JPH02129184A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 【産業上の利用分野〕 本発明は、成るヘテロシクリル誘導体、その製法、この
ような化合物を含む組成物及びこのような化合物及び組
成物の医薬品としての用途に関する。 〔従来の技術〕 ヨーロッパ特許公開第７６０７５．９３５３５，９５３
１６゜１０？４２３　、１２０４２６．１２６３１１　
、１２６３５０　、１２６３６７及び１３８１３４号明
細書は、特に抗高血圧活性を有する成るベンゾビラン誘
導体を記載している。ヨーロッパ特許公開第１７６６８
９号明細書は、又成るベンゾビラン誘導体が特に呼吸器
系の障害の治療に有用であることを開示している。 〔発明の概要〕 一群の新規なヘテロシクリル誘導体が現在見い出され、
それは驚くべきことに平滑筋し復活性を有し、そしてこ
の化合物はそれ故呼吸道の障害例えＩｒ可逆性気道閉塞
及び喘息の治療そして又高血圧の治療に気管支拡張薬と
して有用な可能性がある。このような化合物は、又胃腸
管、子宮又は尿管を含む尿路の平滑筋収縮にともなう障
害の治療に用いられる可能性があることが示される。こ
のような障害はそれぞれ過敏性大腸症候群及び態量疾患
；早産；失禁：腎石の通過にともなう障害及び腎仙痛を
含む。それらは又高血圧以外の心血管の障害例えばうつ
血性心不全、狭心症、末梢血管疾患及び脳血管疾患の治
療；そして又肺高血圧にともなう障害及び右心不全にと
もなう障害の治療及び又は予防に用いられる可能性があ
ると示される。 従って、本発明は式（１） 〔式中Ｘは酸素又は硫黄を表し； ＹはＮ又はＮ　−０又はＣＲａ　Ｃ式中Ｒ６は下記）こ
規定した通りである）であり； Ｚ　Ｇｉ　Ｏ、−ＣＨｔ　−−ＮＲ’−結合又は５（０
）ｐ　（式中ｐは零、１又は２を表す）を表し： Ｒｏ　は水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し
； Ｒ１及びＲ１は独立して水素又はアルキルを表すか又は
Ｒ１及びＲ鵞　は−緒になってＣ１〜７ポリメチレン部
分を表し； Ｒｍｔｔ水ｇ：ハロゲン、ヒドロキシル又はそのエステ
ル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ又
はそのエステル又はアミド、アミノ、モノアルキルアミ
ノ又はシアル中ルアミノから選択された１個以上の基又
は原子により任意に置換されていてもよいアルキル；ア
ルクニル；アルキル又はアルケニル基により又は３個以
内のノーロゲン原子により任意に置換されていてもよい
アルカノイル基により、アルキル、アルコキシ又はノ１
０ゲンにより任意に置換されていてもよいフェニル基に
より任意に置換されていてもよいアミノ；置換した又は
置換していないアリール又は置換した又は置換していな
いヘテロアリールであり：そして Ｒ４は水素又はアルキルを表すか： 又はＲ３及びＲ４は−緒になって式−ＡＩ　−Ａｍ　−
（式中ＡＩ　は部分−Ｎ−α〉　の窒素原子に結合し、
Ａ２　は前記部分の基ＣＸの炭素原子に結合し、そして
Ａ１　　は置換した又は置換してぃなりメチレン基を表
し、Ａ２　は２又は３個の結合基を表し、結合基の一つ
は任意にＯｌｓ又はＮＲを表し他の結合基はそれぞれ独
立して置換した又は置換していないメチレン基を表し；
Ｒは水素、アルキル、アルカノイル、フェニル０３〜番
アル牟ル、アリールカルボニル〔ただしアリール基は置
換されていても又は置換されていなくてもよい）を表す
か：又はＲはモノ−又はビー環状−へテロアリールカル
ボニルである）の結合鎖を表すか：又は部分Ｒ４・Ｎ＠
α・Ｒ１は置換した又は置換していない２−ピリドニル
基又は置換した又は置換していない２−チオピリドニル
基を形成し； Ｒｓ　及びＲ６はそれぞれ独立して水素、置換した又ハ
置換していないアルキル、アルコキシ、フルオロアルキ
ルシ、０３〜Ｂシクロアルキルヒドロキシ又ハソのエス
テル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ホＡ／　ミ／Ｌ’、
ｆｙ　ｋ　ｙＷ　−？　シ、式ＲａＴ’　−＊　ＲｂＲ
ｃＮＴ　−ＲａＴ２ＮＨ−、ＲｄＣＯ＠Ｏ−、ＲｄＯ８
−０−、ＲｄＣＯＨ）ＣＨ−ＲｄｒＳＨ）ＣＨ−、Ｒｄ
（Ｊ＝Ｎ、０Ｈ）−、ＲｄＣｒ＝Ｎ、ＮＨｚ）−である
か又は任意にアルキルカルボニル、ニトロ又はシアノに
より置換されていてもよいアルケニル、ただしＹがＣＲ
，のときＲｉ　又はＲ６の少くとも１個は水素ではなく
； Ｒａ　はＲｄ　又はＲｄＯ−を表しそしてＲｄ　は置換
した又は置換していないアルキル、置換した又は置換し
ていないアリール又は置換した又は置換していないヘテ
ロアリールを表し、Ｒｄ　の任意の置換基ハアルキル、
アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ及びシア
ノから選ばれる３個以内の置換基であり： Ｒｈ　及びＲｅ　はそれぞれ独立して水素、アルキル又
はアルギルカルボニルを表し： Ｔは結合又はＴ１　　を表し、Ｔ１　　は−Ｃ８−又は
Ｔ２を表しそしてＴ１　は−ｃｏ−−５ｏ−又は−８（
ｈ−を表す〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はそ
の製薬上許容しうる溶媒和物を提供する。 Ｒｓ　　により表される任意の了り−ル又はヘテロアリ
ール基に関する好適な置換基は、アルキル、アルコキシ
、ヒドロキシル、ハロゲン、フルオロアルキル、ニトロ
、シアノ、カルボキシ又はそのエステル、アルキルカル
ボニルオキシ、アミン、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカル
ボニル又はジアルキル了ミノカルボニルから選ばれる１
種以上の群又は原子を含む。 結合鎖−ＡＩ　、　Ａ２−が置換したメチレン基よりな
るとき１又は２個のメチレン基が置換されているのが好
ましく特にＡＩ　　により表さられるメチレン基が置換
されているのが好ましい。 ＋　ＡＩ　−Ａ２−の任意のメチレン基に関する好適な
置換基はアルキル基特にメチル又はエチル特にメチルを
含む。 一つの特別な態様において、結合鎖−ＡＩ　−Ａ２−（
そして従ってＲ３及びＲ４が−緒である）は、式−Ｃ）
ｌｚ−（ＣＨｍ）ｎ−Ｚ’　−（ＣＨｚ）ｍ　−Ｃ式中
ｍ及びｎはθ〜２であってｍ　＋　ｎは１又は２であり
そしてｚｌはαｚ、０−８又はＮＲ（ここでＲは前記同
様である）である〕の部分を表す。 好適にはＲは水素、０１〜．アルキル、ｃ２〜７アルカ
ノイル、フェニル−ｃＩ〜４−アルキル、ナフチルカル
ボニル、フェニルカルボニル又はベンジルカルボニルを
表し、任意にフェニル又ハナ７チル環において１又は２
個のＣ１〜６アルキル、ｃ１〜６アルコギシ又はハロゲ
ンにより置換されていてもよく、又はＲはモノ−又はビ
ー環状へテロアリールカルボニルである。 好ましくはＡが結合を表すとき部分Ｒ４・Ｎ−Ａ−Ｒ３
は２−ピリドン−１−イルを表す。 ピリドニル又はチオピリドニル基に関して好ましい置換
基はＣ１〜６アルキル又はアリール基である。 好適にはＹがＮ又はＮ＋−０−のときＲｓ　は水素であ
る。 好適にはＹがＣＲｓのときＲ５及びＲ６の一つは水素で
ある。 特にＹがＣＲｓのときＲ６及びＲ６の一つは水素であり
そして他は１換した又は置換していないアルキル、アル
コキシ、フルオロアルコキシ、Ｃ３〜８シクロアルキル
、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル
、カルボキシ、式％式％ ＲｄＣ（＝Ｎ、　ＯＨ）　−、ＲｄＣ（＝Ｎ、ＮＨ言）
−であるが又は任意にアルキルカルボニル、ニトロ又は
シアンにより置換されて論てもよいアルケニル（ここで
Ｒ”、Ｒｂ、ＲＣ，Ｒｄ、Ｔ、ＴＩ　オヨヒＴ”　ハ式
（１）　１．：　関して規定した通りである）から選択
される。 又示されるのはＲｓ　　及びＲ６の一つが水素でありそ
して他はＣ１〜６了ルギルカルボニル、ｃＩ〜６アルコ
キシカルボニル、ＣＩ〜６アルキルカルボニルオギシ、
ＣＩ〜６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、
塩素、トリフルオロメチル、ＣＩ〜６アルキルスルフイ
ニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、ＣＩ〜６丁ルコギ
シスルフイニル、Ｃ１〜６アルコ牟ジスルホニル、ＣＩ
〜６アルキルカルボニルアミノ、ＣＩ〜６アルコキシカ
ルボニルアミノ、０１〜６アルキルーチオカルボニル、
ｃ、〜６アルコキシーチオカルボニル、０１〜−アルキ
ル−チオカルボニルオキシ、ｃＩ〜６アルキルーチオメ
チル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミンスルホ
ニル又はアミノカルボニル（アミノ部分は任意に１又は
２個のｃ１〜６アルキル基により置換されていてもよい
）又は０１〜６アル牛ルスルフイニルアミノ、ＣＩ〜６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ＋〜６アルコキシスルフ
イニルアミノ又ハｃ、〜６アルコキシスルホニルアミン
であるか又はＣ１〜６アルキルカルボニル、ニトロ又は
シアノにより末端を置換されたエチニル、又は−Ｃ（ｃ
、〜６アルキル）　ＮＯＨ又は−Ｃ〔Ｃ１〜６アルキル
）　ＮＮ）Ｉ２の群から選択される。 他の特別な態様において、Ｒ５は水素を表しそしてＲ６
はアルキル又はＣ３〜８シクロアルキル特にアルキルを
表す。 好適にはＲｉ　　及びＲ６の一つはニトロ、シアノ又は
アルキルカルボニルを表しそして他はニトロ、シアノ、
ハロゲン、アルキルカルボニル、アルコキシ、特にメト
キシ、モノ−又はジ−アルキルアミノ又はモノ−又はジ
−アルキルカルボニルアミノから選択される異る基を表
す。例えばＲ５及びＲ６の一つはニトロ、シアノ又はア
ルキルカルボニルを表し、他はアルコキシ、特にメトキ
シ、アミン、モノ−又はジ−アルキルアミノ又はモノ−
又はジ−アルキルカルボニルアミノを表すことができろ
。 Ｒｓ　　又はＲ６が置換したアルキル基を表すとき好適
な任意の置換基は１個以上のハロゲン、ヒドロキシル、
アルコキシ、チオール、ニトロ、シアン及びアルキルカ
ルボニル特にハロゲンヲ含ム。 一つの特別な態様において、本発明は式（１）の化合物
又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその調薬上
許容しうる溶媒和物を提供し、そしてただし Ｘは酸素又は硫黄を表し； ＹはＮ又はＮ＋−〇−又はＣＲ６（式中Ｒ６は下記に規
定した通りである）であり； Ｚ　ハＯ、−ＣＴｈ　−、ＮＲ０全０ヲＨ：Ｒｅ　は水
素、Ｃ１〜、アルキル又はＣ１〜ｅアル中ルカルボニル
を表し： Ｒ１及びＲ２は独立して水素又はＣ１〜６アルキルを表
すか：又はＲ１及びＲ８は一緒になってＣ２〜７ポリメ
チレン部分を表し： Ｒｓ　Ｇｔ水素：ハロゲン、ヒドロキシル、０１〜６ア
ルコキシ、０１〜６アルコギシカルポニル、カルボキシ
であるか又は１又は２個の独立した０１〜６アルキル基
により任意に置換されていてもよい了ミノにより任意に
置換されていてもよい０１〜６アル中ル：又はＣ３〜・
丁ルケニル：Ｃ１〜６アルキル又はＣ２〜６アルケニル
基により又は３個以内の／”１０ゲン原子により任意に
置換されていてもよい０１〜６了ルカノイル基により、
Ｃ１〜６アルギル、Ｃ３〜６アルコキシ又はハロゲンに
ヨリ任意に置換されていてもよいフヱニル基により任意
に置換されていてもよいアミノ：又はアリール又はヘテ
ロアリールＣ何れモＣｔ〜６アル中ル、Ｃ１〜６アルコ
ギシ、ヒドロキシル、ノ１０ゲン、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、Ｃ，〜１２カルボΦシリツクアリル
であるか又は１又は２個のＣ１〜６アル中ル基により任
意に置換されていてもよいアミノ又はアミノカルボニル
の群から選択される１個以上の基又は原子により任意に
置換されていてもよい）であり：そして Ｒ４は水素又は０１〜６アル中ルであり；又はＲ３及び
Ｒ４は−緒になって −ＣＨｔ−（ＣＨｚ）ｎ−Ｚ’−（ＣＨｚ）ｍ−Ｃ式中
ｍ及びｎはθ〜２であってｍ　＋　ｎは１又は２であり
そしてＺｌはＣＨ，、Ｏ，Ｓ又はＮＲ（ただしＲは水素
、Ｃ１〜９了ル争ル、ＣＩ〜ファルカノイル、フェニル
Ｃ１〜４−アルキル、ナフチルカルボニル、フェニルカ
ルボニル又ハペンジルカルポニルであってフェニル又は
す７チル環において１又は２個のＣ１〜６アルキル、Ｃ
１〜６アルコキシ又はハロゲンにより任意に１置換され
ていてもよく又はＲはモノ−又はビー環状ヘテロアリー
ルカルボニルである）である〕であり； ＹがＮ又はＮ＋−０−のときＲｓ　は水素であるか又は
ＹがＣＲ−のときＲｉ　及びＲ・の一つは水素でありそ
して他はＣ１〜６丁ルキルカルボニル＼Ｃ＋〜−アルコ
千ジカルボニル、０１〜６アル中ルカルボニルオキシ、
０１〜６アルキルヒドロキシメチル、ニトロ、シアノ、
塩素、トリフルオロメチル、Ｃ＋〜６アルキルスルフイ
ニル、Ｃ１〜６アルギルスルホニル、Ｃ１〜６アルコキ
シスルフイニル、Ｃ１〜６アルコキシスルホニル、Ｃ１
〜６アルキルカルボニルアミノ、０１〜．了ルコキシカ
ルポニルアミノ、ＣＩ〜６アルキルーチオカルボニル、
Ｃ１〜６アルコキシーチオカルボニル、Ｃ１〜−アルギ
ル−チオカルボニルオキシ、０１〜６アルキルーチオメ
チル、ホルミル又はアミノスルフィニル、アミノスルホ
ニル又はアミノカルボニルであってアミノ部分は１又は
２個の０１〜−アルキル基により任意に置換されている
か又は０１〜６アル中ルスルフイニルアミノ、Ｃ１〜６
アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜・アルコ中シスルフ
イニルアミノ又は０１〜・アルコ中ジスルホニルアミノ
であるか又は０１〜。 アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノにより末端を置
換したエチニル又は−Ｃ（Ｃ＋〜６アルキル）ＮＯＨ又
は−Ｃ（０１〜６アルキル）　ＮＮＨｚであるか：又は
Ｒｓ　　及びＲ６の一つはニトロ、シアノ又はｃ１〜Ｓ
アルキルカルボニルであり他はメトキシであるか又は１
又は２個のＣ，〜６アル千ルにより又は自〜７アルカノ
イルにより任意に置換されていてもよいアミノであるか
：又はＲｓ　は水素でありそしてＲ−はＣ１〜６アルキ
ル又は０３〜８シクロアルキルである。 好ましくはＸは酸素である。 好ましくはＹはＣ”ＲｅＣ式中Ｒ６は式（１）に関して
規定した通りである）を表す。 好ましくは２はＯを表す。 好適なＣ１〜６アル中ル基又は０１〜６アルキル含有部
分は、メチル、エチル、ｎ−及びイソ−プロピル、ｎ−
、イン−第二級及び第三級ブチルから選択できる。好適
なポリメチレン基はＣ３＃　Ｃａ＋　Ｃｓ＋Ｃ，及びＣ
，ポリメチレン基を含む。 好ましくはＲ，及びＲｔ　はともに０１〜６アルキルで
あり特にＲ１及びＲ２はともにメチルである。 好適なアリール基はフェニル及びナフチルを含む。好ま
しくはフェニルテある。 好適なヘテロアリール基は５−又は６−員単環又は９−
又は１ｏ−員二環ヘテロアリール基好ましくは５−又は
６−員単環へテロアリール基を含む。 ５−又は６−員単環又は９−又は１ｏ−員単環へテロア
リール基の例は、酸素、窒素及び硫黄の群から選択され
る１、２又は３個のへテロ原子を含むものであり、そし
て１個より多いヘテロ原子が存在するとき同一か又は異
る。 ５−又は６−員単環へテロアリール部分の例は、フリル
、チエニル、ピロリル、オギザゾリル、チアゾリル、イ
ミダゾリル及びチアジアゾリル及びピリジル、ピリミジ
ル、ピリミジル、ビラジル及びトリアジルを含む。好ま
しい５−又は６−員へテロ７１）−ル基はフリル、チエ
ニル、ピロリル及びピリジル特に２−及び３−フリル、
２−及び３−ピロリル、２−及び３−チエニル及び２−
２３−及び４−ピリジルを含む。 好適な９−又は１〇−員二環へテロアリール部分ハ、ヘ
ン７’　７１Ｊル、ベンゾチエニル、インドリル及びイ
ミダゾリル、中ノリニル及びインキノリニル及び中ナシ
リニルを含む。好ましい９−又は１゜−員二環へテロア
リール基は２−及び３−ベンゾ７リル、２−及び３−ベ
ンゾチエニル及び２−及び３−インドリル及び２−及び
３−中ノリニルを含む。 任意の置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロ
アリール基において、置換基の好ましい数は１，２．３
又は４である。 任意の置換されたアリール又はヘテロアリール基に関す
る好ましい置換基は、メチル、メトキシ、ヒドロキシル
、塩素、ニトロ又はシアノヲ含ム。 好ましくはＲｓ　及びＲ４が−緒になって前記の部分−
ＣＨ３−（ＣＦ（１）ｎ　−Ｚ’　−（ＣＨｚ　）ｍ−
を表すとき部分Ｒｓ　、　Ｎ　、　ＣＸ　、　Ｒ４はピ
ロリドニル又はピペリドニルの何れかを表す。 ｚｌ　　がＣＨＪ以外のときｍはしばしば０又は１であ
りセしてｎはしばしば０又は１である。 ｚｌ　　がＮＲのときＲの好適な例は、水素、メチル、
エチル、ｎ−及びイン−プロピル、ｎ−１第二級及び第
三級ブチル、ベンジル、フェニルカルボニル又はベンジ
ルカルボニル〔ただしフェニル環においてメチル、メト
キシ、塩素又は臭素により任意に置換されていてもよ−
）：７リルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリル
ヵルボニル又はインドリルカルボニルを含ム。 好ましくはＲは水素、メチル、ｎ−ブチル、アセチル、
ベンジル、ベンジルカルボニル、フェニルカルボニル又
はフリルカルボニルである。 最も好ましくはＲはメチルである。 Ｒｓ及びＲ・　の一つがニトロ、シアノ又ハＣＩ〜３ア
ルキルカルボニルを表すとき他は好ましくは１又は２個
の０１〜６アルキルにより又はＣｘ〜７アルカノイルに
より任意に置換されていてもよいアミノである。特にＲ
，及びＲ６の一つがニトロ、シアノ又はＣ，〜３アルギ
ルカルボニルのとキ、他は了ミノ、メチルアミノ、ジメ
チルアミノ又はアセチルアミノである。最も好ましくは
Ｒ１及びＲ６の一つは二）０又はシアンであり他はアミ
ンである。 Ｒｓ　及びＲ６の一つがニトロ、シアン又はＣＩ”ｍア
ルキルカルボニルのとキ、Ｒｓ　はニトロ、シアノ又は
ｃ＋”ｍアルキルカルボニルでアルのが好ましい。 Ｒ１及びＲ・の一つが水素を表すときＲ６は水素である
のが好ましい。 Ｒｓ　ハ好＊　’Ｌ、　（ハアルコ中ジカルボニル、ニ
トロ、シアノ又はフルオロアルキルの群から選ばれ特に
Ｒ１が水素のときそうである。 特にＲ１はアセチル、ニドａ１シアノ、トリフルオロメ
チル又はペンタフルオロエチルである。 しかしＲ１が水素であることが一般に好ましい。 しかしＲ６がシアノであることが一般に好ましい〇 従って一つの好ましい態様ではＲ３は水素でありそして
Ｒ６はシアンである。 Ｒ１１又はＲ６に関するアルキル含有基のアルキル部分
又はアルキル基は好ましくはメチル又はエチである。 ここで用いられるとき用語「）・ロゲン」は、弗素、塩
素、臭素及び沃素に関し：好ましくは塩素又は弗素であ
る。 好適にはアルキル基又は他の基例えばアルキニル基にお
けるアルキル基形成部分は、ＣＩ〜１ｔアルキル基特に
Ｃ１〜６アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イン−プロビル、ｎ−ブチル、イソブチル又は第三
級ブチル基である。 好適にはアルケニル基は０１〜１１基特に０３〜６アル
ケニル基である。 好適なアルキニル基はＣｍ−】２アルキニル基特にＣ２
〜６アルキニル基である。 好適なポリメチレン基はＣ３，Ｃ４，ＣＩ３、Ｃ６及び
Ｃ７ポリメチレン基を含む。 好適なアシルオキシ基はアルキルカルボニルオキシ基（
ここでアルキル基は前記同様である）を含む。 ここで用いられるとき用語「フルオロアルキル」又は［
フルオロアルコキシ」は、１個以上の弗素原子により置
換されたときの前記のアルキル基を含み、特別な例はト
リフルオロメチル及びペンタフルオロエチルである。 式（１）の化合物の好適な製薬上許容しうる塩は酸付加
塩及びカルボキシ基の塩を含む。 弐ｒｌ）の化合物の製薬上許容しうる酸付加塩の例は、
任意に置換されていてもよいアミノ基の酸付加塩例えば
塩酸塩及び臭化水素酸塩を含む。このような塩形成基は
Ｒｓ　　基の一部を形成できる。 式（１）の化合物中のＹがＮを表すとき得られたピリジ
ン部分は酸付加塩例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩を生ず
ることができることは理解されよう。 カルボキシ基の製薬上許容しうる塩の例は金属塩例えば
アルカリ金属塩又は任意に置換されていてもよいアンモ
ニウム塩を含む。 カルボキシ基のエステルの例は製薬上許容しうるエステ
ル例えば０１〜６アルキルエステルである。 カルボキシル基のアミドの例は、製薬上許容しうるアミ
ド例えば式−〇〇、ＮＲ３Ｒｔ　Ｃ式中Ｒ８及びＲｔは
それぞれ独立して水素又はＣ，〜６アルキルを表す）の
アミドを含む。 式（１）の化合物は又溶媒和物好ましくは水和物の形で
存在できそして本発明はこのような溶媒和物を包含する
。 式（１）の化合物は光学的異性体の存在できる。 式（１）の星印の炭素原子はキラル炭素原子である。 Ｒ１及びＲ１が異るときキラリティーが生ずる。 キラリティーは文武（１）Ｃ式中Ｒ３及びＲ４が−緒に
なって結合基−ＡＩ　−ＡＸ−を表し、該結合基が４個
以内のキラル炭素原子を有する）の化合物において生ず
る。 本発明は、単一の異性体の形にせよ又はその混合物例え
ばラセミ体の形にせよ式ｒｌ）の化合物のすべての光学
的異性体を包含する。 式（１）の化合物は又幾何学的異性体の形で存在でき、
そのすべては本発明により包含される。 式（１）の化合物の特別な例は下記の実権例で製造され
た化合物を含む。 本発明は文武（ｎ） ＣｍＸ ｃ式中Ｒ＋　、Ｒ２−Ｒｓ　、　Ｒ４−Ｘ及びＺは式（
１）に関して規定した通りであり、ＲＩｓはＲ５又はそ
れに転換できる基又は原子を表し、Ｙ】　　はＹ又はそ
れに転換できる基を表しそしてＺ２　は保護されたケト
基を表す） の化合物を脱保護基し；次にもし必要ならば下記の任意
の工程： （１）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に転換
する工８＝ （ｉｌ）Ｙ’　　をＹへ及び／又はＲ１，をＲｓへ転換
する工程： ｒａｉｌ）弐ｒｌ）の化合物の製薬上許容しうる塩及び
／又はその製薬上許容しつる溶媒和物を形成する工程 ０１種以上を行うことよりなる式（１）の化合物又は適
切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容し
うる溶媒和物を製造する方法を提供する。 好適には７．２　はケタール好ましくは環状ケタール例
えば３．３−プロピレンジオ中シ基を表す。 式（１）の化合物の脱保護基は、好適には基２！は温和
な酸条件例えば（資）℃で水性トリプルオロ酢酸により
もたらされるものを用いて脱保護基できる。 式（ｎ）の化合物は、式（１） Ｃ式中Ｒ＋　、　Ｒｍ　−Ｒ’ｓ　、　Ｙ’　、　Ｚ及
びＺ２　は前記同様でらりＲ１４は水素又はアルキルで
ある）の化合物を下記のものと反応させることにより製
造できる。 （Ｉ）部分Ｒ４、Ｎ　、　ＣＸ　、　Ｒｓが置換した又
は置換していない２−ピリドニル又は２−チオピリドニ
ル基を表すもの以外の式（１）の化合物の場合ニー　式
（Ｎ） Ｒ？　−Ｃｏ　−Ｌ＋　　　　　（ＩＶ＞ｃ式中Ｌｉ　
は脱離基でありＲ７は）１０ゲンにより任意に置換され
ていてもよいアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、カルボ中シ又はＲ３について前記
のように規定した任意に置換されていてもよいアミン、
アルケニル又はＲ３について前記のように規定した任意
に置換していてもよいアリール又はヘテロアリール又は
前記で規定したよりなＲｓ　　へ転換可能な基である）
のアシル北側と反応させるか、又は （ｂ）　　Ｒ１４が水素を表すとき式ｒｖ）Ｘ’　−Ｒ
ｓ−Ｃｏ　−Ｌ＋　　　　　ｒＶ）ｃ式中Ｌｉ　は前記
同様でありＲ８は式−ＡＩ　−Ａｍ　−の結合鎖又はそ
の保に％された形を表しセしてＸｌは脱離基を表す） のアシル北側と反応させ次に得られた化合物を環化する
か、又は （ｃ）　　式ｒＶ１） Ｘ２＝　Ｃ＝Ｎ　、Ｒｅ　　　　　　（ＶＩ）Ｃ式中ｎ
、は水素、アルキル、アルケニル、３個以内のハロゲン
原子により任意に置換されていてもよいアルカノイル又
はアルキル、アルコキシ又はハロゲンにより任意に健候
されていてもよいフェニルでありそしてＸ２　は酸素又
は硫黄である）の化合物と反応させ、次にＲｓ　が水素
のとき任意にＲ９を他のＲ９へ転換してもよく：又はＣ
１１）部分Ｒ４、Ｎ　、　ＣＸ　、　Ｒｓが２−ピリド
ニル又は２−チオピリドニルを表す式（Ｉ）の化合物の
場合前記の式（ｍ）の化合物と式（■） Ｒ４−０−ＣＸ　−Ｒｓ　　　　　（■）Ｃ式中Ｒｓ　
ａ　Ｒ４及びＣＸは部分Ｒ４、Ｎ　、　ＣＸ　、Ｒｓ　
（７）対応する可変基を表す） の２−ピロン又は２−チオピロンとを反応させ、次にも
し必要ならば１種以上の下記の任意の工程：（１）式Ｃ
１）の化合物を式（Ｉ）の他の化合物に転換する工程； Ｃｌ１）Ｙ’　　をＹへ転換する工程；Ｉｆｆ）　Ｒ’
ｓをＲ５へ転換する工程；ｒｌＶ）式（１）の化合物の
製薬上許容しうる塩を形成する工程： （Ｖ）式（１）の化合物の製薬上許容しうる溶媒和物又
はその製薬上許容しうる塩を形成する工程を行う。 好ましくは式〔■）の化合物のＲ８は（ＣＨｚ）ｒｃ式
中ｒは３又は４の整数を表す）を表す。 変法−）において、即ち式（ｍ）の化合物の式（Ｎ）の
アシル化剤によるアシル化であるが、脱離基Ｌ１は第−
級又は第二級アミノ求核基により置換できる基である。 このような基の例は、ＣＩ〜４丁ルヵノイルオギシそし
てハロゲン例えば塩素及び臭素を含む。脱離基Ｌ１　　
がこれらの例の何れかのとき式（■）のアシル化剤は酸
無水物又は酸ハロゲン化物の何れかである。それが酸無
水物のときそれは混合又は単一の無水物である。もしそ
れが混合無水物ならば、それはカルボン酸及び酸ハロゲ
ン化物からその場で製造できるが、ハロゲン化物それ自
体を用いるのよりより好まれない。Ｌｌ　　がヒドロキ
シルのときジシクロへキシルカルボジイミドを用いる従
来のカップリング法が好適である。 変法（ａ）において、式（１）の所望の化合物のＲ３が
前記の任意に置換されてもよいアミノ置換アルキル基の
とき、Ｒγは前記のＲ５ｆｆ換アル中ル基へ転換可能な
基であり、特にそれがノ１０ゲン特に臭素により置換さ
れたアルキルであるのが好ましい。変法（ａ）の得られ
た化合物のＲ？　ハロゲン置換基は、アンモニア又は対
応するアルキル−又はシアル中ルアミンによる従来のア
ミノ化反応により前記のように任意にｇｔ換されていて
もよいアミノであるＲｓｆｉ１２換基へ転換できる。 式（Ｎ）のアシル化剤が酸無水物のとき、式（■）の化
合物の了シル化は、任意には溶媒として無水物を用いて
酸受容体例えば酢酸ナトリウムの存在下行うことができ
る。 弐（ＩＶ）の了シル化剤が酸ハロゲン化物のとき式ＣＩ
）の化合物のアシル化は好ましくは酸受容体例えばトリ
エチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン
又は炭酸カルシウム、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウム
の存在下非水性媒体例えばジクロロメタン中で行われる
。 変法（ｂ）において式（Ｖ）の化合物の脱離基Ｘ１　は
カルボニル官能基に隣接する第二級アミノ求核基により
置換可能な基である。好ましい例は塩素である。 変法（ｂ）の環化反応は、好ましくは塩基例えば炭酸カ
リウムの存在下そして好ましくは触媒例えば沃化ナトリ
ウムの存在下生成物の形成の好適な速度を提供する任意
の温度好適には高温度例えばω℃で非プロトン性溶媒例
えばジメチルホルムアミド中で好ましくは行われる。 変法（ｃ）では、式ＣＭ）の化合物のＲ・　がアルキル
、前記のように任意に置換されていてもよいアルカノイ
ル又は前記のように任意に置換されていてもよいフェニ
ルのとき、式〔■）及びｒＶＩ）の化合物間の反応は好
ましくは室温以下響に１０℃以下で溶媒例えば塩化メチ
レン中で行われる。 Ｒ９が水素のとき式（Ｉｎ）及びＣＭ）の化合物間の反
応は、鉱酸例えば希塩酸により酸性化した好ましくはメ
タノール性の水性媒体中で対応するアルカリ金属シアナ
ート又はチオシアナート例えばナトリウム又はカリウム
のそれを用いて行われる。 やや高い温度例えば父〜（イ）℃が好ましい。 変法（１１）において、前記の式ｒｉｌｌ）及び〔■）
の化合物間の反応は、必要な生成物の形成の好適な速度
を提供する任意の好都合な温度例えば３０〜１００℃の
範囲内の温度で任意の好適な溶媒例えばジオ中サン中で
行うことができる。 式（Ｉ）の化合物の式（１）の他の化合物への好適な転
換は、式（１）ノ化合物０）　Ｒ４、Ｎ　、　Ｃｏ　、
　Ｒｓ　基をチア化してＸが硫黄を表す！’！’　Ｒ４
，Ｎ　、Ｃ３、Ｒｓ　ヲ得ることを含む。 Ｘが硫黄である式（１）の他の化合物を得る式（１）ノ
化合物（７）　Ｒ４，Ｎ　、　Ｃｏ　、　Ｒｓ　％　ｆ
）　ｆ　７化は、好ましくは従来のチア北側例えば硫化
水素、五硫化燐及びＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（ｐ−メト
キシフェニルチオホスフィンサルフィドニ量体）により
行われる。 硫化水素及び五硫化燐の使用は副反応を生じそのためＬ
ａｗｅｓｓｏｎの試薬の使用が好ましい。 チア化反応の条件は、用いるチア北側にとり従来行われ
ているものである。例えば硫化水素の使用は好ましくは
極性溶媒例えば酢酸又はエタノール中で例えば塩化水素
により酸触媒化される。 Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬の好ましい使用は、好ましくは
脱水溶媒例えばトルエン又は塩化メチレン中で還流下行
われる。 Ｙｌ　　からＹへ又はＲＩＩｌからＲ６への必要な転換
は、適切な従来の化学的方法を用いて行われる。 式ｒｌ）の得られた化合物が塩形成基を含むとき製薬上
許容しつる塩の好ましい形成は、従来通りに行うことが
できる。同様に製薬上許容しうる溶媒和物例えば水和物
は、任意の好都合な従来法を用いて行うことができる。 式（ｍ＞の化合物は式（■） 〔式中Ｒｒ　−Ｒｔ　−Ｒ’５　ＩＹ’　−Ｚ及びｚｚ
ハ前記同様でありＲ３゜は基Ｒ’４．　Ｎ、ＨＣ式中Ｒ
１４は前記同様である）である〕 の化合物とＲ＋ｏを基Ｒ’ａ　、　Ｎ　、　ｆ（Ｃ式中
Ｒ１４は水素を表しＲ１゜は好都合には−Ｎ３を表す）
へ転換しつる試薬とを反応させることにより製造できる
。 −Ｎｓを−ＮＨ！へ転換する好適な試薬は、溶媒例えば
メタノール又はテトラヒドロフラン又はその混合物中の
還元剤例えば活性化亜鉛末である。還元は、好ましくは
触媒例えば塩化アンモニウムの存在下生成物の形成の好
適な速度を提供する任意の温度例えば外界温度で行うこ
とができる。 Ｒ’４がアルキルを表すとき、Ｒｌｏは又−Ｎ３を表す
がこの場合アジド基の還元により好適に生成される了ミ
ノ基は、次に従来のアルキル化法例えば塩基の存在下の
ハロゲン化アルキルの使用又は適切な還元剤による還元
をともなう適切なアルデヒドの使用を用いてアルキル化
される。 式（■）の化合物に対する基質の性質は、もちろん基Ｒ
８゜の性質に依存す０が、Ｒｌｏが−Ｎ３を表すとき式
〔■）の化合物は好都合には式Ｃ■）ｒ ｃ式中Ｒ１ｅ　Ｒｔ　ｅ　Ｒ’Ｈ＃　Ｙ”　ｅ　Ｚ及び
Ｚ！は前記同様である） の化合物とアジドイオンの源とを反応させることにより
製造される。 アジドイオンの好適な源はアルカリ金属アジド例えばナ
トリウムアジドである。 式（■）の化合物とアジドイオンの源との反応は、アジ
ドイオンの源の性質により規定される従来の条件下で行
うことができ、例えば源がアルカリ金属アジドのとき反
応は好都合には高温度例えば溶媒の還流温度で、溶媒例
えば含水ジオキサン中で好都合に行うことができる。 式（■）の化合物は好都合には式（Ｘ）ｃ式中Ｒ１−Ｒ
ｚ、　Ｒ’ｓ−Ｙ’　、　Ｚ及びｚ！ハ前記同様テする
） の化合物を臭素化することにより製造できろ。 式〔Ｘ）の化合物の臭素化は、好ましくは好適な触媒例
えばアゾビスインブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下
好ましくは紫外線の存在下外界温度〜高温度好都合には
溶媒の還流温度で不活性溶媒例えば四塩化炭素中でＮ−
プロモサクシンイミドを用いて好適に行われる。 式（Ｘ）の化合物は好都合には式（Ｘ）Ｃ式中ＲＩｅ　
＆　ｅ　Ｒ’ｓ　ｅ　Ｙ’及び２は前記同様である）の
化合物と適切なルイス酸とを反応させ、次に必要ならば
形成したケト基を保護することにより製造できる。 適切なルイス酸は、温和なルイス酸例えば臭化マグネシ
ウムである。 好適にはケト基はケタール例えば環状ケタール例えばプ
ロピレン−１，３−ジオキシ基として、ケト基と適切な
アルコール例えばジオール例えばプロパン−１，３−ジ
オールとを溶媒側光ばベンゼン中で好ましくは酸触媒例
えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下反応させることに
より保護できる。 式（Ｍ）の化合物とルイス酸との間の反応は、任意の好
適な温度好都合には高温度例えば４０〜１１０°Ｃ例え
ば（資）℃で任意の好適な不活性溶媒例えばトルエン中
で行うことができる。 式ｒＸ）の化合物は周知の化合物であるか又はそれらは
周知の化合物を製造するのに用いられる類似の方法例え
ば前述のヨーロッパ特許公開明細書に記載されたものに
従って製造できる。 前述したように、式（１）の化合物の成るものは光学的
に活性な形で存在でき、本発明の方法はこのような形の
混合物を生成する。個々の鏡像異性体は従来の方法によ
り分離できる。 式（１）の化合物を実質的に純粋な形で単離することが
好ましい。 式（Ｉｌ）　、　（［１）　、　（■）　、　ｒ■）及
び（Ｘ）の中間体は新規と思われ従ってそれらは本発明
の一部を形成する。 式（ＰＪ）　、　（Ｖ）　、　（ＶＯ及び（■）の化合
物は周知の市販されている化合物でありそして従来の方
法例えばｒ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　ＪＪ、ＭａｒｃｈｓＮｅｗ　Ｙｏｒｋ
＊ＷｉｌｅＹ　Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ＊第三版−１
９８５に開示されたものを用いて製造できる。 式（１）の化合物、その製薬上許容しうる塩又はその製
薬上許容しうる溶媒和物は、気管支拡張活性及び／又は
血圧低下活性を有することが分った。 それらはそれ故呼吸道の障害例えば可逆的気道閉塞、態
量疾患及び喘息そして又高血圧の治療に有用である。そ
れらは又前述の池の障害の治療に有用な可能性を有する
。 従って本発明は、式（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物及び製薬上
許容しうる担体を含む製薬組成物を提供する。 組成物は好ましくは経口投与用に適合される。 しかしそれらは他の投与の態様例えば呼吸道の障害を治
療するためのスプレィ、エロゾル又は吸入のための他の
従来の方法：又は心疾患にかがった患者のための非経口
投与の形に適合できる。投与の他の別の態様は、舌下又
は経皮の投与を含む。 組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、トローチ、廃
剤、再溶解可能な粉末又は液剤例えば経口又は滅菌非経
口醪液又は懸濁液の形である。 投与の一定性を得るため、本発明の組Ｊ！ｉ、物は単位
投与の形であることが好ましい。 経口投与用の単位投与を提供する形は、錠肖り及びカプ
セルでありそして従来の添加物例えば結合剤例えばシロ
ップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルピトール、トラガ
ントガム又はポリビニルピロリドン：充填剤例えばラク
トース、砂糖、とうもろこし＃粉、燐酸カルシウム、ン
ルピトール又はグリシン；打錠用滑沢削例えばステアリ
ン酸マグネンウム：崩壊削例えば澱粉、ポリビニルピロ
リドン、ナトリウム澱粉グリコラート又は微結晶セルロ
ース；又は製薬上許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラ
ウリルサルフェートを含むことができろ０ 固体経口組成物は、混合、充填又は打錠の従来の方法に
より製造できる。混合操作の繰返しが、多量の充填剤を
用いるこれらの組成物全体に活性剤を分布するのに用い
ることができる。このような操作は、もちろん当業者に
より用いられているものである。錠剤は、通常の製薬上
の実施で周知の方法特に腸溶性コーティングによりコー
ティングできろ。 経口液剤は例えばエマルション、シロップ又ハエリキシ
ルの形であるか、又は使用前に水又は他の好適な媒体に
より再溶解される乾燥生成物として提供できる。このよ
うな液剤は、従来の添加物例えば沈澱防止剤例えばンル
ビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ステアリン酸アルミニュウムゲル、水素化食用脂肪
；乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート又
はアラビアガム：非水性媒体（食用油を含むことができ
る）例えばアーモンド油、分留ココナツツ油、油状エス
テル例えばグリセリンのエステル、フロピレンゲリコー
ル又はエチルアルコール：保存料例えばメチル又はプロ
ピルｐ−ヒドロキシベンゾエート又はンルビン酸；そし
て所望ならば従来の香味料又は着色剤を含むことができ
る。 非経口投与では、流体単位投与の形は、化合物及び滅菌
媒体を利用して製造され、そして用いる濃度に応じて媒
体中に懸濁又は溶解される。溶液の製造では化合物は注
射用の水に溶解され、好適なバイアル又はアンプルに充
填する前に滅菌濾過しそしてシールできる。有利には助
剤例えば局所麻酔剤、保存料及びバッファー削は媒体中
に溶解できる。安定性を増大するために、組成物はバイ
アルに充填後凍結されそして水を真空下除く。非経口懸
濁液は実質的に同一のやり力で製造され、ただし化合物
は溶解される代りに媒体に懸濁されそして滅菌は濾過に
より達成できない。化合物は、滅菌媒体に懸濁する前に
エチレンオキシドに曝すことにより滅菌できる。有利に
は、界面活性剤又は湿潤剤が組成物に含まれて化合物の
均一な分布を助ける。 本発明の組成物は、又呼吸道への投与用に、点鼻薬又は
ネプライザ用のエロゾル又は溶液として又はそれ自体又
は不活性担体例えばラクトースと組合わさって吸入用の
微粉末として提供できる。 このような場合では、活性化合物の粒子は好適には（資
）ミクロン以下好ましくは１０ミクロン以下の直径を有
する。適切ならば、少量の他の抗喘息削及び気管支拡張
剤例えば交感神経作用アミン例えばインプレナリン、イ
ンエタリン、サルブタモール、フェニルニブリン及びエ
フェドリン＋＋−１＋キサンチン誘導体例えばテオフィ
リン及びアミノフィリン及びコルチコステロイド例えば
プレドニゾロン及び副腎刺激剤例えばＡＣＴ）Ｉも含む
ことができる。 組成物は、投与の方法に応じて０．１〜９９重量％好ま
しくは１０〜６０重！ｌチ活性物質を含むことができる
。 本発明はさらにヒトを含む哺乳動物における呼吸道の障
害又は高血圧の治療法を提供し、それは病気にかかった
哺乳動物に有効量の式（１）の化合物又はその製薬上許
容しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物を投与す
ることよりなる。 有効量は、本発明の化合物の相対的有効性、治療される
呼吸道の障害又は高血圧の相変及び患者の体重に依存す
るだろう。しかし本発明の組成物の単位投与の形は、０
．０１〜１００１ｎ９の本発明の化合物〔吸入では０．
Ｏ１〜１０■）を含み、さらに普通には０．１〜５０Ｉ
ｎ９例えば０．５〜２５１ｎ９例えばＬ２，５，１０　
。 １５又は２０Ｆｎ９を含むことができる。このような組
成物は１日１〜６回さらに普通には１日２〜４回投与さ
れて、１日当りの投与量は７０　ｋｇの成人について０
．０２〜２００１Ｗそして特に０．０５〜１００ｒｎ９
である。 毒性掌上の作用は前述の投与量の範囲では示されない。 本発明は、さらに呼吸道の障害又は高血圧の治療に用い
られる式（１）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又
はその製薬上許容しつる溶媒和物を提供する。 本発明は、さらに呼吸道の障害又は高血圧の治療用の薬
剤の製造のための式（１）の化合物又はその製薬上許容
しうる塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途を提
供する。 〔実施例〕 下記の参考例は中間体の製造に関しそして下記の実施例
は式（１）の化合物の製造に関する。 実施例１ トリフルオロ酢酸（８０威）及び水（’２５１ｊｄ）中
σ）６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−４−（２−オ千ソピロリジンー１−イル）　−３，３
−プロピレンジオキシ−２Ｈ−１−ペンソヒラン（０，
９９２９ｍ　３．０６　ｍモル）の溶液を１６時間（資
）℃で加熱した。反応混合物を冷却し、真空下濃縮しそ
して残渣をジクロロメタン及び水の間に分配した。 有機相を壇水により洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥
し、炉遇し次に濃縮してピンク色の固体（９３０■）を
得た。クロマトグラフィ（５ｔ（ｈ／ＥｔＯＡｃ　）に
より精製して白色の固体として表題化合物を得た。 （７８０”９　ｍ　９０　％　）　−ｍ、Ｐ、１６２−
１６３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ　）　：　２６２０−２２３０−１７４５
　＃　１　’ｙｏ　０−１６００ｃｒｓ−’。 菖Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　　）Ｃ主としてエノール
形）：δ１．４５（６Ｔ（、ｓ）、２．１４（２Ｈ，ｍ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．３８ｒ２Ｈ。 ｍ）、３．４３（２Ｈ＊ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８９〔
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　）　＝　７．１０　（ＩＨ−ｄ
、Ｊ＝２Ｈｚ　）　−７，４１（’　Ｈ−ｄｄ＊　８及
び２Ｈｚ）、１０．１８（ｌＨ，ｍ）。 ’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｊＢ　）　Ｃ主としてケトン形）
：δ１．４（３Ｈ，ｓ）１．６（３Ｈｅ＠）Ｃ２，２（
２Ｈ＊ｍ＞０２．６　Ｃ２Ｈ＊　ｔ　−Ｊ＝８Ｈｚ　）
　δ３．１８（ＩＨ，ｔｄｌ　Ｊ＝５及び９Ｔ（ｚ）Ｃ
３，３６（ＩＨ＊ｔｄ＊Ｊ＝８及び８Ｈｚ）、５．９２
（ＩＨ，ｓ　）、７．１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｔ（ｚ）
Ｃ７，３２ｒｌＨ−ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．５９ｒ
ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ　）　。 分析：実測値Ｃ，６６，７４：Ｈｔ　５．７１　：Ｎ、
　９．４７チ。 計算値Ｃ，６７，５９：Ｌ５．６７　：Ｎ、　９．８５
　％正確な質量測定：実測した質量２８４，１１５５゜
理論上の質量：　２８４，１１６１゜ 参考例１ 乾燥トルエンＣ１６ｏＩＲ１）中（７）５−　シＴ／　
−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，４−エポ
キシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（１０，７３ｐ　、　５
３．３８　ｍモル）の溶液を２時間（資）℃で臭化マグ
ネシウムエーテレート（１３，７８、！ｉ’　＃　５３
，３８　ｍモル）により処理した。反応混合物を冷却し
、塩酸（２Ｍ）により処理しそしてジクロロメタンによ
り抽出した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、
炉遇しそして濃縮して褐色の固体（１１，！ｉりを得た
。クロマトグラフィ（５ｉＣｈ／ＣＨＣｌ５　　）によ
る精製によって白色の固体として６−シアノ−３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−３−オンを得た。（６，１５１ｉ　、　６１チ）。 ｍ、Ｐ、　　９ｇ　−９９℃。 ＩＲ（ＣＨ＊（Ｊｘ）：　２２２０及び１７３０ａｎ−
’’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｌ５　）　：δ１．５ｒ６Ｈ，
ｓ）、３．６ｒ２Ｈ，５）−７，０５ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．４ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。 ７．５５ｒｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝８及び２Ｈｚ）。 分析：実測値Ｃ，７１，４６：Ｈ，５，４９：Ｎ、　６
．９６゜Ｃｌ２ＨｎＮＯｔ　トしてＣ，７１，６３：Ｈ
，５，５１：Ｎ、６．９６％。 参考例２ ラン ヘン’ｔ　ン（１００１Ｈｚ　）中７７）６−シ７／−
３，４−ジヒドＣ１−２ｔ２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−３−オン（４，９８９、２４，７ｍモル）
の溶液をＤｅａｎ−８ｔａｒｋ装置でプロパン−１，３
−ジオール（９，４ＩＩ、　０．１２３モル）及びｐ−
トルエンスルホン酸（０，４７９、２，４７ｍモル）に
より処理した。反応混合物を４時間（資）℃に加熱し次
に放置して冷却し水に注いだ。水性相を酢酸エチルによ
り抽出した。 合わせた有機抽出物を重炭酸す）　ＩＪウム水溶液によ
り洗い、硫酸マグネシウムにより乾燥し、Ｆ５：ｉ８し
濃縮してオレンジ色の油（５，８７Ｊ　）を得た。クロ
マトグラフィ（５ｌｏｚ、１　：　１　（）（ｊＣｉ２
−　ヘキ”７　）により精製して白色の固体として６−
シアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，３
−プロピレンジオキシ−２Ｈ−１−ベンゾビランを得り
。 ｒ３，４２Ｌ５４％）　ｅ　ｍ、ｐ、　９２−９３℃。 ’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＡ！ｓ　）　：δ１．３７（６Ｈ
−ｓ　Ｌ　１．４５ｒｌＨ−ｍ）２．１（ＩＨ，ｍ）、
３．２５（２Ｈ，ｓ）、３．９５ｒ４ｔ（、ｍ）。 ６．８７（ＩＨＩｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．３８ｒｌＨ
，３）、　７．４０（ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 分析：実測値Ｃ，６９，５１；Ｈ，６，６８：Ｎ、　５
．４７゜Ｃ１５ＨｔｖＮＯｓとしてＣ’、　６９．４１
　：Ｈ，６，６２：Ｎ、　５．４０　％　。 参考例３ ドロー２，２−ジメチル−３，３−プ。ピレンジオ中シ
ー２Ｈ−１−べ／ゾビラン（０，７０４９ｅ　４２９６
　）を得た。 四塩化炭素ｒ２０ｒｒｔｔ）中の６−ジアツー３，４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，３−７’ロピレンジ
オギシー２Ｈ−１−ベンゾビラン（１，３９ｅ　５　ｍ
モル）の溶液をＮ−プロモサクシンイミト（１，２５，
９゜７ｍモル）及びＡＩＢＮ　（２■）により処理した
。 反応混合物を還流加熱しそして３時間タングステンラン
プにより照らし次に硫酸マグネシウムにより乾燥し戸遇
しそして濃縮してオレンジ色の油ｒ　２，３２９　）を
得た。クロマトグラフィ（５ＩＯＩ−３：　２　ＣＨＩ
ＣＡ！１−ヘキサン）により精製して白色の固体として
４−ブロモー６−シアノ−３，４−ジヒｍ　）　ｅ　２
．１　（Ｉ　Ｈ＝　ｍ　）　ｅ　３．９−４．１５　（
４Ｈｅ　ｍ　）　＊　５．８　（Ｉ　Ｈｅｓ）＝　６．
８９ｒｌＨｔ　ｄ−Ｊ＝８．５Ｈｚ　）ｅ　７．４３（
ＩＨ−ｄｄ−Ｊ＝８，５及び２Ｈｚ　）＝　７．７７（
１’Ｈ＊　ｄｅ　Ｊ＝２Ｈｚ　）−分析：実測値Ｃ，５
２，８７：Ｈ，４，８８ＳＮ、　４．０９゜ＣｓｍＨｘ
ａＮＯｓＢｒとしてＣｌ５３．２７：Ｈ，４，７７：Ｎ
、４．１４％。 参考例４ ジオ中サン・水（７１１−１，５１Ｌｔ）中の４−ブロ
モ−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル
−３，３−７’ロビレンジオキシー２Ｈ−１−ベンゾピ
ラフ　（０，９４０、！９　、２．７８　ｍモル）の溶
液をナトリウムアジド（０，６２４ｐ　、　９．６　ｍ
モル）により処理した。反応混合物゛を６時間還流し次
に冷却しそして濃縮した。残渣をジクロロメタンにより
抽出しそして水洗した。有機相を硫酸マグネシウムによ
り乾燥し、濾過しそして濃縮して黄色の油を得た。クロ
マトグラフィ（ＳｉＯｘ−ＣＨｚＣＪｍ）による精製に
よって白色の固体として４−アジド−６−ジアツー３，
４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，３−プロピレン
ジオキシ−２Ｈ−１−ベンゾビランを得た。（０，５１
ｇ、　６１チ）、ｍ、Ｐ、　１６９−１．６（ＩＨ＊ｍ
）＃　２−１　（ＩＨ−ｍ）−４，０５（４Ｈｓｍ）−
５，１３（ＩＨ−ｓ　）、６．９２（ＩＨ−ｄｅ　に８
．５Ｈｚ　）−７，５０（ＩＨｅｄ　ｄ　、　Ｊ＝８．
５及び２Ｈｚ　）　、　７．ｆｌＯ（ＩＨ，ｄ　＃　Ｊ
’−２１（Ｚ　）　。 分析：実測値ＣＩ　６０．１４　：Ｈ，５，４５：Ｎ、
　１８．０７゜Ｃ＋５ＨｔｓＮ４０ｓとしテＣ，５９，
９８：Ｈｔ　５．３７　：Ｎｔ　１８．６６　％参考例
５ ４−アミノ−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２メ
タノール・テトラヒドロフラン（２：　ｉ　ｇ　９ａｔ
）中の４−アジド−６−ジアツー３，４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−３，３−プロピレンジオ中シー２Ｈ−
１−ベンゾビラン（４８０”Ｇ’　＃　１，６　ｍモル
）の溶液を活性化亜鉛末（４６５■、７．１２ｍモル）
及び塩化アンモニウム（７０４■、１３．２ｍモル）に
ヨリ処理した。反応混合物を１７時間室温で撹拌し次に
セライトのパッドを通して濾過しそして戸板を水洗した
。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、ｐ遇しそし
て濃縮して無色の油（０，５９）として４−了ミノー６
−ジアツー３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，
３−７’ロビレンジオキシー２Ｈ−１−ベンゾビランを
得た。この物質をさらに精製することなく用いた。 ｓ　）、１．３−２．２ｒ４Ｈ，ｍ）、３．８５−４．
２５　（４Ｈ，ｍ）。 ４．４７（ＩＨ，ｓ　）、６．９（ＩＨ，ｄ−Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．５ｒｌＨ，ｄｄ、８及び２Ｈｚ　＞ｔ　７．
８（ＩＨｔ　ａｓ　２Ｈｚ）。 参考例６ アミン（０，２３６ｔｎｌ　、　３．６　ｍモル）及び
塩化りｏ。 ブチリル（０，１８５ｍｌ　＊　１．６ｒｎモル）によ
り処理した。反応混合物を２時間室温で攪拌し次に水洗
した。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、Ｐ遇し
そして濃縮して白色の泡（０，６＆　）として４−（４
−クロロブチリルアミノ）−６−シアツー３．４−ジヒ
ドロ−２，２−ジメチル−３，３−プロピレンジオキシ
−２Ｈ−１−ペンゾビランヲ得り。 この物質をさらに精製することなく用いた。 ２．０−１．５ｒ２Ｈ，ｍ）＊　２．１　ｒ２Ｈ，ｍ）
、３．７−４．２（４Ｈ，ｍ）４．５（ＩＨ，ｓ　）、
６．８ｒｌＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４（ＩＨ。 ｄｄ、Ｊ＝９及び２Ｈｚ　）、７．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ　）。 参考例７ ジクロロメタン（１０１７）中の粗４−アミノ−６−シ
アノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３，３−
プロピレンジオキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン（４４０
■、１．６ｍモル）の溶液をトリエチルノー１−イル）
　−３，３−プロピレンジオキシ−２Ｈ−１−ベンゾビ
ランを得たう　（１，１２５９、６８％）ヒドロ−２，
２−ジメチル−３，３−プロピレンジオ−キシ−２Ｈ−
１−ベンゾビラン（１，８４’７’　ｅ　４，８６　ｍ
モル）の溶液を沃化カリウム（３，０６ｇ、　１８．４
２　ｍモル）及び炭酸カリウム（３５，６９／ｊ　、　
２１４．８２ｍモル）により処理した。反応混合物を加
時間（イ）℃で攪拌し次に冷却し濃縮した。残渣をジク
ロロメタンと水との間に分配した。有機相を硫酸マグネ
シウムにより乾燥し、炉遇しそして濃縮してオレンジ色
の油（１，９４９）を得た。 クロマトグラフィ（５ｉＣｈ−ＥｔＯＡｃ　　）により
精製して白色の固体として６−ジアツー３，４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−４−（２−オキンビロリジ５）
ｓｌ、５ｒ２Ｈ＊ｍ）ｔ２．０５（２Ｈ＊ｍ）、２．５
５（２Ｈｅｍ）ｔ３．１５ｒｌＨｔｍ）、３．５５（Ｉ
Ｈ，ｍ）、３゜８−４．３ｒ４Ｈ，ｍ）。 ５．７８（ＩＨ，ｓ　Ｌ　６．９４ｒｌＨ，ｄ−Ｊ＝９
Ｈｚ）、７．３ｒｌＨ。 ｔＬＪ＝２Ｔ（ｚ）、７．５ＮＨ，ｄｄｅＪ＝＝９及び
２Ｈｚ）。 体標本 オスのモルモット（３００〜６００　、！ｉ＋　）を頭
部に打撃を与えて気絶させ、頚動脈から出血させた。気
管を露出し、結合組織を切り離しそして３７℃の酸素化
クレブス溶液に移した。次にらせん体（気管当り２本）
を、全体の気管をその縦軸にそってらせん状に切り次に
このらせん体を長さ方向に分けることにより調製した。 各標本を３７℃のクレブス溶液を満した１０ＷＬｔの脂
管浴中に絹の糸を用いて吊しそして５１　Ｃｏ□含有Ｏ
！　を注入した。標本の休止張力を２９にセットしそし
て筋肉張力の変化を、Ｌｉｎ５ｅｉｓペンレコーダに接
続したＵＦＩ　（２ｏｚ　）力及び偏位トランスデユー
サ（Ｏｒｍｅｄ　Ｌｔｄ　）により等尺的にモニターし
た。すべての標本を放置してω分間で平衡させた。この
平衡期間中、標本は１５分間隔で上方への移動により洗
い、そして必要ならば休止張力を機械的なミクロマニビ
ュレータシスアムを用いて２ｇに再調節した。 −度一定の休止張力が得られると、標本にテスト化合物
（１０−８−２ｘｔＯ−’Ｍ　）を蓄積的に投与しそし
て最後に最大のし緩を１０−’　Ｍインブレナリンの添
加により達成した。テスト化合物により生ずる張力の低
下は、１０−Ｉ　Ｍインプレナリンの存在下生ずる全し
緩のチとして表示された。 適切な濃度・し緩曲線を次に作成しそして効力（ＩＣ５
ｏ　）及び固有活性Ｃ１，Ａ、）を得た。 クレプス溶液の組成は次の通りである。塩化ナトリウム
１１８．０７　ｒｒＭ　、炭酸水紫ナトリウＡ　２６Ｘ
１９ｍＭ　　ｅ塩化カリウム４．６８　ｍＭ　ｅオルト
燐酸カリウム１．１８　ｍＭ−硫酸マグネシウム７水和
物１．８ｍＭ及び塩化カルシウム２．５２　ｍＭ　：　
ｐＨ約７．４５゜結果 実施何気　生体外ＩＣｓｏｒＭ）　　　固有活性１３゜
５５Ｘ１０−’　　　　　０．８９収縮期の血圧を、Ｉ
、Ｍ、（Ｊａｘｔｏｎ＋Ｍ、Ｇ、Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ
Ｒ，Ｈ，ＰｏｙｓｅｒｔＲ，Ｌ、Ｗｈｉｔｉｎｇ＋ｒ　
Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇ）’　Ｊ　３７　、１７９ｒ１９７６）によ
り記載された尾カフ法の変法により記録した。Ｗ＋ＷＢ
Ｐ　レコーダＣモデル８００ｓ　）を用いて脈拍を示し
た。全測定前にラットを抑制ケージに移す前に加熱環境
（３３，５±０．５℃）に置いた。血圧の各測定は少く
とも６回の読みの平均であった。自然発生的に高血圧の
ラットｃ週令１２〜１８週）〔収縮期の血圧〉１８０四
町）を高血圧と考えた。 結果 投与　１■７ｋｇ 最初の血圧 ２６５±８禦度 一２７±５（ラット６匹） −２４±ＩＣラツト６匹） 一１９十６（ラット６匹） 一５±５（ラット６匹）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは酸素又は硫黄を表し； ＹはＮ又はＮ＾＋−Ｏ＾−又はＣＲ＿６式中Ｒ＿６は下
   記に規定した通りである）であり； ＺはＯ、−ＣＨ＿２−、ＮＲ＾０、結合又はＳ（Ｏ）ｐ
   （式中ｐは零、１又は２を表す）を表し； Ｒ＾０は水素、アルキル又はアルキルカルボニルを表し
   ； Ｒ＿１及びＲ＿２は独立して水素又はアルキルを表すか
   又はＲ＿１及びＲ＿２は一緒になつてＣ＿２〜＿７ポリ
   メチレン部分を表し； Ｒ＿２は水素；ハロゲン、ヒドロキシル又はそのエステ
   ル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ又
   はそのエステル又はアミド、アミノ、モノアルキルアミ
   ノ又はジアルキルアミノから選択される１個以上の基又
   は原子により任意に置換されていてもよいアルキル；ア
   ルケニル；アルキル又はアルケニル基により又は３個以
   内のハロゲン原子により任意に置換されていでもよいア
   ルカノイル基により、アルキル、アルコキシ又はハロゲ
   ンにより任意に置換されていてもよいフェニル基により
   任意に置換されていてもよいアミノ；置換した又は置換
   していないアリール又は置換した又は置換していないヘ
   テロアリールであり；そして Ｒ＿４は水素又はアルキルを表すか； 又はＲ＿３及びＲ＿４は一緒になつて式−Ａ＾１−Ａ＾
   ２−｛式中Ａ＾１は部分−Ｎ−ＣＸ−の窒素原子に結合
   し、Ａ＾２は前記部分の基ＣＸの炭素原子に結合し、そ
   してＡ＾１は置換した又は置換していないメチレン基を
   表し、Ａ＾２は２又は３個の結合基を表し、結合基の一
   つは任意にＯ、Ｓ又はＮＲを表し他の結合基はそれぞれ
   独立して置換した又は置換していないメチレン基を表し
   ；Ｒは水素、アルキル、アルカノイル、フェニルＣ＿１
   〜＿４アルキル、アリールカルボニル（ただしアリ−ル
   基は置換されていても又は置換されていなくてもよい）
   を表すか；又はＲはモノ−又はビ−環状−ヘテロアリー
   ルカルボニルである｝の結合鎖を表すか；又は部分Ｒ＿
   ４・Ｎ・ＣＸ・Ｒ＿２は置換した又は置換していない２
   −ピリドニル基又は置換した又は置換していない２−チ
   オピリドニル基を形成し； Ｒ＿５及びＲ＿６はそれぞれ独立して水素、置換した又
   は置換していないアルキル、アルコキシ、フルオロアル
   コキシ、Ｃ＿３〜＿８シクロアルキル、ヒドロキシ又は
   そのエステル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ホルミル、
   カルボキシ、式Ｒ＾ａＴ＾１−、Ｒ＾ｂＲ＾ｃＮＴ−、
   Ｒ＾ａＴ＾２ＮＨ−、Ｒ＾ｄＣＯ・Ｏ−、Ｒ＾ｄＣＳ・
   Ｏ−、Ｒ＾ｄ（ＯＨ）ＣＨ−、Ｒ＾ｄ（ＳＨ）ＣＨ−、
   Ｒ＾ｄＣ（＝Ｎ、ＯＨ）−、Ｒ＾ｄＣ（＝Ｎ、ＮＨ＿２
   ）−であるか又は任意にアルキルカルボニル、ニトロ又
   はシアノにより置換されていてもよいアルケニル、ただ
   しＹがＣＲ＿６のときＲ＿５又はＲ＿６の少くとも１個
   は水素ではなく； Ｒ＾ａはＲ＾ｄ又はＲ＾ｄＯ−を表しそしてＲ＾ｄは置
   換した又は置換していないアルキル、置換した又は置換
   していないアリ−ル又は置換した又は置換していないヘ
   テロアリ−ルを表し、Ｒ＾ｄの任意の置換基はアルキル
   、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ニトロ及びシ
   アノから選ばれる３個以内の置換基であり； Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃはそれぞれ独立して水素、アルキル又
   はアルキルカルボニルを表し； Ｔは結合又はＴ＾１を表し、Ｔ＾１は−ＣＳ−又はＴ＾
   ２を表しそしてＴ＾２は−ＣＯ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ
   ＿２−を表す〕 の化合物又は適切ならばその製薬上許容しうる塩又はそ
   の製薬上許容しうる溶媒和物。
2. （２）ＹはＣＲ＿６であり、Ｒ＿５及びＲ＿６の一つは
   水素でありそして他はＣ＿１〜＿６アルキルカルボニル
   、Ｃ＿１〜＿６アルコキシカルボニル、Ｃ＿１〜＿６ア
   ルキルカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜＿６アルキルヒドロ
   キシメチル、ニトロ、シアノ、塩素、トリフルオロメチ
   ル、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルフィニル、Ｃ＿１〜＿６
   アルキルスルホニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフイ
   ニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルホニル、Ｃ＿１〜＿
   ６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ
   カルボニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキル−チオカルボ
   ニル、Ｃ＿１〜＿６アルコキシ−チオカルボニル、Ｃ＿
   １〜＿６アルキル−チオカルボニルオキシ、Ｃ＿１〜＿
   ６、アルキル−チオメチル、ホルミル又はアミノスルフ
   ィニル、アミノスルホニル又はアミノカルボニル（アミ
   ノ部分は任意に１又は２個のＣ＿１〜＿６アルキル基に
   より置換されていてもよい）又はＣ＿１〜＿６アルキル
   スルフィニルアミノ、Ｃ＿１〜＿６アルキルスルホニル
   アミノ、Ｃ＿１〜＿６アルコキシスルフイニルアミノ又
   はＣ＿１〜＿６アルコキシスルホニルアミノであるか又
   はＣ＿１〜＿６アルキルカルボニル、ニトロ又はシアノ
   により末端を置換されたエテニル、又は−Ｃ（Ｃ＿１〜
   ＿６アルキル）ＮＯＨ又は−Ｃ（Ｃ＿１〜＿６アルキル
   ）ＮＮＨ＿２の群から選択される請求項１記載の化合物
   。
3. （３）Ｒ＿５が水素でありＲ＿６がシアノである請求項
   １又は２記載の化合物。
4. （４）ＺがＯを表す請求項１〜３の何れか一つの項記載
   の化合物。
5. （５）Ｒ＿１及びＲ＿２がともにメチルである請求項１
   〜４の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）部分Ｒ＿３、Ｎ、ＣＸ、Ｒ＿４がピロリドニル又
   はピペリドニルの何れかを表す請求項１〜５の何れか一
   つの項記載の化合物。
7. （７）６−シアノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチ
   ル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２Ｈ−
   １−ベンゾピラン−３−オン又はその製薬上許容しうる
   塩又はその製薬上許容しうる溶媒和物である請求項１記
   載の化合物。
8. （８）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｘ及びＺは式
   （ I ）に関して規定した通りであり、Ｒ＾１＿５はＲ
   ＿５又はそれに転換できる基又は原子を表し、Ｙ＾１は
   Ｙ又はそれに転換できる基を表しそしてＺ＾２は保護さ
   れたケト基を表す） の化合物を脱保護基し；次にもし必要ならば下記の任意
   の工程： （ｉ）式（ I ）の化合物を式（ I ）の他の化合物に転
   換する工程： （ｉｉ）Ｙ＾１をＹへ及び／又はＲ＾１＿５をＲ＿５へ
   転換する工程： （ｉｉｉ）式（ I ）の化合物の製薬上許容しうる塩及
   び／又はその製薬上許容しうる溶媒和物を形成する工程 の１種以上を行うことよりなる式（ I ）の化合物又は
   適切ならばその製薬上許容しうる塩又はその製薬上許容
   しうる溶媒和物を製造する方法。
9. （９）式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
   又はその製薬上許容しうる溶媒和物及び製薬上許容しう
   る担体を含む製薬組成物。
10. （１０）呼吸道の障害又は高血圧の治療に用いられる式
    （ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩又はその
    製薬上許容しうる溶媒和物。
11. （１１）呼吸道の障害又は高血圧の治療用薬剤の製造の
    ための式（ I ）の化合物又はその製薬上許容しうる塩
    又はその製薬上許容しうる溶媒和物の用途。