CS203065B2 - Process for preparing new derivatives of anhydrofuranose - Google Patents

Description

Tento- vynález se týká způsobu výroby nových de-riváitů anhydrofuranosy obecného vzorce I ch-a -ccH

CHOR^ — CHOR^ (I) kde

Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, nebo alkanoylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou -s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s - 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbonylovou skupinu, alkylkarbonylovou skupinu -s 1 -až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou nebo alke2 nylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě halogenem -substituovanou fenylalkylovou -skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě hydroxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, —A—O— -znamená -seskupení obecného vzorce —CHORs—CHž— O— nebo —CH(CHaORtH—O— , ve kterém

Rs, popřípadě Re mají významy uvedené pro R3, nebo kde —GH2OR6 znamená vodík, nebo kde dva ze zbytků

R2, R3 a Rs, případně R6 dohromady znamenají alkylťdenovou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 ajjomy uhlíku v alkylidenové části, přičemž -jeden ze zbytků R2, R3 -a Rs, případně R6 je jiný než vodík, pokud další dva z těchto zbytků -znamenají vodík, a přičemž ve sloučeninách -s -obecným seskupením —OHOR5—CH2—O— ve významu zbytku obecného vzorce —A—O— jeden -ze zbytků R2, R3- a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž ve -sloučeninách se- seskupe203065 ním -obecného· vzorce —CHORs—CHž—O— ve významu zbytků —A—O— jeden ze zbyjtků R2, R3 a Rg má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají acetylovou -skupinu, a přičemž ve sloučeninách se seskupením obecného vzorce —CH(CHžOR6)—O— ve významu zbytku —A-—O— má jeden ze zbytků R2, R3 a R6 jiný význam než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají benzylovou skupinu, a jejich solí.

Jako nižší zbytky přicházejí v úvahu zbytky -především až se 4 atomy uhlíku. Pokud dále není uvedeno· jinak, jednotlivé skupiny mají počet atomů uhlíku v řetězci shodný s počtem uvedeným pod obecným vzorcem· I.

Nové deriváty anhydrofuranosy obecného vzorce I jsou deriváty 1,5-anhydro-L- nebo -D-hexofuranosy nebo 1,6-anhydro-L- nebo -D-hexofuranosy, zvláště pak deriváty

1.6- anhydro-/3D-glukofuranosy, 1,6-anhydro-SD-altofuranosy, l,6-anhydro-^-D-manmo·furanosy a 1,6-anhydro-a-L-idofuranosy,

1.6- anhydro-a-L-gulosy nebo odpovídající deriváty 1,5-anhydroxylofuranosy.

Alkylovým· zbytkem · Rz, R3 a/nebo Rs, případně R6 je -ethylová, isopropylo-vá, přímá nebo rozvětvená a v libovolné poloze· vázaná skupina butylová a především skupina methylová nebo· n-propylová.

Jako· aminoalkylová . skupina R2 přichází v úvahu především skupina, kde aminoskupinou může být volná aminoskupina, alkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina, jako je 2-methylaminoethylová, 2-dimethylam no-ethylová, 2-ethylaminoethylová skup ' na a zvláště 2-diethylaminoethylová skup'na.

Alkenylovou ' skupinou R2, R3 a/nebo· Rs, popřípadě R6 je zvláště isopropenylová, · 2-.methallylová, 3-butenylová skupina a především allylová skupina.

Jako· arylalkylové zbytky Rz, R3 a/n6bo Rs, případně R6 · · přicházejí · v úvahu zvláště takové arylalkylové zbytky, kde alkylová , část má především některý z výše již zmíněných významů a zvláště znamená methylovou,skupinu, přičemž arylová část znamená naftylový zbytek nebo- především fenylový zbytek, a tyto zbytky jsou případně substituovány, například halogenem, alkylovou skupinou, alkoxylovou · skupinou, tr ifluormethylovou skupinou a/nebo . hydroxylovou skupinou, přičemž arylová část může obsahovat větší počet takových substituentů, jako- jsou 2 nebo 3, zvláště však pouze 1 substítuent, s výhodou v poloze 4, nebo· může být nesubstituována.

Halogenem · je například brom a zvláště · chlor.

Nižší alkoxylová · skupina je zvláště taková, kde nižší alkylová část má významy uvedené pro· Rz, R3 a/nebo· Rs, případně R6, jako je tomu v případě skupiny e|thoxylové, n-propoxylové, isopropoxylové nebo především skupiny methoxylové,

Acylovým zbytkem Rz, R3 a/nebo Rs, případně R6 je zvláště acylový zbytek organické kyse-liny a zvláště zbytek organické kyseliny karboxylové. Acylovým zbytkem může být zvláště alkanoylová skupina, především nižší alkanoylová skupina, jako je skupina acetylová nebo propionylová, nebo též aroylový Zbytek, jako je skupina 1-naftoylová nebo 2-naftoylová, zvláště skupina · benzoylová, která je případně substituována halogenem, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, · hydroxylovou -skupinou nebo nižší alkanoyloxylovou skupinu, jako je skupina salicylo-ylová nebo· acetylsalicyloylová, jakož i pyridylkairboxylová, jako je například skupina nikotinoylová nebo· to· může· být též acylový zbytek organické sulfonové kyseliny, jako například kyseliny alkansulfonové, zvláště nižší kyseliny alkansulfonové, jako je kyselina methansulfonová nebo· ethansulfonová, nebo zbytek arylsulfonové kyseliny, zvláště fenylsulfonové kyseliny, popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou, jako je kyselina benzensulfonová nebo· kyselina p-toluensulfonová, jakož i karbamoylový zbytek, a to buď nesubstituovaný, nebo· nižší alkylkarbďmoylový nebo arylkarbamoylový zbytek, jako· je skupina methylkarbamoylová · nebo· fenylkarbamoylová.

Ylidenovým zbytkem· ze dvou zbytků R2, R3 a Rs, případně R6 je zvláště nižší yli.denová skupina, jako je nižší alkylidenová skupina, například skupina methyhdenová, ethylidenová nebo zvláště isopropylidenová nebo· nižší arylalkylidenový zbytek, jako je n'žší fenylalkylidenový zbytek, kde je fenylová · část případně substituována · nižší alkylovou skupinou, n^?žší alkoxylovou · skupinou, halogenem a/nebo · triflu·ormethylovou skupinou, a především je to· benzylldenová skupina.

S výhodou se jedná v případě všech předchozích i dále uvedených sloučenin typu derivátů anhydrofuranos a deriváty 1,6-anhydro-a-D-glukofuranosy.

Nové sloučeniny mají · cenné farmakologie ké vlastnosti.

Deriváty anhydrofuranosy podle tohoto vynálezu se vyznačují zvláště fibrinolytickými a thrombolytickými účinky, jak se to· dá dokázat · při pokusech na · · zvířatech, například při orálním podávání asi 10 až 200 mg/ /kg, · zvláště asi 10 až · 100 mg/kg krysám. Fibrinolytický ' a thrombolytický účinek · se přitom projeví při pokusu, odpovídajícím publikaci · autorů M. Rtiegga, L. Riestetera· a R. Jacquelsse v Pharmacology 4,· .2--42 — 254 (1970) zkrácením doby rozpuštění euglobulinové sraženiny.

Se zřetelem na fibrinolytické a thrornbolytické účinky jsou zvláště vhodné sloučeniny spadající do· rozsahu sloučenin obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného· vzorce —CHORs—OHž—O— , a Rz, Rs i R5 znamenají vzájemně nezávisle nižší alkylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkenylovou, nižší arylalylovou, n<žší alkanoylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu benzoylovou, halogenbenzoylovou, nižší alkylbenzoylovou, nižší alkoxybenzoylovou, trifluormethylbenzoylovou, hydroxybenzylovou nižší alkan-oyloxybenzoylovou, α-naftoylovou, β-naftoy lovou nebo pyridylkarbonylovou, nebo dva ze zbytků Rz, R3 a R5 znamenají vodík a třejtí ze zbytků Rz, R3 a Rs znamená nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší arylalkylovou, nižší alkanoylovou nebo aroylovou skupinu, nebo dva ze zbytků R2, R3 a R5 znamenají nižší alkylidenovou nebo nižší arylalkylidenovou skupinu a třetí ze zbytků Rz, R3 a Rs znamená vodík, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší arylalkylovou, nižší alkanoylovou nebo aroylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než vodík, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou _ч skupinu, pokud další dva zbytky znamenají methylovou skupinu a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovo-u skupinu.

Ze sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I jsou zvláště vhodné ty, kde seskupení -—A—O— znamená zbytek obecného vzorce — OHORs—CH21— O—, a Rz. R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, •nižší alkylovou, nižší alkenylovou, benzylovou, nižší alkylbenzylovo-u, nižší alkoxybenzy lovou, halogenbenzylovou, tri fluor methyl benzylovou, nižší alkanoylovou, benzoylovou, halogenbenzoylovou, nižší alkylbenzoylovou, nižší alkoxy benzoylovou, (‘trifluormethylbenzoylovou, hydroxybenzoylovou, mžší alkanoyloxybenzoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, nebo dva ze zbytků Rz, R3 a Rs znamenají nižší alkylidenovou nebo· benzylidenovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs se Psí od vodíku, pokud další dva z těchto zbytků znamenají vodík, přičemž dále jeden ze zbytků R2, R3 Rs neznamená methylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs neznamená acetylovou skupinu, jestliže další dva ž těchto zbytků znamenají асе tylovou skupinu.

Především je třeba jmenovat sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného· vzorce —CHORs—CH2—O, kde Rz znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se všemi alkylovými zbytky nižšími a dohromady až se 7 atomy uhlíku, skupinu benzylovou, chlorbenzylovou, nižší alkanoylovou se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydrox ybe nz о у lov o-u, nižší o-a 1 к a no у 1 o xy benzoylovou se 2 až 4 atomy uhlíku v nižší o-alíkanoyloxyloyé části, skupinu naftoylovou, nižší alkylkarb.amoylovou |až se 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylcvou, nižší alkysulfonylovou s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylsulfony lovou, toluylsulfonylovou nebo pyridylkarbonylovou, a R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku, skupinu benzylovou, chlorbenzylovou nebo benzoylovou, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs není vodík, pokud další dva z těchto zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená .methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden, ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz— O, Rz znamená nižší •alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, nižší o-alkanoyloxybenzoylovou se 2 až 4 atomy uhlíku v nižší o-alik.ajnoy.loxyčásti, dále skupinu naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou, a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, skupinu benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou nebo o-hydroxybenzoylovou.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny spadající do· rozsahu sloučenin obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHOR5—CHz—, Rz znamená vodík, a R3 i Rs znamenají vzájemně nezávisle nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou, methallylovou, benzylovou nebo, chlorbenzylovou skupinu.

Především je třeba vyzvednout sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHOR2—CHs—O—, Rz znamená vodík, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, skupinu benzoylovou, o-hydrox yb e n z о у lov o u, o - a c et о x у b e nz о у 1 ovou, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou, a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu s 1 .až 3 ato-my uhlíku, skupinu benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo· naftoylovou.

Zvláště je třeba vyzvednout sloučeniny, jak jsou popsány v příkladech, a zcela zvláště l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-nikotinoyl-^-D-glukofuranosu, l_s6-anhydro-2-O-benzoyl-3,^!5-di-0-benzyl-/3-D-glukofurano_is^|U, 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyll^-D-allofuranosu, l,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-β-D-allofuranosu a l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-glukO'furanosu.

Nové sloučeniny je možno připravit za použití známých postupů, když se na sloučeninu obecného vzorce IV

СН-Д-Хи-Х,-СН \ ^{1 ъ}/

CHOR^—CHORj, (IV) kde

A, R2“ a R3 mají svrchu uvedené významy, Xi а X2 znamenají vždy volnou nebo reaktivně esterifikovanou nebo· etherifiikovanou hydroxylovou skupinu, působí Lewisovou kyselinou, silnou organickou kyselinou nebo anorganickou nebo organickou bází, a pokud je to žádoucí, v získaných sloučeninách ,se substituenty s volnou hydroxylovou skupinou esterif ikují nebo etherifikuijí v rámci svrchu uvedeného vzorce, nebo se v získaných sloučeninách s etherifikovanou nebo esterifikovanou hydroxylovou skupinou tato skupina hydrolyticky nebo hydrogenolyticky štěpí a/nebo se získané směsi racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty štěpí na optické outipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli, nebo se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.

Zbytkem] Xi nebo Xz je zvláště hydroxylová skupina, která se dá odštěpit za ponechání negativně nabitého kyslíkového atomu.

Dále pak odštěpitelným zbytkem Xi nebo X2, kdy v molekule zůstane negativně nabitý kyslíkový atom, je reaktivně etherifikovaná hydroxylová· skupina, což je především arylmethoxylová skupina, jako· je nižší alkylbenzyloxyskupina, nižší alkoxybenzyloxyskupina, ihalogeinbenzyloxyskupina a zvláště benzyloxylová skupina.

Zbytkem Xi nebo X2, odštěpitelným za ponechání karbonového· iontu, je zvláště atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod.

Zbytkem Xi, Gdštěpitelným za ponechání karboniového iontu, je dále zvláště reaktivně esterifikovaná hydroxylová skupina, jako· je hydroxylová skupina, esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako· je kyselina sírová nebo jako jsou organické sulfonové aromatické nebo alifatické kyseliny, jako je například kyselina benzensulíionová, 4-brombenzensulf ono,vá, 4-toluensulfonová, nižší alkansulfonové kyseliny, například methansulfonová nebo ethansulfonová. Xi znamená zvláště benzensulfohyloxyskupinu, 4-brombenzensulf 0nyloxyskupinu, 4-toluensulfonyloxysikupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo ethansulfonyloxyskupinu.

Zbytkem X2, odštěpitelným za ponechání karboniovéiho iontu, je dále zvláště volná hydroxylová skupina, dále reaktivně esterifikovaná nebo etherifikovaná hydroxylová skupina, nebo tvoří X2 dohromady s OR2 epoxyskupinu. Reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinou X2 je zvláště hydroxylová skupina, esteirifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo nižší alkankarboxylová, jako je kyselina propionová nebo především octová, dále některá kyselina arenkarboxylová, jako je kyselina benzoová, především halogenovaná, jako je kyselina chlorbenzoová. Tak znamená X2 zvláště skupinu benzoyloxylovou, propoxy lovou nebo především acetoxylovou. Reaktivní etheriíikovianou hydroxylovou skupinou. X2 je zvláště alifaticky etherifikovaná hydroxylová skupina, jako je skupina cykloalkyloxylová, například cyklohexylioxylová, nižší arylalkoxylová, jako· je benzyloxylová, nebo především alkoxylová, jako je nižší alkoxylová skupina, např. metihoxylová nebo ethoxylová.

Jako zvláště vhodné zbytky X2, odštěpitelné za ponechání karboniiového iontu, lze uvést skupiny hydroxylovou, methoxylovou, ethoxylovou, dohromady s OR2 vzniklou epoxyskupinu, jakož zvláště halogen nebo nižší alkanoyloxylovou skupinu, jako· je acetoxyskupina.

Jako zvláště vhodné zbytky Xi, cdštěpltelné za ponechání kairboniového iontu, lze uvést halogeny nebo sulfonyloxyskupiny, jako je p-toluensulfonyloxyskupina.

Reakce sloučeniny obecného vzorce IV s kyselinou nebo bází se provádí zvláště za použití některé z Lewisovýcih kyselin, dále působením silné anorganické kyseliny, nebo anorganické či organické báze.

Lewisovy kyseliny jsou akceptory elektronů, např. takového typu, že jeden atom, v nich obsahuje méně elektronů, než je dokonalý oktet, jako jsou nižší trialkylderiváty boru, např. trimeithylbor, nebo zvláště trihalogenidy boru, např. fluorid bciritý, chlorid nebo bromid boritý. Vhodnými Lewlsovými kyselinami jsou rovněž a především halogenidy kovů, v nichž centrální atom může přijmout více než 8 vnějších elektronů, jako jsou tetrahalogenidy titanu, pentahalogenidy niobu nebo pentahalogenidy tantalu, např. chlorid titaničitý, chlorid jiiofaičný nebo chlorid tantaličný, především však dihalogenidy zinku nebo cínu a zcela obzvláště tetrahylogenidy cínu, např. jako tedy je chlorid cínatý, chlorid zinečnatý a především chlorid cíničitý.

Vhodnými silnými anorganickými kyselinami jsou např. kyseliny halogenvodíkové, zvláště fluorovodíková kyselina.

Vhodnými anorganickými bázemi jsou zvláště hydroxidy alkalických kovů a kovů žíravých zemin, nebo odpovídající uhličitany nebo kyselé u/hličiitany, jako· tedy jsou hydroxid sodný, draselný, nebo zvláště barnatý, nebo kyselý uhličitan sodný. Vhodnými organickými bázemi jsou zvláště alkoholáty alkalických kovů, jako jsou nižší alkanoláty alkalických ko-vů, např. natriummethoxíd, kalium-terc.-butoxid nebo především natriummeithoxid, jakož i dále dusíkaté báze, zvláště stericky bráněné dusíkaté báze, např. terciární aminy nebo kvartérní amoniové soli, odvozené od terciárních aminů, jako jsou nižší trialkylaminy, n₍apř. triethylamin nebo· zvláště tri methy lamin, nebo nižší trialkylamomumhalogenidy, např. triethylamoniumbromid nebo zvláště trimethylamoniumbromid, nebo také aromatické dusíkaté báze, jako je chinolin nebo pyridin.

Pokud se jedná o sloučeniny obecného vzorce IV, kde jeden ze zbytků Xi а X2 znamená hydroxylovou skupinu a druhý znamená halogen, může se na tuto látku s výhodou působit kyselinou nebo bází. Pokud Xi znamená hydroxylovou skupinu a X? halogen, lze uvést jako vhodné kyseliny např. kyselinu fluorovodíkovou, nebo zvláště Lew^?sovy kyseliny, a jako vhodné báze lze jmenovat např. stericky bráněné organické dusíkaté báze. Pokud Xi znamená halogen а X2 znamená hydroxylovou skupinu, jsou vhodnými kyselinami, např. kyselina fluorovodíková nebo· zvláště Lewisovy kyseliny, a jako vhodné báze přicházejí v úvahu např. anorganické nebo organické báze.

Znamiená-li Xi zbytek, odštěpitelný za ponechání negativně nabitého atomu kyslíku v molekule, а X2 znamená zbytek, odštěpitelný za vzniku karboniového ionu, pak se reakce provádí s výhodou za použití kyselin, jako· jsou silné .anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny. Reakce se může provádět známým způsobem za chlazení, např. při —10 ^qC až +10 °C, nebo za teploty místnosti, tedy asi při +20 °C. К urychlení reakce lze ireakční směs mírně zahřívat, např. na 40 °C. Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, nejúčelněji v halogenovaném derivátu uhlovodíku, jako jsou halogenované deriváty nižších alkanů, např. tedy methylenchlorid, chloroform nebo zvláště dichliorethan, nebo též v aromatických uhlovodících, jako je .toluen nebo· xylen, s výhodou za vyloučení vody.

Znamená-li Xi zbytek odštěpitelný za ponechání karboniového ionu, což proběhne obecně s inversí na uhlíkovém atomu, na němž Je zbytek Xi vázán, a pokud X2 znamená zbytek, odštěpitelný za ponechání negativně nabdého· kyslíkového atomu, provádí se reakce s výhodou působením bází, jako jsou anorganické nebo organické bázíe. Reakce se dá provádět známým způsobem za chlazení, např. při —10 až +10^C;C, nebo za teploty místnosti, tedy asi při +20 °C. К urychlení reakce lze reakční směs mírně zahřívat, např. asi na 40 až 60 °C. Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, nejúčelněji ve vodě, v -alkoholech, v nižším alkanolu, např. v methanolu nebo· ethanolu, též v etherech, jako je dimethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, nebo v acetonu.

V získaných sloučeninách lze v rámci konečných produktů obměňovat substituenty obvyklým způsobem, zavádět substituenty nebo je odštěpovat, nebo lze získané sloučeniny převádět obvyklým způsobem na jiné konečné produkty.

Tak lze ve sloučeninách, obsahujících nejméně jednu volnou hydroxylovou skupinu, převádět tuto za vzniku látky, obsahující zbytek Ra, R3, Rs, případně R6, jiný než vodík, zvláště jak je to již výše popisováno.

Dále lze ve sloučeninách, obsahujících nejméně jeden alkenylový zbytek R2, Rs, Rs nebo Re, hydrogenovat tento zbytek, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako Je vodík za přítomnosti paládiového nebo platinového katalyzátoru. Přitom se mohou současně odštěpovat skupiny, které lze hydrogenolyticky odštěpit.

Dále lze ve sloučeninách, obsahujících nejméně jeden odštěpitelný zbytek, tento zbytek odštěpit. Tak lze zvláště ve sloučeninách, obsahujících zbytek, odštěpitelný solvolysou, odštěpit takový zbytek solvolyticky, např. hydrolyticky nebo alkohololyticky. Hydrolyticky nebo alkohololyticky odštěpitelným zbytkem je např. ylidenový zbytek, který Je tvořen dohromady ze dvou zbytků R2, Rs a Rs, případně Re, a který se odštěpuje za šetrných podmínek obvyklým způsobem působením vody nebo alkoholu, jako je nižší alkanol, např. methanol nebo etihanol, za přítomnosti kyseliny, např. anorganické, jako· je některá z halogenovodíkových kyselin, např. chlorovodíková, nebo působením organické kyseliny, jako je některá z karboxylových kyselin nebo dikarboxylových kysel·n, jako Je např. kyselina octová, nebo sulfionové kyseliny, jako Je kysel·’na p-toluensulfono-vá. Uvedené štěpení se provádí s výhodou za přítomnosti, zřeďovadla, nříčemž jedna reakční složka, např. alkalicky reagující čin-dlo nebo organická kvsePna, jako je kyselina octová, může současně sloužit jako zřeďovadlo. Může se použít též směs ro-zpouštědel a zřeďovadel; pracuje se, Dokud se používá alkohol, s výhodou za přítomnosti halogenovodíkové kysel·* nv, zv^]áště kysel·ny chlorovodíkové, a pokud se používá voda, pracuje se s výhodou za přítomnosti organické karboxylové ikyseVnv· zvláště kyseliny mravenčí nebo šťavelové, a zvláště pak za přítomnosti kyseliny octové, př čemž se reakce provádí — ie-li to třeba — za chlazení, v prvé řadě však za tenWv místnosti nebo za teploty zvýšené, naoř. nř¹* as¹ 25 až 150 ^QC, případně v uzavřené nádobě za tlaku a/nebo· v prostředí inertního· plvnu, jako Je atmosféra dusíku. Pnužívá-l· se při výše uvedených reakcích odštěpování jako reakční činidlo alkohol za přítomnosti bezvodé kyseliny, zvláště chlorovodíku, lze jednu z obou hydroxyskupm, dohromady etherif^kovaných tvorbou ylidenového zbytku, etherifíkovat současně s tím, jak se uvolňuje. Odštěpovací reakce se může proto současně použít к zavedení etherUkované hydroxylové skupiny do sloučeniny, kterou lze získat podle tohoto vynálezu.

V získané sloučenině s hydrogenolyticky štěpitelnou skupinou, v prvé radě v případě hydroxylové skupiny, elherifikované benzyovým · ' zbytkem, případně substituovaným, nebo ’ v případě benzylidendioxyskuplny se dá taková skupina převádět na hydroxylovou skupmu podle známých postupů, např. působením vodíku ve stavu zrodu nebo katalyticky aktivovaného, jako je vodík za přítomnosti katalyzátoru typu vzácného· kovu, jako je paládiový katalyzátor.

V získané sloučenině s acylovým. zbytkem Rz, Rs a/nebo Rs, případně R6 se dá acyloxyskupina převést na hydroxylovou skupinu, např. hydrolysou nebo· atkoholysou, s výhodou za přítomnosti mírné bazického činidla, jako je hydrogenuhličitan alkalického kovu. Přitom může dojít k uvolnění hydroxylové skupiny, .případně i během štěpení ylidenového zbytku, např. při reakci odpovídající sloučeniny s alkoholem za přítomnosti kyseliny. P^i^u^íí^<^-^li se při štěpení ylid-enového zbytku voda za přítomnosti kyseliny, získají se obě hydroxylové skupiny, etherifiikované takovou· skupinou, ve volné formě. Esterifikovaná hydroxylová skupina se dá převádět na jinou esiterifikovanou hydroxylovou skupinu.

V získané sloučenině .s .acylovým· zbytkem Rz, Rs a/nebo Rs, případně R6 se dá tento obvyklým způsobem převést na alkylový, alkenylový nebo· arylalkylový zbytek. Toto· převedení na odpovídajícím· způsobem etherifikovanou hydroxylovou skupinu se provádí s výhodou reakcí výchozí látky s odpovídajícím způsobem· reaktivně esterifikovaným deřivátem· alkoholu, např. jak je to· uvedeno zde· již výše. Přitom se reakce acyloxyskupin výchozí látky provádí s výhodou za přítomnosti kyseliny zvláště minerální· kyseliny, jako· je halogenovodíková kyselina, např. chlorovodíková, nebo· zvláště při rieakci s reaktivním· esterifikovaným alkoholem, za přítomnosti vhodného činidla, vázajícího kyseliny, jako· je např. sůl stříbra, olova, nebo rtuti, nebo za přítomnosti odpovídajícího kysličníku, nebo· terciární báze, přičemž se mohou použít též deriváty alkoholů a kovů, jako· jsou odpovídající sloučeniny alkalických kovů, např. sodíku nebo draslíku, nebo kovů žíravých zemin, jako je např. hořčík, nebo za přítomnosti sloučenin stříbra. Místo kyseliny se může použít i tonexové pryskyřice. Tato reakce se provádí s výhodou za nří-tomnosti rozpouštědla, přičemž se může noužít iako takové též alkoholické čmidlO'.

Sloučen ny s baz'ckým^: skupinám¹* lze získV ve formě aďčních solí s kyselinami, 7v’áš^fě farmaceuticky použitelnými, tvořícím · ne.tox‘cké· sol’, např. s anorganickými kyselkám’, 'ako· je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickým* kyselinami, jako· jsou alifatcké, cykloalifafcké, cykloarfatícko-alifat cké, aromaťcké, aralifatické, heteroicyklické nebo heterocyklicko-alifatické kyseliny karboxylové nebo sulfonové, jako je např. kyselma octová, propionová, jantarová, gly kolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, fenyloctová, benzoová, 4-aminobe₍nzoová, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, s-alicylová, aminosalicylová, embonová nebo· nikotinová, jakož i kyselina methansulf-onová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, benzensultanová, p-toluensulfonová, naftalensulfor nová, sulfanilová nebo cykloihexylsufaamová. Soli tohoto typu· lze získat např. z volných sloučenin, obsahujících bazické skupiny, reakcí s kyselinami nebo s vhodnými a.nexovými pryskyřicemi.

Se zřetelem na úzké vztahy mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě odpαvídajicich solí jsou v předchozím, textu i v následujícím popisu míněny pod pojmy volných sloučenin nebo- solí případně i odpovídající soli, případně volné sloučeniny, kdekoli by to mělo smysl a kdekoli by to bylo účelné.

Nové sloučeniny lze získat jako· směsi ^ηmerů, jako jsou racemáty nebo dIattereoisar merní směsi, nebo ve formě čistých isomerů, jako jsou opticky aktivní složky. Dělení získaných směsí isomerů na čisté isomery se provádí podle známých postupů. Racemáty se dají dělit na ·optické antipody, např. na základě rozdílů ve fyzikálně-chemických vlastnostech, jako jsou např. rozdíly rozpustností, rozdíly vlastností diattereoisαmeгních solí, nebo frakční krystalisací z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chrom^ato^grafováním, zvláště na tenkých vrstvách, na opticky aktivním nosiči, na kterém probíhá dělení na optické antipody. Přitom se isoluje s výhodou farmakologicky účinnější nebo méně toxický ·čěs.tý isomer, zvláště účinnější nebo méně toxický z ' obou aktivních antipodů.

Výše uvedené postupy se mohou· provádět za použití známých způsobů, bez rozpouštědel nebo s výhodou za přítomnosti zředovadel nebo· rozpouštědel, pokud je to třeba, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a/nebo v prostředí inertního· plynu, jako je atmosféra dusíku.

Přitom je třeba se zřetelem na všechny ^ЬяШ^^у v molekule, je-li to žádoucí, zvláště za přítomnosti lehce hydrαlysovatělných O-acylových zbytků, volit zvláště šetrné reakční podmínky, jako jsou krátké reaikční časy, použití mírně kyselých nebo bazických čin · del za nízké koncentrace, ttěchomětrϊcké poměry vzájemných množství, vhodné katalyzátory, (rozpouštědla, podmínky teploty a/nebo tlaku.

Vynález se týká též takových forem provádění postupu, při nichž se vychází ze sloučeniny, kterou lze získat v jakémkoli stupni postupu jako- meziprodukt, a zbývající kroky postupu se provádějí s takovou tloučěninαu, nebo se postup v kterémkoli stupni přerušuje, nebo se výchozí sloučenina tvoří za reakcních podmínek, nebo se používá ve formě reaktivního· derivátu či soli. Přitom se s výhodou vychází z takových výchozích

203063 sloučenin, .ze kterých se při postupu podle tohoto vynálezu získávají zvláště cenné popsané sloučeniny.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou připravovat za použití známých postupů.

Vynález se dále týká farmaceutických přípravků, obsahujících derivát anhydrofuranosy obecného vzorce I, kde Rz а Из vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou, alkenylovou, arylalkylovou nebo acylovou skupinu, a seskupení —A—O — znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CH2¹—O nebo —CHfCHžORe)— O —, kdeže Rs, případně R6 mají významy, uvedené pro Rž, nebo kdeže dva ze zbytků Rz, Rs a Rs, případně R6 představují dohromady ylidenový zbytek.

Jako výhodné farmaceutické přípravky lze označit ty, jež obsahují derivát anhydrofuranosy v rozsahu zvláště zmíněných sloučenin, nebo jednotlivou sloučeninu jako takovou.

Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu obsahují s výhodou účSnné množství aktivní látky dohromady, nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo topické podávání. Pro jejich přípravu přicházejí v úvahu takové sloučeniny, které nereagují s deriváty anhydrofuranosy, jako je např. voda, želatina, laktosa, škroby, stearylalkohol, hořečnatá sůl kyseliny stearové, .talek, rostlinné oleje, látky ze skupiny benzylalkoholu, gumy, propylenglykoly, vaselLna nebo· další známé nosče léků. Farmaceutickými přípravky mohou být např. tablety, dražé, kapsle, čípky, krémy, masti, nebo v kapalné formě se může jednat o roztoky (např. elixíry nebo sirupy), suspense či emulse. Farmaceutické přípravky se mohou sterilisovat a/nebo obsahovat pomocné látky, jako jsou např. konservační prostředky, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látky, zvyšující rozpustnost, soli к úpravě osmotického tlaku a/nebo pufry.

Uvedené farmaceutické přípravky m-oihou obsahovat — je-li to žádoucí — další farmaceuticky cenné sloučeniny, připravují se běžnými postupy, např. za použití obvyklých způsobů míchání, granulování nebo úpravy do formy dražé, a obsahují od asi 0,1 do· asi 75 %, zvláště od asi 1 % do asi 50 % účinné látky.

Léčba teplokrevných jedinců к dosažení fibrinolytických, thrombolytických a/nebo· protizánětlivých účinků se provádí podáváním farmaceutického· přípravku podle tohoto vynálezu. S výhodou obsahuje denní dávka teplokrevného jedince o hmotnosti 70 kg asi 50 až 500 mg, s výhodou asi 100 až 300 miligramů účinné látky.

Další příklady popisují blíže postup podle tohoto vynálezu; hodnoty teplot jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Do roztoku 34,8 g (0,0852 molu) 1,2-di-D-aoetyl-3,5,6-tri~0-benzyl-D-glukofura.n3sy v 150 ml absolutního toluenu se přikapává za chlazení na 10° a za míchání roztok 4,7 g (2,14 ml, 0,0181 molu) chloridu cíničitého v 20 ml absolutního· dichlorethanu. Po tříhodinovém míchání za teploty asi 20° lze zjistit při chromatografování na tenké vrstvě (silikagel; cyklohexan a ethylester kyseliny octové = 2:1) ještě stopy l,2-di-O-acetyl-3,-

5,6-tri-O-beinzyl-a-D-glukofuranosy. Roztok se vlije za energického míchání do nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, reakční směs se zředí etherem, a za použití pomocného filtračního podílu se odfiltruje vyloučená sraženina. Organická fáze se po o-ddělení promyje vodou, vysuší se bezv.odý.m síranem sodným, a po· filtraci se filtrát oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý sirup se extrahuje dvakrát petroletherem, načež se zbytek vysuší při 1 Pa. Extrakt v petroletheru se zahustí za sníženého Háku na pevný sirup, který se extrahuje dvakrát hexanem. Získá se tak _!2-O-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-be.nzyl-^-D-glukofuranosa, jako· vazký strup, který se dá dále čistit např. za zmýdelnění. Sirupovitá látka má optickou rotaci [a]_D ²⁰ = —-20,6° (chloroform).

Příklad 2

22,6 g sirupovité 2-O-acetyM,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-j3-D-glukofuranosy se míchá v roztoku 0,5 g uhličitanu draselného· v 400 mililitrech methanolu 15 hodin za teploty asi 20°, potom se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí v etheru, roztok v etheru se promyje vodou, a po vysušení i filtraci se zahuštěním roztoku v etheru získá sirup, který přidáním etheru krystaluje. Dvojí krystalisací z etheru při —15° nebo z etheru a cyklohexanu v poměru 1:1 se získá 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-^-D-glukofuranosa ve formě krystalů o b. t. 112 až 113° a [a]o²⁰ '·= = —8,7° (chloroform). Chromatograf ováním matečného louhu na silikagelu a za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové se získá další podíl l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-^-D-glukO'furanosy v krystalická formě.

Příklad 3

V prostředí 70 ml methanolu se hydrogenuje 1,6 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-^-D-glukofuranosy za přítomnosti 300 mg .5% paládia na uhlí za normálního· tlaku. Za 10 hodin z velké části zmizí výchozí látka (po203065 dle . stanovení chromatografováním na tenké vrstvě silikagelu v soustavě chloroform : : aceton - -= 9:1). Katalyzátor se odfiltruje, filtrát 'se odpaří do sucha, a zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití soustavy -chloroform : aceton = 9:1. Získá se tím' l,6-anhyd'ro-3-O-benzyl-|3-D-glU'kofura.nosa ve formě bezbarvých krystalků o· b. t. 102 až 103° a [a]_D20 -=- +23,1° (voda).

P ríkl ad 4

K roztoku 6 g l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-0-D-glukofuranosy v 15 - ml pyridinu se přikapává za teploty asi 25° roztok 3,72 g chloridu kyseliny nikotinové -v 10 ml pyridinu. Po hodinovém stání při 25° -se rozděluje směs mezi vodu -a- ether, etherová fáze se promývá roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou až n.a pH = 7, vysuší se potom síranem sodným, a zahuštěním ve vakuu s následující krystalisací ze směsi chloroformu a petroletheru se získají bezbarvé krystaly o- b. t. 98 .až -100°, [«]d2o = + 13,6° (chloroform); z matečných' louhů se získá další podíl l,6-anhydro-3,5-di-0-.b.enzyl-2-0-nikotinoyl-^-D-glukofuranosy.

Příklad - 5

K roztoku 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-glukofuranosy v 30 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přidá 2,7 g práškovaného 'hydroxidu draselného-, načež se přikapává '5,2 g (4,7 ml) benzylchloridu. Po odeznění reakce se reakční směs ponechá stát

1,5 hodiny asi při 25°, načež se získaný reakční roztok zahustí ve vakuu, -přidá se ether a voda, roztok v -etheru se oddělí a promývá vodou do neutrální reakce. Vysušením - -a zahuštěním -se získá olej, Který se chromatografuje na 200 g silikagelu. Vysušením ve vakuu 1 Pa se získá bezbarvý olej, který pomalu krystaluje, má bod tání 50 až 55°, [a]-20 = +8,3° (chloroform) a je tvořen a,r-anhrd'rз-2,3,5-trl·e-t)enzyl--^D-glrιkofuranosou.

P ř í -k 1 a d 6

K roztoku 7 ' g l,6'-anhydro-3,5-di-O-berzyl-(!--D-glutaO·uranOsz -a 1,42 g práškovaného hydroxidu - draselného v 30 ml absolutního· dimethylsulfoxidu se přikapává 2,61 g (2,05 mililitru) dimethylsulfátu. Po· 2 a 4 hodinách při 25° se přidává další podíl 1,42 g hydroxidu - draselného a 2,05 ml dimethylsulfátu, načež se reakční -směs zahřívá 2 hodiny na 60°, potom -se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se smíchá s -vodou a etherem, roztok v etheru se promývá vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Získaný olej - se filtruje přes 100 g silikagelu v chloroformu, a získá se tím bezbarvý olej 1,6-anhydro-3,'5-di-O-benzyl-2-O-methyl-3-D-glukofurano-sy -o [a]-2° = —3° (chloroform).

Příklad 7

Roztok 7 -g J.6>-anh^y^dlr(-'3Í5^-^dl-0D-benzy'l-^S-D-glukofuranosy, 9;65 g (10 ml) methylisokyanátu a 0,5 ml tríethylaminu v 110 ml benzenu se ponechá -stát 15 hodin asi při 25°, načež se odpaří do- sucha, a získaný sirup se -suší -při- 1 Pa. Získá se tak vazký, bezbarvý sirup [a^0 = —16,9° (chloroform) l,6-hzdydro-3,5-d--O-benzyl-2-(N-m-zthylkarba^ovy) --3D-glukofuranosy.

Příklad -8

Roztok 7 g l,6-anhydro-3,5-d--O-'.benzyl-β-D-glukofuranosy, 8,1'5 g (7,45 ml) fenylisokyanátu a 10- kapek triethylaminu v 100 ml benzenu -se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným- chladičem. Po -odpaření do- sucha se sirupovitý zbytek ch-romatografuje na 350 gramů silikagelu ve směsi chloroformu a acetonu 50:1, -a získá se tím vazký sirup 1,6-anhydlЮ--3,5-di-0-benzz 1-2-0- (N-fenylkarbam·oyl)-3-D-glukofuranosz, [a]_D2° = = —27,1° (chloroform).

Příklad 9

K roztoku 5 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzzl--3D-gluko¢uranosz v 30 ml pyridinu se přidá roztok 2,3 g (1,91 -ml] benzoylchloridu v 10 ml - chloroformu, a reakční směs se ponechá 15 hodin při 25°. Po přidání vody se reakční směs odpaří ve vakuu na sirup, který se rozpustí v -etheru, -a roztok v etheru se protřepává za- použití - 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného· a vody, - načež se vysuší a zahustí. Získají se tím krystaly 1,6-anhzdrr-2--O-benzO’yl-3,5-di-O-benzyl-|--D-glukofura^os^, které lze překrystalovat ze směsi etheru a petroletheru. B. -t. 81 až -83°, [a]_D2° = +7,3° (CHCls).

Příklad 10

K chlazenému roztoku -5 g l,6-anhydro-3,5-di-°-beιlDzyl-f3D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu se přidá roztok 6,2 g p-tosylchloridu v 20 ml chloroformu, a za 5 hodin stání při 60° a - 15 'hodin' při 25° se reakční směs zředí vodou, odpaří ' se ve vakuu -na sirup, který se rozpustí v etheru, a roztok v etheru se protřepává za použití 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 5% roztoku kyselého· uhličitanu sodného a vody. Po vysušení a odpaření rozpouštědla se získají krystaly 1,6-anhzdro-3,5-di-0-benzoyl-2-0-(p-toluonsulfonylJ-S-D-glukofuranosy, které se překrystalují z methanolu, t. t. 92 až 92,5°, [a^ = = — 40,6° (chloroform).

Příklad 11

K ochlazenému roztoku 5 g 1,6-anhydro-3,5-O-benzyl--:i-D-gluUofuranrsz v 50 ml pyridinu -se- přidá roztok 3,68 g (2,44 ml) me203065 sylchloridu v 20 ml chloroformu, a reakční směs se ponechá stát 15 hodin při 25°. Zpracováním jako v příkladu 10 se získají krystaly l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-methansulfonyl-jS-D-glukofuranosy, které mají po překrystalování z methanolu t. t. 142 až 144 ° Celsia a [a]_D ²⁰ = -22,4° (СНС1з).

Příklad 12

К roztoku 22 g l,2-di-O-acetyl-3-O-methyl-i5,6-di-O-benzyl-D-glukofurano;sy v 100 ml methylenchloridu se během 5 minut při 26° přidává za vyloučení vlhkosti a pod dusíkem po kapkách roztok 3,5 g chloridu cín^;čitého v 20 ml methylenchloridu. Po 4 hodinách stání při 20° se reakční směs vlije do 300 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného·, .a extrahuje se etherem. Roztok v etheru se promývá vodou do neutrální reakce, potom se vysuší bezvodým síranem sodným, filtruje se, a filtrát se odpaří. Po odplynění zbytku za vysokého vakua při 60° se získá 2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-0-meťhyl-^-D-glukofuranO‘Sa jako žlutavý olej o Rf = 0,23 (chromatografie na tenké vrstvě silíkagelu) za použití soustavy cyklohexan a ethylester kyseliny octové v poměru 3 :1, v infračerveném spektru je pás karbonylo-vé skupiny při 1750 cm¹.

Příklad 13

Roztok 10 g 2-0-acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-0-methyl-/3-D-glukofuranosy v 200 ml suchého methanolu se po přidání 0,3 g uhličitanu draselného míchá za vyloučení vlhkosti 16 hodin asi při 25°. Potom se methanol za sníženého tlaku oddestiluje, zbytek se rozpustí v etheru, roztok v etheru se promývá vodou do neutrální reakce, načež se vysuší bezvodým síranem sodným, a po· filtraci se filtrát odpaří. Zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silíkagelu za eluování směsí methylenchloridu a methanolu 15 : 1. Takto získaná a za vysokého vakua o-dplyněná l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-^-D-glukofuranosa se získá jako žlutavý olej o Rf = 0,45 (chromatografie na tenké vrstvě silíkagelu] v soustavě rnethylenchlorid/methanol (15:1) a [a]_D ²⁰ = = —8 -± 1° (chloroform, c = 1,234).

Příklad 14

К roztoku 26,7 g l_ť2-dl-O-acetyl-3-O-n-propyl-5,6-di-0-benzyl-D-glukofuranosy v 100 ml methylenchloridu se podobně, jak je popsáno· v příkladu 12, přidá roztok 3,9 g chloridu cíničitého a 20 ml methylenchloridu, a obdobně se též reakční směs zpracuje. Jako žlutavý olej se získá 2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-0-n-propyl-^-D-glukofuranosa o hodnotě R_f = 0,30 (chromatograifie na tenké vrstvě silíkagelu) za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 2 : 1, v infračerveném spek18 tru jsou pás při 1750 cm^-1, odpovídající karbony Ιό vé skupině.

Příklad 15

N.a roztok 25 g 2-0-acetyl-l,6-anhydro-5-0-benzyl-3-0-n-propyl-/3-D-glukofuranosy v 500 ml methanolu se působí uhličitanem draselným v množství 0,8 g, jak je to popsáno v příkladu 13, a podobně se i reakční směs a produkt zpracuje a čistí. Tímto způsobem se získaná a za vysokého vakua odply.-něná 1,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-p.ropyl-^-D-glukofuranosa se získá jako žlutavý olej o Rf = 0,45 (při chromatografování na tenké vrstvě silíkagelu) v soustavě methylenchlorid a methanol (15:1) .a [a]o^{20 =} = —4 ± l^p (chloroform, c = 0,705).

Příklad 16

Na roztok 52,5 g l,2-di-O-acetyl-3-O-n-propyl-5,6-di-0-p-chlorbenzyl-D-glukofuranosy v 250 ml methylenchloridu se působí roztokem 6,8 g chloridu cíničitého v 50 ml methylenchloridu, podobně jak to bylo popsáno v příkladu 12, podobně se též reakční směs zpracovává, a získá se tím 2-O-acetyl-l,6-anhydr:o-15-O-p-chlorbenzyl-3-O-n-propyl-3-D-glukofuranosa jako žlutavý olej o R_f = = 0,30 (při chromatografování na tenké vrstvě silíkagelu) za použití soustavy cyklohexari a ethylester kyseliny octové z poměru 2 : 1, v infračerveném spektru je charakteristická absorpce karbonylové skupiny při 1750 cm¹.

Příklad 17

Na roztok 28 g 2-0-acetyl-l,6-anhydro-5-0-p-chlorbenzyl-3-0-n-propyl-/3-D-glukofuranosy v 560 ml methanolu se působí obdobně, jak to bylo popsáno v příkladu 13, za použití 0,9 g uhličitanu draselného. Podobně se též reakční směs zpracovává. Zbytek se čistí sloupcovou chromatograf’í na silikagelu za eluování směsí methylenchloridu a ethylesteru kyseliny octové (85 : 15). Takto získaná a za hlubokého vakua odplyněná l,6-anhydro-5-0-p-chlorbenzyl-3-0-in-propyl-^-D-glukofuranosa se získá jako čirý, žlutavý olej o R_f = 0,2 (při chromatografování na tenké vrstvě silíkagelu) v soustavě methylenchlorid a ethylester kyseliny octové (85:15), a [«]_D ²⁰ = -10 ± 1° (chloroform, c = 1,026).

Příklad 18

Na roztok 78,0 g l-O-acetyl-6-O-be.nzyl-2-0-methyl-3,5-di-0-n-propyl-D-glukofuranosy v 400 ml 1,2-dichlorethanu se působí — jak to bylo popsáno v příkladu 12, roztokem 21,6 g chloridu cíničitého a 100 ml 1,2-dichlorethanu, podobně se též reakční směs zpracovává. Získaný olej se čistí chromatogradováním· na silikagelu za eluování methylenchloridem a potom směsí methylen203065 chloridu · a ethylesteru kyseliny octové (85 : : 15). Takto získaná a za vysokého vakua odplyněná l,6-anhydro-2-O-methyl-3,5-di-0-n-propyl-^-D-glugo-furanosa má hodnotu Rf = 0,45 (při chromztogrzfování na tenké vrstvě silikagelu) a za použití soustavy methylenchlorid a ethylester kyseliny octové (85 : 15), optická rotace [ab²⁰ = +15 '± 1° (c = 1,101, chloroform).

Příklad 19

Za míchání a za vyloučení vlhkosti se přidává 1,77 g bezvodého' síranu mědhztého do roztoku 17,7 g oťhyl-3,5-di-O-methyl-D-glukofurznosldu v 1,8 litrech 1,2-djchlorethzpu, a do roztoku se zavádí 2,5 hodiny suchý chlorovodík. Po· dalších 2 hodinách se hlavní podíl plynného chlorovodíku vypudí proudem. dusíku, z roztok se neutralizuje přidáváním 300 · g kyselého uhličitanu sodného po částech. Po· odfiltrování nerozpustných solí se oddestiluje rozpouštědlo ve vakuu vodní vývěvy, z destilací' z kulové baňky se získá 1,6ťanhydro-3,5ťdi-O-methyhβ-D-glukofuranosz, t. v. 140 až 150° (vnější teplO'ta)/7 Pa. Hodnota Rf při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu činí ' 0,213 v · soustavě methylenchlorid z · methanol (15 : 1), [a]_D ²⁰ rovná se +14° ± 1° ” (c = 1,169, chloroform).

P ř í k 1 z d 20'

K roztoku 2,0· g ethyl-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyl-D-glukofuranosidu v 200 ml 1,2^^10^^^ se za míchání z zz vyloučení vlhkosti přidá 0,2 g bezvodého· síranu mědnztého, načež se reakční směs sytí 2 hodiny chlorovodíkem. Reakční směs se dále zahřívá . 3,5 hod · ny v uzavřené aparatuře, načež se vije do ledové vody. Orgamcká fáze se promyje nasyceným roztokem kyselého uhl čítánu sodného, potom vodou, vysuší se síranem horečnatým, roztok se filtruje z destilací zbaví rozpouštědla. Surový produkt se rozpustí v malém množství etheru, roztok se ПИпл! nz neutrálním kysličníku hlinitém, který se eluuje zz použití 100 ml etheru. Po odpaření rozpouštědla se získá 1,6ťanhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propylť ť/j-D-glukof·urznosιa · jzko· bezbarvý olej o t. v. 90 zž 100° (vnější teplota) při 5· Pz. Optická rotace · [a]_D20 = +15 ± Γ (c = 1,121, chloroform), · Rf · = 0,43 při chromatografování nz tenké vrstvě sLlik^agelu . v soustavě směs methyltnchloridu z ethylesteru kyseliny octové (85 : 15).

Příklad 21

K · roztoku 0,4· g l-O-acetyl-6-O-msty--2-O-methyl-3,5-di-0-r^p^io^j^yl-D^glu^iOofurzr^c^sy v

1,0 ml absolutního methanolu se přidá roztok 0,05 g sodíku v 1,0· ml absolutního· methanolu, získaná směs se míchá 24 hodin za teploty místnosti, potom se zředí přidáním

100 ml etheru, · z roztok v etheru se promyje vodou do neutrální rezkce. Po vysušení síranem hořečnatým, filtraci ·ζ zahuštění do sucha se olejovitý zbytek rozpustí v 1,0 ml etheru, roztok se filtruje přes 2,0· g peuirálního kysličníku hlinitého·, který se eluuje etherem. Získá se tím, l,6-anhydro-2-O-methyl-3,5-c^i-0-n-uropoh^^^^^^^^^furanosa jako· bezbarvý olej o t. v. 90· zž ' 100° (vnější teplota) při 5 Pz, optická rotace [a]o²⁰ = = + 15 ± 1° (c = 1,121, chloroform.), Rf = = 0,43 při chromztogrzfování nz · destičkách s tenkou vrstvou · silik^agelu v soustavě methylenchlo-rid z ethylester kyseliny 'octové (85:15).

Příklad 12

K roztoku 58,6 g sthyl-5-O-mssyl-'2-O-methyDЗ-Opť-pгopyl-D-xylC‘fllrzposidll v 750' , ml acetonu se přidá 500 ml vody z 150 ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové, z směs se udržuje 24· hodin na teplotě 50°. Po· této reakční době je ethylenglykosid dokonale zhydrolyzován. K teplému roztoku 5-0-ш1tyl-2-0-methyl-3-0-p-propyl-D-xylnfurzposy se nyní opatrně přidává 30,0 g kyselého uhličitanu sodného, vše se zahřívá dalších 24 hodin nz 50°, načež se oddej^i^iluje aceton ve vakuu vodní · vývěvy. Zbytek · v baňce se extrahuje etherem, roztok v etheru se promývá vodou do· neutrální reakce, načež se po· vysušení síranem horečnatým z po filtraci zahustí filtrát do sucha. Takto získaná rn-Уdhy2ťO-2-S-methy^З-O-n-propyl-₁ó^J-D-xylofur^z^n^osz se·' destiluje zz vysokého vakua, t. v. 45°/3 · Pz, Rf = 0,36 při chromztogrzfování nz · tenké ' vrstvě ^^li^zgelu v soustavě ether z pstrnltthtr (1:1), [a]_D ²⁰ = = —19 · ± 1° (c = 1,198, chloroform).

P ř í k 1 z d 23

Roztok 79,6 g ι^--2-Ο-86Ρ^--5Ό^Ζ371<3-0-p-propyl-D-xylnfurzpotidu· · v 1400 ml acetonu se po přidání 670 ml destilované vody z 210· ml 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové zahřívá 19 hodin nz 60°. Jako meziprodukt se získá 2-O-bsnzyl-5-O-mssyl·3Ό-p-pгopyl-Dťχylofurzposz o· Rf = 0,57, při chromztografování nz tenké vrstvě v soustavě methylenchlorid z ethylester ' kyseliny octové (85: 15), z tato látka se dále použije bez izolování.

K uvedenému roztoku s obsahem kyseliny chlorovodíkové se přidává opatrně 40 g kyselého uhličitanu sodného, · z 50 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného,' získaná směs se udržuje 24 hodin nz teplotě ··60°, potom· se · aceton odpaří ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se extrahuje etherem, roztok v etheru se pr-omyje vodou do · neutrální reakce, vysuší se síranem horečnatým, filtruje z z filtrátu se ' oddestilujs ether. Zbytek se chr·nmztogrzfujS na 1200 g sÍlik^agelu zz · použití soustavy ether z · n-hexan (2 : : 1), z takoo získaná l,5-zphydoo-2-0-'be₁nzyl-3-0-n-propy--3-D-xylofurznosz · destiluje při

11071 Pa z kulové baňky, [a]_D20 = -7 ± 1° (c = 1,2,90, chloroform) a Rf = 0,28 při chromatografování na tenké vrstvě ·silikagelu v soustavě ether a petrolether (1 : 1).

Příklad 24'·

Roztok 18,1 g l,5-anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-pnopyl-D-xylofuranosy v 180 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g 5°/oního· paládia na uhlí jako katalyzátoru za normálního tlaku a teploty místnosti 12 hodin, spotřeba vodíku činí 1,58 litru (103 procent). Katalyzátor se odfiltruje, promyje ethanolem, a filtrát se zahustí ve vakuu vodní vývěvy do sucha. Získaná l,5-anhydro-3-O-n-propyl-jj^D-xyllfuгanosa se destiluje za vysokého vakua z kulové baňky, t. v. 105 až 130° [teplota lázně)/3 Pa, optická rotace [a]_D20 = —17 + 1° (c = 1,225, v chloroformu), a Rf = 0,1 při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu v soustavě ether a petrolether (1: 2).

Příklad 25

Směs 15 g l,6-anhydro-3,5-di-0-benzy-/3-D-glukofuranosy v 60 ml pyridinu a 14 g chloridu kyseliny acetylosalicylové v 40 ml chloroformu se nechá reagovat 2 hodiny při 50°. Pi přidání ledové vody a chloroformu se chloroformová vrstva oddělí, protřepává se postupně s 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 5^íO/oním roztokem kyselého uhličitanu sodného· a vodou, načež se po vysušení bezvodým síranem sodným a oddestilování rozpouštědla získá l,6-anhzdro-ι2-0-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-/SD-glukc·furanosa jako olej, .který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cykloheyanu a ethylesteru kyseliny octové (7:3), [α]_υ20 = +7,0° (c = = 1, chloroform).

Příklad 26

Roztok 5 g l^-anhydro^O-salicyloyl-O^-di-O-benzyl-^-D-glukofuranosy v 30 ml pyridinu se acetyluje· při teplotě 50° působením 10· ml anhydridu kyseliny octové. Po 15 hodinách se přidá asi při 25° methanol, roztok se oddestiluje, a zbytek se rozpustí v chloroformu. Získaný · chloroformový roztok se vytřepává 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem kyselého uhlí čítánu sodného a vodou, načež se získá po oddestilování rozpouštědla sirupovitá l,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-β-D-glukofuranosa, jež krystaluje z etheru, t. t. 87 až 88°, [aj_D20 = —5,2° (c = 1,55, chloroform).

Příklad 27

K roztoku 8 g l,6-anhydro-3,5-dl-O-benzyl-/j-D-glukofuranosy v 40 ml absolutního dimethylsulfoyidu se přidá 1,23 g disperze hydridu sodíku, a po skončení vývoje vodíku se přidá roztok 4,5 g 2-dlethylamin·oethzlchloridu v 25· ml dimethylsulřoyidu. Po· 2 hodinách se reakční směs zahustí za teploty 60 °, zbytek se rozpustí v . etheru, a roztok v etheru se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení a zahuštění se získá l,6-anhydro-2-O- (2-dlethylamшfethyl )-3,5-db0-henzyl-/+D-glukO'frmano-sa jako· olej, který .se chromatografuje na silikagelu za- použití soustavy chloroform/aceton 8: .2, [a]_o20 = +2,6° (chloroform, c = 3,2).

Působením roztoku plynného · chlorovodí ku v ethanolu se získá odpovídající hydrochlorid, t. . t. 113 až 114°, [a]-20 = 0° (c = = 1.05, chloroform).

Příklad 28

Roztok 5 g l,6-anhydro--2-0-benzoyl-3,5-0-benzyl-d-D -g luko f uranosy v methanolu se hydrogenuje asi při 25° na 5/oním paládiu na uhlí, Spotřeba 1 molárního ekvivalentu vodíku je skončena za 1 hodinu, načež se hydrogenace přeruší. Ve formě krystalů o· t. t. 121 až 12·2°· se získá 1,6 a.nhydro-2-O-benzfyl-3-O-benzyl-β-D-glukořuranюsa.

Příklad · 29

Roztok 26,0 g 2,5-di-O-acetyl=salicylfyl-3-Q-benzyl-l^-anhydoo^-D-glukofuranosy v 860 ml 1 N roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu se nechá · stát 20 hodin za teploty místnosti, načež se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo i chlorovodík, zbytek se rozpustí v etheru, ·-a · získaný · roztok se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného· a vodou, potom se vysuší bezvodým. síranem· sodným, filtruje se .a filtrát se zahustí. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci 12=00 g · silikagelu ·za použití soustavy ether/petrolether (1:1), a získá se tak· 2,5-di-O-saHcyloyl-3-O-benzyl-l,6-anhydro-β-D-ghrkofur.anfs·a jako bílé krystaly o· t. t. 102· až 103,5° s optickou otáčivostí [a]_D20 rovná se 3 ± 1° (chloroform, c = 0,818).

Příklad 30

Za teploty asi 20° se míchá · 15 · hodin 2..1,5 g

2-O-ecetyl-l,6-anhfdrΌ-3,5-di-O-beιΠzyl-D-·D-allofuranosy s roztokem 0,8 g uhličitanu draselného · v ·500 ml methanolu. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru, roztok v etheru se promyje vodou, a po· vysušení, filtraci a zahuštění roztoku se získá sirup, který se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za eluování soustavou methylenchlor/ethylester kyseliny octové (3 : : 1). Takto získaná l,6-a.nhydro-3,5-di-O-benzyl-j-D-alllouranosa se vyloučí jako· bílé krystaly o· t. t. · 60 až 62°, Rf = 0,42 (chromatografie· na tenké vrstvě silikagelu) v soustavě me·thylenchlorid/ethylester kyseliny octové (3· : 1), ^i]d20 = +17 ± 1° (c = 0,979, chloroform).

příklad 31

Obdobně, jak to bylo· popsáno v příkladu 9, se získá z l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-3-'D-allofuranosy a bei^^i^o^yl^ldoridu 1,6-anhydro-2-O-benzoy 1-3,5-diiO-benzy l-3-D-allofuranosa, teplota tání 128,5 až 129°.

Příklad 32 Obdobně, jak to bylo popsáno· v příladu 8, se získá z l,6-ainhydro-3,5-di-O-eenyyl-S--D-allofuranosy a fenylísokyanátu 1,6-anhydrOl3,5-dil05benzy 1-2-0-(N-feeylkaгbamoyl )-/SD-ollofuranosa, teplota tání 126 až 128°.

Příklad 33

K roztoku 3 g l,6-anhydro-3-O-benzy-i3-D-glukofuraeosy v 20 ml pyridinu se přidají 3 ml benzylchloridu, a reakční směs se nechá stát 2 dny při 50c. Potom se přidá malé množství vody, ve vakuu se největší podíl pyridinu oddestlluje, a zbytek se rozmíchá s ledem. Ve formě krystalů se tím získá 1,6lanhydro;-2,5-dl-O-benzoy--3-O-benzy--3lDl lgluko)furaeosa, pokrystalizaci z methanolu má tato látka t. t. 136 až 137°, [a]-20 = —9,1° (chloroform, c = 1,0'4).

příklad 34

Obdobně podle příkladu 1 se získá s a,0-l-O-acety l·2,3,5-tr^0-benzoyl-6-0-benzyll -D-allofuranosy a · chloridu cíničitého 1,6-aehy.dro-2,3,5-tri-O-beezoyl-/SD-ollofu'ranosa, teplota tání ' 163 až 165°.

příklad 35

Obdobně podle příkladu 1 se získá z α,βi^|l-O-acety--'2,3,^ι5-tri-Oibθnzoyll6lbenzyll -D-glukofuranosy působením chloridu cíeičitého · l,6-aehydro-2,3,5-tr--0-beezoyl-3-D-glukofuránosa, teplota tání 138· až 140°.

příklad 36

Obdobně podle příkladu- 9 se získá z 1,6-aehydrιO-3,5-di-0-beezyl-lS-D-allofuraeosy a chloridu kyseliny α-naftoové 1,6-anhydro

-3,5-di-O-benzyl-2-O-(;a-naftoyl)-(S-D-allofuranosa, teplota tání 113 až 114°.

příklad 37

Obdobně podle příkladu 9 se získá z 1,6iaaeydгo-3,5-diiO-beezyl-l3D-ogukofuraeosy a chloridu kyseliny a-naftoové . 1,6-anhydro-3,5-dilO-beezy l-2lO-a-naftoyl-|3-D-glUl koíuranosa, olej, [a]D²⁰ = 12,4 · ± 0,3° ' (c = = 0,74, chloroform, Rf = 0,66, cyklohexanol a ethylacetát = ·85· : 15 na hotových silikagelových deskách [Měrek]).

píklad 38

Do roztoku 12,6 g 3-0lbenzyl·l,6-aehydrol3-D-ogukofuranosy v 100 ml methylenchloridu a 15 ml pyridinu se přikapává za míchání při 40° během 15 hodin roztok 21,8 g chloridu kyseliny acetylosalicylové v 100 · ml methyleechloridu. po· přidání 20 ml vody se oddestiluje za sníženého tlaku methylenchlorid i pyridin, zbytek se rozpustí v diethyletheru, a roztok se · promyje ledem vychlazeným roztokem 2 N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným· roztokem kyselého· uhličitanu sodného a vodou, načež se po· vysušení a filtraci zahustí filtrát na zbytek, který · se chromatografuje na sloupci 1200 g silikagelu za eluování směsí etheru a petroletheru 1: 1. Získá se 2,5-di-O-acetylsallcyloyllЗ-□-benzyl-16-anhydro-(3-D-gluk'Ofuranosa, jež se desacefyluje postupem, posaným v příkladu 29.

příklad 39

Kapsle, obsahující 0,1 g účinné látky, se mohou vyrobit takto (pro 10 000 kapslí):

Složení a,e-anhydro-3,5-di-O-benzyl-lí-D-glukofur anosa absolutní ethanol

Uvedená účinná látka se smíchá s ethanolem, a směs se plní za pomoci vhodného zařízení do· kapslí z měkké želatiny.

Claims (10)

1. Způsob výroby nových derivátů anhydrofuranosy obecného vzorce I

CHA ОСН \hOR₃—CHOR_% (Π kde

Rz znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou. skupinu s až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo. '2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě halogenem substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo' 2 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě hydroxylovou skupinou, alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo. halogenem substituovanou benzoylovou skupinu, —A—O— znamená seskupení obecného vzorce —CHORs—CHz—O— nebo —CHfCHaOReJ—O— , ve kterém'

Rs, popřípadě R6 mají významy uvedené pro R3, nebo. kde —CH2OR6 znamená vodík, nebo· kde dva ze zbytků

Rz, Rs a Rs, popřípadě R6 dohromady znamenají alkylidenovou 'skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs, případně R6 je jiný než vodík, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají vodík, a přičemž ve sloučeninách s obecným seskupením —CHOR5—CH2—O— ve významu zbytku obecného· vzorce —A—O— jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž ve sloučeninách se seskupením obecného· vzorce — CHORs— CHz—O— ve významu zbytků —A—O— jeden ze zbytků Rz, Rs a. Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají aceitylovou skupinu, a přičemž ve sloučeninách se seskupením obecného· vzorce —OHi(CHzORe)—O— ve významu zbytku —A—O— má jeden ze zbytků Rz, Rs a R6 jiný význam- než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají benzylovou skupinu, a jejich -solí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného- vzorce IV

OHAX’X,-CH \

CHOR^—CHOR (IV) kde’

A, Rz a R3 mají svrchu uvedené významy, a Xi a Xz znamenají vždy volnou nebo reaktivně esterifikovanou nebo· etherifikovanou hydroxylovou skupinu, působí Lewisovou kyselinou, silnou organickou kyselinou nebo· anorganickou nebo organickou bází, a pokud je to žádoucí, v získaných sloučeninách se subsliluenly s volnou hydroxylovou skupinou esterifikují nebo· etherifikují v rámci svrchu uvedeného vzorce, nebo se v získaných sloučeninách s etherifikovanou · nebo· esterifikovainou hydroxylovou skupinou tato· skupina hydrolyticky nebo · hydrogenolyticky štěpí a/neto· se získané směsi racemátů dělí na· čisté racemáty a/nebo se získané racemáty štěpí na optické antipody a/nebo se získané ·soli převádějí na volné sloučeniny nebo· na jiné soli, nebo· se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.

2. Způsob podle· bodu 1 vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije· sloučeniny obecného vzorce IV, kde jeden ze zbytků Xi a Xz znamená benzyloxyskupinu a druhý alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného· vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O— ,

Rz, Rs a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou, alkenylovou skupinu s ’ až 4 · atomy uhlíku, benzylovou, alkylbenzylovou, alkoxybenzylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, halogenbenzylovou, lrifluormelhylbenzylovou, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, h.alogenberzoylovou, alkylbenzoylovou, ' · alkoxybenzoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, lrifluormelhylbenzoylovou, hydroxybenzoylovou skupinu, alkanoyloxybenzoylovou skupinu s 1 až 4 atomy

203085 uhlíku v alkanoylové části nebo pyridylkarbonylovou skupinu, nebo· dva ze zbytků R2, R3 a Rs znamenají alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· benzylidenovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než vodík, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají vodík, přičemž jeden ze zbytků Rz, Ra a Rs má jiný význam· než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají methylovou skupinu a přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs má jiný význam než acetylovou· skupinu, jestliže další d,va z těchto· zbytků znamenají acetylovou skupinu a Xi a X2 mají svrchu uvedený význam.

4. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije· sloučeniny obecného· vzorce IV, kde seskupení —A—O'— znamená zbytek —CHORs—CHz—O— ,

R2 znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu. dohromady až se 7 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se ·2 až 4 atomy uhlíku v · nižší · o-alkanoyloxylové části, naftoylovou, alkylkarbamoylovou skupinu až do 4 atomů uhlíku, fenylkarbamoylovou, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylsulf onylovou, toluylsulf ony 1 ovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, R3 a Rs znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou nebo benzoylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají vodík, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají vodík, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva zbytky znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud · další dva z uvedených zbytků znamenají acetylovou skupinu a Xi a Xz mají svrchu uvedený význam.

5. Způsob podle jednoho· z bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije sloučeniny obecného· vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O— ,

Rz znamená alkanoylovou skupinu se 2· až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v o-alkanoyloxylovém zbytku, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu,

R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou skupinu se 2 nebo¹ 3· atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou nebo o-hydroxybenzoylovou skupinu,

Xi a Xz mají svrchu uvedený význam.

6. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHž—O— ,

Rz znamená vodík, Rs a Rs vzájemně nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou, methallylovou, · benzylovou nebo chlorbenzylovou skupinu a Xi a X2 mají svrchu uvedený význam.

7. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—0— ,

Rz znamená vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou, naftylovou nebo- pyridylkarbonylovou skupinu a R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo· naftoylovou skupinu a Xi a· Xz mají svrchu uvedený význam.

8. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O— ,

R3 a Rs představují benzylový zbytek a Xi a X2 mají svrchu uvedený význam.

9. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se jako· výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O— ,

Rs a Rs- představují benzylový zbytek, Rz znamená benzoylový zbytek a Xi a Xz mají svrchu uvedený význam.

10. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že jako výchozí látky se použije sloučeniny obecného· vzorce IV, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORS—CHz—O— ,

R3 a Rs znamenají benzylový zbytek, Rz představuje nikotinoylový zbytek a Xi a Xz mají svrchu uvedený význam.