NO169188B - Kombinert sluseroerventil og stengeventil - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk

aktive derivater av 1,6-dimethyl-10a-ergolin.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater åv 1,6-dimethyl-lOa-ergoiin

med formelen:

hvor R er en acylgruppe av en eventuelt med. halogen-, fenyl-, fenoxy-, alkoxy- eller dialkylaminogrupper, hvor alkylgruppen har 1- k carbonatomer, substituert alifatisk carboxylsyre med 1-10 carbonatomer, en acylgruppe av en cycloalifatisk carboxylsyre med 5 carbonatomer i den cycloalifatiske ring, en acylgruppe av en eventuelt med halogen-, nitro-, hydroxyl-, alkyl eller alkoxygrupper, hvor alkylgruppen har 1- h carbonatomer, substituert aromatisk carboxylsyre med ikke over 10 carbonatomer, acylgruppen av nicotinsyre eller isonicotinsyre, eller resten av methansulfonsyre eller toluensulfonsyre.

8p-N-acylaminomethylderivater av l,6-dimethyl-10a-ergolin med anti-serotonin, veefrembringende, adrenolytisk, hypotensiv og beroligende virkning er beskrevet, se britisk patent nr. 959 261.

Det har nu overraskende vist seg at de ifolge fremgangsmåten fremstilte produkter ikke bare besitter en god veefrembringende adrenolytisk, hypotensiv og beroligende virkning, men også en for-holdsvis hoy antiserotonin virkning sammen med en meget gunstig assimilasjon sammenlignet med de tilsvarende produkter hvis carbonatomer i 2,3-posisjon er forbundet med en dobbeltbinding.

De ifolge foreliggende fremgangsmåte fremstilte produkter besitter derfor en betydelig terapeutisk fordel sammenlignet med de kjente forbindelser da de har en hurtigere virkning og kan anvendes i mindre doser.

Produktene fremstilt ifolge foreliggende fremgangsmåte fremstilles ved en metode basert på reduksjon av l,6-dimethyl-8p-aminomethyl-10a-ergolin,. som er beskrevet i britisk patent nr. 959 261, med påfolgende acylering av det erholdte l,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-lOa-ergolin.

Reduksjonen av 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-10a-ergolin utfores fortrinnsvis ved den fremgangsmåte som er beskrevet av A. Smith og ;medarbeidere i Chem. Comm. 1965, nr. 18, side h27. Denne fremgangsmåte som ved foreliggende fremgangsmåte for forste gang- med suksess er blitt anvendt for ergolinderivater, består i det vesentlige i at utgangsforbindelsen opploses i et polart opplosningsmiddel, f.eks. iethanol, vann eller blandinger av disse, og i en opplosning av jfluorsyre eller andre sterke syrer, hvorpå den fremstilte opplosning jhydrogeneres ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk i nærvær av en katalysator, f.eks. platinaoxyd.. _

Det fremstilte 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin rystes etter alkalinisering ut av reaksjonsblandingen ved hjelp av et egnet organisk opplosningsmiddel.

De tilsvarende N-acylderivater fremstilles ved reaksjon av 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolinet med .et acyl-eringsmiddel, f.eks. anhydridet eller kloridet av en egnet syre, eventuelt i nærvær av et tertiært amin, f.eks. pyridin, diethylamin og triethylamin. Derivater av de folgende syrer representerer typiske eksempler på de ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte acylderivater; eddiksyre, trimethyleddiksyre, propionsyre, smor-

syre, valeriansyre, hexansyre, heptansyre, octansyre, dekansyre, cyclopentancarboxylsyre, cyclopentylpropionsyre, ravsyre, benzoe-syre, 2-nitrobenzoesyre, 3-klorbenzoesyre, salicylsyre, methyl-benzoesyre, 2-methoxybenzoesyre, 2,6-dimethoxybenzoesyre , 3 A j5""tri-methoxybenzoesyre, fenylpropionsyre, fenoxyeddiksyre, a-fenoxy-propionsyre, diethylcarbaminsyre, kloreddiksyre, N,N-diethylamino-eddiksyre, trimethyleddiksyre, a-fenoxysmorsyre, butylkullsyre, isobutylkullsyre, ethylkullsyre, propylkullsyre, isopropylkullsyre, benzylkullsyre, p-toluensulfonsyre, methansulfonsyre, nicotinsyre og isonicotinsyre.

Farmakologi.

De ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser kan anvendes som analgetiske, antihistaminske og antiflogistiske midler og kan administreres oralt, rektalt og parenteralt. De viser folgende kliniske indikasjoner: migrene, hodepine, trigeminusneuralgi, generell allergi og inflammasjonssykdommer.

l,6-dimethyl-8p-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin., 1,6-dimethyl-8p-propionamidomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin og l,6-dimethyl-8p-nicotinamidomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin er noen av de ved foreliggende fremgangsmåte fremstilte forbindelser som er istand til å motvirke den på grunn av serotonin utloste virkning. Disse forbindelsers virksomhet ble fastslått ved sammenligning med virkningen til hhv. 1-methyl-N-carbobenzoxydihydrolysergamin, 1-methyl-N-propionyldihydro-D-lysergamin og 1-methyl-N-nicotinyldihydro-D-

Den anti-serotonine virkning ble bestemt "in vitro" ved den fremgangsmåte som er beskrevet av Stone og medarbeidere i J. Pharm. Exp. Ther. 131. 1961,- side--73} og som beror på hemningen av den-serotonin-

betingede kontraksjon av rotteuterus.

I dennsteiTtstående tabell 1 er de oppnådde resultater angitt som ECcq (effektiv konsentrasjon 50), dvs. den konsentrasjon (ly/cm3) som er istand til å frembringe en 50 % hemning av serotoninvirkningen ved en serotoninkonsentrasjon av OjOly/cm^.

Anti-serotoninvirkningen "in vivo" ble bestemt ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet av W. Doepfner og A. Cerletti (Int. Arch.

i Allergy 12,side 89. - 97, 1958) og som beror på en 50 % hemning av >' den av serotonin forårsakede vannansamling i rottepoter.

I tabell 2 er de oppnådde resultater angitt som ED^q, dvs. den dose (i mg/kg) som frembringer en 50 % hemning av sérotonin-yirkhingen f or de med den undersakte forbihdélse i avtrappede doser, behandlede dyr under hensyntagen tilde forskjellige tidsrom mellom administreringen av den angjeldende forbindelse og serotoninet.

Toksisiteten til l,6-dimethyl-8p-N-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-lOa-ergolin ble bestemt i overensstemmelse med de for-sbk som i alminnelighet benyttes i forbindelse med lysergsyrederi-yater.

EKSEMPEL 1

Fremstilling av mellomproduktet

■ 1. 6- dlmethyl- 8p- aminomethyl- 2. 3- dihydro- 10a- ergolin 110 mg platinaoxyd (Adams katalysator) ble satt til en opplosning av 2 g l,6-dimethyl-8p-aminomethyl-10a-ergolin i 15 ml

ethanol og 20 ml 31 % fluorsyre, og blandingen ble hydrogenert

ved værelsetemperatur og atmosfæretrykk. Reduksjonsforlopet ble fulgt ved å overvåke den erholdte opplosnings U.V.-absorpsjon, hvor-ved en kontrollprove ble tatt og fortynnet med ethanol. Hydrogen-eringen ble anéett som avsluttet da kontrollproven oppviste den typiske U.V.-absorpsjonskurve for 2,3-dihydroindol-derivatet. Derpå ble reaksjonsblandingen gjort alkalisk med natriumcarbonat, og det fremstilte 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin ble ekstrahert med methylenklorid. Ved rekrystallisering av den etter inndampning gjenværende rest fra methanolether ble 600 mg produkt oppnådd, som smelter ved 13<*>+ - 136°C.

<Absorpsjonsmaksima i U.V. ved 252 og 292 mu.)

EKSEMPEL 2

l, 6- dimethyl- 8B- N- carbobenzoxyaminomethyl- 2, 3- dihydro- 10a- ergolin

600 mg 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin

ble oppslemmet i en blanding av 0,6 ml pyridin og 3 ml kloroform, hvorpå en opplosning av 0,65 ml klormaursyrebenzylester i 5 ml kloroform med en temperatur mellom -10 og 0°C ble dråpevis tilsatt. Blandingen fikk henstå i 1 time ved værelsetemperatur og ble derpå utrystet med vandig natriumbicarbonatopplosning og med vann. Det organiske lag ble så inndampet, den erholdte rest blandet med ethyl-ether og 1,6-dimethyl~8p-carbobenzoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolinet isolert. Ved rekrystallisering fra aceton-ether ble 500 mg produkt oppnådd som smeltet ved 161 - 163°C.

(Absorpsjonsmaksima i U.V. ved 252 og 292 np)

EKSEMPEL 3

l, 6- dimethyl- 8B- acetamidomethyl- 2. 3- dihydro- lQq- ergolin

0,25 ml acetylklorid ble ved en temperatur av 15°C dråpevis satt til en opplosning av 500 mg 1,6-dimethyl-8B-aminomethyl-2,3-dihydro-lOcc-ergolin i 11 ml pyridin. Blandingen fikk henstå i 30 minutter ved denne temperatur og så i 1 time ved værelsetemperatur under omroring, hvorpå det til å begynne med dannede bunnfall forsvant. Reaksjonsblandingen ble heldt over i en blanding av 60 ml klOTOform, 10 ml methanol oglOml lN.hatronlut. Det organiske lag ble grundig Vasket med vann, inndampet og den erholdte rest rekrystallisert fra aceton. Det ble oppnådd 300 mg av et produkt som smeltet ved 223 - 226°C. [a]D = -79,2° (c = 0,25 i pyridin), (U.V.-absorps jonsmaksima ved 252 og 293 nyu.).

EKSEMPEL k 1. 6- dimethyl- 8B- cyclopentylpropionamidomethyl- 2 ? 3- dihydro- lOa- ergolin 550 mg B-cyclopentylpropionylklorid ble ved 0°C dråpevis satt til 500 mg l,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin i 11 ml pyridin. Opplosningen ble under omroring holdt ved 0°C i 30 minutter og ved værelsetemperatur i 1 time. Opplosningen ble så heldt over i en blanding av 65 ml kloroform, 10 ml methanol og 10 ml 1N-natronlut. Det med vann vaskede organiske lag ble inndampet, og den erholdte rest rekrystallisert fra aceton. Det ble oppnådd *+00 mg av et produkt som smeltet ved 203 - 205°C. [a]D = -60,3°C (c= 0,22 i pyridin): (Absorpsjonsmaksima i U.V. ved 252 og 293 np).

EKSEMPEL 5

1. 6- dimethyl- 8B- benzamidomethyl- 2. 3- dihydro- 10a- ergolin

500 mg l,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin ble opplost i 11 ml pyridin, og 0,35 ml benzoylklorid ble dråpevis tilsatt ved en temperatur mellom -15 og-10°C. Opplosningen ble så holdt ved denne temperatur i 30 minutter under omroring og derpå ved værelsetemperatur i 1 time, hvoretter opplosningen ble heldt over i en blanding av 60 ml kloroform, 10 ml methanol og 10 ml 1N-natronlut. Det organiske lag ble adskilt, vasket med vann og inndampet. Den erholdte rest ble rekrystallisert fra aceton, og det ble oppnådd 350 mg av et produkt som smeltet- ved 239 - 2^-l°C.

[a]D= -75,2° (c = 0,25 i pyridin): (Absorpsjonsmaksima i U.V. ved 29»+ mpi).

EKSEMPEL 6

1. 6- dimethyl- 8B- nic. otinamidomethyl- 2. 3- dihydro- 10a- ergolin

800 mg nicotinylklorid ble i små andeler ved værelsetemperatur og under omroring i lopet av 30 minutter satt til 500 mg 1,6-dimethyl-8p-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin i 20 ml pyridin,

Et bunnfall ble til å begynne med dannet, men bunnfallet forsvant ptlBf^aET"ca.halvparten av reaksjonsmidlet var blitt tilsatt. Opplosningen fikk henstå i 1 time ved værelsetemperatur og ble så satt til en blanding av ikO ml kloroform, 20 ml methanol og 30 ml 1N-natronlut.

Det vannvaskede organiske lag ble inndampet, og den erholdte rest ble rekrystallisert fra aceton.

Det ble oppnådd 300 mg av et produkt som smeltet ved 230-

232°C. [a]D = 60°C (c = 0,21 1 pyridin): (Absorpsjonsmaksima i U.V. ved 253 og 29<*>+ imi).

Andre produkter med den ovenfor angitte formel ble fremstilt

ved hjelp av den samme fremgangsmåte.

Blant disse produkter var de viktigste: 1,6-dimethyl-8B-carbethoxyaminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin, smeltepunkt 165°C, [a]^° = -61° (c = 0,25 pyridin),

1,6-dimethyl-80-propionamidomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin, smeltepunkt 209 - 211°C, [o]^<0> = -66° (c = 0,22 pyridin) og 1,6-dimethyl-8p-fenylacetamidomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin, smeltepunkt 225°C, [<x]p° = -58° (c = 0,21 pyridin).

Claims (1)

1. " j Fremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive derivater av l,6-dimethyl-10a-ergolin med formelen

   hvor R er en acylgruppe av en eventuelt med halogen-, fenyl-, fenoxy-, alkoxy- eller dialkylaminogrupper, hvor alkylgruppen har 1- h carbonatomer, substituert alifatisk carboxylsyre med 1-10 carbonatomer, en acylgruppe av en cycloalifatisk carboxylsyre med 5 carbonatomer i den cycloalifatiske ring, en acylgruppe av en eventuelt med halogen-, nitro-, hydroxyl-, alkyl- eller alkoxygrupper, hvor alkylgruppen har 1-*+ carbonatomer, substituert aromatisk carboxylsyre med ikke over 10 carbonatomer, acylgruppcn av nicotinsyre eller isonicotinsyre, eller resten av methansulfonsyre eller toluensulfonsyre, karakterisert ved at 1,6-dimethyl-80-aminomethyl-lOa-crgolin hydrogeneres i fluorborsyrc eller i en annen sterk syre og ethanol i nærvær av en katalysator, og at det således erholdte 1,6-dimethyl-80-aminomethyl-2,3-dihydro-10a-ergolin over-fores til acylderivatet ved acylering med kloridet eller anhydridet til en av de ovennevnte syrer.