.7-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani- -7 2- karboksyylihappo 6 x 10 ( + ) -(R)-6-/5-(4-asetyy1i-3-20 hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7-3,4-dihydro- 2.5.1.8- tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- -7 happo 5 x 10 : 25 (-) -(S)-6-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi_7-3,4-dihydro- 2.5.7.8- tetrametyyli-2H-l-30 bentsopyraani-2-karboksyy1i- -7 happo 8 x 10 (S)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli- 3- hydroksi-2-propyylifenoksi)-35 pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l- bentsopyraani-2-karboksyyli- happo 6 x 10 “8 36 97207 (R)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l- -7 bentsopyraani-2-karboksyylihappo 1 x 10 5

Kun edellä esitetyssä aerosolikoemenetelmässä leuko-trieeni korvattiin leukotrieeni D^:llä, (ras)-6-aset-yyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyyli-oksi7-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapon 10 todettiin antavan IC^Q-arvoksi 0,0056 % keuhkoputkenkuristu-man ehkäisyssä; (R)- (-)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapon todettiin antavan IC^-g-arvoksi 0,018 % keuhkoputkenkuristuman ehkäisyssä; ja 15 (S)- (+ )-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- fenoksi)pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapon todettiin antavan IC50~arvoksi 0,0018 % keuhkoputkenkuristuman ehkäisyssä.

c) Leukotrieeni-antagonistien testaus annon tapah-20 tuessa suun kautta

Urosmarsut (Hartley-rotu, Charles River), joiden paino oli 400-600 g, nukutettiin vatsaontelon sisäisesti annetulla uretaanilla (2 g/kg) ja kaulalaskimoon sijoitet-tiin polyetyleeni-kanyyli lääkkeen antamiseksi laskimon-25 sisäisesti. Henkitorven paine (cm vettä) tallennettiin ! . Statham-paineanturista. Eläinten kirurgisen preparoinnin jälkeen spontaanisen hengityksen annettiin stabiloitua jonkin aikaa. Koska aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet propanololin (0,1 mg/kg, i.v.) voimistavan vaikutuksen 30 keuhkoputkenkuristumaan, jonka on aiheutettu synteettisellä leukotrieenillä, propanololia annettiin viisi minuuttia ennen leukotrieenillä altistamista. Kaksi minuuttia myöhemmin spontaaninen hengitys pysäytettiin sukkinyylikoliini-kloridilla (1,2 mg/kg, i.v.) ja eläimille annettiin mekaa-35 nista hengitystä Harvard'in (Model Φ4- 680) pienellä eläimen hengitysköjeella 40 hengitystä minuuttia kohden ja isku- 3 87207 37 tilavuuden ollessa 4,0 cm . Eläimet altistettiin suurimmalle kuristavalle annokselle joko leukotrieeni C^:ää tai leuko-trieeni D4:ää tai leukotrieeni E4:ää (25 ^ag/kg; i.v.) 5 minuutin ajan. Kontrolli-väliainetta tai koelääkettä (säädetty 5 alkaliselle pH-alueelle milloin se on ollut välttämätöntä lääkkeen liuottamiseksi) annettiin (10 mg/kg, p.o.) kaksi tuntia ennen leukotrieenille altistamista. Koelääkkeen ID,-Q-arvon määrittämiseksi annosta on vaihdeltu suun kautta annetusta annoksesta 10 mg/kg annoksiin 100, 50, 30, 20, 10 5, 3 ja 1 mg/kg p.o.

Suun kautta annetun annoksen kestovaikutuksen määrittämiseksi on vaihdeltu koelääkkeelle altistamisen ja leukotrieenille altistamisen välistä aikaa.

Testausmenetelmässä (c) yhdisteistä, joita testattiin 15 tällä suun kautta tapahtuvalla antomenetelmällä, (ras)-6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-valeriaana-happo esti leukotrieeni D^illä aiheutettua keuhkoputken-kuristumaa 46 +_ 14 % annon tapahtuessa suun kautta annoksen 20 ollessa 10 mg/kg.

9

Kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, R :n ollessa vety, tai yhdistelmää, joka sisältää terapeuttisesti tehoavan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa, 9 R :n ollessa vety, voidaan antaa alalla hyvin tunnetuin 25 menetelmin. Täten tämän keksinnön yhdisteitä voidaan antaa joko yksinään tai muiden farmaseuttisten aineiden, esimerkiksi antihistamiinien, välittäjän irrottavien inhibiittorien, metyyliksantiinien, β-agonistien tai antiastmaattis-ten steroidien kuten prednisonin ja prednisolonin kanssa, 30 suun kautta, parenteraalisesti, peräaukon kautta tai sisään-hengittämällä, esimerkiksi aerosolin, mikrojauheen tai sumutusliuoksen muodossa. Suun kautta antoa varten niitä voidaan antaa tablettien, kapselien muodossa, esimerkiksi seoksena talkin, tärkkelyksen, maitosokerin tai muiden neut-35 raalien aineosien kanssa, se on, farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa, tai vesiliuosten, suspensioiden, 38 87207 eliksiirien tai vesipitoisten alkoholiliuosten muodossa, esimerkiksi seoksena sokerin tai muiden makeutusaineiden, aromiaineiden, väriaineiden, sakeutusaineiden ja muiden tavanomaisten farmaseuttisten apuaineiden kanssa. Parente-5 raalista antoa varten niitä voidaan antaa liuoksina tai suspensiona, esimerkiksi vesi- tai maapähkinäöljyliuoksena tai suspensiona käyttämällä apuaineita ja kantajia, jotka ovat tavanomaisia tämän kaltaisessa antomuodossa. Aerosoleina antoa varten ne voivat olla liuotettuina sopivaan 10 farmaseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, esimerkiksi etyylialkoholiin tai toistensa kanssa sekoittuvien liuottimien yhdistelmiin, ja seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän ponneaineen kanssa. Sellaiset aerosoliyhdistelmät ovat pakattuina käyttöä varten paineenkestävään säiliöön, johon 15 on kiinnitetty aerosoliventtiili, joka soveltuu paineen alaisen yhdistelmän vapauttamiseen. Ensisijaisesti aerosoli-venttiili on mitoitettu venttiili, se on venttiili, joka käynnistettäessä vapauttaa edeltä käsin määrätyn tehoavan annoksen aerosoliyhdistelmää.

20 Nykyään ensisijaisin kaavan I mukaisten yhdisteiden antotapa on antaa niitä sisäänhengittämällä, esimerkiksi aerosolina, ja erityisesti astman vastaisena aineena käytettäväksi tarkoitettuna.

Keksintöä käytännössä sovellettaessa kaavan I mukai- 9 25 sen yhdisteen tai sen suolan, R :n ollessa vety, annettava annos ja antotiheys riippuvat annettavan erikoistuotteen vaikutustehosta ja vaikutuksen kestosta ja antotiestä, samoin kuin tilan vakavuudesta, hoidettavan lämminverisen eläimen iästä ja näiden kaltaisista seikoista. Kaavan I 30 mukaisen yhdisteen tai sen suolan annokset, jotka on suunniteltu käytettäviksi keksinnön käytännön sovellutuksissa, ovat rajoissa noin 25 - 1000 mg päivää kohden, ensisijaisesti noin 25 - noin 250 mg joko yhtenä annoksena tai jaettuina annoksina päivää kohden.

35 Koska kaavan I mukaisissa keksinnön yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi, niitä saadaan tavallisesti raseemi- 39 97207 sinä seoksina. Sellaisten rasemaattien erottaminen optisesti aktiivisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tunnetuin menetelmin. Eräät raseemiset seokset voidaan saostaa eutektisina seoksina ja sen jälkeen ne voidaan erottaa. Kemiallinen 5 erotus on, kuitenkin, ensisijainen tapa. Tätä menetelmää käytettäessä diastereomeerit muodostetaan kaavan I mukaisen 9 yhdisteen raseemisesta seoksesta, jossa R on vety, optisesti aktiivisen erottavan aineen, esimerkiksi optisesti aktiivisen emäksen, kuten d-(+) - o(-metyylibentsyyliamiinin 10 kanssa, jonka voidaan antaa reagoida karboksyyliryhmän kanssa. Muodostuneet diastereomeerit erotetaan kiteyttämällä selektiivisesti ja muutetaan vastaavaksi optiseksi isomeeriksi. Täten keksintö kattaa kaavan I mukaisten yhdisteiden rasemaatit samoin kuin niiden optisesti aktiiviset isomeerit 15 (enantiomeerit).

Vaihtoehtoisesti erottaminen voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan IV mukaista esteriä vastaavaa happoa optisesti aktiivisen amiini-erotusaineen kuten (R)- tai (S)-oC-metyylibentsyyliamiinin, (R)- tai (S)- ©<-naftyylietyyliamii-20 nin, kiniinin, kinidiinin, efedriinin ja näiden kaltaisten aineiden kanssa, ensisijaisesti (R)- tai (S)-metyylibentsyyliamiinin kanssa. Edellä selostetulla tavalla suoritetun diastereomeerisuolojen erottamisen jälkeen, saatu optisesti aktiivinen happo otetaan talteen käsittelemällä 25 hapolla ja muuttamalla, vastaavaksi esteriksi muuttamisen jälkeen, vastaavaksi kaavan I mukaiseksi optisesti aktiiviseksi yhdisteeksi, kuten raseemisten sarjojen valmistuksen osalta on selostettu. Lisäksi erottaminen voidaan suorittaa käsittelemällä kaavan III tai IV mukaisen esterin vastaavaa 30 happoa optisesti aktiivisen alkoholin kanssa diastereomeeri-esterien seoksen valmistamiseksi, joka voidaan erottaa kiteyttämällä tai kromatografisesti. Kuvaavia optisesti aktiivisia alkoholi-erotusaineita ovat mentoli, borneoli, 2-oktanoli, 2,3-butaanidioli, ja näiden kaltaiset aineet.

35 Ensisijainen erotusmenetelmä käsittää 2R,3R-butaanidiolin monoesterin ja kaavojen III tai IV mukaisten esterien happo- 40 87207 johdannaiset. Näitä estereitä voidaan muodostaa tavanomaisia menetelmiä käyttäen. Ensisijainen menetelmä on tavallinen Fisher'in esteröinti käyttämällä katalyyttinä vahvaa happoa. Ensisijainen happokatalyytti on para-tolueenisulfonihappo.

5 Kaavan IV mukaisista hapoista diastereomeeri-estereitä voidaan muodostaa alkyloimalla vastaavia kaavan III mukaisia diastereomeeri-estereitä kaavan VI mukaisella dihalogeeni-alkaanilla, käyttämällä tavanomaisia edellä selostettuja menetelmiä. Ensisijainen kromatografinen menetelmä erottami-10 sen suorittamiseksi on suuritehoinen nestekromatografinen menetelmä (HPLC). Erottamisen jälkeen kaavan IV mukaisista hapoista saadut erotetut diastereomeeriesterit muutetaan vastaaviksi kaavan I mukaisiksi erotetuiksi hapoiksi käyttämällä tavanomaisia menetelmiä, joita on selostettu edellä 15 raseemisten yhdisteiden osalta.

Seuraavissa esimerkeissä kaikki reaktiot suoritettiin neutraalin atmosfäärin (argonin) suojaamana. Termien "tavallinen jatkokäsittely" tai "jatkokäsittely tavalliseen tapaan" puitteisiin sisältyy kolme uutosta erikseen maini-20 tulla liuottimena. Sen jälkeen orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja konsentroitiin vesisuihkuimua vastaavassa paineessa. Jäännös kuivattiin vakiopainoon 40-50°C:ssa suurvakuumissa. Kromatogra-25 fointi kolonnissa suoritettiin käyttämällä silikageeliä 0,063-0,2 mm.

Seuraavat esimerkit valaisevat myös edelleen keksintöä. Kaikki ilmoitetut lämpötilat ovat Celsius-asteita ellei toisin ole mainittu.

30 Esimerkki 1 a) Seosta, jossa oli 30,4 g 21,4'-dihydroksiasetofenonia, 28,8 g etyylilevylinaattia, 21,3 g pyrrolidiinia ja 400 ml tolueenia, sekoitettiin ja kiehutettiin 3 tuntia poistamalla vettä Dean-Stark'in loukulla. Muodostunut seos jäähdytettiin 35 jäuhautccssa ja sitä käsiteltiin 300 ml:n kanssa 1,2-norm. k Ioorivetyhapon vesiliuosta. 45 minuutin ajan huoneen lämpö- 41 97207 tilassa sekoittamisen jälkeen seosta käsiteltiin eetterin kanssa ja vesikerros erotettiin. Orgaaninen liuos pestiin 1,2-norm. suolahapolla. Vesipitoiset happamet liuokset yhdistettiin ja uutettiin kahdesti eetterillä. Orgaaniset 5 liuokset yhdistettiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, sitten kuivattiin (magnesiumsulfaatilla), suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt punainen öljy (42 g) kromatografoitiin 400 g:lla silikageeliä.

10 Eluoimalla tolueeni-etyyliasetaatti-seoksella 9:1 saatiin 32,3 g (58,1 %) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli- 4-okso-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä, oranssinväristä viskoosista öljyä.

Vaihe b) 15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,5 g raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-4-okso-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä 8 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania jäähauteessa jäähdytettynä, lisättiin 2 minuutin aikana 1,4 ml booritrifluoridieteraattia. Seosta sekoitet- 20 tiin 0-5°:ssa 5 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 5,4 ml 1- molaarista boraanin tetrahydrofuraaniliuosta. Sekoittamista jatkettiin 0-5°:ssa 2,5 tuntia, sitten seos hajotettiin lisäämällä jääetikkahappoa. Liuottimet poistettiin vakuumissa, minkä jälkeen jäännös liuotettiin metyleeni- 25 kloridiin. Liuos pestiin natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja suolaliuoksella, sitten kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt oranssinvärinen öljy (1,4 g) kromatografoitiin 50 g:11a silikageeliä. Eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 4:1 30 saatiin 0,9 g (63,1 %) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi- 2- metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä värittömänä öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ci5H20°4: C' 7'63; saatu: C, 67,86; H, 7,60.

3Γ, Vai.lu· e); lopputuote

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 120 mg 50-prosent- 42 87207 tista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota 0,5 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, lisättiin liuos, jossa oli 292 mg raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä 3 ml:ssa kuivaa 5 Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 25 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 364 mg 4'-(3-bromipropoksi)-2'-hydroksi-3'-n-propyyli-asetofenonia 3 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. 21 tuntia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seosta 10 käsiteltiin eetterin ja laimean kloorivetyhapon kanssa ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa, jolloin saatiin 523 mg oranssinväristä öljyä. Tämä aine kromatogra-foitiin 50 g:lla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyli-asetaatti-seoksella 19:1 saatiin 257 mg (46,5 %) raseemista 15 7-/J-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7-3,4- dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyli-esteriä vaaleankeltaisena öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 69,86; H, 7,68; saatu: C, 69,65; H, 7,73.

20 Esimerkki 2

Seokseen, jossa oli 1,55 g esimerkin 3 esteriä ja 35 ml tetrahydrofuraani/vesi-seosta 1:1, lisättiin sekoittaen 2,3 g litiumhydroksidi-monohydraattia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 22 tuntia ja sitten laimennettiin 25 vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä (eetteriuutteet heitettiin pois). Vesiliuos tehtiin happameksi pH-arvoon 1 lisäämällä kyllästettyä oksaalihapon vesiliuosta ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa. Saatiin 1,4 g (95,8 %) raseemista 7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-30 propvylifenoksi)propoksi7~3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-propionihappoa viskoosisena keltaisena öljynä. Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^O^: C, 68,92; H, 7,28; saatu: C, 68,62; H, 7,23.

Esimerkki 3 35 a) Seosta, jossa oli 3,88 g 21,4'-dihydroksi-3'-n-prop- yyliasetofenonia, 3,17 g etyylilevulinaattia, 0,83 ml 43 87 207 pyrrolidiinia ja 20 ml tolueenia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa tunnin ajan, sitten kiehutettiin 3 tuntia poistamalla vettä Dean-Stark'in loukkua käyttäen. Muodostunut tumma punaisen-ruskea seos jäähdytettiin, sitä käsi-5 teltiin 25 ml:n kanssa 1-norm. suolahappoa, ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia. Lisättiin vettä ja seosta jatkokäsiteltiin eetterin kanssa tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 5,1 g tummanpunaista öljyä. Tämä aine kroma-tografoitiin 100 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolu-10 eeni/etyyliasetaatti-seoksella 9:1 ja 4:1 saatiin 2,9 g (45,3 %) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-4-okso- 8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä keltaisena öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^3^24^1 C' ^7,48; H, 7,55; 15 saatu: C, 67,31; H, 7,54.

Vaihe b)

Esimerkin Ib menetelmällä 257 mg raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-4-okso-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä pelkistettiin 20 boraani-tetrahydrofuraanilla ja boori-trifluoridieteraatilla. Saatiin 195 mg raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli- 8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä, silikageelillä kromatografisesti suoritetun puhdistuksen jälkeen.

25 Analyysi, laskettu yhdisteelle "^'56; H, 8,55; saatu: C, 70,01; H, 8,28.

Vaihe c); lopputuote

Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 108 mg 50-pro-senttista natriumhydridin mineraaliöljydispersiota (pesty 30 ensin heksaanilla) 1 ml:ssa kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, lisättiin huoneen lämpötilassa 1 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 268 mg raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappo-etyyliesteriä 3ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia.

35 30 minuutin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen seosta käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla liuos, jossa oli 44 87207 313 mg 4'-(3-bromipropoksi)-21-hydroksi-3'-n-propyyliaseto-fenonia 3 ml:ssa kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Lisättiin natriumjodidia (0,3 g) ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia ennen kuin siihen kaadettiin 1 ml vettä.

5 30 minuutin kuluttua lisättiin 0,3 g litiumhydroksidi-mono- hydraattia ja 1 ml vettä ja sekoittamista jatkettiin 3 tuntia. Seos tehtiin happameksi pH-arvoon 1 1-norm. suolahapolla ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa. Oranssinvärinen öljymäinen tuote (0,7 g) kromatografoitiin 10 50 g:11a silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti- seoksella 4:1 saatiin 310 mg (69,1 %) raseemista 7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)propoksi7~3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propio-nihappoa viskoosisena keltaisena öljynä 60°C:ssa suurvakuu-15 missä kuivaamisen jälkeen.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C3oH40°7: C, 70,29; H, 7,87; saatu: C, 70,19; H, 7,99.

Esimerkki 4 a) Esimerkin la menetelmällä 15 g 2',5'-dihydroksiaseto- 20 fenonia kondensoitiin 14,2 gramman kanssa etyylilevulinaattia ja 12,3 ml:n kanssa pyrrolidiinia 200 ml:ssa tolueenia. Raaka tuote (20,5 g) puhdistettiin suurpainenestekromatografiaa käyttäen (silikaageli; heksaani/etyyliasetaatti-seos 2:1), jolloin saatiin 17,6 g (64,1 %) raseemista 3,4-dihydro-6-25 hydroksi-2-metyyli-4-okso-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappo-etyyliesteriä keltaisena öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C^^H^gO^: C, 64,74; H, 6,52; saatu: C, 64,28; H, 6,64.

Vaihe b) 30 Liuokseen, jossa oli 8,25 g raseemista 3,4-dihydro- 6-hydroksi-2-metyyli-4-okso-2H-l-bentsopyraani-2-propioni-happoetyyliesteriä 50 ml:ssa kuivaa glymeä, lisättiin tiputtamalla sekoittaen ja jäähauteessa jäähdyttäen 7,29 ml booritrifluoridieteraattia. 10 minuutin sekoittamisen jäl-35 keen 0-5°:ssa seosta käsiteltiin 1,75 gramman kanssa boraani-dimetyyliamiinikompleksia. Sekoittamista jatkettiin tunnin 45 «7207 ajan huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 5 ml jääetikkahappoa ja liuos kaadettiin kylmään veteen ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa (yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin lisäksi natriumvetykarbo-5 naatin vesiliuoksella). Raa'an tuotteen todettiin sisältävän olennaisin määrin ketoni-lähtöainetta ja sille suoritettiin uudelleen edellä mainittu pelkistys- ja jatkokäsittely. Saatiin 8,1 g keltaista öljyä, joka puhdistettiin prepara-tiivista suurpaine-nestekromatografiaa käyttäen (silikagee-10 li; heksaani/etyyliasetaatti-seos 2:1), jolloin saatiin 5,8 g (74,1 %) raseemista 3,4-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä keltaisena öljynä.

Vaihe c); lopputuote 15 Esimerkin 3c menetelmällä 0,695 g raseemista 3,4-di- hydro-6-hydroksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propioni-happoetyyliesteriä alkyloitiin 0,939 gramman kanssa 4'—(3— bromipropoksi)-2-1hydroksi-3-n-propyyliasetofenonia, käyttämällä natriumhydridiä ja natriumjodidia, kuivassa N,N-dime-20 tyylitormamidissa. Saippuoinnin jälkeen (1,25 g litiumhyd-roksidimonohyraattia) saatiin 1,4 g raakaa happoa. Kromato-grafoimalla kolonnissa silikageelillä (50 g) saatiin 0,837 g (67 %) raseemista 6-/”3- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propoksi/-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-25 2-propionihappoa värittömänä öljynä (eluoitiin tolueeni/ etyyliasetaatti-seoksin 9:1 ja 4:1).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H34C>7: C, 68,92? H, 7,28; C, 68,36; H, 7,20.

Esimerkki 5 00 Esimerkin 3c menetelmällä alkyloitiin 0,9 g raseemisen 3,4-dihydro-6-hydroksi-2-metyyli-2II-l-bentso-pyraani-2-karboksyylihapon etyyliesteriä 4’-(3-bromipropok-si)-2'-hydroksi-3'-n-propyyliasetofenonin kanssa (1,5 g), käyttämällä natriumhydridiä (12,16 mmoolia) ja natriumjodidia 35 (10 mmoolia) Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Litiumhydroksidi- monohydraatilla (1,5 g) saippuoimisen jälkeen raaka happo- 46 87207 tuote puhdistettiin kromatografoimalla silikageelillä. Saatiin 1,16 g (68,9 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7-3,4-dihydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa harmahtavanvalkeana 5 kiinteänä aineena, jonka sp. oli 108-110,5°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H3o°7: C, 67,86; H, 6,83; saatu: C, 67,92; H, 6,97.

Esimerkki 6 a) 365 mg:n erä 50-prosenttista natriumhydridin mine- 10 raaliöljydispersiota pestiin heksaanilla ja suspendoitiin 32 ml:aan kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia. Sekoitettuun lietteeseen lisättiin 1 g raseemista 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteriä. 45 minuuttia huoneen lämpötilassa 15 sekoittamisen jälkeen seosta käsiteltiin tiputtamalla lisätyn 3,2 ml:n (4,47 g) kanssa allyylibromidia. Sekoittamista jatkettiin 90 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen lisättiin 3 ml metanolia. Seos kaadettiin veteen ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa, 20 jolloin saatiin 1,8 g kullanruskeata öljyä. Tämä aine puhdistettiin kromatografoimalla kolonnissa silikageelillä ja sitten käyttämällä preparatiivista suurpainenestekroma-tografointia (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti-seos 19:1). Saatiin 772 mg (67,2 %) raseemista 3,4-dihydro-25 2,5,7,8-tetrametyyli-6-(2-propenyylioksi)-2H-l-bentsopyraa- ni-2-karboksyylihappometyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä. Tämä aine tislattiin höyrystämällä, kp. 105-107°C (hauteen lämpötila) (0,02 mm), jolloin saatiin öljyä, joka paikoillaan ollessa kiteityi kiinteäksi aineeksi, sp.

30 68-70°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle ^ΐ8Η24°4: C' 71,03; H, 7,95; saatu: C, 71,37; H, 7,90.

Vaihe b)

Liuokseen, jossa oli 1,8 g raseemista 3,4-dihydro-35 2,5,7,8-tetrametyyli-6-(2-propenyylioksi)-2H-l-bentsopyraa- ni-2-karboksyylihappometyyliesteriä 36 ml:ssa kuivaa tetra- 47 87207 hydrofuraania, lisättiin 1,98 ml boraani-dimetyylisulfidia sekoittaen ja jäähauteessa jäähdyttäen. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0-5°C:ssa, minkä jälkeen se hajotettiin lisäämällä tiputtamalla 9 ml vettä. 10 minuuttia 5 0-5°C:ssa sekoittamisen jälkeen seosta käsiteltiin lisää mällä tiputtamalla 6,84 ml 3-norm. natriumhydroksidia ja sen jälkeen 2,2 ml 30-prosenttista vetyperoksidia. Seosta sekoitettiin 5-10°:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen se tehtiin happameksi 7 ml :11a 3-norm. suolahappoa. Jatkokäsiteltäessä 10 tavalliseen tapaan eetterin kanssa saatiin 2 g öljyä, joka puhdistettiin preparatiivista HPLC:tä (silikageeli, heksaa-ni/etyyliasetaatti-seos 1:1) käyttäen. Saatiin 1,22 (64 %) raseemista 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-6-(3-hydroksi-propoksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä 15 värittömänä öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle CigH26°5: C, 67,06; H, 8,13; saatu: C, 67,39; H, 8,19.

Vaihe c)

Liuokseen, jossa oli 0,3 g raseemista 3,4-dihydro-20 2,5,7,8-tetrametyyli-6-(3-hydroksipropoksi)-2H-l-bentso- pyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä 5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia ja 0,33 ml trietyyliamiinia, lisättiin 0,17 ml metaanisulfonyylikloridia. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 45 minuuttia, sitten sitä käsiteltiin 25 1-norm. rikkihapon kanssa ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan metyleenikloridin kanssa. Saatiin 0,461 g raseemista 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-6-(3-metaanisulfonyyli-oksipropoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.

30 Vaihe d)

Seosta, jossa oli raakaa esimerkin 6c metaanisulfo-naattia (noin 0,932 mmoolia), 595 mg natriumjodidia ja 5 ml asetonia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 43,5 tuntia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin veden kanssa ja jatkokäsitel-35 tiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa (eetteriuutteet pestiin lisäksi laimealla natriumvetysulfiitti-liuoksella) .

48 87207 öljymäinen tuote (390 mg) kromatografoitiin 20 grammalla silikageeliä. Eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksin 19:1 ja 9:1 saatiin 306 mg (76,0 %) raseemista 3,4-dihydro- 2,5,7,8-tetrametyyli-6-(3-jodipropoksi)-2H-l-bentsopyraani-5 2-karboksyylihappometyyliesteriä värittömänä öljynä.

Toisessa kokeessa tällä tavalla valmistettu jodidi kiteytyi kiinteäksi aineeksi, sp. 73-75,5°.

Vaihe e); lopputuote

Seosta, jossa oli 0,137 g 2',4'-dihydroksi-3'-n-10 propyyliasetofenonia, 0,195 g kuivaa kaliumkarbonaattia, ja 3 ml kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin tunnin .ajan huoneen lämpötilassa. Lisättiin liuos, jossa oli esimerkin 6d jodidia (0,306 g) 5 ml:ssa Ν,Ν-dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja 15 31 tuntia 60°:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseosta käsiteltiin 1-norm. suolahapon kanssa ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa, öljymäinen tuote (0,406 g) kromatografoitiin 20 grammalla silikageeliä. Eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 4:1 saatiin 0,291 g 20 (82,5 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- fenoksi)propoksi7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä. Toisessa kokeessa tällä tavalla valmistettu aine kiteytyi ja saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, sp.

25 121-123° (etanolista).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H38°7: C, 69,86; H, 7,68; saatu: C, 69,31; H, 7,67.

Esimerkki 7

Liuosta, jossa oli 0,246 g esimerkin 6e metyylieste-30 riä ja 0,227 g natriumhydroksidia 8 ml:ssa metanolia ja 2 ml vettä, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen sitä käsiteltiin 1-norm. suolahapon kanssa ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa. Raaka tuote liuotettiin uudelleen eetteriin ja liuos pestiin laimealla 35 natriumvetykarbonaatti-liuoksella. Alkalinen vesifaasi tehtiin happameksi 2-norm. suolahapolla ja jatkokäsiteltiin 49 87207 tavalliseen tapaan eetterin kanssa, jolloin saatiin 0,161 g (67,3 %) happoa keltaisena öljynä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan. Kiteyttämällä uudelleen bentseeni/heksaani-seoksesta saatiin raseemista 6~C$~(4-asetyyli-3-hydroksi-2-5 propyylifenoksi)propoksi7-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 137-139°C. *

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 69,40; H, 7,49; saatu: C, 69,28; H, 7,58.

10 Esimerkki 8 a) Käyttämällä esimerkin 6a menetelmää 1,42 g raseemista 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-6-hydroksi-2H-l-bentso-pyraani-2-etikkahappometyyliesteriä alkyloitiin allyyli-bromidilla (2,79 g) ja natriumhydridillä (5,58 mmoolia) 15 kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Saatiin 1,35 g (83,1 %) raseemista 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-6-(2-propenyyli-oksi)-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappometyyliesteriä keltaisena öljynä, kolonnissa kromatografisesti puhdistamisen jälkeen (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti-seos 9:1).

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^9H2604: C, 71,67; H, 8,23; saatu: C, 71,54; H, 8,25.

Vaihe b)

Sekoitettuun jääkylmään liuokseen, jossa oli 1 mooli boraania tetrahydrofuraanissa (10 ml), lisättiin tiputta-25 maila liuos, jossa oli 2 ml (1,64 g) syklohekseeniä 6 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 0-5°:ssa 1,5 tuntia. Saatuun disykloheksyyliboraani-lietteeseen lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 1,59 g esimerkin 8a allyyli-eetteriä 4 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 30 0-5°:ssa tunnin ajan ja huoneen lämpötilassa 18 tuntia, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla 20 ml 1-mol. natrium-asetaatin metanoliliuosta ja sen jälkeen 23,8 ml 0,4-molaa-rista jodin metanoliliuosta. Muodostunutta seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia, minkä jälkeen lisättiin 35 3,1 ml natriumtiosulfaatin vesiliuosta. Reaktioseos kaadet tiin veteen ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin so 87207 kanssa. Kromatografoitaessa raaka tuote (4,4 g) 100 grammalla silikageeliä, eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksin 19:1 ja 9:1, saatiin 1,71 g (76,7 %) raseemista 3.4- dihydro-6-(3-jodipropoksi)-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-5 bentsopyraani-2-etikkahappometyyliesteriä öljynä.

Vaihe c); lopputuote Käyttämällä esimerkin 6e menetelmää 328 mg 2',4'-dihydroksi-3'-n-propyyliasetofenonia alkyloitiin käyttämällä 756 mg esimerkin 8b jodidia, ja kuivaa kaliumkarbonaattia 10 (467 mg) kuivassa Ν,Ν-dimetyyliformamidissa. Saatiin 0,789 g (91,1 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappometyyliesteriä keltaisena öljynä kolonnissa kromatografoinnin jälkeen (silikageeli, 15 heksaani/eetteri-seos 4:1).

Esimerkki 9 0,669 g:n näyte esimerkin 8c metyyliesteriä saippuoitiin natriumhydroksidilla käyttämällä esimerkissä 7 selostettua menetelmää. Raaka happotuote kromatografoitiin 30 20 grammalla silikageeliä. Eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 2:1 saatiin 0,386 g (59,6 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7-3,4-dihydro- 2,5,7,8,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoa keltaisena lasimaisena aineena.

25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 69,86; H, 7,68; saatu: C, 69,63; H, 7,89.

Esimerkki 10 a) Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,8 g raseemista 3.4- dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentso-30 pyraani-2-propionihappoetyyliesteriä 8 ml:ssa pyridiiniä, lisättiin 0,37 ml etikkahappoanhydridiä. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia ja sitten se kaadettiin jääveteen ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa (yhdistetyt eetteriuutteet pestiin lisäksi 1-norm.

35 suolahapolla ja kyllästetyillä natriumvetykarbonaatti-liuoksilla). öljymäinen tuote (1,0 g) kromatografoitiin 51 87207 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliase-taatti-seoksella 19:1 saatiin 0,575 g (63,3 %) raseemista 7-asetoksi-3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-propionihappoetyyliesteriä vaaleankeltaisena 5 öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H28°5: C' 88,94; H' 8/10; saatu: C, 68,73; H, 8,06.

Vaihe b)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 276 mg raseemista 10 7-asetoksi-3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-propionihappoetyyliesteriä 2 ml:ssa jääetikka-happoa, lisättiin 0,21 ml booritrifluoridieteraattia huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 105°C:ssa 24 tuntia, minkä jälkeen jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä.

15 Eetteriliuos pestiin vedellä ja suolaliuoksella ja jatko-käsiteltiin tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 298 mg kellanruskeata öljyä. Tämä aine kromatografoitiin 30 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 4:1 saatiin 183 mg (72,1 %) raseemista 6-asetyyli-20 3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentso- pyraani-2-propionihappoa harmahtavan valkeana kiinteänä aineena, sp. 154-156°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 67,48; H, 7,55; saatu: C, 67,17; H, 7,72.

25 Vaihe c)

Liuosta, jossa oli 692 mg raseemista 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-propionihappoa ja 100 mg p-tolueenisulfonihappo-monohydraattia 10 ml:ssa absoluuttista etanolia, sekoitet-30 tiin ja kiehutettiin 17 tuntia. Muodostunut liuos jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin pienen määrän kanssa kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta, minkä jälkeen konsentroitiin vakuumissa etanolin poistamiseksi. Jäännöstä käsiteltiin eetterin kanssa ja eetteriliuosta käsiteltiin edelleen 35 tavalliseen tapaan, jolloin saatiin 752 mg keltaista öljyä. Tämä aine kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä.

52 8 7 2 0 7

Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 4:1 saatiin 706 mg (93,9 %) raseemista 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydrok-si-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propioni-happoetyyliesteriä keltaisena öljynä.

5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2oH28°5: C' H' 8,10; saatu: C, 68,86, H, 7,85.

Vaihe d)

Seosta, jossa oli 263 mg raseemista 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-10 2-propionihappoetyyliesteriä, 222 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia, 0,39 ml 1,3-dibromipropaania, 6 ml vedetöntä asetonia ja 3 ml kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kiehutettiin 16 tuntia. Lisättiin vielä 0,25 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sekoittamista ja kiehuttamista jatket-15 tiin 25 tuntia. Seos jäähdytettiin ja haihtuvat aineet poistettiin ensin vesisuihkuimussa ja sitten suurvakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin eetterin ja asetonin kanssa ja kiinteät aineet poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos kuiviin vakuumissa saatiin 359 mg raseemista 6-asetyyli-7-20 (3-bromipropoksi)-3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä oranssinvärisenä öljynä.

Vaihe e); lopputuote

Seosta, jossa oli 335 mg raseemista 6-asetyyli-7-25 (3-bromipropoksi)-3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyliesteriä, 143 mg 2’,4'-dihydroksi-31-n-propyyliasetofenonia, 217 mg kuivaa kalium-karbonaattia, 6 ml kuivaa asetonia ja 3 ml kuivaa Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kiehutettiin 17 tuntia. 30 Lisättiin vielä 100 mg kaliumkarbonaattia ja sekoittamista ja kiehuttamista jatkettiin 4 tuntia. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen seos tehtiin varovaisesti happameksi pH-arvoon 1 lisäämällä 1-norm. suolahappoa. Lisättiin vettä ja seosta jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin 35 kanssa. Jäännös kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 9:1 saatiin 53 8 7 2 0 7 219 mg (52,6 %) raseemista 6-asetyyli-7-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi) propoksi_7~3,4-dihydro-2-metyy-li-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyyli-esteriä keltaisena öljynä.

5 Esimerkki 11 191 mg:n näyte esimerkin 10e tuotetta saippuoitiin litiumhydroksidimonohydraatilla, (273 mg) 5 ml:ssa tetra-hydrofuraani/vesi-seosta 3:2, käyttämällä esimerkissä 4 selostettua menetelmää. Kromatografoinnin jälkeen silikagee-10 li-kolonnissa saatiin raseemista 6-asetyyli-7-/3-(4-asetyy-1i-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)propoksi7-3,4-dihydro-2-metyyli-8-n-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoa keltaisena, viskoosisena öljynä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C32H42°8: C' ^9,29; 15 saatu: C, 69,07; H, 7,79.

Esimerkki 12 809 mg:n näyte raseemisen 3,4-dihydro-6-hydroksi- 5.7.8- trimetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapon etyyliesteriä alkyloitiin käyttämällä 1,2 g 4’-(3-bromi- 20 propoksi)-2’-hydroksi-31-n-propyyliasetofenonia, 448 mg 50-prosenttista natriumhydridi-mineraaliöljy-dispersiota ja 1,2 g natriumjodidia kuivassa dimetyyliformamidissa, ja käyttämällä esimerkin 3c menetelmää. Saippuoinnin jälkeen (1,2 g litiumhydroksidi-monohydraattia) saatiin 1,6 g 25 raakaa, kiteistä happoa. Aine kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksin 4:1, 2:1 ja 1:1 saatiin 1,2 g (83,2 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi7-3,4-dihydro- 5.7.8- trimetyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 30 harmahtavan valkeana kiinteänä aineena, sp. 144-147°C.

Analyysi, laskettu yhdisteelle 68,92; H, 7,28; saatu: C, 68,68; H, 7,02.

Esimerkki 13 a) Seosta, jossa oli 25 g p-bentsyylioksifenolia, 20 ml 35 tuoreeltaan tislattua akroleiinia, 70 ml metanolia ja 0,5 ml väkevää rikkihappoa, lämmitettiin 150°:ssa painepullossa 54 87207 2 tunnin ajan sekoittaen. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan. Ruskea, öljymäinen jäännös (47,9 g) 5 kromatografoitiin 250 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueenilla saatiin 23,1 g oranssinväristä öljyä, joka kromatografoitiin uudelleen 300 grammalla silikageeliä. Eluoimalla heksaani/etyyliasetaatti-seoksella 9:1 saatiin 12,8 g (37,9 %) raseemista 3,4-dihydro-2-metoksi-6-(fenyyli-10 metoksi)-2H-l-bentsopyraania keltaisena öljynä. Tämä aine liuotettiin 200 ml:aan asetonia ja lisättiin 120 ml 2-norm. kloorivetyhapon vesiliuosta. Seosta sekoitettiin ja kiehutettiin 2 tuntia, pidettiin huoneen lämpötilassa yön ajan, ja kiehutettiin vielä 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos 15 konsentroitiin vesisuihkuimussa asetonin pääosan poistamiseksi. Vesipitoista jäännöstä jatkokäsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa (yhdistetyt eetteriuutteet pestiin lisäksi kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella), jolloin saatiin 12,1 g vaaleankeltaista kiinteätä ainetta.

20 Tämä aine kromatografoitiin 250 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksin 9:1 ja 4:1 saatiin 9,8 g (80,7 %) raseemista 3,4-dihydro-6-(fenyyli-metoksi)-2H-l-bentsopyran-2-olia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 92,5-95°.

25 Analyysi, laskettu yhdisteelle c^gHi6°3: c> 74,98; H, 6,29; saatu: C, 74,78; H, 6,41.

Vaihe b)

Liuosta, jossa oli 1,8 g raseemista 3,4-dihydro-6-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyran-2-olia ja 2,6 g (karb-30 etoksimetyleeni)trifenyylifosforaania 20 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin ja kiehutettiin 22 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja pantiin kolonniin, jossa oli 50 g tolueenissa tiivistettyä silikageeliä. Eluoimalla tolueenilla ja tolueeni/etyyli-asetaatti-seoksella 19:1 saatiin 1,7 g (74,2 %) raseemista 35 3,4-dihydro-6-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-etikka- happoetyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä. Tämä aine 55 87207 liuotettiin 25 mlraan absoluuttista etanolia ja liuosta sekoitettiin 0,2 gramman kanssa 10-prosenttista palladium-hiiltä huoneen lämpötilassa vetyatmosfäärissä. Vedyn sitoutuminen lakkasi 1,5 tunnin kuluttua ja katalyytti poistet-5 tiin suodattamalla. Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 1,2 g (97,6 %) raseemista 3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoetyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.

Vaihe c); lopputuote 10 Seosta, jossa oli 1,2 g raseemista 3,4-dihydro-6- hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoetyyliesteriä, 1,8 g 4'-(3-bromipropoksi)-2'-hydroksi-3'-n-propyyliaseto-fenonia, 1,6 g kuivaa kaliumkarbonaattia, 30 ml kuivaa asetonia ja 15 ml kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin 15 ja kiehutettiin 23 tuntia. Lisättiin vielä 1,6 g kalium- karbonaattia ja seosta sekoitettiin ja kiehutettiin edelleen 2,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin varovaisesti 1-norm. kloorivetyhapon vesiliuokseen. Jatkokäsittele-mällä tavalliseen tapaan eetterin kanssa (yhdistetyt eette-20 riuutteet pestiin lisäksi kyllästetyllä natriumvetykarbo-naatin vesiliuoksella) saatiin 3,7 g ruskeata öljyä, joka kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 19:1 saatiin 1,6 g vaaleankeltaista öljyä. Liuosta, jossa oli tämä esteri ja 25 3,0 g litiumhydroksidi-monohydraattia 40 mlrssa tetrahydro- furaani/vesi-seosta 1:1, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 23 tuntia. Muodostunut liuos laimennettiin vedellä ja tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2-norm. suolahapolla. Jatko-käsittelemällä tavalliseen tapaan eetterin kanssa saatiin 30 öljyä, joka kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksin 4:1, 2:1 ja 1:1 saatiin 831 mg (37 %) raseemista 6-/3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi/-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoa vaaleankeltaisena kiinteänä 35 aineena, sp. 102,5-105°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H30°7: C, 67,86, H, 6,83: saatu: C, 68,03; H, 6,75.

56 87207

Esimerkki 14 a) Seosta, jossa oli 17,5 g (karbetoksiraetyleeni) tri- fenyylifosforaania ja 11,4 g 4-bentsyylioksi-2-hydroksi-bentsaldehydiä 200 ml:ssa tolueenia, sekoitettiin ja kiehu-5 tettiin tunnin ajan. Vakuumissa suoritetun liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 28,2 g jäännöstä, jossa oli (4'-bentsyylioksi-2'-hydroksi)bentseeniakryylihappoetyyli-esteriä ja trifenyylifosfiinioksidia. Tämä aine liuotettiin 300 ml:aan etyyliasetaattia ja hydrattiin ilmakehän painees-10 sa ja huoneen lämpötilassa 0,35 g:n kanssa platinaoksidia. Katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 28,1 g tuotetta, joka sisälsi (4'-bentsyylioksi-2'-hydroksi)bentseenipropioni-happoetyyliesteriä. Tätä ainetta käsiteltiin 100 ml:n kanssa 15 5-prosenttista kaliumhydroksidin metanoliliuosta ja seosta kiehutettiin 2 tuntia. Pääosa metanolista poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa ja jäännös jaettiin eetteriin ja veteen liukeneviin osiin. Eetterikerros heitettiin pois. Vesifaasi tehtiin happameksi 2-norm. suolahapolla ja jatko-20 käsiteltiin tavalliseen tapaan eetteri/tetrahydrofuraani-seoksella 1:1, jolloin saatiin 9,8 g (4'-bentsyylioksi-2-hydroksi)bentseenipropionihappoa. Tämä aine liuotettiin 98 ml:aan etikkahappoanhydridiä ja liuosta kiehutettiin 2 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liuosta käsiteltiin 100 25 ml:n kanssa metanolia ja liuottimet poistettiin haihduttamalla kuiviin vakuumissa. Metanolikäsittely ja haihdutus toistettiin vielä kaksi kertaa ja jäännös puhdistettiin silikageelillä suurpaine-nestekromatografiaa käyttäen (eluointiliuotinseos heksaani/etyyliasetaatti 4:1). Saatiin 30 6,2 g (48,8 %) 3,4-dihydro-7-(fenyylimetoksi)-1-bentso- pyran-2-onia kiinteänä aineena.

Vaihe b)

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,2 g 3,4-dihydro- 7-(fenyylimetoksi)-l-bentsopyran-2-onia 80 ml:ssa dikloori-35 metaania, lisättiin tiputtamalla 20 ml di-isobutyylialumi-niumhydridi-liuosta (25-prosenttista tolueenissa) -76°C:ssa.

57 8 7 2 0 7

Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin varovaisesti 5 ml metanolia. Liuos kaadettiin 25 ml:aan 1-norm. rikkihappoa ja seosta jatko-käsiteltiin tavalliseen tapaan eetterin kanssa (yhdistetyt 5 orgaaniset uutteet pestiin lisäksi kyllästetyllä natrium-vetykarbonaatti-liuoksella). Jäännös (5,9 g) puhdistettiin silikageelillä suurpaine-nestekromatografointia käyttäen (eluointiliuotinseos heksaani/etyyliasetaatti 3:1). Näin saatiin 4,8 g (76,8 %) raseemista 3,4-dihydro-7-(fenyyli-10 metoksi)-2H-l-bentsopyran-2-olia värittömänä kiinteänä aineena, sp. 64-65,5°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle (3.,,13..,.0.,: C, 74,98; H, 6,29?

Ib Ib ^ saatu: C, 74,44; H, 6,38.

Vaihe c) 15 2,2 gramman näyte raseemista 3,4-dihydro-7-(fenyyli- metoksi)-2H-l-bentsopyran-2-olia kondensoitiin (karbetoksi-metyleeni)trifenyylifosforaanin (3,2 g) kanssa käyttämällä esimerkin 13b menetelmää. Saatiin 2,6 g (92,8 %) raseemista 3.4- dihydro-7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-etikka-20 happoetyyliesteriä keltaisena öljynä kolonnissa kromatogra- fisesti puhdistamisen jälkeen. Tätä ainetta hydrogenolysoi-tiin 0,2 grammalla 10-prosenttista palladium-hiiltä esimerkissä 30 selostetulla tavalla. Saatiin 1,9 g raseemista 3.4- dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappo-25 etyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.

Vaihe d); lopputuote 0,9 gramman näyte raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoetyyliesteriä alkyloitiin 3 gramman kanssa 4'-(3-bromipropoksi)-2'-hydroksi-3'-n-30 propyyliasetofenonia käyttämällä esimerkissä 13c selostettua menetelmää. Raaka tuote (2,6 g) kromatografoitiin 50 grammalla silikageeliä, jolloin saatiin 1,2 g haluttua esteriä vaaleankeltaisena öljynä (eluoitiin tolueeni/etyyliasetaat-ti-seoksella 19:1). Tämä aine saippuoitiin 2,0 grammalla 35 litiumhydroksidi-monohydraattia käyttämällä esimerkissä 13c selostettua menetelmää. Raaka happo (1,1 g) kromatografoitiin se 87207 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksin 2:1 ja 1:1 saatiin 682 mg (40,5 %) rasee-mista 7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pro-poksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-etikkahappoa vaa-5 leankeltaisena kiinteänä aineena, sp. 107-109,5°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H30O7: C, 67,86; H, 6,83; saatu: C, 68,07; H,6,87.

Esimerkki 15 a) Liuosta, jossa oli 8,75 g etyyli-6-hydroksikromo-10 ni-2-karboksylaattia 200 ml:ssa etikkahappoa, hydrattiin 2 gramman kanssa 10-prosenttista palladium-puuhiiltä 3,45 baarin paineessa huoneen lämpötilassa ravistelemalla suspensiota 17 tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 15 7,85 g raakaa ainetta. Puhdistamalla tämä yhdiste suurte- ho-nestekromatografointia käyttäen (liuotinseos heksaa-ni/etyyliasetaatti 3:1) saatiin 4,9 g (59 %) puhdasta kiteistä raseemista 3,4-dihydro-6-hydroksi-2H-l-bentsopy-raani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä. Kiteyttämällä 20 uudelleen etyyliasetaattiheksaani-seoksesta saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 72-74°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C12H1404: C, 64,85; H, 6,35;

Saatu: C, 64,57; H,6,45.

Vaihe b); lopputuote - 25 Käyttämällä esimerkissä 17b selostettua menetelmää 1,0 g raseemista etyyli-6-hydroksikromaani-2-karboksy-laattia muutettiin raseemiseksi 6-[3—(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapoksi 27,3 %:n saannoin, - 30 joka oli valkeata kiteistä ainetta, sp. 125-127°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H2807: C, 67,28; H, 6,59; saatu: C, 67,27; H, 6,67.

Esimerkki 16 a) Liuokseen, jossa oli 2,23 g raseemista etyyli-6-35 hydroksikromaani-2-karboksylaattia 30 ml:ssa etikkahappoa, johdettiin booritrifluoridikaasuvirtaus 20-25°C:ssa.

59 8 7 2 0 7

Kaasun johtamisen aikana käytettiin kylmää vesihaudetta (30-45 minuutin ajan) eksotermisen reaktion lämpötilan kontrolloimiseksi. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktio-seosta lämmitettiin 5 tuntia 80°C:ssa; sitten reaktioseos 5 jäähdytettiin ja kaadettiin varovaisesti seokseen, jossa oli kyllästettyä natriumvetykarbonaattia ja jäitä, ja tuote uutettiin tetrahydrofuraani/eetteri-seoksella 1:1. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raaka aine kroma-tografoitiin silikageelikolonnissa, jolloin saatiin 1,6 g 10 (60 %) raseemista 7-asetyyli-6-hydroksi-3,4-dihydro-2H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä viskoosi-sena öljynä.

Vaihe b; lopputuote

Seosta, jossa oli 1,6 g raseemista 7-asetyyli-6-15 hydroksikromaani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä, 3,0 g kaliumkarbonaattia, 5 ml 1,3-dibromipropaania, 60 ml kuivaa asetonia ja 30 ml kuivaa dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia. Vakuumissa suoritetun liuottimen pääosan poistamisen jälkeen jäännös laimennet-20 tiin eetterillä ja sitä käsiteltiin varovasti lisätyn 1-norm. suolahapon kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Raaka bromipropyyli-johdannainen (2,1 g) liuotettiin 30 ... 25 ml:aan asetonia ja lisättiin seokseen, jossa oli 1,2 g 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonia, 2,5 g kuivaa kaliumkarbonaattia, 30 ml kuivaa asetonia ja 30 ml dimetyyliformamidia. Reaktioseosta kiehutettiin hiljaa 25 tuntia. Liuottimen pääosan poistamisen jälkeen tuote 30 uutettiin eetterillä, eetteriuutteet pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatu raaka aine (3,1 g) kromatografoitiin silikageelil-lä, jolloin saatiin 1,3 g (43 %) haluttua esteriä. Tämä aine hydrolysoitiin käsittelemällä esteriä (1,3 g 18 35 ml:ssa tetrahydrofuraania) litiumhydroksidin vesiliuoksen kanssa (2,2 g litiumhydroksidi-monohydraattia 18 ml:ssa 60 87207 vettä). Sameata reaktioseosta sekoitettiin 21 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadettiin 1-norm. suolahappoon ja tuote uutettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jol-5 loin saatiin 1,2 g viskoosista keltaista öljyä. Puhdistamalla silikageeli-kolonnissa kromatografoimalla saatiin 0,778 g (27,3 %) raseemista 7-asetyyli-6-[3-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi)-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa valkeana kiteisenä ai-10 neena, sp. 140,5-142,5° (etyyliasetaatista).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H30O8: C, 66,37; H, 6,43; saatu: C, 66,44; H,6,51.

Esimerkki 17 a) Käyttämällä esimerkissä 15a selostettuja hydraus- 15 olosuhteita 1,09 g etyyli-7-hydroksikromoni-2-karboksy- laattia muutettiin 53 %:n saannoin raseemiseksi etyyli- 7-hydroksikromaani-2-karboksylaatiksi, joka oli kiteistä ainetta, sp. 81-82,5° (etyyliasetaatti/heksaani-seokses-ta).

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C12H1404: C, 64,85; H, 6,35; saatu: C, 64,60; H, 6,26.

Vaihe b); lopputuote

Seosta, jossa oli 1 g raseemista etyyli-7-hydrok-sikromaani-2-karboksylaattia, 1,6 g 4'-(4-bromipropoksi)-- 25 2'-hydroksi-3'-propyyliasetofenonia, 1,6 g kuivaa kalium- karbonaattia, 25 ml asetonia ja 12 ml dimetyyliformami-dia, sekoitettiin ja kiehutettiin 23 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin varovaisesti 1-norm. suolahappoa ja tuote uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin suola-30 liuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa, jolloin saatiin 3,6 g oranssinväristä öljyä. Puhdistamalla kromatografoimalla silikageelillä saatiin 1,4 g alkyloitua etyyliesteriä. Tätä ainetta käsiteltiin, 20 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettuna, litiumhydroksidin 35 vesiliuoksen (2,6 g litiumhydroksidi-monohydraattia 20 ml:ssa vettä) kanssa ja sekoitettiin 23 tuntia huoneen 6i 87207 lämpötilassa. Reaktioseos tehtiin happameksi ja tuote uutettiin eetterillä, pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin saatiin 1,3 g vaaleankeltaista happoa, joka puhdistettiin kromatografoimalla silikagee-5 likolonnissa, jolloin saatiin 0,554 g (28,7 %) raseemista 7- [3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]- 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa valkeana kiteisenä aineena, sp. 142,5-145°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H2807: C, 67,28; H, 6,59; 10 saatu: C, 67,34; H, 6,62.

Esimerkki 18 a) 1,1 gramman näytettä raseemisesta etyyli-7-hydrok- sikromaani-2-karboksylaatista käsiteltiin 10 ml:n kanssa etikkahappoanhydridi/pyridiini-seosta 1:1 ja sekoitettiin 15 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuottimien poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt tuote (1,2 g) liuotettiin 12 ml:aan jääetikkahappoa ja käsiteltiin 1,26 ml:n kanssa booritrifluoridi-eteraattia. Reaktioseosta kiehutettiin lievästi 17 tuntia, jäähdytettiin, kaadettiin varovaises-20 ti seokseen, jossa oli natriumvetykarbonaattia ja jäitä ja tuote uutettiin tetrahydrofuraani/eetteri-seoksella 1:1. Liuottimen haihduttamisen jälkeen saatiin 1,1 g raakaa raseemista 7-hydroksi-6-asetyylikromaani-2-karboksyy-lihappoa. Tämä aine saatiin muutetuksi vastaavaksi etyy-25 liesteriksi kiehuttamalla 1,1 g raakaa happoa absoluutti sessa etanolissa 10 mg:n kanssa p-tolueenisulfonihappoa 17 tunnin ajan. Liuottimen pääosan poistamisen jälkeen tuote uutettiin tetrahydrofuraani/eetteri-seoksella 1:1, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, 30 vedellä, kuivattiin ja liuottimet haihdutettiin pois, jolloin saatiin 1,2 g raakaa etyyliesteriä 6-asetyyli- ja 8- asetyylijohdannaisten seoksena suhteessa noin 7:1. Tämä aine puhdistettiin kromatografoimalla silikageelikolon-nissa, jolloin saatiin 0,7 g (53,5 %) raseemista 6-ase- 35 tyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karbok- 62 87207 syylihappoetyyliesteriä värittömänä kiteisenä aineena, sp. 93,5-95,5° (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Vaihe b) Käyttämällä esimerkissä 16b selostettua menetelmää 5 0,840 g raseemista etyyli-6-asetyyli-7-hydroksikromaani- 2-karboksylaattia muutettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]- 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapoksi 49,5 %:n saannoin; väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 176-10 178,5° (hajoten) (etyyliasetaatista).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H30Oe: C, 66,37; H, 6,43; saatu: C, 66,27; H, 6,39.

Esimerkki 19 a) Käyttämällä esimerkissä 15a selostettuja hydraus-15 olosuhteita 5,52 g etyyli-7-hydroksi-8-propyylikromoni- 2-karboksylaattia muutettiin raseemiseksi etyyli-7-hyd-roksi-8-propyylikromaani-2-karboksylaatiksi, 43,5 %:n saannoin, joka oli viskoosista vaaleankeltaista öljyä. Valhe b); lopputuote 20 Käyttämällä esimerkissä 17b selostettua menetelmää 1,0 g raseemista 7-hydroksi-8-propyylikromaani-2-karbok-syylihappoetyyliesteriä muutettiin raseemiseksi 7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoks]-3,4-dihyd-ro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapoksi, : . 25 joka oli vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, sp. 105-107°.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C27H3407: C, 68,92; H, 7,28; saatu: C, 69,06; H, 7,29.

Esimerkki 20 30 a) Käyttämällä esimerkissä 18a selostettua menetelmää, 1,3 g raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä muutettiin vastaavaksi 6-asetyyli-johdannaiseksi, 79,5 %:n saannoin, joka oli viskoosista öljyä.

. 35 63 8 7 2 0 7

Vaihe b); lopputuote

Seosta, jossa oli 0,85 g raseemista etyyli-6-ase-tyyli-7-hydroksi-8-propyylikromaani-2-karboksylaattia, 1,2 g kuivaa kaliumkarbonaattia, 2,3 ml 1,3-dibromipro-5 paania, 0,1 g 18-kruunu-6-eetteriä ja 20 ml asetonitriil-iä, kiehutettiin 23 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reak-tioseos laimennettiin eetterillä. Orgaaninen faasi pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,2 g bromipropyyli-Johdannaista 10 keltaisena öljynä. Käyttämällä esimerkissä 39 selostettuja olosuhteita tämä bromidi muutettiin, alkyloimalla 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenoni ja sen jälkeen saippuoimalla, raseemiseksi 6-asetyyli-7-[3-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-dihydro-8-pro-15 pyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapoksi noin 40 %:n kokonaissaannoin. Tätä happoa saatiin värittömänä kiinteänä aineena, sp. 108-110,5° (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C29H3608: C, 67,95; H, 7,08; 20 saatu: C, 68,16; H, 7,20.

Esimerkki 21 Käyttämällä esimerkissä 16b selostettua menetelmää, sillä poikkeuksella, että 1,3-dibromipropaani korvattiin 1,5-dibromipentaanilla, raseeminen 6-asetyyli-7-. 25 hydroksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- happoetyyliesteri muutettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[5—(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyyli-ok-si]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapoksi, 32,8 %:n saannoin, joka on väritöntä kiinteätä ainetta, 30 sp. 113-115° (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H3408: C, 67,45; H, 6,87; saatu: C, 67,61;H,6,80.

Esimerkki 22 Käyttämällä esimerkissä 16b selostettua menetel--35 mää, sillä poikkeuksella, että 1,3-dibromipropaani kor- 64 87207 vattiin 1,7-dibromiheptaanilla, raseeminen 6-asetyyli-7-hydroksi3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteri muutettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[7-(4-asetyy113-hydroksi-2-propyy1i fenoksi)heptyy1i-5 oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihapok- si, joka oli väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 133-135° (etyyliasetaatti/heksaaniseoksesta), kokonaissaannon ollessa 39,1 %.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C30H38Oe: C, 68,42; H, 7,27; 10 saatu: C, 68,22; H,7,18.

Esimerkki 23 Käyttämällä esimerkissä 16b selostettua menetelmää 0,62 g raseemista 8-asetyyli-7-hydroksi-3,4-dihydro-2H- 1- bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä muutet- 15 tiin raseemiseksi 8-asetyyli-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2- propyylifenoksi)propoksi]-3,4-dlhydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksyylihapoksi, 27,7 %:n kokonaissaannoin, joka oli väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 146,5-148,5° (etyy-liasetaatti/heksaani-seoksesta).

20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H30Oe: C, 66,37; H, 6,43; saatu: C, 66,51; H, 6,47.

Esimerkki 24 a) 0,125 g:n näyte raseemista 3,4-dihydro-6-hydroksi- 2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyylies-25 teriä muutettiin raseemiseksi 3,4-dihydro-7-asetyyli-6- hydroks i-2-metyy1i-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyy1ihappo-etyyliesteriksi, 65,5 %:n saannoin, joka oli viskoosista öljyä, käyttämällä esimerkissä 16a selostettua menetelmää.

: 30 Valhe b); lopputuote 96,5 mg:n näyte raseemista 3,4-dihydro-7-asetyyli- 6-hydroksi-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihap-poetyyliesteriä muutettiin esimerkissä 16b selostettua menetelmää käyttäen raseemiseksi 7-asetyyli-6-[3-(4-ase-35 tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-dihydro- 65 87207 2-metyyli-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyy1ihapoksi, 65,7 %:n saannoin, joka oli vaahtomaista ainetta. Esimerkki 25 a) Seosta, jossa oli 1,14 g 4-bentsyylioksi-2-hydrok- 5 sibentsaldehydiä, 0,125 g 1,4-diatsabisyklo[2,2,2]oktaania ja 0,65 g akryylinitriiliä, sekoitettiin ja lämmitettiin 80-85°:ssa argonin suojaamana 2 tuntia. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt tuote liuotettiin tetrahydrofuraani/eetteri-seokseen (1:1), pestiin 1-norm. 10 natriumhydroksidilla, vedellä, kuivattiin ja liuottimet haihdutettiin pois vakuumissa. Raaka aine (1,10 g) puhdistettiin kromatografoimalla silikageeli-kolonnissa, jolloin saatiin 0,6 g (45,7 %) 7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-3-syanidia värittömänä kiinteänä aineena, 15 sp. 95-98° (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H13N02: C, 77,55; H, 4,98; N, 5,32; saatu: C, 77,41; H, 5,00; N, 4,80.

Vaihe b) 20 2,2 gramman näytettä 7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bent- sopyraani-3-syanidia, joka oli liuotettuna 40 ml:aan tet-rahydrofuraani/etyylialkoholi-seosta (1:1), käsiteltiin 20 ml:n kanssa 2-norm. kaliumhydroksidia ja reaktioseosta kiehutettiin argonin suojaamana 21 tuntia. Lisättiin vie-... 25 lä 10 ml 2-norm. kaliumhydroksidia ja seosta sekoitettiin ja kiehutettiin vielä 27 tuntia. Reaktioseos tehtiin hap-pameksi 1-norm. suolahapolla, uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 2,2 g orans-30 sinväristä kiinteätä ainetta. Tätä ainetta, liuotettuna 30 ml:aan etanolia, jossa oli 0,3 g p-tolueenisulfonihap-po-monohydraattia, kiehutettiin argonin suojaamana 18 tuntia. Liuottimen pääosan poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt tuote uutettiin eetterillä, uute pestiin kylläste-35 tyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella, vedellä, kuivat- 66 87207 tiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 2,3 g raakaa etyyliesteriä. Puhdistamalla kromatografoimalla silikageelikolonnissa saatiin 1,4 g 7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä kitei-5 senä aineena.

Vaihe c)

Esimerkin 25b esteri (1,4 g) liuotettiin 25 ml:aan absoluuttista alkoholia ja hydrattiin ilmakehän paineessa 0,2 gramman kanssa 10-prosenttista palladium-puuhiiltä.

10 Katalyytti poistettiin suodattamalla piimaata käyttäen ja liuottimen poistamisen jälkeen saatiin 0,9 g raseemista 3.4- dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-3-karboksyyli-happoetyyliesteriä valkeana kiinteänä aineena.

Vaihe d); lopputuote 15 Esimerkin 25c etyyliesteri muutettiin raseemiseksi 7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyraani-3-karboksyylihapoksi 17,7 %:n kokonaissaannoin käyttämällä esimerkissä 17b selostettuja menetelmiä. Happo saatiin värittömänä kiinteänä 20 aineena, sp. 153,5-155,5° (etyyliasetaatti-eetteri-hek- saani-seoksesta).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H2807: C, 67,28; H, 6,59; saatu: C, 67,46; H, 6,66.

Esimerkki 26 . : . 25 a) 0,9 gramman näytettä raseemista 7-hydroksi-3,4-di-. . hydro-2H-1-bentsopyraani-3-karboksyy1ihappoetyyliesteriä, • liuotettuna 5 mitään pyridiiniä, käsiteltiin 1,2 ml:n kanssa etikkahappoanhydridiä. 3 tuntia huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos laimennettiin • 30 eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin 2-norm. suolahapol la, natriumvetykarbonaatilla, suolaliuoksella, kuivattiin Ja liuotin haihdutettiin pois. Saatiin 1,2 g raakaa ase-taattia, joka liuotettiin 10 mitään jääetikkahappoa ja liuosta käsiteltiin 1 ml:n kanssa booritrifluoridi-ete-35 raattia. Reaktioseosta lämmitettiin 100°:ssa argonin suo- 67 87207 jaamana 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen lisättiin eetteriä. Orgaaninen kerros pestiin useita kertoja vedellä, kuivattiin ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin 1,0 g oranssinväristä öljyä. Tämän aineen 5 esteröinti etanolin kanssa suoritettiin esimerkissä 18a selostetulla tavalla, jolloin saatiin raseemista 6-ase-tyyli-7-hydroksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-3-karbok-syylihappoetyyliesteriä.

Valhe b); lopputuote 10 Raseeminen 6-asetyyli-7-hydroksi-3,4-dihydro-2H- l-bentsopyraani-3-karboksyylihappoetyyliesteri muutettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 3-karboksyylihapoksi käyttämällä esimerkissä 16b selos-15 tettua menetelmää. Happo-tuote oli välitöntä kiinteätä ainetta, sp. 127-129° hajoten (etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Analyysi, laskettu yhdisteelle C26H3008: C, 66,37; H, 6,43; saatu: C, 66,45; H, 6,43.

20 Esimerkki 27 a) Käyttämällä esimerkissä 18a selostettua menetelmää 11,3 g raseemista 7-hydroksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-raani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä muutettiin raa'aksi raseemiseksi 7-hydroksi-6-asetyyli-3,4-dihydro-2H-l-bent-... 25 sopyraani-2-karboksyylihapoksi 93 %:n saannoin (11 g). 1 gramman näytettä tästä raa'asta haposta käsiteltiin 3,8 gramman kanssa (-)-(2R,3R)-butaanidiolia 30 ml:ssa to-lueenia ja 0,2 gramman kanssa p-tolueenisulfonihappo-mo-nohydraattia. 18 tunnin kiehuttamisen jälkeen reaktioseos 30 jäähdytettiin ja kaadettiin kyllästettyyn natriumvetykar- bonaattiliuokseen ja tuote uutettiin eetterillä. Eetteri-uute pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 1,8 g raakaa tuotetta liuottimien poistamisen jälkeen, joka tuote oli 6-asetyyli- ja 8-ase-35 tyyli-mono-butaanidioliesteri-johdannaisten seosta suh- ee 87207 teessä noin 7:1. Puhdistamalla tämä aine HPLC:tä käyttäen saatiin 0,8 g (61 %) [2R,S-2-[(1R*,2R*]]-6-asetyyli-7-hydroksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihap-po-l-metyyli-2-hydroksipropyyliesteriä viskoosisena vaa-5 leankeltaisena öljynä.

Vaihe b) Käyttämällä esimerkissä lOd selostettua menetelmää seoksesta, jossa oli 3,5 g [2R,S-2-[(lR*,2R*)]]-6-asetyy-li-7-hydroksi-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-10 lihappo-l-metyyli-2-hydroksipropyyliesteriä, 12 ml 1,5- dibromipentaania, 7,2 g kuivaa kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa asetonia ja 50 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, saatiin 2,6 g (50 %) [2R,S-2-[(lR*,2R*]]-6-asetyyli-7-[(5-bromi-pentyyli)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-15 syylihappo-2-hydroksi-l-metyylipropyyliesteriä. Tämä aine erotettiin sitten HPLC-menetelmällä (tolueeni/etyyliasetaatti-seos 2:1) kiertotislausta käyttäen. Polaaritto-mampi diastereoisomeeri kiteytettiin uudelleen etyylieet-teristä, jolloin saatiin 786 mg [2S-[2p(1R*,2R*)]]-6-ase-20 tyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentso- pyraani-2-karboksyylihappo-2-hydroksi-l-metyylipropyyli-esteriä värittömänä kiinteänä aineena, sp. 94,5-98°; [a] p5 -7,99° (c 1, CHClj).

Analyysi yhdisteelle C21H29Br06: • 25 laskettu: C, 55,15; H, 6,39; saatu: C, 54,79; H, 6,20.

Kiteyttämällä polaarisempi diastereoisomeeri uudelleen etyylieetteristä saatiin 1,03 g [2R][2a(1R*,2R*)]]-6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]-30 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-2-hyd- roksi-l-metyylipropyyliesteriä (sp. 80-83°; [a]„5-21,49° -21,49° (cl, CHC13)) värittömänä kiinteänä aineena.

Analyysi yhdisteelle C21H29Br06: 35 laskettu: C, 55,15; H, 6,39; saatu: C, 55,06; H, 6,39.

69 8 7 2 0 7

Vaihe c) Käyttämällä esimerkissä lOe) selostettua menetelmää 199,8 mg [2S-(2β(1R*,2R*)]]-6-asetyyli-7-[(5-bromi-pentyyli)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-5 syylihappo-2-hydroksi-l-metyylipropyyliesteriä alkyloi- tiin 2',4'-dihydroksi-3'-n-propyyliasetofenonin kanssa. Kromatografisen puhdistamisen jälkeen silikageelikolon-nissa saatiin 106 mg (42,8 %) [2S-(2p(lR*,2R*]]-6-asetyy-li-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyy-10 Iloksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihap- po-2-hydroksi-2-metyylipropyyliesteriä, [a]*5 -7,25° (c 1, CHC13); (sp. 124-127,5°) (kiteytettynä uudelleen etyyliasetaatti/heksaani-seoksesta).

Analyysi yhdisteelle C32H4209: 15 laskettu: C, 67,35; H, 7,42; saatu: C, 67,14; H, 7,51.

Vaihe d); lopputuote 405 mg:n näyte esimerkin 27c 2S-isomeeri-esteristä saippuoitiin litiumhydroksidi-monohydraatilla (0,6 g) 10 20 ml:ssa tetrahydrofuraani/vesi-seosta 1:1 käyttämällä esimerkissä 2 selostettua menetelmää. Etyyliasetaatti-hek-saaniseoksesta kiteyttämisen jälkeen saatiin 185 mg (52,2 %) (S)-6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-:-.25 raani-2-karboksyylihappoa, sp. 94-97,5°; [a]p5+ 1,25° (c 1, CHCI3).

Analyysi yhdisteelle C28H3408: laskettu: C, 67,45; H, 6,87; saatu: C, 66,60; H, 6,70.

30 Esimerkki 28 a) Käyttämällä esimerkin 27c menetelmää 554 mg esi merkin 27b 2R-bromiesteriä muutettiin [2R-(2a(1R*,2R*)]- 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok-si)pentyylioksi]-3,5-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-35 syylihappo-2-hydroksi-l-metyylipropyyliesteriksi 72,6 %:n saannoin (sp. 100-105°; [a] £5 -15,75° (c 1, CHC13); etyyli-asetaatti/heksaani-seoksesta).

70 87207

Analyysi yhdisteelle C32H4209: laskettu: C, 67,35; H, 7,42; saatu: C, 66,98; H, 7,39.

Valhe b); lopputuote 5 Käyttämällä esimerkin 27d menetelmää 502 mg:sta esimerkin 28a 2R-isomeeriesteriä saatiin etyyliasetaat-ti/heksaani-seoksesta kiteyttämisen jälkeen 185 mg (40,7 %) (R)-6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopy-10 raani-2-karboksyylihappoa, sp. 102,5-108°, [a]*5 - 1,02° (c 1, CHC13).

Analyysi yhdisteelle C28H3408: laskettu: C, 67,45; H, 6,87; saatu: C, 67,26; H, 6,78.

15 Esimerkki 29 a) Seosta, jossa oli 1 g (4,5 mmoolia) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä, 3,7 ml (27,2 mmoolia] 1,5-dibromipen-taania, 2 g (14,5 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 30 20 ml asetonia ja 15 ml Ν,Ν-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kiehutettiin 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä. Eetteriliuos pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kui-* . 25 viin vakuumissa, jolloin saatiin 7,2 g keltaista nestettä. Tämä aine kromatografoitiin 50 grammalla siligaa-liä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksin 19:1 ja 9:1 saatiin 1,2 g (72 %) raseemista 7-[(5-bromipentyy-li)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihap-30 poetyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.

Vaihe b); lopputuote

Seosta, jossa oli 1,2 g (3,23 mmoolia) raseemista 7-[(5-bromipentyyli Joksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappoetyyliesteriä, 1,0 g (5,15 mmoolia) 35 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonia, 1,8 g (13,0 mmoolia) kuivaa kaliumkarbonaattia, 30 ml asetonia ja 15 7i 37207 ml N,N-dimetyyliformamidia, sekoitettiin ja kiehutettiin 6 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennettiin eetterillä. Eetterifaasi pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatet-5 tiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös (2,1 g) kromatografoltiin 50 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 19:1 saatiin 1,3 g (83 %) raseemista 7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyIloksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-10 karboksyylihappoetyyliesteriä keltaisena öljynä.

Esimerkki 30 a) Käyttämällä esimerkin 29a menetelmää ja mooli-osuuksia mainituista lähtöaineista valmistettiin seuraa-via yhdisteitä. Kaikki yhdisteet puhdistettiin kromato-15 grafoimalla silikageelillä ja eristettiin vaaleankeltai sina öljyinä:

Raseemista 6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]- 3.4- di-hydro-8-propyyli-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-asetyyli-7-hydrok- 20 si-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karbok- syylihappoetyyliesteristä ja 1,5-dibromipentaanista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]- 3.4- dihydro-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä raseemisesta 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi- 25 2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 1,6-dibromipentaanista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[(6-bromiheksyyliJoksi]- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä raseemisesta 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi- 30 2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja . . 1,5-dibromiheksaanista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[(4-bromibutyyli)oksi]- 3.4- dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyli-esteriä raseemisesta 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi- 35 2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 1.4- dibromibutaanista.

72 87207

Raseemista 7-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro- 8-propyyli-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyy1i-esteriä raseemisesta 3,4-dihydro-7-hydroksi-8-propyyli-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyltesteristä ja 5 1,5-dibromipentaanista.

Raseemista 8-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]- 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyli-esteriä raseemisesta 8-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyy1ihappometyy1iesteristä ja 10 1,5-dibromipentaanista.

Vaihe b); lopputuotteet Käyttämällä esimerkin 29b menetelmää ja mooli-osuuksia mainituista lähtöaineista valmistettiin seuraa-via yhdisteitä. Kaikki yhdisteet puhdistettiin kromato-15 grafoimalla silikageelillä ja eristettiin vaaleankeltai sina öljyinä:

Raseemista 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-fenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentso-pyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-20 asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro-8-propyy- li-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-dihydroksiasetofenonista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[5(4-asetyyli-3-hydroksi-fenoksi)pentyyIloksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-25 karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-asetyyli-7- [(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-dihydroksiasetof enonista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-30 2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-8-propyyli- 2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro- 8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyylies-teristä ja 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonista.

73 8 7207

Raseemista 7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksiJpentyylioksi] -3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happoetyyliesteriä raseemisesta 7-[(5-bromipentyyli Joksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-5 etyyliesteristä Ja 2',4'-dihydroksiasetofenonista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[6-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyylifenoksi)heksyyIloksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentso-pyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-asetyyli-7-[(6-bromiheksyyli)oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bent-10 sopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-di- hydroksi-3'-propyyliasetofenonista.

Raseemista 6-asetyyli-7-[4-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyylifenoksi)butoksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 6-asetyy-15 li-7-[(4-bromibutyyliJoksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa- ni-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonista.

Raseemista 7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)pen-tyylioksi]-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-20 karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 7-[(5-bromi- pentyyliJoksi]-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-dihydroksiasetofenonista.

Raseemista 7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-- 25 fenoksiJpentyylioksi]-3,4-dihydroksi-8-propyyli-2H-l- bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä raseemisesta 7-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-dihydro-8-propyyli-2H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteristä ja 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonista.

30 Raseemista 8-asetyyli-7-[[5-(4-asetyyli-3-hydrok- si-2-propyylifenoksiJpentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bent-sopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä raseemisesta 8-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli Joksi]-3,4-dihydro-2H-1-bent sopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri stä j a 35 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonista.

74 87207

Esimerkki 31

Seosta, jossa oli 1,3 g (2,68 mmoolia) esimerkin 29b esteri-tuotetta, 60 ml tetrahydrofuraani/vesi-seosta 1:1 ja 2,4 g (57,1 mmoolia) litiumhydroksidi-monohydraat-5 tia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Seos laimennettiin vedellä ja uutettiin kolme kertaa eetterillä. Vesifaasi tehtiin happameksi pH-arvoon 1 2-norm. HCl:lla ja uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyl-10 lä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsul faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa. Jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 0,725 g raseemista 7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-15 l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 124-126,5°.

Analyysi yhdisteelle C26H3207: laskettu: C, 68,40; H, 7,07; saatu: C, 68,34; H, 7,29.

20 Esimerkki 32 Käyttämällä esimerkin 31 menetelmää ja mooliosuuk-sia, saippuoimalla vastaavia esimerkin 30b estereitä, valmistettiin seuraavassa taulukossa esitettyjä happoja: 75

Kiteytetty Mikro- uudelleen analyysi

sp. (°C) liuottimesta Kaava Lask. % C/H Saatu % C/H

A 105-107 etyyliase- CoqH_.Oo 67,45/6,87 67,24/6,91 5 taatti/hek- 20 ö saani B 183-185,5 etyyliase- CocHoqOq 65,78/6,18 65,80/6,08 taatti c öljy — C31H40°8 68'87/6'1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 68,76/7,70 10 D 146,5-149 etyyliase- C^H^O- 66,65/6,32 66,51/6,29 taatti/hek- ZJ Zb ' saani E 138,5-142 etyyliase- COQH^,0ft 67,95/7,08 67,99/7,14 taatti/hek- Jb ö saani 15 F 137-140 etyyliase- C„7H „Oft 66,93/6,66 67,21/6,77 taatti/hek- z‘ sz ö saani G 120-123 etyyliase- C--H--0- 68,40/7,07 68,70/7,44 ~n taatti/hek- saani H öljy C29H38°7 69'86/7'68 70,02/7,80 I 134-136 asetonitriili C28H34°8 87'45/6,87 67,20/6,84 A = (ras) 6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)- 2 pentyylioksi7~3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani- 3 2-karboksyy1ihappo 4 B = (ras) 6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)- 5 pentyylioksi7-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbok- 6 syy1ihappo 7 . . C = (ras) 6-asetyyli-7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- 8 fenoksi)pentyylioksi7_3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l- 9 bentsopyraani-2-karboksyylihappo 10 D = (ras) 7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksifenoksi)pentyylioksi/- 11 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo E = (ras) 6-asetyyli-7-/6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- 76 87207 fenoksi)heksyylioksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-ka rbok syy1ihappo F = (ras) 6-asetyyli-7-/4-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)butoksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-5 karboksyylihappo G = (ras) 7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- pentyylioksi7~3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani- 2-ka rbok syy1ihappo H = (ras) 7-/5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-10 pentyylioksi7-3,4-dihydro-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappo I = (ras) 8-asetyyli-7-//5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy-lifenoksi)pentyyli7oksi7~3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappo.

15

Esimerkki 33 a) Seosta, jossa oli 6,5 g (24,6 mmoolia) (R)-( + )-6- hydroksi-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappometyyliesteriä, 10,37 g (75,1 mmoolia) 20 vedetöntä kaliumkarbonaattia, 1,12 g 18-kruunu-6-valmistetta, 39,3 ml (0,2 moolia) 1,5-dibromipentaania ja 150 ml aseto-nitriiliä, sekoitettiin ja kiehutettiin 21 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seosta käsiteltiin eetterin ja veden kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä ja suola-25 liuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografoimalla ensin kolonnissa sili-kageelillä (400 g; eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 49:1) ja sitten preparatiivista HPLC-menetelmää 30 käyttäen silikageelillä ja käyttämällä liikkuvana faasina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 9:1. Saatiin 9,71 g (95,6 %) (R)-(+)-6-/(5-bromipentyyli)oksi7-3,4-dihydro- 2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteriä kiinteänä aineena. Kiteyttämällä uudel-35 leen etanolista saatiin väritöntä kiinteätä ainetta, sp.

64-65,5°, +36,37° (c 2, CHC13) .

87207 77

Analyysi yhdisteelle C20H29Br04: laskettu: C, 58,12; H, 7,07; Br, 19,33; saatu: C, 58,01; H, 7,07; Br, 19,20.

Vaihe b); lopputuote 5 Seosta, jossa oli 7,35 g (17,8 mmoolia) esimerkin 33a (R)-(+)-bromiesterituotetta, 3,85 g (19,8 mmoolia) 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonia, 8,93 g (64,7 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia, 154 ml kuivaa asetonia ja 77 ml kuivaa N,N-dimetyyliformamidia, sekoitet-10 tiin ja kiehutettiin 5,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 10,8 g öljyä. 15 Tämä aine puhdistettiin silikageelillä preparatiivista HPLC-menetelmää käyttäen ja käyttämällä liikkuvana faasina heksaani/etyyliasetaatti-seosta 2:1. Saatiin 9,1 g (97 %) (R)-(+)-6-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-noksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-20 l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä keltai sena öljynä, [a]*5 +26,62° (c 2, CHC13).

Analyysi yhdisteelle C31H4207 laskettu: C, 70,70; H, 8,04; 25 saatu: C, 70,06; H, 8,18.

Esimerkki 34 a) Käyttämällä esimerkin 33a menetelmää ja mooli- osuuksia (S)-(-)-6-hydroksi-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrame-tyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteriä 30 alkyloitiin 1,5-dibromipentaanin kanssa, jolloin saatiin (S)-(-)-6-[(5-bromipentyyli Joksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyy1i-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyy1ihappometyy-liesteriä, [a]j;5 -34,60° (c 2, CHC13), 88,5 %:n saannoin. Analyysi yhdisteelle C20H29BrO4: 35 laskettu: C, 58,12; H, 7,07; Br, 19,33; saatu: C, 58,00; H, 7,19; Br, 19,33.

78 8 7 2 0 7

Valhe b; lopputuote Käyttämällä esimerkin 33b menetelmää esimerkin 34a (S)-(-)-bromiesterltuote (8,4 g) muutettiin alkylolmalla 2',4'-dihydroksi-3'-propyyliasetofenonin (4,4 g) kanssa 5 (S)-(-)-6-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)- pentyylioksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bent-sopyraani-2-karboksyylihappometyyllesteriksi 91 %:n saannoin. Tämä aine oli keltaista öljyä.

Analyysi yhdisteelle C3iH4207 10 laskettu: C, 70,70; H, 8,04; saatu: C, 70,13; H, 7,73.

Esimerkki 35 a) Käyttämällä esimerkin 33a menetelmää ja mooll-osuuksla 1 g raseemista 6-hydroksi-3,4-dihydro-2,5,7,8-15 tetrametyy11-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyy- llesteriä alkyloitiin 1,5-dibromipentaanin kanssa, jolloin saatiin raseemista 6-[(5-bromipentyyli)oksi]-3,4-di-hydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappometyyliesteriä värittömänä kiinteänä aineena, 20 sp. 72,5-74,5°, 90 %:n saannoin kromatografisesti silika-geelillä puhdistamisen jälkeen.

Analyysi yhdisteelle C20H29BrO4: laskettu: C, 58,12; H, 7,07; Br, 19,33; saatu: C, 58,13; H, 7,15; Br, 19,30.

25 Vaihe b); lopputuote Käyttämällä esimerkissä 33b selostettua menetelmää ja mooliosuuksia 1,2 g esimerkin 35a raseemista bromi-esterituotetta muutettiin alkylolmalla 2',4’-dihydroksi-3’-propyyliasetofenonin (0,834 g) kanssa raseemiseksi 6-30 [5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyllfenoksi)pentyyliok- ksi]-3,4-dihydroksi-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-1-bentsopyraani -2 -karboksyylihappometyy lies teriksi, 72 %:n saannoin, joka oli vaaleankeltaista öljyä.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C31H4207 35 laskettu: C, 70,70; H, 8,04; saatu: C, 70,44; H, 7,97.

79 8 7 2 0 7

Esimerkki 36

Seosta, jossa oli 7,55 g (14,3 mmoolia) esimerkin 33b (R)-(+)-esterituotetta, 140 ml tetrahydrofuraania, 90 ml vettä ja 12,6 g (0,21 moolia) litiumhydroksidi-mono-5 hydraattia, sekoitettiin 7 tuntia huoneen lämpötilassa ja pidettiin 0°C:ssa 17 tuntia. Seos kaadettiin kylmään 3-norm. HCliään. Orgaaniset aineet uutettiin kolme kertaa etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin vedettömällä 10 magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt keltainen lasimainen aine (7,3 g) kromatografoltiin 350 grammalla silikageeliä. Eluoimalla tolueeni/ etyyliasetaatti-seoksin 4:1, 2:1 ja 1:1 saatiin haluttua happoa (5 g), joka kiteytettiin 15 uudelleen asetonitriilistä. Saatiin 2,49 g (34 %) (R)— (+)-6-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi2-propyylifenoksi)pentyy-lioksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyyli-2H-l-bentsopy-raani-2-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 92,5-95°, [a]“ +37,86° (c 2, CHC13).

20 Analyysi yhdisteelle C30H40O7 laskettu: C, 70,29; H, 7,87; saatu: C, 70,25; H, 7,92.

Esimerkki 37 Käyttämällä esimerkin 36 menetelmää saippuoitiin 25 9,35 g (17,8 mmoolia) esimerkin 34b (S)—(-)-esteri-tuo tetta. Saatiin (S)-(-)-6-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-pro-pyylifenoksi)pentyyIloksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrame-tyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 90-93,5° [a]*5 -38,18° (c 2, 30 CHClj), asetonitriilistä uudelleen kiteyttämisen jälkeen.

Analyysi yhdisteelle C30H40O7 laskettu: C, 70,29; H, 7,87; saatu: C, 70,50; H, 8,11.

Esimerkki 38 35 Käyttämällä esimerkin 36 menetelmää saippuoitiin 5,8 g (11 mmoolia) esimerkin 76 raseemista esteriä. Saa- äo 87207 tiin 2,77 g (49 %) raseemista 6-[5-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyy1i-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyy1ihappoa vä-rittömänä kiinteänä aineena, sp. 92,5-95°.

5 Analyysi yhdisteelle C3OH40O7 laskettu: C, 70,29; H, 7,87; saatu: C, 70,28; H, 7,98.

Esimerkki 39

Seosta, jossa oli 2 g (4 mmoolia) raseemista 6-10 asettyyli-7-[5—(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok- si)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappoa ja 155 ml vettä, käsiteltiin 40 ml:n (4 mmoolia) kanssa 0,1-norm. natriumhydroksidin vesiliuosta. Seosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, sitten 15 suodatettiin imua käyttäen. Suodos kylmäkuivattiin, jol loin saatiin kiinteätä jäännöstä, joka liuotettiin kuumaan etyyliasetaattiin, jossa oli pieni määrä etanolia. Lisättiin heksaania ja muodostui sakkaa. Seosta pidettiin 0°:ssa yön ajan, minkä jälkeen suodatettiin imussa. Kiin-20 teä aine pestiin etyyliasetaatti/heksaani-seoksella (2:1) ja toistettiin uusintakiteytysmenettely. Suurvakuumissa 60°:ssa kuivaamisen jälkeen saatiin 1,6 g (77 %) lähtöha-pon mononatriumsuolaa värittömänä kiinteänä aineena. Analyysi yhdisteelle C28H33NaOe 25 laskettu: C, 64,61; H, 6,39; H, 4,42; saatu: C, 64,50; H, 6,55; H, 4,17.

Esimerkki 40

Liuokseen, jossa oli 2 g (4 mmoolia) raseemista 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-30 pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyy- lihappoa 15 ml:ssa etanolia, lisättiin liuos, jossa oli 0,242 g (2 mmoolia) d-(+)-a-metyylibentsyyliamiinia 4 mlrssa eetteriä. Muodostunut liuos laimennettiin 10 ml:11a eetteriä ja seosta pidettiin 0°:ssa. Sakka suo-. 35 datettiin erilleen imua käyttäen ja pestiin eetterillä.

ei 87207

Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,742 g (60 %) väritöntä kiinteätä ainetta, sp. 167-170°, joka oli pääasiallisesti (S)-hapon d-amiini-suolaa. Tämä suola sus-pendoitiin etyyliasetaattiin ja ravisteltiin 1-norm.

5 HCl:n kanssa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Saatiin 0,58 g (S)-6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-pro-pyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraa-10 ni-2-karboksyylihappoa kiinteänä aineena. Näyte tästä aineesta esteröitiin diatsometaanin kanssa. Muodostuneesta metyyliesteristä analysoitiin enantiomeeriyhdistelmät nestekromatografointia käyttäen 30 cm:n pituisessa Prikle'n kovalentti-fenyyliglysiini-kolonnissa. Tämä ana-15 lyysi osoitti, että tällä erotusmenetelmällä saatu happo koostui 95,3 %:sta (S)-enantiomeeriä (polaarittomampaa metyyliesteriä) ja 4,7 %:sta (R)-enantiomeeriä (polaari-sempaa metyyliesteriä).

Esimerkki 41 20 a) Seosta, jossa oli 6 g (27 mmoolia) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-etyyliesteriä, 6,8 g (54 mmoolia) bentsyylikloridia, 7,5 g (54 mmoolia) vedetöntä kaliumkarbonaattia ja 4,5 g (27 mmoolia) kaliumjodidia 100 ml:ssa asetonia, sekoitet-25 tiin ja kiehutettiin 7 tuntia. Suurin osa asetonista poistettiin vakuumissa ja jäännös laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 17,4 g kel-30 täistä öljyä. Tämä aine kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla tolueeni/ etyyliasetaatti-seoksella 19:1 saatiin 6,9 g (78 %) raseemista 3,4-dihydro-7-(fenyylimetok-si)-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoetyyliesteriä keltaisena öljynä.

35 82 87207

Vaihe b)

Esimerkin 41a eetteriesteri-tuote (6,9 g, 22 mmoo-lia) liuotettiin 70 ml:aan tolueenia ja liuos jäähdytettiin -78°:seen (kuivajää-asetöni-haude). Lisättiin se-5 koittaen tiputtamalla 15,6 ml 25-prosenttista di-isobu- tyylialuminiumhydridin tolueeniliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin -78°:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen lisättiin varovaisesti 2,5 ml metanolia ja sen jälkeen 2-norm. HCl:a ja jäitä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaniset 10 uutteet yhdistettiin, pestiin kyllästetyllä suolaliuok sella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös (7,6 g) kromatografoitiin silikageelillä. Eluoimalla to-lueeni/etyyliasetaatti-seoksella 9:1 saatiin 5,6 g (70 %) 15 raseemista 3,4-dihydro-7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopy- raani-2-karboksialdehydiä vaaleankeltaisena öljynä.

Vaihe c) Käyttämällä esimerkin 13b menetelmää 2,7 g (10 mmoolia) esimerkin 41b aldehydi-tuotetta kondensoi-20 tiin 3,7 gramman (10,6 mmoolia) kanssa (karbetoksimety- leeni)trifenyylifosforaania 30 ml:ssa tolueenia (1,5 tuntia 100°C:ssa). Sen jälkeen kun raaka tuote oli kromato-grafoitu 50 grammalla silikageeliä (tolueeni11a eluoiden) saatiin 3,0 g (88,8 %) raseemista 3,4-dihydro-7-(fenyyli-25 metoksi)-2H-l-bentsopyraani-2-akryylihappoetyyliesteriä (E- ja Z-isomeerien seosta) vaaleankeltaisena öljynä.

Vaihe d)

Esimerkin 41c akryylihappoesteri-tuotetta (3 g; 8,9 mmoolia) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen 30 lämpötilassa 0,3 g:11a 10-prosenttista palladium-hiiltä . . etyyliasetaatissa (35 ml), jolloin saatiin 2,4 g rasee mista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-propio-nihappoetyyliesteriä viskoosisena öljynä, sen jälkeen kun katalyytti oli suodatettu pois ja liuotin haihdutettu.

35 83 8 7 2 0 7

Vaihe e) Käyttämällä esimerkin 18a menetelmää esimerkin 41d propionihappoesterituote muutettiin 1,4 grammaksi (54 %) raseemista 6-asetyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentso-5 pyraani-2-propionihappoetyyliesteriä, keltaista öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan ja jota saatiin sili-kageelillä kromatografoinnin jälkeen (eluoimalla toluee-ni/etyyliasetaattiseoksella 19:1).

Vaihe f) 10 Käyttämällä esimerkin 29a menetelmää esimerkin 41e asetyylipropionihappoesteri-tuote (1,4 g, 4,79 mmoolia) muutettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyli)-oksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoetyy-liesteriksi 76 %:n saannoin (1,6 g); keltaista öljyä, jo-15 ka kiteytyi paikoillaan ollessaan (puhdistettu kromato- grafoimalla silikageelillä, eluoimalla tolueeni/etyyli-asetaattiseoksella 19:1).

Vaihe g); lopputuote Käyttämällä esimerkin 29b menetelmää esimerkin 41f 20 bromiesteri-tuote (1,6 g, 3,63 mmoolia) muutettiin rasee miseksi 6-asetyyli-7-[(5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy-lifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-propionihappoetyyliesteriksi alkyloimalla 2',4'-dihyd-roksi-3*-propyyliasetofenonin kanssa. Silikageelillä kro-25 matografoimalla puhdistamisen jälkeen (eluoimalla toluee-ni/etyyliasetaatti-seoksin 9:1 ja 4:1) esterituotetta saatiin 79 %:n saannoin (1,6 g) vaaleankeltaisena öljynä.

Esimerkki 42 Käyttämällä esimerkin 31 menetelmää esimerkin 41g 30 esteri-tuote (1,6 g, 2,89 mmoolia) saippuoitiin, jolloin saatiin 1 g (66 %) raseemista 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyy-li-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihyd-ro-2H-l-bentsopyraani-2-propionihappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 126,5-129° etyyliasetaatti/heksaani-35 seoksesta ja sitten asetonitriilistä uudelleen kiteyttä-misen jälkeen. Analyysi yhdisteelle C30H3BO8 87207 84 laskettu: C, 68,42; H, 7,27; saatu: C, 68,42; H, 7,49.

Esimerkki 43 a) Käyttämällä esimerkin 13b menetelmää 2,7 g 5 (10 mmoolia) esimerkin 41b aldehydi-tuotetta kondensoi- tiin 4,4 gramman (12 mmoolia) kanssa etyyli-4-(trlfenyy-lifosforanylideeni)-2-butenoaattia 30 ml:ssa tolueenia (3,5 tuntia 100°C:ssa). Kromatografoimalla raaka tuote 100 grammalla sillkageeliä saatiin 1,1 g (30 %) raseemis-10 ta 5-[3,4-dihydro-7-(fenyylimetoksi)-2H-l-bentsopyran-2-yyli]-2,4-pentadieenihappoetyyliesteriä (E- ja Z-isomee-rien seosta) keltaisena öljynä eluoimalla tolueenilla ja tolueeni/etyyllasetaatti-seoksella 19:1.

Vaihe b) 15 Esimerkin 43a dieenihappoesteri-tuotetta (1,1 g; 3,02 mmoolia) hydrattiin ilmakehän paineessa ja huoneen lämpötilassa 15 ml:ssa etyyliasetaattia 0,95 grammalla 10-prosenttista palladium-hiiltä. Katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin 20 saatiin 0,9 g (100 %) raseemista 3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-valeriaanahappoetyyliesteriä vaaleankeltaisena öljynä.

Valhe c) Käyttämällä esimerkin 18a menetelmää esimerkin 43b 25 valeriaanahappoesterituote muutettiin raseemiseksi 6-ase-tyyli-3,4-dihydro-7-hydroksi-2H-l-bentsopyraani-2-valeri-aanahappoetyyliesteriksi (0,4 g; 41 %); keltaista öljyä, joka kiteytyi paikoillaan ollessaan.

Vaihe d) 30 Käyttämällä esimerkin 29a menetelmää esimerkin 43c . . asetyyli-valeriaanahappoesteri (0,4 g; 1,25 mmoolia) muu tettiin raseemiseksi 6-asetyyli-7-[(5-bromipentyyliJoksi] -3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-valeriaanahappoetyy-liesteriksi, joka oli keltaista öljyä ja jota saatiin 51 35 %:n saannoin (0,3 g) silikageelikolonnissa kromatogra- 85 87207 foinnin jälkeen (eluoimalla tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella 19:1).

Valhe e); lopputulos Käyttämällä esimerkin 29b menetelmää esimerkin 43d 5 bromlesterl-tuote (0,3 g; 0,64 mmoolla) muutettiin rasee-mlseksl 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy-lifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani- 2-valeriaanahappoetyyliesteriksi alkyloimalla 2',4'-di-hydroksi-3'-propyyliasetofenonln kanssa. Sllikageelillä 10 kromatografoimalla puhdistamisen jälkeen (eluoimalla to-lueeni/etyyliasetaatti-seoksella 19:1) esterituotetta saatiin 80 %:n saannoin (0,3 g) keltaisena öljynä.

Esimerkki 44 Käyttämällä esimerkin 31 menetelmää, saippuoimalla 15 esimerkin 43e esterituotetta (0,3 g, 0,51 mmoolia) , saatiin 0,137 g (48 %) raseemista 6-asetyyli-7-[5-(4-asetyy- li-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylioksi]-3,4-dihyd-ro-2H-l-bentsopyraani-2-valeriaanahappoa värittömänä kiinteänä aineena, sp. 116-120,5° asetonitriilistä uudel-20 leen kiteyttämlsen jälkeen.

Analyysi yhdisteelle C32H42Oe laskettu: C, 69,29; H, 7,63; saatu: C, 69,35; H, 7,66.

Claims

1 R4 r5 R R R 15 jossa R1 on vety tai alempi alkyyli, R3, R4 ja R5 merkitsevät, toisistaan riippumatta, vetyä, asyyliä tai alempaa alkyyliä, edellyttäen, että ainoastaan yksi ryhmistä R3, 20 R4 ja R5 voi olla asyyli, ja joko R6 ja R7 ovat kumpikin vetyjä ja R8 on ryhmä -C00R9, tai R6 on vety tai alempi alkyyli, R7 on ryhmä -(CH2 )n-C00R9 ja R8 on vety, R9 on vety tai alempi alkyyli, X on (C3.7)-alkyleeni ja n on kokonaisluku nolla - neljä, V 25 ja, kun R9 on vety, niiden ja farmaseuttisesti hyväksyttävien emästen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on yleinen kaava II 30 o L f (id 0H R1

35 R 87 87207 jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava IV R3 z-x-o—f- I tefox-R7! dV) / R5 R61 10 jossa joko R61 ja R71 kumpikin on vety ja R81 on ryhmä -C00R91 tai R61 on vety tai alempi alkyyli, R71 on ryhmä ~(CH2)n-COOR91 ja R81 on vety, R91 on alempi alkyyli, X on (C3-7)-alkyleeni, Z on halogeeniatomi ja R3, R4, R5 ja n 15 merkitsevät samaa kuin edellä, b) yhdiste, jolla on yleinen kaava III R R5 R61 jossa R61, R71, R81, R3, R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin 25 edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava V 0 H

30 X I II (v)

0-X-Z R1 35 jossa X, Z ja R1 merkitsevät samaa kuin edellä, tai ββ 87207 c) hydrolysoidaan esteriryhmä yhdisteessä, jolla on yleinen kaava Ie 1 n4 5 r61 R R R K 10 jossa R1, R3, R4, R5, R61, R71 ja R81 merkitsevät samaa kuin edellä, ja haluttaessa, saatu rasemaatti erotetaan optisesti 15 aktiivisiksi isomeereiksi ja/tai muutetaan saatu kaavan 1 mukainen yhdiste, jossa R9 on vety, emäksen kanssa farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.

1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-asetyyli-3-hydroksifenoksi-(alempi alkyyli)-5 3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraanijohdannaisten valmistami seksi, joilla on yleinen kaava 1 » L JL Jcl \L 2 —r7 (n

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-6-asetyy- 20 li-7-[5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyy- lioksi]-3,4-dihydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihap-poa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-7-[3-(4- 25 asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-di- hydro-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-6-asetyy-li-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propok- 30 si]-2-metyyli-8-propyyli-2H-l-bentsopyraani-2-propaani- happoa.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-6-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-di- 35 hydro-2-metyyli-2H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa. 89 87207

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-7-[3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propoksi]-3,4-di-hydro-8-propyyli-2H-1-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (ras)-6-asetyy-li-7-[3—(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propok-si]-3,4-dihydro-2H-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa. 90 87207