CS203068B2

CS203068B2 - Způsob výroby nových derivátů anhydrofuranosy

Info

Publication number: CS203068B2
Application number: CS758994A
Authority: CS
Inventors: Gerhard Baschang; Jaroslav Stanek; Alberto Rossi; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1973-04-17
Filing date: 1975-12-29
Publication date: 1981-02-27
Also published as: CS203067B2

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových derivátů anhydrofuranosy obecného vzorce I

CH-A-O-CH

CHOŘ CHOŘ _z (I) kde

Rz znamená vodík, alkylovou, aminoalkylovou, alkenylovou skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě halogenem substituovanou fenylalkylo2 vou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem sub stituovanou benzoylovou skupinu a seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O— nebo —CHfCHaOReJ—O— , ve kterém

Rs, popřípadě Re mají jeden z významů uvedených pro R3, nebo kde —CH2OR6 znamená vodík, nebo kde dva ze zbytků Ra, R3 a Rs, případně R6 dohromady znamenají alkylidenový nebo fenylalkylidenový zbytek vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs, případně Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva tyto zbytky znamenají vodík, přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHORs—CH2—O— ve významu seskupení —A—-O— jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž ve sloučeninách s —CHORs—CH2—O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků R2, Rs a Rs má jiný význam než acetylo203068 vou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají aeetylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách s —CH(CH2OR6)—O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků R2, Rs a Re má jiný význam než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají benzylovou skupinu, a jejich solí.

Jako nižší zbytky přicházejí v úvahu zbytky především až se 4 atomy uhlíku.

Pokud dále není uvedeno jinak, jednotlivé skupiny mají počet atomů uhlíku v řetězci shodný s počtem atomů uvedeným pod obecným vzorcem I.

Nové deriváty anhydrofuranos obecného vzorce I jsou deriváty 1,5-anhydro-L- nebo -D-hexofuranosy nebo 1,6-anhydro-L- nebo -D-hexofuranosy, zvláště pak deriváty 1,6-anhydro-./2-D-glukofuranosy, 1,6-anhydro-/3-D-allofuranosy, l,6-anhydro-j3-D-mannofuranosy a 1,6-anhydro-a-L-idofuranosy,

1,6-anhydro-a-L-gulosy nebo odpovídající deriváty 1,5-anhydroxylofuranosy.

Alkylovým zbytkem Rz, R3 a/nebo Rs, případně Re je zvláště například skupina ethylová, isopropylová, přímá nebo rozvětvená a v libovolné poloze vázaná skupina butylová, a především skupina methylová nebo n-propylová.

Jako aminoalkylová skupina R2 přichází v úvahu především skupina, kde aminoskupinou může být volná aminoskupina, nižší alkylaminoskupina nebo nižší dialkylaminoskupina, jako je 2-methylaminoethylová, 2-dimethylaminoethylová, 2-ethylaminoethylová skupina a zvláště 2-diethylaminoethylová skupina.

Alkenylovou skupinou R2, R3 a/nebo Rs, případně R6 je zvláště alkenylová, například isopropenylová, 2-methallylová, 3-butenylová skupina a především allylová skupina.

Halogenem je například brom a zvláště chlor.

: Alkoxyskupina je zvláště taková, kde nižší alkylová část má významy uvedené pro R2, R3 a/nebo Rs, případě 6R, jako je tomu v případě skupiny ethoxylové, n-propoxylové, isopropoxylové nebo především skupiny methoxylové.

Acylovým zbytkem R2, R3 a/nebo Rs, případně Re je zvláště acylový zbytek organické kyseliny a zvláště zbytek organické kyseliny karboxylové. Acylovým zbytkem může být zvláště alkanoylová skupina, především alkanoylová skupina, jako je skupina acetylová nebo propionylová, nebo též aroylový zbytek, jako je skupina 1-naftoylová nebo 2-naftoylová, zvláště skupina benzoylová, která je případně substituována halogenem, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoyloxylovou skupinu, jako je skupina salicyloylová nebo acetylsalicyloylová, jakož i pyrldylkarboxylová, jako je například skupina nikotinoylová, nebo to může být též acylový zbytek organické sulfonové kyseliny, jako například kyseliny alkansulfonové, zvláště nižší kyseliny alkansulfonové, jako je kyselina methansulfonová nebo ethansulfonová, nebo zbytek arylsulfonové kyseliny, zvláště fenylsulfonové kyseliny, popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou, jako je kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, jakož i karbamoylový zbytek, a to buď nesubstituovaný nebo nižší alkylkarbamoylový nebo arylkarbamoylový zbytek, jako je skupina methylkarbamoylová nebo fenylkarbamoylová.

Ylidenovým zbytkem ze dvou zbytků Rz, Rs a Rs, případně R6 je zvláště ylidenová skupina, jako je alkylidenová skupina, například skupina methylidenová, ethylidenová nebo zvláště isopropylidenová, nebo nižší arylalkylidenový zbytek, jako je nižší fenylalkylidenový zbytek, kde je fenylová část případně substituována nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou a především je to benzylidenová skupina.

S výhodou se jedná v případě všech předchozích, i dále uvedených sloučenin typu derivátů anhydrofuranos o deriváty 1,6-anhydro-/3-D-glukofuranosy.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti.

Deriváty anhydrofuranos podle tohoto vynálezu se vyznačují zvláště fibrinolytickými a thrombolytickými účinky, jak se dá dokázat při pokusech na zvířatech, například při orálním podávání asi 10 až 200 mg/kg, zvláště asi 10 až 100 mg/kg krysám. Fibrinolytický a thrombolytický účinek se přitom projeví při pokusu, údpovídajícím publikaci autorů M. Ruegga, L. Riestetera a R. Jacquesa v Pharmacology 4, 242—254 (1970) zkrácením doby rozpuštění euglobulinové sraženiny.

Se zřetelem na fibrinolytické a thrombolytické účinky jsou z obecného hlediska zvláště vhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CH2—O—, a R2, R3 i Rs znamenají vzájemně nezávisle nižší alkylový zbytek se 2 až 7 atomy uhlíku, nižší alkenylovou, nižší arylalkylovou, nižší alkanoylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu benzoylovou, halogenbenzoylovou, nižší alkylbenzoylovou, nižší alkoxybenzoylovou, trifluormethylbenzoylovou, hydroxybenzoylovou, nižší alkanoyloxybenzoylovou, a-naftoylovou, β-naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou, nebo dva ze zbytků R2, R3 a Rs znamená vodík a třetí ze zbytků R2, R3 a Rs znamená nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší arylalkylovou, nižší alkanoylovou nebo aroylovou skupinu, nebo dva ze zbytků Ra, Rs a Rs znamenají nižší alkylidenovou nebo nižší arylalkylidenovou skupinu a třetí ze zbytků R2, R3 a Rs znamená vodík, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, nižší arylalkylovou, nižší alkanoylovou nebo aroylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R2,

R3 a Rs má jiný význam, než vodík, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva zbytky znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Ze sloučenin obecného vzorce I jsou zvláště vhodné ty, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O— , a Rz, Rs a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou, nižší alkenylovou, benzylovou, nižší alkylbenzylovou, nižší alkoxybenzylovou, halogenbenzylovou, trifluormethylbenzylovou, nižší alkanoylovou, benzoylovou, halogenbenzoylovou, nižší alkylbenzylovou, nižší alkoxybenzoylovou, trif luormethylbenzoylovou, hydroxybenzylovou, nižší alkanoyloxybenzoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, nebo dva ze zbytků Rz, Rs a Rs znamenají nižší alkylidenovou nebo benzylidenovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs se liší od vodíku, pokud další dva z těchto zbytků znamenají vodík, přičemž dále jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs neznamená methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená acetylovou skupinu, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Především je třeba jmenovat sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O— ,

Rz znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se všemi alkylovými zbytky nižšími a dohromady až se 7 atmy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, nižší o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v nižší o-alkanoyloxylové části, naftoylovou, nižší alkylkarbamoylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylovou, nižší alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylsulfonylovou, toluylsulfonylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou nebo benzoylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva z těchto zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků R2, Rj a Rs neznamená methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHa—O—, Rz znamená nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, nižší o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v nižší o-alkanoyloxylové části, dále naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou nebo o-hydroxybenzoylovou skupinu.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O—, Rz znamená vodík, a R3 i Rs znamenají vzájemně nezávisle nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou, methallylovou, benzylovou nebo chlorbenzylovou skupinu.

Především je třeba vyzvednout sloučeniny obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CH2—O— ,

Rz znamená vodík, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, a Rs a Rs vzájemně nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo naftoylovou skupinu.

Zvláště je třeba vyzvednout sloučeniny, jak jsou popsány v příkladech, a zcela zvláště l,6-anhydro-3,5-di-O-benzoyl-2-O-nikotinoyl-(3-D-glukofuranosu, l,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-.0-D-glukofuranosu, l^-anhydro-SjS-di-O-benzyl-jS-D-allofuranosu, l,6-anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyi-j3-D-allofuranosu a 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-glukofuranosu.

Nové deriváty anhydrofuranosy se mohou vyrobit o sobě známými metodami tak, že se ve sloučenině obecného vzorce VII.

(VID kde

A má svrchu uvedený význam,

Y3 znamená oxoskupinu,

Yz znamená vodík a ORz se svrchu uvedeným významem, nebo Y3 znamená vodík a OR3 se svrchu uvedeným významem, a

Yz znamená oxoskupinu, redukuje oxoskupina na hydroxylovou skupinu, a pokud je to žádoucí, do získaných sloučenin se substituenty zavádějí, obměňují se nebo se odštěpují, a/nebo se získané směsi racemátů dělí na čisté racemáty a/ne203068 bo se získané racemáty štěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli, nebo se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.

Redukce se dá provádět obvyklým způsobem, zvláště redukčním činidlem ze skupiny hydridů, jako hydridem kovu, především komplexním hydridem kovu, například natriumhydridem.

V získaných sloučeninách se mohou v rámci konečných produktů obvyklým způsobem obměňovat, zavádět nebo odštěpovat substituenty nebo se mohou získané sloučeniny převádět obvyklým způsobem na jiné konečné produkty.

Tak lze ve sloučeninách, obsahujících alespoň jednu volnou hydroxylovou skupinu, převádět tuto skupinu za vzniku látky, obsahující jiný zbytek Rz, R3, Rs, případně R6 než vodík, zvláště jak je to již výše popisováno.

Dále lze ve sloučeninách, obsahujících alespoň jeden alkenylový zbytek Rz, R3, Rs nebo R6, hydrogenovat tento zbytek, například vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako vodíkem za 'přítomnosti 'paládiového nebo platinového katalyzátoru. Přitom se mohou současně odštěpovat skupiny, které jsou hydrogenolyticky odštěpitelné.

Dále lze ve sloučeninách obsahujících alespoň jeden odštěpitelný zbytek, tento zbytek odštěpit. Tak lze zvláště ve sloučeninách, obsahujících zbytek odštěpitelný solvolýzou, odštěpit takový zbytek solvolyticky, například hydrolyticky nebo alkoholyticky. Hydrolyticky nebo alkoholyticky odštěpitelným zbytkem je například ylidenový zbytek, který je tvořen dohromady ze dvou zbytků R2, R3 a Rs, případně R6 a který se odštěpuje za šetrných podmínek obvyklým způsobem působením vody nebo alkoholu, jako nižšího alkanolu, například methanolu nebo ethanolu, za přítomnosti kyseliny, například anorganické, jako je některá z halogenovodíkových kyselin, například kyselina chlorovodíková, nebo působením organické kyseliny, jako je některá z karboxylových kyselin nebo dikarboxylových kyselin, jako je například kyselina octová, nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Uvedené štěpení se provádí s výhodou za přítomnosti zřeďovadla, přičemž jedna reakční složka, například alkalicky reagující činidlo nebo organická kyselina, jako je kyselina octová, může současně sloužit jako zřeďovadlo. Může se použít též směs rozpouštědel a zřeďovadel. Pokud se používá alkohol, pracuje se s výhodou za přítomnosti halogenovodíkové kyseliny, zvláště kyseliny chlorovodíkové, a pokud se používá voda, pracuje se s výhodou za přítomnosti organické karboxylové kyseliny, zvláště kyseliny mravenčí nebo šťavelové, a zvláště pak za přítomnosti kyseliny octové, přičemž se reakce provádí — je-li to třeba — za chlazení, v prvé řadě však za teploty místnosti nebo za teploty zvýšené (například při asi 25 až 150 °CJ, případně v uzavřené nádobě za tlaku a/nebo v prostředí netečného plynu, jako je atmosféra dusíku. Používá-li se pří výše uvedených reakcích odštěpování jako reakční činidlo alkohol za přítomnosti bezvodé kyseliny, zvláště chlorovodíku, lze jednu z obou hydroxyskupin, dohromady etherifikovaných tvorbou ylidenového zbytku, etherifikovat současně s tím, jak se uvolňuje. Odštěpovací reakce se může proto současně použít k zavedení etherifikované hydroxylové skupiny do sloučeniny, kterou lze získat podle tohoto vynálezu.

V získané sloučenině s hydrogenolyticky štěpitelnou skupinou, v prvé řadě v případě hydroxylové skupiny, etherifikované případně substituovaným benzylovým zbytkem, nebo v případě benzylidendioxylové skupiny se dá taková skupina převádět na hydroxylovou skupinu podle známých postupů, například působením vodíku ve stavu zrodu nebo katalyticky aktivovaného, jako působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru typu vzácného kovu, jako je paládiový katalyzátor.

V získané sloučenině s acylovým zbytkem Rz, R3 a/nebo Rs, případně R6 se dá acyloxyskupina převést na hydroxylovou skupinu, například hydrolýzou nebo alkoholýzou, s výhodou za přítomnosti mírně bazického činidla, jako některých kyselých uhličitanů alkalických kovů. Přitom může dojít k uvolnění hydroxylové skupiny případně i během štěpení ylidenového zbytku, například při reakci odpovídající sloučeniny s alkoholem za přítomnosti kyseliny. Používá-li se při štěpení ylidenového zbytku voda za přítomnosti kyseliny, získají se obě hydroxylové skupiny etherifikované takovou skupinou, ve volné formě. Esterifikovaná hydroxylová skupina se dá převádět na jinou esterifikovanou hydroxylovou skupinu.

V získané sloučenině s acylovým zbytkem Rz, R3 a/nebo Rs, případně R6 se dá tento zbytek obvyklým způsobem převést na alkylový, alkenylový nebo arylalkylový zbytek. Toto převedení na odpovídajícím způsobem etherifikovanou hydroxylovou skupinu se provádí s výhodou reakcí výchozí látky s odpovídajícím způsobem reaktivně esterifikovaným derivátem alkoholu, například jak je uvedeno zde již výše. Přitom se reakce acyloxylových skupin výchozí látky provádí s výhodou za přítomnosti kyseliny, zvláště minerální kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, nebo zvláště při reakci s reaktivním esterifikovaným alkoholem za přítomnosti vhodného činidla, vázajícího kyseliny, jako například soli stříbra, olova nebo rtuti, nebo za přítomnosti odpovídajícího kysličníku, nebo terciární báze, přičemž se mohou použít též deriváty alkoholu a kovu, jako jsou odpovídající sloučeniny alkalických kovů, například sodíku nebo draslíku, nebo kovů žíravých zemin, jako například hořčíku nebo za přítomnosti sloučenin stříbra. Místo kyseliny se může použít i iontoměničová pryskyřice. Tato reakce se provádí s výhodou za přítomnosti rozpouštědla, přičemž se může použít jako takové též alkoholické reagencle.

Sloučeniny s bazickými skupinami se mohou získat ve formě adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelnými, tvořícími netoxické soli, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou alifatické, cykloalifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické nebo heterocyklicko-alifatické kyseliny karboxylové nebo sulfonové, jako je například kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, fenyloctová, benzoová, 4-aminobenzoová, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, embonová nebo nikotinová, jakož i kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, sulfanilová, nebo cyklohexylsulfamová. Soli tohoto typu lze získat například z volných sloučenin obsahující bazické skupiny, reakcí s kyselinami nebo s vhodnými anexovými pryskyřicemi.

Se zřetelem na úzké vztahy mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě odpovídajících solí jsou v předchozím textu i v následujícím popisu míněny pod pojmy volných sloučenin nebo solí případně i odpovídající soli, případně volné sloučeniny, kdekoli by to mělo smysl a kdekoli by to bylo účelné.

Nové sloučeniny lze získat jako směsi isomerů, jako jsou racemáty nebo diastereoisomerní směsi, nebo ve formě čistých isomerů, jako jsou opticky aktivní složky. Dělení získaných směsí isomerů na čisté isomery se provádí podle známých postupů. Racemáty se dají dělit na optické antipody například na základě fyzikálně-chemických rozdílů, jako jsou například rozdíly rozpustností, rozdíly vlastnosti diastereoisomerních solí, nebo frakční krystalizaci z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chromatografováním, zvláště na tenkých vrstvách, na opticky aktivním nosiči, na kterém probíhá dělení na optické antipody. Přitom se izoluje s výhodou farmakologicky účinnější nebo méně toxický čistý isomer, zvláště účinnější nebo méně toxický z obou aktivních antipodů.

Výše uvedené postupy se mohou provádět za použití známých způsobů, bez rozpouštědel nebo s výhodou za přítomnosti zřeďovadel nebo rozpouštědel, pokud je to třeba, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a/nebo v prostředí netečného plynu, jako atmosféry dusíku.

Přitom je třeba se zřetelem na všechny substituenty v molekule, je-li to žádoucí, zvláště za přítomnosti lehce hydrolyzovatelných O-acylových zbytků, volit zvláště šetrné reakčni podmínky, jako jsou krátké reakčni časy, použití mírně kyselých nebo bazických činidel za nízké koncentrace, stechlometrické poměry vzájemných množství, vhodné katalyzátory, rozpouštědla, podmínky teploty a/nebo tlaku.

Vynález se týká též takových forem provádění postupu, při nichž se vychází ze sloučeniny, kterou lze získat v jakémkoli stupni postupu jako meziprodukt, a zbývající kroky postupu se provádějí s takovou sloučeninou nebo se postup v kterémkoli stupni přerušuje, nebo se výchozí sloučenina tvoří za reakčních podmínek, nebo se používá ve formě reaktivního derivátu či soli. Přitom se s výhodou vychází z takových výchozích sloučenin, ze kterých se při postupu podle tohoto vynálezu získávají zvláště cenné popsané sloučeniny.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou připravovat za použití známých postupů.

Vynález se dále týká farmaceutických přípravků, obsahujících derivát anhydrofuranosy obecného vzorce I, kde Rz a R3 vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou, alkenylovou, arylalkylovou nebo acylovou skupinu, a seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O— nebo —CH(CH2OR6j—O—, kde R5, případně Rs mají významy, uvedené pro R2, nebo kde dva ze zbytků R2, Rs a Rs, případně R6 představují dohromady ylidenový zbytek.

Jako výhodné farmaceutické přípravky lze označit ty, jež obsahují derivát anhydrofuranosy v rozsahu zvláště zmíněných sloučenin, nebo jednotlivou sloučeninu jako takovou.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují s výhodou účinné množství aktivní látky dohromady, nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo lokální podávání. Pro jejich přípravu přicházejí v úvahu takové sloučeniny, které nereagují s deriváty anhydrofuranos, jako je například voda, želatina, laktosa, škroby, stearylalkohol, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkoholy, gumy, propylenglykoly, vazelína nebo další známé nosiče léků. Farmaceutickými přípravky mohou být například tablety, dražé, kapsle, čípky, krémy, masti nebo v kapalné formě může jít o roztoky (například elixíry nebo sirupy), suspenze či emulze. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat a/ /nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látky zvyšující rozpustnost, soli k úpravě osmoťckého tlaku a/nebo pufry. Uvedené farmaceutické přípravky mohou obsahovat — je-li to žádoucí — další farmaceuticky cenné látky, připravují se běžnými postupy, například za použití obvyklých způsobů míchání, granu203068 lování nebo úpravy do formy dražé. Obsahují asi 0,1 až 75 °/o, zvláště asi 1 až 50 % účinné látky.

Vynález se dále týká ošetřování teplokrevných jedinců k dosažení fibrinolytických, thrombolytických a/nebo protizánětlivých účinků podáváním farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu. Denní dávka obsahuje s výhodou u asi 70 kg těžkého teplokrevného jedince přibližně 50 až 500 mg, s výhodou asi 100 až 300 mg účinné látky.

Další příklady popisují blíže postup podle tohoto vynálezu. Teploty jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

Do roztoku 11,4 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-oxo-(3-D-glukofuranosa v 140 ml msthanolu se přidává za chlazení ledem 1 g natíiumborohydridu. Po 1 hodině stání při 25° se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme etherem a etherická fáze se promývá vodou do neutrální reakce. Po vysušení a odpaření etherické fáze se získají krystaly, které se překrystalují ze směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru. Získá se l.O-anhydro-S.S-di-O-benzyl-jS-D-mannofuranosa o teplotě tání 117 až 119°, [«j_D ²⁰ = —38,6° (chloroform). Za matečných louhů lze izolovat další podíly této látky.

Výchozí sloučeninu lze připravit takto:

Po dávkách a za míchání při asi 25° se vnáší 30 g ljO-anhydro-S^-di-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy do roztoku 12 g kysličníku fosforu vzorce P4O10 v 200 ml absolutního dimethylsulfoxidu. Po 20 hodinách stání asi při 25° se přikape reakční roztok do roztoku 25 g kyselého uhličitanu sodného v 500 ml vody, reakční směs se zředí litrem vody, a vše se vytřepává etherem. Etherická fáze se promyje třikrát vodou a jednou roztokem chloridu sodného a vysuší síranem horečnatým. Získá se žlutý olej, tj. l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-oxo-j3-D-glukofranosa, který se přímo dále zpracovává.

Příklad 2

K roztoku 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy a 1,42 g práškovaného hydroxidu draselného ve 30 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přikapává 2,61 g (2,05 ml) dimethylsulfátu. Po 2 a 4 hodinách při 25° se přidává další podíl 1,42 g hydroxidu draselného a 2,05 ml dimethylsulfátu, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny na 60°. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a etherem a etherická fáze se promývá vodou do neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Získaný olej se filtruje přes 100 g silikagelu v chloroformu. Získá se tak bezbarvý olej l,G-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methyl-jS-D-glukof uranosy o [«]_n ²⁰ = = — 3° (chloroform).

Příklad 3

Roztok 7 g l.e-anhydro-S^-di-O-benzyl-jíÍ-D-glukofuranosy, 9,65 g (10 ml) methylisokyanátu a 0,5 ml triethylaminu v 110 ml benzenu se ponechá stát 15 hodin asi při 25°, načež se odpaří do sucha a získaný sirup se suší při 1 Pa. Obdrží se viskózní, bezbarvý sirup l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2- (N-methylkarbamoyl) -β-D-glukof uranosy, [«Id²⁰ — 16,9° (chloroform).

Příklad 4

Roztok 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-j3-D-glukofuranosy, 8,15 g (7,45 ml) fenylisokyanátu a 10 kapek triethylaminu ve 100 ml benzenu se zahřívá 4 hodiny k varu při zpětném toku. Po odpaření do sucha se sirupovitý zbytek chromatografuje na 350 g silikagelu ve směsi chloroformu a acetonu v poměru 50 : 1 a získá se tím viskózní sirup l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(N-fenylkarbamoylj-ýí-D-glukofuranosy o [a]_D ²⁰ = —27,1° (chloroform).

Příklad 5

K roztoku 5 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-(3-D-glukofuranosy v 30 ml pyridinu se přidá roztok 2,3 g (1,91 ml) benzoylchloridu v 10 ml chloroformu a reakční směs se ponechá 15 hodin při 25°. Po přidání vody se reakční směs odpaří ve vakuu na sirup, který se rozpustí v etheru, a etherická fáze se protřepává s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vody, načež se vysuší a odpaří. Získají se krystaly l,6-anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-/3-D-glukofuranosy, které se překrystalují ze směsi etheru a petroletheru. Teplota tání 81 až 83°, [a]_D ²⁰ = +7,3° (chloroform).

P ř í k 1 a d 6

K ochlazenému roztoku 5 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu se přidá roztok 6,2 g p-tosylchloridu v 20 ml chloroformu. Po 5 hodinách stání při 60°' a 15 hodinách při 25° se reakční směs zředí vodou, odpaří se ve vakuu na sirup, který se vyjme do etheru, a roztok se protřepává za použití 1 N kyseliny chlorovodíkové, 5^lo/o roztoku kyselého uhličitanu sodného a vody.Po vysušení a odpaření etherické fáze se získají krystaly l,6-anhydro-3,5-di-O-benzoy 1-2-0-(p-toluensulf onyl j-jS-D-glukofuranosy, které se překrystalují z methanolu. Teplota'tání 92 až 92,5° a [a]_D ²⁰ = = —40,6° (chloroform).

Příklad 7

K ochlazenému roztoku 5 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-íS-D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu se přidá roztok 3,68 g (2,44 ml) mesylchloridu ve 20 ml chloroformu. Reakční směs se ponechá stát 15 hodin při 25°. Zpracováním jako v příkladu 6 se získají krystaly l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-methylsulfonyl-já-D-glukofuranosy, které mají po překrystalování z methanolu teplotu tání 142 až 144° a [a]_D ²⁰ = —22,4° (chloroform).

Příklad 8

Roztok 18,1 g l,5-anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-/3-D-xylofuranosy ve 180 ml etha.nolu se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g 5θ/ο paládia na uhlí, jako katalyzátoru za normálního tlaku a teploty místnosti 12 hodin. Spotřeba vodíku činí 1,58 litrů (103 %). Katalyzátor se odfiltruje, promyje ethanolem, a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy do sucha. Získaná l,5-anhydro-3-O-n-propyl-jS-D-xylofuranosa se destiluje za vysokého vakua z kulovité baňky. Teplota varu činí 105 až 130° (teplota lázně) při 27 Pa, optická rotace [«]_D ²⁰ = —17° ± 1° (c = = 1,225, chloroform], a R_f = 0,1 při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu v soustavě ether a petrolether v poměru 1 : 2.

Příklad 9

Směs 15 g ljS-anhydro-S^-di-O-benzyl-^-D-glukofuranosy v 60 ml pyridinu a 14 g chloridu kyseliny acetylosalicylové v 40 ml chloroformu se nechá reagovat 2 hodiny při 50°. Po přidání ledové vody se vyjme chloroformem a chloroformová vrstva se protřepává postupně s 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, 5% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodným a dalším obvyklém zpracování se získá l,6-anhydro-2-O-salicyloyl-S^-di-O-benzyl-^-D-glukofuranosa jako olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 7:3, («)υ^2θ = = +7,0° (chloroform, c = 1).

Příklad 10

Roztok 5 g l,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-0-benzyl-/3-D-glukofuranosy ve 30 ml pyridinu se acetyluje při teplotě 50° působením 10 ml anhydridu kyseliny octové. Po 15 hodinách se přidá asi při 25° methanol, roztok se oddestiluje, a zbytek vyjme chloroformem. Chloroformová fáze se vytřepává 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Získá se sirupovitá l,6-anhydro-2-O-acetylsalicyloyl-3,5-di-0-benzyl-;3-D-glukofuranosa, jež se krystaluje z etheru. Teplota tání činí 87 až 88° a [a]_D ²⁰ = —5,2° (chloroform, c = = 1,55).

Příklad 11

K roztoku 8 g l,6-anhydro-3,5-di-A-benzyl-'d-D-glukofuranosy ve 40 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přidá 1,23 g disperze natriumhydridu a po skončení vývoje vodíku se přidá roztok 4,5 g 2-diethylaminoethylchloridu v 25 ml dimethylsulfoxidu. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří za teploty 60°, zbytek se vyjme etherem a etherická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení a odpaření se získá l,6-anhydro-2-O- (2-diethylaminoethyl) -3,5-di-O-benzyl-/i-D-glukofuranosa ve formě oleje, který se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy chloroform a aceton v poměru 8 : 2, [«]_D ²⁽⁾ = +2,6° (chloroform, c = 3,2).

Působením roztoku chlorovodíku v ethanolu se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 113 až 114°, [a]_D ²⁰ = 0° (chloroform, c = 1,05).

Příklad 12

Roztok 5 g l,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy v methanolu se hydrogenuje asi při 25° na 5o/_o paládiu na uhlí. Spotřeba 1 molárního ekvivalentu vodíku je skončena za hodinu, načež se hydrogenace přeruší. Ve formě krystalů o teplotě tání 121 až 122° se získá l,6-anhydro-2-O-benzoyl-3-O-benzyl-j3-D-glukofuranosa. Příklad 13

Roztok 26,0 g 2,5-di-O-acetylsalicyloyl-3-O-benzyl-l,6-anhydro-/3-D-glukofuranosy v 860 ml 1 N roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu se nechá stát 20 hodin za teploty místnosti, načež se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo i chlorovodík. Zbytek se vyjme etherem a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší síranem sodným, filtruje a filtrát se zbaví rozpouštědla. Zbytek se čistí chromatografii na sloupci 1200 g silikagelu za použití eluční soustavy ether a petrolether v poměru 1:

: 1 a získá se tak 2,5-di-O-salicyloyl-3-O-benzyl-l,6-anhydro-/J-D-glukofuranosa jako bílé krystaly o teplotě tání 102 až 103,5° s optickou otáčivostí [a]_D ²⁰ = —3° ± 1° (chloroform, c = 0,818).

Příklad 14

Obdobně jako bylo popsáno v příkladu 5 se získá z l,6-anhydro-3,5-dl-O-benzyl-/3-D-allofuranosy a benzoylchloridu 1,6-anhydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-j3-D-allofuranosa, teplota tání 128,5 až 129°.

Příklad 15

Obdobně jako bylo popsáno v příkladu 4 se získá z l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-(ž-D-allofuranosy a fenylisokyanátu 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (N-f enylkarbamoyl) -(3-D-allofuranosa, teplota tání 125 až 128°. Příklad 16

K roztoku 3 g l,6-anhydro-3-O-benzyl-/3-D-glukofuranosy ve 20 ml pyridinu se přidají 3 ml benzoylchloridu a reakční směs se nechá stát 2 dny při 50°. Potom se přidá malé množství vody, ve vakuu se odpaří nejvyšší podíl pyridinu a zbytek se rozmíchá s ledem. Ve formě krystalů se tím získá 1,6-anhydro-2,5-di-O-benzoyl-3-O-benzyl-(S-D-glukofuranosa. Po krystalizaci z methanolu má tato látka teplotu tání 136 až 137°, [«]_D ²⁰ = —9,1° (chloroform, c = 1,04). Příklad 17

Do roztoku 12,6 g 3-O-benzyl-l,6-anhydro-/3-D-glukofuranosy v 100 ml methylenchloridu a 15 ml pyridinu se přikapává za míchání při 40° během 15 hodin roztok 21,8 g chloridu kyseliny acetylsalicylové v 100 ml methylenchloridu. Po přidání 20 ml vody se oddestiluje za sníženého tlaku methylenchlorid i pyridin. Zbytek se vyjme diethyletherem a roztok se promyje ledem vychlazeným roztokem 2 N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení, filtraci a odpaření získaný zbytek se chromatografuje na sloupci 1200 g silikagelu za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1: 1. Získá se tím 2,5-di-O-acetylsalicyloyl-3-O-benzyl-l,6-anhydro-/3-D-glukofuranosa, která se desacetyluje, jako je popsáno v příkladu 13. Produktem je olej, R_f = 0,65 (methylenchlorid, ethylacetát = 85 : 15, hotové silikagelové desky [Merck]).

Příklad 18

Obdobným způsobem se získají tyto sloučeniny:

1.

2-O-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-fl-D-glukofuranosa, [a]_D ²⁰ = —20,6’ (chloroform),

2.

1.6- anhydro-3,5-di-O-benzyl-(S-D-glukofuranosa, teplotá tání 112 až 113°,

3.

1.6- anhydro-3-O-benzyl-,čí-D-glukofuranosa, teplota tání 102 až 103°,

4.

1.6- anhydro-3,5-0-benzyl-2-0-nikotinoyl-_l3-D-glukofuranosa, teplota tání 98 až 100°,

5.

1.6- anhydro-2,3,5-tri-O-benzyl-/3-D-glukofuranosa, teplota tání 50 až 55°,

6.

2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-/3-D-glukofuranosa, R_f = 0,23 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu) cyklohexan a ethylacetát (2:1),

7.

1.6- anhydro-5-O-benzyl-3-O-benzy 1-3-0-methyl-|3-D-glukofuranosa, [a]_D ²⁰ = 8° ± ± 1° (chloroform),

8.

2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-npropyl-/3-D-glukofuranóza, R_f = 0,30 (chromatografie na tenké vrstvě silikagelu), cyklohexan a ethylacetát (2:1),

9.

1.6- anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-/í-D-glukofuranóza, [a]_D ²⁰ = —4° ± 1° (chloroform),

10.

2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-n-propyl-/3-D-glukofuranóza, nažloutlý olej,

11.

1.6- anhydro-5-0-p-chlorbenzyl-3-0-n-propyl-jS-D-glukofurancza, čirý nažloutlý olej,

12.

1.6- anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-n-propyl-/3-D-glukofuranóza, [a]_D ²⁰ = +15° ± 1° (chloroform),

13.

1.6- anhydro-3,5-di-O-methyl-/3-D-glukofuranóza, bod varu: 140 až 150° (vnější teplota), 7 Pa,

14.

1.6- anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-n-propyl-β-D-glukofuranóza, bezbarvý olej, bod varu: 90 až 100° (vnější teplota), 5 Pa,

15.

1.5- anhydro-2-0-methyl-3-0-n-propyl-/3-D-xylofuranóza, bod varu: 45°, 3 Pa,

16.

1.5- anhydro-2-O-benzyl-3-O-n-propyl-(3-D-xylofuranóza, bod varu: 110°, 1 Pa,

17.

1.6- anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-allofuranóza, bod varu: 60 až 62°,

18.

1.6- anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-jS-Dallofuranóza,

19.

1.6- anhydro-2,3,5-tri-O-benzoyl-(3-D-glukofuranóza,

20.

1.6- anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (a-naftoyl) -/3-D-allof uranóza,

21.

1.6- anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-(ce-naftoyl) -β-D-glukof uranóza,

22.

l,e-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- ((3-naftoyl) -β-D-glukofuranúza,

23.

2-O-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-d-D-allofuranóza.

Příklad 19

Kapsle, které obsahují 0,1 g účinné látky, se mohou vyrobit takto (pro 10 000 kapslí):

Složení l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-/3-D-glukofuranóza 1000 g absolutní ethanol 100 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-j3-D-glukofuranóza se smíchá s ethanolem a směsí se plní za pomoci vhodného kapslovacího zařízení měkké želatinové kapsle.

Claims

pRedmEt vynalezu

1. Způsob výroby nových derivátů anhydrofuranosy obecného vzorce I

0'

CH-A-O-CH \hor—chor_z (I) kde

Rz znamená vodík, alkylovou, aminoalkylovou, alkenylovou skupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

Rs znamená vodík, alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě halogenem substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou skupinu a seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHz—O— nebo —CH(CHzOR6)—O— , ve Kterém

Rs, případně R6 mají jeden z významů uvedených pro Rs, nebo kde — CH2OR6 znamená vodík, nebo kde dva ze zbytků Rz, Rs a Rs, případně Re dohromady znamenají alkylidenový nebo fenylalkylidenový zbytek vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, přičemž jeden ze zbytků R2, Rs a Rs, případně R6 má jiný význam než vodík, pokud další dva tyto zbytky znamenají vodík, přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHORs—CH2—O— ve významu seskupení —A—O— jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž ve sloučeninách a —CHORs—CH2—O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků R2, Rs a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách s —CH(CH2OR6)—O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků Rz, Rs a Re má jiný význam než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají benzylovou skupinu a jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce VII ( VID kde

A má svrchu uvedený význam,

Ys znamená oxoskupinu, Yz znamená vodík a OR2 se svrchu uvedeným významem, nebo

Y3 znamená vodík a ORs se svrchu uvedeným významem, a Y2 znamená oxoskupinu, redukuje oxoskupina na hydroxylovou skupinu, a pokud je to žádoucí do získaných sloučenin se substituenty zavádějí, obměňují se nebo se odštěpují, a/nebo se získané směsi racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty štěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli, nebo se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VII redukuje působením redukčního činidla ze skupiny hydridů.
3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce VII, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O—,

Rz znamená vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nižší dialkylamino(nižší alkylovou] skupinu dohromady až se 7 atomy uhlíku, benzylovou, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzylovou, o-hydroxybenzoylovou, nižší o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v nižším o-alkanoyloxylovém zbytku, dále naftoylovou, nižší alkylkarbamoylovou skupinu až do 4 atomů uhlíku, fenylkarbamoylovou, nižší alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluylsulfonylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu a R3 a Rs znamenají navzájem nezávisle vodík, nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou nebo benzoylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R2¹, R3 a Rg má jiný význam než vodík, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rg má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva zbytky znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků R2, Rs a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají acetylovou skupinu a jeden ze zbytků Y2 a Ys znamená oxoskupinu a druhý ORz nebo OR3.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce VII, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz— O—,

R2 znamená nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, nižší o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v nižší o-alkanoyloxylové části, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou nebo o-hydroxybenzoylovou skupinu, a jeden ze zbytků Y2 a Y3 znamená oxoskupinu a druhý OR2 nebo ORg.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se použijí výchozí sloučeniny obecného vzorce VII, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs—CHz—O—,

R2 znamená vodík, nižší alkenoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu a Rs a Rs vzájemně nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo naftoylovou skupinu, a jeden ze zbytků Y2 a Y3 znamená oxoskupinu a druhý OR2 nebo OR3.