CS203066B2

CS203066B2 - Způsob výroby nových derivátů anhydrofuranosy

Info

Publication number: CS203066B2
Application number: CS758992A
Authority: CS
Inventors: Gerhard Baschang; Jaroslav Stanek; Alberto Rossi; Alex Sele
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1972-05-30
Filing date: 1975-12-29
Publication date: 1981-02-27

Description

Tento vynález se týká způsobu výroby nových derivátů anhydrofuranosy obecného vzorce I

CH-A-O-CH \ /

CHOŘ ₃~ CHOŘ (I) kde

Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo· halogenem substituovanou benzoylovou nebo naftoylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbamoylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylkarbamoylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou nebo alke203066 nylovcu skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo· alkanoylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou skupinou nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku v alkylové části a seskupení —A—O— znamené zbytek obecného vzorce -CHOR5-CH2-O— nebo — CHfCHsORG)- -O-- , ve kterém Rs, popřípadě R6 mají jeden z významů uvedených pro· Rs, nebo kde· —CH2OR6 znamená vodík, nebo kde dva ze zbytků

Rz, R3 a Rs, popřípadě R6 dohromady znamenají alkylidenovou nebo fenylalkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky1'denové části, přičemž jeden ze zbytků

Rz, R3 a Rs, případně R6 má jiný význam než vodík, a přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHOR5—CHz—O— ve významu seskupení —A—O— jeden ze zbytků

Rz, R3 a Rs má jiný význam než methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHOR5—CHz— 0— ve významu seskupení —A—-O— jeden ze zbytků

Rz, R3 a Rs ve významu seskupení —A—O— má jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHjCHzORe)—O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků

R2, Rs a Re má jiný význam než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků znamenají benzylovou skupinu, a jejich solí.

Jako nižší zbytky přicházejí v úvahu zbytky především· až se 4 atomy uhlíku. Zbytkem alifatického· charakteru je takový zbytek, jehož volná vazba vychází z atomu, který není členem aromatického systému.

Pokud dále není uvedeno jinak, jednotlivé skupmy mají počet atomů uhlíku v řetězci shodný s počtem atomů uvedeným pod obecným vzorcem I.

Nové derváty anhydrofuranosy obecného vzorce I jsou der váty 1,5-anhydro-L- nebo D-hexafuranosy nebo 1,6-anhydro-L- nebo -D-hexafuranosy, zvláště pak deriváty 1,6-anhydro-já-D-glukofuranosy, 1,6-anhydro-jS-D-allofuranosy, 1,6-anhydro^jS-D-mannoftiranosy a l,6-anhydro-a-L-ido^;furanosy, 1,6-anhydro-a-L-gulosy nebo odpovídající deriváty l,5-an,hydroxylofurano.sy.

Alkylovou skupinou R2¹, R3 a/nebo Rs, případně Re je zvláště například .skupina ethylová, isopropylová, přímá nebo rozvětvená a v libovolné poloze vázaná skupina butylová a především skupina methylová nebo n-propylová.

Jako· aminioalkylová skupina R2 přichází v úvahu především skupina, kde aminoskupinou může být volná aminoskupina, nižší alkylaminoiskupina nebo nižší dialkylaminoskupina, jako· je 2-methylaminoethylová, 2-dimethylaminoéthylová, 2-ethylaminoethylová skupina a zvláště 2-diethylaminoethylová skupina.

Alkenylovou skupinou R2, R3 a/nebo Rs, případě Re je zvláště například isopropenylová, 2-méthallylová, 3-butenylová skupina a především allylová skupina.

Halogenem je například brom a zvláště chlor.

Alkylová skupina má zvláště takový význam, jaký byl uveden pro R2, R3 a/nebo· Rs, případně R6.

Alkoxysknpina je zvláště taková, kde nižší alkylová část má významy uvedené pro R2, R3 a/nebio Rs, případně R6, jako je tomu v případě skupiny ethoxylové, n-propoxylové, isopropoxylové nebo především skupiny methoxylové.

Acylovým zbytkem R2, R3 a/nebo Rs, případně R6 je zvláště acylový zbytek organické kyseliny a zvláště zbytek organické kyseliny karboxylové. Acylovým zbytkem může být zvláště alkanoylová skupina, především nižší alkanoylová skupina, jako je skupina acetylová nebo propionylová, nebo též aroylový zbytek, jako je skupina 1-naftoylová nebo 2-niaftoylová, zvláště skupina benzoylová, která je případně substituována halogenem·, nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxylovou skupinou, trifluor,methylovou skupinou, hydroxylovou skupinou nebo nižší alkanoyloxylovou skupinou, jako je skupina salicyloylová nebo acetylsalicyloylová, jakož i pyridylkarboxylová, jako je například skupina nikotinoylová, nebo to> může být též acylový zbytek organické sulfonové kyseliny, jako například kyseliny alkansulfonové, zvláště nižší kyseliny alkansulfonové, jako je· kyselina methansulfonová nebo ethansulfonová, nebo zbytek aryisulfonové kyseliny, zvláště fenylsulřonové kyseliny, popřípadě substituované nižší alkylovou skupinou, jako· je kyselina benzensulfonová nebo kyselina p-toluensulfonová, jakož i karbamoylový zbytek, a to buď nesubstituovaný nebo nižší alkylkarbamoylový nebo arylkarbamoylový zbytek, jako je skupina methylkarbamoylová nebo fenylkarbamoylová.

Ylidenovým zbytkem ze dvou zbytků R2, R3 a Rs, případně Re je zvláště ylidenová skupina, jako je alkylidenová skupina, například skupna methylidenová, ethylidenová nebo· zvláště isopropylidenová, nebo arylalkylidenový zbytek, jako je fenylalkylidenový zbytek, kde je fenylová část případně substituována alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, halogenem a/nebo trifluormethylovou skupinou, a především je to benzylidenová skupina.

S výhodou se jedná v případě všech předchozích, i dále uvedených sloučenin typu derivátů anhydrofuranosy o deriváty 1,6-anbydrO'-(S-D-glukoifuranosy.

Nové sloučeniny mají cenné farma,kologické vlastnosti.

Deriváty anhydroíuranos podle tohoto vynálezu se vyznačují zvláště fibrinotytickými a thrombolytickými účinky, jak se to dá dokázat při pokusech na zvířatech, například při orálním podávání asi 10 až 200 mg/,kg, zvláště asi 10 až 100 mg/kg krysám. Fibrinolytický a thrombolytický účinek se přitom projeví při pokusu, odpovídajícím publikaci autorů M. Růegga, L. Riestetera a R. Jacqu-ese v Pharmacology 4, 242—254 (1970) zkrácením doby rozpuštění euglobulinové sraženiny.

Ze sloučenin spadajících do rozsahu obecného vzorce I jsou zvláště vhodné ty, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného· vzorce

-OHORs—OHa—O—, a Ra, R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou, alkenylovou, benzylovou, halogenbenzylovou, alkanoylovou, benzoylovou, halogenbenzoylovou, hydroxybenzoylovou, alkanoyloxybenzoylovou nebo· pyridylkarbonylovou skupinu, nebo dva ze zbytků Rz, R3 a Rs znamenají alkylidenovon nebo benzylidenovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs se liší od vodíku, pokud další dvía z těchto zbytků znamenají vodík, přičemž dále jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená methylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků Rz, Rs a Rs neznamená acetylovou skupinu, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Především je třeba jmenovat sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O'— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHa—O,

Rž znamená vodík, alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu se všemi alkylovými zbytky dohromady až se 7 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzylovou, o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v o-alkanoyloxylové části, naftoylovou, alkylkarbamoylovou skupinu až se 4 atomy uhlíku, fenylkarbamoylovou, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluylsulfonylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou nebo- benzoylovou skupinu, přičemž jedem ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva z těchto zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků Rz, R3 a Rs neznamená acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHa—O—,

R2 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-alkanoyloxybenzoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v o-alkanoyloxylové části, dále naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu a R3 i Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, nižší alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlor benzylovou, benzoylovou nebo o-hydroxybenzoylovou skupinu.

Zvláště vhodné jsou sloučeniny spadající do rozsahu sloučenin obecného vzorce I, kde seskupení —A—-O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHa—O—,

Rz znamená vodík, a R3 i Rs znamenají vzájemně nezávisle nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allylovou, methallylovou, benzylovou nebo· chlorbenzylovou skupinu.

Především je třeba vyzvednout sloučeniny, spadající do rozsahu obecného vzorce I, kde seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —CHORs—CHa—O—,

Rz znamená vodík, nižší alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxyhenzoylovou, naftoylovou nebo pyridylkarbonylovou skupinu, a R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají nižší alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlorbenzylovou, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo naftoylovou skupinu.

Zvláště je třeba vyzvednout sloučeniny, jak jsou popsány v příkladech, a zcela zvláště l,6-anhydro-3,5-di-0-benzoyl-2-0-nikotinoyl-^-D-glukofuranosu, l,6-anhydro-!2-O-benzoyl-3,^,5-di-0-benzyl-/3-D-glukofuranosu, 1,6-aohydro-3,5-di-0-benzyl-/3-D-allofuranosu, l,6-.anhydro-'2-O-benzoyl-3,5-O-benzyl-jS-D-allofuranosu a l,6-ianhydro-3,5-di-O-benzyl-jS-glukofuranosu.

Nové sloučeniny je možno připravit za použití známých metod tak, že se působí kyselinou nebo bází na sloučeninu obecného vzorce V i ' r

CH — A — O — CH \hOR₃—- ČHOR_Z (V) kde

A, Rz a R3 mají svrchu uvedené významy a jeden z obecných symbolů

Xi a Xz znamená vždy reaktivně esterifikovanou nebo etherifikovanou hydroxylovou skupinu, a pokud je to žádoucí, do získaných sloučenin se substituenty zavádějí, obměňují se a/nebo se odštěpují, a/nebo se získané směsi racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané racemáty štěpí na optické antipody a/nebo se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo na jiné soli, nebo se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.

Reaktivně etherifikovanou hydroxylovou skupinou je především arylmethoxylová skupina, jako· je nižší alkylbenzyloxylová skupina, nižší alkoxybenzyloxylová skupina, halogenbenzyloxylová skupina a zvláště benzyloxylová skupina.

Zbytkem Xz je dále acyloxylová skupina, jako je například alkanoyloxylová skupina, jako je nižší alkanoyloxylová skupina, například propionyloxylová nebo zvláště acetoxylová skupina, stejně jako aroyloxylová skupina, jako je nižší alkylbenzoyloxylová skupina, například methylbenzoyloxylová, nižší alkoxybenzoyloxylová skupina, například methoxybenzoyloxylová, halogenbenzo203066 yloxylová, skupina, například chlorbenzoylcxylová skupina, nebo zvláště benzoyloxylová skupina.

Reaktivní etherifikovanou hydroxylovou skupinou je zvláště atom halogenu, jako je fluor, chlor, brom nebo jod. Dále reaktivní esterifikovaná hydroxylová skupina je hydroxylová skupina esterifikovaná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, jako je kyselina sírová nebo organická sulfonová kyselina, například kyselina benzensulfonová, 4-brombenzensulíonová, 4-toluensulfonová, nižší alkansulfonová, například kyselina methansulfonová nebo ethansulfonová. Tak znamená Xi zvláště benzensulfonyloxylovou, 4-bromhenzensulfonyloxylovou, 4-toluensulfonyloxylovou, methansulfonyloxylovou nebo ethansulfonyloxylovou skupinu.

Reakce sloučeniny obecného· vzorce V s kyselinou nebo· bází se provádí zvláště za použití některé Lewisovy kyseliny, za použití silné anorganické kyseliny nebo anorganické či organické báze.

Lewisovy kyseliny jsou akceptory elektronů. Například jsou to takové látky, ve kterých jeden atom obsahuje méně elektronů, než kolik odpovídá plně obsaženému oktetu, jako je tedy například nižší trialkylderivát boru, například trimethylbor nebo zvláště jako je trihalogenidy boru, například fluorid boritý, chlorid boritý nebo· bromid boritý. Vhodnými Lewisovými kyselinami jsou též halogenidy kovů, ve kterých může centrální atom přijmout více než 8 vnějších elektronů, jako jsou tetrahalogenidy titanu, pentahalogenidy niobu nebo pentahalogenidy tantalu, například chlorid titaničitý, chlorid niobičný nebo chlorid tantaličný, především pak dihalogenidy cínu, zinku a zcela zvláště tetrahalogenidy cínu, například chlorid cínatý, chlorid zinečnatý a především chlorid cíničitý.

Vhodnými silnými anorganickými kyselinami jsou například halogenovodíkové kyseliny, zvláště kyselina fluorovodíková.

Vhodnými anorganickými bázemi jsou zvláště hydroxidy alkalických kovů nebo kovů žíravých zemin, nebo odpovídající uhličitany nebo kyselé uhličitany, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, nebo· zvláště hydroxid harnatý nebo kyselý uhličitan sodný. Vhodnými organickými bázemi jsou zvláště alkoholáty alkalických kovů, jako jsou nižší alkanoláty alkalických kovů, najpříklad éthylát sodný, terc.butylát draselný nebo· především methylát sodný, stejně jako dusíkaté báze, jako· jsou zvláště sféricky bráněné dusíkaté báze, například terciární aminy nebo kvartémí amoniové soli terciárních aminů, jako jsou nižší trialkylaminy, například triethylamin nebo zvláště trimethylamin, nebo nižší trialkylamoniumhalogenidy, například triethylamoniumbromid nebo zvláště triméthylamoniumbromid, nebo též aromatické dusíkaté heterocykly, jako je chinolin nebo· pyridin,

Jedná-li se o sloučeniny obecného vzorce

V, kde jeden ze zbytků Xi a Xz znamená hydroxylovou skupinu, a druhý znamená halogen, lze reakci provést s výhodou působením kyseliny nebo báze.

Pokud znamená Xi hydroxylovou skupinu a Xz: znamená halogen, jsou vhodnými kyselinami například kyselina fluorovodíková nebo zvláště Lewisovy kyseliny, a vhodnými bázemi jsou například sféricky bráněné organické dusíkaté báze. Pokud Xi znamená halogen a Xa hydroxylovou skupinu, jsou vhodnými kyselinami například kyselina fluorovodíková nebo zvláště Lewisovy kyseliny, a vhodnými bázemi jsou například anorganické nebo organické báze.

Pokud znamená Xi zbytek, odštěpitelný za ponecháhí negativně nabitého atomu kyslíku v molekule, a Xa znamená zbytek, odštěpitelný za Vzniku karboniového iontu, provádí se reakce s výhodou působeními kyselin, jako jsou silné anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny. Reakci lze provést známým způsobem za chlazení, například asi při —10 až +10%!, nebo· za teploty místnosti, tedy při asi +20%. K urychlení reakce lze reakční směs mírně zahřívat například asi na 40 %. Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, účelně v halogenovaném derivátu uhlovodíku, jako v halogenovaných derivátech nižších alkanů, například v methylenchloridu, chloroformu nebo zvláště v dichlorethanu, nebo též v aromatických uhlovodících, jako v toluenu nebo xylenu, s výhodou za vyloučení vody.

Pokud Xi znamená zbytek, odštěpitelný za vzniku karboniového iontu, který se obecně tvoří za inverse na /atomu uhlíku, na kterém byl vázán zbytek Xi, a pokud Xa znamená zbytek odštěpitelný za ponechání negativně nabitého· kyslíkového· atomu v molekule, pak se reakce provádí s výhodou působením bází, jako jsou anorganické nebo organ’cké báze, zyláště působením alkoholátů alkalických kovů. Reakci lze provést známým způsobem za chlazení, například při —10 až +10 % nebo za teploty místnosti, tedy při asi +20 %. K urychlení reakce lze reakční směs též mírně zahřívat, například asi na 40 až 60%. Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, nejúčelněji ve vodě, a v alkoholech, jako· v nižším alkanolů, například v methanolu nebo ethanolu, nebo v etherech, jako v dimethyletheru, dioxianu' nebo v tetrahydrofuranu, nebo v acetonu.

V získaných sloučeninách se mohou, v rámci konečných produktů obvyklým způsobem obměňovat, zavádět substituenty nebo· je odštěpovat nebo se mohou získané sloučeniny převádět obvyklým způsobem na jiné konečné produkty.

Tak lze ve sloučeninách, obsahujících alespoň jednu volnou hydroxylovou skupinu, převádět tuto skupinu za vzniku látky, obsahující jiný zbytek R2, R3, Rs, případně Re než vodík, zvláště jak je to již výše popisováno.

Dále lze ve sloučeninách, obsahujících alespoň jeden alkenylový zbytek R2, R3, Rs nebo R6, hydrogenovat tento zbytek, například vodíkem zia přítomnosti katalyzátoru, jako vodíkem za přítomnosti paládiového nebo platinového katalyzátoru. Přitom se mohou současně odštěpovat skupiny, které lze hydrogenolyticky odštěpit.

Dále lže ve sloučeninách, obsahujících alespoň jeden odštěpitelný zbytek, tento zbytek odštěpit. Tak lze zvláště ve sloučeninách, obsahujících zbytek, odštěpitelný solvolysou, odštěpit takový zbytek solvolyticky, například hydrolyticky nebo alkohololyticky. Hydrolyticky nebo alkohololyticky odštěpitelným zbytkem je například ylidenový zbytek, který je tvořen dohromady ze dvou zbytků Rz, R3 a Rs, případně R6, a který se odštěpuje za šetrných podmínek obvyklým způsobem působením vody nebo alkoholu, jako nižšího alkanolu, například methanolu nebo· ethanolu, za přítomnosti kyseliny, například anorganické, jako- je některá z halogenovodíkových kyselin, například kyselina chlorovodíková, nebo působeními organické kyseliny, jako je některá z karboxylových kyselin nebo dikarboxylových kyselin, jako je například kyselina octová, nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina p-toluensulfonová. Uvedené štěpení se provádí s výhodou aa přítomnosti zřeďovadla, přičemž jedna reakční složka, například alkalicky reagující činidlo nebo organická kyselina, jako je kyselina octová, může současně sloužit jako zřeďovadlo. Může se použít též směs rozpouštědel a zřeďovadel. Pokud se používá alkohol, pracuje se s výhodou za přítotanosti halogenovodíkové kyseliny, zvláště kyseliny chlorovodíkové, a pokud se používá voda, pracuje se s výhodou za přítomnosti organické karboxylové kyseliny, zvláště kyseliny mravenčí nebo šťavelové, a zvláště pak za přítomnosti kyseliny octové, přičemž se reakce provádí — je-li to třeba — za chlazení, v prvé řadě však za teploty místnosti nebo za teploty zvýšené, (například při asi 25 až 150^C‘C), případně v uzavřené nádobě za tlaku a/nebo v prostředí netečného plynu, jako je atmosféra dusíku. Používá-li se při výše uvedených odštěpovacích reakcích jako reakční činidlo alkohol za přítomnosti bezvodé kyseliny, zvláště chlorovodíku, lze jednu z obou hydroxyskupin, dohromady etherifikovaných tvorbou ylidenového zbytku, etherifikovat současně s tím, jak se uvolňuje. Odštěpovací reakce se může proto současně použít k zavedení etherifikované hydroxylové skupiny do sloučeniny, kterou lze získat podle tohoto vynálezu.

V získané sloučenině a acylovým zbytkem štěpitelnou skupinou, v prvé řadě hydroxylové skupiny etherifikované případně substituovaným¹ benzylovým zbytkem, nebo v případě benzylidendioxylové skupiny se dá takový skupina převádět na hydroxylovou skupinu podle známých postupů, například působením vodíku ve stavu zrodu nebo katalyticky aktivovaného, jako působením vodíku za přítomnosti katalyzátoru typu vzácného kovu, jako je paládiový katalyzátor.

V získané sloučenině a acylovým zbytkem R2, R3 a/nebo Rs, případně R6 se dá acyloxyskupina převést na hydroxylovou skupinu, například hydrolýzou nebo alkoholýzou, s výhodou za přítomnosti mírně bazického činidla, jako některých kyselých uhličitanů alkalických kovů. Přitom .může dojít k uvolnění hydroxylové skupiny, případně i během štěpení ylidenového zbytku, například při reakci odpovídající sloučeniny s alkoholem za přítomnosti kyseliny.

Používá-li se při štěpení ylidenového zbytku voda za přítomnosti kyseliny, získají se obě hydroxylové skupiny, etherifikované takovou skupinou, ve volné formě. Esterifiko.vaná hydroxylová skupina se dá převádět na jmou esterífikovanou hydroxylovou skupinu.

V získané sloučenině s acylovým. zbytkem R2, R3 a/nebo Rs, případně R6 se dá tento zbytek obvyklým způsobem převést na alkylový, alkenylový nebo arylalkylový zbytek. Toto převedení na odpovídajícím způsobem etheriUkovonou hydroxylovou skurfnu se provádí s výhodou reakcí výchozí látky s odpovídajícím způsobem reaktivně esterifikovaným derivátem alkoholu, například jak je uvedeno zde již výše. Přitom se reakc° acyloxylových skupin výchozí látky provádí s výhodou za přítomnosti kyseliny, zvláště minerální kyseliny, jako. halogenovodíkové kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo zvláště při reakci s reaktivním esterifikovaným .alkoholem za přítomnosti vhodného činidla, vázajícího kysehny, jako například soli stříbra, olova nebo rtuti, nebo za přítomnosti odpovídajícího kysPčníku nebo terciární báze, přičemž se mohou použít též deriváty alkoholu a kovu, jako jsou odpovídající sloučeniny alkalických kovů, například sodíku nebo· draslíku netw kovů žíravých zemin, jako například hořčíku net» za přítomnosti sloučenin stříbra. Místo kyseliny se může použít i iontoměwčová pryskyřice. Tato reakce se provádí s výhodou za přítomnosti rozpouštědla, přičemž se může použít jako· takové též alkoholické reagencie.

Sloučeniny s bazickými skupinami lze získat ve formě adičních solí s kyselinami, zvláště farmaceuticky použitelnými, tvořícími netoxické soli, například s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo. fosforečná, nebo s organickými kyselinami, jako jsou alifatické, cykloialifatické, cykloalifaticko-alifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické nebo heterooyklicko-alifatické, kyseliny karboxylové nebo sulfonové, jako je například kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, fenylocto203066 vá, benzoová, 4-aminobenzOOvá, anthranilová, 4-hydroxybenzoová, salicylová, aminosalicylová, embonová nebo nikotinová, Jakož i kyselina methansulfonová, ethansulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, ethylensulfonová, benzemsulfonová, p-toluensulřonová, naftalensulfonová, sulfanilová nebo cyklohexylsulřamOvá. Soli tohoto typu lze získat například z volných sloučenin obsahujících bazické skupiny, reakcí s kyselinami nebo' s vhodnými anexovými pryskyřicemi.

Se zřetelem na úzké vztahy mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě odpovídajících solí jsou v předchozím textu i v následujícím popisu míněny pod pojmy volných sloučenin nebo solí případně i odpovídající soli, případně volné sloučeniny, kdekoli by to mělo smysl a kdekoli by to bylo účelné.

Nové sloučeniny lze získat jako· směsi isomerů, jako jsou racemáty nebo diastereoisomerní směsi, nebo ve formě čistých isomerů, jako jsou opticky aktivní složky. Dělení získaných směsí isomerů na čisté Ísomery se prhvádí podle známých postupů. Racemáty se dají dělit na optické antipody, například na základě fyzikálně-chemických rozdílů, jako jsou například rozdíly rozpustností, rozdíly vlastnosti diastereoisomerních solí, nebo frakční krystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, nebo chromatografováním, zvláště na tenkých vrstvách, na opticky aktivním nosiči, na kterém probíhá dělení na optické antipody. Přitom se isoluje s výhodou farmakologieky účinnější nebo méně toxický čistý isomer, zvláště účinnější nebo méně toxický z obou aktivních antipodů.

Výše uvedené postupy se mohou provádět za použití známých způsobů, bez rozpouštědel nebo s výhodou za přítomnosti zřeďovadel nebo rozpouštědel, pokud je to třeba, za chlazení nebo za zahřívání, za zvýšeného tlaku a/nebo v prostředí netečného plynu, jako atmosféry dusíku.

Přtom je třeba se zřetelem na všechny s bst tuenty v molekule, je-Γ to žádoucí, zvláště za přítomnosti lehce hydrolyzovatelných O-acylových zbytků, voPt zvláště šetrné reakčni podmínky, jako jsou krátké reakční časy, použití mírně kyselých nebo baz ckých čmdel za nízké koncentrace, stechtometrtoké poměry vzájemných množství, vhdné katalyzátory, rozpouštědla, podmínky teploty a/nebo tlaku.

Vynález se týká též takových forem provádění postupu, při n^fchž se vychází ze sloučeniny, kterou lze získat v jakémkoli stupni postupu jako meziprodukt, a zbývající kroky postupu se provádějí s tlakovou sloučeninou nebo se postup v kterémkoli stupni přerušuje, nebo- se výchozí sloučenina tvoří za reakčnich podmínek, nebo se používá ve formě reaktivního derivátu či soli. Přitom se s výhodou vychází z takových výchozích sloučenin, ze kterých - se při postupu podle tohoto vynálezu získávají zvláště cenné popsané sloučeniny.

Výchozí látky jsou známé, nebo se mohou připravovat za použití známých postupů.

Vynález se dále týká farmaceutických přípravků, obsahujících derivát anhydrofuranosy obecného vzorce I, kde Rž a R3 vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou, alkenylovou, arylalkylovou nebo acylovou skupinu, a seskupení —A—O— znamená zbytek obecného' vzorce —GHORs—CH2—O— nebo —OH(CH2OR6j—O—, kde Rs, případně Re mají významy, uvedené pro Rz, nebo kde dva ze zbytků Rz, R3 a Rs, případně R6 představují dohromady ylidenový zbytek.

Jako' výhodné farmaceutické přípravky lze označit ty, jež obsahují derivát anhydrofuranosy v rozsahu zvláště zmíněných sloučenin, nebo jednotlivou sloučeninu jako takovou.

Farmaceutické přípravky podle vynálezu obsahují s výhodou účinné množství aktivní látky dohromady, nebo ve směsi s anorganickými či organickými, pevnými či kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosiči, které jsou vhodné pro enterální, parelnterální nebo topikální podávání. Pro jejich přípravu přicházejí v úvahu takové sloučeniny, které nereagují s deriváty anhydrofuranos, jako je například voda, želatina, laktosa, škroby, stearylalikohol, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, benzylalkoholy, gumy, propyleinglykoly, vaselina nebo další známé nosiče léků. Farmaceutickými přípravky mohou být například tablety, dražé, kapsle, čípky, krémy, masti, nebo· v kapalné formě může jít o roztoky (například elixíry nebo sirupy), suspenze či emulze. Farmaceutické přípravky se mohou sterlovat a/ /nebo. mohou obsahovat pomocné látky, jako například konzervační prostředky, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgátory, látky zvyšující rozpustnost, soli k úpravě osmotického tlaku a/nebo pufry. Uvedené farmaceutické přípravky mohou obsahovat — je-li to žádoucí — další farmaceuticky cenné látky, připravují se běžnými pestupy, například za použití obvyklých způsobů míchání, granulování nebo úpravy do formy dražé. Obsahují asi 0,1 až 75 %, zvláště asi 1 a 50i °/o účinné látky.

Vynález se dále týká ošetřování teplokreVných jedinců k dosažení fibrinolytických, thrombolytických a/nebo protizánětlivých účinků podáváním farmaceutického přípravku podle tohoto vynálezu. Denní dávka obsahuje s výhodou u teplokrevného jedince o hmotnosti 70 kg přibližně 50 až 500 miligramů, s výhodou asi 100 až 300 mg účinné látky.

Další příklady popisují blíže postup podle tohoto vynálezu. Hodnoty teplot jsou uváděny ve stupních Celsia.

Příklad 1

K roztoku 950 mg l-O-acetyl-2-O-allyl-3,6-di-O-benzyl-4-O-mesyl-a-D-glukopyranosy v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 390 miligramů natriumazidu a za míchání zahřívá 1,5 hodiny na 120 ^CC. Směs se ochladí a přidá 50 ml vody. Extrahuje se etherem a organická fáze se třikrát promyje vodou, suší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do- sucha. Zbytek se čistí chromatograficky na 10 g silikagelu s etherem a petrolet-herem v poměru 1:1, jako mo-bilní fází. Ve formě bezbarvého oleje se získá 1,5-anhydro-i2-O-allyl-3,6-di-O-benzyl-«-D-galaktofuranc-sa, hodnota R_f činí 0,52 (chromatografie na silikagelu) v systému etheru a petroletheru v poměru 2:1.

[la]_D ²⁰ = +62° ± 1° (chloroform, c = = 1,306).

Příklad 2^;

Analogickým způsobem se získají tyto sloučeniny:

1. 2-O-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-α-D-glukofuranosa, ['ce]_D ²⁰ = —20,6° (chloroform),

2. l,6-anhydro-3,5-di-0-heinzyl-jS-D-glukofuranosa, teplota tání 112 až 113 °C,

3. l,6-anhydro-3-0-benzyl-/3-D-glukO’fur-anosa, teplota tání 102 až 103 °C,

4. l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-|3-D-:mannofuranosa, teplota tání 117 až 119,

5. 2-O-acetyl-l,6-anhydrO’-5-O-b-enzyl-3-O-methyl-zS-D-glukofuranosa, R_f = 0,23 (chromatografie v tenké vrstvě na silikagelu), cyklohexan a ethylacetát (2:1),

6. l,5-anhydro-5-O-benzyl-3-O-roethyl-/3-D-glukofuranosa, [a]_D ²⁰ = —8° ± 1° (chloroform ),

7. 2-O-,acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O -n-proipyl-jS-D-glukofuranosa, R_f = 0,30 (chromatografie v tenké vrstvě na silikagelu), cyklohexan-a ethylacetát (2:1),

8. 2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-S-O-n-propyl-jS-D-glukofuranosa, nažloutlý olej,

9. l,6-anhydro-5-O-p-chlorbenzyl-3-O-n-propyl-^-D-glukofuranosa, čirý nažloutlý olej,

10. l,6-anhydro-2-O-methyl-3,5-di-O-n-propyi-f?-p-giqkoíuřftno'sa, [«]_D ²⁰ = +15° ± 1° (chloroform),

11. l,6-anhydro-3,5-di-0-methyl-jS-D-glukofuranosa, teplota varu 140 až 150° (vnější teplota), 7 Pa,

12. l,6-anhydro-2-0-methyl-3,5-di-0-n-přopyl-^-D-glukofuranosa, bezbarvý olej, teplota varu 90 až 100° (vnější teplota), 5 Pa,

13. l,6-anhydro-2-0-methyl-3,5-dl-0-n-propyl-jS-D-glukofuranosa, bezbarvý olej, teplota varu 90 až 100° (vnější teplota), 5 Pa,

14. l,5-anhydro-2-O-methyl-3-O-n-propyl-j3-D-xylofuranosa, teplota varu 45°, 27 Pa,

15. l,5-anhydro-2-0-be;nzyl-3-0-n-propyl-/3-D-xylofuranosa, teplota varu 110°, 13 Pa,

16. l,6-,anhydro--2,3,5-tri-0-benzoyl-/S-D-allofuranosa, teplota tání 163 až 165° a

17. 1,6-anhydr o-2,3,5-tri-O-benzoyl-jS-D-glukofuranosa, teplota tání 138 až 140°.

Příklad 3

22,6 g sirupovité 2-0-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-O-henzyl-jS-D-glukofuranosy se míchá v roztoku 0,5 g uhličitanu draselného v 400 mililitrech methanolu 15 hodin za, teploty asi 20°. Reakční směs se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru a etherický roztok se promyje vodou. Po vysušení, filtraci a zahuštění eth-erického roztoku se získá sirup, který přidáním etheru krystaluje. Dvojí krystalizací z etheru při —15°, nebo z etheru a cyklohexanu v poměru 1:1 se získá 1,6-anhydro-3,'5-di-0-benzyl-/3-D-glukofuranoea ve formě krystalů o teplotě tání 112 až 113° a [«]d²⁰ = —8,7° (chloroform). Chrom-atografováním netečného- louhu na silikagelu a za použití směsi cyklohexanu a ethyiesteru kyseliny octové v poměru 1:1 se získá další l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-j3-D-glu-kO!furan-osy v krystalické formě.

Příklad 4

V prostředí 70 ml methanolu se hydrogenuje 1,6 g l,6-anhydro-3,5-dl-O-benzyl-/3-D-glukofuranosy za přítomnosti 300 mg 5% paládia na uhlí za normálního tlaku. Po 10 hodinách z velké části zmizí výchozí látka (podle stanovení chromatografií na tenké vrstvě silikagelu v soustavě chloroform: : aceto-n = 9:1). Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří do sucha a zbytek se chromatografuje na 40 g silikagelu za použití soustavy chloroform a aceton v poměru 9:1. Získá se tím l,6-anhydro-3-O-benzyl-/3-D-glukofuranosa ve formě bezbarvých krystalků o teplotě tání 102 až 103° a [a]_D ²⁰ = +23,1° (voda).

2030Θ6

1S

Příkla d 5

K roztoku 6 g l,6-anhydro-3,5-dl-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy v 15 ml pyridinu se přikapává za teploty asi 25° roztok 3,72 g chloridu kyseliny nikotinové v 10 ml pyridinu. Po 1 hodině stání při 25° se reakční směs rozdělí mezi vodu a ether, etherická fáze se promývá roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou až na pH 7, potom se vysuší síranem sodným, a po odpaření ve vakuu s následující krystalizací ze směsi chloroformu a petroletheru se získají bezbarvé krystaly o teplotě tání 98 až 100° a [ia]_D ²⁰ = = +13,6° (chloroform). Z matečných louhů se získá další podíl l,6-anhydro-3,5-dl-O-benzyl-2-0-nikotinoyl-/3-D-glukofuranosy. Příklad 6

K roztoku 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-^-D-glukofuranosy v 30 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přidá 2,7 g práškovaného· hydroxidu draselného, načež se přikapává. 5,2 g (4,7 ml) benzylchloridu. Po odeznění reakce se reakční směs ponechá stát

1,5 hodin asi při 25°. Reakční roztok se odpaří ve vakuu, vyjme se etherem a vodou, etherická fáze se oddělí a promývá vodou do neutrální reakoe. Vysušením a zahuštěním se získá olej, který se chromatografuje na 200 g silikagelu. Vysušením ve vakuu 1 Pa sě získá bezbarvý olej, který pomalu krystaluje. Látka má teplotu tání 50 až 55° a [a]_D ²⁰ = +8,3° (chloroform) a jde o 1,6-anhydro-2,3,5-tri-0-benzyl-/3-D-glukO'furanosu. Příklad 7

K roztoku 7 g l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-jS-D-glukofuranosy a 1,42 g práškovaného hydroxidu draselného ve 30 ml absolutního dimethylsulfoxidu se přikapává 2,61 g (2,05 mililitru) dimíethylsulfátu. Po· 2 a 4 hodinách při 253 se přidává další podíl 1,42 g hydroxidu draselného a 2,05 ml dimethylsulfátu, načež se reakční směs zahřívá 2 hodiny na 60°. Potom se reakční směs odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme vodou a etherem a etherická fáze se promývá vodou do· neutrální reakce, vysuší se a odpaří. Získaný olej se filtruje přes 100 g silibagelu v chloroformu. Získá se tak bezbarvý olej 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O-met^lhyl-/3-D-glukofuranosy o [a?]n²⁰ = —3° (chloroform). Příklad 8

Roztok 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-j3-D-glukofuranosy, 9,65 g (10 ml) meťhylisokyanáťu a 0,5 ml triethylaminu v 110 ml benzenu se nechá stát 15 hodin asi při 25°, načež se odpaří do sucha a získaný strup se suší při 1 Pa. Obdrží se viskózní bezbarvý sirup l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2- (N-methylkarbamoylJ-jS-D-glukofuranosy o [a]_D ²⁰ = = —16,9° (chloroform).

Příklad 9

Roztok 7 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-_iS-D-glukofuranosy, 8,15 g (7,45 ml) fenylisokyanátu a 10 kapek triethylaminu ve 100 ml benzenu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po· odpaření do· sucha se sirupovitý zbytek chromatografuje na 350 g silikagelu ve směsi chloroformu a acetonu o poměru 50:1, a získá se tím viskózní sirup l,6-anhydro-3,5-di-0- (N-fenylbarbamoylj-^-D-glukofuranosy o [a]_D ²⁰ = —27,1° (chloroform).

Příklad 10

K roztoku 5 g l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-jS-D-glukofuranosy v 30 ml pyridinu se přidá roztok 2,3· g (1,91 ml) benzoylchloridu v 10 ml chloroformu a reakční směs se ponechá 15 hodin při 25°. Po přidání vody se reakční směs odpaří ve vakuu na sirup, který se rozpustí v etheru, a etherická fáze se protřepává s 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodu, načež se vysuší a odpaří. Získají se krystaly l,6-anhydro-2-0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-(?-D-glukofuranosy, které se překrystalují ze směsi etheru a petroletheru. Teplota tání činí 81 až 83° a [a]_D ²⁰ = +7,3° (chloroform).

Příklad 11

K ochlazenému roztoku 5 g 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-/?-D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu se přidá roztok 6,2 g p-tosylchloridu v 20 ml chloroformu. Po 5 hodinách stání při 60° a 15 hodinách při 25° se reakční směs zředí vodou, odpaří se ve vakuu na sirup, který se vyjme do etheru, a roztok se protřepává za použití 1 N kyseliny chlorovodíkové, 5% roztoku kyselého uhličitanu sodného a vody. Po vysušení a odpaření etherické fáze se získají krystaly 1,6-anhydro-3,5-di-0-be,nzoyl-2-0-( p-toluensulf onyl)-(3-D-glukofuranosy, které se překrystalují z methanolu. Teplota tání 92 až 92,5°, [a]_D ²⁰ = = —40,6° (chloroform).

Příklad 12

K ochlazenému roztoku 5 g 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-p-D-glukofuranosy v 50 ml pyridinu se přidá roztok 3,68 g (2,44 ml) mesylchloridu ve 20 ml chloroformu. Reakční směš se ponechá stát 15 hodin při 25°. Zpracováním jako· v příkladu 11 se získají krystaly l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0-imethylisulfonyl-/3-D-glukofuranosy, které mají po překrystalování z methanolu teplotu tání 142 až 144 °C a [a]_D ²⁰ = —22,4° (chloroform).

Příklad 13

Roztok 10 g 2-O-acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-0-méthyl-/?-D-glukofuranosy v 200 mililitrech suchého methanolu se s 0,3 g uhličitanu draselného míchá za vyloučení vlhkosti 16 'hodin asi při 25^c. Potom se methanol za sníženého tlaku oddestiluje, zbytek se vyjme etherem. Etherický roztok se promývá vodou do neutrální reakce, suší bezvodým síranem sodným a po· filtraci odpaří. Zbytek se čistí chriomiatografováním na sloupci silikagélu za eluování směsí methylenchloridu a methanolu v poměru 15:1. Takto získaná a za vysokého vakua odplyněná l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-methyl-(3-D-glukofurancsa se dostane ve formě žlutého oleje o Rf = 0,45 (chromatografie na tenké vrstvě silikagélu) v soustavě meťhylenchlorid a methanol v poměru 15:1 a [ta]_D ²⁰ = = —8° ± 1° (chloroform, c = 1,234).

Příklad 14

Na roztok 25 g 2-0-acetyl-l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-jS-D-glukofuranosy v 500 mil methanolu se působí 0,8 g uhličitanu draselného, jako- je popsáno v příkladu 13, a podobně se i reakční směs a produkt zpracuje a čistí. Tím;to způsobem získaná a za vysokého vakua odplyněná l,6-anhydro-5-O-benzyl-3-O-n-propyl-jS-D-glukofuranosa se dolstane jako nažloutlý olej o R_f = 0,45 (při chromatografování na tenké vrstvě silikagelu) v soustavě methylenchlorid a methanol v poměru 15:1 a [a]_o ²⁰ = —4° + 1° (chloroform, c = 0,705).

Příklad 15

Na roztok 28 g 2-O-acefyl-l,6-anhydro-5-O-p-chlorbehzyl-3-O-n-propyl-/3-D-glukofuranosy v 560 ml methanolu se působí, obdobně, jak je popsáno v příkladu 14 0,9 g uhličitanu draselného. Podobně se též reakční směs zpracovává. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagélu za eluování směsí methylenchloridu a ethylesteru kyseliny ocitové v poměru 85:15. Takto získaná a za hlubokého vakua odplyněná 1,6-anhydro-5.-O-p-ichlorbenzyl-3-O-n-propyil-/ž-D-glukofuranosa se dostane jako čirý, nažloutlý olej o Rf = 0,2 (při chromatografování ha tenké vrstvě silikagélu j v soustavě methylonchlorid a ethylester kyseliny octové iv poměru 86:15 a [a]_D ²⁰ = —10° ± 1° (chloroform, c = 1,026).

P ř í k 1 a d 1 6

Rozjtok 18,1 g l,5-anhydro-2-O-ben:zyl-3-O-n-propyl-jS-D-xylofuranosy ve 180 ml ethanolu se hydrogenuje za přítomnosti 1,5 g 5i% paládia na uhlí, jako katalyzátoru za normálního tlaku a teploty místnosti 12 hodin. Spotřeba vodíku činí 1,58 litrů (103 %). Katalyzátor se odfiltruje, promyje ethanolem, a filtrát se odpaří ve vakuu vodní vývěvy do sucha. Získaná l,5-anhydro-3-0-n-propyl-(S-D-xylofuranosa se destiluje za vysokého vakua z kuličkové baňky. Teplota varu činí 105 až 130° (teplota lázně) při 27 Pa, optická rotace [a]u²⁰ = —170 ± 1° (c = 1,225, chloroformu), a R_£ = 0,1 při chromatografování na tenké vrstvě silikagélu v soustavě ether a petrolether v poměru 1:2.

Příklad 17

Směs 16 g l,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-j3-D-glukofuranosy v 60 ml pyridinu a 14 g chloridu kyseliny acetylosalicylové v 40 ml chloroformu se nechá reagovat 2 hodiny při 50°. Po přidání ledové vody se vyjme chloroformem a chloroformová vrstva se protřepává postupně s 2 N roztokem· kyseliny chlorovodíkové, 5i% roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení bezvodým síranem sodnými a dalším obvyklém zpracování se získá l,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-O-benzyl-jS-D-glukofuranosa jako olej, který se chromatografuje na silikagélu za použití směsi cyklohexanu a ethylesteru kyseliny octové v poměru 7:3. [a]_D ²⁰ = +7,0° (chloroform, c = 1).

(·

Příklad 18

Roztok 5 g l,6-anhydro-2-O-salicyloyl-3,5-di-0-benzyl-|3-D-glukofuranosy ve 30 ml pyridinu se acetyluje při teplotě 50° působením 10 ml anhydridu kyseliny octové. Po 15 hodinách se přidá asi při 25° methanol, roztok se oddest' lu je , a zbytek vyjme chloroformem·. Chloroformová fáze se vytřepává 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou. Získá se sirupovitá l,6-anhvdro-2-O-acetylsal^;eyloyl-3.5-di-0-benzyl-$-D-glukof manosa, jež se krystaluje z etheru. Tenlota tání činí 87 až 88° a [ia]_D ²⁰ = —5,2° (chloroform, c = l,55).

Příklad 19

K roztoku 8 g l,6-anhvdro-3,5-dí-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy ve 40 ml absolutního di.methylsulfox’du se přidá 1,23 g disperze natriumhydridu a po skončení vývoje vodíku se přidá roztok 4,5 g 2-diethylaminoethylchloridu v 25 ,ml dimethylsulfoxidu. Po 2 hodinách se reakční směs odpaří za teploty 60°, zbytek se vyjme etherem a eťherická fáze se promyje vodou a roztokem chloridu sodného. Po vysušení a odpaření se získá l,6-anhydrb-2-O-(2-diethylamtnoethyl )-3,5-di-0-benzyl-j3-D-glukofura'noisa ve formě oleje, který se chromatografuje na silikagélu za použití soustavv chloroform a aceton v poměru 8:2; [of]_D ²⁰ = +2,6° (chloroform, c = 3,2).

Působením roztoku chlorovodíku v ethanolu se získá odpovídající hydrochlorid o těplotě tání 113 až 114; [«Id²⁰ = 0° (chloroform, c = 1,05).

Příklad 20

Roztok 5 g l,6-arihydro-2-O-benzoyl-3,5-di-O-benzyl-jS-D-glukofuranosy v methanolu se hydrogenuje asi při 25° na 5% palladiu na uhlí. Spotřeba 1 rnolárního ekvivalentu vodíku je skončena za hodinu, načež se hydrogenaee přeruší. Ve formě krystalů o· teplotě tání 1)21 až 122° se získá l,6-anhydro-2-0-benzoyl-3-O-benzyl-j3-D-glukofuránosa.

Příklad 21

Roztok 26,0 g 2,5-di-0-aeetylsalicyloyl-3-0-benzyl-l,6-anhydro-/3-D-glukof^;urano!sy v 860 mililitrech 1 N roztoku chlorovodíku v absolutním ethanolu se nechá stát 20 hodin za teploty místnosti, načež se za sníženého tlaku oddestiluje rozpouštědlo 1 chlorovodík. Zbytek se vyjmle etherem· a získaný roztok se promyje nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a vodou, potom se vysuší síranem sodným, filtruje a filtrát se Zbaví rozpouštědla. Zbytek se čistí chromiatograflí na sloupci 1200 g silikagelu za použití eiluční soustavy ether a petrolether v poměru 1:1, a získá se tak 2,5-di-O-sal'cyloyl-3-0-benzyl-l,6-anhydro-jS-D-glukofuranoisa jako bílé krystaly o teplotě tání 102 až 103,5° s optickou otáč’vostí [a]_D ²⁰ = = —3° ± 1° (chloroform, c = 0,818).

Příklad 22

21,5 g 2-0-acetyl-l,6-anhydro-3,5-di-0-be'nzyl-^Ď-iallofuríanosy se míchá 15 hodin s roztokem 0,8 g uhličitanu draselného v 500 mtlilitriech methanolu za teploty asi 20°. Reakční směs se’odpaří, zbytek se vyjme etherem' a etlherický roztok se promyje vodou. Po vysušení, filtraci a odpaření ether ické fáze se získá sirup, který se čistí cbromiafografováním na sloupci silikagelu za eluoivání 'soustavou methylenchloirid a ethylester kyseliny octové v poměru 3:1. Takto získaná l,6-anhydro-3,ⁱ5-di-0-benzyl-/S-D-allofuran'0sa se vyloučí jako bílé krystaly o teplotě tání 60 až 62°. R_f = 0,42 (chromatograifle na tenké vrstvě siilikagelu) v soustavě miethylénchloríd a ethylester kyseliny octové v poměrů 3:1. fa]_D ^ztr = +17° + 1° (chloroform, c = 0.979).

Příklad 23

Obdobně jako bylo popsáno v příkladu 10 se získá z l,6-.anhydro-3,5-di-O-be'nizyl-/3-D-allofuránosy a benzovlchloridu 1,6-anhydro-2-'0-benzoyl-3,5-di-0-benzyl-₁3-D-alilofuranosa. Teplota tání činí 128,5 až 129°.

P ř ík la d 2 4

Obdobně jako· bylo popsáno v příkladu 9 se získá z l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-/?-D-allofuranosy a fenylisokyanátu 1,6-anhydro-3,5-di-O-benzyl-2-O- (N-fenylkarbamoyl) -jS-D-allofuranosa, teplota tání 126 až 128°.

Příklad 25

K roztoku 3 g l,6-anhydro-3-O-benzyl-(S-D-glukofuranosy ve 20 .ml pyridinu se přidají 3 ml benzoylchloridu a reakční směs se nechá stát 2 dny při 50°. Potom· se přidá malé množství vody, ve vakuu se odpaří největší podíl pyridinu a zbytek se rozmíchá s ledem. Ve formě krystalů se tím získá 1,6-anhydro-2,'5-di-'O-benzoyl-3-O-benzyl-jS-D-glukofuranoSá. Po· krystalizací z methanolu má tato látka teplotu tání 136 až 137°. [a]_D ²⁰ = = —9,1° (chloroform, c = 1,04 j.

Příklad 26

Obdobně jako v příkladu 10 se získá z 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-/3-D-allofuranoisy a chloridu kyseliny a-naftoové 1,6-anhydro-3,5~di-0-beiizyl-,2-0-(ia-naftoyl]-/3-D-allofuranosa, teplota tání 113 až 114°.

Příklad 27

Obdobně jako v příkladu 10 se získá z 1,6-a,tíhydro-3,5-di-0-benzyl-/3-D-glukofU'ranosy a chloridu kyseliny α-naftoové 1,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-2-0- (a-naftoyl) -/3-D-glukofuranosa, olej, [a]_D ²⁰ = —12,4° ± 0,3° (c = 0,74, chloroform), R_f = 0,66 (chloroform, ethylacetát = 7:3), silikagelové desky).

Příklad 28

Do roztoku 12,6 g 3-0-benzyl-l,6-anhydro-/3-D-glukofuranosy v 100 mil methylcnchloridu a 15 ml pyridinu se přikapává za míchání při 40° během 15 hodin roztok 21,8 g chloridu kyseliny lacetylsalicylové v 100 ml methylenclhloridu. Po· přidání 20 ml vody se oddestiluje za sníženého tlaku methylenchlorid i pyridin. Zbytek se vyjme dlethyletherem a roztok se promyje ledem vychlazeným roztokem 2 N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem kyselého· uhličitanu sodného a vodou. Po vysušení, filtraci a odpaření získaný zbytek se chromatografuje na sloupči 1200 g silikagelu za eluování směsí etheru a petroletheru v poměru 1:1. Získá se tím 2,5-di-0-acetylsalicyloyl-3-O-benzyl-lb-anhydro-fS-D-glukofuranoisa, která se děsacetyiluje, jako je popsáno v příkladu 21. Produkt je olej, R_ř = 0,65 (methylenchlorid, ethylacetát = 85:15, hotové silikagelové desky [Merck]).

Příklad 29

Kapsle, které obsahují 0,1 g účinné látky, se mohou vyrobit takto (pro 10 000 kapslí):

Složení:

l,6-anhydro-3,5-di-0-benzyl-jS-D-glukofuranosa 1000 g absolutní ethanol 100 g

Ih-anhydro-S.S-di-O-benzyl-^-D-glukofuranoea Se smíchá s ethanolem a směsí se plní za pomoci vhodného kapslovacího zařízení měkké želatinové kapsle.

Claims

PŘEDMĚT

1. Způsob výroby nových derivátů anhydrofuranosy obecného vzorce I

CH-A-O-CH \ /

CVORy-CHOR_z (I) kde

R2 znamená vodík, alkylovou skupmu s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupmu s až 4 atomy uhlíku, fenylailky lovou skupinu s 1 nebo· 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo alkanoylovou skupmu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinu nebo· alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo halogenem substituovanou benzoylovou net» naftoylovou skupinu, alkylsulfohy lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, toluensulfonylovou, pyridylkarbamoylovou skupinu,

R3 znamená vodík, alkylovou nebo alkeny lovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, popřípadě hydroxylovou skupinou nebo; alkanoyloxylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nlebo halogenem substituovanou benzoylovou skupinu nebo alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě halogenem substituovanou feny laiky lovou skupinu s 1 nebo· 2 atomy uhlíku v alkylové části a seskupení —A—O— znamená zbytek obecného vzorce —OHOR5—CH2—O— nebo —CH(CH2OR6)—O— ve kterém

Rs, popřípadě R6 mají jeden z významů uvedených pro R3, nebo kde —CHzORe znamená vodík, nebo kde dva ze zbytků

R2, R3 a Rs, popřípadě R6 dohromady znamenají alkylidenovou nebo fenylailkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylidenové části, přičemž jeden ze zbytků

Rz, R3 a Rs, popřípadě R6 má jiný význam než vodík, a přičemž ve sloučeninách se skupinou —CHORs—1CH2—O— ve významu seskupení -A-0- jeden ze zbytků*

R2, R3 a Rs má jiný význam než methyloYNÁLEZU vou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách se skupinou —OHORs—-CH2—O— ve významu seskupení —A—O— jeden ze zbytků,

R2, R3 a Rs ve významu seskupení —A—Οπιά jiný význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z těchto· zbytků zníamenají acetylovou skupinu a přičemž ve sloučeninách se skupinou — CHpCHaORej — O— ve smyslu seskupení —A—O— jeden ze zbytků

R2, Rs a R6 má jiný význam než benzylovou skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají henzylovou. skupinu, a jejich solí, vyznačující se tím, že se působí kyselinou nebo bází na sloučeninu obecného vzorce V

I |^Λ

CH — A—Q — CH \ /

CHQR^- _c$,_Op_z (V) kde

A, Rž a R3 mají svrchu uvedené významy a jeden z obecných symbolů

Xi a X2 znamená vždy reaktivně esterifikoyanou nebo· etherifikovanou hydroxylovou skupinu, a pokud je to žádoucí, do získaných sloučenin se substituenty zavádějí, obměňují se a/nebo se odštěpují, a/nebo se získané směsi racemátů dělí na čisté racemáty a/nebo se získané raoeímáty štěpí na optické antipody a/neho se získané soli převádějí na volné sloučeniny nebo· na jiné soli, nebo se získané volné sloučeniny převádějí na jejich soli.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce V, kde Xi nebo' X2 jako reaktivní etherifikovanou hydroxylovou skupinu znamenají benzyloxyloViou skupinu.
3. Způsob podle jednoho z bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se působí pa sloučeninu obecného vzorce V Lewisovou kyselinou, silnou anorganickou kyselinou nebo anorganickou či organickou bází.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného· vzorce V, kde seskupení —-A—0— znamená zbytek —OHORs— —CH2—O— a Rž, R3 a Rs vzájemně nezávis203066 le znamenají vodík, alkylovou, alkemylovou skupinu s až 4 atomy uhlíku, benzylovou, alkoxybenzylovoU skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v aikoxylové části, halogenbenzylovou, alkenoylovo-u .skupinu s až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, halogenibenzoylovou, hydroxybenzo-ylovou skupinu, alkanoyloxybenzoylovou -skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkanoylové části nebo- pyridylkarbomylovo-u skupinu, nebo- dva ze zbytků R2, R3 a Rs znamenají alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzylidenovou skupinu, přičeimž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než vodík, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají vodík, přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než methylovou -skupinu, pokud další dva z těchto zbytků znamenají methylovou skupinu a přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než acetylovou skupinu, jestliže další dva z těchto zbytků znamenají acetylovou skupinu a Xi a X2- mají svrchu uvedený význam.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce V, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —OHORs—CHž— —O—, R2 zněmená vodík, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, dialkylaminoalkylovou skupinu dohromady až se 7 atomy uhlíku, benzylovou, alkanoylovou -skupinu se 2 až 4 atomy -uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-alkanoyloxybenzoylov-ou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v o-alkamoyloxylové části, naftoylovou, alkylkarbamoylovo-u skupinu až do 4 atomů uhlíku, fenylkarbamoylovou, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, toluylsulfcnylovou nebo pyridyJkarbo-nylo-vou skupinu a R2 a Rs znamenají vzájemně nezávisle vodík, alkylolvou skupinu s 1 až 3 at-om-y uhlíku, benzyloVo-u, chlor benzylovou nebo benzoylovou skupinu, přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný význam než vodík, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají vodík, a přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má- jiný význam než methylovou skupin-u, pokud další dva zbytky znamenají methylovou skupinu, a přičemž jeden ze zbytků R2, R3 a Rs má jiný -význam než acetylovou skupinu, pokud další dva z uvedených zbytků znamenají acetylovou skupinu, a Xi a X2 mají svrchu uvedený význam.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce V, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs— —CHa—O—, R2 znamená alkanoylovou skupinu se 2 až 4 a-tomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoyl-ovou, o-alkanoyl-oxybenzoylo-vou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v 0-alkanoyloxylové části, naftoylovou nebo pyridylkarboinylo-vou skupinu, R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají vodík, alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku, benzylovou, cblorbenzylovou, benzoylovou nebo- o-hydro-xybenzoylovou skupinu a Xi a X2 ma-jí svrchu uvedený význam.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obeícného vzorce V, kde seskupení —A—O— znamená zbytek —CHORs— —OHz-—O—, R2 znamená vodík a R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, allyloiv-ou, rmethallylovou, benzylovou nebo chlorbenzyl-oVou skupinu a Xi a X2 -mají svrchu uvedený význam.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije vých-oizí sloučeirny obecného vzorce V, kde seskupení —A—O— znamená zbytek — CHORs—CHz— —0—, R2 znamená vodík, alkanoylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybemzoylovou, naftoylovou nebo pyridylkiarbonylovou skupinu a R3 a Rs vzájemně nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, benzylovou, chlo-rbenzylovou, benz-oyl-ovou, o-hydroxybenzoylovou, o-acetoxybenzoylovou nebo naftoylovou skupinu, Xi a X2 mají svrchu uvedený význam.
9. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se použije výchozí sloučeniny obecného vzorce V, kde seskupení —A—O— zněmená zbytek —CHORs—CHz— —0—, R3 a Rs značí vždy benzylový zbytek a Xi a X21 mají svrchu uvedený význam-.