NO168643B

NO168643B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive dihydrobenzopyranderivater.

Info

Publication number: NO168643B
Application number: NO84842549A
Authority: NO
Inventors: Noal Cohen; Giuseppe F Weber
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1983-06-24
Filing date: 1984-06-22
Publication date: 1991-12-09
Also published as: ATE34981T1; GR82135B; US4650812A; ES541709A0; NZ208610A; ZW9884A1; HU202512B; AU565490B2; CS246085B2; ES8602741A1; FI87207B; FI842497A0; EP0129906A1; EP0261254B1; DK304784A; BR8403068A; NO842549L; PH20806A; EP0129906B1; JPS6391381A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en anlogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor r! er hydrogen eller propyl, R<3>, R<4> og R<5> er uavhen-

gig hydrogen, C^- C^ alkanoyl eller C^- C^ alkyl, under den forutsetning at bare en av R<3>, R<4> og R<5> kan være C1-C4

alkanoyl, og enten er R<6> og R<7> begge hydrogen og R<8> er gruppen -COOR<9>, eller R<6> er hydrogen eller C^- C^ alkyl, R<7>

er gruppen - (CH2) n-COOR9 og R8 er hydrogen^ R<9> er hydrogen eller C1-C4 alkyl, X er (C3-7)-alkylen og n er et heltall fra null til fire, og, når R<9> er hydrogen, salter derav med farmasøytisk akseptable baser.

Disse forbindelser er anvendelige som hjelpere for behand-

ling av allergiske tilstander.

Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er særpreget

ved at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

hvor enten R61 og R71 begge er hydrogen bg R<8>1 er gruppen

-COOR91, eller R<61> er hydrogen eller ^-04 alkyl, R<71> er gruppen -(<CH>2)n-C00R<91> og R8<1> er hydrogen og R91 er C-^- C^

alkyl, og R1, R3, R<4>, R<5> og n er som ovenfor angitt,

med henholdsvis en forbindelse med den generelle formel

hvor enten R*1 og R7l begge er hdyrogen og R81 er gruppen -COOR91, eller R6<1> er hydrogen eller C^-C4 alkyl, R<71> er gruppen -(CH2)n-COOR91 og R81 er hydrogen, R91 er C- l- C^ alkyl, X er (C3-C7)-alkylen, Z er et halogenatom og R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og n er som ovenfor angitt, eller b) hydrolyserer estergruppen i en forbindelse med den generelle formel

hvor R<1>, R3, R4, R5, R61, R<71> og R8<1> er som ovenfor angitt,

og, om ønsket, oppløser et erholdt racemat i de optisk aktive isomerer og/eller overfører en erholdt forbindelse med formel I, hvori R<9> er hydrogen, med en base i et farmasøytisk akseptabelt salt.

Omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel IV og henholdsvis omsetningen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel V, hvilket gir en forbindelse med formel Ic kan utføres under vannfrie betingelser i et inert løsningsmiddel, f.eks. aceton, metyletylketon, dietylketon, dimetylformamid eller lignende ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, i dimetylformamid, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra ca. 70°C til 100°C, og i nærvær av en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat eller lignende. Det foretrukne løsningsmiddel er en blanding av aceton og dimetylformamid. Den resulterende forbindelsen med formel Ic kan utvinnes ved bruk av vanlige metoder, f.eks. krystallisering, kromatografi eller lignende.

En resulterende forbindelse med formel Ic kan overføres i den tilsvarende frie syre ved hydrolyse, som fortrinnsvis utføres med et alkalimetallhydroksyd, f.eks. litiumhydroksyd, natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende i er blanding av vann og et vannblandbart løsningsmiddel, f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran eller lignende ved en temperatur i området fra ca. romtemperatur til tilbake-løpstemperaturen. Den resulterende forbindelse kan isoleres ved å anvende vanlige metoder, f.eks. krystallisering, kromatografi eller lignende.

Forbindelsene med formlene II og V som brukes som utgangsmaterialer, er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder. Forbindelsene med formel III og IV som brukes som utgangsmaterialer, kan fremstilles ifølge reaksjonsskjemaene I til XIII som følger:

Reaksionsskiema I

hvori R3, R4, R5, R6, R<91>, X, Z og n er som forut beskrevet .

I reaksjonsskjema I kan omsetningen av en forbindelse med formel VI, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, med en forbindelse med formel III<1 >under dannelse av en forbindelse med formel IV utføres i et inert organisk løsningsmiddel såsom dimetylformamid, aceton, metyletylketon eller lignende, fortrinnsvis i dimetylformamid, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller lignende, eller et alkalimetallhydroksyd, såsom natriumhydrid eller lignende, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den resulterende forbindelse med formel IV<1> kan isoleres ved bruk av vanlige metoder, f.eks. krystallisering, ekstrahering, kromatografi eller lignende.

hvor R6, R<9>' og n er som forut beskrevet, R32, R42 og R52 er hydrogen eller lavere alkyl og R er lavere alkyl eller aryl.

I reaksjonsskjerna II kan en forbindelse med formel III'a omsettes med et allylhalogenid og gi en forbindelse med formel VII i et inert organisk løsningsmiddel såsom dime-tylf ormamid, aceton, metyletylketon o.l., fortrinnsvis dimetylformamid, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller lignende, eller et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller lignende, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den resulterende forbindelse med formel VII kan isoleres ved bruk av vanlige metoder, f.eks. krystallisering, ekstrahering, kromatografi eller lignende.

En forbindelse med formel VII overføres i en forbindelse med formel VIII ved bruk av vanlige betingelser for hydro-genborering av et olefin. F.eks. kan man anvende et hydrid med formel (Q)2BH hvori Q er hydrogen, lavere alkyl, eller lavere cykloalkyl, fortrinnsvis boran (BH3), dicykloheksylboran eller boran-dimetylsulfidkompleks, i et inert eterløsningsmiddel, fortrinnsvis tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra ca. 0°C til 100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Organoboranmellomproduktet som dannes oksyderes, fortrinnsvis ved bruk av alkalisk hydrogenperoksyd eller lignende. Den resulterende forbindelse med formel VIII kan utvinnes ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel VIII omsettes med et sulfonyl-klorid med formel RS02C1, hvori R er alkyl eller aryl, såsom fenyl, og gir forbindelsen med formel Villa ved bruk av vanlige betingelser for overføring av en alkohol i en sulfonatester, idet metansulfonatesteren er foretrukket. F.eks. utføres sulfoneringen i et inert løsningsmiddel såsom diklormetan ved bruk av et sulfoneringsmiddel såsom alkylsulfonylklorid, fortrinnsvis metansulfonylklorid, i nærvær av en base, f.eks. et tri-lavere alkylamin, pyridin eller lignende, fortrinnsvis trietylamin, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til 25°C, fortrinnsvis ved 0°C.

Den resulterende forbindelse med formel Villa kan isoleres ved anvendelse av vanlige metoder.

En forbindelse med formel Villa overføres i en forbindelse med formel IV a ved bruk av vanlige betingelser for over-føring av en sulfonatester i et jodid. F.eks. behandles en forbindelse med formel Villa med et alkalimetalljodid, f.eks. natriumjodid, litiumjodid, kaliumjodid og lignende, fortrinnsvis natriumjodid i et løsningsmiddel, f.eks. et dialkylketon, såsom etylmetylketon, aceton o.l., fortrinnsvis aceton, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 100°C, fortrinnsvis ved 20°C. Den resulterende forbindelsen med formel IV a kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

Alternativt overføres en forbindelse med formel VII i en forbindelse med formel VI'a under vanlige betingelser for overføring av et terminalt olefin i et primært jodid ved hydroborering og jodering. F.eks. kan reaksjonen utføres ved bruk av jod og et hydrid med formelen (Q)2BH hvori Q er hydrogen, lavere alkyl eller lavere cykloalkyl, fortrinnsvis dicykloheksylboran, i nærvær av et inert eterløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran og en base, f.eks. et alkalimetallkar-boksylat, fortrinnsvis natriumacetat, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til 20°C. Den resulterende forbindelse med formel IVa kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R32, R4<2>, R<52>, R6 og R<91> er som forut beskrevet og R'

er arylalkyl.

I reaksjonsskjema III kan omsetningen av en forbindelse med formel IXa med en forbindelse med formel (C6H5)3P=CHC02R<91>, hvor R<91> er lavere alkyl, fortrinnsvis etyl, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder under dannelse av en forbindelse med formel XI, utføres i et inert aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved ca. 110°C. Den resulterende forbindelse med formel XI kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XI kan overføres i en forbindelse med formel III'b ved alle kjente metoder for katalytisk hydrogenolyse. F.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator såsom palladium på karbon i et løsning-smiddel, f.eks. en alkanol såsom etanol, fortrinnsvis ved romtemperatur og en atsmosfæres trykk. Den resulterende forbindelse med formel III'b kan isoleres ved bruk av kjente metoder.

hvor R32, R4<2>, R<52> og R<91> er som forut beskrevet.

I reaksjonsskjema IV hydrogeneres en forbindelse med formel XII, hvilke er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, under dannelse av en forbindelse med formel 111'c. Nærmere bestemt utføres reaksjonen med en katalysator, f.eks. palladium på karbon, i et løsningsmiddel såsom,en lavere karboksylsyre, fortrinnsvis eddiksyre, ved en temperatur i området ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved 25°C, og ved et høyere trykk, fortrinnsvis ved 3,45 bar. Den resulterende forbindelse med formel III'c kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R32, R42, R52, R6 og R<91> er som forut beskrevet og n1 er 2,3 eller 4.

I reaksjonsskjema V kan en forbindelse med formel XIII, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, omsettes med en forbindelse med formel XIV, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, under dannelse av en forbindelse med formel XIV, i nærvær av en katalysator, f.eks. et syklisk sekundært amin såsom pyrrolidin, og et inert aromatisk hydrokarbon, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur i området ca. 25°C til 150°C, fortrinnsvis ved 110°C. Den resulterende forbindelsen med formel XV kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XV kan reduseres til en forbindelse med formel III'd ved bruk av f.eks. boran i nærvær av en Lewis syre såsom bortrifluorid, bortriklorid, alumi-niumtriklorid o.l., foretrukket er bortrifluorideterat, og et inert eterløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 25°C, fortrinnsvis ved 0°C. Den resulterende forbindelse med formel III<*>d kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R<4>2, R6, R9<1> og n er som forut beskrevet, og R" er hydrogen eller lavere alkyl.

I reaksjonsskjema VI overføres en fenolisk forbindelse med formel III'e i sitt acylderivat med formel XIX ved bruk av et hvilket som helst egnet acyleringsmiddel, f.eks. et lavere alkanoylhalogenid eller anhydrid, foretrukket er eddiksyreanhydrid, i en egnet base, f.eks. pyridin, et lavere alkylamin eller lignende, foretrukket er pyridin, ved en temperatur i området fra ca. 0°C til 150°C, fortrinnsvis ved 25°C. Den resulterende forbindelse med formel XIX kan isoleres ved bruk av vanlige metoder, om ønsket.

En forbindelse med formel XIX kan overføres i en forbindelse med formel III'f ved bruk av alle vanlige reaksjonsbetingel-ser for å gjennomføre en Fries omleiring på et fenylacylat. F.eks. kan den utføres i nærvær av en Lewis syre katalysator, f.eks. aluminiumklorid, tinnklorid, bortrifluorid eller lignende, idet bortrifluorideterat foretrekkes, i et løsningsmiddel, f.eks. et halogenert hydrokarbon, lavere alkansyre eller lignende, fortrinnsvis i eddiksyre, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved 120°C. Den resulterende forbindelse med formel III'f kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

Alternativt kan en forbindelse med formel III'e overføres i en forbindelse med formel III'f under vanlige betingelser for gjennomføring av en Friedel-Crafts acylering av et fenol. F.eks. kan acyleringen utføres ved bruk av en Lewis syre katalysator såsom aluminiumklorid, tinnklorid, bortrifluorid e.l., fortrinnsvis gassformig bortrifluorid, og et acyleringsmiddel, f.eks. et lavere alkanoylhalogenid, lavere alkanoylanhydrid, lavere alkansyre eller lignende, fortrinnsvis i eddiksyre, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, foretrukket er 80°C. Den resulterende forbindelse med formel III<*>f kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R32, R42 og R<52> er som forut beskrevet, R'•' er hydrogen eller aryl-lavere alkyl, fortrinnsvis benzyl og R1<2> er lavere alkyl.

I reaksjonsskjema VII kan en forbindelse med formel XXI, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, overføres med akrolein til å gi en forbindelse med formel XXII ved bruk av en katalysator, f.eks., en sterk mineralsyre såsom saltsyre, svovelsyre, aryl- eller alkylsulfonsyre såsom para-toluensulfonsyre eller lignende, fortrinnsvis konsentrert svovelsyre, i et løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol såsom etanol, metanol eller lignende, fortrinnsvis metanol, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 200°C, fortrinnsvis ved 150°C. Den resulterende forbindelse med formel XXII kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXII overføres i en forbindelse med formel IX ved at man som katalysator anvender en sterk mineralsyre såsom fortynnet saltsyre, svovelsyre eller en aryl- eller alkylsulfonsyre såsom para-toluensulfonsyre eller lignende, fortrinnsvis fortynnet vandig saltsyre, i et organisk løsningsmiddel som er blandbart med vann, såsom aceton, metanol, etanol, tetrahydrofuran, eddiksyre eller lignende, fortrinnsvis aceton, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved 60°C.

hvori R32, R42, R52, R9<1> og R' er som forut beskrevet.

I reaksjonsskjerna VIII kan en forbindelse med formel XXIII, som er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder omsettes med en forbindelse med formel X som også er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder, og gi en forbindelse med formel XXIV i et inert organisk eterløsningsmiddel eller aromatisk hydrokarbon, f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, glym, benzen, toluen, xylen eller lignende, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til ca. 200°C, fortrinnsvis ved 110°C. Den resulterende forbindelsen med formel XXIV kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXIV kan hydrogeneres under dannelse av en forbindelse med formel XXV ved bruk av vanlige katalysatorer for hydrogenering, f.eks. palladium på karbon, platinaoksyd, nikkel eller lignende, foretrukket er platinaoksyd, i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkansyre, etylacetat eller lignende, fortrinnsvis etylacetat, ved en temperatur i området fra ca. 2 0°C til ca. 100°C, fortrinnsvis 20°C, og ved atmosfærisk trykk. Den resulterende forbindelse med formel XXV kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXV kan overføres i en forbindelse med formel XXVI ved forsåpning, hvilket etterfølges av laktonisering. Forsåpningen kan utføres ved bruk av et alkalimetallhydroksyd, fortrinnsvis kaliumhydroksyd, i et løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol, fortrinnsvis metanol ved en temperatur i området fra ca. 20°C til ca. 100°C, fortrinnsvis 65°C. Laktoniseringen kan f.eks. utføres med et lavere alkansyreanhydrid, såsom eddiksyreanhydrid, hvilket også kan brukes som løsningsmiddel ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 200°C, fortrinnsvis ved eddiksyreanhydridets kokepunkt. Den resulterende forbindelse med formel XXVI kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXVI kan overføres i en forbindelse med formel IXb ved bruk av et vanlig reduksjonsmiddel, f.eks. et di-lavere alkylaluminiumhydrid, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, ved en temperatur i området fra ca. -50°C til ca. -100°C, fortrinnsvis -75°C i et inert løsningsmiddel, f.eks. et aromatisk hydrokarbon, klorert alkan eller lavere alkan, fortrinnsvis diklormetan. Den resulterende forbindelsen med formel IXb kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R<3>, R4, R5, R91, X og Z er som forut beskrevet.

I reaksjonsskjema IX utføres omsetningen av en forbindelse med formel VI med en forbindelse med formel III" som gir en forbindelse med formel IV" i et inert organisk løsningsmid-del såsom dimetylformamid, aceton, metyletylketon eller lignende, foretrukket er dimetylformamid, i nærvær av en base, f.eks. et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat, natriumkarboat eller lignende, eller et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid eller lignende, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til 150°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Den resulterende forbindelse med formel XXX kan isoleres ved bruk av vanlige metoder, f.eks. krystallisering, ekstrahering, kromatografi eller lignende.

hvor R32, R42'R52, R<91> og R' er som forut beskrevet.

I reaksjonsskjema X kan en forbindelse med formel XXIII omsettes med akrylonitril og gi en forbindelse med formel XXVII. Omsetningen utføres i nærvær av en katalysator fortrinnsvis, f.eks. et amin, såsom trietylamin, diazabicyk-loundecen, diazabicyklo(2.2.2)oktan er foretrukket, ved en temperatur i området fra ca. 2 0°C til 100°C, fortrinnsvis 80°C, uten løsningsmiddel. Den resulterende forbindelse med formel XXVII kan isoleres ved vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXVII kan overføres til en forbindelse med formel XXVIII ved forsåpning, f.eks. med et alkalimetallhydroksyd, såsom kaliumhydroksyd i et løs-ningsmiddel såsom et vannblandbart organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, metanol, etanol eller lignende, fortrinnsvis etanol eller tetrahydrofuran ved en temperatur i området fra ca. 20°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved 60°C til 70°C. Den resulterende forbindelse med formel XXVIII kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

Overføringen av en forbindelse med formel XXVIII til en forbindelse med formel XXIX kan utføres ved en forestring ved anvendelse av en lavere alkanol som reagens og et løsningsmiddel, f.eks. etanol, ved en temperatur i området fra ca. 20°C til ca. 100°C, fortrinnsvis ved 78°C i nærvær av en katalysator, f.eks. en sterk syre såsom svovelsyre, para-toluensulfonsyre eller lignende, fortrinnsvis para-toluensulfonsyre. Den resulterende forbindelse med formel XXIX kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXIX, overføres i en forbindelse med formel III"a ved katalytisk hydrogenering, f.eks. ved bruk av palladium på en bærer, nikkel, platina, fortrinnsvis palladium på karbon, i nærvær av et løsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol, eddiksyre, etylacetat eller lignende, fortrinnsvis etanol ved en temperatur i området fra ca. 20-200°C, fortrinnsvis ved 20°C ved en atmosfæres trykk. Den resulterende forbindelse med formel III"a kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor R42, R91 og R" er som forut beskrevet.

I reaksjonsskjema XI kan en forbindelse med formelen lll"b overføres i en forbindelse med formel III"c direkte eller via forbindelsen XXXII som beskrevet ovenfor under reaksjonsskjema VI for overføringen av III'e til III'f.

hvor R42, R6, R<91> og R' er som forut beskrevet og Z er halogen.

I reaksjonsskjema XII utføres omsetningen av en forbindelse med formel III'g med en forbindelse med formel (a) og gir en forbindelse med formel XXXIII under vannfrie betingelser i et inert løsningsmiddel, f.eks. aceton, metyletylketon, dietylketon, dimetylformamid eller lignende, ved reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur, fortrinnsvis ved en temperatur i området fra ca. 40° til 100°C, og i nærvær av en syreakseptor, f.eks. kaliumkarbonat eller lignende. Det foretrukne løsningsmiddel er aceton. Den restulterende forbindelse med formel XXXIII kan isoleres ved bruk av vanlige metoder, f.eks. krystallisering, kromatografi eller lignende.

En forbindelse med formel XXXIII kan overføres i en forbindelse med formel XXXIV ved bruk av et vanlig reduksjonsmiddel, f.eks. et di-lavere alkylaluminiumhydrid, fortrinnsvis diisobutylaluminiumhydrid, ved en temperatur i området fra ca. -50°C til -100°C, fortrinnsvis -75°C i et inert løsningsmiddel, f.eks., et aromatisk hydrokarbon, klorert alkan, eller lavere alkan, fortrinnsvis toluen. Den resulterende forbindelse med formel XXXIV kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

hvor m er 0 eller 1, og r42 r6 r91 beskrevet. ' ' °cf R er som forut

I reaksjonsskjerna XIII utføres omsetningen av en forbindelse med formel XXXIV med en forbindelse med formel (C6<H>5)3P=CH(CH=CH)mC02R9<1>, hvori R<91> er lavere alkyl, fortrinnsvis etyl, og m er 0 eller 1, hvilke er kjente forbindelser eller kan fremstilles ifølge kjente metoder under dannelse av en forbindelse med formel XXXVI, i et inert aromatisk hydrokarbonløsningsmiddel, fortrinnsvis toluen, ved en temperatur i området fra ca. 20<Q>150<o>C, fortrinnsvis ved ca. 110°C. Den resulterende forbindelse med formel XXXVI kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

En forbindelse med formel XXXVI kan overføres i en forbindelse med formel III'h ved alle kjente metoder for katalytisk hydrogenering. F.eks. ved behandling med hydrogen i nærvær av en katalysator såsom palladium på karbon i et løsningsmiddel, f.eks. en alkanol såsom etanol eller etylacetat, fortrinnsvis ved romtemperatur og en atmosfæres trykk. Den resulterende forbindelse med formel III'h kan isoleres ved bruk av vanlige metoder.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytisk akseptable salter av slike forbindelser med formel I hvor R<9> er hydrogen. Disse salter kan fremstilles ved å omsette en syre med formel I med en base med et ikke toksisk, farma-kologisk og farmasøytisk akseptabelt kation. I allminne-lighet vil enhver base som danner et salt med en karboksylsyre og hvis farmakologiske egenskaper ikke vil gi en skadelig fysiologisk effekt ved fordøying av et varmblodig dyr ansees å ligge innenfor rammen av oppfinnelsen. Egnede baser omfatter således f.eks. alkalimetall og jordalkali-metallhydroksyder eller karbonater, såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, kalsiumkarbonat o.l., ammoniakk, primære, sekundære og tertiære aminer såsom monoalkylaminer, dialkylaminer, trialkylaminer, nitrogen-holdige heterosykliske aminer, f.eks. piperidin, basiske aminosyrer såsom lysin o.l. De farmasøytisk akseptable salter som således fremstilles er den funksjonelle ekvi-valent av de tilsvarende syrer med formel I, og en fagmann vil klart forstå at i den utstrekning saltene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i terapi, er variasjonen av salter som omfattes av oppfinnelsen bare begrenset av det kriterium at de anvendte baser under dannelsen av saltene både er ikke toksiske og fysiologisk akseptable.

Den anvendelige antiallergiaktivitet av forbindelsene med formel I kan påvises in vitro og i varmblodige dyr ved bruk av farmakologiske standardmetoder. Eksempler på slike metoder er:

a) Marsvin Ileum forsak fin Vitro) :

Marsvin ytre tynntarmsbiomålingssystemet er beskrevet av

Orange and Austen, Adv. Immunol. 10, 105-144 (1969). Et 1,5 cm segment fjernes fra dyr som veier 300-400 g og opp-slemmes i et organbad inneholdende 10 ml Tyrodes løsning med 10~6M atropinsulfat og 10~6M pyrilaminmaleat. Badet holdes på 37°C og beluftes med en blanding av 95% oksygen og 5% karbondioksyd. SRS-A'et som anvendes i denne prøven fremstilles ved å behandle opp-pakkede lungefragmenter fra aktivt sensitiviserte marsvin med eggalbumin, in vitro. En doserings-reaksjonskurve overfor SRS-A behandling etableres for tynntarmen. Dosen av SRS-A som gir 50% av den maksimale konsentrasjon (ED5O) brukes så for etterfølgende behandling. Medikamentkonsentrasjonen (IC5O) som ved 50% inhiberer SRS-A-indusert konstriksjon av marsvinileum, måles. I dette biologiske målesystemet har standard SRS-A antagonisten, 7-/3- (4-acetyl-3-hydroksy-2propylfenoksy) -2-hydroksypropoksy_7-4-okso-8-propyl-4H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, en IC50 på 3,5 x 10""8M.

b) Marsvinbronchokonstriksionsforsøk fin Vivo; Aerosol) : Hannmarsvin (Hartley stamme) som veier 300 til 500 g bedøves

med uretan (2 g/kg) intraperitonealt og en polyetylenkanyle innsettes i halsvenen for medikamentadministrering. Trachealtrykket registreres fra en kanyle innsatt i trachea som er forbundet med en Statham trykktransducer. Etter kirurgisk preparering av dyrene får åndedrettsfunksjonene

tid til å stabilisere seg. Forsøksforbindelsen gis ifølge den følgende forskrift. Propanolol (0,1 mg/kg) gis intravenøst mens dyrene puster spontant. Fem minutter senere utsettes dyrene i fem minutter for en 1% (v/v) aerosolløs-ning av forsøksforbindelsen (justert til alkalisk pH når nødvendig for medikamentsolubilisering) eller for destillert vann med riktig pH (for kontrollformål). En Monaghan (Modell 750) ultralydforstøver brukes for å gi alle forsøksforbin-delsene ved inhalering. Forstøverens ultralydfrekvens justeres slik at det dannes partikler i 8 pm diameterområdet (gjennomsnitt 3 pm) Vandige løsninger fremstilles friske og innføres i forstøverkammeret. Produktet fra forstøveren gjøres tilgjengelig for dyret ved å føre en skrå strøm av aerosol gjennom et Y rør forbundet med trachealkanylen. På slutten av eksponeringsperioden paralyseres dyrene med succinylcholin (1,2 mg/kg, i.v.) og for mekanisk åndedrett (Harvard rodent respirator) ved med 40 åndedrag/minutt og 2,5 cc tidal volum. Dyrene behandles deretter med en maksimal konstriksjonsdose av leukotrien E4 gitt intravenøst 3 0 sekunder etter administrering av succinylcholinet.

For å få forandringen (cm H20) mellom pre og toppventila-sjonstrykkavlesninger tar man gjennomsnittet for tre kontrolldyr og fem medikamentbehandlede dyr. Prosent inhibering beregnes fra den følgende formel:

Når forskjellige medikamentkonsentrasjoner prøves, plottes prosentinhibering ved hver konsentrasjon som log konsentrasjon (abscisse) mot prosent inhibering (ordinat) og IC50 bestemmes fra lineær regresjonsanalyse.

Når forbindelsene med formel I som oppført i det følgende i tabell I, ble anvendt i forsøksmetoden som er beskrevet ovenfor, fikk man resultatene som er oppført i tabell I:

Når leuKotrien E« i ovenfor nevnte aerosol bl* erstattet med leukotrien D4, ble (rao)-6-acetyl-W(4-acetyl- -hydroksy-2-propylfenoksy, pentyloksyJ-3,4-dihydro-r-l-LnZopyran-2-KarboKsylsyre funnet » ha en I 5 ve d, o4 o 0056% i inhiberende bronchokonstnks^on: (R)-(-) 6 fCe:;i-7-ZV(-acetyl-3-hyar0Xsy-2-propylfenoKsy,-pentyoK sv7-3 4-dihydr°-2H-l-benzopyran-2-Icarboksylsyre viste So -rdi pa 0,013% i inhiberende bronchokonStriks:on: o9 (S).(+)-6-acetyl-7-^-(4-acetyl-3-hydroKsy-2-propylfenck sy)pentyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble funnet å ha en IC5Q-verdi på 0,0018% i inhiberende bronchokonstriksj on.

c) Oral utprøving av leukotrien antagonister

Hannmarsvin (Hartley stamme, Charles River) som veide 400

til 600 g, ble bedøvet med uretan (2 g/kg) intraperitonealt og en polyetylenkanyle ble innsatt i halsvenen for intra-venøs medikamentadministrering. Trachealtrykk (cm vann) ble registrert fra en Statham trykktransducer. Etter kirurgisk preparering av dyrene, fikk spontan ånding tid til å stabilisere seg. Da tidligere undersøkelser har vist en potensierende virkning for propanolol (0,1 mg/kg, i.v.) på bronchokonstriksjon indusert med syntetisk leukotrien, ble propanolol gitt fem minutter før behandling med leukotrien. To minutter senere ble spontan ånding stoppet med suc-cinylcholinklorid (1,2 mg/kg, i.v.) og dyrene ventilert med en Harvard (Model =680) smådyrsrespiratorsett med 40 åndedrag pr. minutt og 4,0 cm<3> slagvolum. Dyrene ble behandlet med en maksimal konstriksjonsdose av enten leukotrien C4 eller leukotrien D4 eller leukotrien E4 (25 ug/kg, i.v.) i 5 minutter. Kontrollbærer eller forsøksmedikament (justert til alkalisk pH om nødvendig for medikamentsolubilisering) ble gitt (10 mg/kg, p.o.) to timer før behandling med leukotrien. For å bestemme ID50 for et forsøksmedika- "T ment, varieres dosen fra 10 mg/kg, p.o. til 100, 50, 30, 20, 5, 3 og 1 mg/kg, p.o.

For å bestemme oral virkningsvarighet, varieres tiden mellom eksponering for forsøksmedikamentet og behandlingen med leukotrien.

I forsøksmetode (c) viste blant forbindelsene som ble prøvet ved denne orale metode, (rac)-6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-pentanonsyre 46+7-14% inhibering av leukotrien D4 indusert bronchokonstriksjon når den ble gitt i 10 mg/kg ad oral vei.

En forbindelse med formel I eller et salt derav når R<9> er hydrogen, eller en blanding inneholdende en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I eller et salt derav, når R<9> er hydrogen, kan administreres ved velkjente metoder.

Eksemplene som følger beskriver også videre oppfinnelsen. Alle temperaturer er angitt i grader'celsius med mindre annet er angitt.

Eksempel I ( Mellomprodukt)

En blanding av 30,4 g 2<1>,4<1->dihydroksyacetofenon, 28,8 g etyllevulinat, 21,3 g pyrrolidin og 400 ml toluen ble rørt og tilbakeløpskokt i 3 timer ved fjerning av vann ved hjelp av en Dean-Stark helle. Den resulterende blanding ble avkjølt i et isbad og behandlet med 300 ml 1,2N vandig saltsyre. Etter å ha blitt rørt ved romtemperatur i 45 minutter ble blandingen behandlet med eter og det vandige sjiktet ble separert. Den organiske løsning ble vasket med 1,2N saltsyre. De vandige sure løsninger ble kombinert og ekstrahert to ganger med eter. De organiske løsninger ble kombinert, vasket med vann, mettet med vandig natriumbikarbonat og saltlake, så tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resterende røde oljen (42 g) ble kromatografert på 400 g kiselgel. Eluering med 9:1 toluen-etylacetat ga 32,3 g (58,1%) av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en orange, viskøs olje.

Eksempel II ( Mellomprodukt)

Til en rørt løsning av 1,5 g av racemisk-3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester i 8 ml tørt tetrahydrofuran med isbadkjøling, ble tilsatt 1,4 ml bortrifluorideterat, i løpet av 2 minutter. Blandingen ble rørt ved 0-5°C i 5 minutter hvorpå 5,4 ml IM boran i tetrahydrofuran ble tilsatt. Røring ble fortsatt ved 0-5°C i 2,5 timer, så ble blandingen oppløst ved tilsetning av iseddiksyre. Løsningsmidler ble fjernet i vakuum så ble resten oppløst i metylenklorid. Løsningen ble vasket med natriumbikarbonatløsning og saltlake, så tørket, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Den resterende orange olje (1,4 g) ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 4:1 heksan-etylacetat ga 0,9 g (63,1%) av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-2H-lbenzopyran-2-propansyreetylester som en f arveløs olje. Analyse beregnet for C^I^gC^: C, 68,16; H, 7,63. Funnet: C, 67,86 H, 7,60.

Eksempel 1

Til en rørt oppslemming av 120 mg 50% natriumhydridmine-raloljedespersjon i 0,5 ml tørt N,N-dimetylformamid ble tilsatt en løsning av 292 mg racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester i 3 ml tørt N,N-dimetylformamid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 25 minutter ved hvilket punkt en løsning av 364 mg 4'-(3-brompropoksy)-2<*->hydroksy-3<1->n-propylaceto-fenon i 3 ml tørt N,N-dimetylformamid ble tilsatt. Etter å ha blitt rørt ved romtemperatur i 21 timer, ble blandingen behandlet med eter og fortynnet saltsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte og ga 523 mg av en orange olje. Dette materialet ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 19:1 toluen-etylacetat ga 257 mg (46,5%) racemisk 7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy/3,4-di hydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en blek gul olje.

Analyse beregnet for C29113307: C, 69,86; H, 7,68.

Funnet: C, 69,65; H, 7,73.

Eksempel 2

Til en blanding av 1,55 g av esteren fra eksempel 1 og 35 ml av 1:1 tetrahydrofuran-vann ble tilsatt 2,3 g litiumhydroksydmonohydrat, under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer så fortynnet med vann og ekstrahert 3 ganger med eter (eterekstraktene ble kastet). Den vandige løsning ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av mettet vandig oksalsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte. Det ble erholdt 1,4 g (95,8%) av racemisk 7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy_7-3,4-d i hydro2-metyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre som en viskøs gul olje. Analyse beregnet for c27H3407: C, 68,92; H, 7,28.

Funnet: C, 68,62; H, 7,23.

Eksempel III (Mellomprodukt)

En blanding av 3,88 g 2•,4'-dihydroksy-3'-n-propylacetofe-non, 3,17 g etyllevulinat, 0,83 ml pyrrolidin, og 20 ml toluen ble rørt ved romtemperatur i 1 time så tilbakeløps-kokt i 3 timer med vannfjerning ved bruk av en Dean-stark helle. Den resulterende mørke rød-brune blanding ble av-kjølt, behandlet med 25 ml IN saltsyre, og rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Vann ble tilsatt og blandingen ble opparbeidet med eter på vanlig måte og ga 5,1 g av en mørk rød olje. Dette materialet ble kromatografert på 100 g kiselgel. Eluering med 9:1 og 4:1 toluen-etylacetat ga 2,9 g (45,3%) av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-mety>4-okso-3-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en gul olje.

Analyse beregnet for Cig<H>24<0>5: C, 67,48; H, 7,55.

Funnet: C, 67,31; H, 7,54.

Eksempel IV ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel II, ble 257 mg racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-4-okso-8-n-propyl-2Hi-benzopyran-2-propansyreetylester redusert med boran-tetrahydrofuran og bortrifluorideterat. Det ble erholdt 195 mg racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-8-n-propyl-2Hi-benzopyran-2-propansyreetylester som en blek gul olje, etter kromatografisk rensning på kiselgel.

Analyse beregnet for C18H26 04: C, 70,56; H, 8,55.

Funnet: C, 70,01; H, 8,28.

Eksempel 3

Til en rørt oppslemming av 108 mg av 50% natriumhydridmi-neraloljedispersjon (for-vasket med heksan) i 1 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble tilsatt en løsning av 268 mg racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-3-n-propyl-2H-l-benzopyran€-propansyreetylester i 3 ml tørt N,N-dimetylformamid ved romtemperatur i løpet av en periode på 1 minutt. Etter å ha blitt rørt i 30 minutter ved romtemperatur ble blandingen behandlet dråpevis med en løsning av 313 mg 4 * -(3-brompropoksy)-2'-hydroksy-31-n-propylacetofenon i 3 ml tørt N,N-dimetylformamid. Natriumjodid (0,3 g) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer før den ble kvelt med 1 ml vann. Etter 30 minutter, ble 0,3 g litiumhydroksydmonohydrat og 1 ml vann tilsatt og røring ble fortsatt i 3 timer. Blandingen ble surgjort til pH 1 med IN saltsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte . Det orange oljeaktige produkt (0,7 g) ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 4:1 toluenetylacetat ga 310 mg (69,1%) av racemisk 7-/3-(4-acetyl-3hydroksy-2-n-propyl-f enoksy) propoksy_/-3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre som en viskøs gul olje etter tørking ved 60°C under høyvakuum.

Analyse beregnet for C30<H>4Q<O>7: C, 70,29; H, 7,87.

Funnet: C, 70,19; H, 7,99.

Eksempel V ( Mellomprodukt)

Ved bruk av fremgangsmåten i eksempel I ble 15 g av 2',5'-dihydroksyacetofenon kondensert med 14,2 g av etyllevulinat og 12,3 ml pyrrolidin, i 200 ml toluen. Det rå produkt (20,5 g) ble renset ved høytrykks vaeskekromatografi (kiselgel; 2:1 heksan-etylacetat og ga 17,6 g (64,1%) av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-p ropansyreetylester som en gul olje.

Analyse beregnet for C15<H>13<O>5<:> C, 64,74; H, 6,52.

Funnet: C, 64,28; H, 6,64.

Eksempel VI ( Mellomprodukt)

Til en løsning av 8,25 g racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksyfi-metyl-4-okso-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester i 50 ml tørt glym ble tilsatt 7,29 ml bortrifluorideterat dråpevis med røring og isbadavkjøling. Etter å ha blitt rørt ved 0-5°C i 10 minutter ble blandingen behandlet med 1,75 g boran-dimetylaminkompleks. Røring ble fortsatt i 1 time ved romtemperatur ved hvilket punkt 5 ml iseddiksyre ble tilsatt og løsningen ble helt i kaldt vann og opparbeidet med eter på vanlig måte (de kombinerte organiske ekstrakter ble ytterligere vasket med natriumbikarbonløsning). Det rå produkt ble funnet å inneholde en vesentlig mengde av utgangsketonet og ble igjen gjort til gjenstand for den foregående reduksjonsfremgangsmåte og opparbeidelse. Det ble erholdt 8,1 g av en gul olje som ble renset av preparativ høytrykkvæskekromatografi (kiselgel, 2:1 heksan-etylacetat) og ga 5,8 g (74,1%) av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-2H-l-benzopyran-3propansyreetylester som en gul olje.

Eksempel 4

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 3, ble 0,695 g racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester alkylert med 0,939 g av 4'-(3-brompropoksy)-2 ' -hydroksy-3 1 -n-propylacetof enon ved bruk av natriumhydrid og natriumjodid i tørt N,N-dimetylformamid. Etter forsåpning (1,25 g litiumhydroksydmonohydrat) ble det erholdt 1,4 g rå syre. Kolonnekromatografi på kiselgel (50 g) ga 0,837 g (67%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) -propoksy_7-3 , 4-dihydro-2-metyl-2Hi-benzopyran-2-propansyre som en farveløs olje (eluert med 9:1 og 4:1 toluenetylacetat). Analyse beregnet for C27<H>34<O>7<:> C, 68,92; H, 7,28. Funnet: C, 68,36; H, 7,20.

Eksempel 5

Fremgangsmåten i eksempel 3 ble brukt til å alkylere 0,9 g etylester av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre med 4'-(3-brompropoksy)-2<1->hydroksy-3•-n-propylacetofenon (1,5 g) ved å bruke natriumhydrid (12,16 mmol) og natriumjodid (10 mmol), i N,N-dimetylformamid. Etter forsåpning med litiumhydroksydmonohydrat (1,5 g) ble det rå syreprodukt renset ved kromato-graf i på kiselgel. Det ble erholdt 1,16 g (68,9%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksyJ7-3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som

et off-white fast stoff med smp. 108-110,5°C.

Analyse beregnet for C25<H>30<O>7: C, 67,86; H, 6,83.

Funnet: C, 67,92; H, 6,97.

Eksempel VII ( Mellomprodukt)

En 365 mg porsjon av 50% natriumhydrid-mineraloljedisper-sjon ble vasket med heksan og suspendert i 32 ml vannfritt N,N-dimetylformamid. Til en rørt oppslemming ble tilsatt 1

g racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-6-hydroksy-2H-l-benzopyranB-karboksylsyremetylester. Etter å ha blitt rørt ved romtemperatur i 45 minutter ble blandingen behandlet dråpevis med 3,2 ml (4,47 g) av allylbromid. Røring ble fortsatt i 90 timer ved romtemperatur ved hvilket punkt 3 ml metanol ble tilsatt. Blandingen ble helt i vann og opparbeidet med eter på vanlig måte og ga 1,8 g av en rav-gulolje. Dette materialet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel og så preparativ høytrykksvæskekromatografi (silikagel, 19:1 heksan-etylacetat). Det ble erholdt 772 mg (67,2%) av racemisk 3 , 4-dihydro-2 , 5, 7 , 8-tetrametyl-6-(2-propenyloksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som en blek gul olje. Dette materialet ble fordampningsdestil-lert, kp. 105-107 (badtemperatur) (0,02 mm) og ga en olje som krystalliserte ved å stå til et fast stoff, smp. 68-70°C.

Analyse beregnet f°r<c>18H24°4: C, 71,03; H, 7,95.

Funnet: C, 71,37; H, 7,90.

Eksempel VIII ( Mellomprodukt)

Til en løsning av 1,8 g racemisk 3,4-dihydro-2,5-7,8-te-trametyl-6-(2-propenyloksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester i 36 ml vannfri tetrahydrofuran ble tilsatt 1,98 ml boran-dimetylsulfid med røring og isbad-kjøling. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer ved 0-5°C, så oppdelt ved dråpevis tilsetning av 9 ml vann. Etter røring ved 0-5°C i 10 minutter ble blandingen behandlet dråpevis med 6,84 ml 3N natriumhydroksyd etterfulgt av 2,2 ml 30% hydrogenperoksyd. Blandingen ble rørt ved 5-10°C i 1 time så surgjort med 7 ml 3N saltsyre. Opparbeidelse med eter på vanlig måte ga 2 g av en olje som ble renset ved preparativ HPLC (silikagel, 1:1 heksanetylacetat). Det ble erholdt 1,22 (64%) av racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrame-tyl-6-(3-hydroksypropoksy)-2H-R>enzopyran-2-karboksylsyremetylester som en farveløs olje.

Analyse beregnet for Ci3<H>26°5<:> C, 67,06; H, 8,13.

Funnet: C, 67,39; H, 8,19.

Eksempel IX ( Mellomprodukt)

Til en løsning av 0,3 g racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-te-trametyl-6-(3-hydroksypropoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester i 5 ml vannfritt metylenklorid og 0,3 3 ml trietylamin ble tilsatt 0,17 ml metansulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter så behandlet med IN svovelsyre og opparbeidet med metylenklorid på vanlig måte. Det ble erholdt 0,461 g racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-6-(3-metansulfonyloksypropoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som en olje som ble brukt uten ytterligere rensning.

Eksempel X ( Melllomprodukt)

En blanding av det rå metansulfonat fra eksempel IX (ca. 0,932 mmol), 595 mg natriumjodid og 5 ml aceton ble rørt ved romtemperatur i 43,5 timer så behandlet med vann og opparbeidet med eter på vanlig måte (eterekstraktene ble ytterligere vasket med fortynnet natriumbisulfittløsning). Det oljeaktige produkt (390 mg) ble kromatografert på 20 g kiselgel. Eluering med 19:1 og 9:1 heksan-etylacetat ga 306 mg (76,0%) av racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-6-(3-jodpropoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som en farveløs olje. I et annet eksperiment ble jodid fremstilt på denne måten krystallisert til et fast stoff, smp. 73-75,5°C.

Eksempel 6

En blanding av 0,137 g 2 *,4•-dihydroksy-31-n-propylaceto-fenon, 0,195 g vannfritt kaliumkarbonat og 3 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble rørt i 1 time ved romtemperatur. En løsning av jodid fra eksempel X (0,306 g) i 5 ml av N,N-dimetylformamid ble tilsatt og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur og ved 60°C i 31 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen behandlet med IN saltsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte. Det oljeaktige produkt (0,406 g) ble kromatografert på 20 g kiselgel. Eluering med 4:1 heksan-etylacetat ga 0,291 g (82,5%) racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propok-sy/-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som en blek-gul olje. I et annet eksperiment ble materialet fremstilt på denne måten krystallisert og ga et farveløst fast stoff, smp. 121-123°C (fra etanol).

Analyse beregnet for <C>29H3g07: C, 69,86; H, 7,68.

Funnet: C, 69,31; H, 7,67.

Eksempel 7

En løsning av 0,246 g metylester fra eksempel 6 og 0,227 g natriumhydroksyd i 8 ml metanol og 2 ml vann ble rørt ved romtemperatur i 1,5 timer så behandlet med IN saltsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte. Det rå produkt ble oppløst på nytt i eter og løsningen ble vasket med fortynnet natriumbikarbonatløsning. Den vandige alkaliske fase ble surgjort med 2N saltsyre og opparbeidet med eter på vanlig måte og ga 0,161 g (67,3%) av en syre som en gul olje som krystalliserte ved å stå. Omkrystallisering fra benzen-heksan ga racemisk 6/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-pro-pylf enoksy) propoksy_7-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2Hi-benzopyran-2-karboksylsyre som et farveløst fast stoff,

smp. 137-139°C.

Analyse beregnet for C28H36O7: C, 69,40; H, 7,49.

Funnet: C, 69,28; H, 7,58.

Eksempel XI ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel VII ble 1,42 g av racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-6-hydroksy-2Hi-benzopyran-2-eddiksyremetylester alkylert med allylbromid (2,79 g) og natriumhydrid (5,58 mmol) i vannfritt N,N-dimetylformamid. Det ble erholdt 1,35 g (83,1%) av racemisk 3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-6- (2-propenyloksy) -2H-1-benzopyran-2-eddiksyremetylester som en gul olje, etter kolonnekromatografisk rensning (kiselgel, 9:1 heksan-etylacetat).

Analyse beregnet for <C>19<H>26O4: C, 71,67; H, 8,23.

Funnet: C, 71,54; H, 8,25.

Eksempel XII ( Mellomprodukt)

Til en rørt, iskald løsning av IM boran i tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt, dråpevis, en løsning av 2 ml (1,64 g) av cykloheksen i 6 ml tørt tetrahydrofuran. Blandingen fikk røres ved 0-5°C i 1,5 timer. Til den resulterende oppslemming av dicykloheksylboran ble tilsatt, dråpevis en løsning av 1,59 g av allyleter fra eksempel 18 i 4 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved 0-5°C i 1 time og ved romtemperatur i 18 timer ved hvilket punkt 20 ml IM metanolisk natriumacetat ble tilsatt dråpevis etterfulgt av 23,8 ml 0,4M metanolisk jodin. Den resulterende blanding ble rørt ved romtempertur i 4 timer hvorpå 3,1 ml vandig natrium-tiosulfat ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og opparbeidet med eter på vanlig måte. Kromatografi av det rå produkt (4,4 g) på 100 g kiselgel ga 1,71 g (76,7%) av racemisk 3,4-dihydro-6-(3-jodpropoksy)-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-eddiksyremetylester som en olje, eluert med 19:1 og 9:1 heksan-etylacetat.

Eksempel 8

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 6 ble 3 28 mg av 2•,4'-dihydroksy-3<1->n-propylacetofenon alkylert med 756 mg av jodidet fra eksempel 19, og vannfritt kaliumkarbonat (467 mg), i vannfritt N,N-dimetylformamid. Det ble erholdt 0,789 g (91,1%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksy_7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetramety>2H-l-benzopyran-2-eddiksyremetylester som en gul olje etter kolonnekromatografi (kiselgel, 4:1 heksan-eter).

Eksempel 9

En 0,669 g's prøve av metylesteren fra eksempel 8 ble forsåpet med natriumhuydroksyd ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 17. Det rå syreprodukt ble kromato-graf ert på 30 g kiselgel. Eluering med 2:1 heksanetylacetat ga 0,386 g (59,6%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-eddiksyre som et gult glass. Analyse beregnet for C29<H>38O7: C, 69,86; H, 7,68. Funnet: C, 69,63; H, 7,89.

Eksempel XIII ( Mellomprodukt)

Til en rørt løsning av 0,8 g racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran 2-propansyreetylester i 8 ml pyridin ble tilsatt 0,37 ml eddiksyreanhydrid. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer så helt på isvann og opparbeidet med eter på vanlig måte (de kombinerte eterekstrakter ble ytterligere vasket med IN saltsyre og mettede natriumbikarbonatløsninger). Det oljeaktige produkt (1,0 g) ble krornatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 19:1 toluen-etylacetat ga 0,575 g (63,3%) av racemisk 7-acetoksy-3,4-dihydro-2-metyl-8-npropyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en blekgul olje.

Analyse beregnet for c2oH28°5: C' 68'94; H' 8»10*

Funnet: C, 68,73; H, 8,06.

Eksempel XIV ( Mellomprodukt)

Til en rørt løsning av 276 mg racemisk 7-acetoksy-3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran 2-propansyreetylester i 2 ml iseddiksyre ble tilsatt 0,21 ml bortrifluorideterat, ved romtemperatur. Blandingen ble rørt ved 105°C i 24 timer så avkjølt og fortynnet med eter. Eterløsningen ble vasket med vann og brin og gjort på vanlig måte ved å gi 298 mg av en gul-brun olje. Dette materialet ble kromatografert på 30 g kiselgel. Eluering med 4:1 toluen-etylacetat ga 183 mg (72,1%) av racemisk 6-acetyM,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre som et off-white fast stoff, smp. 154-156°C.

Analyse beregnet for C].8H2405: C' 67'48; H' 7,55.

Funnet: C, 67,17; H, 7,72.

Eksempel XV ( Mellomprodukt)

En løsning av 692 mg racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre og 100 mg p-toluensulfonsyremonohydrat i 10 ml absolutt etanol ble rørt og tilbakeløpskokt i 17 timer. Den resulterende løsning ble avkjølt og behandlet med en liten mengde mettet natriumbikarbonatløsning så konsentrert i vakuum for å fjerne etanolen. Resten ble behandlet med eter og eterløs-ningen ble fremstilt på vanlig måte og ga 752 mg av en gul olje. Dette materialet ble kromatografert på 50 g av kiselgel. Eluering med 4:1 toluen-etylacetat ga 706 mg (93,9%) av racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2-me-tyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en gul olje.

Analyse beregnet for C20<H>28O5: C, 68,94; H, 8,10.

Funnet: C, 68,86; H, 7,85.

Eksempel XVI ( Mellomprodukt)

En blanding av 263 mg racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester, 222 mg av vannfritt kaliumkarbonat, 0,39 ml av 1,3-dibrompropan, 6 ml vannritt aceton, og 3 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 16 timer. Ytterligere 0,25 g vannfritt kaliumkarbonat ble tilsatt og røring, tilbakeløpskoking ble fortsatt i 25 timer. Blandingen ble avkjølt og volatilmaterialene ble fjernet først under vannaspiratortrykk og så høyvakuum. Resten ble behandlet med eter og aceton og de faste stoffer ble fjernet ved filtrering. Konsentrasjon av filtratet i vakuum ga 359

mg racemisk 6-acetyl-7-(3-brompropoksy)3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en orange olje.

Eksempel 10

En blanding av 335 mg racemisk 6-acetyl-7-(3-brompropoksy) - 3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzo-pyran-2-propansyreetylester, 143 mg 2',4<1->dihydroksy-3<1->n-propylaceto-

fenon, 217 mg vannfritt kaliumkarbonat, 6 ml vannfritt aceton, og 3 ml vannfritt N,N-dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 17 timer. Ytterligere 100 mg kaliumkar-

bonat ble tilsatt og røring og tilbakeløpskoking ble fortsatt i 4 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen forsiktig surgjort til pH 1 ved tilsetning av IN saltsyre. Vann ble tilsatt og blandingen ble opparbeidet med eter på vanlig måte. Resten ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 9:1 toluen-etylacetat ga 219 mg

(52,6%) av racemisk 6-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfenoksy)propoksy7~3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en gul olje.

Eksempel 11

En 191 mg prøve av produktet fra eksempel 10 ble forsåpet

med litiumhydroksydmonohydrat, (273 mg) i 5 ml 3:2 tetrahydrofuran-vann, ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Etter kolonnekromatografi på kiselgel, ble racemisk 6-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-n-propylfen-oksy) propoksy/-3,4-dihydro-2-metyl-8-n-propyl-2H-l-benzo-pyran-2-propansyre erholdt som en gul, viskøs olje. Analyse beregnet for C32H4208: C, 69,29; H, 7,63. Funnet: C, 69,07;

H, 7,79.

Eksempel 12

En 809 mg prøve av etylester av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-5,7,8-trimetyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble alkylert med 1,2 g av 4 (3-brompropoksy) -2 ' -hydroksy-3 • -n-propylacetofenon, 448 mg 50% natriumhydrid-mineralol-jedispersjon og 1,2 g natriumjodid i vannfritt dimetylformamid, ved bruk av fremgangsmåten i eksempel 3. Etter forsåpning (1,2 g av litiumhydroksydmonohydrat) ble det erholdt 1,6 g av rå, krystallinsk syre. Materialet ble kromatografert på 50 g av kiselgel. Eluering med 4:1, 2:1, og 1:1 toluen-etylacetat ga 1,2 g (83,2%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy) propoksy7-3 , 4-dihydro-5,7,8-trimetyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et off-white fast stoff, smp. 144-147°C.

Analyse beregnet for C27<H>34<0>7: C, 68,92; H, 7,28.

Funnet: C, 68,68; H, 7,02.

Eksempel XVII ( Mellomprodukt)

En blanding av 25 g p-benzyloksyfenol, 20 ml frisk destillert akrolein, 70 ml metanol og 0,5 ml av konsentrert svovelsyre ble oppvarmet ved 150°C i en trykkflaske, med røring i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med eter. Den eteriske løsning ble vasket med vann og mettet natriumbikarbonatløsning og fremstilt på vanlig måte. Den brune oljeaktige rest (47,9 g) ble kromatografert på 250 g kiselgel. Eluering med toluen ga 23,1 g av en orange olje som ble rekromatografert på 3 00 g kiselgel. Eluering med 9:1 heksan-etylacetat ga 12,8 g (37,9%) av racemisk 3,4-dihydro-2-metoksy-6-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran som en gul olje. Dette materialet ble oppløst i 200 ml aceton og 120 ml 2N vandig saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt i 2 timer, holdt over natten ved romtemperatur og tilbakeløpskokt i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert under aspiratortrykk for å fjerne det meste av acetonet. Den vandige rest ble opparbeidet med eter på vanlig måte (de kombinerte eterekstrakter ble ytterligere vasket med mettet natriumbikar-bonatløsning) og ga 12,1 g av et blek-gult fast stoff. Dette materialet ble kromatografert på 250 g kiselgel. Eluering med 9:1 og 4:1 toluen-etylacetat ga 9,8 g (80,7%) av racemisk 3,4-dihydro-6-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-ol som et blek-gult fast stoff, smp. 92,5-95°C.

Analyse beregnet for C16H16O3: C, 74,98; H, 6,29.

Funnet: 74,78; H, 6,41.

Eksempel XVIII ( Mellomprodukt)

En løsning av 1,8 g av racemisk 3,4-dihydro-6-(fenylmet-oksy) -2H-l-benzopyran-2-ol og 2,6 g av (karbetoksymety-len)trifenylfosforan i 20 ml toluen ble rørt og tilbake-løpskokt i 22 timer. Løsningen ble avkjølt og plassert på en kolonne av 50 g kiselgel pakket i toluen. Eluering med toluen og 19:1 toluen-etylacetat ga 1,7 g (74,2%) av racemisk 3,4-dihydro-6-(fenylmetoksy)^2H-l-benzopyran-2-eddiksyreetylester som en blek-gul olje. Dette materialet ble oppløst i 25 ml absolutt etanol og løsningen ble rørt i nærvær av 0,2 g av 10% palladium på karbon, ved romtemperatur i en atmosfære av hydrogen. Etter 1,5 timer opp-hørte hydrogenopptaket og katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert i vakuum til å gi 1,2 g (97,6%) av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-ben-zopyran-2-eddiksyreetylester som en blek-gul olje.

Eksempel 13

En blanding av 1,2 g av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy2H-l-benzopyran-2-eddiksyreetylester, 1,8 g av 4'-(3-brompropoksy) -2•-hydroksy-3•-n-propylacetofenon, 1,6 g av vannfritt kaliumkarbonat, 30 ml tørt aceton og 15 ml tørt dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 23 timer. Ytterligere 1,6 g kaliumkarbonat ble tilsatt og blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt i ytterligere 2,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen forsiktig helt i IN vandig saltsyre. Opparbeidelse med eter på vanlig måte (de kombinerte eterekstrakter ble ytterligere vasket med mettet vandig natriumbikarbonat) ga 3,7 g av en brun olje som ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 19:1 toluen-etylacetat ga 1,6 g av en blek-gul olje. En løsning av denne ester og 3,0 g litiumhydroksydmonohydrat i 40 ml 1:1 tetrahydrofuran-vann ble rørt ved romtemperatur i 23 timer. Den resulterende løsning ble fortynnet med vann og surgjort til pH 1 med 2N saltsyre. Opparbeidelse med eter på vanlig måte ga en olje som ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 4:1, 2:1, og 1:1 toluen-etylacetat ga 831 mg (37%) av racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2propylfenoksy)-propoksy_7-3,4—" dihydro-2H-l-benzopyran-2-eddiksyre som et blek-gult fast stoff, smp. 102,5-105°C.

Analyse beregnet for C25H3QO7: C, 67,86; H, 6,83.

Funnet: C, 68,03; H, 6,75.

Eksempel XIX ( Mellomprodukt)

En blanding av 17,5 g (karbetoksymetylen)trifenyl-fosforan og 11,4 g 4-benzyloksy-2-hydroksybenzaldehyd i 200 ml toluen ble rørt og tilbakeløpskokt i 1 time. Etter inndampning av løsningsmiddelet i vakuum ble resten av 28,2 g erholdt som inneholdt (4'-benzyloksy-2'-hydroksy)benzenpropen-syreetylester og trifenylfosfinoksyd. Dette materialet ble oppløst i 3 00 ml etylacetat og hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur i nærvær av 0,35 g platinaoksyd. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet ble konsentrert i vakuum og ga 28,1 g av et produkt inneholdende (4<1>-benzyloksy-2<1->hydroksy)benzenpropansyreetylester. Dette materialet ble behandlet med 100 ml 5% metanolisk kaliura-hydroksydløsning og blandingen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Det meste av metanolen ble fjernet ved konsentrasjon i vakuum og resten ble delt mellom eter og vann. Etersjiktet ble kastet. Den vandige fase ble surgjort med 2N saltsyre og opparbeidet med 1:1 eter-tetrahydrofuran på vanlig måte og ga 9,8 g av (4•-benzyloksy-2hydroksy)benzenpropansyre. Dette materialet ble oppløst i 98 ml eddiksyreanhydrid og løsningen ble tilbakeløpskokt i 2 timer. Etter avkjøling ble løsningen behandlet med 100 ml metanol og løsningsmidlene ble fjernet ved konsentrasjon i vakuum. Metanolbehandlingen og fordampning ble gjentatt to ganger og resten ble renset ved høytrykksvæskekromatografi på kiselgel (elueringsløs-ningsmiddelsystem 4:1 heksan-etylacetat). Det ble erholdt 6,2 g (48,8%) av 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-l-benzopyran-2-on som et fast stoff.

Eksempel XX ( Mellomprodukt)

Til en rørt løsning av 6,2 g 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-l-benzopyran-2-on i 80 ml diklormetan ble tilsatt dråpevis 20 ml diisobutylaluminiumhydridløsning (25% i toluen) ved -76°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved denne temperatur i 1 time hvorpå 5 ml metanol ble forsiktig tilsatt. Løsningen ble helt på 25 ml IN svovelsyre og blandingen opparbeidet med eter på vanlig måte (de kombinerte organiske ekstrakter ble ytterligere vasket med mettet natriumbikarbonatløsning). Resten (5,9 g) ble renset ved høytrykksvæskekromatografi på kiselgel (elueringsløsningsmiddelsystem 3:1 heksan-etyace-tat). Dette ga 4,8 g (76,8%) av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-ol som et farveløst fast stoff, smp. 64-65,5°C.

Analyse beregnet for Ci6Hi6°3: C, 74,98; H, 6,29.

Funnet: C, 74,44; H, 6,38.

Eksempel XXI ( Mellomprodukt)

En 2,2 g prøve av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-ol ble kondensert med (karbetoksymetylen)-trifenylfosforan (3,2 g) ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XVIII. Det ble erholdt 2,6 g (92,8%) av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-eddiksyreet-ylester som en gul olje, etter kolonnekromatografisk rensing. Dette materialet ble hydrogenolysert over 0,2 g 10% palladium på karbon som beskrevet i eksempel XVIII. Det ble erholdt 1,9 g av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-eddiksyreetylester som en blek-gul olje.

Eksempel 14

En 0,9 g prøve racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-ben-zopyran-2-eddiksyreetylester ble alkylert med 3 g av 4'-(3-brompropoksy)-2'-hydroksy-3'-n-propylacetofenon ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13. Det rå produkt (2,6

g) ble kromatografert på 50 g kiselgel og ga 1,2 g av den

ønskede ester som en blek-gul olje (eluert med 19:1 toluen-etylacetat). Dette materialet ble forsåpet med 2,0 g av litiumhydroksydmonohydrat ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31. Den rå syre (1,1 g) ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 2:1 og 1:1 toluen-etylacetat ga 682 mg (40,5%) av racemisk 7-/3-<4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksy_7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-eddiksyre som et blek-gult fast stoff, smp. 107-109,5°C. Analyse beregnet for C25<H>30<O>7<:> C, 67,86; H, 6,83. Funnet: C, 68,07; H, 6,87.

Eksempel XXII ( Mellomprodukt)

En løsning av 8,75 g etyl 6-hydroksykromon-2-karboksylat i 2 00 ml eddiksyre ble hydrogenert i nærvær av 2 g 10% palladium på trekull ved 3,45 bar og romtemperatur ved å ryste suspensjonen over en periode på 17 timer. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble inndampet under redusert trykk til å gi 7,85 g av rått materiale. Rensing av denne forbindelsen ved høy prestasjonsvæskekromatografi (løsningssystem, heksanetylacetat 3:1) g 4,9 g (59%) av rent krystallinsk racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester. Omkrystallisering fra etyl-acetatheksan ga et farveløst fast stoff, smp. 72-74°C. Analyse beregnet for Ci2Hi404: C, 64,85; H, 6,35.

Funnet: C, 64,57; H, 6,45.

Eksempel XXIII ( Mellomprodukt)

Til en løsning av 2,23 g racemisk etyl 6-hydroksykrom-2-karboksylat i 30 ml eddiksyre ble introdusert en strøm av bortrifluoridgass ved 20-25°C. Et kaldt vannbad ble brukt i løpet av introduksjonen av gass (30-45 minutter) for å kontrollere temperaturen av den eksoterme reaksjon. Det kalde bad ble fjernet og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 80°C i 5 timer; så ble reaksjonsblandingen avkjølt og forsiktig helt i en blanding av mettet natriumbikarbonat på is og produktet ble ekstrahert med 1:1 tetrahydrofuran-eter. Det rå materialet erholdt etter fordampning av løsningsmid-delet ble kromatografert på en kiselgelkolonne til å gi 1,6 g (60%) av racemisk 7-acetyl-6-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester som en viskøs olje.

Eksempel 15

En blanding av 1 g av racemisk etyl 7-hydroksykrom-2-kar-boksylat, 1,6 g 4•-(3-brompropoksy)-2'-hydroksy-3•-propyl-acetofenon, 1,6 g vannfritt kaliumkarbonat, 25 ml av aceton og 12 ml dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 23 timer. Etter avkjøling, ble IN saltsyre forsiktig tilsatt og produktet ble ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med saltlake, tørket, og inndampet i vakuum til å gi 3,6 g av en orange olje. Kromatografisk rensning 1,4 g av den alkylerte etylester. Dette materialet, oppløst i 20 ml tetrahydrofuran ble behandlet med vandig litiumhydroksyd (2,6 g litiumhydroksydmonohydrat i 20 ml vann) og rørt i 23 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort og produktet ekstrahert med eter, vasket med saltlake og tørket. Løsningsmiddelsfjerning ga 1,3 g blek-gul syre som ble renset på en kromatografikolonne av kiselgel til å gi 0,554 g (28,7%) av racemisk 7-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl)fenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et hvitt krystallinsk materiale, smp. 142,5-145°C.

Analyse beregnet for C24<H>28<O>7<:> C, 67,28; H, 6,59.

Funnet: C, 67,34; H, 6,62.

Eksempel 16

En blanding av 1,6 g racemisk 7-acetyl-6-hydroksykrom-2-karboksylsyreetylester, 3,0 g kaliumkarbonat, 5 ml 1,3-dibrompropan, 60 ml tørr aceton og 30 ml tørt dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 20 timer. Etter fjerning av det meste av løsningsmiddelet i vakuum ble resten fortynnet med eter og behandlet forsiktig med IN saltsyre. Den organiske fase ble separert, vasket med mettet natriumbikar-bonatløsning og vann, tørket og konsentrert i vakuum . Det rå brompropylderivat (2,1 g) ble oppløst i 30 ml aceton og tilsatt en blanding av 1,2 g 2•,4<»->dihydroksy-3'-propylace-tofenon, 2,5 g vannfritt kaliumkarbonat, 3 0 ml tørr aceton og 30 ml dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpskokt i 25 timer. Etter fjerning av det meste av løsningsmiddelet ble produktet ekstrahert med eter, eterekstraktene vasket med saltlake og tørket. Det rå materialet (3,1 g) erholdt etter fordampning av løsningsmid-delet ble kromatografert på kiselgel til å gi 1,3 g (43%) av den ønskede ester. Dette materialet ble hydrolysert ved å behandle esteren (1,3 g i 18 ml tetrahydrofuran) med en vandig løsning av litiumhydroksyd (2,2 g av litiumhydroksydmonohydrat i 18 ml vann). Den ikke klare reaksjonsblan-ding ble rørt i 21 timer ved romtemperatur, helt i IN saltsyre og produktet ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket og inndampet til å gi 1,2 g av en viskøs gul olje. Rensing ved kromatografi på en kiselgelkolonne ga 0,778 g (27,3%) av racemisk 7-acetyl-6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-propoksy7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et hvitt krystallinsk materiale, smp. 140,5-142,5°C (fra etylacetat). Analyse beregnet for C26H30O3: C, 66,37; H, 6,43.

Funnet: C, 66,44; H, 6,51.

Eksempel XXIV ( Mellomprodukt)

Ved å bruke hydrogeneringsbetingelsene beskrevet i eksempel XXII, ble 1,09 g etyl 7-hydroksykrom-2-karboksylat omsatt i racemisk etyl 7-hydroksykrom-2-karboksylat i 53% utbytte som et krystallinsk materiale, smp. 81-82,5°C (fra etylacetat-heksan).

Analyse beregnet for Ci2<H>14°4<:> C, 64,85; H, 6,35.

Funnet: C, 64,60; H, 6,26.

Eksempel XXV ( Mellomprodukt)

En 1,1 g prøve av racemisk etyl 7-hydroksykrom-2-karbok-

sylat ble behandlet med 10 ml 1:1 eddiksyreanhydridpyridin og rørt i 17 timer ved romtemperatur. Etter fjerning av løsningsmidlene, ble det resterende produkt (1,2 g) oppløst i 12 ml iseddiksyre og behandlet med 1,26 ml bortrifluorideterat. Reaksjonsblandingen ble forsiktig tilbakeløpskokt i 17 timer, avkjølt, helt forsiktig i en blanding av natriumbikarbonat og is og produktet ekstrahert med 1:1 tetrahydrofuran-eter. Etter fordampning av løsningsmiddelet, ble 1,1 g rått racemisk 7-hydroksy-6-acetylkrom-2karboksylsyre erholdt. Omdannelse av dette materialet i den tilsvarende etylester ble oppnådd ved tilbakeløpskoking 1,1 g av den rå syre i absolutt etanol i nærvær av 10 mg p-toluensulfonsyre i 17 timer. Etter fjerning av det meste av løsningsmiddelet e produktet ekstrahert med 1:1 tetrahydrofuran-eter, vasket med mettet natriumbikarbonatløsning, vann, tørket og løsningsmidler konsentrert til å gi 1,2 g rå etylester som en blanding av 6-acetyl og 8-acetylderivater i et forhold på ca. 7:1. Dette materialet ble renset ved kolonnekromatogra-

fi på kiselgel til å gi 0,7 g (53,5%) av racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksySH-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl-ester som et farveløst krystallinsk materiale, smp. 93,5-95,5°C (fra etylacetatheksan).

Eksempel 17

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15, ble 1,0

g av racemisk etyl 6-hydroksykrom-2-karboksylat omsatt i racemisk 6-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)prop-oksy_7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 27,3% utbytte som et hvitt krystallinsk materiale, smp. I25i27°c. Analyse beregnet for C24<H>28<0>7: C, 67,28; H, 6,59.

Funnet: C, 67,27; H, 6,67.

Eksempel 18

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, ble 0,840 g av racemisk etyl 6-acetyl-7-hydroksykrom-2-karbok-sylat omsatt i racemisk 6-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 49,5% utbytte som et farveløst fast stoff smp. 176-178,5°C (d) (fra etylacetat).

Analyse beregnet for C26<H>30O3: C, 66,37; H, 6,43.

Funnet: C, 66,27; H, 6,39.

Eksempel XXVI ( Mellomprodukt)

Ved bruk av hydrogeneringsbetingelser beskrevet i eksempel XXII, ble 5,52 g etyl 7-hydroksy-8-propylkrom-2-karboksylat omsatt i racemisk etyl 7-hydroksy-8-propylkrom-2-karboksy-lat i 43,5% utbytte, som en viskøs blek gul olje.

Eksempel XXVII ( Mellomprodukt)

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i eksempel XXV, ble 1,3 g av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-8-propyl-2H-iben-zopyran-2-karboksylsyreetylester ble omsatt i det tilsvarende 6-acetylderivat i 79,5% utbytte som en viskøs olje.

Eksempel 19

Ved bruk av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 15, ble 1,0 g av racemisk 7-hydroksy-8-propylkrom-2-karboksylsyre-etylester omsatt i racemisk 7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy2-propyl) f enoksy) propoksy_7~3,4-dihydro-8-propyl-2H-ltoen-zopyran-2-karboksylsyre som et blek-gult fast stoff, smp. 105-107°C.

Analyse beregnet for C2i 1^3407:0, 68,92; H, 7,28.

Funnet: C, 69,06; H, 7,29.

Eksempel 20

En blanding av 0,85 g racemisk etyl 6-acetyl-7-hydroksy-8-propylkrom-2-karboksylat, 1,2 g vannfritt kaliumkarbonat,

2,3 ml 1,3-dibrompropan, 0,1 g av 18-crown-6-eter og 20 ml acetonitril ble tilbakeløpskokt i 23 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter. Den organiske fase ble vasket med saltlake, tørket, og inndampet til å gi 1,2 g av brompropylderivatet som en gul olje. Ved å bruke betingelsene beskrevet i eksempel 16 ble dette bromidet omsatt ved alkylering av 2<1>,4<1->dihydroksy-3'-propylacetofe-

non og deretter forsåpet i racemisk 6-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy7~3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i ca. 40% helt utbytte.

Denne syre ble erholdt som et farveløst fast stoff, smp. 108-110,5°C (fra etylacetat-heksan).

Analyse beregnet for C29<H>36<O>3<:> C, 67,95; H, 7,08.

Funnet: C, 68,16; H, 7,20.

Eksempel 21

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 bortsett fra at 1,5-dibrompentan ble substituert for 1,3-dibrompro-

pan, racemisk 6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-tben-zopyran-2-karboksylsyreetylester ble omsatt i racemisk 6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)pentylok-sy_/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 32,8% utbytte, som et farveløst fast stoff, smp. 113-115<0>C (fra etylacetat-heksan).

Analyse beregnet for C28H34O3: C, 67,45; H, 6,87.

Funnet: C, 67,61; H, 6,80.

Eksempel 22

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 bortsett

fra at 1,7-dibromheptan ble substituert for 1,3-dibrompropan, racemisk 6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester ble omsatt i racemisk

6-acetyl-7-/7-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)heptyl-oksy_7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et farveløst fast stoff, smp. 133-135°C(fra etylacetat-heksan), i 39,1% helt utbytte.

Analyse beregnet for C3oH3808: C, 68,42; H, 7,27.

Funnet: C, 68,22; H, 7,18.

Eksempel 23

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16, ble 0,62 g av racemisk 8-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester omsatt i racemisk 8-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy/ -3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 27,7% helt utbytte, som et farveløst fast stoff, smp. 146,5-148,5°C (fra etylacetat-heksan).

Analyse beregnet for C26<H>30<O>8: C, 66,37; H, 6,43.

Funnet: C, 66,51; H, 6,47.

Eksempel XXVIII ( Mellomprodukt)

En 0,125 g prøve av racemisk 3,4-dihydro-6-hydroksy-2-me-tyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester ble omsatt i racemisk 3,4-dihydro-7-acetyl-6-hydroksy-2-metyl-2H-l-ben-zopyran-2-karboksylsyreetylester i 65,5% utbytte, som en viskøs olje, ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel XXIII.

Eksempel 24

En 96,5 mg prøve av racemisk 3,4-dihydro-7-acetyl-6-hydroksy-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester ble omsatt i racemisk 7-acetyl-6-[3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-pro-pylfenoksy)propoksy]-3,4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 65,7% utbytte som et skum, ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16.

Eksempel XXIX ( Mellomprodukt)

En blanding av 1,14 g av 4-benzyloksy-2-hydroksybenzalde-hyd, 0,125 g av 1,4-diazabicyklo/2,2,2_7oktan og 0,65 g akrylonitril ble rørt og oppvarmet ved 80-85°C, under argon i 2 timer. Etter fjerning av løsningsmiddelet ble det resterende produkt oppløst i tetrahydrofuran-eter (1:1), vasket med IN natriumhydroksyd, vann, tørket og løsnings-midlene inndampet i vakuum. Det rå materialet (1,10 g) ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel til å gi 0,6 g (45,7%) av 7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-3-karbonitril som et farveløst fast stoff smp. 95-98°C (fra etylacetat-heksan) .

Analyse beregnet for C17H13NO2: C, 77,55; H, 4,98; N, 5,32. Funnet: C, 77,41; H, 5,00; N, 4,80.

Eksempel XXX ( Mellomprodukt)

En 2,2 g prøve av 7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-3-karbo-nitril oppløst i 40 ml av en blanding av tetrahydrofuran-etylalkohol (1:1) ble behandlet med 20 ml av 2N kaliumhydroksyd og reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt under argon i 21 timer. Ytterligere, 10 ml 2N kaliumhydroksyd ble tilsatt og blandingen ble rørt og tilbakeløpskokt i ytterligere 27 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort med IN saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med saltlake, tørket og løsningsmiddelet inndampet i vakuum til å gi 2,2 g av et orange fast stoff. Dette materialet, oppløst i 30 ml etanol inneholdende 0,3 g av p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilbakeløpskokt i 18 timer under argon. Etter fjerning av det meste av løsningsmiddelet ble det resterende produkt ekstrahert med eter, ekstraktet vasket med mettet natrium-bikarbonatløsning, vann, tørket og løsningsmiddelet inndampet til å gi 2,3 g av den rå etylester. Rensing ved kro-matograf i på en kiselgelkolonne ga 1,4 g 7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester som et krystallinsk materiale.

Eksempel XXXI ( Mellomprodukt)

Esteren fra eksempel 54 (1,4 g) ble opplost i 25 ml absolutt alkohol og hydrogenert ved atmosfæretrykk i nærvær av 0,2 g av 10% palladium på trekull. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering på diatomaceous jord og etter fjerning av løsningsmiddelet ble 0,9 g racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester erholdt som et hvitt fast stoff.

Eksempel 25

Etylesteren fra eksempel XXXI ble omsatt i racemisk 7-/3-(4--acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy/-3,4-dihydro2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre i 17,7% helt utbytte ved å bruke fremgangsmåtene beskrevet i eksempel 15. Syren ble erholdt som et farveløst fast stoff smp. 153,5-155,5°C (fra etylacetat-eter-heksan).

Analyse beregnet for C24H28O7; C, 67,28; H, 6,59.

Funnet: C, 67,46; H, 6,66.

Eksempel XXXII ( Mellomprodukt)

En 0,9 g prøve av racemisk 7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-ben-zopyran-3-karboksylsyreetyl ester oppløst i 5 ml pyridin ble behandlet med 1,2 ml eddiksyreanhydrid. Etter røring i 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med eter. Det organiske sjikt ble vasket med 2N saltsyre, natriumbikarbonat, saltlake, tørket og løsningsmiddelet inndampet. Det ble erholdt 1,2 g rått acetat som ble oppløst i 10 ml iseddik og behandlet med 1 ml bortrifluorideterat. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 100°C under argon i 6 timer. Etter avkjøling ble eter tilsatt. Det organiske sjikt ble vasket flere ganger med vann, tørket, og løs-ningsmiddelet inndampet i vakuum til å gi 1,0 g av en orange olje. Esterifikasjonen av dette materailet med etanol ble utført som beskrevet i eksempel XXV og ga racemisk 6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-3-karbok-sylsyreesteretylester.

Eksempel 2 6

Racemisk 6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran3-karboksylsyreetylester ble omsatt i racemisk 6-acetyl7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksy_/-3, 4dihydro-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16. Syreproduktet ble et farveløst fast stoff, smp. 127-129°C spaltning, (fra etylacetat-heksan) .

Analyse beregnet for C26H3oOs: C, 66,37; H, 6,43.

Funnet: C, 66,45; H, 6,43.

Eksempel XXXIII ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel XXV ble 11,3

g av racemisk 7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl ester omsatt i rått racemisk 7-hydroksy-6-acetyl-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 93% utbytte (11 g). En 1 g prøve av denne rå syre ble behandlet med 3,8 g (-)-(2R,3R)-butandiol i 30 ml toluen, i nærvær av 0,2 g p-toluensulfonsyremonohydrat. Etter 18 timer ved tilbakeløpskoking ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt i en mettet løsning av natriumbikarbonat og produktet ekstrahert med eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert. Det ble erholdt 1,8 g av rått produkt etter fjerning av løsningsmidlene som var en blanding av 6-acetyl og 8-acetyl monobutandiolesterderivater i forhold på ca. 7:1. Rensing av dette materialet ved HPLC

ga 0,8 g (61%) av ^R,S-2-/<*>(lR<*>,2R<*>)7/-6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyan-2-karboksylsyre-l-metyl-2-hydroksypropylester som en viskøs blek gul olje.

Eksempel XXXIV ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel XVI ga 3,5 g av /2R,S-2-/7lR<*>,2R<*>)7/-6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre l-metyl-2-hydroksypropylester, 12 ml av 1,5-dibrompentan, 7,2 g av vannfritt kaliumkarbonat i 100 ml aceton og 50 ml N,N-dimetylformamid 2,6 g (50%) av /2R,S-2-/"(lR*,-2R*)/y-6-acetyl-7-/l5-brompentyl)oksy/-3,4diydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre 2-hydroksy-l-metylpropylester. Dette materialet ble så separert ved HPLC (toulen-etylacetat 2:1) med recyklisering. Jo mindre polar diastereoisomer ble omkrystallisert fra etyleter og ga 786 mg /2S-/2-beta(IR*, 2R*)_77~6-acetyl-7-/"(5-brompentyl) oksy_7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre 2-hydroksy-l-metylpropylester, som et farveløst fast stoff, smp. 94,5-98°; /alfa/<25>D -7,9° C (c 1, CHCl3).

Analyse for C2iH 29Br06 Beregnet: C, 55,15; H, 6,39

Funnet: C, 54,79; H, 6,20.

Omkrystallisering av den mere polare diastereoisomer fra etyleter ga 1,03 g av /2R//"2alf a (IR* , 2R*)_7_/-6-acetyl-7-/"(5-brompentyl) oksy_/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre 2-hydroksy-l-metylpropylester (smp. 80-83°; /alfa/<25>D -21,49°C (c 1, CHCI3)) som et farveløst fast stoff.

Analyse for C2iH29Br06 Beregnet: C, 55,15; H, 6,39

Funnet: C, 55,06; H, 6,39.

Referanseeksempel

Ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 10 ble 199,8 mg /'2S-(2beta(lR<*>,2R<*>)7/-6-acetyl-7-/'(5-brompentyl)-oksy/-3,4dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre 2-hydroksy-l-metylpropylester ble alkylert med 2<1>,4<1->dihydroksy-3'-n-propylacetofenon. Etter kromatografisk rensing på en kiselgelkolonne, ble 106 mg (42,8%) av /2S-(2beta(lR*,2R*)-_7/-6-acetyl-7-/B-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfe no ksy)pen-tyloksyy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre : 2-hydroksy-l-metylpropylester ble erholdt /alfa/<25>D -7,25°C (c 1, CHCI3); (smp. 124-127,5°C) (omkrystallisert fra etylacetat-heksan).

Analyse for C32<H>42O9 Beregnet: C, 67,35; H, 7,42

Funnet: C, 67,14; H, 7,51

Referanseeksempel

Ved å bruke fremgangsmåten i ovenfor nevnte referanseeksempel, ble 554 mg av 2R-bromesteren fra eksempel XXXIV omsatt i /2R-(2-alfa(lR<*>,2R<*>)J7-6-acetyl-7-/B-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy) pentyloksy7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre 2-hydroksy-l-metylpropylester i 72,6% utbytte (smp. 100105°C; /alfa/<25>D -15,75°C (c 1,

CHCI3); fra etylacetat-heksan).

Analyse for C32<H>42°9 Beregnet: C, 67,25; H, 7,42

Funnet: C, 66,98; H, 7,39

Eksempel 27

En 405 mg prove av 2S-isomerester fra førstnevnte referanseeksempel 61 ble forsåpet med litiumhydroksuydmonohydrat

(0,6 g) i 10 ml 1:1 tetrahydrofuran-vann ved å bruke fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. Etter krystallisering fra etylacetat-heksan, ble 185 mg (52,2%) (S)-6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyloksyy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, smp. 94-97,5°C; /alfa/25!) +1,25°C (c 1, CHC13) erholdt.

Analyse for C28<H>34°8 Beregnet: C, 67,45; H, 6,87

Funnet: C, 66,60; H, 6,70

Eksempel 28

Ved å bruke fremgangsmåten i eksmepel 27 ble 502 mg av 2R-isomeresteren fra sistnevnte referansereksempel erholdt etter krystallisering fra etylacetatheksan, 185 mg (40,7%)

av (R)-6-acety1-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)

69 pentyloksyJ7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, smp. 102,5-108°C, /alfa7<25.>D -1,02°C (c l,CHCl3).

Analyse for C2 H3408 Beregnet: C, 67,45; H, 6,87

Funnet: C, 67,26; H, 6,78

Eksempel XXXV ( Mellomprodukt)

En blanding av 1 g (4,5 mmol) racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester, 3,7 ml (27,2 mmol) av 1,5-dibrompentan, 2 g (14,5 mmol) av vannfritt kaliumkarbonat, 30 ml aceton, og 15 ml av N,N-dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 20 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med eter. Eterløsningen ble vasket med vann og mettet saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk hvilket ga 7,2 g av en gul væske. Dette materialet ble kromatografert på 50 g av kiselgel. Eluering med 19:1 og 9:1 toluen-etylacetat ga 1,2 g (72%) av racemisk 7-/~(5brompentyl) oksy/- 3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester som en ble gul olje.

Eksempel XXXVI ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner av eksempel XXXV ble de følgende forbindelser fremstilt fra de - indikerte utgangsmaterialer. Alle forbindelser ble renset ved kromatografi på kiselgel og ble isolert som blek gule oljer: Racemisk 6-acetyl-7-/75-krompentyl) oksy_7-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 6-acetyl-7-hydroksy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzo-pyran-2—karboksylsyreetylester og 1,5-dibrompentan.

Racemisk 6-acetyl-7-/T5-brompentyl) oksy_/-3,4-dihydro-2«i-benzopyra n-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl-ester og 1,5-dibrompentan.

Racemisk 6-acetyl-7-/(6-bromheksyl) oksy_7-3 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etylester og 1,6-dibrompentan.

Racemisk 6-acetyl-7-/"(4-brombutyl) oksy_7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karobksylsyreetylester fra racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etylester og 1,4-dibrombutan.

Racemisk 7-/75-brompentyl)oksy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk -3,4-dihydro-7-hydroksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etylester og 1,5-dibrompentan.

Racemisk 8-acetyl-7-/"(5-brompentyl) oksy_/-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyra n-2-karobksylsyremetylester fra racemisk 8-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester og 1,5-dibrompentan.

Eksempel 29

En blanding av 1,2 g (3,23 mmol) racemisk 7-/"(5-brompentyl)oksyy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl-ester, 1,0 g (5,15 mmol) av 2',4'-dihydroksy-3<1->propylace-tofenon, 1,8 g (13,0 mmol) av vannfritt kaliumkarbonat, 30 ml aceton, og 15 ml N,N-dimetylformamid ble rørt og til-bakeløpskokt i 6 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med eter. Eterfasen bla vasket med vann og saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten (2,1 g) ble kromatografert på 50 g kiselgel. Eluering med 19:1 toluen-etylacetat ga 1,3 g (83%) av racemisk 7-[5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyloksy]-3,4-dihydro-2H-l-benzopy-ran-2-karboksylsyreetylester som en gul olje.

Eksempel 30

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner av eksempel 29 ble de følgende forbindleser fremstilt fra indikerte utgangsmaterialer. Alle forbindelser ble renset ved kromatografi på kiselgel og ble isolert som gule oljer: Rac 6-acetyl-7-[5-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyloksy]-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl-ester fra racemisk 6-acetyl-7-[(5-brompentyl)oksyJ-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l benzopyran-2-karboksysyreetylester og 2 •, 4 '-dihydroksyacetofenon.

Rac 6-acetyl-7-/5- (4-acetyl-3-hydroksyfenoksy) pentyloksyj?-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 6-acetyl-7-/~(5-brompentyl) oksy/-3, 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester og 24•-dihydroksy-acetof enon.

Rac 6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyloksy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre etylester fra racemisk 6-acetyl-7-/"(5-brompentyl)-oksy7~3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karbok-sylsyreetylester og 2<1>,4<1->dihydroksy-3'-propylacetofenon.

Rac 7-/5-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 7-/"(5-brompentyl) oksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester og 2<1>,4'-dihydroksyacetofenon.

Rac 6-acetyl-7-/6-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-heksyloksy_7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etylester fra racemisk 6-acetyl-7-/J6-bromheksyl)oksy/3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester og 2',4'-dihydroksy-3<1->propylacetofenon.

Rac 6-acetyl-7-/4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-butoksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetyl-ester fra racemisk 6-acetyl-7-/(4-brombutyl)oksy7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester og 2',4'-dihydroksy-3'-propylacetofenon.

Rac 7 - [5- ( 4-acetyl-3-hydroksyf enoksy Jpentyloksy-] -3 , 4-dihydro-8 propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester fra racemisk 7-/ J5-brompentyl) oksy_7-3,4-dihydro-8-propyl2H-l-benzopyra n-2-karboksylsyreetylester og 2<1>,4<1->dihydroksyacetofenon.

Rac 7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyloksyy-3,4-dihydroksy-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre-etylester fra racemisk 7-/~(5-brompentyl) oksy_/-3,4-dihydro— propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester og 2',4•-dihydroksy-3'-propylacetofenon.

Rac 8-acetyl-7-//<5>-(4-acet<y>l-3-h<y>droks<y>-2-pro<p>ylfenoks<y>) - pentyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester fra racemisk 8-acetyl-7-/(5-brompentyl) oksy/3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyra n-2-karboksylsyremetylester og 2•,4<1->dihydroksy-3<1->propylacetofenon.

Eksempel 31

En blanding av 1,3 g (2,68 mmol) av esterproduktet fra eksmepel 29, 60 ml av 1:1 tetrahydrofuran-vann, og 2,4 g (57,1 mmol) av litiumhydroksydmonohydrat ble rørt ved romtemperatur i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert tre ganger med eter. Den vandige fase ble surgjort til pH 1 med 2N HC1 og ekstrahert tre ganger med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble kombinert, vasket med mettet brin, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 0,725 g racemisk 7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy) pentyloksy7-3 ,4rdihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et farveløst fast stoff, smp. 124-126,5°C.

Analyse for C26H32O7 Beregnet: C, 68,40; H, 7,07

Funnet: C, 68,34; H, 7,29

Eksempel 32

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner av eksempel 31 ble syrene vist i den følgende tabell fremstilt ved forsåpning av den tilsvarende ester fra eksempel 30:

A = (rac) 6-acetyl-7-/B-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)-pentyl-oksy_7~3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksy1syre

B = (rac) 6-acetyl-7-/5-4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyl-oksy/-3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

C = (rac) 6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)pentyloksy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopy-ran-2-karboksylsyre

D = rac 7-/5-(4-acetyl-3-hydroksyfenoksy)pentyloksy7-3,4

-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

E = (rac) -6-acet<y>l-7-</>6-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)heksyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

F = (rac) 6-acetyl-7-/4-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-fenoksy)butoksyy-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

G = (rac) 7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyloksy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

H = (rac)-7-/B-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyloksy7-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

I = (rac) 8-acetyl-7-//5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-f enoksy) pentyl7oksyJ7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre

Eksempel XXXVII fMellomprodukt)

En blanding av 6,5 g (24,6 mmol) av (R)-(+)-6-hydroksy3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester, 10,37 g (75,1 mmol) av vannfritt kaliumkarbonat, 1,12 g av 18-crown-6, 39,3 ml (0,2 mol) av 1,5-dibrompentan, og 150 ml av acetonitril ble rørt og til-bakeløpskokt i 21 timer. Etter avkjøling ble blandingen behandlet med eter og vann. Det organiske sjikt ble sepa-

rert, vasket med vann og saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset først ved kolonnekromatografi på kiselgel (400 g; eluering med 49:1 toluen-etylacetat) og så ved preparativ HPLC på kiselgel ved å bruke 9:1 heksan-etylacetat som den mobile fase. Det ble erholdt 9,71 g

(95,6%) av (R)-(+)-6-/l5-brompentyl)oksyy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som et fast stoff. Omkrystallisering fra etanol ga et farveløst fast stoff, smp. 64-65,5°C, /alfay<2>5D +36,37°C (c 2, CHC13).

Analyse for <C>20H29Br04 Beregnet: C, 58,12; H, 7,07; Br,

19,33

Funnet: C, 58,01; H, 7,07; Br, 19,20

Eksempel XXXVIII ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner av eksempel XXXVII ble (S)-(-)-6-hydroksy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester alkylert med 1,5-dibrompentan og ga (S) - (-)-6-/"(5-brompentyl)-oksy7-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester, /alfa/<25>D -34,69° (c 2, CHC13), i 88,5% utbytte.

Analyse for C2o<H>29<B>r04 Beregnet: C, 58,12; H, 7,07; Br.

19, 33

Funnet: C, 58,00; H, 7,19; Br, 19,33

Eksempel XXXIX ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner av eksmepel 37, ble 1 g racemisk 6-hydroksy-3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester alkylert med 1,5-dibrompentan som ga racemisk 6-/ J5- ' brompentyl) oksy_7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-ben-zopyran-2-karboksylsyremetylester som et farveløst fast stoff, smp. 72,5-74,5°C i 90% utbytte etter rensing ved kromatografi på kiselgel.

Analyse for C2oH2<jBr04 Beregnet: C, 58,12; H, 7,07; Br, 19,33

Funnet: C, 58,13; H, 7,15; Br, 19,30

Eksempel 33

En blanding av 7,35 g (17,8 mmol) av (R)-(+)-bromesterproduktet fra eksempel 71, ble 3,85 g (19,8 mmol) av 2',4'-dihydroksy-3<1->propylacetofenon, 8,93 g (64,7 mmol av vannfritt kaliumkarbonat, 154 ml tørt aceton og 77 ml tørt N,N-dimetylformamid ble rørt og tilbakeløpskokt i 5,5 timer. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og mettet saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga 10,8 g av en olje. Dette materialet ble renset ved preparativ HPLC på kiselgel ved å bruke 2:1 heksan-etylacetat som den mobile fase. Det ble erholdt 9,1 g (97%) av (R) -(+) -6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl f enoksy) pentyloksy_7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester som en gul olje, /alfa/25D+26,62°C (c 2, CHC13).

Analyse for C31<H>4207 Beregnet: C, 70,70; H, 8,04

Funnet: C, 70,06; H, 8,18

Eksempel 34

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 33 ble (S)-(-)-bromesterproduktet fra eksempel XXXVIII (8,4 g) omsatt ved alkylering av 2',4'-dihydroksy-3<1->propylacetofenon (4,4 g) i (S)(-)-6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentylok-sy_/3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karbok-syisyremetylester i 91% utbytte. Dette materialet var en gul olje.

Analyse for C31<H>4207 Beregnet: C, 70,70; H, 8,04

Funnet C, 70,13; H, 7,73

Eksempel 35

Ved å bruke fremgangsmåten og molare proporsjoner beskrevet i eksempel 33 ble 1,2 g av det racemiske bromesterproduktet fra eksempel XXXIX ble omsatt ved alkylering av 2<*>,4'-dihydroksy-3 '-propylacetofenon (0,834 g) i racemisk 6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl f enoksy) pentyloksy_/-3,4-di-hydroksy-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyremetylester i 72% utbytte, som en blek gul olje.

Analyse beregnet for C33-<H>42<0>7 Beregnet: C, 70,70; H, 8,04 Funnet: C, 70,44; H, 7,97

Eksempel 3 6

En blanding av 7,55 g (14,3 mmol) av (R)-(+)-esterproduktet fra eksempel 74, ble 140 ml tetrahydrofuran, 90 ml vann og 12,6 g (0,21 mol) av litiumhydroksydmonohydrat rørt i 7 timer ved romtempeatur og holdt ved 0°C i 17 timer. Blandingen ble helt i kaldt 3N HCl. De organiske materialer ble ekstrahert tre ganger med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann og mettet saltlake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resterende gule glass (7,3 g) ble kromatografert på 350 g av kiselgel. Eluering med 4:1, 2:1 og 1:1 toluen-etylacetat ga den ønskede syre (5 g) som ble omkrystallisert fra acetonitril. Det ble erholdt 2,49 g

(34%) av (R)-(+)-6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyloksy_7~3,4-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et farveløst fast stoff, smp. 92,5-95°C, /alfa/D<25> +37,86°C (c 2, CHC13).

Analyse for <C>3Q<H>4QO7 Beregnet: C 70,29; H, 7,87

Funnet: C, 70,25; H, 7,92

Eksempel 37

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 3 6 ble 9,35 g (17,8 mmol) av (S)-(-)-esterproduktet fra eksempel 34 forsåpet.

(S)-(-)-6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyl-oksy7"3 14-dihydro-2,5,7,8-tetrametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre ble erholdt som et farveløst fast stoff, smp. 90-93,5°C, /alfa7<25>D -38,18° (c 2, CHC13), etter omkrystallisering fra acetonitril.

Analyse for C3QH4QO7 Beregnet: C, 70,29; H, 7,87

Funnet: C, 70,50; H, 8,11 78

Eksempel 38

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 36 ble 5,8 g (11 mmol) av den racemiske ester fra eksempel 35 forsåpet. Det ble erholdt 2,77 g (49%) av racemisk 6-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2 -propyl f enoksy) pentyloksy_7-3, 4dihydro-2,5,7,8-tet-rametyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et farveløst fast stoff, smp. 92,5-95°C.

Analyse for C3o<H>4o<0>7 Beregnet: C, 70,29; H, 7,87

Funnet: C, 70,28; H, 7,98

Eksempel 39

En blanding av 2 g (4 mmol) av racemisk 6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl f enoksy) pentyloksy_7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre og 155 ml vann ble behandlet med 40 ml (4 mmol) av 0,IN vandig natriumhydroksydløsning. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, så filtrert med utsugning. Filtratet ble frysetørket og ga en faststoff-rest som ble oppløst i varm etylacetat inneholdende en liten mengde etanol. Heksan ble tilsatt og resultatet var et presipitat. Blandingen ble lagret ved 0°C natten over så filtrert med utsugning. Det fast stoff ble vasket med etylacetat-heksan (2:1) og omkrystalliseringsfremgangsmåten ble gjentatt. Etter tørking under høy vakuum ved 60°C, ble det erholdt 1,6 g (77%) av mononatriumsaltet av utgangssyren som et farveløst fast stoff.

Analyse for C23H33Na08 Beregnet: C, 64,61; H, 6,39; Na, 4,42 Funnet: C, 64,50; H, 6,55; Na, 4,17

Eksempel 4 0

Til en løsning av 2 g (4 mmol) av racemisk 6-acetyl-7-/B-( 4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre i 15 ml etanol ble tilsatt en løsning av 0,242 g (2 mmol) av d-(+)-alfa-metyl-benzylamin i 4 ml eter. Den resulterende løsning ble fortynnet med 10 ml eter og lagret ved 0°C. Presipitatet ble filtrert med utsugning og vasket med eter. Omkrystallisering fra etanol ga 0,742 g (60%) av et farveløst fast stoff, smp. 167-170°C som var hovedsakelig d-aminsaltet av (S)-syren. Dette saltet ble suspendert i etylacetat og rystet med IN HC1. Det organiske sjikt ble separert, vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det ble erholdt 0,58 g av (S)-6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pen-tyloksy/-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre som et fast stoff. En prøve av dette materialet ble esterifisert med diazometan. Den resulterende metylester ble analysert for enantiomere blandinger ved væskekromatografi på en 30 cm Prikle kovalent fenylglycinkolonne. Denne analysen avslørte at syren erholdt ved denne resolusjonsfremgangsmåte ble komponert av 95,3% av (S)-enantiomeren (mindre polar metylester) og 4,7% av (R)-enantiomeren (mer polar metylester) .

Eksempel XL ( Mellomprodukt)

En blanding av 6 g (27 mmol) av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester, ble 6,8 g (54 mmol) av benzylklorid, 7,5 g (54 mmol) av vannfritt kaliumkarbonat og 4,5 g (27 mmol) av kaliumjodid i 100 ml aceton rørt og tilbakeløpskokt i 7 timer. Det meste av acetonet ble fjernet under redusert trykk og resten ble fortynnet med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk og ga 17,4 g av en gul olje. Dette materialet ble kromatografert på kiselgel. Eluering med 19:1 toluen-etylacetat ga 6,9 g (78%) av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyreetylester som en gul olje.

Eksempel XLI ( Mellomprodukt)

Eteresterproduktet fra eksempel XL (6,9 g, 22 mmol) ble oppløst i 70 ml toluen og løsningen ble avkjølt til -78°C (tørr-is-acetonbad). Med røring ble 15,6 ml av en 25% løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 2 timer hvorpå 2,5 ml metanol ble forsiktig tilsatt etterfulgt av 2N HC1 og is. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og de organiske ekstrakter ble kombinert, vasket med mettet brin, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten (7,6 g) ble kromatografert på kiselgel. Eluering med 9:1 toluen-etylacetat ga 5,6 g (70%) av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran-2karboksaldehyd som en blek gul olje.

Eksempel XLII ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XVIII ble 2,7 g (10 mmol) av aldehydproduktet fra eksempel XLI kondensert med 3,7 g (10,6 mmol) av (karbetoksymetylen)trifenylfosforan, i 30 ml toluen (1,5 timer ved 100°C). Etter kromatografi av råproduktet på 50 g kiselgel (eluering med toluen) ble det erholdt 3,0 g (88,8%) av racemisk 3,4-dihydro-7-(fenylmetok-sy)-2H-l-benzopyran-2-propensyreetylester (blanding av E- og Z-isomere), som blek-gule oljer.

Eksempel XLIII ( Mellom<p>rodukt)

Propensyreproduktet fra eksempel XLII (3 g; 8,9 mmol) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur, over 0,3 g 10% palladium på karbon, i etylacetat (35 ml), og ga 2,4 g av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som en viskøs olje, etter filtrering av katalysatoren og løsningsmiddelfordampning.

Eksempel XLIV ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XXV ble propanester-produktet fra eksempel 85 omsatt i 1,4 g (54%) av racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester som gul olje som krystalliserte ved å stå, erholdt etter kromatografi på kiselgel (eluering med 19:1 toluen-etylacetat).

Eksempel ( XLV ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XXXV ble acetylpro-panesterproduktet fra eksempelxLIvC1'4 9» 4,79 mmol) omsatt i racemisk 6-acety 1-7-/15-brompentyl)oksy_7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyra n-2-propansyreetylester i 76% utbytte (1,6 g) som en gul olje som krystalliserte ved å stå (renset ved kromatografi på kiselgel, eluering med 19:1 toluen-etylacetat) .

Eksempel 41

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 29 ble bromesterproduktet fra eksempel XLV (1,6 g; 3,63 mmol) omsatt i racemisk 6-acetyl-7-/"(5- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl-f enoksy) pentyloksy7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-propansyreetylester ved alkylering av 2<1>,4'-dihydroksy-3<1->propylace-tof enon. Etter rensing ved kromatografi på kiselgel (eluering med 9:1 og 4:1 toluen-etylacetat), ble esterproduktet erholdt i 79% utbytte (1,6 g) som en blek-gul olje.

Eksempel 4 2

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 31 ble esterproduktet fra eksempel 41 (1,6 g; 2,89 mmol) forsåpet til å gi 1 g (66%) av racemisk 6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propyl f enoksy) pentyloksy_7~3 ,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-propansyre som et farveløst fast stoff, smp. 126,5-129°C etter omkrystallisering fra etylacetat-heksan og så acetonitril .

Analyse for 3<q>h38°8 Beregnet: C, 68,42; H, 7,27

Funnet: C, 68,42; H, 7,49

Eksempel XLVI ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XVIII ble 2,7 g (10 mmol) av aldehydproduktet fra eksempel XLI kondensert med 4,4 g (12 mmol) av etyl 4-(trifenylfosforanyliden)-2-bu-tenoat i 30 ml toluen (3,5 timer ved 100°C). Kromatografi av råproduktet på 100 g kiselgel ga 1,1 g (30%) av racemisk 5-/3,4-dihydro-7-(fenylmetoksy)-2H-l-benzopyran2-yl_7~2,4-pentadiensyreetylester (Blanding av E- og Zisomerer) som en gul olje eluert med toluen og 19:1 toluen-etylacetat.

Eksempel XLVII ( Mellomprodukt)

Dienoesterproduktet fra eksempel XLVI (1,1 g; 3,02 mmol) ble hydrogenert ved atmosfæretrykk og romtemperatur, i 15 ml etylacetat over 0,95 g av 10% palladium på karbon. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga 0,9 g (100%) av racemisk 3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-pentansyreetylest er som en blek-gul olje.

Eksempel XLVIII ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 25 ble pentanester-produktet fra eksempel XLVII omsatt i racemisk 6-acetyl-3,4-dihydro-7-hydroksy-2H-l-benzopyran-2-pentansy reetylester (0,4 g; 41%) som en gul olje som krystalliserte ved å stå.

Eksempel XLIX ( Mellomprodukt)

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel XXXV ble acetylpentan-esteren fra eksempel XLVIII (0,4 g; 1,25 mmol) omsatt i racemisk-6-acetyl-7-/~;5-brompentyl)oksy7~3 # 4-dihydro-2H-l-benzo-pyran-2-pentansyreetylester som en gul olje erholdt i 51% (0,3 g) etter kolonnekromatografi på kiselgel (eluering med 19:1 toluen-etylacetat).

Eksempel 43

Ved å bruke fremgangsmåten i eksempel 29 ble bromesterproduktet fra eksempel XLIX (0,3 g; 0,64 mmol) omsatt i racemisk 6-acety1-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)-pentyloksy7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-pentansyreetyl-ester ved alkylering av 2<1>,4<1->dihydroksy-3'-propylaceto-fenon. Etter rensing av kromatografi på kiselgel (eluering med 19:1 toluen-etylacetat), ble esterproduktet erholdt i 80% utbytte (0,3 g) som en gul olje.

Eksempel 44

Ved å bruke fremgangsmåten i eksmepel 31 ga det forsåpede esterproduktet fra eksempel 43 (0,3 g, 0,51 mmol) 0,137 g (48%) av racemisk 6-acetyl-7-/"5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) pentyloksy_7~3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-pentansyre som et farveløst fast stoff,smp. 116-120,5°C, etter omkrystallisering fra acetonitril.

Analyse for <C>32<H>4208 Beregnet: C, 69,29; H, 7,63

Funnet: C, 69,35; H, 7,66

Claims

1. Anlogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel hvor R<1> er hydrogen eller propyl, R<3>, R<4> og R<5> er uavhengig hydrogen, C-^- C^ alkanoyl eller C1-C4 alkyl, under den forutsetning at bare en av R<3>, R<4> og R<5> kan være C1-C4 alkanoyl, og enten er R<6> og R<7> begge hydrogen og R<8> er gruppen -COOR<9>, eller R<6> er hydrogen eller C1-C4 alkyl, R<7> er gruppen -(CH2)n-COOR9 og R<8> er hydrogen, R9 er hydrogen eller C-^- C^ alkyl, X er (C3-7)-alkylen og n er et heltall fra null til fire, og, når R<9> er hydrogen, salter derav med farmasøytisk akseptable baser, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel hvor enten R61 og R71 begge er hydrogen og R81 er gruppen -COOR91, eller R6<1> er hydrogen eller C^- C^ alkyl, R<71> er gruppen -(C<H>2)n-COOR91 og R8<1> er hydrogen og R91 er C^- C^ alkyl, og R1, R3, R<4>, R<5> og n er som ovenfor angitt, med henholdsvis en forbindelse med den generelle formel hvor enten R61 og R71 begge er hdyrogen og R<81> er gruppen -COOR9<1>, eller R6<1> er hydrogen eller C2-.<C>4 alkyl, R<71> er gruppen - (CH2) n-COOR91 og R81 er hydrogen, R91 er C-^- C^ alkyl, X er (C3-C7)-alkylen, Z er et halogenatom og R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og n er som ovenfor angitt, eller b) hydrolyserer estergruppen i en forbindelse med den generelle formel hvor R<1>, R<3>, R4, R5, R61, R7<1> og R8<1> er som ovenfor angitt, og, om ønsket, oppløser et erholdt racemat i de optisk aktive isomerer og/eller overfører en erholdt forbindelse med formel I, hvori R<9> er hydrogen, med en base i et farmasøytisk akseptabelt salt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)6-acetyl-7-/5-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)pentyl-oksy_7-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)7-/3- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylf enoksy) propoksy_73 , 4-dihydro-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)6-acetyl-7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy/- 2-metyl-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-propansyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)6-/3- (4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy) propoksy_7-3 , 4-dihydro-2-metyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)7-/3-(4-acetyl-3-hydroksy-2-propylfenoksy)propoksy/-3,4-dihydro-8-propyl-2H-l-benzopyran-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av (rac)6-acety 1-7 -/_3 - (4 -acety 1-3 -hydroksy-2 -propyl f enoksy) propoksyj7 - 3,4-dihydro-2H-benzopyran-2-karboksylsyre, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.