JPH1179996A - キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト - Google Patents
キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニストInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 キナゾリン−４−オンＡＭＰＡアンタゴニス
トを提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物［例えば、３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリ
ジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン］。
トを提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で表される化合物［例えば、３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリ
ジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン］。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、以下に記載の式
（Ｉ）で表されるキナゾリン−４−オン、それらの薬剤
学的に許容することのできる塩、それらを含む医薬組成
物、並びに神経変性、向精神性、及び薬剤及びアルコー
ル誘発性の中枢神経系及び末端神経系の障害を治療する
ことへの使用に関する。
（Ｉ）で表されるキナゾリン−４−オン、それらの薬剤
学的に許容することのできる塩、それらを含む医薬組成
物、並びに神経変性、向精神性、及び薬剤及びアルコー
ル誘発性の中枢神経系及び末端神経系の障害を治療する
ことへの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】中枢神
経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質とし
ての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパ
ラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉ
ｎｓ ＆ Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８
１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｃ
ｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋ
ｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ
Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
１１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に
興奮性アミノ酸レセプターを介してシナプス伝達におい
て機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の生
理的過程、例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、感
覚的知覚、及び認識にも関係する。
経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質とし
ての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパ
ラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉ
ｎｓ ＆ Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８
１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ Ｃ
ｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔ
ｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋ
ｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ
Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，
１１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に
興奮性アミノ酸レセプターを介してシナプス伝達におい
て機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の生
理的過程、例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、感
覚的知覚、及び認識にも関係する。
【０００３】興奮性アミノ酸レセプターは、２つの総括
的タイプに分類される。神経の細胞膜中におけるカチオ
ンチャンネル開口部に直接結合するレセプターを、「イ
オノトロピック（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と称する。
このタイプのレセプターは、選択的アゴニスト［Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プ
ロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）］の
脱分極作用によって規定される少なくとも３つのサブタ
イプに分かれる。第２の総括的タイプは、Ｇ−タンパク
質又はセカンドメッセンジャーと結合する「メタボトロ
ピック（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」な興奮性アミノ
酸レセプターである。この第２のタイプのレセプター
は、アゴニスト［キスカレート、イボテネート（ｉｂｏ
ｔｅｎａｔｅ）、又はトランス−１−アミノシクロペン
タン−１，３−ジカルボン酸］によって活性化された場
合に、シナプス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の
向上をもたらす。いずれのタイプのレセプターも、興奮
性経路に沿って正常なシナプス伝達を媒介するだけでな
く、生涯を通じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の
間に、シナプス連絡の変形にも関係していると考えられ
る［Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌ
ａｄｅｃｚｅｋ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏ
ｎａｌｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９
０）］。
的タイプに分類される。神経の細胞膜中におけるカチオ
ンチャンネル開口部に直接結合するレセプターを、「イ
オノトロピック（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と称する。
このタイプのレセプターは、選択的アゴニスト［Ｎ−メ
チル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−
３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プ
ロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）］の
脱分極作用によって規定される少なくとも３つのサブタ
イプに分かれる。第２の総括的タイプは、Ｇ−タンパク
質又はセカンドメッセンジャーと結合する「メタボトロ
ピック（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」な興奮性アミノ
酸レセプターである。この第２のタイプのレセプター
は、アゴニスト［キスカレート、イボテネート（ｉｂｏ
ｔｅｎａｔｅ）、又はトランス−１−アミノシクロペン
タン−１，３−ジカルボン酸］によって活性化された場
合に、シナプス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の
向上をもたらす。いずれのタイプのレセプターも、興奮
性経路に沿って正常なシナプス伝達を媒介するだけでな
く、生涯を通じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の
間に、シナプス連絡の変形にも関係していると考えられ
る［Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌ
ａｄｅｃｚｅｋ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）；ＭｃＤｏ
ｎａｌｄ ａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９
０）］。
【０００４】興奮性アミノ酸レセプターの過剰又は不適
当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によっ
て、神経細胞に、損傷又は欠損をもたらす。この過程
は、多様な状態における神経変性を媒介すると言われて
いる。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変性
的神経過程の減少が、重要な治療の目標となる。
当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によっ
て、神経細胞に、損傷又は欠損をもたらす。この過程
は、多様な状態における神経変性を媒介すると言われて
いる。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変性
的神経過程の減少が、重要な治療の目標となる。
【０００５】興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経
障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮毒性
は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作（ｓｔ
ｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、
てんかん、エイズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症
（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰ま
り、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によ
って起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚
損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン
病、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］
の病理生体学と結びつけられてきた。グルタメート機能
障害によって起こる他の神経学的状態は、神経修飾を要
求する。これらの他の神経学的状態としては、筋けい
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、
アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コ
カイン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不
安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網
膜神経障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げる
ことができる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプター
アンタゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及
び／又は前記の障害に関連する神経学的損傷の総量を減
少することに有用であると考えられている。また、興奮
性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプターアンタゴニストは、鎮
痛剤としても有用であると考えられている。
障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮毒性
は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作（ｓｔ
ｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハ
イマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、
てんかん、エイズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症
（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰ま
り、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によ
って起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚
損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン
病、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］
の病理生体学と結びつけられてきた。グルタメート機能
障害によって起こる他の神経学的状態は、神経修飾を要
求する。これらの他の神経学的状態としては、筋けい
縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、
アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コ
カイン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不
安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網
膜神経障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げる
ことができる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプター
アンタゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及
び／又は前記の障害に関連する神経学的損傷の総量を減
少することに有用であると考えられている。また、興奮
性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプターアンタゴニストは、鎮
痛剤としても有用であると考えられている。
【０００６】ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストが病巣
の及び全体の虚血モデルにおいて神経保護的であること
が、いくつかの研究によって示されている。競合的ＡＭ
ＰＡレセプターアンタゴニストのＮＢＱＸ（２，３−ジ
ヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ−］キノキサリン）が、全体及び病巣虚血性損傷の
防止に有効であると報告されている［Ｓｈｅａｒｄｏｗ
ｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，５７１（１９００）；
Ｂｕｃｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２，４７３
（１９９１）；ＬａＰｅｉｌｌｅｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）］。非競
合的ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストＧＫＹＩ５２４
６６が、全体虚血モデルラットにおいて有効な神経保護
剤であることが示されている［ＬｅＰｅｉｌｌｅｔら，
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９
９２）］。これらの研究は、脳虚血における遅延した神
経変性が、ＡＭＰＡレセプター活性化によって少なくと
も一部が媒介されたグルタメート興奮毒性に関係するこ
とを強く示唆している。従って、ＡＭＰＡレセプターア
ンタゴニストは、神経保護剤として有用であることがわ
かり、またヒトにおける大脳虚血の神経学的結果を改善
することができる。
の及び全体の虚血モデルにおいて神経保護的であること
が、いくつかの研究によって示されている。競合的ＡＭ
ＰＡレセプターアンタゴニストのＮＢＱＸ（２，３−ジ
ヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ−］キノキサリン）が、全体及び病巣虚血性損傷の
防止に有効であると報告されている［Ｓｈｅａｒｄｏｗ
ｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，５７１（１９００）；
Ｂｕｃｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２，４７３
（１９９１）；ＬａＰｅｉｌｌｅｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）］。非競
合的ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストＧＫＹＩ５２４
６６が、全体虚血モデルラットにおいて有効な神経保護
剤であることが示されている［ＬｅＰｅｉｌｌｅｔら，
Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９
９２）］。これらの研究は、脳虚血における遅延した神
経変性が、ＡＭＰＡレセプター活性化によって少なくと
も一部が媒介されたグルタメート興奮毒性に関係するこ
とを強く示唆している。従って、ＡＭＰＡレセプターア
ンタゴニストは、神経保護剤として有用であることがわ
かり、またヒトにおける大脳虚血の神経学的結果を改善
することができる。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【化２】 ［式中、破線は、場合により存在することのできる二重
結合を意味し；Ａは、ベンゾ又はチエノ縮合芳香族環で
あり；Ｂは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル
基であり；Ｘは、窒素原子又はＣＨであり；Ｒ1は、水
素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
ることのある炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、及び場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基であり；Ｒ2は、ハロゲン原子、シア
ノ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ3及びＲ4は、水素原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ
基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ5、及び−ＣＨ2ＮＲ6
Ｒ7からそれぞれ独立して選択した基であり；Ｒ5は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）
−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；そしてＲ6及
びＲ7は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアル
キル）基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あ
るいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する窒素原子と一
緒になって、飽和又は不飽和の４〜７員の環（ここで、
前記環の炭素原子１個は、場合により酸素原子又は窒素
原子により置換されていることがある）〔例えば、モル
ホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン
環、アゼチジン環、ピロール環、ピリジン環、又はオキ
サゾリン環〕を形成する］で表される化合物、及び薬剤
学的に許容することのできる前記化合物の塩に関する。
結合を意味し；Ａは、ベンゾ又はチエノ縮合芳香族環で
あり；Ｂは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル
基であり；Ｘは、窒素原子又はＣＨであり；Ｒ1は、水
素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
ることのある炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、及び場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基であり；Ｒ2は、ハロゲン原子、シア
ノ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ3及びＲ4は、水素原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ
基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ5、及び−ＣＨ2ＮＲ6
Ｒ7からそれぞれ独立して選択した基であり；Ｒ5は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）
−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；そしてＲ6及
びＲ7は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｃ
（＝Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアル
キル）基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あ
るいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する窒素原子と一
緒になって、飽和又は不飽和の４〜７員の環（ここで、
前記環の炭素原子１個は、場合により酸素原子又は窒素
原子により置換されていることがある）〔例えば、モル
ホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン
環、アゼチジン環、ピロール環、ピリジン環、又はオキ
サゾリン環〕を形成する］で表される化合物、及び薬剤
学的に許容することのできる前記化合物の塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】また、本発明は、式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩
にも関する。前記本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許
容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することの
できるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及
びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する
酸である。
れる化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩
にも関する。前記本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許
容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することの
できるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リ
ン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、
酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安
息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及
びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−
（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する
酸である。
【０００９】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の例
は、Ｒ1がフッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合
物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例
は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環である式（Ｉ）で表され
る化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の
他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフ
ッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合物である。式
（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベ
ンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であり、Ｒ2
が塩素原子であり、そして実線と破線とで示されている
結合が炭素−炭素二重結合を意味する、式（Ｉ）で表さ
れる化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物
の他の例は、Ｒ2が、ハロゲン原子、メチル基、又はト
リフルオロメチル基である式（Ｉ）で表される化合物で
ある。
は、Ｒ1がフッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合
物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例
は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環である式（Ｉ）で表され
る化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の
他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフ
ッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合物である。式
（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベ
ンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であり、Ｒ2
が塩素原子であり、そして実線と破線とで示されている
結合が炭素−炭素二重結合を意味する、式（Ｉ）で表さ
れる化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物
の他の例は、Ｒ2が、ハロゲン原子、メチル基、又はト
リフルオロメチル基である式（Ｉ）で表される化合物で
ある。
【００１０】式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の
例は、Ｒ1がフッ素原子であり、そしてＲ2が塩素原子で
ある、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表
される好ましい化合物の他の例は、Ｒ3及びＲ4が、２−
シアノ基、３−シアノ基、２−ホルミル基、３−（炭素
数１〜６のアルキル）基、３−ハロゲン原子、２−ハロ
ゲン原子、及び３−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7からそれぞれ独立し
て選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物であ
る。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環
Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であ
り、環Ｂが２−ピリジル基又はフェニル基であり、そし
てＲ3がシアノ基である、式（Ｉ）で表される化合物で
ある。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、
環Ｂがフェニル基又は２−ピリジル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
例は、Ｒ1がフッ素原子であり、そしてＲ2が塩素原子で
ある、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表
される好ましい化合物の他の例は、Ｒ3及びＲ4が、２−
シアノ基、３−シアノ基、２−ホルミル基、３−（炭素
数１〜６のアルキル）基、３−ハロゲン原子、２−ハロ
ゲン原子、及び３−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7からそれぞれ独立し
て選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物であ
る。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環
Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であ
り、環Ｂが２−ピリジル基又はフェニル基であり、そし
てＲ3がシアノ基である、式（Ｉ）で表される化合物で
ある。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、
環Ｂがフェニル基又は２−ピリジル基である、式（Ｉ）
で表される化合物である。
【００１１】本発明のより具体的な実施態様は、以下の
とおりである。 （ａ）環Ａがベンゾ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表
される化合物。 （ｂ）環Ａがチエノ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表
される化合物。 （ｃ）環Ｂが、フェニル基である、式（Ｉ）で表される
化合物。 （ｄ）環Ｂが、ピリジル基又はピリミジル基である、式
（Ｉ）で表される化合物。 （ｅ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素
単結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物； （ｆ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素
二重結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物；及び （ｇ）Ｒ3が、フッ素原子、シアノ基、水素原子、又は
−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ6及びＲ7が、それらが結合
する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピロリジ
ン環、又はピペラジン環を形成する、式（Ｉ）で表され
る化合物。
とおりである。 （ａ）環Ａがベンゾ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表
される化合物。 （ｂ）環Ａがチエノ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表
される化合物。 （ｃ）環Ｂが、フェニル基である、式（Ｉ）で表される
化合物。 （ｄ）環Ｂが、ピリジル基又はピリミジル基である、式
（Ｉ）で表される化合物。 （ｅ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素
単結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物； （ｆ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素
二重結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物；及び （ｇ）Ｒ3が、フッ素原子、シアノ基、水素原子、又は
−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ6及びＲ7が、それらが結合
する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピロリジ
ン環、又はピペラジン環を形成する、式（Ｉ）で表され
る化合物。
【００１２】式（Ｉ）で表される化合物の具体例は：３
−（６−クロロ−２−クロロ−フェニル）−２−［２−
ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）
−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−｛２−
［３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ
−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２
−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１
−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２
−［６−クロロ−３−（２−メチル−フェニル）−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−
１−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；３−
（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−ジエチル
アミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］
−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−
（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−２−［２−
（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３
−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−
｛２−［３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−
フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル
−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−
フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチ
ル−ニコチノニトリル；２−｛２−［６−クロロ−３−
（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−［３
−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−
ヒドロキシ−ビニル｝−６−フルオロ−ニコチノニトリ
ル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−
フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−フルオ
ロ−ベンゾニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−
フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−
（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−
１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニト
リル；２−｛２−〔３−（２−メチル−フェニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６
−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−〔３−（２−
クロロ−ピリジ−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕
−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニト
リル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４
−フルオロ−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−
フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−
ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニ
トリル；及び２−｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジ−
３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキ
シ−ビニル｝−ベンゾニトリルである。
−（６−クロロ−２−クロロ−フェニル）−２−［２−
ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）
−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−｛２−
［３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ
−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２
−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−フルオロ−４−オ
キソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１
−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２
−［６−クロロ−３−（２−メチル−フェニル）−４−
オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−
１−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；３−
（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−ジエチル
アミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］
−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−
（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−
（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−
ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；
３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−２−［２−
（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロ
キシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３
−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４
−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−（２−フルオ
ロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−
｛２−［３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−
フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル
−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−
フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチ
ル−ニコチノニトリル；２−｛２−［６−クロロ−３−
（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−［３
−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−
ヒドロキシ−ビニル｝−６−フルオロ−ニコチノニトリ
ル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−
フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−フルオ
ロ−ベンゾニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−
フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−
（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−
１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニト
リル；２−｛２−〔３−（２−メチル−フェニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６
−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−〔３−（２−
クロロ−ピリジ−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジ
ヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕
−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニト
リル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４
−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピ
リミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４
−フルオロ−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−
フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ
−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−
ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；
２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジ
ン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニ
トリル；及び２−｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジ−
３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ
［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキ
シ−ビニル｝−ベンゾニトリルである。
【００１３】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態を治療するための医薬組成物であり、前記状
態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合
物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前
記医薬組成物にも関する。
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態を治療するための医薬組成物であり、前記状
態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合
物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前
記医薬組成物にも関する。
【００１４】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態の治療が必要な哺乳動物に、前記治療するの
に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を投与すること
を含む、前記状態を治療する方法に用いることができ
る。
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態の治療が必要な哺乳動物に、前記治療するの
に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を投与すること
を含む、前記状態を治療する方法に用いることができ
る。
【００１５】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とする
か又は促進することができる哺乳動物における障害又は
状態を治療するための医薬組成物であり、前記障害又は
状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とする
か又は促進することができる哺乳動物における障害又は
状態を治療するための医薬組成物であり、前記障害又は
状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容す
ることのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
【００１６】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効な
その塩を、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で
投与することを含む、哺乳動物における、前記障害又は
状態を治療する方法にも用いることができる。
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効な
その塩を、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で
投与することを含む、哺乳動物における、前記障害又は
状態を治療する方法にも用いることができる。
【００１７】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰ
Ａレセプターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、
及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医
薬組成物にも関する。
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物に
おける状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰ
Ａレセプターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表され
る化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、
及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医
薬組成物にも関する。
【００１８】また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した状態の治療
が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を、ＡＭＰＡレセ
プターアンタゴナイズ有効量で投与することを含む、哺
乳動物における前記状態を治療する方法にも用いること
ができる。
大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハ
ンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エ
イズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、け
いれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、
手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤
若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、
心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁
断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例え
ば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視
覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬
剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又
は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパ
ス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した状態の治療
が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬
剤学的に許容することのできるその塩を、ＡＭＰＡレセ
プターアンタゴナイズ有効量で投与することを含む、哺
乳動物における前記状態を治療する方法にも用いること
ができる。
【００１９】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とする
か又は促進することができる哺乳動物における障害又は
状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセ
プターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬
剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成
物にも関する。
減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とする
か又は促進することができる哺乳動物における障害又は
状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセ
プターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表される化合
物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬
剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成
物にも関する。
【００２０】また、本発明は、グルタメート神経伝達を
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を、ＡＭＰＡレセプターアンタゴ
ナイズ有効量で投与することを含む、哺乳動物における
前記障害又は状態を治療する方法にも用いることができ
る。
減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促
進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動
物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容す
ることのできるその塩を、ＡＭＰＡレセプターアンタゴ
ナイズ有効量で投与することを含む、哺乳動物における
前記障害又は状態を治療する方法にも用いることができ
る。
【００２１】本明細書において、アルキル基、及び他の
基（例えば、アルコキシ基）におけるアルキル部分は、
特に断らない限り、直鎖状又は分枝状であることができ
る。また、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基）、
又は環状部分を含む直鎖状若しくは分枝状であることも
できる。
基（例えば、アルコキシ基）におけるアルキル部分は、
特に断らない限り、直鎖状又は分枝状であることができ
る。また、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基）、
又は環状部分を含む直鎖状若しくは分枝状であることも
できる。
【００２２】本明細書において、「治療する」とは、そ
の用語が使用される障害若しくは状態の経過、又は前記
障害若しくは状態の症状１以上の進行を逆転する（ｒｅ
ｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎ
ｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、あるいは
前記の用語が使用される障害若しくは状態、又は前記障
害若しくは状態の症状１以上を予防することを意味す
る。本明細書において、「治療」とは、前記の「治療す
る」行為を意味する。
の用語が使用される障害若しくは状態の経過、又は前記
障害若しくは状態の症状１以上の進行を逆転する（ｒｅ
ｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎ
ｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、あるいは
前記の用語が使用される障害若しくは状態、又は前記障
害若しくは状態の症状１以上を予防することを意味す
る。本明細書において、「治療」とは、前記の「治療す
る」行為を意味する。
【００２３】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原
子、又はヨウ素原子を意味する。
は、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原
子、又はヨウ素原子を意味する。
【００２４】式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心
を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー形
態及びジアステレオマー形態で存在することができる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性
体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関す
る。更に、本発明は、それらを含む全ての前記医薬組成
物及びそれらを用いる全ての前記治療方法に関する。
を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー形
態及びジアステレオマー形態で存在することができる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性
体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関す
る。更に、本発明は、それらを含む全ての前記医薬組成
物及びそれらを用いる全ての前記治療方法に関する。
【００２５】式（Ｉ）で表されるキナゾリン−４−オン
中の、２位における置換基及び４位のカルボニル基によ
って、３位で窒素原子に結合する環は、自由に回転する
ことができない。この限定された回転は、式（Ｉ）で表
される化合物が、２種の異性形態又はアトロプ異性体で
存在することを意味している。これらのアトロプ異性体
は、分離することができる。
中の、２位における置換基及び４位のカルボニル基によ
って、３位で窒素原子に結合する環は、自由に回転する
ことができない。この限定された回転は、式（Ｉ）で表
される化合物が、２種の異性形態又はアトロプ異性体で
存在することを意味している。これらのアトロプ異性体
は、分離することができる。
【００２６】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の立
体異性体、すなわちアトロプ異性体を含む。アトロプ異
性体とは、キラルな異性体化合物である。すなわち、各
異性体は、その鏡像と重なることができず、それらの異
性体は、一度分離されると、偏光を同じ（但し、反対方
向）に回転させる。アトロプ異性体は、不整原子を１個
も持たない点で、エナンチオマーとは区別される。前記
化合物は、配座的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）異
性体である。それは、分子中の単結合の回りの回転が、
その分子中の他の部分との立体的相互作用の結果とし
て、妨げられるか又は非常に遅延化され、そして前記単
結合の両端部における各置換基が非対称である場合に発
生する。アトロプ異性体の詳細な説明は、Ｊｅｒｒｙ
Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１０１−１０２（第４版，１９９２）
及びＯｋｉ，Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１４，
１−８１（１９８３）に記載されている。
体異性体、すなわちアトロプ異性体を含む。アトロプ異
性体とは、キラルな異性体化合物である。すなわち、各
異性体は、その鏡像と重なることができず、それらの異
性体は、一度分離されると、偏光を同じ（但し、反対方
向）に回転させる。アトロプ異性体は、不整原子を１個
も持たない点で、エナンチオマーとは区別される。前記
化合物は、配座的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）異
性体である。それは、分子中の単結合の回りの回転が、
その分子中の他の部分との立体的相互作用の結果とし
て、妨げられるか又は非常に遅延化され、そして前記単
結合の両端部における各置換基が非対称である場合に発
生する。アトロプ異性体の詳細な説明は、Ｊｅｒｒｙ
Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１０１−１０２（第４版，１９９２）
及びＯｋｉ，Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１４，
１−８１（１９８３）に記載されている。
【００２７】式（Ｉ）で表される化合物のアトロプ異性
を、以下の構造式（Ｉａ）に示す。
を、以下の構造式（Ｉａ）に示す。
【化３】
【００２８】式（Ｉａ）において、太線は、前記の太線
部の原子及びそれらに結合する基が、キナゾリノン環の
平面に対して直交して存在するように立体的に制限され
ていることを意味する。この立体的制限は、キナゾリノ
ン環の３位の窒素原子とＸ−含有アリール基（フェニル
基又はピリジル基）とを結合している単結合の回りの自
由回転を妨げる回転エネルギーバリアによるものであ
る。
部の原子及びそれらに結合する基が、キナゾリノン環の
平面に対して直交して存在するように立体的に制限され
ていることを意味する。この立体的制限は、キナゾリノ
ン環の３位の窒素原子とＸ−含有アリール基（フェニル
基又はピリジル基）とを結合している単結合の回りの自
由回転を妨げる回転エネルギーバリアによるものであ
る。
【００２９】実線と破線とで示されている結合が、炭素
−炭素単結合を意味している式（Ｉ）で表される化合物
は、アトロプ異性に用いるものに加えて、キラル中心少
なくとも１個を含むことになる。従って、前記化合物
は、少なくとも４種の立体異性形態で存在することにな
る。
−炭素単結合を意味している式（Ｉ）で表される化合物
は、アトロプ異性に用いるものに加えて、キラル中心少
なくとも１個を含むことになる。従って、前記化合物
は、少なくとも４種の立体異性形態で存在することにな
る。
【００３０】前記の式（Ｉ）で表される化合物及び式
（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおり
の化合物が含まれるが、水素原子、炭素原子、又は他の
原子の１個以上が、それらの同位体によって置換される
点も考慮すべきである。前記化合物は、代謝の薬物動態
学的研究及び結合分析において、研究及び診断の道具と
して有用になりえる。
（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおり
の化合物が含まれるが、水素原子、炭素原子、又は他の
原子の１個以上が、それらの同位体によって置換される
点も考慮すべきである。前記化合物は、代謝の薬物動態
学的研究及び結合分析において、研究及び診断の道具と
して有用になりえる。
【００３１】前記の式（Ｉ）で表される化合物及び式
（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおり
の化合物が含まれるが、水素原子又は炭素原子の１個以
上が、それらの同位体によって置換される点も考慮すべ
きである。前記化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び
結合分析において、研究及び診断の道具として有用であ
る。研究における特定の適用としては、放射性リガンド
結合分析、オートラジオグラフィー実験、及びイン・ビ
ボ結合実験を挙げることができる。
（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおり
の化合物が含まれるが、水素原子又は炭素原子の１個以
上が、それらの同位体によって置換される点も考慮すべ
きである。前記化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び
結合分析において、研究及び診断の道具として有用であ
る。研究における特定の適用としては、放射性リガンド
結合分析、オートラジオグラフィー実験、及びイン・ビ
ボ結合実験を挙げることができる。
【００３２】式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式
（１）に記載の方法に従って調製することができる。反
応工程式及びそれに続く記載において、環Ａ及び環Ｂ、
並びに置換基Ｒ1〜Ｒ7は、特に断らない限り、前記の式
（Ｉ）における定義と同じ意味である。
（１）に記載の方法に従って調製することができる。反
応工程式及びそれに続く記載において、環Ａ及び環Ｂ、
並びに置換基Ｒ1〜Ｒ7は、特に断らない限り、前記の式
（Ｉ）における定義と同じ意味である。
【００３３】反応工程式（１）
【化４】
【００３４】反応工程式（２）
【化５】
【００３５】反応工程式（１）は、式（Ｉ）で表される
化合物の合成方法を示す。反応工程式（１）に記載のよ
うに、反応不活性溶媒中で、塩基の存在下で、塩化アセ
チル又は無水酢酸と反応させることによって、式（Ｖ）
で表される化合物を、式（IV）で表されるアセトアミド
に変換することができる。適当な溶媒としては、塩化メ
チレン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、及びジオキサンを挙げることができる。適当な
塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン及びトリブチルアミン）、ジメチルアミノピリ
ジン、及び炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミン
を挙げることができる。この反応の温度は、約０℃〜約
１００℃の範囲にすることができ、そして反応は、一般
的に、約１時間〜約１０時間で実施することができる。
前記の反応は、好ましくは、約０℃〜３０℃で、約３時
間で実施する。
化合物の合成方法を示す。反応工程式（１）に記載のよ
うに、反応不活性溶媒中で、塩基の存在下で、塩化アセ
チル又は無水酢酸と反応させることによって、式（Ｖ）
で表される化合物を、式（IV）で表されるアセトアミド
に変換することができる。適当な溶媒としては、塩化メ
チレン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、及びジオキサンを挙げることができる。適当な
塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチ
ルアミン及びトリブチルアミン）、ジメチルアミノピリ
ジン、及び炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミン
を挙げることができる。この反応の温度は、約０℃〜約
１００℃の範囲にすることができ、そして反応は、一般
的に、約１時間〜約１０時間で実施することができる。
前記の反応は、好ましくは、約０℃〜３０℃で、約３時
間で実施する。
【００３６】式（IV）で表されるアセトアミドは、ドラ
イな反応不活性溶媒中で、触媒の存在下で、脱水剤と反
応させることによって環化して、式（III）で表される
化合物を形成することができる。適当な脱水剤として
は、無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、及び塩化酢酸を挙げることができ、無水酢酸が
好ましい。適当な触媒としては、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びボロン
トリフルオライドエーテレートを挙げることができ、酢
酸ナトリウムが好ましい。適当な溶媒としては、ジオキ
サン、トルエン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、及びジ
クロロエタンを挙げることができる。この反応の温度
は、約０℃〜約１５０℃の範囲にすることができ、典型
的には、約１時間〜約２４時間で前記反応を実施する。
前記反応は、好ましくは、ジオキサン中で、約８０℃〜
１２０℃で、約３〜１０時間で実施する。
イな反応不活性溶媒中で、触媒の存在下で、脱水剤と反
応させることによって環化して、式（III）で表される
化合物を形成することができる。適当な脱水剤として
は、無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、及び塩化酢酸を挙げることができ、無水酢酸が
好ましい。適当な触媒としては、酢酸ナトリウム、酢酸
カリウム、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びボロン
トリフルオライドエーテレートを挙げることができ、酢
酸ナトリウムが好ましい。適当な溶媒としては、ジオキ
サン、トルエン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、及びジ
クロロエタンを挙げることができる。この反応の温度
は、約０℃〜約１５０℃の範囲にすることができ、典型
的には、約１時間〜約２４時間で前記反応を実施する。
前記反応は、好ましくは、ジオキサン中で、約８０℃〜
１２０℃で、約３〜１０時間で実施する。
【００３７】あるいは、式（Ｖ）で表される化合物を、
反応不活性溶媒中で、酸触媒の存在下で、無水酢酸と反
応させることによって、式（III）で表される化合物に
直接変換することもできる。使用可能な酸触媒として
は、例えば、酢酸、硫酸、及びｐ−トルエンスルホン酸
を挙げることができ、酢酸が好ましい。使用可能な溶媒
としては、例えば、トルエン及びキシレンを挙げること
ができ、また、酢酸は好ましい溶媒でもある。前記反応
混合物の温度は約２０℃〜約１５０℃の範囲にすること
ができる。典型的には、前記の混合物は、約１０分〜約
１０時間で反応させることができる。前記の反応は、好
ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜５時間で実施
する。
反応不活性溶媒中で、酸触媒の存在下で、無水酢酸と反
応させることによって、式（III）で表される化合物に
直接変換することもできる。使用可能な酸触媒として
は、例えば、酢酸、硫酸、及びｐ−トルエンスルホン酸
を挙げることができ、酢酸が好ましい。使用可能な溶媒
としては、例えば、トルエン及びキシレンを挙げること
ができ、また、酢酸は好ましい溶媒でもある。前記反応
混合物の温度は約２０℃〜約１５０℃の範囲にすること
ができる。典型的には、前記の混合物は、約１０分〜約
１０時間で反応させることができる。前記の反応は、好
ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜５時間で実施
する。
【００３８】続いて、前記のいずれかの経路で形成され
た式（III）で表される化合物を、酸触媒の存在下で、
極性プロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒中で、式（VIII）
た式（III）で表される化合物を、酸触媒の存在下で、
極性プロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒中で、式（VIII）
【化６】 で表されるアミンと反応させて、式（II）で表される化
合物を形成することができる。適当な酸触媒としては、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸を挙げること
ができ、酢酸が好ましい。好ましい極性プロトン性溶媒
としては、酢酸、メタノール、エタノール、及びイソプ
ロパノールを挙げることができ、酢酸が好ましい。この
反応は、一般的に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、約
１時間〜約２４時間で、好ましくは、約８０℃〜１２０
℃で、約６時間で実施する。
合物を形成することができる。適当な酸触媒としては、
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸を挙げること
ができ、酢酸が好ましい。好ましい極性プロトン性溶媒
としては、酢酸、メタノール、エタノール、及びイソプ
ロパノールを挙げることができ、酢酸が好ましい。この
反応は、一般的に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、約
１時間〜約２４時間で、好ましくは、約８０℃〜１２０
℃で、約６時間で実施する。
【００３９】あるいは、式（IV）で表される化合物は、
反応不活性溶媒中で、脱水剤、前記の式（VIII）で表さ
れるアミン、及び塩基と反応させることによって、式
（II）で表される化合物に直接変換することもできる。
使用可能な脱水剤としては、例えば、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、及び塩化チオニルを挙げるこ
とができ、三塩化リンが好ましい。適当な塩基として
は、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ルチジン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びＮ−メチ
ルモルホリンを挙げることができる。使用可能な溶媒と
しては、例えば、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、クロ
ロベンゼン、ＤＭＥ、クロロヘキサン、ベンゼン、及び
キシレンを挙げることができる。好ましくは、塩基とし
てピリジンを使用して、トルエン溶媒中で前記の反応を
実施する。或る状況下では、前記の反応体の組合せが液
体である場合に、前記の反応をそれらのみで実施するこ
とができる。温度は約５０℃〜約１５０℃の範囲にする
ことができ、一般的には、前記の反応混合物は、約１時
間〜約２４時間で反応させることができる。前記の反応
は、好ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜８時間
で実施する。
反応不活性溶媒中で、脱水剤、前記の式（VIII）で表さ
れるアミン、及び塩基と反応させることによって、式
（II）で表される化合物に直接変換することもできる。
使用可能な脱水剤としては、例えば、三塩化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、及び塩化チオニルを挙げるこ
とができ、三塩化リンが好ましい。適当な塩基として
は、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ルチジン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びＮ−メチ
ルモルホリンを挙げることができる。使用可能な溶媒と
しては、例えば、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、クロ
ロベンゼン、ＤＭＥ、クロロヘキサン、ベンゼン、及び
キシレンを挙げることができる。好ましくは、塩基とし
てピリジンを使用して、トルエン溶媒中で前記の反応を
実施する。或る状況下では、前記の反応体の組合せが液
体である場合に、前記の反応をそれらのみで実施するこ
とができる。温度は約５０℃〜約１５０℃の範囲にする
ことができ、一般的には、前記の反応混合物は、約１時
間〜約２４時間で反応させることができる。前記の反応
は、好ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜８時間
で実施する。
【００４０】続いて、式（II）で表される化合物を、適
当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、又
はＤＭＥ、好ましくはエーテル又はＴＨＦ）の中で、約
−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−８０℃〜−５
０℃の間の温度で、強塩基［例えば、リチウムジイソプ
ロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド、水
素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド
（ＬｉＨＭＤＳ）、又はナトリウムヘキサメチルジシリ
ルアジド（ＮａＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡ又はＬｉ
ＨＭＤＳ］によって脱プロトン化する。こうして形成さ
れたアニオンを、式（IX）で表されるアルデヒド又は式
（Ｘ）
当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、又
はＤＭＥ、好ましくはエーテル又はＴＨＦ）の中で、約
−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−８０℃〜−５
０℃の間の温度で、強塩基［例えば、リチウムジイソプ
ロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド、水
素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド
（ＬｉＨＭＤＳ）、又はナトリウムヘキサメチルジシリ
ルアジド（ＮａＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡ又はＬｉ
ＨＭＤＳ］によって脱プロトン化する。こうして形成さ
れたアニオンを、式（IX）で表されるアルデヒド又は式
（Ｘ）
【化７】 ［式中、Ｑは、式（Ｘ）で表される化合物のカルボニル
基への求核付加を促進する基、例えば、ＯＲ8又はＳＲ8
（ここで、Ｒ8は、メチル基、エチル基、フェニル基、
又は２−ピリジル基）である］で表されるエステルと反
応させて、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。
基への求核付加を促進する基、例えば、ＯＲ8又はＳＲ8
（ここで、Ｒ8は、メチル基、エチル基、フェニル基、
又は２−ピリジル基）である］で表されるエステルと反
応させて、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。
【００４１】式（IX）で表される化合物又は式（Ｘ）で
表される化合物を、前記のアニオン溶液に加えること
（通常添加）ができる。あるいは、前記のアニオン溶液
を、式（IX）で表される化合物又は式（Ｘ）で表される
化合物に加えること（逆添加）ができる。いずれの方法
を使用しても式（Ｉ）で表される化合物を調製すること
ができるが、逆添加の方が好ましい。また、前記の塩基
として水素化ナトリウムを使用し、そして得られたアニ
オンを式（Ｘ）で表される化合物と反応させる場合に
は、好ましい反応温度は、約０℃〜約８０℃であり、そ
してその反応混合物中において、式（II）で表される試
薬及び式（Ｘ）で表される試薬を同時に、又は通常添加
方法で、組み合わせることができる（Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９０，３３，１６１を参照されたい）。
表される化合物を、前記のアニオン溶液に加えること
（通常添加）ができる。あるいは、前記のアニオン溶液
を、式（IX）で表される化合物又は式（Ｘ）で表される
化合物に加えること（逆添加）ができる。いずれの方法
を使用しても式（Ｉ）で表される化合物を調製すること
ができるが、逆添加の方が好ましい。また、前記の塩基
として水素化ナトリウムを使用し、そして得られたアニ
オンを式（Ｘ）で表される化合物と反応させる場合に
は、好ましい反応温度は、約０℃〜約８０℃であり、そ
してその反応混合物中において、式（II）で表される試
薬及び式（Ｘ）で表される試薬を同時に、又は通常添加
方法で、組み合わせることができる（Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，１９９０，３３，１６１を参照されたい）。
【００４２】あるいは、式（Ｖ）で表される化合物は、
反応工程式（２）に記載の方法に従って、式（II）で表
される化合物に変換することができる。続いて、形成さ
れた式（II）で表される化合物を、反応工程式（１）の
方法に従って、所望の式（Ｉ）で表される化合物に変換
することができる。反応工程式（２）に記載のように、
式（Ｖ）で表される化合物を、結合試薬、前記の式（VI
II）で表されるアミン、及び塩基と一緒に、反応不活性
溶媒中で反応させて、式（VI）で表される化合物を形成
する。カルボキシル官能性を活性化させる適当な結合試
薬としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジエチルホスホリルシ
アニドを挙げることができる。適当な塩基としては、ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミ
ンを挙げることができ、ジメチルアミノピリジンが好ま
しい。触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＢＴ）を用いることができる。前記の結合は、不活性溶
媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で実施する。適当な
溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、及びジメチルホルムアミドを挙げ
ることができ、ジクロロメタンが好ましい。一般的に、
前記の反応の温度は、約−３０℃〜約８０℃、好ましく
は約０℃〜約２５℃にする。
反応工程式（２）に記載の方法に従って、式（II）で表
される化合物に変換することができる。続いて、形成さ
れた式（II）で表される化合物を、反応工程式（１）の
方法に従って、所望の式（Ｉ）で表される化合物に変換
することができる。反応工程式（２）に記載のように、
式（Ｖ）で表される化合物を、結合試薬、前記の式（VI
II）で表されるアミン、及び塩基と一緒に、反応不活性
溶媒中で反応させて、式（VI）で表される化合物を形成
する。カルボキシル官能性を活性化させる適当な結合試
薬としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカ
ルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル
−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニル
ジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジエチルホスホリルシ
アニドを挙げることができる。適当な塩基としては、ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミ
ンを挙げることができ、ジメチルアミノピリジンが好ま
しい。触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＢＴ）を用いることができる。前記の結合は、不活性溶
媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で実施する。適当な
溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、及びジメチルホルムアミドを挙げ
ることができ、ジクロロメタンが好ましい。一般的に、
前記の反応の温度は、約−３０℃〜約８０℃、好ましく
は約０℃〜約２５℃にする。
【００４３】式（VI）で表される化合物は、反応不活性
溶媒中での、塩基［例えば、トリアルキルアミン（例え
ば、トリエチルアミン又はトリブチルアミン）、ジメチ
ルアミノピリジン、又は炭酸カリウム］の存在下での、
塩化アセチル又は無水酢酸との反応によって、式（VI
I）で表される化合物に変換することができる。適当な
溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、及びクロロホルム、好ましくは塩化メチレンを挙
げることができる。塩基として、好ましくは、トリエチ
ルアミンを用いる。一般的に、この反応は、約０℃〜約
５０℃の温度で、約１時間〜約１０時間、好ましくは、
おおよそ周囲温度で、約３時間で実施する。
溶媒中での、塩基［例えば、トリアルキルアミン（例え
ば、トリエチルアミン又はトリブチルアミン）、ジメチ
ルアミノピリジン、又は炭酸カリウム］の存在下での、
塩化アセチル又は無水酢酸との反応によって、式（VI
I）で表される化合物に変換することができる。適当な
溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、及びクロロホルム、好ましくは塩化メチレンを挙
げることができる。塩基として、好ましくは、トリエチ
ルアミンを用いる。一般的に、この反応は、約０℃〜約
５０℃の温度で、約１時間〜約１０時間、好ましくは、
おおよそ周囲温度で、約３時間で実施する。
【００４４】式（VII）で表される化合物は、反応不活
性溶媒中における、トリフェニルホスフィン、塩基、及
びジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応によって
環化して、式（II）で表される化合物にすることができ
る。この反応に用いることのできる塩基としては、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、及び４−ジメチルア
ミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン
を挙げることができる。適当な溶媒としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、及びジオキサン、好ましくはジオキサンを
挙げることができる。典型的には、この反応は、約２５
℃〜約１２５℃の温度で、約１時間〜約２４時間で、好
ましくは、約１００℃で、約８〜約１５時間で実施す
る。
性溶媒中における、トリフェニルホスフィン、塩基、及
びジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応によって
環化して、式（II）で表される化合物にすることができ
る。この反応に用いることのできる塩基としては、例え
ば、ピリジン、トリエチルアミン、及び４−ジメチルア
ミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジン
を挙げることができる。適当な溶媒としては、例えば、
ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒ
ドロフラン、及びジオキサン、好ましくはジオキサンを
挙げることができる。典型的には、この反応は、約２５
℃〜約１２５℃の温度で、約１時間〜約２４時間で、好
ましくは、約１００℃で、約８〜約１５時間で実施す
る。
【００４５】また、式（II）で表される化合物は、「Ｍ
ｉｙａｓｈｉｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４
２，２，６９１−６９９（１９９６）」に記載の方法に
よっても製造することができる。特に断らない限り、前
記反応の各圧力は、臨界的ではない。一般的に、前記の
反応は、約１〜約３気圧、好ましくは雰囲気圧力（約１
気圧）で実施されるであろう。
ｉｙａｓｈｉｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４
２，２，６９１−６９９（１９９６）」に記載の方法に
よっても製造することができる。特に断らない限り、前
記反応の各圧力は、臨界的ではない。一般的に、前記の
反応は、約１〜約３気圧、好ましくは雰囲気圧力（約１
気圧）で実施されるであろう。
【００４６】本質的に塩基性である前記の式（Ｉ）で表
される化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広
範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩
は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初
に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない
塩として前記の式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次
にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単
純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いて、その遊離
塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換
することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の
酸付加塩は、水性溶媒媒質中、又は適当な有機溶媒（例
えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基
性化合物を、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機
酸で処理することによって、容易に調製される。この溶
媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が得られる。
される化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広
範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩
は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することの
できるものでなければならないが、実際的には、最初
に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない
塩として前記の式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次
にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単
純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いて、その遊離
塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換
することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の
酸付加塩は、水性溶媒媒質中、又は適当な有機溶媒（例
えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基
性化合物を、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機
酸で処理することによって、容易に調製される。この溶
媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が得られる。
【００４７】本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容す
ることのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無
毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することので
きるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸
性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。
ることのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無
毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することので
きるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸
塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン
酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸
性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわ
ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３
−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。
【００４８】式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に
許容することのできるその塩（以後、本発明の活性化合
物とも称する）は、強力なＡＭＰＡレセプターアンタゴ
ニストであり、そして神経変性、精神作用性、及び薬剤
又はアルコール誘発の欠乏の治療に有用である。従っ
て、本発明の活性化合物は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大
脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイ
ズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けい
れん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手
術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若
しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心
拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断
症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、
オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損
傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘
発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手
術及び移植の後の大脳欠損の治療又は予防に用いること
ができる。
許容することのできるその塩（以後、本発明の活性化合
物とも称する）は、強力なＡＭＰＡレセプターアンタゴ
ニストであり、そして神経変性、精神作用性、及び薬剤
又はアルコール誘発の欠乏の治療に有用である。従っ
て、本発明の活性化合物は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大
脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハン
チントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイ
ズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けい
れん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手
術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若
しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心
拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断
症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、
オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損
傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘
発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急
性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手
術及び移植の後の大脳欠損の治療又は予防に用いること
ができる。
【００４９】ＡＭＰＡレセプターアンタゴニズムに関す
る本発明の化合物のイン・ビトロ及びイン・ビボの活性
は、当業者に利用可能な方法によって決定することがで
きる。本発明の化合物の活性を決定することができる方
法の一つは、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害による。本発明の化合物の
活性を決定する他の方法は、ＡＭＰＡレセプターの活性
化により誘発される45Ｃａ2+摂取の封鎖による。
る本発明の化合物のイン・ビトロ及びイン・ビボの活性
は、当業者に利用可能な方法によって決定することがで
きる。本発明の化合物の活性を決定することができる方
法の一つは、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害による。本発明の化合物の
活性を決定する他の方法は、ＡＭＰＡレセプターの活性
化により誘発される45Ｃａ2+摂取の封鎖による。
【００５０】ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発
作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害を決定する具体的な方法の
１つを以下に記載する。マウス中におけるペンチレンテ
トラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻
害に関する本発明化合物の活性は、以下の手順に従って
決定することができる。この分析は、ＰＴＺにより発生
する発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）及び死を防止する化合物の
能力を試験する。測定は、間代性及び持続性の発作（ｓ
ｅｉｚｕｒｅ）並びに死亡に関する潜伏期について行
う。ＩＤ50値は、保護パーセントに基づいて決定する。
作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害を決定する具体的な方法の
１つを以下に記載する。マウス中におけるペンチレンテ
トラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻
害に関する本発明化合物の活性は、以下の手順に従って
決定することができる。この分析は、ＰＴＺにより発生
する発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）及び死を防止する化合物の
能力を試験する。測定は、間代性及び持続性の発作（ｓ
ｅｉｚｕｒｅ）並びに死亡に関する潜伏期について行
う。ＩＤ50値は、保護パーセントに基づいて決定する。
【００５１】雄性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２５〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水（ｓａｌｉｎｅ）、蒸留水、又はＥ：Ｄ：
Ｓ／５：５：９０（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及
び９０％塩水）を注射用ベヒクルとして用いて実施する
ことになるであろう。
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２５〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水（ｓａｌｉｎｅ）、蒸留水、又はＥ：Ｄ：
Ｓ／５：５：９０（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及
び９０％塩水）を注射用ベヒクルとして用いて実施する
ことになるであろう。
【００５２】供試化合物又はベヒクルをマウスに投与
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。これらの注
射後の予め決めておいた時間に、マウスに、ＰＴＺの注
射（腹腔内、１２０ｍｇ／ｋｇ）を行い、それぞれのプ
レキシガラス檻に入れる。５分間のテスト期間内に、
（１）間代性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、
（２）持続性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、
及び（３）死亡に関する潜伏期の測定値を得る。処理グ
ループを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ａｎｏｖａ
及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉ
ｅｗ）によってベヒクル処理グループと比較する。各測
定値における保護パーセントを、それぞれのグループに
ついて計算する［３００秒での数値によって示される、
発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）又は死亡を示さない被験体の
数］。ＩＤ50値は、制止（ｐｒｏｈｉｂｉｔ）分析（Ｂ
ｉｏｓｔａｔ）によって決定する。
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。これらの注
射後の予め決めておいた時間に、マウスに、ＰＴＺの注
射（腹腔内、１２０ｍｇ／ｋｇ）を行い、それぞれのプ
レキシガラス檻に入れる。５分間のテスト期間内に、
（１）間代性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、
（２）持続性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、
及び（３）死亡に関する潜伏期の測定値を得る。処理グ
ループを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ Ａｎｏｖａ
及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉ
ｅｗ）によってベヒクル処理グループと比較する。各測
定値における保護パーセントを、それぞれのグループに
ついて計算する［３００秒での数値によって示される、
発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）又は死亡を示さない被験体の
数］。ＩＤ50値は、制止（ｐｒｏｈｉｂｉｔ）分析（Ｂ
ｉｏｓｔａｔ）によって決定する。
【００５３】前記化合物の活性を決定するための他の決
定方法は、マウスの運動協調における化合物の効果を決
定する。この活性は、以下の手順によって決定すること
ができる。
定方法は、マウスの運動協調における化合物の効果を決
定する。この活性は、以下の手順によって決定すること
ができる。
【００５４】雄性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２３〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０
（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及び９０％塩水）を
注射用ベヒクルとして用いて実施することになるであろ
う。
ｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝
２３〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用い
る。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室
条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７
時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料
及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を
１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、
化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型
的には、塩水、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０
（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及び９０％塩水）を
注射用ベヒクルとして用いて実施することになるであろ
う。
【００５５】これらの実験に用いる機器は、実験台から
３８．１ｃｍ上に持ち上げた棒（１６５．１ｃｍ）に接
続した鋼棒（１１．４３ｃｍ）につるしたワイヤ製正方
形メッシュ（１３．３４×１３．３４）の５グループか
らなる。これらのワイヤ製正方形メッシュは、上面を下
側に裏返すことができる。
３８．１ｃｍ上に持ち上げた棒（１６５．１ｃｍ）に接
続した鋼棒（１１．４３ｃｍ）につるしたワイヤ製正方
形メッシュ（１３．３４×１３．３４）の５グループか
らなる。これらのワイヤ製正方形メッシュは、上面を下
側に裏返すことができる。
【００５６】供試化合物又はベヒクルをマウスに投与
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。前記の注射
後の予め決めておいた時間に、マウスをワイヤ製正方形
メッシュの頂上に配置し、そしてそれらの上面が下側に
なるようにはじく。１分間の試験の間に、前記のスクリ
ーンからマウスが落ちた場合には０と評価し、裏返した
上面につかまっていた場合には１と評価し、又は頂上に
登ってきた場合には２と評価する。処理グループを、Ｋ
ｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎ
ｅｙ Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によってベヒクル処
理グループと比較する。
（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５
匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。前記の注射
後の予め決めておいた時間に、マウスをワイヤ製正方形
メッシュの頂上に配置し、そしてそれらの上面が下側に
なるようにはじく。１分間の試験の間に、前記のスクリ
ーンからマウスが落ちた場合には０と評価し、裏返した
上面につかまっていた場合には１と評価し、又は頂上に
登ってきた場合には２と評価する。処理グループを、Ｋ
ｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎ
ｅｙ Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によってベヒクル処
理グループと比較する。
【００５７】ＡＭＰＡレセプターの活性化により誘発さ
れる45Ｃａ2+摂取の封鎖を決定するための具体的な方法
の１つを、以下に記載する。
れる45Ｃａ2+摂取の封鎖を決定するための具体的な方法
の１つを、以下に記載する。
【００５８】神経予備培養 ラット小脳顆粒ニューロンの予備培養物を、Ｐａｒｋ
ｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔ
ｉ，Ｎ．，Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，“Ｍｏｄｕｌａｔ
ｉｏｎ Ｏｆ Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａ
ｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｃｒ
ｅａｓｅｓ Ｉｎ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａｌｃｉｕ
ｍ Ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｒａｔ Ｃｅｒｅｂｅｌ
ｌａｒ Ｇｒａｎｕｌｅ Ｃｅｌｌｓ”，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）に記載の通り
に調製する。この方法では、８日齢ＣＤラットから小脳
を摘出し、１ｍｍの小片に切り刻み、そして０．１％ト
リプシンを含むカルシウム−マグネシウム不含Ｔｙｒｏ
ｄｅ溶液中で、３７℃で１５分間インキュベートする。
続いて、ファイン・ボアー・パスツール・ピペットを用
いてその組織をトリチュレートする。ポリ−Ｄ−リシン
でコートした９６ウェル組織培養プレート上に、その細
胞懸濁液を、ウェル当たり１０5細胞で入れた。培地
は、アール塩、１０％熱不活性化牛胎児血清、Ｌ−グル
タミン（２ｍＭ）、グルコース（２１ｍＭ）、ペニシリ
ン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）、及びＫ
Ｃｌ（２５ｍＭ）を含む最小必要培地（ＭＥＭ）からな
る。２４時間後に、培地を、シトシンアラビノシド（１
０μｍ）を含む新鮮な培地と交換して、細胞分裂を阻害
する。培養は、６〜８ＤＩＶで用いるのが好ましい。
ｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔ
ｉ，Ｎ．，Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，“Ｍｏｄｕｌａｔ
ｉｏｎ Ｏｆ Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａ
ｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｉｎｃｒ
ｅａｓｅｓ Ｉｎ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａｌｃｉｕ
ｍ Ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｒａｔ Ｃｅｒｅｂｅｌ
ｌａｒ Ｇｒａｎｕｌｅ Ｃｅｌｌｓ”，Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）に記載の通り
に調製する。この方法では、８日齢ＣＤラットから小脳
を摘出し、１ｍｍの小片に切り刻み、そして０．１％ト
リプシンを含むカルシウム−マグネシウム不含Ｔｙｒｏ
ｄｅ溶液中で、３７℃で１５分間インキュベートする。
続いて、ファイン・ボアー・パスツール・ピペットを用
いてその組織をトリチュレートする。ポリ−Ｄ−リシン
でコートした９６ウェル組織培養プレート上に、その細
胞懸濁液を、ウェル当たり１０5細胞で入れた。培地
は、アール塩、１０％熱不活性化牛胎児血清、Ｌ−グル
タミン（２ｍＭ）、グルコース（２１ｍＭ）、ペニシリ
ン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）、及びＫ
Ｃｌ（２５ｍＭ）を含む最小必要培地（ＭＥＭ）からな
る。２４時間後に、培地を、シトシンアラビノシド（１
０μｍ）を含む新鮮な培地と交換して、細胞分裂を阻害
する。培養は、６〜８ＤＩＶで用いるのが好ましい。
【００５９】ＡＭＰＡレセプター活性誘発45Ｃａ2+摂取 ＡＭＰＡレセプター活性誘発45Ｃａ2+摂取における薬剤
の効果は、ラット小脳顆粒細胞培養物中で試験すること
ができる。９６ウェルプレート中の培養物を、血清不含
培地中で約３時間、続いてＤＴＴ（０．５ｍＭ）、グリ
シン（１０μＭ）、及び薬剤（２×最終濃度）を含み、
Ｍｇ2+を含まない平衡塩溶液［ＮａＣｌ（１２０ｍ
Ｍ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍ
Ｍ）、ＣａＣｌ2（１．８ｍＭ）、グルコース（２２．
０ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（１０．０ｍＭ）（ｐＨ７．
４）］中で１０分間プレインキュベートする。前記の反
応は、ＡＭＰＡレセプターアゴニストカイニン酸（１０
０μＭ）及び45Ｃａ2+（最終比放射能＝２５０Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）を含む前記平衡塩溶液の等容量を急速添加する
ことによって開始する。２５℃で１０分後、45Ｃａ2+含
有溶液をアスピレートし、そして無添加カルシウム及び
ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）を含む氷冷平衡塩溶液中で前記
細胞を洗浄（５×）することによって反応を停止する。
続いて、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で一晩イン
キュベートすることによって細胞を溶解し、続いて溶解
液中の放射活性を決定する。本発明の化合物の全てを試
験したところ、ＩＤ50値は、５μＭより低かった。
の効果は、ラット小脳顆粒細胞培養物中で試験すること
ができる。９６ウェルプレート中の培養物を、血清不含
培地中で約３時間、続いてＤＴＴ（０．５ｍＭ）、グリ
シン（１０μＭ）、及び薬剤（２×最終濃度）を含み、
Ｍｇ2+を含まない平衡塩溶液［ＮａＣｌ（１２０ｍ
Ｍ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍ
Ｍ）、ＣａＣｌ2（１．８ｍＭ）、グルコース（２２．
０ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（１０．０ｍＭ）（ｐＨ７．
４）］中で１０分間プレインキュベートする。前記の反
応は、ＡＭＰＡレセプターアゴニストカイニン酸（１０
０μＭ）及び45Ｃａ2+（最終比放射能＝２５０Ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）を含む前記平衡塩溶液の等容量を急速添加する
ことによって開始する。２５℃で１０分後、45Ｃａ2+含
有溶液をアスピレートし、そして無添加カルシウム及び
ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）を含む氷冷平衡塩溶液中で前記
細胞を洗浄（５×）することによって反応を停止する。
続いて、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で一晩イン
キュベートすることによって細胞を溶解し、続いて溶解
液中の放射活性を決定する。本発明の化合物の全てを試
験したところ、ＩＤ50値は、５μＭより低かった。
【００６０】本発明の組成物は、薬剤学的に許容するこ
とのできる担体１種以上を用いる従来の方法で製剤化す
ることができる。従って、本発明の活性化合物は、経
口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口
（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸
投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入によ
る投与に適当な形態で製剤化することができる。
とのできる担体１種以上を用いる従来の方法で製剤化す
ることができる。従って、本発明の活性化合物は、経
口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口
（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸
投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入によ
る投与に適当な形態で製剤化することができる。
【００６１】経口投与用に、前記の医薬組成物は、薬剤
学的に許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤
（前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロ
リドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロー
ス、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；
崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナトリウム
スターチグリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）を用いる従来方法によって、例え
ば、錠剤又はカプセルの形態にすることができる。前記
錠剤は、当業界にて周知の方法によってコートすること
ができる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シ
ロップ若しくは懸濁液の形態にすることができるか、又
は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと構成する乾
燥生成物にすることができる。前記液体調製物は、薬剤
学的に許容することのできる添加剤、例えば、懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、
又は水素添加した食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチ
ン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えば、アー
モンド油、油状体エステル、又はエチルアルコール）；
及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、又はソルビン酸）を用いる従来方
法によって調製することができる。
学的に許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤
（前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロ
リドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロー
ス、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；
崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナトリウム
スターチグリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリ
ル硫酸ナトリウム）を用いる従来方法によって、例え
ば、錠剤又はカプセルの形態にすることができる。前記
錠剤は、当業界にて周知の方法によってコートすること
ができる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シ
ロップ若しくは懸濁液の形態にすることができるか、又
は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと構成する乾
燥生成物にすることができる。前記液体調製物は、薬剤
学的に許容することのできる添加剤、例えば、懸濁剤
（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、
又は水素添加した食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチ
ン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えば、アー
モンド油、油状体エステル、又はエチルアルコール）；
及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒド
ロキシベンゾエート、又はソルビン酸）を用いる従来方
法によって調製することができる。
【００６２】経頬投与用に、前記の組成物を、従来方法
で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることがで
きる。本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル
法又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化
することができる。注射用の配合物は、保存剤を添加し
た単位投与形態［例えば、アンプル又は多投与量容器中
の形態］にすることができる。前記組成物は、例えば、
油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジ
ョンの形態となることができ、また、製剤化剤（例え
ば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことが
できる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なベヒ
クル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によって
再構成する粉末であることができる。
で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることがで
きる。本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル
法又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化
することができる。注射用の配合物は、保存剤を添加し
た単位投与形態［例えば、アンプル又は多投与量容器中
の形態］にすることができる。前記組成物は、例えば、
油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジ
ョンの形態となることができ、また、製剤化剤（例え
ば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことが
できる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なベヒ
クル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によって
再構成する粉末であることができる。
【００６３】また、本発明の活性化合物は、直腸用組成
物、例えば、坐剤又は保留浣腸（例えば、ココアバター
又は他のグリセリドなどがベースの従来の坐剤を含む）
中に配合することもできる。鼻腔内投与又は吸入による
投与用に、本発明の活性化合物を、患者が握りしめる又
はポンプ操作するポンプスプレー容器からの溶液又は懸
濁液の形態で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他
の適当なガス）の使用による、加圧した容器又はネブラ
イザーからのエアゾールスプレーの提供として、便利に
到達させることができる。加圧したエアゾールの場合に
は、バルブを装備して計測量を到達させることによっ
て、単位投与量を決定することができる。加圧した容器
又はネブライザーは、前記活性化合物の溶液又は懸濁液
を含むことができる。吸入器又はガス注入器中で用いる
カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、
本発明の化合物と適当な粉末ベース（例えば、ラクトー
ス又はデンプン）との混合粉を含んで製剤化することも
できる。
物、例えば、坐剤又は保留浣腸（例えば、ココアバター
又は他のグリセリドなどがベースの従来の坐剤を含む）
中に配合することもできる。鼻腔内投与又は吸入による
投与用に、本発明の活性化合物を、患者が握りしめる又
はポンプ操作するポンプスプレー容器からの溶液又は懸
濁液の形態で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジク
ロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他
の適当なガス）の使用による、加圧した容器又はネブラ
イザーからのエアゾールスプレーの提供として、便利に
到達させることができる。加圧したエアゾールの場合に
は、バルブを装備して計測量を到達させることによっ
て、単位投与量を決定することができる。加圧した容器
又はネブライザーは、前記活性化合物の溶液又は懸濁液
を含むことができる。吸入器又はガス注入器中で用いる
カプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、
本発明の化合物と適当な粉末ベース（例えば、ラクトー
ス又はデンプン）との混合粉を含んで製剤化することも
できる。
【００６４】平均的成人への経口、非経口、又は経頬投
与するための、前記の状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋ
ｅ）］治療用の、本発明の活性化合物の推奨投与量は、
単位投与量当たりの有効成分が０．０１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇとなる量であり、これを例えば１日当たり１〜４回で
投与することができる。
与するための、前記の状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋ
ｅ）］治療用の、本発明の活性化合物の推奨投与量は、
単位投与量当たりの有効成分が０．０１〜５０ｍｇ／ｋ
ｇとなる量であり、これを例えば１日当たり１〜４回で
投与することができる。
【００６５】平均的成人における前記の状態［例えば、
発作（ｓｔｒｏｋｅ）］治療用のエアゾール製剤は、好
ましくは、エアゾールの各計量投与量又は「パフ」が、
本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むように調
節する。エアゾールによる１日の全投与量は、１００μ
ｇ〜１０ｍｇの範囲になるであろう。投与は、１日当た
り数回、例えば、２、３、４、又は８回で、例えば各回
１、２、又は３投与量で与えることができる。
発作（ｓｔｒｏｋｅ）］治療用のエアゾール製剤は、好
ましくは、エアゾールの各計量投与量又は「パフ」が、
本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むように調
節する。エアゾールによる１日の全投与量は、１００μ
ｇ〜１０ｍｇの範囲になるであろう。投与は、１日当た
り数回、例えば、２、３、４、又は８回で、例えば各回
１、２、又は３投与量で与えることができる。
【００６６】
【実施例】以下の実施例において、本発明の化合物の調
製方法を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用
した。特に断らない限り、全てのＮＭＲデータは、ジュ
ーテロクロロホルム中で、２５０、３００、又は４００
ＭＨｚにおいて記録し、供試溶媒からのジューテリウム
ロックシグナルを参照して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ
ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）の単位で報告する。便利さ及
び収率を最大にするために、不活性環境下で、ドライ溶
媒を有する乾燥ガラス器具中で、全ての無水反応を実施
した。特に断らない限り、全ての反応は、磁石製攪拌棒
によって攪拌した。特に断らない限り、全てのマススペ
クトルは、化学的衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は
室温とは、２０℃〜２５℃を意味する。融点は修正して
いない。
製方法を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用
した。特に断らない限り、全てのＮＭＲデータは、ジュ
ーテロクロロホルム中で、２５０、３００、又は４００
ＭＨｚにおいて記録し、供試溶媒からのジューテリウム
ロックシグナルを参照して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ
ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）の単位で報告する。便利さ及
び収率を最大にするために、不活性環境下で、ドライ溶
媒を有する乾燥ガラス器具中で、全ての無水反応を実施
した。特に断らない限り、全ての反応は、磁石製攪拌棒
によって攪拌した。特に断らない限り、全てのマススペ
クトルは、化学的衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は
室温とは、２０℃〜２５℃を意味する。融点は修正して
いない。
【００６７】実施例１：３−（２−クロロ−フェニル）
−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン
−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン テトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピル
アミン（０．０６１ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液
を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１
３４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を
滴下した。溶液を２０分間攪拌し、続いてテトラヒドロ
フラン（０．７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液を滴下
した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌し
た。別の容器中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の
ピコリン酸エチル（０．４９１ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）
の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却
赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、２分間かけ
て、前記の冷却ピコリン酸エチル溶液に加えた。得られ
た混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて放置して
周囲温度まで暖めた。反応物を水で急冷した。混合物を
酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を水
及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮した。残さを、エーテル／ヘキサンによって
トリチュレートし、そして形成した黄色固体を収集及び
乾燥して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオ
ロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−
ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．０５４
ｇ，４０％）を得た。前記化合物の融点は、２５０℃よ
り高かった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−
７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｓｙｍ ｍ，１
Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ） 元素分析： Ｃ21Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６４．０
５；Ｈ，３．３３；Ｎ，１０．６７；実測値＝Ｃ，６
４．１６；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．７２
−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン
−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン テトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピル
アミン（０．０６１ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液
を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１
３４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を
滴下した。溶液を２０分間攪拌し、続いてテトラヒドロ
フラン（０．７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液を滴下
した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌し
た。別の容器中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の
ピコリン酸エチル（０．４９１ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）
の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却
赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、２分間かけ
て、前記の冷却ピコリン酸エチル溶液に加えた。得られ
た混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて放置して
周囲温度まで暖めた。反応物を水で急冷した。混合物を
酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を水
及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
そして濃縮した。残さを、エーテル／ヘキサンによって
トリチュレートし、そして形成した黄色固体を収集及び
乾燥して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオ
ロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−
ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．０５４
ｇ，４０％）を得た。前記化合物の融点は、２５０℃よ
り高かった。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），
７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−
７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｓｙｍ ｍ，１
Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ） 元素分析： Ｃ21Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６４．０
５；Ｈ，３．３３；Ｎ，１０．６７；実測値＝Ｃ，６
４．１６；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．７２
【００６８】実施例２：２−｛２−［６−フルオロ−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル テトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピル
アミン（０．０４６ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液
を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１
３ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴
下した。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフ
ラン（０．７ｍｌ）中の６−フルオロ−２−メチル−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液
を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪
拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中のメチル２−シアノベンゾエート（０．５０ｇ，
３．１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷
却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経
て、３０秒間かけて、前記の冷却メチル２−シアノベン
ゾエート溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３
０分間攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷
し、そして周囲温度まで暖めた。混合物を水で希釈し、
そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出
物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして濃縮した。残さを、シリカゲル（２０×１
００ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフラッシュクロマト
グラフィー処理した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５
０ｍｌ），無し；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍ
ｌ），回収された３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（重量未測定）；３０％酢酸エチル／ヘキサン
（５０ｍｌ），無し；４０％酢酸エチル／ヘキサン（５
０ｍｌ），回収されたメチル２−シアノベンゾエート
（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍ
ｌ），不純物（重量未測定）；６０％酢酸エチル／ヘキ
サン（５０ｍｌ），不純物と所望の生成物との混合物；
７０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），生成物。前
記の生成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残
さを、１％酢酸エチル／エーテルでトリチュレートし、
そして形成した黄色固体を収集及び乾燥して、２−｛２
−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−
イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリ
ル（０．０１７ｇ，１０％）を得た。前記化合物の融点
は、２１３〜２１５℃であった。1 Ｈ ＮＭＲδ：８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９
４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ） 元素分析： Ｃ23Ｈ15ＦＮ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏに関する理論値＝
Ｃ，６８．５７；Ｈ，３．８８；Ｎ，１３．９１；実測
値＝Ｃ，６８．５２，６８．９１；Ｈ，４．１３，４．
２１；Ｎ，１３．２５，１３．２８
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル テトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピル
アミン（０．０４６ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液
を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１
３ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴
下した。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフ
ラン（０．７ｍｌ）中の６−フルオロ−２−メチル−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−キナゾ
リン−４−オン（０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液
を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪
拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）中のメチル２−シアノベンゾエート（０．５０ｇ，
３．１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷
却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経
て、３０秒間かけて、前記の冷却メチル２−シアノベン
ゾエート溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３
０分間攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷
し、そして周囲温度まで暖めた。混合物を水で希釈し、
そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出
物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして濃縮した。残さを、シリカゲル（２０×１
００ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフラッシュクロマト
グラフィー処理した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５
０ｍｌ），無し；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍ
ｌ），回収された３−（２−メチル−ピリジン−３−イ
ル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン（重量未測定）；３０％酢酸エチル／ヘキサン
（５０ｍｌ），無し；４０％酢酸エチル／ヘキサン（５
０ｍｌ），回収されたメチル２−シアノベンゾエート
（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍ
ｌ），不純物（重量未測定）；６０％酢酸エチル／ヘキ
サン（５０ｍｌ），不純物と所望の生成物との混合物；
７０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），生成物。前
記の生成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残
さを、１％酢酸エチル／エーテルでトリチュレートし、
そして形成した黄色固体を収集及び乾燥して、２−｛２
−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−
イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−
２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリ
ル（０．０１７ｇ，１０％）を得た。前記化合物の融点
は、２１３〜２１５℃であった。1 Ｈ ＮＭＲδ：８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），
７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７
（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９
４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ） 元素分析： Ｃ23Ｈ15ＦＮ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏに関する理論値＝
Ｃ，６８．５７；Ｈ，３．８８；Ｎ，１３．９１；実測
値＝Ｃ，６８．５２，６８．９１；Ｈ，４．１３，４．
２１；Ｎ，１３．２５，１３．２８
【００６９】実施例３：２−｛２−［３−（２−クロロ
−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル ２つの同一反応を併置して実施した。テトラヒドロフラ
ン（５．４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．１２
０ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却
し、そしてブチルリチウム（０．２６ｍｌ，０．６５ｍ
ｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を１０
分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の
３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２
０４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃
い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中
で、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のメチル２−シ
アノベンゾエート（１．０２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の
溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤
色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒間かけ
て、前記の冷却メチル２−シアノベンゾエート溶液に加
えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続い
て飽和水性ビカルボネートで急冷し、そして周囲温度ま
で暖めた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで繰
り返し抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。併置して実施した２つの反応からの残さを一緒に
し、そしてシリカゲル（４０×２２０ｍｍ）上で、以下
の溶出手順でフラッシュクロマトグラフィー処理した：
１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；２
０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；３０
％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），不純物（重量未
測定）；４０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），
回収された３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（２５
０ｍｌ），無し；６０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０
ｍｌ），所望の生成物（シリカゲル上の５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンによるｔｌｃのＲｆ＝０．３）。前記の生
成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残さを、
エーテルでトリチュレートし、そして形成した明黄色固
体を収集及び乾燥して、２−｛２−［６−フルオロ−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル（０．０９３ｇ，１
７％）を得た。前記化合物の融点は、２１７〜２１８℃
であった。1 Ｈ ＮＭＲδ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１
Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．
８１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，６
Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ） 元素分析： Ｃ21Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６３．０
９；Ｈ，２．８９；Ｎ，１３．３８；実測値＝Ｃ，６
２．９０；Ｈ，２．８１；Ｎ，１３．０１
−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル ２つの同一反応を併置して実施した。テトラヒドロフラ
ン（５．４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．１２
０ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却
し、そしてブチルリチウム（０．２６ｍｌ，０．６５ｍ
ｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を１０
分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の
３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオ
ロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２
０４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃
い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中
で、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のメチル２−シ
アノベンゾエート（１．０２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の
溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤
色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒間かけ
て、前記の冷却メチル２−シアノベンゾエート溶液に加
えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続い
て飽和水性ビカルボネートで急冷し、そして周囲温度ま
で暖めた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで繰
り返し抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し
た。併置して実施した２つの反応からの残さを一緒に
し、そしてシリカゲル（４０×２２０ｍｍ）上で、以下
の溶出手順でフラッシュクロマトグラフィー処理した：
１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；２
０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；３０
％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），不純物（重量未
測定）；４０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），
回収された３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−
６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（２５
０ｍｌ），無し；６０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０
ｍｌ），所望の生成物（シリカゲル上の５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンによるｔｌｃのＲｆ＝０．３）。前記の生
成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残さを、
エーテルでトリチュレートし、そして形成した明黄色固
体を収集及び乾燥して、２−｛２−［６−フルオロ−３
−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−
３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒド
ロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル（０．０９３ｇ，１
７％）を得た。前記化合物の融点は、２１７〜２１８℃
であった。1 Ｈ ＮＭＲδ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１
Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．
８１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，６
Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ） 元素分析： Ｃ21Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６３．０
９；Ｈ，２．８９；Ｎ，１３．３８；実測値＝Ｃ，６
２．９０；Ｈ，２．８１；Ｎ，１３．０１
【００７０】実施例４〜１０ 以下の表中の実施例４〜１０の化合物を、前記実施例１
〜３で用いた方法と実質的に同じ方法に従って調製し
た。
〜３で用いた方法と実質的に同じ方法に従って調製し
た。
【００７１】
【化８】
【００７２】
【表１】
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】実施例１１：３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン
−４−オンのジアステレオマー２種 テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０．６０ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、−
７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（１．３０ｍ
ｌ，３．２５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下し
た。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン
（７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（１．０４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶
液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容
器中で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−フル
オロベンズアルデヒド（０．５７５ｍｌ，６．３３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。こ
の冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒
間かけて、前記の冷却メチル２−フルオロベンズアルデ
ヒド溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間
攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷し、そし
て周囲温度まで暖めた。混合物を濃縮し、そして残さを
水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、及び水性飽
和重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈した。混合物
を１時間攪拌し、続いて酢酸エチルで繰り返し抽出し
た。一緒にした抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。併置して
実施した２つの反応からの残さを一緒にし、そしてシリ
カゲル（４５×１５０ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理した：２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン（５００ｍｌ），無し；３０％酢酸エチル
／ヘキサン（５００ｍｌ）及び４０％酢酸エチル／ヘキ
サン（５００ｍｌ），３−（２−クロロ−フェニル）−
６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）
−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オンのジアステレオマー２種，いずれも粘性油状体。先
に溶出したジアステレオマーの重量は、０．２３１ｇ
（１７％）であり、以下の物性を示した。1 Ｈ ＮＭＲδ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３，８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１
Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｓ
ｙｍ ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）
７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１
Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，
Ｊ＝２．５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，１７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９，
１７Ｈｚ，１Ｈ） 後から溶出したジアステレオマーの重量は、０．２８３
ｇ（２１％）であり、以下の物性を示した。1 Ｈ ＮＭＲδ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．
５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４
（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝２，
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１
３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，
１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６０
（ｍ，２Ｈ）
ル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン
−４−オンのジアステレオマー２種 テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルア
ミン（０．６０ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、−
７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（１．３０ｍ
ｌ，３．２５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下し
た。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン
（７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
（１．０４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶
液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容
器中で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−フル
オロベンズアルデヒド（０．５７５ｍｌ，６．３３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。こ
の冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒
間かけて、前記の冷却メチル２−フルオロベンズアルデ
ヒド溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間
攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷し、そし
て周囲温度まで暖めた。混合物を濃縮し、そして残さを
水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、及び水性飽
和重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈した。混合物
を１時間攪拌し、続いて酢酸エチルで繰り返し抽出し
た。一緒にした抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。併置して
実施した２つの反応からの残さを一緒にし、そしてシリ
カゲル（４５×１５０ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理した：２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン（５００ｍｌ），無し；３０％酢酸エチル
／ヘキサン（５００ｍｌ）及び４０％酢酸エチル／ヘキ
サン（５００ｍｌ），３−（２−クロロ−フェニル）−
６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）
−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−
オンのジアステレオマー２種，いずれも粘性油状体。先
に溶出したジアステレオマーの重量は、０．２３１ｇ
（１７％）であり、以下の物性を示した。1 Ｈ ＮＭＲδ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３，８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１
Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１
Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ
ｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｓ
ｙｍ ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）
７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１
Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，
Ｊ＝２．５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝
２．５，１７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９，
１７Ｈｚ，１Ｈ） 後から溶出したジアステレオマーの重量は、０．２８３
ｇ（２１％）であり、以下の物性を示した。1 Ｈ ＮＭＲδ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１
Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．
５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４
（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ
＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝２，
８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１
３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，
１Ｈ），５．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄ
ｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６０
（ｍ，２Ｈ）
【００７６】試験例１：ＨＰＬＣによるアトロプ異性体
の分離 ２−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチ
ノニトリルのアトロプ異性体のＨＰＬＣによる分離を、
以下に記載する。 カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 移動相 ０．１％ジエチルアミンを含む ヘキサン／イソプロピルアルコール（７０／３０） 流速 １ｍｌ／分 検出 ＵＶ（２５０ｎＭ） 保持時間（第一アトロプ異性体） １６．６７８分 保持時間（第二アトロプ異性体） ２２．１９５分
の分離 ２−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ
−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イ
ル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチ
ノニトリルのアトロプ異性体のＨＰＬＣによる分離を、
以下に記載する。 カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ 移動相 ０．１％ジエチルアミンを含む ヘキサン／イソプロピルアルコール（７０／３０） 流速 １ｍｌ／分 検出 ＵＶ（２５０ｎＭ） 保持時間（第一アトロプ異性体） １６．６７８分 保持時間（第二アトロプ異性体） ２２．１９５分
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＹ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＹ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＲ ＡＤＲ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 239/90 Ｃ０７Ｄ 239/90 401/06 ２３９ 401/06 ２３９ 401/14 ２３９ 401/14 ２３９ 417/06 ２３９ 417/06 ２３９ (72)発明者 ウィラード マッコーワン ウェルチ，ジ ュニア アメリカ合衆国 06385 コネチカット州 ミスティック市 ペクォット・アベニュ ー 116
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、破線は、場合により存在することのできる二重
結合を意味し；Ａは、ベンゾ又はチエノ縮合芳香族環で
あり；Ｂは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル
基であり；Ｘは、窒素原子又はＣＨであり；Ｒ1は、水
素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されてい
ることのある炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ハ
ロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、及び場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基であり；Ｒ2は、ハロゲン原子、シア
ノ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されている
ことのある炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミ
ノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、場合によりフッ
素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜
６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又は
ＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ3及びＲ4は、水素原
子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されているこ
とのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個
で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ
基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ5、及び−ＣＨ2ＮＲ6
Ｒ7からそれぞれ独立して選択した基であり；Ｒ5は、水
素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）
−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；そしてＲ6及
びＲ7は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）基からそれ
ぞれ独立して選択した基であるか、あるいは、Ｒ6及び
Ｒ7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽
和又は不飽和の４〜７員の環（ここで、前記環の炭素原
子１個は、場合により酸素原子又は窒素原子により置換
されていることがある）である］で表される化合物、又
は薬剤学的に許容することのできる前記化合物の塩。 - 【請求項２】 環Ａが、ベンゾ縮合芳香族環である、請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 環Ｂが、フェニル基、又は２−ピリジル
基である、請求項１又は２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ1が、水素原子又はハロゲン原子であ
り、そしてＲ2が、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のア
ルキル基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の
化合物。 - 【請求項５】 Ｒ1がフッ素原子であり、そしてＲ2が塩
素原子又はメチル基である、請求項１〜３のいずれか一
項に記載の化合物。 - 【請求項６】 実線と破線とで示されている結合が、炭
素−炭素二重結合である、請求項１〜５のいずれか一項
に記載の化合物。 - 【請求項７】 ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フ
ルオロ−２−［２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チ
アゾール−４−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−
４−オン；３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオ
ロ−２−［２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジ
ン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オ
ン；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−
フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン
−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル
−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−
フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒ
ドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロ
ロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−
ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−
ビニル｝−ベンゾニトリル；２−｛２−［３−（２−ク
ロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−
ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−
［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フル
オロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２
−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニ
コチノニトリル；３−（２−クロロ−フェニル）−６−
フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−
イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−
｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−
３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリ
ン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニ
トリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−３
−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒド
ロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニ
ル｝−ベンゾニトリル；及び３−（２−クロロ−フェニ
ル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェ
ニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン
−４−オンからなる群から選択した請求項１に記載の化
合物。 - 【請求項８】 発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、
アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索
硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、
精神病、けいれん、周産期低酸素症、心拍停止、低血糖
性神経損傷、オピエート耐性及び禁断症状、視覚損傷及
び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不
安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキ
ネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠
損から選択した哺乳動物における状態を治療するための
医薬組成物であり、前記状態を治療するのに有効な量の
請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許容すること
のできる担体を含む前記医薬組成物。 - 【請求項９】 グルタメート神経伝達を減少又は阻害す
ることにより治療又は予防を有効とするか又は促進する
ことができる哺乳動物における障害又は状態を治療する
ための医薬組成物であり、前記障害又は状態を治療する
のに有効な量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的
に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物。 - 【請求項１０】 発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外
傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性
側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失
禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、心拍停止、低
血糖性神経損傷、オピエート耐性及び禁断症状、視覚損
傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、
不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジス
キネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳
欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するため
の医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターアンタゴナイ
ズ有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤学的に許
容することのできる担体を含む前記医薬組成物。 - 【請求項１１】 グルタメート神経伝達を減少又は阻害
することにより治療又は予防を、有効とするか又は促進
することができる哺乳動物における障害又は状態を治療
するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターアン
タゴナイズ有効量の請求項１に記載の化合物、及び薬剤
学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成
物。
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