FI61704C - Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser - Google Patents
Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser Download PDFInfo
- Publication number
- FI61704C FI61704C FI1413/73A FI141373A FI61704C FI 61704 C FI61704 C FI 61704C FI 1413/73 A FI1413/73 A FI 1413/73A FI 141373 A FI141373 A FI 141373A FI 61704 C FI61704 C FI 61704C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- anhydro
- benzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
— I rBl KUULUTUSjULKAISU ΪΛ Π C\ Λ
Ma lBJ (11) utlAggningsskrift 61/04 C .... Patentti myonetty 10 09 1982 ” Patent meddelat 'S (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 0? H 13/02, 15/00 SUOMI—FIN LAND (”) Patentti haktmut — Puantamekning lUl3/7 3 (22) Hakamlapllvl — Anaeknlngadag 03.05.73 (23) Alkupilvi—GlWghatadai Ο3.Ο5.73 (41) Tullut Julkitakal — fttlvlt ottantHg 01.12 73 huntti- j. r.kl«w|h.llltu, Mmm· f kuM-luu.
Patent- OCh registeratyralaen Ansbkan utlagd odi utl.tkrtften publtcend 31.05.82 (32)(33)(31) «Vydatiy Muoikwt — Bagtrd prlorltet 30.05.72 26.09.72, 17.0U.73 Sveitsi-Schweiz(CH) 7970/72, 1U0U6/72, 5U96/73 (71) Ciba-Geigy AG, CH-UQ02 Basel, Sveitsi-Schveiz(CH) (72) Gerhard Baschang, Bettingen, Jaroslav Stanek, Birsfelden, Alberto Rossi, Oberwil, Alex Sele, Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (7U) Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Analogiamenetelmä uusien terapeuttisesti tehokkaiden 3-substituoitujen 1,6-anhydroheksofuranoosien valmistamiseksi - Analogiförfarande for framställning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydro-hexofuranoser 1 Tämä keksintö koskee analogiamenetelmää uusien terapeuttisesti tehokkaiden 3-substituoitujen 1,6-anhydroheksofuranoosien valmistamiseksi, joiden kaava on /CH2\ r5o-hc 0 HC - 0 - CH (I), R-O-C-C-0Ro 3 H H 2 jossa R2 on vety, alempialkyyli, mahdollisesti mono- tai dialempi-alkyloitu aminoalempialkyyli, fenyyliosassa mahdollisesti halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä ja/ tai hydroksilla substituoitu fenyylialempialkyyli, alempialkanoyyli, naftoyyli-1 , mahdollisesti halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla tai alempialkanoyylioksil-^a substituoitu bentsoyyli, tai pyridyylikarbonyyli, alempialkyyli-sulfonyyli, mahdollisesti alempialkyylillä substituoitu fenyylisul- 61704 fonyyli, alempialkyylikarbamoyyli tai fenyylikarbamoyyli/ R2 ja ovat kulloinkin alempialkyyli, fenyyliosassa mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitu fenyylialempialkyyli tai mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitu bentsoyyli tai pyridyyli-karbonyyli ja R^ voi olla myös vety ja jolloin yksi tähteistä R2/ R^ ja Rg on eri kuin metyyli kun muut kaksi näistä tähteistä on metyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisten ei-toksisten suolojen valmistamiseksi.
Alempia tähteitä ovat seuraavassa erityisesti sellaiset tähteet, joissa on enintään 7 hiiliatomia, ennenkaikkea enintään 4 hiiliatomia .
Alempialkyyli on erityisesti etyyli, isopropyyli, suora tai haarautunut, mielivaltaisessa asemassa sitoutunut butyyli, pentyyli, heksyyli tai heptyyli, ja ennenkaikkea metyyli tai n-propyyli.
Amino aminoalempialkyylissä on vapaa amino, alempialkyyliamino tai dialempialkyyliamino, kuten 2-metyyliamino-etyyli, 2-dimetyyli-aminoetyyli, 2-etyyliamino-etyyli ja erityisesti 2-dietyyliamino-etyyli.
Fenyylialempialkyyli on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä ja/tai hydroksilla, ja on erityisesti bentsyyli.
Halogeeni on esim. bromi ja erityisesti kloori.
Alempialkoksi on erityisesti etoksi, n-propoksi, iso-propoksi tai ennenkaikkea metoksi.
Alempialkanoyyli on erityisesti asetyyli tai propionyyli.
Bentsoyyli on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla tai alempialkanoyylioksilla, kuten salisiloyyli tai asetyylisalisiloyy-li, ja pyridyylikarbonyyli on esim. nikotinoyyli. Alempialkyylisul-fonyyli on esim. metaanisulfonyyli tai etaanisulfonyyli ja fenyyli-sulfonyyli on esimerkiksi bentseenisulfonyyli tai p-tolueenisulfonyy- li. R2 on edelleen alempialkyylikarbamoyyli, esimerkiksi metyyli-karbamoyyli tai fenyylikarbamoyyli.
Uusilla yhdisteillä on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Niinpä on keksinnön mukaisilla anhydrofuranoosijohdan- 3 61704 naisilla erityisesti fibrinolyyttinen ja trombolyyttinen vaikutus, mikä voidaan osoittaa eläinkokeilla, esim. annostamalla oraalisesti noin 10-200 mg/kg, ja erityisesti noin 10-noin 100 mg/kg rotalle. Fibrinolyyttinen ja trombolyyttinen vaikutus voidaan osoittaa julkaisussa M. Röegg, L. Riesterer ja R. Jaques, Pharmacology 4, 242-254 (1970) selitettyä koetta vastaavasti, jossa havaitaan euglobuliinihyytymän liu-kenemisajan lyheneminen.
Uusilla yhdisteillä, joissa on tulehdusta estävästi vaikuttavan karbonihapon asyylitähde tähteenä R2, R3 ja/tai R,-on lisäksi uudentyyppisiä tulehdusta estäviä ja antinosisep-tiivisiä (analgeettisia) ominaisuuksia samalla kun niiden myrkyllisyys on alhainen. Niinpä on uusilla yhdisteillä ad-juvans-artriittis-kokeessa (vrt. julkaisussa Newbould, Brit.
J. Pharmacol, nide 21, sivut 127-136 (1936) selitettyä menetelmää)) annostettaessa oraalisesti noin 0,003 g/kg - noin 0,03 kg:n annoksia rotille selvä tulehdusta estävä vaikutus. Lisäksi voidaan bentsokinoni-Writhing-syndrooma-kokeessa (vrt. julkaisussa Siegmund et ai., Proc. Soc. Exptl. Biol.
Med. nide 95, s. 729-733 (1957) selitettyä koemenetelmää)) annostettaessa oraalisesti noin 0,01 kg - noin 0,05 g/kg hiirelle havaita selvä analgeettinen komponentti. Uusia yhdisteitä voidaan näin ollen käyttää tulehdusta estävinä (an-tiflogistisina), esim. antieksudatiivisina tai verisuonien permeabiliteettia estävinä, ensisijaisesti anti-artriittisi-na ja analgeettisesti vaikuttavina yhdisteinä, erityisesti reumaattista luonnetta olevien tulehdusten hoidossa.
DE-hakemusjulkaisusta 1 793 336 tunnetaan D-glukofurano-sideja, jotka rakenteellisesti muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä ja joilla on tulehdusta estäviä sekä antieksudatiivisia tai anti-ödemaattisia vaiku-tusominaisuuksia.
Näihin nähden ovat keksinnön mukaisesti valmistettavien ,kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus ylivoimainen, mikä voidaan osoittaa vertailukokeiden avulla, jossa määritetään niiden vaikutusta hyytyneen euglobuliinin liukenemisajan lyhenemiseen.
4 61 704
Koeselostus
Kokeiltiin seuraavien yhdisteiden käyttäytymistä hyytyneen euglobuliinin liukenemisajan lyhenemiseen nähden: I. 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosi II. 1,6-anhydro-2-0-bentsoyyli-3,5-di-O-bentsyyli-g-D-gluko-furanoosi III. 1,6-anhydro-2-0-metyyli-3,5-di-0-n-propyyli-$-D-gluko-furanoosi IV. 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-allofuranoosi V. etyyli-3-0-n-propyyli-5,6-di-O-bentsyyli-D-glukofurano-sidi (tunnettu DE-OS:stä 1793 336, esimerkki 6).
Koemetodiikka a) Kokeiltavat yhdisteet annettiin normaaleille rotille per os. Käsiteltyjen eläinten veriplasmasta valmistetun hyytyneen euglobuliinin liukenemisaika määritettiin RUegg et ai' in menetelmän mukaisesti: Pharmacology £, 242-254 (1970). Mainitut annokset aikaansaivat liukenemisajan lyhenemisen 30-50 %:11a (ED30_5Q).
b) Akuuttinen myrkyllisyys (DL^q)'
Koeyhdisteet annettiin mahaletkun kautta koiras- ja naa-rasrotille, joiden paino oli n. 130 g yhtenä annoksenaperoraa-lisesti, minkä jälkeen eläimiä tarkkailtiin 8 vuorokauden ajan. DL^Q-arvojen määrittämistä varten interpoloitiin käyttäen to-dennäköisyysverkkoa (Schleicher ja Schtill Nr. 298 1/2). Tulokset:
Yhdiste EDj.q:na per os DLgQ:na per os normaali rotta rotta I 10-30 1000, tehoton II 3 3000, tehoton III 10 3000, tehoton IV 10 3000, tehoton ,V 300 3000, tehoton 5 61704
Johtopäätökset:
Esitetyistä koetuloksista ilmenee että kaikki kokeillut yhdisteet olivat tehottomia ja täten verraten myrkyttömiä kulloinkin käytetyissä annoksissa 1000 vast. 3000 mg/kg p.o. Liukenemisajan lyhenemisen suhteen voidaan todeta että keksinnön mukaisilla yhdisteillä I-IV on pääasiassa noin jopa 30-kertaa voimakkaampi vaikutus kuin tunnetulla vertailuyhdis-teellä V.
Uudet anhydrofuranoosijohdannaiset voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Niinpä voidaan uudet anhydrofuranoosijohdannaiset valmistaa siten, että yhdistettä, jonka kaava on /CH2X1 R O-HC * * I ϊ2 HC—0—-CH (IV) R,0-C-C-OR, J H H * jossa R£, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä ja tähteet X.j ja Xj vapaata, reaktiokykyisesti esteröityä tai eetteröityä hydroksiryhmää, käsitellään hapolla tai emäksellä. Reaktioky-kyinen esteröity hydroksi on erityisesti vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, kuten rikkihapolla, halogeenivety-hapolla, orgaanisella sulfonihapolla, kuten aromaattisella tai alifaattisella sulfonihapolla, esim. bentseenisulfonihapolla, 4-bromibentseenisulfonihapolla, 4-tolueenisulfonihapolla, me-taanisulfonihapolla tai etaanisulfonihapolla tai alempialkaa-nikarbonihapolla, kuten propionihapolla tai ennenkaikkea etikka-hapolla, tai aryylikarbonihapolla, kuten bentsoehapolla, tai halogeenibentsoehapolla, esim. klooribentsoehapolla esteröity hydroksyyliryhmä. Niinpä X2 tarkoittaa erityisesti bentsoyyli-oksia, propionyylioksia tai ennenkaikkea asetoksia. Reaktio-kykyinen eetteröity hydroksi on erityisesti alifaattisesti eet-tferöity hydroksiryhmä, kuten sykloalkyylioksi, esim. syklohek-syylioksi, aryylialempialkoksi, kuten bentsyylioksi, tai ennenkaikkea alkoksi, kuten alempialkoksi, esim. metoksi tai etoksi.
6 61 704
Kaavan IV mukaisen yhdisteen käsittely hapolla tai emäksellä tapahtuu erityisesti Lewis-hapolla, vahvalla epäorgaanisella hapolla tai epäorgaanisella tai orgaanisella emäksellä.
Lewis-hapot ovat elektroniakseptoreita, esim. sellaisia, joissa yksi atomi sisältää vähemmän elektroneja kuin täydellisessä oktetissa, kuten klooritrialempialkyyli, esim. booritri-metyyli, tai erityisesti booritrihalogenidit, esim. booritri-fluoridi, booritrikloridi tai booritribromidi. Sopivia Lewis-happoja ovat ennenkaikkea myös metallihalogenidit, joissa kes-kusatomi voi sitoa enemmän kuin kahdeksan ulkoelektronia, kuten titaanitetrahalogenidit, niobipentahalogenidit, tai tanta-lipentahalogenidit, esim. titaanitetrakloridi, niobipentaklo-ridi tai tantalipentakloridi, tai ennenkaikkea tinadihalogeni-dit, sinkkidihalogenidit, tai aivan erityisesti tinatetrahalo-genidit, esim. tinadikloridi, sinkkidikloridi tai ennenkaikkea tinatetrakloridi.
Sopivia vahvoja epäorgaanisia happoja ovat esim. halogee-nivetyhapot, erityisesti fluorivetyhappo.
Sopivia epäorgaanisia emäksiä ovat erityisesti alkalihyd-roksidit tai maa-alkalihydroksidit, tai vastaavat karbonaatit tai bikarbonaatit, kuten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai erityisesti bariumhydroksidi tai natriumbikarbonaatti. Sopivia orgaanisia emäksiä ovat erityisesti alkalialkoholaatit, kuten alkali-alempialkanolaatit, tai esim. natriumetylaatti, kalium-tert.butylaatti tai ennenkaikkea natriummetylaatti, sekä typpiemäkset, kuten erityisesti steerisesti estyneet typpi-emäkset, esim. tertiääriset amiinit tai tertiääristen amiinien kvaternääriset ammoniumsuolat, kuten trialempialkyyliamiinit, esim. trietyyliamiini ja erityisesti trimetyyliamiini, tai tri-alempialkyyliammoniumhalogenidit, esim. trietyyliammoniumbro-midi' tai erityisesti trimetyyliammoniumbromidi, tai myös aromaattiset typpiheterosyklit, kuten kinoliini tai pyridiini.
Kun kysymyksessä on kaavan IV mukaiset yhdisteet, joissa toinen tähteistä ja Xj on hydroksi ja toinen halogeeni, voidaan edullisesti käsitellä hapolla tai emäksellä. Jos X^ on hydroksi ja X2 halogeeni, ovat sopivia happoja esim. fluo-rivetyhappo tai erityisesti Lewis-hapot, ja sopivia emäksiä 7 61 704 ovat esim. steerisesti estyneet orgaaniset typpiemäkset. Jos on halogeeni ja X2 hydroksi, ovat sopivia happoja esim. fluorivetyhappo tai erityisesti Lewis-hapot, ja sopivia emäksiä esim. epäorgaaniset tai orgaaniset emäkset.
Käsittely voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla jäähdyttämällä, esim. -10 - noin +10°C:n tai huoneen lämpötilassa, siis noin 20°C:ssa. Reaktion jouduttamiseksi voidaan myös hieman lämmittää, esim. noin 40°C:ssa. Käsittely suoritetaan edullisesti liuottimessa, tarkoituksenmukaisesti halogenoiduissa hiilivedyissä, kuten halogeenialempialkaaneissa, esim. metylee-nikloridissä, kloroformissa tai erityisesti dikloorietaanissa tai myös aromaateissa, kuten tolueenissa tai ksyleenissä, mieluimmin käyttämättä mukana vettä.
Uudet anhydrofuranoosijohdannaiset voidaan lisäksi saada siten, että yhdiste, jonka kaava on /CH2\ r5°-c HC “ O - CH (V) ,
HO-C-C-OR
H H 2 jossa tähteet R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan jotakuta edellämainittua tähdettä R2, R^ ja R5 vastaavan alkoholin reaktiokykyisen esterin tai eetterin tai näitä tähteitä vastaavan hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa
Niinpä voidaan kaavan V mukaisen yhdisteen antaa reagoida alkanolin tai fenyylialkanolin reaktiokykyisen esterin kanssa. Tällöin on alkanolin tai fenyylialkanolin reaktiokykyinen esteri erityisesti esteri vahvan epäorgaanisen tai orgaanisen hapon, kuten ennenkaikkea halogeenivetyhapon, esim. kloorive-tyhapon, bromivetyhapon tai jodivetyhapon, tai rikkihapon, tai orgaanisen sulfonihapon, kuten aromaattisen tai alifaatti-sen sulfonihapon, esim. bentseenisulfonihapon, 4-bromibentsee-nisulfonihapon, 4-tolueenisulfonihapon, alempialkaanisulfoni-hapon, esim. metaanisulfonihapon tai etaanisulfonihapon kanssa. Niinpä käytetään edullisesti reaktiossa kaavan V mukaisen yh- 8 61704 disteen kanssa alempialkyylikloridia, alempialkyylibromidia, alempi-alkyylijodidia, bentseenisulfonyylioksialkaania, 4-bromibentseeni-sulfonyylioksialkaania, 4-tolueenisulfonyylioksialkaania, metaani-sulfonyylioksialkaania tai etaanisulfonyylioksialkaania, vast, fe-nyylialempialkanolin vastaavaa johdannaista. Tällöin työskennellään edullisesti emäksisen aineen, kuten alkalimetallihydroksidin, esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, alkalimetallikarbonaatin, kuten natriumkarbonaatin tai kaliumkarbonaatin, alkalimetallivetykarbonaatin, kuten natriumvetykarbonaatin tai kaliumvetykarbonaatin, tai hopea-oksidin läsnäollessa.
Lisäksi voidaan kaavan V mukaisen yhdisteen, jossa vähintään yksi hydroksiryhmä on muutettu reaktiokykyiseksi esteröidyksi hyd-roksiryhmäksi, erityisesti halogeeniatomiksi, kuten bromiksi tai jodiksi, antaa reagoida alkanolin tai fenyylialkanolin tai tämän metallisuolan, kuten natriumsuolan kanssa.
Kaavan V mukaiseen yhdisteeseen, jossa on vapaita hydroksiryh-miä, voidaan erityisesti sinänsä tunnettuja asylointimenetelmiä käyttäen liittää alempialkanoyyli, bentsoyyli, pyridyylikarbonyyli, alempialkyylisulfonyyli, fenyylisulfonyyli, alempialkyylikarbamoyy-li tai fenyylikarbanoyyli, esim. saattamalla kaavan V mukainen yhdiste reagoimaan asyylitähdettä vastaavan hapon tai mieluimmin sen vastaavan reaktiokykyisen johdannaisen kanssa.
Mieluimmin käytetty happojohdannainen, erityisesti karboksyy-lihapon johdannainen, on esim. halogenidi, kuten kloridi, tai anhyd-ridi, myös seka-anhydridi, kuten anhydridi hiilihappo-alempialkyyli-puoliesterin kanssa (joka voidaan saada esim. antamalla hapon sopivan suolan, kuten ammoniumsuolan reagoida halogeenimuurahaishappo-alempialkyyliesterin, esim. kloorimuurahaishappoetyyliesterin) tai sopivan, mahdollisesti substituoidun alempialkaanikarboksyylihapon, esim. trikloorietikka- tai pivaliinihapon, lisäksi tällaisen hapon aktivoidun esterin, esim. N-hydroksiamino- tai N-hydroksi-imino-yh-disteen esterin, kuten N-hydroksisukkiini-imidin, tai elektroneja attrahoivia ryhmiä, kuten nitro-, asyyli-, kuten alempialkanoyyli-, esim. asetyyli-, tai bentsoyyliryhmiä, tai mahdollisesti funktionaa-lisesti muunnettuja karboksiryhmiä, kuten karboalempialkoksi-, esim. karbometoksi- tai karboetoksiryhmiä, karbamoyyli-, esim. N,N-dimetyy-likarbamoyyli-, esim. N,N-dimetyylikarbamoyyliryhmiä tai syaaniryh-miä sisältävän alempialkanolin, erityisesti metanolin, tai fenolin, 9 61 704 esim. syaanimetanolin tai 4-nitrofenolin kanssa.
Tarvittaessa työskennellään sopivan kondensaatioaineen ja/tai katalysaattorin läsnäollessa. Happoa voidaan käyttää esim. dehyd-ratisoivan kondensaatioaineen, kuten karbodi-imidin, esim. disyklo-heksyylikarbodi-imidin läsnäollessa, mahdollisesti yhdessä katalysaattorin, kuten kuparisuolan, esim. kupari-I- tai kupari-II-kloridin tai β-alkinyyliamiini- tai alempialkoksiasetyleeniyhdisteen kanssa, happohalogenidia esim. emäksisen, happoa sitovan kondensaatioaineen, kuten pyridiinin tai trialempialkyyliamiinin, esim. trietyyliamii-nin läsnäollessa, ja anhydridiä esim. sopivan karbodi-imidin, ja mahdollisesti katalysaattorin, kuten sinkkikloridin läsnäollessa.
Uudet anhydrofuranoosijohdannaiset, joissa R2 on vety, voidaan saada myös siten, että yhdisteessä, jonka kaava on /CH2\ r5o-hc o 1 I <vn *
HC - O - CH
R-O-C-C
Λ H II
O
jossa ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, oksoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi.
Pelkistys voidaan suorittaa tavanomaiseeri tapaan, erityisesti käyttämällä hydrodipelkistysainetta, kuten metallihydridiä, ennenkaikkea kompleksista metallihydridiä, esim. natriumboorihydridiä.
Saaduissa yhdisteissä voidaan lopputuotteiden määritelmän puitteissa muuttaa substituentteja, niitä voidaan liittää tai lohkaista tai saadut yhdisteet voidaan tavanomaiseen tapaan muuttaa muiksi lopputuotteiksi.
Niinpä voidaan saaduissa yhdisteissä, joissa on vähintään yksi vapaa hydroksiryhmä, tämä muuttaa vedystä eroavaksi tähteeksi R2, R^ vast. R^ erityisesti niinkuin edellä on selitetty.
Saadussa yhdisteessä, jossa on hydrogenolyyttisesti lohkais-“ tavissa oleva ryhmä, ensisijaisesti mahdollisesti substituoidulla bentsyylitähteellä eetteröity hydroksiryhmä, voidaan tällainen ryhmä tunnetulla tavalla, esim. käsittelemällä syntyvällä tai katalyyt-tisesti aktivoidulla vedyllä, kuten vedyllä jalometalli- esim. pal- 10 61 704 ladiumkatalysaattorin läsnäollessa, muuttaa hydroksiryhmäksi.
Saadussa yhdisteessä, jossa on asyylitähde R2 ja/tai R5, voidaan asyylioksiryhmä muuttaa hydroksiryhmäksi, esim. hydrolysoimalla tai alkoholysoimalla, mieluimmin lievän emäksisen aineen, kuten alkalimetallivetykarbonaatin läsnäollessa.
Emäksisiä ryhmiä sisältävät yhdisteet voivat olla myös happo-additiosuolojen, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien, myrkyttömien suolojen muodossa, esim. epäorgaanisten happojen, kuten kloorivety-, bromivety-, rikki- tai fosforihappojen, tai orgaanisten, kuten alifaattisten, sykloalifaattisten, sykloalifaattis-ali-faattisten, aromaattisten, aralifaattisten heterosyklisten tai hete-rosyklis-alifaattisten karboni- tai sulfonihappojen, esim. etikka-, propioni-, meripihka-, glykoli-, maito-, omena-, viini-, sitruuna-, askorbiini-, maleiini-, fenyylietikka-, bentsoe-, 4-amino-bentsoe-, antraniili-, 4-hydroksibentsoe-, salisyyli-, aminosalisyyli-, emboni-tai nikotiini- sekä metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, 2-hydroksietaa-nisulfoni-, etyleenisulfoni-, bentseenisulfoni-, p-tolueenisulfoni-, naftaliinisulfoni-, sulfaniili- tai sykloheksyylisulfamiinihapon kanssa. Tämäntyyppisiä suoloja saadaan esim. käsittelemällä vapaita yhdisteitä, jotka sisältävät emäksisiä ryhmiä, hapoilla tai sopivilla anioninvaihtajilla.
Koska uudet yhdisteet vapaassa muodossa tai suolojensa muodossa ovat hyvin samankaltaisia, tarkoitetaan edellä ja jäljempänä vapailla yhdisteillä tai suoloilla samanaikaisesti mahdollisesti myös vastaavia suoloja vast, vapaita yhdisteitä.
Uudet yhdisteet voivat olla isomeeriseoksina, kuten rasemaat-teina tai diastereoisomeeriseoksina, tai puhtaiden isomeerien, kuten optisesti aktiivisten komponenttien muodossa. Saatujen isomeeri-seosten erottaminen puhtaiksi isomeereiksi voi tapahtua tunnettujen menetelmien mukaan. Rasamaatit voidaan esim. niiden fysikaalis-kemiallisten eroavaisuuksien, esim. liukoisuuden perusteella erottaa diastereomeerisiksi suoloiksi, tai fraktioivasti kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, tai kromatografoimalla, erityisesti ohutkerroskromatografoimalla optisesti aktiivisella kantaja-aineella, erottaa optisesti aktiivisiksi antipodeiksi. Tällöin eristetään mieluimmin farmakologisesti tehokkaampaa tai vähemmän myrkyllistä puhdasta isomeeriä, erityisesti tehokkaampaa ja vähemmän myrkyllistä aktiivista antipodia.
61 704 11
Edellä selitetyt menetelmät suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla ilman laimennus- tai liuotinaineita, tai mieluimmin niiden läsnäollessa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen, korotetussa paineessa ja/tai inerttikaasu-, kuten typpiatmosfäärissä.
Tällöin on kaikki molekyylissä läsnäolevat substituentit huomioonottaen tarvittaessa, erityisesti helposti hydrolysoituvien 0-asyylitähteiden ollessa läsnä, käytettävä erityisen lieviä reaktio-olosuhteita, kuten lyhyitä reaktioaikoja, lieviä happamia tai emäksisiä aineita alhaisina konsentraatioina, stökiömetrisiä määräsuhtei-ta, sopivia katalysaattoreita, liuottimia, lämpötila- ja/tai paine-olosuhteita.
Keksintö koskee myös menetelmän niitä suoritusmuotoja, joissa läntöainetta käytetään reaktiokykyisen johdannaisen tai suolan muodossa. Tällöin lähdetään mieluimmin sellaisista lähtöaineitsta, joista menetelmän mukaisesti saadaan alussa erityisen arvokkaina pidettyjä yhdisteitä.
Lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä; lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 34,8 g:aan (0,0652 moolia) 1,2-di-0-asetyyli-3,5,6-tri-0-bentsyyli-D-glukofuranoosia 150 ml:ssa abs. tolueenia, lisätään ti-poittain 10°:ssa, samalla hämmentäen liuos, jossa on 4,7 g (2,14 ml, 0,0181 moolia) tinatetrakloridia 20 ml:ssa abs. dikloorietaania.
3 tunnin hämmentämisen jälkeen noin 20°:ssa havaitaan ohutkerroskro-matogrammissa (piigeeli, sykloheksaani:etikkaesteri = 2:1) vielä pieniä määriä 1,2-di-0-asetyyli-3,5,6-tri-O-bentsyyli-a-D-glukofura-noolia. Liuos kaadetaan samalla voimakkaasti hämmentäen kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen, laimennetaan eetterillä ja saostunut sakka suodatetaan pois suodatusapuaineella. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäljelle jäävä siirappi uutetaan kaksi kertaa petrolieetterillä ja jäännös kuiva-tääh 0,01 torrissa. Petrolieetteriuute väkevöidään alennetussa paineessa kiinteäksi siirapiksi, joka myös uutetaan kaksi kertaa hek-saanilla. Näin saadaan 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-3,5-di-O- 12 61 704 bentsyyli-8-D-glukofuranoosia sitkeän siirapin muodossa, joka voidaan puhdistaa edelleen esim. saippuoimalla. Siirappimaisen tuot- 2 0 teen optinen kierto on (a)^ = 120,6° (kloroformi).
Esimerkki 2: 22,6 g siirappimaista 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-3,5-di-0-bent- syyli-$-D-glukofuranoosi a hämmennetään liuoksessa, jossa on 0,5 g kaliumkarbonaattia 400 ml:ssa metanolia, 15 tuntia noin 20°:ssa.
Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan eetteriin ja eetteri- liuos pestään vedellä. Eetterifaasin kuivaamisen, suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan siirappi, joka kiteytyy käsiteltäessä sitä eetterillä. Kiteyttämällä uudelleen kaksi kertaa eetteristä -15 :ssa tai eetteri-sykloheksaanista = 1:1, saadaan 1 ,6-anhydro-3 ,5- di-0-bentsyyli-6-D-glukofuranoosi kiteiden muodossa, sul.p. 112-113° 2 0 ja(a)^ = -8,7° (kloroformi). Kromatografoimalla emäliuos piigeelissä sykloheksaaniretikkaesterissä = 1:1 saadaan lisää 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosia kiteisessä muodossa.
Esimerkki 3: 1 ,6 g 1 ,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-|3-D-glukofuranoosia hyd-rataan 70 ml:ssa metanolia normaalipaineessa 300 mg:n kanssa 5%:sta pdladiumhiiltä. 10 tunnin kuluttua on lähtöaine hävinnyt melkein täydellisesti; ohutkerroskromatografointi (piigeeli, kloroformi: asetoni « 9:1). Katalysaattori suodatetaan pois, haihdutetaan kuiviin ja jäännös kromatografoidaan 40 g:ssa piigeeliä kloroformi asetonissa 9:1). Saadaan 1,6-anhydro-3-0-bentsyyli-B-D-gluko€uranoosia värittömien kiteiden muodossa, sul.p. 102-103° ja (a)^ = 23,1° (vesi).
Esimerkki 4:
Liuokseen, jossa on 6 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosia 15 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittain noin 25°: ssa liuos, jossa on 3,72 g nikotiinihappokloridia 10 ml:ssa pyridiiniä. Yhden tunnin kuluttua noin 25°:ssa reaktioseos jaetaan veteen ja eetteriin, eetterifaasi pestään natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä pH-arvoon 7, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihduttamisen jälkeen tyhjössä ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen kloroformi-petrolieetteristä saadaan värittömiä kiteitä, sul.p.
98-100° ja = +13,6° (CHClg) ja emäliuoksesta lisää 1,6- anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-0-nikotinöyyli-6-D-glukofuranoosia. Esimerkki 5: 7 g:aan 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-glukofuranoosia 30 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia lisätään 2,7 g kaliumhydroksidi- 61704 jauhetta ja lisätään siihen sitten tipoittain 5,2 g (4,7 ml) bentsyylikloridia. Kun reaktio on päättynyt annetaan seistä 1,5 tuntia noin 25°:ssa. Reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan eetteriin ja veteen ja eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan öljy, joka kromato-grafoidaan 200 g:ssa piigeeliä kloroformissa. Kuivaamisen jälkeen 0,01 tornissa saadaan väritön öljy, .joka kiteytyy hitaasti, sul.p. 50-55°, (a)j^ = +8,3° (CHClg), joka on 1,6-anhydro-2,3,5-tri-0 - bentsyyli-8-D-glukofuranoosia.
Esimerkki 6: 11,4 g:aan 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-okso-β-D-glukofura-noosia 140 ml:ssa metanolia lisätään samalla jäällä jäähdyttäen 1 g natriumboorihydridiä. Noin yhden tunnin kuluttua noin 25°:ssa haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan eetteriin ja eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi. Eetterifaasin kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaankiteitä, jotka kiteytetään uudestaan etikkaesteri-petrolieetteristä, sul.p. 117-119°, (a) ^ = -38,6° (CHClg) ja emäliuoksesta lisää 1,6-anhydro-3, 5-di-0-bentsyyli -β-D-mannofura-noosia.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Noin 25°:ssa lisätään samalla hämmentäen 30 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia annoksittain liuokseen, jossa on 12 g tetrafosforidekaoksidia (P^O^q) 200 ml:ssa abs. dimetyyli-sulfoksidia. Kahden tunnin kuluttua noin 25°:ssa reaktioliuos lisätään tipoittain 25 g:aan natriumvetykarbonaattia 500 ml:ssa vettä, laimennetaan 1 1:11a vettä ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasi pestään kolme kertaa vedellä ja kerran keittosuolaliuoksella ja kuivetaan magnesiumsulfaatilla. Tästä saadaan keltainen öljy, joka käsitellään suoraan edelleen,joka on 1,6-anhydro-3,5-di-0-bent-syyli-2-okso-β-D-glukofuranoosia.
Esimerkki 7:
Liuokseen, jossa on 1,7 g 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-$-D-glukofuranoosia ja 1,42 g kaliumhydroksidijauhetta 30 ml:ssa abs. dimetyylisulfoksidia, lisätään tipoittain 2,61 g (2,05 ml) dimetyylisulfaattia. 2 ja 4 tunnin kuluttua noin 25°:ssa lisätään ' vielä 1,42 g kaliumhydroksidia ja 2,05 ml dimetyylisulfaattia ja kuumennetaan sen jälkeen 2 tuntia 60°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, liuotetaan veteen ja eetteriin ja eetterifaasi pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan ja haihdutetaan .Saatu öljy suodatetaan 100 g:ssa piigeeliä kloroformissa ja saadaan 14 61 704 väritön öljy,(a) = -3° (CHCl^), joka on 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-0-metyyli-f3-D-glukof uranoosia.
Esimerkki 8:
Liuoksen, jossa on 7 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-S-D-gluko-furanoosia, 9,65 g (10 ml) metyyli-isosyanaattia ja 0,5 ml trietyyli-amiinia 110 ml:ssa bentseeniä, annetaan seistä 15 tuntia noin 25°:ssa, haihdutetaan kuiviin ja saatu siirappi kuivataan 0,01 torrissa.
O Π
Saadaan sitkeä väritön siirappi,(a)^ = -16,9° (CHClg), joka on 1.6- anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-(N-metyylikarbamoyyli}-$-D-gluko-furanoosia.
Esimerkki 9:-
Liuosta, jossa on 7 g 1,6-anhydro-3,5-di-C-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia, 8,15 g (7,45 ml) fenyyli-isosyanaattia ja 10 tippaa trietyyliamiinia 100 ml:ssa bentseeniä, kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Haihdutetaan kuiviin ja siirappimainen jäännös kromatografoidaan 350 grssa piigeeliä kloroformi:asetonissa = 50:1 ry λ ja saadaan sitkeä siirappi, (a)D = -27,1° (CHClj), joka on 1.6- anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-0-(N-fenyylikarbamoyyli)-g-D-gluko-furanoosia.
Esimerkki 10: 5 graan 1 ,6-anhydro-3,5'-di-0-bentsyyli-$-D-glukofuranoosia 30 mlrssa pyridiiniä lisätään 2,3 g (1,91 ml) bentsoyylikloridia 10 mlrssa kloroformia ja annetaan seistä 15 tuntia noin 25°:ssa. Lisätään vettä, haihdutetaan tyhjössä siirapiksi, liuotetaan eetteriin ja eetterifaasi ravistellaan 1-n suolahapolla, 5%:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan kiteitä, jotka kiteytetään uudestaan eetteri/petrolieet-teriStä, sul.p. 81-83°,(a)£° = +7,3° (CHClg), 1,6-anhydro-2-0-bentsoyyli-3, 5-di-O-bentsyyli-fJ-D-glukofuranoosia.
Esimerkki 11: Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 5 g 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia 50 mlrssa pyridiiniä, lisätään 6,2 g tosyylikloridia 20 mlrssa kloroformia.5 tunnin jälkeen 60°:ssa ja 15 tunnin jälkeen noin 25°:ssa lisätään vettä, haihdutetaan tyhjössä siirapiksi, liuotetaan eetteriin ja ravistetaan Tn suolahapolla, 5%:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan eetteri-faasista kiteitä, jotka kiteytetään uudestaan metanolista, sul.p. 92-92,5°, (a) ^ = *40,6° (CHClg), 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli- 2-0-(p-tolueenisulfonyyli)-8-D-glukofuranoosi.
1S 61704
Esimerkki 12: Jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 5 g 1 ,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään 3,68 g C2 ,*4M· ml) mesyylikloridia 20 ml:ssa kloroformia ja annetaan seistä 15 tuntia noin 25°:ssa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 11 on selitetty ja saadaan kiteitä, jotka kiteytetään uudestaan metano-lista, sul.p. 142-144°, (a)£° = -22,4° (CHClg), 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-2-0-metyylisulfonyyli-8”D-glukofuranoosi.
Esimerkki 13:
Liuokseen, jossa on 22 g 1,2-di-0-asetyyli-3~0-metyyli-5,6-di-0-bentsyyli-D-glukofuranoosia 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään tipoittaan noin 25°:ssa 5 minuutin kuluessa samalla Josteudelta suojaten ja typpiatmo^fäärissä 3,5 g tinatetrakloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia. Hämmennetään 4 tuntia 20°:ssa, minkä jälkeen reaktio-seos kaadetaan 300 ml:aan kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja uutetaan eetterillä. Eetteriliuos pestään vedellä neutraaliksi, kiivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Kun jäännöksestä on poistettu kaasut suurtyhjössä 60°:ssasaadaan 2-0-asety}li-1 ,6-anhydro-5-0-bentsyyli-3-0-metyyli-8-D-glukofura-noosi kellertävänä öljynä, Rf = 0,23 (ohutkerroskromatogrammi pii-geelissä) sykloheksaani/etikkaesteri (2:1); IR 1750 cm-1 (karbo-nyylijuava).
Esimerkki 14:
Liuosta, jossa on 10 g 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-5-0-bentsyy-li-3-0-metyyli-8-D-glukofuranoosia 200 ml:ssa kuivaa metanolia, hämmennetään 0,3 g:n kanssa kaliumkarbonaattia kosteudelta suojaten 16 tuntia noin 25°:ssa. Sen jälkeen metanoli tislataan alennetussa paineessa pois ja jäännös liuotetaan eetteriin. Eetteriliuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan pylväskromatograafisesti piigeelissä eluoimalla metyleenikloridi/metanolilla (15:1). Näin saatu ja suurtyhjössä kaasuista puhdistettu 1,6-anhydro-5-0-bentsyyli-3-0-metyyli-8-D-glukofuranoosi saadaan kellertävänä öljynä, Rf = 0,45 (ohutkerroskromatogrammi piigeelissä) systeemissä metyleenikloridi/metanoli (15:1) ja (a)p^ = -8° + 1° (kloroformi, ’ "o * 1 ,234 ,
Esimerkki 15:
Liuosta, jossa on 26,7 g 1,2-di-0-asetyyli-30-n-propyyli-5,6-di-O-bentsyyli-D-glukofuranoosia 100 ml':ssa irfe-Hrylrf.enikloridia, käsitellään esimerkkiä 13 vastaavasti liuoksella, jossa on 3,9 g 16 61 704 tinatetrakloridia 20 ml:ssa metyleenikloridia, ja käsitellään edelleen. Näin saadaan 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-5-0-bentsyyli-3- O-n-propyyli-9-D-glukofuranoosi kellertävänä öljynä, Rf = 0,30 (ohutkerroskromatografia piigeelissä) sykloheksaani/etikkaesteri (2:1); IR 1750 cm ^ (karbonyylijuova).
Esimerkki 16:
Liuosta, jossa on 25 g 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-5-0-bentsyyli- 3-0-n-propyyli-fJ-D-glukofuranoosia 500 ml:ssa metanolia, käsitellään 0,8 g:11a kaliumkarbonaattia esimerkkiä 14 vastaavasti, käsitellään edelleen ja puhdistetaan. Näin saatu ja suurtyhjössä kaasuista puhdistettu 1,6-anhydro-5-0-bentsyyli-3-0-n-propyyli-g-D-gluko-furanoosi saadaan kellertävänä öljynä, Rf = 0,45 (ohutkerroskroma-togrammi piigeelissä) systeemissä metyleenikloridi/metanoli (15:1) ja(a)^ = -4° + 1° (kloroformi, c = 0,709 ).
Esimerkki 17:
Liuosta, jossa on 52,5 g 1,2-di-0-asetyyli-3-0-n-propyyli- 5,6-di-O-p-klooribentsyyli-D-glukofuranoosia 250 ml:ssa metyleenikloridia, käsitellään liuoksella, jossa on 6,8 g tinatetrakloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia esimerkkiä 13 vastaavasti ja käsitellään edelleen. Näin saadaan 2-0-asetyyli-1,B-anhydro-S-O-p-klooribent-syyli-S-O-n-propyyli-g-D-glukofuranoosi kellertävänä öljynä,
Rf = 0,30 (ohutkerroskromatografia piigeelissä) sykloheksaani/ etikkaesteri (2:1); IR 1750 cm ^ (karbonyylijuova).
Esimerkki 18:
Liuosta, jossa on 28 g 2-0-asetyyli-l,6-anhydro-5-0-p-kloori-bentsyyli-3-0-n-propyyli-3-D-glukofuranoosia 560 ml:ssa metanolia käsitellään 0,9 g:11a kaliumkarbonaattia esimerkkiä 14 vastaavasti ja käsitellään edelleen. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografi-sesti piigeelissä eluoimalla metyleenikloridi/etikkaesterillä (85:15). Näin saatu ja suurtyhjössä kaasuista puhdistettu 1,6-anhydro-5-0-p-klooribentsyyli-3-0-n-propyyli-$-D-glukofuranoosi saadaan kirkkaana kellertävänä öljynä, Rf = 0,2 (ohutkerroskromatograf ia piigeelissä) systeemissä metyleenikloridi/etikkaesteri (85:15) ja (ct)j^ = -10° +1° (kloroformi, C = 1 ,026).
Esimerkki 19:
Liuokseen, jossa on 78,0 g 1-0-asetyyli-6-0-bentsyyli-2-0-metyyli-3,5-di-O-n-propyyli-D-glukofuranoosia 400 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään esimerkkiä 13 vastaavasti liuos, jossa on 21,6 g tinatetrakloridia ja 100 ml 1,2-dikloorietaania, ja 17 61 704 käsitellään edelleen. Saatu öljy puhdistetaan pylväskromatograafi-sesti piigeelissä eluoimalla metyleenikloridilla sen jälkeen metyleenikloridi/etikkaesterillä (85:15). Näin saadun ja suurtyhjössä kaasuista puhdistetyn 1,6-anhydro-20-metyyli-3,5-di-0-n-propyyli-(3-D-glukofuranoosin Rf-arvo on 0,45 (ohutkerroskromatografia piigeelissä) systeemissä metyleenikloridi/etikkaedteri (85:15), ja optinen kierto(a)= + 15° + 1° (kloroformi, c = 1,121).
Esimerkki 20:
Samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten lisätään 1,77 g kupari-II-sulfaattia (vedetöntä) liuokseen, jossa on 17,7 g etyyli-3,5-di-O-metyyli-D-glukofuranosidia 1,8 litrassa 1,2-dikloo-rietaania ja siihen johdetaan 21/2 tuntia kuivaa kloorivetyä. Edelleen kahden tunnin Seisottamisen jälkeen suurin osa kloorivedystä poistetaan typpivirralla ja liuos neutraloidaan annoksittain 300 g:11a natriumvetykarbonaattia. Suolat suodatetaan pois, liuotin haihdutetaan vesisuihkutyhjössä ja tislaamalla kuulaputkessa saadaan 1,6-anhydro-3,5-di-0-metyyli-3-D-glukofuranoosi, k.p.
140-150° (ulkolämpötila) 0,05 lorriajRf = 0,23 piigeeli-ohutkerros-levyillä systeemissä metyleenikloridi/metanoli (15:1) ja (a)D = +14° + 1° (c = 1,169 kloroformissa).
Esimerkki 21:
Liuokseen, jossa on 2,0 g etyyli-2-0-metyyli-3,5-di-0-n-pro-pyyli-D-glukofuranosidia 200 ml:ssa 1,2-dikloorietaania, lisätään samalla hämmentäen ja kosteudelta suojaten 0,2 g vedetöntä kupari-II-sulfaattia ja kyllästetään 2 tunnin aikana kloorivedyllä. Reaktioseosta hämmennetään edelleen 31/2 tuntia suljetussa astiassa ja kaadetaan sitten jääveteen. Orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatilla, suodatetaan ja liuotin poistetaan. Raakatuote liuotetaan pieneen määrään eetteriä, suodatetaan neutraalilla aluminium-oksidilla ja eluoidaan 100 ml :11a eetteriä. Liuottimen poishaihdut-tamisen jälkeen saadaan 1,6-anhydro-2-0-metyyli-3,5-di-0-n-pro-pyyli-g-D-glukofuranoosi värittömänä öljynä, k.p. 90-100° (ulkolämpötila) 0,04 torria, optinen kierto (a)^ = +15° + 1° (c = 1,121 kloroformissa), Rf = 0,43 piigeeli ohutkerroslevyillä systeemissä • ‘V ·/ :m^tyleenikloridi/etikkaesteri (85:15).
Esimerkki 22:· 0,4 g 1-0-asetyyli-6-0-mesyyli-2-0-metyyli-3,5-di-0-n-propyyli-D-glukofuranoosia liuotetaan 1,0 ml:aan abs. metanolia ja siihen lisätään liuos, jossa on 0,05 g natriumia 1,0 ml:ssa 18 61704 abs. metanolia. Tätä seosta hämmennetään 24 tuntia huoneen lämpötilassa, laimennetaan sen jälkeen 100 ml:11a eetteriä ja eetteri-liuos pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. öljymäinen jäännös liuotetaan 1,0 ml:aan eetteriä, suodatetaan 2,0 g:ssa neutraalia aluminiumoksi-dia ja eluoidaan eetterillä. Saadaan 1,6-anhydro-2-0-metyyli-3,5-di-O-n-propyyli-B-D-glukofuranoosi värittömänä öljynä, k.p. 90-100°
A A
(ulkolämpötila) 0,04 torria, optinen kierto (a)D = +15° ± 1° (c = 0,121 kloroformissa), Rf = 0,43 piigeeliohutkerroslevyillä systeemissä metyleenikloridi/etikkaesteri (85:15).
Esimerkki 23:
Liuokseen, jossa on 7,2 g 1,6-anhydro-8-D-allofuranoosia 50 ml:ssa pyridiiniä, lisätään tipoittain samalla kosteudelta suojaten 17,5 ml bentsoyylikloridia. Annetaan seistä 3 tuntia, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 100 ml:aan jäävettä, suodatetaan kiteinen sakka pois, pestään tämä vedellä ja kiteytetään se uudestaan etyyliasetaatin ja metanolin seoksesta. Saadaan puhdasta 1,6-anhydro-2,3,5-tri-0-bentsoyyli-8-D-allofuranoosia, sul.p. 163-165°, (a)p^ = -55° ± 1° (kloroformi, c = 1,095).
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuosta, jossa on 13,7 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-allofuranoosia 140 ml:ssa metanolia, hydrataan käyttämällä mukana 1 g palladium-hiili-katalysaattoria (5 %) kunnes vedyn imeytyminen on lakannut. Katalysaattorin poissuodattamisen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan 1,6-anhydro-8-D-allofuranoosia värittömänä öljynä.
Esimerkki 24: 15 g 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia 60 ml: ssa pyridiiniä ja 14 g asetyylisalisyylihappokloridia 40 ml:ssa kloroformia saatetaan reagoimaan keskenään 2 tuntia 50°:ssa. Lisätään jäävettä, liuotetaan kloroformiin ja ravistellaan peräkkäin 2-n suolahapolla, 5 %:sella natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen jälkeen natriumsulfaatilla saadaan 1,6-anhydro-2-0-salisy-loyyli-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosi öljynä, joka kromato-gra^oidaan piigeelissä sykloheksaani/etikkaesterissä 7:3, (a)* = +7,0° (kloroformi, c = 1).
Esimerkki 25: 5 g 1,6-anhydro-2-0-salisyloyyli-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-gluko- 19 61 704 furanoosia asetyloidaan 50°:ssa 30 ml:ssa pyridiiniä 10 ml:11a aset-anhydridiä, 15 tunnin kuluttua lisätään noin 25°:ssa metanolia, haihdutetaan ja liuotetaan kloroformiin. Kloroformifaasin ravistamisen jälkeen 1n suolahapolla, natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä saadaan 1,6-anhydro-2-0-asetyylisalisyloyyli-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosi siirappina, joka kiteytetään eetteristä, sul.p. 87-88°, (α)^° = -5,2° (kloroformi, c = 1,55).
Esimerkki 26: 28 g:aan 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosia 40 ml:ssa absoluuttista dimetyylisulfoksidia lisätään 1,23 g natrium-hydridi-dispersiota ja kun vedyn muodostus on lakannut 4,5 g 2-di-etyyliamino-etyylikloridia 25 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Kahden tunnin kuluttua 60°:ssa haihdutetaan pienempään tilavuuteen, liuotetaan eetteriin ja eetterifaasi pestään vedellä ja keittosuolaliuoksella. Kuivaamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan 1,6-anhydro- 2-0-(2-dietyyliaminoetyyli)-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosi öljynä, joka kromatografoidaan piigeelissä kloroformi/asetonissa (8:2), (a)p^ = +2,6 (kloroformi, c = 3,2).
Kloorivety/etanolilla saadaan hydrokloridi, sul.p. 113-114°, (a)p^ = 0° (kloroformi, c = 1,05).
Esimerkki 27: 5 g 1,6-anhydro-2-O-bentsoyyli-3,5-di-O-bentsyyli-0-D-gluko-furanoosia hydrataan metanolissa 5 %:sella palladiumhiilellä noin 25°:ssa. Yhden tunnin kuluttua on 1 mooliekvivalentti vetyä imeytynyt ja hydraus keskeytetään. Saadaan 1,6-anhydro-2-0-bentsoyyli-3- O-bentsyyli-0-D-glukofuranoosi kiteisenä, sul.p. 121-122°.
Esimerkki 28:
Liuokseen, jossa on 26,0 g 2,5-di-0-asetyyli-salisyloyyli-3- 0- bentsyyli-1,6-anhydro-0-D-glukofuranoosia 860 ml:ssa kloorivedyn 1- n abs. etanoliliuoksessa, annetaan seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen liuotin ja kloorivety poistetaan alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan eetteriin ja saatu liuos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla, suodatetaan ja suodoksesta poistetaan liuotin.
1200 g:ssa piigeeliä käyttämällä eetteri/petrolieetteriä (1:1) elu- ', ·oimisaineena pylväskromtograafisesti puhdistettu 2,5-di-0-salisyloyy-li-3-0-bentsyyli-1,6-anhydro-0-D-glukofuranoosia saadaan valkoisina 61 704 20 kiteinä, sul.p. 102-103,5° ja optinen kierto (a)^ = -3° ± 1° (kloroformi, c = 0,818).
Esimerkki 29: 21,5 g 2-0-asetyyli-1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-6-D-allofu-ranoosia hämmennetään liuoksessa, jossa on 0,8 g kaliumkarbonaattia 500 ml:ssa metanolia, 15 tuntia noin 20°:ssa. Reaktioseos haihdutetaan, jäännös liuotetaan eetteriin ja eetteriliuos pestään vedellä. Eetterifaasin kuivaamisen, suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saadaan siirappi, joka puhdistetaan pylväskranatograafisesti piigee-lissä eluoimalla metyleenikloridi/etikkaesterillä (3:1). Näin saatu 1,6-anhydro-3,5-di-0-bentsyyli-8-D-allofuranoosi saostuu valkoisina kiteinä, sul.p. 60-62°, Rf = 0,42 (ohutkerroskromatografia pii- 2 0 geelissä) systeemissä metyleenikloridi/etikkaesteri (3:1) ja (a)D +17° ± 1° (kloroformi, c = 0,979).
Esimerkki 30:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 10 on selitetty, saadaan 1.6- anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-allofuranoosista ja bentsoyyli-kloridista 1,6-anhydro-2-0-bentsoyyli-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-allo-furanoosi, sul.p. 128,5-129°.
Esimerkki 31:
Vastaavalla tavalla kuin esimerkissä 9 on selitetty, saadaan 1.6- anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-B-D-allofuranoosista ja fenyyli-iso-syanaati sta 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-2-O-(N-fenyylikarbamoyy-li)-8-D-allofuranoosi, sul.p. 126-128°.
Esimerkki 32: 3 g:aan 1,6-anhydro-3-0-bentsyyli-8-D-glukofuranoosia 20 ml: ssa pyridiiniä lisätään 3 ml bentsoyylikloridia ja annetaan reagoida 2 päivää 50°:ssa. Sen jälkeen lisätään hieman vettä, suurin osa pyridiinistä haihdutetaan pois tyhjössä ja hämmennetään jään kanssa. Saadaan 1,6-anhydro-2,5-di-0-bentsoyyli-3-0-bentsyyli-8-D-glukofura-noosi kiteiden muodossa, jotka kiteytetään uudestaan metanolista, sul.p. 1 36-1 37°, (a)p° = -9,1° (kloroformi, c = 1,04).
Esimerkki 33:
Esimerkkiä 1 vastaavasti saadaan a,B”1“O-asetyyli-2,3,5-tri-O-bentsoyyli-6-O-bentsyyli-D-allofuranoosista tinatetrakloridin kanssa 1,6-anhydro-2,3,5-tri-0-bentsoyyli-8-D-allofuranoosi, sul.p. 163— 165°.
61704 21
Esimerkki 34:
Esimerkkiä 1 vastaavasti saadaan a,6-1-0-asetyyli-2,3,5-tri-0-bentsoyyli-6-O-bentsyyli-D-glukofuranoosista tinatetrakloridin kanssa 1,6-anhydro-2,3,5-tri-0-bentsoyyli-8-D-glukofuranoosi, sul.p. 138-140°.
Esimerkki 35:
Esimerkkiä 10 vastaavasti saadaan 1,6-anhydro-3,5-di-O-bent-syyli-8-D-allofuranoosista ja a-naftoyylikloridista 1,6-anhydro-3,5-di-O-bentsyyli-2-O-(a-naftoyyli)-β-D-allofuranoosi, sul.p. 113-114°. Esimerkki 36:
Esimerkkiä 10 vastaavasti saadaan 1,ö-anhydro-SiS-di-O-bentsyy- li-e-D-glukofuranoosista ja a-naftoyylikloridista 1,6-anhydro-3,5- o n di-O-bentsyyli-2-O-(a-naftoyyli)-β-D-glukofuranoosi, öljy, (a)D +12,4° + 0,3° (c = 0,74 kloroformissa). Rf = 0,66 (sykloheksaani-etikkahappoetyyliesteri 7:3, piigeelilevyillä).
Esimerkki 37:
Liuokseen, jossa on 12,6 g 3-0-bentsyyli-1,6-anhydro-8-D-glu-kofuranoosia 100 ml:ssa metyleenikloridia ja 15 mlrssa pyridiiniä, lisätään tipoittain samalla hämmentäen 40°:ssa 15 tunnin kuluessa liuos, jossa on 21,8 g asetyylisalisyylihappokloridia 100 ml:ssa metyleenikloridia. Sen jälkeen kun on lisätty 20 ml vettä, tislataan metyleenikloridi ja pyridiini pois alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja pestään jääkylmällä 1-n suolahapolla, kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Kuivaamisen, suodattamisen ja haihduttamisen jälkeen saatu liuos puhdistetaan pylväskromatograafisesti 1200 g:ssa piigeeliä käyttämällä eetteri/petrolieetteriä (1:1). Näin saadaan 2,5-di-O-asentyyli-salisyloyyli-3-0-bentsyyli-1,6-anhydro-B-D-glukofuranoosi, joka voidaan entasetyloida esimerkkiä 28 vastaavasti.
Claims (3)
- 61 704 22 Patenttivaatimus; Analogiamenetelinä uusien terapeuttisesti tehokkaiden 3-subs-tituoitujen 1,6-anhydroheksofuranoosien valmistamiseksi, joiden kaava on /CH2\ r5o-hc o HC-O-CH (I), R,0-C-C-OR-3. H 2 jossa R2 on vety, alempialkyyli, mahdollisesti mono- tai dialempi-alkyloitu aminoalempialkyyli, fenyyliosassa mahdollisesti halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä ja/ tai hydroksilla substituoitu fenyylialempialkyyli, alempialkanoyyli, naftoyyli-1, mahdollisesti halogeenilla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, trifluorimetyylillä, hydroksilla tai alerapialkanoyylioksil-la substituoitu bentsoyyli, tai pyridyylikarbonyyli, alempialkyyli-sulfonyyli, mahdollisesti alempialkyylillä substituoitu fenyylisul-fonyyli, alempialkyylikarbamoyyli tai fenyylikarbamoyyli, R3 ja R5 ovat kulloinkin alempialkyyli, fenyyliosassa mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitu fenyylialempialkyyli, tai mahdollisesti edellä mainitulla tavalla substituoitu bentsoyyli tai pyridyylikarbonyyli ja Rg voi olla myös vety, ja jolloin yksi tähteistä Rj, R^ ja R^ on eri kuin metyyli kun muut kaksi näistä tähteistä on metyyli, sekä niiden happoadditiosuolojen, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoisten ei-toksisten suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdistettä, jonka kaava on /CIi2Xl R5°-H| X2 hc—o—Ah Uv) R..O-C-C-OR- 3. n * 23 61 704 jossa Rj, R3 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja tähteet ja X2 ovat vapaita tai reaktiokykyisesti esteröityjä tai eetteröityjä hyd-roksiryhmiä, käsitellään hapolla tai emäksellä, tai b) yhdiste, jonka kaava on r5°-C 2N0 HC - O - CH (V) , HO-C-C-OR H H 2 jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan jonkin edellä olevista tähteistä R2, R-j ja R^ vastaavan alkoholin reaktiokykyisen esterin tai eetterin tai näitä tähteitä vastaavan hapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, tai c) yhdisteessä, jonka kaava on /CH2\ R-O-HC; I I (VI), HC - O - CH R o-i-6 H II O jossa R3 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, oksoryhmä pelkistetään hydroksiryhmäksi, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja mahdollisesti R^ tarkoittaa vetyä, reaktiolla R2:n ja mahdollisesti R^:n merkitystä vastaavan karboksyylihapon, tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 ja mahdollisesti R^ tarkoittaa näitä tähteitä vastaavaa asyylitähdettä, tai haluttaessa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, jossa R2 tarkoittaa salisyloyylitähdettä, tämä reaktiolla etikkahapon tai sen reaktiokykyisen johdannaisen kanssa muutetaan
- 2-O-asetyylisalisyloyylitähteeksi, tai haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa alempialkanoyyliä, hydrolyy-sillä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj on vety, tai haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R5 tarkoittavat O-asetyylisalisyloyyliryhmää, hydrolysoimalla muutetaan 24 61 704 kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Rj ja R^ tarkoittavat salisy-loyyliryhmää, tai haluttaessa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 tai R^ tarkoittavat fenyylialempialkyyliä, hydrogenolyysillä muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 tai R^ tarkoittaa vetyä, tai haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa vetyä, reaktiolla alempialkyloivasti vaikuttavan aineen kanssa muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on alempial-kyyli, tai haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reaktiolla alempialkyyli-isosyanaatin tai fenyyli-isosyanaatin kanssa muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 on N-alempi-alkyylikarbamoyyli tai N-fenyylikarbamoyyli, tai haluttaessa, saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on vety, reaktiolla 2-dietyyli-aminoetyylikloridin kanssa muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R2 tarkoittaa 2-dietyyliaminoetyyliryhmää, ja haluttaessa erotetaan saatu rasemaattiseos puhtaiksi rasemaateiksi ja/tai saadut rasemaatit optisiin antipodeihin, ja/tai saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 tarkoittaa 2-dietyyliaminoetyyliryhmää, muutetaan happoadditiosuolaksi, erityisesti farmaseuttisesti käyttökelpoiseksi ei-toksiseksi suolaksi. Patentkrav; Analogiförfarande för framställning av nya, terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser med formeln /CH2\ r50-hcT ^no HC-O-CH (I), r O-C-C-OR,
- 3. H 2 där R2 är väte, lägrealkyl, eventuellt mono- eller dilägrealkylerad aminolägrealkyl, i fenyldelen eventuellt med halogen, lägrealkyl, lägrealkoxi, trifluormetyl och/eller hydroxi substituerad fenyllägre-alkyl, lägrealkanoyl, naftoyl-1, eventuellt med halogen, lägrealkyl, lägrealkoxi, trifluormetyl, hydroxi eller lägrealkanoyloxi substituerad bensoyl eller pyridylkarbonyl, lägrealkylsulfonyl, eventuellt 61 704 25 med lägrealkyl substituerad fenylsulfonyl, lägrealkylkarbamoyl eller fenylkarbamoyl, och R^ är vardera lägrealkyl, i fenyldelen even- tuellt pä ovannSmnda sätt substituerad fenyllägrealkyl, eller even-tuellt pä ovannämnda sätt substituerad bensoyl eller pyridylkarbo-nyl och R5 kan även vara väte och varvid en av resterna R2 , R3 och R^ Sr annan Sn metyl, da de tvä andra av dessa rester är metyl, samt deras syraadditionssalter, speciellt farmaceutiskt användbara, icke-toxiska salter, kSnnetecknat därav, att a) en förening med formeln /CH2X1 *5°-η x2 HC—o—in MV) r 0-C-C-OR- J H H där R2, R3 och R5 betyder detsamma som ovan och resterna och X2 Sr fria, eller reaktionsdugligt förestrade eller företrade hydroxi-grupper, behandlas med syra eller bas, eller b) en förening med formeln /CH2N R5° T 9 HC - 0 - CH (V) , HO-C—C-OR H H 4 dSr R2 och R5 betyder detsamma som ovan, omsSttes med en reaktions-duglig ester eller eter av en alkohol motsvarande en av ovannSmnda rester R2, R^ och R^ eller en dessa rester motsvarande syra, eller ett reaktionsdugligt derivat därav, c) i en förening med formeln /CH2\ R50-HC 1. ivn, HC - 0 - CH R O-i-A J H II 0
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH797072 | 1972-05-30 | ||
CH797072A CH593300A5 (fi) | 1972-05-30 | 1972-05-30 | |
CH1404672 | 1972-09-26 | ||
CH1404672 | 1972-09-26 | ||
CH549673 | 1973-04-17 | ||
CH549673 | 1973-04-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI61704B FI61704B (fi) | 1982-05-31 |
FI61704C true FI61704C (fi) | 1982-09-10 |
Family
ID=27175229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI1413/73A FI61704C (fi) | 1972-05-30 | 1973-05-03 | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3914212A (fi) |
AR (3) | AR204612A1 (fi) |
AT (2) | AT357171B (fi) |
AU (1) | AU473635B2 (fi) |
CA (1) | CA1010860A (fi) |
CS (1) | CS203065B2 (fi) |
DD (1) | DD106371A5 (fi) |
DE (1) | DE2324623A1 (fi) |
ES (3) | ES415270A1 (fi) |
FI (1) | FI61704C (fi) |
FR (1) | FR2186259B1 (fi) |
GB (1) | GB1440264A (fi) |
HU (1) | HU167569B (fi) |
IE (1) | IE37678B1 (fi) |
IL (1) | IL42354A (fi) |
NL (1) | NL7307346A (fi) |
NO (1) | NO139350C (fi) |
SE (1) | SE419648B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH630095A5 (de) * | 1976-09-29 | 1982-05-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer anhydrozucker. |
US4175123A (en) * | 1976-12-23 | 1979-11-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-sugar derivatives, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |
NZ214774A (en) * | 1986-01-08 | 1989-10-27 | Nz Scientific & Ind Res | Herbicidal and/or plant growth regulatory compositions based on 1,6-anhydro-beta-hexopyranose derivatives and certain of these derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3414560A (en) * | 1966-12-06 | 1968-12-03 | Weyerhaeuser Co | Polyfunctional levoglucosan ethers |
DE1793338A1 (de) * | 1967-09-11 | 1972-01-27 | Ciba Geigy Ag | Glucofuranoseverbindungen,Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Praeparate,gekennzeichnet durch einen Gehalt dieser Glucofuranoseverbindungen |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR248315A patent/AR204612A1/es active
- 1973-05-03 FI FI1413/73A patent/FI61704C/fi active
- 1973-05-08 SE SE7306444A patent/SE419648B/xx unknown
- 1973-05-16 DE DE2324623A patent/DE2324623A1/de not_active Ceased
- 1973-05-23 CA CA172,059A patent/CA1010860A/en not_active Expired
- 1973-05-23 IE IE823/73A patent/IE37678B1/xx unknown
- 1973-05-23 US US363287A patent/US3914212A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-25 IL IL42354A patent/IL42354A/en unknown
- 1973-05-25 NO NO2177/73A patent/NO139350C/no unknown
- 1973-05-25 NL NL7307346A patent/NL7307346A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-05-28 DD DD171126A patent/DD106371A5/xx unknown
- 1973-05-28 ES ES415270A patent/ES415270A1/es not_active Expired
- 1973-05-28 AU AU56175/73A patent/AU473635B2/en not_active Expired
- 1973-05-29 AT AT470873A patent/AT357171B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-29 HU HUCI1380A patent/HU167569B/hu unknown
- 1973-05-29 CS CS733884A patent/CS203065B2/cs unknown
- 1973-05-30 FR FR7319691A patent/FR2186259B1/fr not_active Expired
- 1973-05-30 GB GB2565473A patent/GB1440264A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR253537A patent/AR208063A1/es active
- 1974-01-01 AR AR253536A patent/AR208176A1/es active
-
1975
- 1975-01-03 AT AT2475A patent/AT358065B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-09-01 ES ES440595A patent/ES440595A1/es not_active Expired
- 1975-09-01 ES ES440597A patent/ES440597A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT357171B (de) | 1980-06-25 |
ATA470873A (de) | 1979-11-15 |
CS203065B2 (en) | 1981-02-27 |
FR2186259B1 (fi) | 1976-07-02 |
NO139350B (no) | 1978-11-13 |
AR204612A1 (es) | 1976-02-20 |
DD106371A5 (fi) | 1974-06-12 |
SE419648B (sv) | 1981-08-17 |
GB1440264A (en) | 1976-06-23 |
ES440597A1 (es) | 1977-05-16 |
US3914212A (en) | 1975-10-21 |
DE2324623A1 (de) | 1973-12-13 |
AT358065B (de) | 1980-08-25 |
AR208063A1 (es) | 1976-11-30 |
ES440595A1 (es) | 1977-05-16 |
IL42354A (en) | 1977-03-31 |
AU5617573A (en) | 1974-11-28 |
FR2186259A1 (fi) | 1974-01-11 |
AU473635B2 (en) | 1976-06-24 |
CA1010860A (en) | 1977-05-24 |
IE37678B1 (en) | 1977-09-14 |
HU167569B (fi) | 1975-11-28 |
AR208176A1 (es) | 1976-12-09 |
IE37678L (en) | 1973-11-30 |
NL7307346A (fi) | 1973-12-04 |
NO139350C (no) | 1979-02-21 |
ES415270A1 (es) | 1976-06-01 |
ATA2475A (de) | 1980-01-15 |
FI61704B (fi) | 1982-05-31 |
IL42354A0 (en) | 1973-07-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5698527A (en) | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents | |
FI87207B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 4-acetyl-3-hydroxifenoxi-(laegre alkyl)-3,4 -dihydro-2h-1-bensopyranderivat. | |
HU188840B (en) | Process for preparing glycerine derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
NO169188B (no) | Kombinert sluseroerventil og stengeventil | |
NO137440B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive pleuromutiliner | |
FI89055C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya androstan-17-karboxylsyraestrar | |
Maehr et al. | The chemistry of aurodox and related antibiotics | |
US2980699A (en) | Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production | |
FI61704C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt aktiva 3-substituerade 1,6-anhydrohexofuranoser | |
US4539326A (en) | 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents | |
US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
US4209527A (en) | Benzimidazolone derivatives | |
US3972900A (en) | 7-Substituted benzofuran derivatives | |
US4307113A (en) | Anthranilic acid derivatives | |
EP0292400B1 (fr) | Dérivés du Spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositons pharmaceutiques les renfermant | |
US4180585A (en) | Pharmacologically active enol esters | |
US3538077A (en) | D-glucofuranoside ether-esters | |
US4312882A (en) | Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments | |
JPS6225149B2 (fi) | ||
US3883565A (en) | Ester of {60 -tocopherol | |
US4247690A (en) | Lasalocid derivatives | |
GB1584925A (en) | Aryl-hexafuranosides and processes for their preparation | |
Brown et al. | Two new protected acyl protecting groups for alcoholic hydroxy functions | |
US4038386A (en) | Derivative of desglucohellebrin and therapeutic use | |
NO812720L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av heteroprostaglandinderivater |