HU202512B - Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents

Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU202512B
HU202512B HU842427A HU242784A HU202512B HU 202512 B HU202512 B HU 202512B HU 842427 A HU842427 A HU 842427A HU 242784 A HU242784 A HU 242784A HU 202512 B HU202512 B HU 202512B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetyl
benzopyran
dihydro
racemic
hydroxy
Prior art date
Application number
HU842427A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT36816A (en
Inventor
Noal Cohen
Giuseppe F Weber
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HUT36816A publication Critical patent/HUT36816A/hu
Publication of HU202512B publication Critical patent/HU202512B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/66—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Feeding And Controlling Fuel (AREA)
  • Discharging, Photosensitive Material Shape In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Transformer Cooling (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Találmányunk (I) általános képletű új vegyületek (mely képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom;
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2-4 szénatomos alkanoil- vagy 1-4 sz|natomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3, R4 és R5 közül csak az egyik lehet 2-4 szénatomos alkanoilcsoport;
IC és R7 jelentése hidrogénatom és
R° jelentése -COOR9 általános képletű csoport;
Vagy6.
R jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkücsoport és
R7 jelentése valamely -(CH2)n-COOR9 általános képletű csoport és
R4 jelentése hidrogénatom;
Ry jelentése hidrogénatom;
n értéke 0,1,2,3 vagy 4 és
X jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport) és bázisokkal képezett sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű új vegyületek és sóik allergiás állapotok kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű új vegyületek és bázisokkal képezett sóik, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A 4.133.889. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Burger’s Medicinái Chemistry, 4. kiadás ΠΙ. rész, Wiley, New York (1981) 598-609. oldal irodalmi helyen benzopirán-4(4H)on-származékok és e vegyületek SRS-A antagonizáló és antiallergiás tulajdonságai kerültek ismertetésre.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkücsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, telített, legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénatomos telített szénhidrogéncsoportokra vonatkozik (pl. metü-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, tercier butil-, neopentil-, pentil-, heptilcsoport stb.). A „halogénatom” kifejezés a bróm-, klór-, fluor- és jódatomot öleli fel. A 2-4 szénatomos alkanoilcsoportok a megfelelő alifás karbonsavakból származtathatók le (pl. főműi-, acetil-, propionilcsoport stb.). A „3-7 szénatomos alkiléncsoport” 3-7 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkiléncsoportokra vonatkozik (pl. propilén-, 2-metil-propiIén-, butilén-, pentametilén-, hexametilén-, heptametiléncsoport stb.).
Az „arilcsoport” kifejezés adott esetben egy vagy több halogén-, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, nitro-, amino-, kis szénatomszámú alkil-amino- vagy di(kis szénatomszámú alkil)-amino-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik. Az „aril-alkil-csoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, egy vagy több hidrogénatomja helyén árucsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoportokat jelöl (pL benzilcsoport stb.). A „kis szénatomszámú” jelző legfeljebb 7, előnyösen legfeljebb 4 szénato20 mos csoportokat jelöl.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű származékok (mely képletben R'.R.RjR.R^R ,R >Xés n jelentése a fent megadott).
Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös
kanoilcsoport; X jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport és n jelentése 0,1,2,3 vagy 4).
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös csoportját képezik az R? helyén 1-5 szénatomos alkilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot, JR helyén 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot,R ,R és R° helyén hidrogénatomot ésXhelyén 3-5 szénatomos aíkiléncsoportot tartalmazó (la) általános képletű származékok.
Az (I) általános képletű vegyületek még előnyösebb képviselői azok a származékok, amelyekne| (la) általános képletében R1 propilcsopor^ot, R& hidrogénatomot, R3 acetilcsoportot, R , R és R hidrogénatomot és X 3-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi (I) általános képletű vegyületek racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil-oxi]-3,4 -dihidro-2H-1 -benzopi rán-2-karbonsav;
(S)-(+)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-prop il-fenoxi)-pentil-oxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopir án-2-karbonsav;
racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentü-oxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-k arbonsav;
racém 3 -{6-acetil-7-[3 -(4-acetil-3 -hidroxi-2propil-fenoxi)-propoxij-2-metil-8-propil-2H-l-b enzopirán-2-ilj-propánsav, racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-kar bonsav, racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopir án-2-karbonsav és racém 6-acetil-7-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-l -benzopirá n-2-karbonsav.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek:
(R)-(-)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-pro pü-fenoxi)-pentil-oxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopi rán-2-karbonsav;
racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-kar bonsav;
racém 8-[3-(4-acetil-3-hídroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-7-acetil-2H-l-benzopir án-2-karbonsav;
racém 3-{5-acetil-6-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentil-oxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benz opirán-2-ilj-propánsav;
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propiI-fenoxi)-pentil-oxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopi rán-2-butánsavés racém 6-propanoil-7-[7-(4-acetil-3-hidroxi-2-2HU 2025J2Β propil-fenoxi)-heptiloxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H
-l-benzopirán-2-butánsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületben és észtercsoportot hidrolizáljuk (mely képletben R°1 és R7 jelentésehidrogénatom ésR81 jelentése valamely-COOR91 általános képletű csoport vagy R61 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport, R71 jelentése valamely-(CH2)n-COOR91 általános képletű csoport és R81 jelentése hidrogénatom; R9rielentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R1, R , R , R4, R5, X és n jelentése a fent megadott);
majd kívánt esetben egy íly módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) egy kapott racemátot rezolválással az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk; és/vagy (ii) egy (I) általános képletű karbonsavat bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (le) általános képletű észtert a megfelelő szabad karbonsavval hidrolizálunk A hidrolízist előnyösen alkálifém-hidroxiddal (pl. lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxiddal stb.) víz és vízzel elegyedő oldószer (pl. metanol, etanol, tetrahídrofurán stb.) elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közöttihőmérsékleten hajthatjuk végre. A kapott vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk
Akiindulási anyagként felhasznált (Ic) általános képletű észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (Π) vagy (ΠΙ) általános képletű vegyületet valamely (TV) illetve (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R , R , R , R , R~, R , R , R4, R , X és n jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom).
A (Π) és (TV) illetve (ΙΠ) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját vízmentes körülmények között, inért oldószerben (pl. acetonban, metil-etilketonban, dietil-ketonban, dimetil-formamidban stb.), a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben — előnyösen dimetil-formamidban, kb. 70-100 ’C-on—végezhetjük el. A reakció során (Ic) általános képletű vegyületeket kapunk A reakciót savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen aceton és dimetü-formamid elegyét alkalmazhatjuk. A kapott (Ic) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatográfia stb.) izolálhatjuk
A kiindulási anyagként felhasznált (Π) és (IV) képletű vegyületeket ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A (Hl) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat azL-ΧΙΠ. reakció-sémákban ismertetett eljárásokkal állíthat juk elő.
Az I reakció-séma képleteiben R3, R4, R3, R6, R , X, Z és n jelentése a fent megadott.
Az I. reakció-séma szerint valamely (VI) általános képletű vegyület (ezek ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő) valamely (ΠΓ) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk és ily módon (IV’) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, acetonban, metil-etil-ketonban stb.) bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb. vagy alkálifém-hidridek, mint pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20-150 ’C-on—előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el. A kapott (IV’) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatografálás stb.) izolálhatjuk.
A Π. reakció-sémában R , R91 és n Jelentése a korábbiakban megadott; R3 , R42 és R32 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport és R jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy árucsoport.
A (IH’a) általános képletű vegyületet valamely allil-halogeniddel reagáltatjuk, inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, acetonban, metil-etil-ketonban stb., előnyösen dimetil-formamidban), bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát; vagy alkálifémhidrid, pl. nátrium-hidrid stb.) jelenlétében, kb. 20150 ’C-on — előnyösen szobahőmérsékleten, A kapott (VH) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatográfia stb.) izolálhatjuk
A (VH) általános képletű vegyületet az olefinek szokásos hidrobórozásos módszereivel alakítjuk (VHI) általános képletű vegyületté. A reakcióhoz pl. (Q)2BH általános képletű hidrideket alkalmazhatunk (ahol Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, vagy kis szénatomszámú cikloalkilcsoport). E célra előnyösen boránt (BH3), diciklohexilboránt vagy borán-dimetilszulfid komplexet használhatunk. A reakciót inért éteres oldószerben (előnyösen tetrahidrofuránban), kb. 0-100 ’C-on — előnyösen szobahőmérsékleten—végezhetjük el. A képződő szerves borán közbenső terméket oxidáljuk — előnyösen lúgos hidrogén-peroxiddal vagy más hasonló oxidálószerrel. A kapott (VHI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
A (VHI) általános képletű vegyületet egy RSO2CI általános képletű szulfonil-kloriddal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése alkil- vagy arílcsoport, pl. fenilcsoport). A reakciót az alkoholoknak a megfelelő szulfonát-észterekké történő átalakítására ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen a (VIHa) általános képletű metán-szulfonát-észtereket állíthatjuk elő. A szulf onálást pl. inért oldószerben (pl. diklór-metánban), végezhetjük el. Szulfonálószerként pl. alkil-szulfonil-kloridokat (előnyösen metán-szulfonil-kloridot) alkalmazhatunk és előnyösen bázis [pl. tri-(kis szénatomszámú alkil)aminok vagy pináin, előnyösen trietil-amin] jelenlétében, 0-25 ’C-on — előnyösen 0 ’C-on — dolgozhatunk A kapott (VIHa) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
A (VH) általános képletű vegyületeket a terminális olefineknek primer jodidokká történő átalakítására ismert hidrobórozási és jódozási eljárásokkal is a (IV’a) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk így pl. a reakcióhoz jódot és (Q)2BH általános képletű hidridet (ahol Q jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú cik3
-3HU 20251)2 Β loalkilcsoport) alkalmazhatunk. Előnyösen diciklohexil-boránt használhatunk. A reakciót inért oldószer (pl. tetrahidrofurán) és bázis (pl. karbonsavas alkálifémsók, pl. nátrium-acetát) jelenlétében, kb.
0-20 ’C-on hajthatjuk végre. A kapott (IV’a) általa- 5 nos képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A Hl. reakció-sémában R , R , R52, R6 és R91 jelentése a korábbiakban megadott és R’ jelentése ar alkücsoport. 10
A ΙΠ. reakció-séma szerint egy (Ka) általános képletű vegyületet valamely (X) általános képletű ismert vegyűlettel reagáltatunk (mely képletben Ry jelentése kis szénatomszámú alkil-, előnyösen etücsoport). Ezek ismert vegyületek vagy ismert el- 15 járásokkal állíthatók elő. A reakciót inért aromás szénhidrogén oldószerben (előnyösen toluolban) kb. 20-150 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 110 ’Con —hajthatjuk végre. A kapott (XI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk 20
A (XI) általános képletű vegyületet bármely szokásos katalitikus hidrogénezési módszerrel (Ill’b) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót hidrogénező katalizátor (pl. palládium(szén) jelenlétében, oldószerben (pl. valamely alkanolban, 25 mint pl. etanolban), előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson végezhetjük el. A kapott (EQ’b) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
AIV. reakció-sémában R32, R42, R52 és R91 je- 30 lentése a korábbiakban megadott.
AIV. reakció-séma szerint valamely (ΧΠ) általános képletű vegyületet (HTc) általános képletű vegyületté hidrogénezünk A (ΧΠ) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állít- 35 hatók elő. A reakciót katalizátor (pl. palládiumszén) jelenlétében, oldószerben (pl. kis szénatomszámú alifás karbonsavban, különösen előnyösen ecetsavban), kb. 20-150 ’C-on — előnyösen 25 ’Con — nagyobb nyomás alatt (előnyösen 345 kPa) 40 végezhetjük el. A kapott (HI’c) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
Az V. reakció-sémában R32, R42, R52, R6 és R91 jelentése a korábbiakban megadott és n’ jelentése 2, vagy 4. 45
Az V. reakció-séma szerint egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet valamely (XIV) általános képletű vegyűlettel reagáltatunk. A (ΧΠΙ) és (XIV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. Areakciót katalizátor (pl. ciklikus 50 szekunder aminok, mint pl. pirrolidin) jelenlétében, inért aromás szénhidrogénben — előnyösen toluolban —kb. 25-150 ’C-on—előnyösen 110 ’C-on — hajtjuk végre, A kapott (XV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk. 55
A (XV) általános képletű vegyületet redukcióval alakítjuk (UTd) általános képletű vegyületté. A redukciót pl. boránnal valamely Lewis-sav (pl. bórtrifluorid, bór-triklorid, alumínium-triklorid stb., előnyösen bór-trifluorid-éterát) jelenlétében, inért 60 éter-típusú oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), kb. 0-25 ‘C-os hőmérsékleten — előnyösen 0 ’C-on — hajthatjuk végre. A kapott (HTd) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A VI. reakció-séma szerint R42, R6, R91 és n je- 65 lentése a korábbiakban megadott és R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport.
A VI. reakció-séma szerint egy (HTe) általános képletű fenol-származékot (XK) általános képletű acü-származékává alakítjuk. A reakciót bármely megfelelő acüezőszerrel (pl. egy kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel vagy -anhidriddel, előnyösen ecetsavanhidriddel), megfelelő bázis (pl. piridin, kis szénatomszámú alkil-amidok, előnyösen piridin) jelenlétében, kb. 0-150 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 25 ’C-on—végezhetjük el. A kapott (XK) általános képletű vegyületet kívánt esetben szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A kapott (XK) általános képletű vegyületek (Hl’f) általános képletű vegyületté történő átalakítását a fenü-acetátok Fries-átrendezésére ismert bármely megfelelő módszerrel elvégezhetjük A reakciót Lewis-sav katalizátor (pl. alumínium-klorid, ón(IV)klorid, bór-trifluorid, előnyösen bór-trifluorid-éterát) jelenlétében, oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénekben, kis szénatomszámú alifás alkánkarbonsavakban, előnyösen ecetsavban), kb. 20-150 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 120 ’Con — hajthatjuk végre. A kapott (Hl’f) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
Eljárhatunk alternatív módon úgy is, hogy a (HTe) általános képletű vegyületet a fenolok acilezésére alkalmas Friedel-Crafts acilezéssel alakítjuk (Hl’f) általános képletű vegyületté. A reakciót Lewis-sav katalizátor (pl. alumínium-klorid, ón(IV)klorid, bór-trifluorid stb., előnyösen gázalakú bór-trifluorid) jelenlétében, acilezőszerrel (pl. kis szénatomszámú alkanoil-halogeniddel, kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidriddel, kis szénatomszámú alkánkarbonsawal stb., előnyösen ecetsavval) kb. 20-150 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 80 ’C-on—végezhetjük el. A kapott (Hl’f) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A VII. reakció-sémán R , R4Z és R3Z jelentése a korábbiakban megadott és R’’’ jelentése hidrogénatom vagy arü-(kis szénatoms/ámú alkü-csoport, előnyösen benzilcsoport és R12 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport.
A VII. reakció-séma szerint valamely (XXI) általános képletű vegyületet akroleinnel reagáltatunk. A (XXI) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. A reakciót katalizátor (pl. erős ásványi savak, mint pl. sósav, kénsav, aril- vagy alkil-szulf onsavak, pl. p-toluol-szulfonsav stb., előnyösen tömény kénsav) jelenlétében, oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban, metanolban stb., előnyösen metanolban) kb. 20-200 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 150 ’C-on — hajthatjuk végre. A kapott (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
A kapott (ΧΧΠ) általános képletű vegyületet katalizátor (pl. erős ásványi savak, mint pl. híg sósav, kénsav vagy aril- vagy alkil-szulf onsavak, pl. p-toluol-szulfonsav, előnyösen híg vizes sósav) jelenlétében, vízzel elegyedő szerves oldószerben (pl. acetonban, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban,
-4HU 202512Β ecetsavban stb., előnyösen acetonban) kb. 20-15 ’C-on — előnyösen 60 ’C-os hőmérsékleten — történő kezeléssel alakítjuk (IX) általános képletű vegyületté.
A Vin. reakció-sémában R , R4 , R52, R91 és 5 R’ jelentése a korábbiakban megadott.
A VHI. reakció-séma szerint valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (ΧΧΠΙ) és (X) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módsze- 10 rekkel állíthatók elő. A reakciót inért éter-típusú oldószerben vagy aromás szénhidrogénben (pl. tetrahidrofuránban, dioxánban, glimben, benzolban, toluolban, xilolban stb., előnyösen toluolban), kb. 20200 “C-os hőmérsékleten — előnyösen 110 ’C-on - 15
- hajthatjuk végre. A kapott (XXIV) általános képeid vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A kapott (XXIV) általános képletű vegyületet szokásos hidrogénező katalizátor (pl. palládiumszén, platina-oxid, nikkel stb., előnyösen platina- 20 oxid) jelenlétében, oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkán-karbonsavban vagy etil-acetátban, előnyösen etil-acetátban) végzett katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk a (XXV) általános képletű vegyületté. A redukciót kb. 20-100 ’C-os 25 hőmérsékleten — előnyösen 20 ’C-on — atmoszférikus nyomáson végezhetjük el. A kapott (XXV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A (XXV) általános képletű vegyületet elszappa- 30 nosítással, majd laktonizálással alakítjuk (XXVI) általános képletű vegyületté. Az elszappanosítást alkálifém-hidroxiddal (pl. kálium-hidroxiddal) oldószeres közegben (pl. kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban), kb. 20-100 ’C-os hő- 35 mérsékleten, előnyösen 65 ’C-on, végezhetjük el. A laktonizálást pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavanhidridben (pl. ecetsavanhidridben), kb. 20200 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen az ecetsavanhídrid forráspontján — hajthatjuk végre. A ka- 40 pott (XXVI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A kapott (XXVI) általános képletű vegyületet szokásos redukálószerek [pl. di-(kis szénatomszámú alkil)-alumínium-hidridek, előnyösen diizobutil- 45 alumínium-hidrid] segítségével, kb. -50 ‘C és kb. 110 ’C közötti hőmérsékleten — előnyösen -75 ’Con — alakíthatjuk a (IXb) általános képletű vegyületté. A redukciót inért oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, klórozott alkánban vagy kis szén- 50 atomszámú alkánban, előnyösen diklór-metánban) végezhetjük el. A kapott (IXb) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
AIX. reakció-sémában R , R4, R5, R , X és Z jelentése a korábbiakban megadott. 55
A IX reakció-séma szerint egy (VI) általános képletű vegyületet valamely (ΙΠ”) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakciót inért szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban, acetonban, metil-etil-ketonban stb., előnyösen dimetü-forma- 60 midban), valamely bázis (pl. alkálifém-karbonátok, mint pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát stb.) jelenlétében, kb.20-150 ’C-os hőmérsékleten—előnyösen szobahőmérsékleten — hajthatjuk végre.
A kapott (IV) általános képletű vegyületet szoká- 65 sós módszerekkel (pl. kristályosítás, extrakció, kromatográfia stb.) izolálhatjuk.
AX reakció-sémában R , R , R , R91 és R’ jelentése a korábbiakban megadott.
AX reakció-séma szerint valamely (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyületet akril-nitrillel reagáltatunk. A reakciót előnyösen katalizátor (pl. aromás aminok, mint pl. trietil-amin, diazabicildo-undecén, diazabiciklo[2.2.2]oktán stb.) jelenlétében, kb. 20100 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 80 ’C-on — oldószer nélkül végezhetjük el. A kapott (XXVII) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A (XVII) általános képletű vegyületet elszappanosítással φΐ. alkálifém-hidroxiddal, mint pl. kálium-hidroxiddal) oldószeres közegben (pl. vízzel elegyedő szerves oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban, metanolban, etanolban stb., előnyösen etanolban vagy tetrahidrofuránban), kb. 20-100 ’C-os hőmérsékleten—előnyösen 60-70 ’C-on—alakíthatjuk a (XXVm) általános képletű vegyületté. A terméket szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A (XXVHI) általános képletű vegyületet kis szénatomszámú alkanolokkal (pl. etanollal) történő észterezéssel alakíthatjuk a (XXIX) általános képletű vegyületté. Az alkanol az észterezőszer és oldószer szerepét egyaránt betölti. Az észterezést pl. 20-100 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 78 ’C-on — katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Katalizátorként pl. erős savakat (pl. kénsavat, p-toluol-szulfonsavat stb., előnyösen p-toluol-szulfonsavat) alkalmazhatunk. A kapott (XXIX) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
A kapott (XXIX) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk a (III”a) általános képletű vegyületté. Katalizátorként pl. hordozóra felvitt palládiumot, nikkelt vagy platinát — előnyösen platina-szén katalizátort — alkalmazhatunk. A redukciót oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanol, ecetsav, etil-acetát stb., előnyösen etanol) jelenlétében, kb. 20-200 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 20 ’C-on — atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. A kapott (HT’a) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
A XI. reakció-sémában R, R91 és R jelentése a korábbiakban megadott.
A XI. reakció-séma szerint egy (ΠΓΤ)) általános képletű vegyületet közvetlenül vagy a (ΧΧΧΠ) általános képletű vegyületen keresztül — a VI. reakciósémában a (Hl’e) általános képletű vegyületek (Hl’f) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon — alakíthatjuk a megfelelő (üT’c) általános képletű vegyületté.
ΑΧΠ. reakció-sémában R , R6, R91 és R’ jelentése a korábbiakban megadott és Z jelentése halogénatom.
A XII. reakció-séma szerint egy (IH’g) általános képletű vegyületet valamely (a) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vízmentes körülmények között, ínért oldószerben (pl. acetonban, metil-etilketonban, dietil-ketonban, dimetil-formamidban stb.), a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben — előnyösen kb. 40-100 ’C-on — savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát) jelenlétében. Oldószerként előnyösen ace-5HU 202512Β tont alkalmazhatunk. A kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel (pl. kristályosítás, kromatografálás stb.) izolálhatjuk.
A kapott (ΧΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet szokásos redukálószerekkel [pl. di-(kis szénatom- 5 számú alkil)-alumínium-hidridekkel, előnyösen diizobutil-alumínium-hidriddel] alakíthatjuk (XXXIV) általános képletű vegyületté. A redukciót kb. -50 *C és -100 ’C közötti hőmérsékleten — előnyösen -75 ’C-on—inért oldószerben (pl. aromás 10 szénhidorénekben, klórozott alkánokban vagy kis szénatomszámú alkánokban, előnyösen toluolban) hajtjuk végre. A kapott (XXXTV) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk.
A ΧΠΙ. reakció-sémában m jelentése 0 vagy 1 és 15
R , R°, R91 és R’ jelentése a korábbiakban megadott.
AXHI. reakció-séma szerint valamely (XXXTV) általános képletű vegyületet egy (XXXV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A (XXXIV) és 20 (XXXV) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. A reakciót inért aromás szénhidrogén oldószerben (előnyösen toluolban), kb. 20-150 ’C-os hőmérsékleten — előnyösen 110 ’C körül — végezhetjük el. A kapott 25 (XXXVI) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk. R91 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport, előnyösen etilcsoport és m-Ovagy 1.
A kapott (XXXVI) általános képletű vegyületet 30 bármely szokásos katalitikus hidrogénező módszerrel (ni’h) általános képletű vegyületté alakíthatjuk A redukciót hidrogénnel, katalizátor (pl. palládiumszén) jelenlétében, oldószerben (pl. alkanolban, előnyösen etanolban vagy etil-acetátban), előnyösen 35 szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre. A kapott (ffl’h) általános képletű vegyületet szokásos módszerekkel izolálhatjuk
AzBJfcplyéu hidrogénatomot tartalmazó (I) általános xépletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas 40 sóinak előállítása is találmányunk tárgyát képezi.
Ezeket a sókat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó bázissal reagáltatunk E 45 célra bármely olyan bázist felhasználhatunk, amely a karbonsavval melegvérű állatokon káros hatást elő nem idéző sót képez. Bázisként pl. alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidokat vagy -karbonátokat (pl. nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, kalcium- 50 hidroxidot, kálium-karbonátot stb.), ammóniát, primer, szekunder vagy tercier aminokat (pl. monoalkil-aminokat, dialkü-aminokat, trialkil-aminokat, nitrogéntartalmú heterociklikus aminokat — pl. piperidint), bázikus aminosavakat (pl. lizint stb.) 55 alkalmazhatunk Az íly módon előállított gyógyászatilag alkalmas sók az (I) általános képletű vegyületek funkcionális ekvivalenseinek tekintendők és előállításuk önmagukban ismert módszerekkel történik A sóképzéshez felhasználandó bázisos meg- 60 választásának egyetlen kritériuma, hogy nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas sót képezzen.
Az (I) általános képletű új vegyületek értékes antiallergiás aktivitását in vitro teszttel, valamint melegvérű állatokon standard farmakológiai eljárá- 65 sokkal igazoljuk
a) Tengeri mala ileum teszt (in vitro)·
A tengeri malac ileum bio-assay tesztet Orange és Austen [Adv. Immunoi. 10.105-144 (1969)] írták le. A 300-400 g testsúlyú állatokból eltávolított 1,5 cm-es szegmens 110 ml tiród-oldatot — amely 10° mól atropin-szulfátot és 10'° mól pirü-aminmaleátot tartalmaz —magában foglaló szerv-oldatban felfüggesztjük. A fürdőt 37 ’C-on tartjuk és 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó elegygyel levegőztetjük A tesztnél felhasznált SRS-A-t olymódon nyerjük, hogy aktívan érzékenyített tengeri malac tüdő-darabkákon tojásalbuminnal in vitro reakciót váltunk ki. Az SRS-A behatásának megfelelő dózis-reakció görbét felvesszük (ileum). A maximális összehúzódás 50%-át előidéző SRS-A dózist (EDso) alkalmazzuk a további reakció kiváltásához. A tengeri malac ileum SRS-A által előidézett összehúzódását 50%-ban gátló hatóanyag-koncentrációt meghatározzuk (IC50). A fenti bioassay tesztben a 7-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-2-hidroxi-propil]-4-oxo-8-propÜ-4H-l-benzo pirán-2-karbonsav—standard SRS-A antagonista —IC50 értéke 3,5.10'8 mól.
b) Tengeri malac hörgő összehúzóddsi teszt (in vivő: aeroszol)
300-500 g testsúlyú hím tengeri malacokat (Hartley törzs) metánnal [2 g/kg, i.p.] helyileg érzéstelenítünk és a juguláris vénába a gyógyszer beadáshoz polietilén kanült illesztünk A tracheális nyomást a tracheába illesztett és Statham-féle nyomásátalakítóval összekötött kanül segítségével jegyezzük fel. Az állatok sebészeti előkészítése után a tüdőműködést stabilizálódni hagyjuk A teszt-vegyületet a következőképpen adagoljuk az állatok spontán légzése közben propanololt (0,1 mg/kg, i.v.) adunk be. 5 perc elteltével az állatoknak 5 percen át a teszt-vegyület 1 tömeg/térfogat%-os aeroszolos oldatát (az oldatot a hatóanyag szolubilizálása céljából szükség esetén lúgos pH-ra állítjuk be) vagy megfelelő pH-értékű desztillált vizet (kontroll célra) adunk be. A teszt-vegyületeket és a kontroll desztülált vizet Monaghan (Model 750) ultraszonikus ködképző segítségével lélegeztetjük be az állatokkal. Az ultraszonikus ködképzőt olyan frekvenciára állítjuk be, hogy 1-8 μ tartományba eső nagyságú részecskéket képezzen (átlagérték 3 μ). A vizes oldatokat frissen készítjük el és juttatjuk a ködképző kamrájába. Az aeroszolt a trachea kanüllel összekötött Y csövön keresztül ferde áramban juttatjuk az állatok szervezetébe. A kezelési idő végén az állatokat szukcinil-kolinnal (1,2 mg/kg, i.v.) megbénítjuk és mesterségesen lélegeztetjük (Harvard-féle rágcsáló lélegeztető készülék; 40 légzés/perc; ki- és belélegzett 2,5 ml-es térfogat). A szukcinil-kolin beadása után 30 másodperccel az állatok reakció kiváltása céljából maximális összehúzódást előidéző i.v. dózisban leukotriént Ε4Ί kapnak.
A beadás előtt mért és csúcs légzési nyomás eltérését (cm H2O) három kontroll és őt kezelt állat esetében átlagoljuk. A százalékos gátlást az alábbi képlet segítségével számítjuk ki:
-6HU 2025.12 Β [Kontroll—teszt-vegyületteí kezelt állat/ Kontroll] x 100
A teszt-vegyületet különböaő koncentrációkban adagoljuk ás az egyes koncentrációknál mért százalékos gátlási értékeket mint lóg koncentrációt (ab12 cissza) ábrázoljuk a százalékos gátlással (ordináta) szemben. Az ICso értékeket lineáris regressziós analízissel határozzuk meg.
Az (I) általános képletü teszt-vegyületekkel ka5 pott eredményeket az alábbi I. Táblázatban tüntetjük fel.
I. táblázat SRS-A antagonizmus
Teszt-vegyület Tengeri malac ileum teszt (in vitro) ICso(mól) Tengeri malac hörgőösszehúzódás teszt (in vivő; aeroszol ICso (%)
racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametÍl-2H-1 -beazopirán-2-karbonsav 1.10'7 1,0
racém 3-{7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-diliidro-2-metil- -2H-l-beazopirán-2-il}-karbonsav 1.10'7 1,0
racém 6-[J-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil- -2H-l-beuzopirán-2-ecetsav 2.10'7 1.0
racém7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-dihidro-2-metil-8-propil- -3H-l-be*zopirán-2-ecetsav 5.10'7 0,71
racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-dihidro-2-metil- -2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 1.10'7 0,20
racém 3-{6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-dihidro-2-metil- -ZH-l-benzopirán-2-il}-karbonsav 5.107 1,0
racém 3-{6-acetil-7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-2-metil-8-propil-2H-1 -benzopirán-2-il}-karbonsav 8.108 0,12
racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)- -propoxi]-3,4-dihidro-5,7,8-trimetil- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 1.107 1.0
racém 7-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-ecetsav 1.10'7 0,67
racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-ecetsav 4.107 1,0
racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 5.10'7 0,50
-7HU 202512Β
I. táblázat folytatása SRS-A antagonizmus
Teszt-vegyűlet Tengeri malac ileum teszt (invitro) IC50 (mól) Tengeri malac hörgőösszehúzódás teszt (in vívó; aeroszol IC50 (%)
racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-l -benzopirán-2-karbonsav 1.10'7 0,20
racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi]-2.3-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 6.10’8 0,14
racém 7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-3-karbonsav 1.10'7 1,0
racém 6-acetil-7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 1.10'7 0,20
racém 6-acetil-7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 1.10'7 0,38
racém 7-acetil-6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro -2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 2.10'7 0,34
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentüoxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 6.10'8 0,052
racém 6-acetil-7-{[7-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-heptil]-oxi}-3,4-díhidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 1.10'6 1,0
racém 8-acetil-7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 3.10'7 0,59
racém-7-acetil-6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2-metil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 5.107 1,0
racém 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 2.10'6
racém 6-acetil-7-[5-(4-*cetil-3-hidroxi- -fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- -8-propil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 1.10‘6
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán -2 -karbonsav 3.106
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoKÍ)-pentiloxi]-3,4-dihidro- -8-propil-2H-l-benzopirán-2-ecetsav 5.10'7
-8HU 202512Β
15 I. táblázat folytatása SRS-A antagonizmus 16
Teszt-vegyület Tengeri malac ileum teszt (invitro) ICso(mól) Tengeri malac hörgőösszehúzódás teszt (in vivő; aeroszol IC50 (%)
rácéin 6-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-kar bonsav 1.10-7
racém 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-peatiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 5.106
racém 6-acetil-7-[6-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-hexiloxi]-3,4-dihÍdro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 3.10'6
racém 6-acetil-7-[4-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-butoxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 2.10*6
racém 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi- -fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-8- -propil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 6.10'6
racém 7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- -8-propil-2H-l,4-benzopirán-2-karbonsav 8.10'7
(+)-(R)-6-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- 2,5,7,8-tetrametü-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 5.107
(-)-(S)-6-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- 2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav 8.107
(S)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-díhidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 6.108
(R)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 1.10'7
Amennyiben a fenti aeroszol assay eljárás során leukotrién E4 helyett leukotrién Ü4-t alkalmazunk, az alábbi Táblázatban megadott eredményeket kapjuk:
Teszt-vegyület Tengeri malac hörgösszehúzódás gátlás IC50 (%)
racém 6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihídro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav 0,0056
(R)-(-)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hídroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav 0,018
HU202E Í2B
17 18
Teszt-vegyület Tengeri malac hörgösszehúzódás gátlás IC50 (%)
(S)-(+)-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- -propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro- -2H-l-benzopirán-2-karbonsav -- 0,0018
ί
c) Leukotrién antagonistákkal végzett orális ÍJ teszt
400-600 g testsúlyú hím tengeri malacokat 1 (Hartley törzs, Charles River) uretánnal (2 g/kg) intraperitoneálisan érzéstelenítünk és a hatóanyag intravénás adagolása céljából a vénajugulárisba po- 15 lietilén kanült illetsztünk. A trachealis nyomást (cm víz) Statham-féle nyomásátalakító segítségével feljegyezzük. Az állatok sebészeti előkészítése után a spontán légzést stabilizálódni hagyjuk. Minthogy előzetes mérések alapján a propanolol (0,1 mg/kg, 20 i.v.) potencírozza a szintetikus leukotrién által előidézett hörgösszehúzódást, a leukotriénnel történő reakció kiváltása.elött 5perecel.propranololt adunk be. A spontán légzést 2 perc múlva szukcinil-kolinklorid hozzáadásával [l,2mg/kg, i.v.] leállítjuk és az 25 állatokat Harvard-féle (Model 680) kis állatlélegeztetőkészülék segítségével lélegeztetjük (percenként 40 légzés, 4,0 ml lökés térfogat). Az állatokon a reakciót leukotrién C4, leukotrién D4 vagy leukotrién E4 maximális összehúzódást előidéző dózisával 30 váltjuk ki (25 pg/kg, i.v., 5 perc után). A kontrollt vagy a teszt-vegyületet (a hatóanyag szolubilizálódásának elősegítése céljából szükség esetén lúgos pH-ra állítjuk be (10 mg/kg, p.o. dózisban) a leukotrién reakció kiváltása előtt 2 órával adjuk be, A 35 teszt-vegyület IC50 értékének mégha tarozása céljából a dózist 10 mg/kg p.o. értéktől 100,50,30,20,5, és 1 mg/kg p.o. értékig változtatjuk.
A hatás orális időtartamának meghatározása céljából a teszt-vegyület* beadása és a leukotriénes 40 reakció kiváltása között eltelt időt változtatjuk.
A c) teszt során .a rácéin 6-acetil-7-[5-(4-acetil3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-pentánsav a leukotrién D4 által kiváltott hörgösszehúzódást 10 mg/kg p.o. dózis- 45 bán 46 ± 14%-ban gátolja.
Az (I) általános képletű vegyületeket és az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó ^) általános képletű vegyületek sóit a gyógyászatban önmagukban ismert módszerekkel alkalmazhatjuk. A találmá- 50 nyunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületen vagy sóján kívül adott esetben más gyógyászatilag hatásos anyagokat (pl. antihisztaminokat, metilxantinokat, beta-agonistákat vagy asztmaellenes 55 szteroidokat, pl. prednizont vagy prednizolont) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket orálisan, parenterálisan vagy rektálisan vagy belégzés útján (pl. aeroszol, mikronizált por vagy porlasztóit oldat formájában) alkalmazhatjuk. Az orális 60 adagolásra szolgáló készítmények tabletták vagy kapszulák lehetnek és a hatóanyagon kívül talkumot, keményítőt, tejcukrot vagy más inért hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az orálisan adagolható készítmények továbbá vizes oldatok, szuszpenzi- 65 ók, elixírekvagy vizes-alkoholos oldatoklehetnek és pl. cukrot vagy más édesítőszereket, illatanyagokat, színezékeket, sűrítőanyagokat és más szokásos gyógyászati excipienseket tartalmazhatnak. Parenterális célokra különböző oldatokat vagy (pl. vizes vagy dióolajos oldatokat vagy szuszpenziókat) alkalmazhatunk, amelyek az e célra használatos készítményekben szokásos excipienseket és hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Az aeroszolokat olymódon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő gyógyászatilag alkalmas oldószerben (pl. etanolban vagy egymással elegyedő oldószerek elegyében) oldjuk, majd gyógyászatilag alkalmas hajtószert adunk hozzá. Az aeroszol készítményeket a nyomás alatt történő kibocsátást biztosító aeroszol szeleppel ellátott nyomásálló tartályokba csomagoljuk. Előnyösen alkalmazhatunk beosztással ellátott adagoló szelepet, melynek segítségével előre meghatározott hatóanyagmennyiséget tartalmazó aeroszol lövelhető ki.
Az (I) általános képletű hatóanyagokat célszerűen belégzés útján (pl. aeroszol segítségével) juttathatjuk asztmaellenes szerként a szervezetbe.
Az (I) általános képletű vegyületek és az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóinak dózisa és adagolásának gyakorisága az adott hatóanyag aktivitásától, az alkalmazás módjától, a kezelendő melegvérű állat állapotától, korától stb. függ. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik napi dózisa általában kb. 25 mg és kb. 1000 mg közötti érték — előnyösen kb. 25-250 mg — amely egyetlen dózisban vagy a nap folyamán több részletben adható be.
Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és általában racemát alakjában képződnek. A racemátokat ismert eljárásokkal rezolválhatjuk és választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre. Egyes racém keverékek eutektikum alakjában csaphatok le és ezután szétválaszthatok. Előnyös azonban a kémiai rezolválás, a fenti módszerrel az R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület racém keverékéből optikailag aktív rezolválószerrel (pl. valamely optikailag aktív bázissal, mint pl. d-(+)-a-metil-benzil-aminnal, a karboxilcsoporttal való reakció révén diasztereomereket képezünk. Az ily módon képezett diasztereomereket szelektív kristályosítással szétválasztjuk, majd a megfelelő optikai izomerré alakítjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém formáinak és optikailag aktív izomer jeinek (enantiomerjeinek) előállítására egyaránt kiterjed.
A rezolválást alternatív módon a következőképpen is elvégezhetjük: a (TV) általános képletű észternek megfelelő savat optikaüag aktív amin rezolválószerrel fül. (Rl- vacv (Sl-a-naftil-etil-aminnal, ki10
-10HU 202512Β ninnel, kinidínnel, efedrinnel stb. — előnyösen (R)vagy (S)-a-metil-benzü-aminnal] reagáltatjuk, a képződő diasztereomer sókat a fent ismertetett módon szétválasztjuk, az optikailag aktív savat savas kezeléssel felszabadítjuk, majd a megfelelő észteren keresztül a racém vegyületek előállításánál ismertetett módon a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A rezolválást továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy a (ΙΠ) vagy (IV) általános képletű észternek megfelelő savat optikailag aktív alkohollal reagáltatjuk, a képződő diasztereomer észterek keverékét kristályosítással vagy kromatografálással szétválasztjuk Optikailag aktív alkohol-rezolválószerként pl. mentolt, borneolt, 2-oktanolt, 2,3-bután-dióit stb. alkalmazhatunk. A fenti rezolválási eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a 2R.3Rbután-diol monoészterét és a (ΙΠ) vagy (IV) általános képletű észterekből leszármaztatható savakat alkalmazzuk Az eljárást előnyösen hagyományos Fisher-féle észterezéssel, erős savas katalizátor (előnyösen p-toluol-szulfonsav) jelenlétében hajthatjuk végre. A (TV) általános képletű savak diasztereomer észtereit a megfelelő (O) általános képletű diasztereomer észtereknek (VI) általános képletű dihalogén-alkánokkal a fenti szokásos módszerekkel történő alkilezésével állíthatjuk elő. A rezolválást előnyösen nagy teljesítőképességű folyadékkromatográfiás módszerekkel (HPLC) végezhetjük el. A szétválasztás után a (TV) általános képletű savakból nyert diasztereomer észtereket a racém vegyületekkel kapcsolatban ismertetett eljárásokkal alakítjuk a megfelelő rezolvált (I) általános képletű savakká.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az összes reakciót inért atmoszférában (argon) hajtjuk végre. A „szokásos feldolgozás” vagy a „szokásos módon dolgozzuk fel” kifejezésen a megadott oldószerrel történő háromszori extrakció értendő. A szerves extraktumokat ezután egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattgyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot 40-50 ’C-on nagyvákuumban állandó súlyig szárítjuk. Az oszlopkromatografálást szilikagélen (0,063-0,2 mm) végezzük el.
1. példa
30,4 g 2’,4’-dihidroxi-acetofenon, 28,8 g levulinsav-etílészter, 21,3 g pirrolidin és 400 ml toluol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark féle csapda segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet jégfűrdőn lehűtjük és 300 ml l,2n vizessósavval kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd éterrel kezeljük és a vizes réteget elválaszt juk. A szerves oldatot 1,2 n sósavval mossuk. A savas vizes oldatokat egyesítjük és éterrel kétszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó vörös olajat (42 g) 400 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Narancsszínű viszkózus olaj alakjában 32,2 g racém-3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-4-oxo-2H-1 -benzopirán-1 -il)-propá nsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 58,1 %.
2. példa
1,5 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hÍdroxi-2-metil-4oxo-2H-l-benzopirán-2-i!)-propánsav-etiIészter és 8 ml tetrahidrofurán oldatához keverés és jégfürdőn való hűtés közben 1,4 ml bór-trifluorid-éterátot adunk 2 perc alatt. Az elegyet 0-5 ’C-on 5 percen át keverjük, majd 5,4 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk hozzá. A keverést 0-5 ’C-on 2,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet jégecet hozzáadásával megbontjuk Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű olajat 50 g szilikagélen kromatQgrafál juk és 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Színtelen olaj alakjában 0,9 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hÍdroxi-2-metil-l-benzopirán-2-il)-prop ánsav-etilésztert akpunk, kitermelés 63%.
Analízis Cl 5H20O4 képletre: számított: C: 68,16, H: 7,63%, talált: C: 67,86, H: 7,60%.
3. példa
120 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió és 0,5 ml vízmentes NJí-dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 292 mg racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-2H-l -benzopirán-2-il)-propánsav-etilészter 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 percen át keverjük, ekkor 364 mg 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi3’-n-propil-acetofenon és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel és híg sósavval kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk 523 mg narancsszínű olajat kapunk amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk Halványsárga olaj alakjában 257 mg racém 3-[7-(3/4-acetíl-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-propoxi)-3,4 -dihidro-2-metil-2H-l-benzopirán-2-il]-propáns av-etilésztert kapunk. Kitermelés: 46,5%.
Analízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, talált: C: 69,65, H: 7,73%.
4. példa
1,55 g, a 3. példa szerint előállított észtert 35 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-vízelegyben felveszünk és keverés közben 2,3 g lítium-hidroxi-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk Az éteres extraktumot elöntjük). Avizes oldatotpH 1 értékre savanyítjuk telített vizes oxálsav hozzáadásával és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk Viszkózus sárga olaj alakjában 1,4 g racém 3-[7-(3-/4-acetiI-3-hidroxi-211
-11HU 202512Β propü-fenoxi/-propoxi)-3,4-dihidro-2-metü-2H-l -benzopirán-2-U]-propánsavat kapunk. Kitermelés: 95,8%.
Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 68,62, H: 7,23%.
5. példa
3,88 g 2’,4’-dihidro-3’-n-propü-acetofenon, 3,17 g levulinsav-etilészter, 0,83 ml pirrolidín és 20 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a víz eltávolítása közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett, 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott sötét vörösbarna elegyet lehűtjük, 25 ml 1 n sósavval kezeljük és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Víz hozzáadása után a reakcióelegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott sötétvörös olajat (5,1 g) 100 g szüikagélen kromatografáljuk és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etü-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2,9 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-4-oxo-n-propü-2H-l-benzopirán-2-ü) -propánsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 45,3%.
Analízis Cl 8H24O5 képletre: számított: C: 67,48, H: 7,55, talált: C: 67,31,H: 7,54%.
6. példa
A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 257 mg racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-4-oxo-8-n-propü-2H-1 -benzopirán-2-ü)-prop ánsav-etüésztert borán-tetrahidrofurán eleggyel és bór-trifluorid-éteráttal redukálunk. Halványsárga olaj alakjában 195 mg racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopirán-2-il)propánsav-etüésztert kapunk (szlikagélen történő kromatografálás után).
Analízis C18H26O4 képletre: számított: C: 70,56, H: 8,55%, talált: C: 70,01, H: 8,28%.
7. példa
108 g 50%-os, hexánnal előmosott, ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 1 ml vízmentes N,N-dimetü-formamiddal képezett szuszpenziójához keverés közben 268 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi2-metü-3-n-propü-2H-l-benzopirán-2-il)-propán sav-etilészter és 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid oldatát adjuk szobahőmérsékleten 1 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 313 mg 4’-(3-bróm-propoxi)2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofenon 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetü-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 0,3 g nátrium-jodidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a reakciót 1 ml víz hozzáadásával leállítjuk. 30 perc elteltével 0,3 g lítium-hidroxid-monohidrát és 1 ml víz oldatát adjuk hozzá, majd a keverést 3 órán át folytatjuk. Az elegyet 1 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott olajos narancsszínű terméket (1,7 g) 50 g szüikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Viszkózus sárga olaj alakjában 310 mg racém 3-(7-(3/4-acetU-3-hidroxi-2-n-propü-fenoxi/-propoxi)-3 ,4-dihidro-2-metü-8-n-propü-2H-l- benzopirán2-U]-propánsavat kapunk, kitermelés: 69,1% (vákuumban 60 ’C-on történő szárítás után).
Analízis C30H40O7 képletre:
számított: C: 70,29, H: 7,87%, talált: C: 70,19, H: 7,99%.
8. példa g 2’,5’-dihidro-acetofenont 14,2 g levulinsav10 etüészterrel 12,3 ml pirrolidín jelenlétében 200 ml toluolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket (20,5 g) magasnyomású folyadékkromatográfiás úton (szüikagél; 2:1 arányú hexán-etüacetát elegy) tisztítjuk.
Sárga olaj alakjában 17,6 g racém 3-(3,4-dihidro-6hidroxí-2-metü-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-ü)-pro pánsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 64,1%.
Analízis Cl 5H18O5 képletre: számított: C: 64,74, H: 6,52%, talált: C: 64,28, H: 6,64%.
9. példa
8,25 g racém 3-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü4-oxo-2H-1 -benzopirán-2-ü)-propánsav-etüészter és 50 ml vízmentes diglim oldatához 7,29 g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk keverés közben jégfürdőn történő hűtés közbeni Az elegyet 10 percen át 0-5 ’C-on keverjük, majd 1,75 g borán-dimetüamin komplexet adunk hozzá. A keverést szobahő30 mérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd 5 ml jégecetet adunk hozzá, és az oldatot hideg vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített szerves extraktumokat nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A nyerstermék jelentős mennyiségű kiindulási ketont is tartalmaz és a fenti redukciós eljárásnak és feldolgozásnak ismét alávetjük 8,1 g sárga olajat kapunk, amelyet preparatív magasnyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítunk (szüikagél; 2:1 arányú hexán-etüacetát elegy). Sárga olaj alakjában 5,8 g racém 3-(3,4-dihidro-6-hídroxi-2-metü-2H-1 -benzopirán-2-ü)-p ropánsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 74,1%.
10. példa
A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,695 g racém S^-dihidro-ő-hidroxi^-metü1 lH-benzopirán-2-propánsav-etüésztert 0,939 g 4’(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofe nonnal alkilezünk, nátrium-hidrid és nátrium-jodid jelenlétében, vízmentes Ν,Ν-dimetü-formamidban. Elszappanosítás után (1,25 g lítium-hidroxidmonohidráttal) 1,4 g nyers savat kapunk 50 g szüikagélen történő kromatografálás és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etüacetát elegyekkel történő eluálás után színtelen olaj alakjában 0,837 g racém 3-(6-(3/4-acetil-3-hidroxi-2-propü-fenoxi/-propoxi)-3,4 -dihidro-2-metü-2H-1 -benzopirán-2-U]-propánsa vat kapunk, kitermelés: 67%.
Analízis C27H34O7 képletre:
számított: C: 68,92, H: 7,38%, talált: C: 68,36, H: 7,20%.
11. példa
0,9 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü-2H65 1 -benzopirán-2-karbonsavat a 7. példában ismerte-12HU 2025J2Β tett eljárással analóg módon 1,5 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propil-acetofenonnal alkilezünk, 12,16 millimól nátrium-hidrid és 10 millimól nátrium-jodid jelenlétében, Ν,Ν-dimetil-formamidban. Az 1,5 g lítium-hidroxid-monohidráttal történő elszappanosítás után kapott nyers savat szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Csaknem fehér, 108-110,5 *C-on olvadó termék alakjában 1,6 g racém 6-[3-(4-acetíl-3-hidroxi-2propü-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2-metü-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat kapunk.
Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,83%, talált: C: 67,92, H: 6,97%.
12. példa
365 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót hexánnal mosunk és 32 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 1 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-hidroxi-2H-l-benzopi rán-2-karbonsav-metilésztert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd
3,2 ml (4,47 g) allil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. 1,8 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk és preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (szilikagél, 19:1 arányú exán-etilacetát elegy) tisztítunk. Halványsárga olaj alakjában 772 mg (67,2%) racém 3,4Úihidro-2,5,7,8-tetrametil-ó-{2propeniloxi)-2H-l-benzopirán-karbonsav-metilés ztert kapunk A terméket ledesztilláljuk [fp.: 105107 ’C (fürdőhőmérséklet), 0,02 Hgmm]. A kapott olaj állás közben megszilárdul, op.: 68-70 ‘C.
Analízis C18H24O4 képletre: számított: C: 71,03,H: 7,95%, talált: C: 71,37, H: 7,90%.
13. példa
1,8 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-ó-(2propeniloxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-meti lészter és 36 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 1,98 g borán-dimetilszulf id elegyet adunk keverés és jégfürdőn történő hűtés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0-5 ‘C-on keverjük, majd 9 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk Az elegyet 10 percen át 0-5 ‘C-on keverjük, az elegyhez 6,84 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2,2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk Az elegyet 510 ‘C-on 1 órán át keverjük, majd 7 ml 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet éterrel a szokásos módon dolgozzuk fel. 2 g olajat kapunk, amelyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (szilikagél; 1:1 arányú hexán-etilacetát elegy) tisztítunk Színtelen olaj alakjában 1,22 g (64%) racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(3-hidroxi-propo xi)2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilésztert kapunk
Analízis C18H26O5 képletre: számított: C:67,06,H:8,13%, talált: C: 67,39, H: 8,19%.
14. példa
0,3 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-6-(3hidroxi-propoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav -metüészter, 5 ml vízmentes metilén-klorid és 0,33 ml trietil-amin oldatához 0,17 ml metán-szül fonil-kloridot adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 1 n sósavval kezeljük és metilén-kloriddal a szokásos módon feldolgozzuk Olaj alakjában 0,461 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-6-(3-metán-szulfoniloxi -propoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilés ztert kapunk; az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
15. példa
A14. példa szerint előállított nyers metán-szulfonát (kb. 0,932 millimól), 595 mg nátrium-jodid és 5 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 43,5 órán át keverjük, majd vízzel kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az éteres extraktumokat híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk). Az olajos terméket (391 mg) 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 és 9:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Színtelen olaj alakjában 306 mg racém, 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-6-(3-jódpropoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilész tért kapunk, kitermelés: 76,0%. Másik kísérletben az ily módon előállított szilárd jodid kristályosítás után 73-75,5 °C-on olvad.
16. példa
0,137 g 2’,4’-dihidroxi-3’-n-propil-acetofenon, 0,195 g vízmentes kálium-karbonát és 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a 15. példa szerint előállított jodidnak (0,306 g) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 31 órán keresztül 60 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavval kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk Az olajos terméket (0,406 g) 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Halványsárga olaj alakjában 0,291 racém 6-[3-(4-acetü-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5 ,7,8-tetrametü-2H-l -benzopirán-2-karbon- savmetilésztert kapunk, kitermelés: 82,5%. Másik kísérletben etanolos kristályosítás után 121-123‘Con olvadó színtelen szilárd anyagot kapunk
Analízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, talált: C: 69,31,H: 7,67%.
17. példa
0,246g, a 16. példa szerint előállított metüészter, 0,227 g nátrium-hidroxid, 8 ml metanol és 2 ml víz elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk A nyersterméket éterben újraoldjuk és az oldatot híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk A vizes lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Állás közben kristályosodó sárga olaj alakjában 0,161 g terméket kapunk, kitermelés: 67,3%. Benzol-hexán elegyből történő átkristályosí13
-13HU 202512Β tás után 137-139 ’C-on olvadó színtelen szilárd anyag alakjában racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetra metil-2H-1 -benzopiráa-2-karbonsavat kapunk.
Analízis C28H36O7 képletre: számított: C: 69,40, H: 7,49%, talált: C: 69,28, H: 7,58%.
18. példa
1,42 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametÍl-6hidroxi-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-metilésztert a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,79 g allil-bromiddal alkilezünk, 5,58 millimól nátrium-hidrid jelenlétében, vízmentes Ν,Ν-dimetilformamidban. Sárga olaj alakjában 1,35 g racém
3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(2-propeniloxi)2H-l-benzopirán-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 83,1% (szilikagélen történő kromatografálás és 9:1 arányú bexán-etilacetát eleggyel végezett eluálás után).
Analízis C19H26O4 képletre: számított: C: 71,67, H: 8,23%, talált: C: 71,54, H: 8,25%.
19. példa ml 1 mólos jéghideg tetrahidrofurános boránoldathoz keverés közben 2 ml (1,64 g) ciklohexán és 6 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük Az elegyet másfél órán át 0-5 ’C-on keverjük A képződő diciklohexil-borán szuszpenzióhoz 1,59 g, a 18. példa szerint előállított allil-éter 4 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 ’C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, s ekkor 20 ml 1 mólos metanolos nátrium-acetát-oldatot, majd
23,8 ml 0,4 mólos metanolos jód-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 3,1 ml vizes nátrium-tioszulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket (4,4 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 és 9:1 arányú hexán-etílacetát elegyekkel eluáljuk Olaj dákjában 1,71 g (76,7%) racém 3,4-dihidro-6-(3-jód-propoxi)2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-m etilésztert kapunk.
20. példa
A16. példában ismertetett eljárással analóg módon 328 mg 2’,4’-dihdiroxi-3’-n-propil-acetofenont 756 mg, a 19. példa szerinti jodíddal alkilezünk, 467 mg vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban. 0,789 g (91,1%) racém 6-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil2H-1 -benzopirán-2-ecetsav-metilésztert kapunk, szilikagélen történő kromatografálás és 4:1 arányú hexán-éter eleggyel végzett eluálás után, sárga olaj alakjában.
21. példa
0,669 g, a 20. példa szerint előállított metil-észtert a 17. példában ismertetett eljárással analóg módon nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk A nyers savat 30 g szilikagélen kromatografáljuk és
2:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Sárga üvegszerű anyag alakjában 0,386 g racém 6-[3-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-di -hidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-ece t-savat kapunk. Kitermelés: 59,6%.
Analízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, talált: C: 69,63, H: 7,89%.
22. példa
0,8 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-npropil-2H-1 -benzopirán-2-propánsav-etilészter és 8 ml piridín oldatához keverés közben 0,37 g ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat 1 n sósavval és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). Az olajos terméket (1,0 g) 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk Halványsárga olaj alakjában 0,575 g racém 3-(7-acetoxi-3,4-dihidro-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopir án-2-il)-propánsav-etilésztert kapunk Kitermelés: 63,3%.
Analízis C20H28O5 képletre: számított: C: 68,94,H: 8,10%, talált: C: 68,73, H: 8,06%.
23. példa
276 mg racém 3-(7-acetoxi-3,4-dihidro-2-metil8-n-propil-2H-1 -benzopirán-2-il)-propánsav-etil észter és 2 ml jégecet szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,21 ml bőr-trifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegyet 105 ’C-on 24 órán át keverjük, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk Az éteres oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk és a szokásos módon feldolgozzuk 298 mg sárgásbarna olajat kapunk, amelyet 30 g szilikagélen kromatogr af álunk és 4:1 arányú toluol-etilacetát elegygyel eluálunk Csaknem fehér, szilárd anyag alakjában 183 mg racém 3-(6-acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán-2-il)-pro pánsavat kapunk Op.: 154-156 ’C, kitermelés: 72,1%.
Analízis Cl 8H24O5 képletre: számított: C: 67,48, H: 7,55%, talált: C: 67,17, H: 7,72%.
24. példa
692 mg racém 3-(6-acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán-2-il)-pro pánsav és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 10 ml vízmentes etanollal képezett oldatát 17 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmaza mellett forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és kevés nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk az etanol eltávolítása céljából. A maradékot éterrel kezeljük és az éteres oldatot a szokásos módon dolgozzuk fel. 752 mg sárga olajat kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 4:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk Sárga olaj alakjában 706 mg racém 3-(6acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-n-propil2H-1 -benzopirán-2-il)-propánsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 93,9%.
-14HU2025J2B
Analízis C20H28O5 képletre: számított: C: 68,94, H: 8,10%.
talált: C: 68,86, H: 7,85%.
25. példa
263 mg racém-3-(6-acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán-2-il)-pro pánsav-etilészter, 222 mg vízmentes kálium-karbonát, 0,39 ml 1,3-dibróm-propán, 6 ml vízmentes aceton és 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formaniid elegyét 16 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 0,25 g vízmentes kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet újabb 25 órán át keverés közben visszacióelegyet lehűtjük, az illékony anyagokat előbb vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban, majd nagyvákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel és acetonnal kezeljük és a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk A szűrletet vákuumban bepároljuk Narancssárga olaj alakjában 359 mg racém 3-(6acetil-7-(3-brőm-propoxi)-3,4-dÍhidro-2-metil-8 -n-propil-2H-l-benzopirán-2-il)-propánsav-etilés ztert kapunk
26. példa
335 mg racém 3-(6-acetil-7-(3-bróm-propoxi)3,4-dihidro-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán -2-il)-propánsav-etilészter, 143 mg 2’,4’-dihidroxi3’-n-propil-acetofenon, 217 mg vízmentes káliumkarbonát és 3 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét keverés közben 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk További 100 mg kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet keverés közben további 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd szobahőmérsékletre hűtjük, 1 n sósavval óvatosan pH 1 értékre savanyítjuk majd vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk A maradékot 50 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk Sárga olaj alakjában 219 mg (52,6%) 3-[6-acetil-7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4-dih idro-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirán-2-il]propánsav-etilésztert kapunk
27. példa
191 mg, a 26. példa szerint előállított vegyületet 5 ml 3:2 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben, 273 mg lítium-hidroxi-monohidráttal a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk Szilikagélen történő kromatografálás után sárga viszkózus olaj alakjában racém 3-[6-acetil-7/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi)-propoxi /-3,4-dihidro-2-metil-8-n-propil-2H-l-benzopirá n-2-ilj-propánsavat kapunk
Analízis C32H42O8 képletre: számított: C: 69,29, H: 7,63%, talált: C: 69,07, H: 7,79%.
28. példa
809 mg racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-5,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert
1,2 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propil28 acetofenonnal alkilezünk, 448 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió és 1,2 g nátríumjodid jelenlétében, vízmentes dimetil-formamidban, a 7. példában ismertetett eljárással adalóg módon. 1,2 g lítium-hidroxid-monohidráttal történő elszappanosítás után 1,6 g nyers kristályos savat kapunk A terméke t50 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etilacetát elegygyel eluáljuk Csaknem fehér, 144-147 ’C-on olvadó szilárd anyag alakjában 1,2 g racém 6-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil)-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihid ro-5,7,8-trimetil-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk Kitermelés: 83,2%.
Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 68,68, H: 7,02%.
29. példa g p-benziloxi-fenol, 20 ml frissen desztillált akrozein, 70 ml metanol és 0,5 ml tömény kénsav elegyét 150 ’C-on nyomásálló edényben 2 órán át keverjük A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel hígítjuk Az éteres oldatot vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a szokásos módon feldolgozzuk. A barna olajos maradékot (47,9 g) 250g szilikagélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. 23,1 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet 300 g szilikagélen ismét kromatografálunk és 9:1 arányú hexán etilacetát eleggyel eluálunk Sárga olaj alakjában 12,8 g racém 3,4-dihidro-2metoxi-6-(fenil-metoxi)-2H-1 -benzopiránt kapunk, kitermelés: 37,9 %. A terméket 200 ml acetonban oldjuk és 120 ml 2 n vizes sósavat adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepárolva az aceton nagy részét eltávolítjuk A vizes maradékot éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). 12,1 g halványsárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 250 g szilikagélen kromatografálunk és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk Halványsárga szilárd anyag alakjában 9,8 g racém 3,4-dihidro-6(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-2-olt kapunk, kitermelés: 80,7%, op.: 92,6-95 ’C.
Analízis C1 óH 16O3 képletre: számított: C: 74,98, H: 6,29%, talált: C:74,78,H:6,41%.
30. példa
1,8 g racém 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-ol és 2,6 g (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforán 20 ml toluollal képezett oldatát 22 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük és 50 g szilikagéllel toluolban töltött oszlopra visszük fel. Az oszlopot toluollal és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1.7 g (74,2%) racém 3,4-dihidro-6-(fenil-metoxi)2H-l-benzopirán-2-ecetsav-etilésztert kapunk. A terméket 25 ml vízmentes etanolban oldjuk és az oldatot 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor je15
-15.HU 202512 Β lenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel másfél óra után végetér. A katalizátort szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában l,2gracém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-1 -benzopirán-2-ecetsav-etüészt ért kapunk, kitermelés: 97,6%.
31. példa
1,2 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-etüészter, 1,8 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propil-acetofenon, 1,6 g vízmentes kálium-karbonát, 30 ml vízmentes aceton és ml vízmentes dimetil-formamid elegyét keverés közben 23 órán át vísszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. További 1,6 g kálium-karbonát hozzáadása után a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd óvatosan 1 n vizes sósavba öntjük A reakcióelegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A kapott barna olajat (3,7 g) 50 gszüikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk 1,6 g halványsárga olajatkapunk. Anyert észter és 3,0 g lítium-hidroxid-monohidrát 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel képezett oldatát szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük A kapott oldatot vízzel hígítjuk és 2 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk A reakcióelegyet éterrel a szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott olajat 50 g szüikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk Halványsárga szilárd anyag alakjában 831 mg (37%) racém 6-/3-(4-acetU-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihid ro-2H-l-benzopirán-2-ecetsavat kapunk, op.: 102,5-105’C.
Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,8 3%, talált: C: 68,03, H: 6,75%.
32. példa
17,5 g (karbetoxi-metilén)-trifenil-foszforán és 11,4 g 4-benziloxi-2-hidroxi-benzaldehid 200 ml toluollal képezett elegyét keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradék (28,2g)3-/(4’-benzü-oxi-2’-hidroxi)-fenil/-propénsav-etüésztert és trifenü-foszfin-oxidot tartalmaz. A kapott terméket 300 ml etil-acetátban oldjuk és atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten 0,35 g platina-oxid jelenlétében hidrogénezzük A katalizátort szűrjük és a szűrletet bepároljuk 28,1 g terméket kapunk, amely 3-/(4’-benzüoxi-2’-hidroxi)fenil/-propánsav-etüésztert tartalmaz.
A kapott terméket 100 ml 5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldattal kezeljük és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk Az éteres réteget elöntjük A vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és 1:1 arányú éter-tetrahidrofurán eleggyel a szokásos módon feldolgozzuk 9,8 g 3(/4’-benziloxi-2’-hidroxi/-fenü)-propánsavat kapunk A terméket 98 ml ecetsavanhidridben oldjuk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldatot 100 ml metanollal kezeljük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk A metanolos kezelést és a bepárlást kétszer megismételjük és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagélen; eluálószer: 4:1 arányú hexán-etilacetát elegy). Szilárd anyag alakjában 6,2 g 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-1 -benzopirán-2-ont kapunk. Kitermelés: 48,8%.
33. példa
6.2 g 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-l-benzopirán-2-on és 80 ml diklór-metán oldatához 20 ml diizobutil-alumínium-hidrid oldatot (25%-os toluoolos) csepegtetünk -76 ’C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük majd 5 ml metanolt adunk óvatosan hozzá. Az oldatot 25 ml 1 n kénsavba öntjük és az elegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A maradékot (5,9 g) nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk (szüikagélen; 3:1 arányú hexán-etü-acetát elegy). Színtelen szüárd anyag alakjában 4,8 g racém 3,4-dihidro-7-(fenilmetoxi)-2H-l-benzopirán-2-olt kapunk, kitermelés: 76,8%. Op.: 64-65,5’C.
Analízis C16H16O3 képletre: számított: C: 74,98, H: 6,29%, talált: C: 74,44, H: 6,38%.
34. példa
2.2 g racém 3,4-dihidro-7-(fenil-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-olt a 30. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,2 g (karbetoxi-metüén)-trifenüfoszforánnal kondenzálunk. Sárga olaj alakjában 2,6 g racém 3,4-dihidro-7-(fenil-metoxi)-2H-lbenzopirán-2-ecetsav-észtert kapunk, kitermelés: 92,8% (oszlopkromatográfiás tisztítás után). A terméket 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében a 30. példában leírt módon hidrogénezzük. Halványsárga olaj alakjában 1,9 g racém 3,4dihidro-7 -hidroxi-2H-l -benzopirán-2-ecetsav-eti lésztert kapunk
35. példa
0,9 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-etilésztert 3 g 4’-/3-bróm-propoxi/-2’-hÍdroxi-3’-n-propü-acetofenonnal a 31. példában leírt módon alldlezünk A nyersterméket (2,6 g) 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 1,2 g kívánt észtert kapunk A terméket 2,0 g lítium-hidroxid-monohidráttal elszappanosít juk, a 31. példában leírt módon. A nyers savat (1,1 g) 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 2:1 és 1:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga szüárd anyag alakjában 682 mg racém 7/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3 ,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-ecetsavat kapunk, kitermelés: 40,5%, op.: 107-109,5 ’C.
Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,83%, talált: C: 68,07, H: 6,87%.
-16HU 202512Β
36. példa
8,75 g 6-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etilészter és 200 ml ecetsav oldatát 2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson szobahőmérsékleten 17 órán át rázatás közben hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,85 g nyersterméket kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítunk (oldószer-rendszer: 3:1 arányú hexán-etüacetát elegy). 4,9 g tiszta kristályos racém
3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbo nsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 59%. A színtelen szüárd anyag 72-74 ’C-on olvad.
Analízis C12H14O4 képletre: számított: C: 64,85, H: 6,35%, talált: C: 64,57, H: 6,45%.
37. példa
2,23 g racém 6-hidroxi-kromán-2-karbonsavetilészter és 30 ml ecetsav oldatába 20-25 ’C-on bór-trifluorid gázáramot vezetünk. A gáz bevezetése alatt az exoterm reakció kézbentartása céljából a hőmérsékletet hidegvizes fürdő segítségével szabályozzuk (30-40 perc). A hűtőfürdőt eltávolítva a reakcióelegyet 5 órán át 80 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük és óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A terméket 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk Viszkózus olaj alakjában l,6gracém7-acetil-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 60%.
38. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g racém 6-hidroxi-kromán-2-karbonsavetilészterből 27,3 %-os kitermeléssel racém 6-/3-(4acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-di hidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. A fehér kristályos anyag 125-127 ’C-on olvad.
Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,27, H: 6,67%.
39. példa
1,6 g racém 7-acetiI-6-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etüészter, 3,0 g kálium-karbonát, 5 ml 1,3dibróm-propán, 60 ml vízmentes aceton és 30 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, éterrel hígítjuk és óvatosan 1 n sósavval kezeljük A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk A nyers bróm-propil-származékot (2,1 g) 30 ml acetonban oldjuk és 1,2 g 2’,4’-dihidroxi-3’-propü-acetofenon, 2,5 g vízmentes kálium-karbonát, 30 ml vízmentes aceton és 30 ml dimetil-formamid elegyéhez adjuk A reakcióelegyet 25 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk. Az oldószer nagy részének eltávolítása után a terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat nátrium-kloríd-oldattal mossuk és szárít juk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket (3,1 g) szilikagélen kromatografáljuk 1,3 g kívánt észtert kapunk, kitermelés: 43%. A terméket oly módon hidrolizáljuk, hogy 1,3 g észter 18 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,2 g lítium-hidroxid-monohidrát és 18 ml víz oldatát adjuk Azavaros reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük majd 1 n sósavba öntjük és a terméket éterrel extraháljuk A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk Akapott viszkózus sárga olajat (1,2 g) szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk Fehér kristályos anyag alakjában 0,778 g racém 7-acetü-6-/3-(4-acetü-3hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihidro-2H -l-benzo-pirán-2-karbonsavat kapunk, kitermelés: 27,3%. Op.: 140,5-142,5 ’C (etü-acetátból).
Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C:66,44,H:6,51%.
40. példa
1,09 g 7-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etüészterből a 36. példában ismertetett hidrogénező eljárással 53%-os kitermeléssel racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etüésztert állítunk elő. A kristályos szilárd anyag etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 81 -82,5 ’C-on olvad.
Analízis C12H14O4 képletre: számított: C: 64,85, H: 6,35%, talált: C: 64,60, H: 6,26%.
41. példa
1,1 g racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etilésztert 10 ml 1:1 arányú ecetsavanhidrid-piridin eleggyel kezelünk és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot (1,2 g) 12 ml jégecetben oldjuk és 126 g bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd lehűtjük, óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát és jég elegyébe öntjük és a terméket 1:1 arányú tetrahidrofuránéter eleggyel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,1 g nyers racém 7-hidroxi-6-acetil-kromán2-karbonsavat kapunk. A terméket a következőképpen alakítjuk át a megfelelő etü-észterré:
1,1 g nyers savat vízmentes etanolban 10 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk Az oldószer nagy részét eltávolítjuk A terméket 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter eleggyel extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk 1,2 g nyers etil-észtert kapunk, amely a 6-acetil- és 8-acetilszármazék kb. 7:1 arányú elegyéből áll. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk Színtelen kristályok alakjában 0,7 g racém 6-acetil-3,4-dihidro-7 -hidroxi-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 53,5%. Op.: 93,5-95,5 ’C (etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után).
42. példa g racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etilészter, 1,6 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’17
-17HU 202512 Β propü-acetofenon, 1,6 g vízmentes kálium-karbonát, 25 ml aceton és 12 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 23 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavat adunk óvatosan hozzá és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,6 g narancssárga olajat nyerünk Szilikagélen történő kromatografálás után 1,4 g alkílezett etü-észtert kapunk A nyert terméket 20 ml tetrahidforufánban oldjuk, 2,6 g lítium-hidroxid-monohidrát és 20 ml víz oldatát adjuk hozzá és 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet megsavanyítjuk, a terméket éterrel extraháljuk, nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk 1,3 g halványsárga savat kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk Fehér kristályos anyag alakjában 0,554 g racém 7-[3-/(4-acetü-3-hidroxi-2-propil)-fenoxi/propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbon savat kapunk, kitermelés: 28,7%, op.: 142,5-145 ’C.
Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,34, H: 6,62%.
43. példa
0,840 g racém 6-acetil-7 -hidroxi-kromán-2-karbonsav-etilésztert a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 49,5%-os kitermeléssel racém 6-acetil-7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi/-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2- karbonsavvá alakítunk A színtelen szilárd anyag 176—
178,5 ’C-on olvad (bomlás; etil-acetátból).
Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,27, H: 6,39%.
44. példa
5,52 g 7-hidroxi-8-propil-kromon-2-karbonsavetüésztert a 36. példában ismertetett eljárással analógmódon 43,5%-os kitermeléssel racém 7-hidroxi8-propil-kromán-2-karbonsav-etilészterré hidrogénezünk. Viszkózus halványsárga olajat kapunk.
45. példa
A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-8-propü2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert 79,5%os kitermeléssel a megfelelő 6-acetü-származékká alakítunk Viszkózus olajat nyerünk
46. példa
A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g racém 7-hidroxi-8-propil-kromán-2-karbonsav-etüésztert racém 7-[3-/4-acetil-3-hidroxi2-propil-fenoxi/-propoxi]-3,4-dihidro-8-propil-2 H-l-benzopirán-2-karbonsawá alakítunk. A halványsárga szilárd anyag 105-107 ’C-on olvad.
Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 69,06, H: 7,29%.
47. példa
0,85 g racém 6-acetü-7-hidroxi-8-propil-kromán-2-karbonsav-etüészter, 1,2 g vízmentes káliig um-karbonát, 2,3 ml 1,3-dibróm-propán, 0,1 g 18korona-6-éter és 20 ml acetonitrü elegyét 23 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk A szerves fázist nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 1,2 g bróm-propilszármazékot nyerünk. A kapott bromidot a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal történő alkilezéssel, majd elszappanosítással racém 6-acetil-7-/3-(4acetil-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-di hidro-8 -propü-2H-1 -benzopirán-2-karbonsawá alakítjuk. Összkitermelés: 40%. Afenti savat színtelen, 108—110,5 ’C-on olvadó szüárd anyag (etü-acetát—hexán elegyből) alakjában kapjuk
Analízis C29H36O8 képletre: számított: C: 67,95, H: 7,08%, talált: C: 68,16, H: 7,20%.
48. példa
A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy 1,3-dibróm-propán helyett 1,5-dibróm-pentánt alkalmazunk A racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H1 -benzopirán-2-karbonsav-etüészterből 32,8%-«, kitermeléssel racém 6-acetil-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H- J -benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. A szintéi :n szilárd anyag 113-115 ’C-on olvad (etüacetát—hexán elegyből).
Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%, talált: C: 67,61, H: 6,80%.
49. példa
A 39. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 1,3-dibróm-propán helyett 1,7-dibróm-heptánt alkalmazunk fiy módon racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirán-2-karbonsav-etilészterből racém 6acetü-777-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-h eptiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbon savat állítunk elő. Aszíntelen szilárd anyag etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 133-135 ’C-on olvad. Összkitermelés: 39,1%.
Analízis C30H38O8 képletre: számított: C: 68,42, H: 7,27%, talált: C:68,22,H:7,18%.
50. példa
A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,62 g racém 8-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészterből racém 8-acetiI-7-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propfl-fenoxi) -propoxi/-3,4-dihidro-2H-l -benzopirán-2- karbonsavat állítunk elő, 27,7%-os összkitermeléssel. A színtelen szilárd anyag etü-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 146,5-148,5 ’Con olvad.
Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,51, H: 6,47%.
51. példa
0,125 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü-18HU 202512Β
2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészterből racém
3,4-dihidro-7-acetil-6-hidroxi-2-metil-2H-l-ben -zopirán-2-karbonsav-etilésztert állítunk elő 65,5/os kitermeléssel, viszkózus olaj alakjában, a 37. példa szerinti eljárással analóg módon.
52. példa
96,5 g racém 3,4-dihidro-7-acetil-6-hidroxi-2metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészterből a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 7-acetil-ó-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-propoxi/-3,4-dÍhidro-2-metil-2H-l-benzo pirán-2-karbonsavat állítunk elő, habszerű anyag alakjában, 65,7%-os kitermeléssel.
53. példa
1,14 g 4-benziloxi-2-hidroxi-benzaldehid, 0,125 g l,4-diazabiciklo[2.22]oktán és 0,65 g akrilnitril elegyét argon-atmoszférában 2 órán át 8085 ’C-on melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter elegyben oldjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket (1,10 g) szilikagélen kromatografáljuk. 0,6 g 7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonitrilt kapunk, kitermelés: 45,7%. A színtelen szilárd anyag etilacetát-hexán elegyböl történő kristályosítás után 95-98 ’C-on olvad.
Analízis Ci 7H13O2 képletre: számított: C: 77,55, H: 4,98, N: 5,32%, talált: C:77,41,H:5,00,N:4,80%.
54. példa
2,2 g 7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonitrilt 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-etanol elegyben oldunk és 20 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet argon-atmoszférában 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután további 10 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet keverés közben további 27 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval megsavaynítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot (2,2 g) 0,3 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 30 ml etanolban oldjuk, az oldatot argon-atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószer nagyrészét eltávolítjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,3 g nyers etilésztert kapunk, amelyet szilikagélen történő kromatograf álással tisztítunk. Kristályos anyag alakjában 1,4 g 7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
55. példa
1,4 g, az 54. példa szerint előállított észtert 25 ml vízmentes etanolban oldunk és atmoszférikus nyomáson 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort diatomaföldön leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,9 g racém 3,4-dihidro-736 hidroxi-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etilésztert kapunk.
56. példa
Az 55. példa szerint előállított etilésztert a 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 17,7%-os összkitermeléssel racém 7-/3-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihidro-2H -l-benzopirán-3-karbonsavvá alakítjuk. A színtelen szilárd anyag etilacetát-éter-hexán elegyböl történő kristályosítás után 153,5-155,5 ’C-on olvad.
Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,46, H: 6,66/.
57. példa
0,9 g racém 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etüésztert 5 ml pirídinben oldunk és 1,2 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk A szerves réteget 2 n sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g nyers acetátot kapunk, amelyet 10 ml jégecetben oldunk és 1 ml bór-trifluoridéterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 ’C-on argon-atmoszférában 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és étert adunk hozzá. A szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,0 g narancssárga olaj marad vissza, amelyet a 41. példában ismertetett eljárással analóg módon etanollal észterezünk. Racém ó-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3-kar bonsav-etilésztert kapunk.
58. példa
Racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirán-3-karbonsav-etilésztert a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 6-acetil7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi /-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-3-karbonsawá alakítunk. A színtelen szilárd anyag etilacetát-hexán elegyböl történő kristályosítás után 127-129 ’C-on bomlás közben olvad.
Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,45, H: 6,43%.
59. példa
A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,3 g racém 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert nyers racém 7hidroxi-6-acetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2karbonsawá alakítunk (11 g, kitermelés: 93%).
g ily módon előállított nyers savat 3,8 g (-)(2R,3R)-bután-diol 30 ml toluollal képezett oldatával reagáltatunk, 0,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az éteres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,8 g nyersterméket kapunk, amely a 619
-19HU 202512Β acetil- és 8-acetil-mono-butándiol-észter-származékok kb. 7:1 arányú keverékéből áll. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítása után viszkózus halványsárga olaj alakjában 0,8 g [2R,S-2-[(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7- hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 -benzopir án-2-karbonsav-1 -metil-2-h idroxi-propil-észtert kapunk.
60. példa
A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,5 g [2R,S-2-[(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-hidroxi3,4-dihidro-2H-l -benzopir án-2-karbonsav-l -met il-2-hidroxi-propil-észter, 12 ml 1,5-dibróm-pentán, 7,2 g vízmentes kálium-karbonát, 100 ml aceton és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid felhasználásával 2,6 g [2R,S-2-[(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-(5-brómpentil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsa ν-2-hidroxi-l-metil-propil-észtert állítunk elő. Kitermelés: 50%. A kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (2:1 arányú toluol-etilacetát elegy) visszakeringetéssel szétválasztjuk. A kevésbé poláros diasztereoizomer etil-éteres átkristályosítása után 786 mg [2S-[2p(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5-bróm-pentil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-1 - benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-l-metil-propil-és ztert kapunk, op.: 94,5-98 ’C; [a] d= -7,99° (c-1, kloroform). Színtelen szilárd anyag.
Analízis C2lH29BrOó képletre: számított: C: 55,15, H: 6,39%, talált: C: 54,79, H: 6,20%.
A polárosabb diasztereoizomer etiléteres átkristályosítása után 1,03 g [2R-[2a(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5-bróm-pentil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-l- benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-l-metil-propil-és ztert kapunk. Op.: 80-83 ’C, [a]25D“ -21,49’ (c-1, kloroform). Színtelen szilárd anyag.
Analízis C21H29B1O6 képletre: számított: C: 55,15, H: 6,39%, talált: C: 55,06, H: 6,39%.
61. példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon 199,8 mg [2S-[2p(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5bróm-pentil)-oxiJ-3,4-dihidro-2H-í-benzopirán2-karbonsav-2-hidroxi-1 -metil-propil-észtert 2’,4’-dihidroxi-3’-n-propil-acetofenonnal alkilezünk. Szilikagél-oszlopon történő kromatografálással történő tisztítás után 106 mg (42,8%) [2S[2p(lRx,2Rx)j] -6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi2- propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-ben zopirán-2-karborwav-2-hidroxi-1-metil-propil-és ztert kapunk; [a]2 d- -7,25’ (c-1, kloroform). Op.: 124-127,5 ’C (etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után).
Analízis C32H42O9 képletre: számított: C: 67,35, H: 7,42%, talált: C:67,14,H:7,51%.
62. példa
A 61. példában ismertetett eljárással analóg módon 554 mg, a 60. példa szerint előállított 2R-brómésztert [2R-[2a(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[5-(4-acetil3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro -2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-1 -meti l-propil-észterré alakítunk. Kitermelés: 72,6%. Op.: 100-105 ’C; [a]25D- -15,75’ (c-1, kloroform), etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után).
Analízis C32H42O9 képletre: számított: C: 67,35, H: 7,42%, talált: C: 66,98, H: 7,39%.
63. példa
405 mg, a 61. példa szerint előállított 2S-izomerésztert 0,6 g lítium-hidroxid-monohidráttal 10 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk. Etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 185 mg (S)-6-acetil-7-/5-(4-acetil3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 52,2%. Op.: 94-97,5 ’C, [a] D- +1,25’ (c-1, kloroform).
Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%, talált: C: 66,60, H: 6,70%.
64. példa
A 63. példában ismertetett eljárással analóg módon 502 mg, a 62. példa szerint előállított 2R-izomer-észterből kiindulva 185 mg (R)-6-acetil-7-/5(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,
4- dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat kapunk (etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után}. Kitermelés: 40,7%. Op.: 102,5-108 ’C, [a] d- -1,02° (c-1, kloroform).
Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%, talált: C: 67,26, H: 6,78%.
65. példa g (4,5 millimól) racém 3,4-dihidro-7-hidroxi2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter, 3,7 ml (27,2 millimól) 1,5-dibróm-pentán, 2 g (14,5 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 30 ml aceton és 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyét 20 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 7,2 g sárga folyadékot kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 19:1 és 9:1 arányú toluol-etilacetát elegyekkel eluálunk. Halványsárga olaj alakjában 1,2 g racém 7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 72%.
óó. példa
A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megadott kiindulási anyagokból a felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az összes vegyületet szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és halványsárga olaj alakjában izoláljuk.
Racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-8-propil2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,5dibróm-pentán reakciójával racém 6-acetil-7-/(5bróm-pentíl)-oxi/-3,4-dihidro-8 -propil-2H- 1-ben zopirán-2-karbonsav-etilésztert;
-20HU 202512Β racém 6-acetil-3,4-dihidro-7 -hidroxi-2H-1 benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,5-dibrómpentán reakciójával racém 6-acetil-7-/(5-brómpentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karb onsav-etilésztert;
racém 6-acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-lbenzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,6-dibrómhexán reakciójával racém 6-acetil-7-/(6-bróm-hexil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbons av- etilésztert;
racém 6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-lbenzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,4-dibrómbütán reakciójával racém 6-acetil-7-/(4-bróm-butü)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbons av-etilésztert;
racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-8-propil-2H-lbenzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,5-dibrómpentán reakciójával racém 7-/(5-bróm-pentil)-oxi/3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karbons av-etilésztertés racém 8-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l benzopirán-2-karbonsav-metilészter és 1,5-dibróm-pentán reakciójával racém 8-acetil-7-/(5bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán2-kar-bonsav-etilésztert állítunk elő.
67. példa
1,2 g (3,23 millimól) racém 7-/(5-bróm-pentil)oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-e tilészter, 1,0 g (5,15 millimól) 2’,4’-dihidroxi-3’propil-acetofenon, 1,8 g (13,0 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 30 ml aceton és 15 ml N ,N-dimetil-formamid elegyét keverés közben 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és éterrel hígítjuk Az éteres fázist vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk A maradékot (2,1 g) 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk Sárga olaj alakjában 1,3 g racém 7V5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbo nsav-etüésztert kapunk Kitermelés: 83%.
68. példa
A 67. példában ismertetett eljárással analóg módon a megadott kiindulási anyagok ott közölt mólekvivalens mennyiségeinek felhasználásával az alábbiakban felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az összes vegyületet szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és halványsárga olaj alakjában izoláljuk.
Racém 6-acetil-77(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-eti lészter és 2’,4’-dihidroxi-acetofenon reakciójával racém 6-acetil-775-(4-acetil-3-hidroxi-fcnoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán -2-karbonsav-etilésztert;
racém 6-acetil-7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2*,4’-dihidroxi-acetofenon reakciójával racém 6acetü-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-fenoxi)-pentüoxi/3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilés ztert;
racém 6-acetü-7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-di40 hidro-8-propil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-eti lészter és 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenon reakciójával racém 6-acetil-775-(4-acetü-3-hidroxi2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-8-propil2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilészter t;
racém 77(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2Hl-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2’,4’-dihidroxi-acetofenon reakciójával racém 7-/5-(4acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2 H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert;
racém 6-acetü-7-/(6-bróm-hexil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2’,4’-dihidroxi-3’-hidroxi-acetofenon reakciójával racém 6-acetü-7-/6-(4-acetü-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-hexiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2karbonsav-etilésztert;
racém 6-acetü-7-/(4-bróm-butü)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2’,4’-dihidroxi-3 ’-propil-acetofenon reakciójával racém 6-acetil-7-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-butoxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-1 -benzo pirán-2-karbonsav-etilésztert;
racém 7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-8propil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2’,4’-dihidroxi-acetofenon reakciójával racém 7/5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentŰoxi/-3,4-dihi dro-8-propil-2H-1 -benzópirán-2-karbonsav-etilé sztert;
racém 77(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-8propil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenon reakciójával racém 775-(4-acetÜ-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopirán -2-karbonsav-etilésztert és racém 8-acetil-7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilészter és 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenon reakciójával racém 8-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopir án-2-karbonsav-metilésztert állítunk elő.
69. példa
1,3 g (2,68 millimól), a 67. példa szerint előállított észter, 60 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy és 2,4 g (57,1 millimól) lítium-hidroxid-monohidrát elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk A vizes fázist 2 n sósavval pH1 értékre savanyítjuk és etil-acetáttal háromszor extrabáljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék etil-acetátos átkristályosítása után színtelen szilárd anyag alakjában 0,725 g racém 7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk, op.: 124-126,5 ’C.
Analízis C26H32O7 képletre: számított: C: 68,40, H: 7,07%, talált: C: 68,34, H: 7,29%.
70. példa
A 69. példában ismertetett eljárással analóg módon, a 68. példában szereplő észterek elszappanosításival az alábbi karbonsavakat állítjuk elő:
-21HU 202512Β
Vegyület Op. °C Átkrist. használt oldószer Képlet Mikroanalízis
szám.%C/H talált %C/H
A 105-107 etilacetát- -hexán C28H34O8 67,45/6,87 67,24/6,91
B 183-185,5 etilacetát C25H28O8 65,78/6,18 65,80/6,08
C olaj — C31H40O8 68,87/7,46 68,76/7,70
D 146,5-149 etilacetát- -hexán C23H26O7 66,65/6,32 66,51/6,29
E 138,5-142 etilacetát- -hexán C29H36O8 67,95/7,08 67,99/7,14
F 137-140 etilacetát- -hexán C27H32O8 66,93/6,66 67,21/6,77
G 120-123 etilacetát- -hexán C26H32O7 68,40/7,07 68,70/7,44
H olaj — C29H38O7 69,86/7,68 70,02/7,80
I 134-136 acetonitril C28H34O8 67,45/6,87 67,20/6,84
Az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
A- racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzo pirán-2-karbonsav;
B= racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2karbonsav;
C= racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H -1 -benzopirán-2-karbonsav,
D- racém 7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsav; 40
E- racém 6-acetil-7-/6-(4-acetü-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-hexiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzop irán-2-karbonsav;
F= racém 6-acetil-7-/4-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzo 45 pirán-2-karbonsav;
G= racém 7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-butoxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-benzopi rán-2-karbonsav;
H= racém 7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fe- 50 noxi) -pentiloxi/-3,4 -dihidro-8 -propil-2H-1 -benzo pirán-2-karbonsav;
I- racém 8-acetil-7-//5-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentil/-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-ben zopirán-2-karbonsav. 55
71. példa '
6,5 g (24,6 millimól) (R)-(+)-6-hidroxi-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-kar -bonsav-metilészter, 10,37 g (75,1 millimól) víz- 60 mentes kálium-karbonát, 1,12 g 18-korona-6-éter,
39,3 ml (0,2 mól) 1,5-dibróm-pentán és 150 ml acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 21 órán át keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel és vízzel kezeljük. A szer- 65 vés fázist elválasztjuk, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (68 g) előbb 400 g szilikagélen történő kromatografálással és 49:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálással, majd preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton szilikagélen történő kromatografálással és 9:1 arányú hexánetilacetát elegy mint mozgó fázis felhasználásával tisztítjuk. Szilárd anyag alakjában 9,71 g (95,6%) (R)-(+)-6-/(5-bróm-pentil)-oxí/-3,4-dihidro-2,5,7 ,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-meti lésztert kapunk. Etanolos átkristályosítás után 6465,5 °C-on olvadó színtelen szilárd anyagot kapunk, [a] D- +36,37° (c=2, kloroform).
Analízis C2oH29Br04 képletre: számított: C: 58,12, H: 7,07, Br: 19,33%, talált: C:58,01,H:7,07,Br: 19,20%.
72. példa
A 71. példában ismertetett eljárással analóg módon mólekvivalens mennyiségű (S)-(-)-6-hidroxi3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán2-karbonsav-metilészter és 1,5-dibróm-pentán reakciójával (S)-(-)-6-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzoDÍrán-2-karbonsav-metilésztert állítunk elő, [a] D- -34,60° (c-2, kloroform). Kitermelés: 88,5%.
Analízis C20H29B1O4 képletre: számított: C:58,12,H:7,07,Br: 19,33%, talált: C:58,00,H:7,19,Br: 19,33%.
73. példa
A 71. példában ismertetett eljárással analóg módon 1 g racém 6-hidroxi-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metilészter bői 1,5-dibróm-pentánnal történő alkilezéssel ra22
-22HU 202512Β cém 6-/(5-bróm-péntil)-oxi/-3,4-dihidro-2>5,7,8tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilés ztert állítunk elő. A színtelen szilárd anyag 72,574,5 ’C-on olvad (szilikagélen történő kromatografálás után), kitermelés 90%. 5
Analízis C2űH29BrO4 képletre: számított: C:58,12,H:7,07,Br: 19,33%, talált: C: 58,13, H: 7,15, Br: 19,30%.
74. példa 10
7,35 g (17,8 millimól), a 71. példa szerint előállított (R)-(+)-bróm-észter, 3,85 g (19,8 millimól) 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenon, 8,93 g (64,7 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 154 ml vízmentes aceton és 77 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-for- 15 mamid elegyét keverés közben 5,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakciódegyet lehűtjük és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzd és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, 20 szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat (10,8 g) szilikagélen történő kromatografálással és 2:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel végzett duálással (mozgó fázis), preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 9,1 g 25 (R)-(+)-6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-b enzopirán-2-karbonsav-metilésztert kapunk, kitermelés: 97%. Sárga olaj; [a]2 D« +26,62° (c-2, kloroform). 30
Analízis C31H42O7 képletre: számított: C: 70,70, H: 8,04%, talált: C: 70,06, H: 8,18%.
75. példa 35
A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon a 72. példa szerint előállított S-(-)-bróm-észtert (8,4 g) 4,4 g 2’,4*-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal alkilezünk Sárga olaj alakjában 91%-os kitermeléssel (S)-(-)-6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-pro- 40 pil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrame til-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilésztert állítunk elő.
Analízis C31H42O7 képletre:
számított: C: 70,70, H: 8,04%, 45 talált: C: 70,13, H: 7,73%.
76. példa A 74. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,2 g, a 73. példa szerint előállított racém bór- 50 észtert 0,834 g 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal alkilezünk Halványsárga olaj alakjában 72%-os kitermeléssel racém 6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8 -tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilé 55 sztert kapunk
Analízis C31H42O7 képletre: számított: C: 70,70, H: 8,04%, talált: C: 70,44, H: 7,97%.
77. példa
7,55 g (14,3 millimól), a 74. példa szerint előállított (R)-(+)-észter, 140 ml tetrahidrofurán, 90 ml víz és 12,6 g (0,21 mól) lítium-hidroxid-monohidrát elegyét szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük, 65 majd 17 órán át 0 'C-on állni hagyjuk A reakcióelegyet hideg 3 n sósavba öntjük. A szerves anyagokat etil-acetáttal háromszor kiextraháljuk Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A sárga üvegszerií maradékot (7,3 g) 350g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1,2:1 és 1:1 arányú toluol-etilacetát elegyekkel eluáljuk A kívánt karbonsavat (5 g) acetonitrilből átkristályosítjuk 2,49 g (R)-(+)-6-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-b enzopirán-2-karboi)savat kapunk. Kitermelés: 34%. Op.: 92,5-95 ’C, [a] d- +37,86° (c-2, kloroform).
Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%, talált: C: 70,25, H: 7,92%.
78. példa
A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 9,35 g (17,8 millimól), a 75. példa szerint előállított (S)-(-)-észter dszappanosításával színtelen szilárd anyag alakjában (S)-(-)-6-/5-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2 ,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. Op.: 90-93,5 ’C, [a]2 d- -38,18’ (c-2, kloroform), acetonitriles átkristályosítás után).
Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%, talált: C:70,50,H:8,ll%.
79. példa
A 77. példában ismertetett eljárással analóg módon 5,8 g (11 mülimól), a 76. példa szerint előállított racém észtert elszappanosítunk Színtelen szilárd anyag alakjában 2,77 g racém 6-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2,5,7 ,8-tetrametil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő, op.: 92,5-95 ’C.
Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%, talált: C: 70,28, H: 7,98%.
80. példa g (4 millimól) racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro2H-1 -benzopirán-2-karbonsav és 155 ml víz elegyéhez 40 ml (4 millimól) 0,1 n vizes nátrium-hidroxidoldatot adunk A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vákuumban leszűrjük. A szűrletet fagyasztva szárítjuk A szilárd maradékot kevés etanolt tartalmazó forró etilacetátban oldjuk, majd hexánt adunk hozzá. Csapadék válik ki. Az elegyet 0 ’C-on egy éjjelen át állni hagyjuk, majd vákuumban szűrjük. A szilárd anyagot 2:1 arányú etilacetát-hexán eleggyel mossuk, majd az átkristályosítási műveletet megismételjük. A terméket nagyvákuumban 60 ’C-on szárítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 1,6 g mononátrium-sót kapunk, kitermelés: 77%.
Analízis C28H33NaOs képletre: számított: C: 64,61, H: 6,39, Na: 4,42%, talált: C: 64,50,H; 6,55,Na: 4,17%.
-23.HU 202512 Β
81. példa g (4 millimól) racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 15 ml etanol oldatához 0,242 g (2 millimól) d-(+)-a-metil-benzilamin és 4 ml éter oldatát adjuk. A kapott oldatot 10 ml éterrel hígítjuk és 0 ’C-on állni hagyjuk. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és éterrel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 0,742 g (60%) színtelen szilárd anyagot kapunk (op.: 167-170 ’C), amely túlnyomórészt a (S)-sav d-amin sójából áll. A kapott sót etil-acetátban szuszpendál juk és 1 n sósavval kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilárd anyag alakjában 0,58 g (S)-6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzo pirán-2-karbonsavat kapunk.
A termék mintáját diazometánnal észterezzük. A kapott metil-észter enantiomer összetételét folyadékkromatográfiás úton 30 cm-es Prikle kovalens fenil-glicin oszlopon megelemezzük. Az analízis szerint a fenti rezolválási eljárással kapott karbonsav 95,3% (S)-enantiomert (kevésbé poláros metil-észter) és 4,7% (R)-enantiomert (polárosabb metil-észter) tartalmaz.
82. példa g (26 millimól) racém 3,4-dihidro-7-hidroxi2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter, 6,8 g (54 millimól) benzil-klorid, 7,5 g (54 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 4,5 g (27 millimól) kálium-jodid és 100 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 7 órán át forraljuk. Az aceton nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.
17,4 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk. Sárga olaj alakjában 6,9 g racém
3,4-dihidro-7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-2 -karbonsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 78%.
83. példa
A 82. példa szerint előállított vegyületet (6,9 g, 22 millimól) 70 ml toluolban oldjuk és az oldatot 78 ’C-ra hűtjük (szárazjeges acetonos fürdőben), majd keverés közben 15,6 ml 25%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet -78 ’C-on 2 órán át keverjük, majd előbb 2,5 ml metanolt és utána 2 n sósavat és jeget adunk óvatosan hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (7,6 g) szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 5,6 g racém 3,4-dihidro-7-(fenil-metoxi)-2H-l -benzopirán-2-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 70%.
84. példa
A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,7 g (10 millimól), a 83. példa szerint előállított aldehidet 3,7 g (10,6 millimól) (karbetoxi-metilén)trifenil-foszforánnal kondenzálunk, 30 ml toluolban. A reakciót 100 ’C-on másfél órán át folytatjuk A nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk Halványsárga olaj alakjában 3,0 g racém 373,4-dihidro-7-(fenil-metoxi)2H-1 -benzopirán-2-il/-propénsav-etilésztert kapunk (az E- és Z-izomerek keveréke). Kitermelés: 88,8%.
85. példa g (8,9 millimól), a 84. példa szerint előállított propénsav-észtert 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten, 35 ml etil-acetátban hidrogénezünk A katalizátor leszűrése és az oldószer eltávolítása után viszkózus olaj alakjában 2,4 g racém
373,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-il/propánsav-etilésztert kapunk
86. példa
A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon a 85. példa szerint előállított propánsav-észtert racém 3-/6-acetil-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l benzopirán-2-il/-propánsav-etilészterré alakítjuk A kapott sárga olaj (1,4 g 54%) állás közben kristályosodik. A terméket szilikagélen történő kromatografálással és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk
87. példa
A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon a 86. példa szerint előállított acetil-propánsavésztert (1,4 g, 4,79 millimól) racém 3-[6-acetil-7/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopir án-2-ilj-propánsav-etilészterré alakítjuk. Kitermelés: 1,6 g (76%). A kapott sárga olaj állás közben kristályosodik A terméket szilikagélen történő kromatografálással és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk
88. példa
A 87. példa szerinti eljárással előállított brómésztert (1,6 g, 3,63 millimól) a 67. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 3-[6-acetil-7/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentil-oxi/ -3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il]-propánsav-et ilészterré alakítjuk, 2’,4’-dihidroxi-3’-propil-acetofenonnal végzett alkilezéssel. Szilikagélen történő kromatografálás és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etilacetát elegyekkel végzett eluálás után 79%-os kitermeléssel (1,6 g) halványsárga ólajat kapunk
89. példa
A 88. példa szerint előállított észtert (1,6 g, 2,89 millimóL) a 69. példa szerinti elszappanosítással analóg módon 1 g racém 3-[6-acetil-7-/5-(4-acetil3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-il]-propánsawá alakítjuk Kitermelés: 66%. Op.: 126,5-129 ’C (etilacetát és hexán elegyéből, majd acetonitrilből történő átkristályosítás után).
Analízis C30H38O8 képletre: számított: C: 68,42, H: 7,27%, talált: C: 68,42, H: 7,49%.
-24HU 202512Β
90. példa
2,7 g (10 millimól), a 83. példa szerint előállított aldehidet a 30. példában ismertetett eljárással analógmódon 4,4 g(12millimól) etíl-4-(trifenil-foszforanilidén)-2-butenoáttal reagáltatunk, 30 ml toluolban. A reakciót 3,5 órán át 100 ’C-on végezzük el. A nyersterméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk és toluollal és 1:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 1,1 g racém 5-[3,4-dihidro-7-(fenil-metoxí)-2H-l-benzopirán -2-il]-2,4-pentadiénsav-etilésztert kapunk (az E- és Z-izomer keveréke).
91. példa
A 90. példa szerint előállított diént (1,1 g, 3,02 millimól) 0,95 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, 15 ml etil-acetátban, szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Halványsárga olaj alakjában 0,9 g racém 5-[3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-il]pentánsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 100%.
92. példa
A 91. példa szerint előállított pentánsavésztert a 41. példában ismertetett.eljárással analóg módon racém 5-[6-acetil-3,4^dihídro-7-hidroxi-2H-l benzopirán-2-il]-pentánsav-etílészterré alakítjuk. Kitermelés: 0,4 g, 41%. A termék állás közben kristályosodó sárga olaj.
93. példa
A 92. példa szerint előállított acetil-pentánsavésztert (0,4 g, 1,25 millimól) a 65. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 5-[6-acetü-7/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopiKomponens rán-2-il]-pentánsav-etilészterré alakítjuk Szilikagél-oszlopon történő kromatografálás és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel végzett eluálás után 0,3 g sárga olajat kapunk, kitermelés: 51%.
94. példa
0,3 g (0,64 millimól), a 93. példa szerint előállított bróm-észtert a 67. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,4’-dihidro-3’-propil-acetofe10 nonnal történő alkilezéssel racém 5-[6-acetil-7-/5(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,
4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-il]-pentánsav-etilé szterré alakítunk Szilikagélen történő kromatografálás és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel vég15 zett eluálás után 0,3 g sárga olajat kapunk, kitermelés: 80%.
95. példa
A 94. példa szerint előállított észtert (0,3 g, 0,51 millimól) a 69. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk Acetonitriles átkristályosítás után 116-120,5 ‘C-on olvadó színtelen szilárd anyag alakjában 0,137 g racém 5-[6-acetil7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentilox i/-3,4-dihidro-2H-l-benzopírán-2-il]-pentánsavat kapunk, kitermelés: 48%.
Analízis C32H42O8 képletre: számított: C: 69,29, H: 7,63%, talált: C: 69,35, H: 7,66%.
96. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 3-/6acetil-7-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propíl-fenoxi)-p ropoxi/-2-metil-8-propíl-2H-l-benzopirán-2-il]35 propánsavat tartalmazó kapszulákat állítunk elő:
>, mg/kapszula
Hatóanyag 25 50 100 200
laktóz 375 155 200 140
Keményítő 30 30 35 40
Talkum 20 15 15 20
Kapszula töltősúlya 450 mg 250 mg 350 mg 400 mg
A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keveréket megőröljük, a talkumot hozzáadjuk, alaposan összekeverjük és megfelelő berendezésben kapszulákba töltjük.
97. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 773 (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4 -dihidro-2H-l-benzopírán-2-karbonsavat tártál mazó tablettákat készítünk (nedves granulálási el járás).
-25HU 202512Β
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 25 50 100 200
Laktóz 280 153 187 171
Módosított keményítő 55 25 35 45
Előszelatinált keményítő 35 20 25 30
Desztillált víz q.s. - - - -
Magnézium-sztearát 5 2 3 4
Tabletta összsúlya 400 mg 250 mg 350 mg 450 mg
A hatóanyagot, a laktózt, a módosított keményítőt és az előzselatinált keményítőt megfelelő keverőberendezésben összekeverjük. A keverékből megfelelő mennyiségű desztillált vízzel kellő konzisz- 15 tenciájú granulákat készítünk. A granulákat megőröljük és megfelelő kemencében szárítjuk. A magnézium-sztearáttal 3 percen át keverjük, őröljük, majd megfelelő szerszámmal ellátott présben tablettákká préseljük. 20
98. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-penti loxi/-3,4-dihidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat 25 tartalmazó tablettákat készítünk, közvetlen préselési eljárással.
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 25 30
Laktóz 181
Avicel 55
Komponens
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Közvetlen préselésre alkalmas keményítő 35
Magnézium-sztearát 4
Tabletta összsúlya 300
A hatóanyagot azonos súlyú laktózzal összekeverjük. Alapos átkeverés után hozzáadjuk az avicelt, a közvetlen préselésre felhasználható keményítőt és a maradék laktózt. Alapos átkeverés után hozzáadjuk magnézium-sztearátot és 3 percen át keverjük. A keverékből megfelelő szerszámmal ellátott présen tablettákat készítünk.
99. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-penti loxi/-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat tartalmazó aeroszolt készítünk (freon szuszpenzió aeroszol).
Mennyiség, mg/100 μ
Hatóanyag (mikronizált) 1 10 25
Gliceril-tríoleát 0,03 3,0 7,5
Freon 114x 30 rész+
Freon 12 70 rész - kiegészítve 100 μΐ 100 μΐ 100 μΐ
X-Freon 11-el helyettesíthető
A hatóanyagot levegő segítségével 1-10 mikronos részecskenagyságra mikronizáljuk és megfelelő tartályba töltjük. Agliceril-trioleátot szobahőmérsékleten hozzáadjuk. Ezután a freont -30 °C-ra hűtjük és a keverékhez adjuk. A tartányra azonnal a freon hozzáadása után pontosan adagoló szelepet Ulesztünk és a tartányt ultrahanggenerátorba helyezve a rácéra 6-acetü-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-proán-2-karbonsavat a freonba díszpergáljuk 45 100. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-penti loxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavnátriumsót tartalmazó aeroszol készítményt állí50 tünk elő (nátriumsó freon szuszpenzió aeroszol).
pil-fenojd)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopir
Komponens Mennyiség, mg/100 μ
Hatóanyag (mikronizált) 1 10 25
Olajsav 0,01-0,03 1,0-3,0 3,0-7,5
Freon 114x 30 rész+
Freon 12 70 rész - kiegészítve 100 μΐ 100 μΐ 100 μΐ
X-Freon 11-el helyettesíthető
A hatóanyagot levegőárammal 1-10 mikron részecskenagyságra mikronizáljuk és megfelelő tartányba töltjük. A glicerin-trioleátot szobahőmérsékleten hozzáadjuk A freont -30 C-ra hűtjük és a 65 keverékhez adjuk. A tartányra azonnal a freon hozzáadása után pontosan adagoló szelepet szerelünk és a tartányt ultrahanggenerátorba helyezve a racém 6-acetil-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fe26
-26HU 202512Β noxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2karbonsav-nátriumsót a freonba diszpergáljuk.
101. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-ace- 5 tü-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxí)-penti loxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat tartalmazó aeroszolt készítünk (freon oldat aeroszol).
Komponens
Mennyiség
Hatóanyag 1,0 mg 10,0 mg 25,0 mg
Dimetil-szulfoxid 3,0 pl 10,0 μΐ 20,0 μΐ
Etanol (99,9%) 6,0 μΐ 6,0 μΐ 6,0 μΐ
Metilén-klorid 10,0 μΐ 10,0 μΐ 10,0 μΐ
Freon 12 100,0 μΐ 100,0 μΐ 100,0 μΐ
A hatóanyagot szobahőmérsékleten megfelelő tartányban dimetil-szulfoxidban oldjuk A keverékhez hozzáadjuk az etanolt és a metilén-kloridot.
Ezután beadagoljuk a -30 °C-ra hűtött freont. A tartányra azonnal a freon hozzáadása után ponto- 20 san adagoló szelepet szerelünk
102. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-penti 25 loxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat tartalmazó aeroszolt készítünk (freon oldat aeroszol).
Komponens Mennyiség
Hatóanyag 50,0 mg
Dimetil-szulfoxid 150,0 μΐ
Etanol (99,9%) 0,3 ml
Metilén-klorid 0,5 ml
Freon 12 4,2 ml
Össztérfogat 5,0 ml
Hatóanyag koncentráció 1 mg/0,1 ml
Az aeroszolt a 101. példában ismertetett eljárás szerint készítjük el.
103. példa
Alábbi összetételű, hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4-acetil-3-hÍdroxi-2-propil-fenoxi)-penti loxi/-3,4-díhidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsavat tartalmazó sprayt állítunk elő (oldat).
Komponens Mennyiség, mg/ml
Hatóanyag 250 50,0 100,0
Nátrium-hidroxidot tartalmazó
foszfát-puffer, pH 7,8 értékig l.Oml l,0ml l,0ml
A hatóanyagot ekvimoláris nátrium-hidroxidot tartalmazó foszfát-pufferben oldjuk, az oldat pH értéke 7,8.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű benzopirán-származékok (mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1 -5 szénatomos alkilcsoport;
    Rz jelentése hidrogénatom;
    R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
  2. 2-4 szénatomos alkanoil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R3, R4 és R5 közül csak az egyik lehet 2-4 szénatomos alkanoilcsqport; RTésR7^-’es o „
    R jelentése -COOR általános képletű csoport;
    vagy,
    R6 jelentése hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkilcsoport és
    R7 jelentése valamely -(CH2)n-COOR9 általános képletű csoport és
    R8 jelentése hidrogénatom;
    R9 jelentése hidrogénatom;
    n értéke 0,1,2,3 vagy 4 és
    X jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport) és gyógyászatüag alkalmas bázisokkal képezett sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ic) általános képletű vegyületben és észtercsopor45 tót hidrolizáljuk (mely képletben Rö 1 és R71 jelentése hidrogénatom és R°r jelentése valamely -COOR91 általános képletű csoport vagy R61 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos Mkilcsoport, R71 jelentése valamely -(CH2)n-COOR91 általány
    50 képletű csoport és R8 r jelentése hidrogénatom^ R^1 jelentése kis szénatomszámú alkücsoport ésR1, R , R3, R4, R , X és n jelentése a fent megadott);
    majd kívánt esetben egy ily módon kapott (1) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi át55 alakításnak vetünk alá:
    (i) egy kapott racemátot rezolválással az optikailag aktív izomerekre szétválasztunk; és/vagy (ii) egy (I) általános képletű karbonsavat bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
    60 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R6 helyén hidrogénatomot vagy 1-7 szénatomos alkilcsoportot, R7 helyén -(CH2)n-COOR9 általános képletű csoportot és R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására — ame65 lyekben R9 és n jelentése az 1. igénypontban meg27
    -27.HU 202512 Β adott —azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Ib) általános képletü vegyületek előállítására (ahol R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, R31 jelentése 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, X jelentése 3-7 szénatomos alkiléncsoport és n jelentése 0,1,2, 3 vagy 4), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás R1 helyén 1-5 szénatmnos alkilcsoportot, R2 helyén hidrogénatomot,helyén 2-4 szénatomos alkanoilcsoportot és R4, R3 és Rö helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás X helyén 3-5 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás R helyén 2-4 szénatomos allőmoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás R1 helyén propilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 6-acetil7-/5-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentilox i/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 773-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4-di -hidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 3-[6acetil-7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)propoxi/-2-metil-8-propil-2H-l-benzopirán-2-il] -propionsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 6-/3(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4 -dihidro-2-metil-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 7-/3(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi/-3,4 -dihídro-8-propil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás racém 6-acetil-7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-prop oxi/-3,4-dihidro-2H-benzopirán-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmények—különösen allergiás állapotok kezelésére alkalmas készítmények —előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (Dáltalános képletü vegyűletet (mely képletben R1, R , R , R4, R , R6, R , R8, R , n ésX jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy egy R9 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyület gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sóját és kívánt esetben egy vagy több más gyógyászatilag hatásos anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk
  15. 15. A14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként racém 6-acetil-7-/5-(4acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-d ihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat alkalmazzuk
HU842427A 1983-06-24 1984-06-22 Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components HU202512B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50738383A 1983-06-24 1983-06-24
US67419385A 1985-01-18 1985-01-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT36816A HUT36816A (en) 1985-10-28
HU202512B true HU202512B (en) 1991-03-28

Family

ID=37102508

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842427A HU202512B (en) 1983-06-24 1984-06-22 Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4650812A (hu)
EP (2) EP0129906B1 (hu)
JP (2) JPS6019782A (hu)
KR (1) KR920001776B1 (hu)
AT (1) ATE34981T1 (hu)
AU (2) AU565490B2 (hu)
BR (1) BR8403068A (hu)
CS (1) CS246085B2 (hu)
DE (1) DE3471933D1 (hu)
DK (1) DK304784A (hu)
ES (2) ES533678A0 (hu)
FI (1) FI87207C (hu)
GR (1) GR82135B (hu)
HU (1) HU202512B (hu)
IL (1) IL72187A (hu)
MC (1) MC1596A1 (hu)
NO (1) NO168643C (hu)
NZ (1) NZ208610A (hu)
PH (1) PH20806A (hu)
PT (1) PT78779A (hu)
ZA (1) ZA844519B (hu)
ZW (1) ZW9884A1 (hu)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU548450B2 (en) * 1983-08-08 1985-12-12 G.D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans
US4565882A (en) * 1984-01-06 1986-01-21 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
US4885309A (en) * 1986-08-01 1989-12-05 Hoffmann-La Roche Inc. Therapeutic treatment of leukotriene-mediated dermal inflammation by topical administration of 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
ZA875319B (en) * 1986-08-15 1988-02-15 F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft Use of dihydro benzopyran derivatives
US4874777A (en) * 1987-04-10 1989-10-17 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists
US4853398A (en) * 1987-04-13 1989-08-01 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists and use thereas
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
AT392902B (de) * 1987-10-08 1991-07-10 Hoffmann La Roche Pharmazeutische verwendung von phenoxypentyloxy-3,4-dihydro-2h-1-benzopyran- derivaten
US5037747A (en) * 1988-01-26 1991-08-06 Hoffmann-La Roche Inc. Production of benzopyran-2-carboxylic acids and esters by enzymatic hydrolysis
EP0336068A1 (en) * 1988-02-11 1989-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxyalkoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
US5219883A (en) * 1988-05-20 1993-06-15 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US5093353A (en) * 1988-05-20 1992-03-03 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
US4931574A (en) * 1988-08-23 1990-06-05 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of benzopyrans
JPH0366669A (ja) * 1989-08-03 1991-03-22 Shionogi & Co Ltd 複素環式化合物
US5073562A (en) * 1990-05-10 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5192782A (en) * 1990-05-10 1993-03-09 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5212198A (en) * 1990-05-10 1993-05-18 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylic acids and derivatives thereof
US5124350A (en) * 1990-06-28 1992-06-23 G. D. Searle & Co. Leukotriene b4 antagonists
US5273999A (en) * 1991-09-10 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
PH30449A (en) * 1991-11-25 1997-05-28 Lilly Co Eli Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
US5380740A (en) * 1993-04-28 1995-01-10 G. D. Searle & Co. Anti-inflammatory compounds, compositions and method of use thereof
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
AU9287401A (en) 2000-09-27 2002-04-08 Merck & Co Inc Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AU2002248221B2 (en) 2000-10-31 2006-08-17 Merck & Co., Inc. Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
JP2005526696A (ja) 2001-09-14 2005-09-08 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン ベータ−３アドレナリン受容体アゴニストとして有用なベンゾフランおよびジヒドロベンゾフラン誘導体
KR101233223B1 (ko) * 2004-12-21 2013-02-14 제이엔씨 석유 화학 주식회사 크로만환을 가지는 액정 화합물, 액정 조성물 및 이 액정조성물을 함유하는 액정 표시소자

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1384530A (en) * 1971-07-29 1975-02-19 Fisons Ltd Chromone derivatives
US4133889A (en) * 1971-07-29 1979-01-09 Fisons, Ltd. 2(5-Tetrazolyl)chromones
SU469247A3 (ru) * 1972-01-14 1975-04-30 Майлз Лабораториз Инк (Фирма) Способ получени производных хромона
ZA739471B (en) * 1972-12-22 1974-08-28 Hoffmann La Roche Chromane derivatives
US4150050A (en) * 1978-01-30 1979-04-17 Hoffmann-La Roche Inc. 3,6-Dioxo-1,4-cyclohexadien-1-yl-butandate esters
DE3265715D1 (en) * 1981-03-24 1985-10-03 Fisons Plc Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
DE3275295D1 (en) * 1981-11-12 1987-03-05 Fisons Plc Anti-srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production, and pharmaceutical formulation containing them
AU548450B2 (en) * 1983-08-08 1985-12-12 G.D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans
US4546194A (en) * 1984-05-29 1985-10-08 G. D. Searle & Co. Substituted chromanon-2-yl alkanols and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
ATE34981T1 (de) 1988-06-15
GR82135B (hu) 1984-12-13
US4650812A (en) 1987-03-17
ES541709A0 (es) 1985-12-01
NZ208610A (en) 1987-05-29
ZW9884A1 (en) 1985-04-17
AU565490B2 (en) 1987-09-17
CS246085B2 (en) 1986-10-16
ES8602741A1 (es) 1985-12-01
FI87207B (fi) 1992-08-31
FI842497A0 (fi) 1984-06-20
EP0129906A1 (de) 1985-01-02
EP0261254B1 (en) 1990-02-07
DK304784A (da) 1984-12-25
NO168643B (no) 1991-12-09
BR8403068A (pt) 1985-05-28
NO842549L (no) 1984-12-27
PH20806A (en) 1987-04-21
EP0129906B1 (de) 1988-06-08
JPS6391381A (ja) 1988-04-22
JPS6019782A (ja) 1985-01-31
JPH0469153B2 (hu) 1992-11-05
KR920001776B1 (ko) 1992-03-02
ES8507534A1 (es) 1985-10-01
ES533678A0 (es) 1985-10-01
KR850000426A (ko) 1985-02-27
HUT36816A (en) 1985-10-28
IL72187A0 (en) 1984-10-31
AU2978584A (en) 1985-01-03
AU6301386A (en) 1988-03-24
EP0261254A1 (en) 1988-03-30
IL72187A (en) 1990-02-09
DE3471933D1 (de) 1988-07-14
MC1596A1 (fr) 1985-05-09
PT78779A (en) 1984-07-01
ZA844519B (en) 1985-02-27
DK304784D0 (da) 1984-06-21
FI87207C (fi) 1992-12-10
AU590798B2 (en) 1989-11-16
FI842497A (fi) 1984-12-25
NO168643C (no) 1992-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202512B (en) Process for producing benzopirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP0150447B1 (en) Substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylates
EP0061800B1 (en) Anti srs-a carboxylic acid derivatives, processes for their production and pharmaceutical formulations containing them
JP2561354B2 (ja) ベンゾシクロアルケニルジヒドロキシアルカン酸化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物
EP0139809B1 (en) Substituted dihydrobenzopyrans
EP0544488A2 (en) Substituted phenyl phenol leukotriene antagonists
AU650429B2 (en) Novel aryloxy alcoyl benzenes, processes for their preparation as well as the pharmaceutical compositions containing them
Cohen et al. 3, 4-Dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acids and related compounds as leukotriene antagonists
US4788214A (en) 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
EP0296732B1 (en) Leukotriene antagonists
IE42116B1 (en) 6-substituted chromones and chromanones
EP0089781B1 (en) Bicyclic benzo fused compounds
US4785017A (en) 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran derivatives
EP0342664A2 (en) 2,2-disubstituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
EP0201351B1 (en) 1,3-dioxane ethers
US4975454A (en) Triene compounds having a chromene structure
KR830001919B1 (ko) 오론 유도체의 제조 방법
BG61090B2 (bg) 3,4-дихидро-2н-бензопиранови производни
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
CS246098B2 (cs) Způsob výroby derivátů dihydrobenzopyranu
JP2714400B2 (ja) クロマン誘導体およびその製造方法
JP2714401B2 (ja) クロマン誘導体の製造方法
CA1314654C (en) Leukotriene antagonists
US4174458A (en) Novel analogues of prostanoic acids not occurring in nature
LeMahieu et al. Substituted (aryloxy) alkanoic acids as antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee