DE69807587T2 - Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten - Google Patents

Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten

Info

Publication number
DE69807587T2
DE69807587T2 DE69807587T DE69807587T DE69807587T2 DE 69807587 T2 DE69807587 T2 DE 69807587T2 DE 69807587 T DE69807587 T DE 69807587T DE 69807587 T DE69807587 T DE 69807587T DE 69807587 T2 DE69807587 T2 DE 69807587T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
salt according
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69807587T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69807587D1 (de
Inventor
Bertrand Leo Chenard
Welch, Jr.
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of DE69807587D1 publication Critical patent/DE69807587D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69807587T2 publication Critical patent/DE69807587T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Chinazolin-4-one der wie nachstehend beschriebenen Formel I, ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten und deren Verwendung bei der Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und Arzneimittel- und Alkoholinduzierten Störungen des zentralen und peripheren Nervensystems.
  • Die Rolle von exzitatorischen Aminosäuren, wie Glutaminsäure und Aspartamsäure, als vorherrschende Mediatoren von exzitatorischer synaptischer Übertragung im zentralen Nervensystem ist gut bekannt. Watkins & Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges und Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989); Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Diese Aminosäuren wirken bei der synaptischen Übertragung hauptsächlich über exzitatorische Aminosäurerezeptoren. Diese Aminosäuren nehmen auch an einer Vielzahl von anderen physiologischen Vorgängen, wie Bewegungssteuerung, Atmung, cardiovasculäre Regulation, sensorische Perzeption und Wahrnehmung, teil.
  • Exzitatorische Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Arten eingeteilt. Rezeptoren, die direkt an die Mündung von Kationenkanälen in der Zellmembran der Neuronen gekuppelt sind, werden "ionotrop" genannt. Diese Rezeptorart wurde in mindestens drei Unterarten eingeteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N- Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol- 4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Die zweite allgemeine Art ist der G-Protein- oder zweite Botengebundene "metabotrope" exzitatorische Aminosäurerezeptor. Diese zweite Art führt, wenn durch die Agonisten Quisqualat, Ibotenat oder trans-1-Aminocyclopentan-1,3-dicarbonsäure aktiviert, zur verstärkten Phosphoinosoitidhydrolyse in der postsynaptischen Zelle. Beide Rezeptorarten scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang der exzitatorischen Wege zu vermitteln, sondern nehmen auch an der Modifizierung einer synaptischen Verbindung während der Entwicklung und den Veränderungen in der Wirksamkeit von synaptischer Übertragung während des Lebens teil. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).
  • Die zu starke oder ungeeignete Stimulierung von exzitatorischen Aminosäurerezeptoren führt zur Schädigung oder zum Verlust neuronaler Zellen aufgrund eines Mechanismus, der als Exzitotoxizität bekannt ist. Es wurde angenommen, dass dieser Vorgang die neuronale Degeneration in einer Vielzahl von Zuständen vermittelt. Die medizinischen Konsequenzen solcher neuronaler Degeneration machen die Linderung dieser degenerativen neurologischen Vorgänge zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
  • Exzitatorische Aminosäure-Exzitotoxizität ist in die Pathophysiologie einer Vielzahl von neurologischen Störungen verwickelt. Diese Exzitotoxizität ist in die Pathophysiologie von akuten und chronischen neurodegenerativen Zuständen, wie Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimer-Krankheit, Huntington Corea, amyotrophe laterale Sklerose, Epilepsie, AIDS-induzierte Demenz, perinatale Hypoxie, Hypoxie (wie solche Zustände, verursacht durch Strangulierung, Operation, Dampfinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzinfarkt, hypoglycämische neuronale Schädigung, okulare Schädigung und Retinopathie, idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinson-Krankheit und cerebrale Fehler, anschließend an Herz-Bypass-Chirurgie und -Verpflanzung, einbezogen. Andere neurologische Zustände, die durch Glutamatfehlfunktion verursacht werden, erfordern Neuromodulation. Diese anderen neurologischen Zustände schließen Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Opiattoleranz, Angstzustände, Emesis, Hirnödem, chronischen und akuten Schmerz, Konvulsionen, retinale Neuropathie, Tinnitus und tardive Dyskinesie ein. Es wird angenommen, dass die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie ein AMPA- Rezeptor-Antagonist, beim Behandeln dieser Störungen und/oder Vermindern des Grades an neurologischer Schädigung, die mit diesen Störungen verbunden ist, brauchbar ist. Es wird angenommen, dass die exzitatorischen Aminosäurerezeptor-(EAA)- Antagonisten auch als analgetische Mittel verwendbar sind.
  • US-A-4 183 931 offenbart Chinazolinonderivate, die als ZNS-Depressantien und Antikonvulsantien verwendbar sind.
  • Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass AMPA- Rezeptor-Antagonisten bei fokalen und globalen Ischämiemodellen neuroprotektiv sind. Es wurde mitgeteilt, dass der konkurrierende AMPA-Rezeptor-Antagonist NBQX (2,3-Dihydroxy-6- nitro-7-sulfamoylbenzo[f-]-chinoxalin) beim Verhindern von globaler und fokaler Ischämieschädigung wirksam ist. Sheardown et al., Science, 247, 571 (1990); Buchan et al., Neuroreport, 2, 473 (1991); LePeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Der nichtkonkurrierende AMPA-Rezeptor-Antagonist GKYI 52466 erwies sich als wirksames neuroprotektives Mittel bei globalen Ratten-Ischämiemodellen. LaPeillet et al., Brain Research, 571, 115 (1992). Diese Untersuchungen lassen stark vermuten, dass die verzögerte neuronale Degeneration bei Hirnischämie Glutamat-Exzitotoxizität beinhaltet, die mindestens zum Teil durch AMPA-Rezeptoraktivierung vermittelt wird. Somit können AMPA-Rezeptor-Antagonisten sich als neuroprotektive Mittel verwendbar erweisen und verbessern das neurologische Auftreten von cerebraler Ischämie beim Menschen.
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin die Punktlinie gegebenenfalls eine Doppelbindung wiedergibt:
  • A einen kondensierten aromatischen Benzo- oder Thieno-Ring darstellt;
  • B Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl darstellt;
  • X N darstellt;
  • R¹ aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Cyano, Halogen, Amino, Nitro und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, ausgewählt ist;
  • R² Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Hydroxy, H-C(=O)-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-O-C(=O)- oder NH&sub2;-C(=O)- darstellt;
  • R³ und R&sup4; unabhängig aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Halogen, Cyano, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, -C(=O)H, -CH&sub2;OR&sup5; und -CH&sub2;NR&sup6;R&sup7; ausgewählt sind;
  • R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl oder -C(=O)(C&sub1;-C&sub6;) Alkyl darstellt; und
  • R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und -C(=O)(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind;
  • oder R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, worin eines der Kohlenstoffatome eines solchen Rings gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann (beispielsweise ein Morpholin-, Piperidin-, Pyrrolidin-, Piperazin-, Azetidin-, Pyrrol-, Pyridin- oder Oxazolinring);
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze in den vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung verwendbar sind, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, sauren Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat-, sauren Citrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat-, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)] Salze.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R¹ Fluor darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ring A Benzo darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ring A Benzo darstellt und R¹ Fluor darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ring A Benzo darstellt, R¹ Fluor darstellt, R² Chlor darstellt und die durch sowohl durchgehende als auch Punktlinien wiedergegebene Bindung eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R² Halogen, Methyl oder Trifluormethyl darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R¹ Fluor darstellt und R² Chlor darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin R³ und R&sup4; unabhängig aus 2-Cyano, 3- Cyano, 2-Formyl, 3-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, 3-Halogen, 2-Halogen und 3- CH&sub2;NR&sup6;R&sup7; ausgewählt sind.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ring A Benzo darstellt, R¹ Fluor darstellt, Ring B 2-Pyridyl oder Phenyl darstellt und R³ Cyano darstellt.
  • Andere Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, worin Ring B Phenyl oder 2-Pyridyl darstellt.
  • Andere speziellere Ausführungsformen dieser Erfindung sind die nachstehenden:
  • (a) Verbindungen der Formel I, worin Ring A Benzo darstellt;
  • (b) Verbindungen der Formel I, worin Ring A Thieno darstellt;
  • (c) Verbindungen der Formel I, worin Ring B Phenyl darstellt;
  • (d) Verbindungen der Formel I, worin Ring B Pyridyl oder Pyrimidyl darstellt;
  • (e) Verbindungen der Formel I, worin die sowohl durch eine durchgezogene als auch eine Punktlinie wiedergegebene Bindung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung darstellt;
  • (f) Verbindungen der Formel I, worin die sowohl durch eine durchgezogene als auch eine Punktlinie wiedergegebene Bindung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt; und
  • (g) Verbindungen der Formel I, worin R³ Fluor, Cyano, Wasserstoff oder -CH&sub2;NR&sup6;R&sup7; darstellt, worin R&sup6; und R&sup7;, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperazinring darstellen.
  • Beispiele für spezielle Verbindungen der Formel I sind:
  • 2-{2-[3-(2-Chlor-pyrid-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-nicotinonitril;
  • 3-(2-Chlor-pyrid-3-yl)-2-[2-(3-diethylaminomethylphenyl)-2-hydroxy-ethyl]-6-fluor-3H-chinazolin-4-on;
  • 2-{2-[3-(2-Chlor-pyrid-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-6-methyl-nicotinonitril;
  • 2-{2-[3-(2-Chlor-pyrid-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-4-methyl-benzonitril;
  • 2-{2-[3-(2-Chlor-pyrid-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-benzonitril.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, verursacht durch Strangulation, Operation, Rauchinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, retinaler Neuropathie, Tinnitus, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz- Bypass-Operationen und -Verpflanzung bei einem Säuger, umfassend eine beim Behandeln eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, verursacht durch Strangulation, Operation, Rauchinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, retinaler Neuropathie, Tinnitus, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz-Bypass-Operationen und -Verpflanzung bei einem Säuger, umfassend Verabreichen an einen Säuger bei Bedarf einer solchen Behandlung einer beim Behandeln eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I.
  • Diese Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, deren Behandlung oder Verhinderung durch Vermindern oder Inhibieren der Glutamat-Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine beim Behandeln einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, dessen Behandlung durch Vermindern oder Inhibieren der Glutamat-Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen bei Bedarf einer solchen Behandlung einer beim Behandeln einer solchen Störung oder eines solchen Zustands wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, an einen Säuger.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, verursacht durch Strangulation, Operation, Rauchinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, retinaler Neuropathie, Tinnitus, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz- Bypass-Operationen und -Verpflanzung bei einem Säuger, umfassend eine wirksame AMPA-Rezeptor-entgegenwirkende Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln eines Zustands, ausgewählt aus Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, verursacht durch Strangulation, Operation, Rauchinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, retinaler Neuropathie, Tinnitus, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz-Bypass-Operationen und - Verpflanzung bei einem Säuger, umfassend Verabreichen an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf, einer AMPA- Rezeptor-entgegenwirkenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutischen Salzes davon.
  • Die Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, deren/dessen Behandlung durch Vermindern oder Inhibieren der Glutamat-Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend eine AMPA- Rezeptor-entgegenwirkende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Behandeln einer Störung oder eines Zustands, deren/dessen Behandlung durch Vermindern oder Inhibieren von Glutamat-Neurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassend Verabreichen an einen Säuger, der solcher Behandlung bedarf, einer AMPA-Rezeptor-entgegenwirkenden, wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, können die hierin angeführten Alkylgruppen sowie die Alkyleinheiten von anderen hierin angeführten Gruppen (beispielsweise Alkoxy) linear oder verzweigt sein, und sie können auch cyclisch sein (beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder linear oder verzweigt sein und cyclische Einheiten enthalten.
  • Der hierin verwendete Begriff "Behandeln" bezieht sich auf das Umwandeln, Lindern, Inhibieren des Fortschreitens von oder Verhindern der Störung oder des Zustands, auf den sich ein solcher Begriff bezieht, oder ein oder mehrere Symptom(e) von solcher Störung oder solchen Zustands. Der Begriff "Behandlung", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Wirkung des Behandelns, wie "Behandeln", der unmittelbar vorstehend definiert ist.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, beziehen sich "Halo" und "Halogen", wie hierin verwendet, auf Fluor, Brom, Chlor oder Jod.
  • Die Verbindungen der Formel I können chirale Zentren aufweisen und können in verschiedenen enantiomeren oder diastereomeren Formen vorkommen. Diese Erfindung bezieht sich auf alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren, die vorstehend zur Behandlung definiert sind, die diese enthalten bzw. dieselben anwenden.
  • Aufgrund des Substituenten in Position "2" und den Carbonylgruppen in Position "4" in dem Chinazolin-4-on der Formel I kann der an dem Stickstoff in Position "3" gebundene Ring nicht frei rotieren. Diese begrenzte Rotation bedeutet, dass Verbindungen der Formel I in zwei isomeren Formen oder Atropisomeren vorkommen. Diese Atropisomere können getrennt sein.
  • Diese Erfindung schließt beispielsweise jene Stereoisomere der Verbindungen der Formel I, die Atropisomere darstellen, ein. Atropisomere sind isomere Verbindungen, die chiral sind; das heißt, das jeweilige Isomer kann nicht auf sein Spiegelbild gelegt werden und die Isomeren, einmal getrennt, drehen polarisiertes Licht in gleiche, jedoch entgegengesetzte Richtungen. Atropisomere unterscheiden sich von Enantiomeren darin, dass Atropisomere kein einziges asymmetrisches Atom besitzen. Solche Verbindungen sind Konformationsisomere, die vorkommen, wenn die Rotation um eine Einfachbindung in dem Molekül verhindert ist, oder, als ein Ergebnis von sterischen Wechselwirkungen mit anderen Teilen des Moleküls, stark verlangsamt ist und die Substituenten an beiden Enden der Einfachbindung unsymmetrisch sind. Eine detaillierte Mitteilung über Atropisomere kann in Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 101-102 (4. Ausgabe 1992) und in Oki, Top. Stereochem., 14, 1-81 (1983), gefunden werden.
  • Die nachstehende Struktur gibt den Atropisomerismus der Verbindung der Formel I an.
  • Die fett gedruckten Linien in Formel Ia weisen aus, dass die fett gedruckten Atome und die daran gebundenen Gruppen sterisch so eingeschränkt sind, dass sie orthogonal oberhalb der Ebene des Chinazolinonrings vorliegen. Die sterische Einschränkung erfolgt aufgrund der Rotationsenergiegrenze, die freie Rotation, um die Einfachbindung, die den Stickstoff in Position "3" des Chinazolinonrings an der X-enthaltenden Aryl-Pyridyl-Gruppe verbindet, verhindert.
  • Jene Verbindungen der Formel I, in denen die durch sowohl durchgehende als auch Punktlinien wiedergegebene Bindung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung darstellt, werden mindestens ein chirales Zentrum, zusätzlich zu jenem mit Atropisomerie, enthalten. Solche Verbindungen werden deshalb mindestens in vier stereoisomeren Formen vorliegen.
  • Die vorstehenden Formeln I und Ia schließen Verbindungen ein, die mit den angegebenen identisch sind, ausgenommen der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope davon ersetzt sind. Solche Verbindungen können als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und in Bindungsassays Verwendbar sein.
  • Die vorstehenden Formeln I und Ia schließen Verbindungen ein, die mit den angegebenen identisch sind; ausgenommen der Tatsache, dass ein oder mehrere Wasserstoff- oder Kohlenstoffatome durch Isotope davon ersetzt sind. Solche Verbindungen sind als Forschungs- und Diagnosewerkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und in Bindungsassays verwendbar. Spezielle Anwendungen in der Forschung schließen Radioliganden-Bindungsassays, Autoradiographieuntersuchungen und in-vivo-Bindungsuntersuchungen ein.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können gemäß den Verfahren von Schema 1 hergestellt werden. In Reaktionsschema 1 und der nachstehenden Erörterung sind, sofern nicht anders ausgewiesen, Ringe A und B und Substituenten R¹ bis R&sup7; wie vorstehend für Formel I definiert. Schema 1 Schema 2
  • Schema 1 erläutert die Verfahren zum Synthetisieren der Verbindungen der Formel I. Bezugnehmend auf Schema 1 kann eine Verbindung der Formel V in ein Acetamid der Formel IV durch Reaktion mit Acetylchlorid und Acetanhydrid in Gegenwart einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Dimethoxethan (DME), t-Butylmethylether, Dichlorethan, Tetrahydrofuran (THF) und Dioxan ein. Geeignete Basen schließen Trialkylamine, wie Triethylamin und Tributylamin, Dimethylaminopyridin und Kaliumcarbonat, vorzugsweise Triethylamin, ein. Die Temperatur dieser Reaktion kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 100ºC liegen, und die Reaktionen werden im Allgemeinen für etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden ablaufen. Vorzugsweise wird die Reaktion bei 0ºC bis 30ºC für etwa 3 Stunden ausgeführt.
  • Das Acetamid der Formel IV kann zur Bildung einer Verbindung der Formel III durch Reaktion mit einem Dehydratisierungsmittel in Gegenwart eines Katalysators in einem trockenen, reaktionsinerten Lösungsmittel cyclisiert werden. Geeignete dehydratisierende Mittel schließen Acetanhydrid, Phosphorpentoxid, Dicyclohexylcarbodiimid und Acetylchlorid ein. Acetanhydrid ist bevorzugt. Geeignete Katalysatoren schließen Natrium- oder Kaliumacetat, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Bortrifluoridetherat ein. Natriumacetat ist bevorzugt. Geeignete Lösungsmittel schließen Dioxan, Toluol, Diglym und Dichlorethan ein. Die Temperatur für diese Reaktion kann im Bereich von etwa 0ºC bis etwa 150ºC liegen, und die Reaktion wird typischerweise für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden ausgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Dioxan bei etwa 80ºC bis 120ºC für etwa 3 bis 10 Stunden durchgeführt.
  • Alternativ kann die Verbindung der Formel V direkt durch Umsetzen derselben mit Acetanhydrid in Gegenwart eines sauren Katalysators in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel III umgewandelt werden. Beispiele für saure Katalysatoren, die verwendet werden können, sind Essigsäure, Schwefelsäure und p-Toluolsulfonsäure. Essigsäure ist bevorzugt. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Toluol und Xylol. Essigsäure ist auch das bevorzugte Lösungsmittel. Die Temperatur des Reaktionsgemisches kann im Bereich von etwa 20ºC bis etwa 150ºC liegen. Typischerweise setzt man das Gemisch etwa 10 Minuten bis etwa 10 Stunden um. Die Reaktion wird vorzugsweise bei etwa 80ºC bis 120ºC für etwa 2 bis 5 Stunden ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel III, gebildet durch eines der vorstehenden Verfahren, kann dann mit einem Amin der Formel
  • in einem polaren protischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Bildung der Verbindung der Formel II umgesetzt werden. Geeignete saure Katalysatoren schließen Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure und Schwefelsäure ein, wobei Essigsäure bevorzugt ist. Geeignete polare protische Lösungsmittel schließen Essigsäure, Methanol, Ethanol und Isopropanol ein, wobei Essigsäure bevorzugt ist. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 20ºC bis etwa 150ºC für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise etwa 80ºC bis 120ºC für etwa 6 Stunden, ausgeführt.
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel IV direkt in eine Verbindung der Formel II durch Umsetzen derselben mit einem dehydratisierenden Mittel, einem Amin der Formel VIII, wie vorstehend beschrieben, und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgewandelt werden. Beispiele für dehydratisierende Mittel, die verwendet werden können, sind Phosphortrichlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid und Thionylchlorid, wobei Phosphortrichlorid bevorzugt ist. Geeignete Basen schließen Pyridin, Diisopropylamin, Lutidin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin und N-Methylmorpholin ein. Beispiele für Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Toluol, Dioxan, THF, Chlorbenzol, DME, Cyclohexan, Benzol und Xylol. Vorzugsweise wird als Base Pyridin verwendet und die Reaktion wird in einem Toluollösungsmittel ausgeführt. Wenn die vereinigten Reaktanten flüssig sind, kann die Reaktion unter gewissen Umständen unverdünnt ablaufen. Die Temperatur kann im Bereich von etwa 50ºC bis etwa 150ºC liegen und das Reaktionsgemisch wird im Allgemeinen für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden reagieren lassen, wobei die Reaktion vorzugsweise bei etwa 80ºC bis 120ºC für etwa 2 bis 8 Stunden durchgeführt wird.
  • Die Verbindung der Formel II wird dann mit einer starken Base, wie Lithiumdiisopropylamid (LDA), Lithiumdiethylamid, Natriumhydrid, oder Lithium- oder Natriumhexamethyldisilylazid (LiHMDS oder NaHMDS), vorzugsweise LDA oder LiHMDS, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, Ether, Dioxan oder DME, vorzugsweise Ether oder THF, bei einer Temperatur von etwa -100ºC bis etwa 100ºC, vorzugsweise zwischen etwa -80ºC und -50ºC, deprotoniert. Das so gebildete Anion wird mit einem Aldehyd der Formel IX oder einem Ester der Formel X umgesetzt,
  • worin Q eine Gruppe darstellt, die die nukleophile Addition an die Carbonylgruppe der Formel X (beispielsweise OR&sup8; oder SR&sup8;, worin R&sup8; Methyl, Ethyl, Phenyl oder 2-Pyridyl darstellt), unter Bildung einer Verbindung der Formel I, erleichtert.
  • Die Verbindung der Formel IX oder X kann zu der Anionenlösung (normale Addition) gegeben werden oder die Anionenlösung kann zu der Verbindung der Formel IX oder X (inverse Addition) gegeben werden. Während beide Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, ist inverse Addition bevorzugt. Auch wenn Natriumhydrid als Base verwendet wird, wird das erhaltene Anion mit einer Verbindung der Formel X umgesetzt, wobei die bevorzugte Reaktionstemperatur von etwa 0ºC bis etwa 80ºC beträgt und die Reagenzien mit Formeln II und X in dem Reaktionsgemisch gleichzeitig oder in dem normalen Additionsmodus vereinigt werden können. (Siehe J. Med. Chem., 1990, 33, 161).
  • Alternativ kann eine Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel II gemäß den in Schema 2 beschriebenen Verfahren umgewandelt werden. Die so gebildete Verbindung der Formel II kann dann zu der gewünschten Verbindung der Formel I gemäß den Verfahren von Schema 1 umgewandelt werden. Bezugnehmend auf Schema 2 wird eine Verbindung der Formel V mit einem Kupplungsmittel, einem Amin der Formel VIII, wie vorstehend beschrieben, und einer Base in einem reaktionsinerten Lösungsmittel umgesetzt, um eine Verbindung der Formel VI zu bilden. Beispiele für geeignete Kupplungsmittel, die die Carbonsäurefunktionalität aktivieren, sind Dicyclohexylcarbodiimid, N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid, 2-Ethoxy- 1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ), Carbonyldiimidazol (CDI) und Diethylphosphorylcyanid. Geeignete Basen schließen Dimethylaminopyridin (DMAP) und Triethylamin ein. Dimethylaminopyridin ist bevorzugt. Ein Katalysator, wie Hydroxybenzotriazol (HBT), kann verwendet werden. Das Kuppeln wird in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösungsmittel, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel schließen Acetonitril, Dichlormethan, Dichlorethan und Dimethylformamid ein. Das bevorzugte Lösungsmittel ist Dichlormethan. Die Temperatur der vorstehend erwähnten Reaktion ist im Allgemeinen etwa -30 bis etwa 80ºC und ist vorzugsweise etwa 0 bis etwa 25ºC.
  • Die Verbindung der Formel VI kann durch Reaktion mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid in Gegenwart einer Base (beispielsweise einem Trialkylamin, wie Triethylamin oder Tributylamin, Dimethylaminopyridin oder Kaliumcarbonat) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel VII umgewandelt werden. Geeignete Lösungsmittel schließen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran und Chloroform, vorzugsweise Methylenchlorid, ein. Vorzugsweise wird Triethylamin als Base verwendet. Diese Reaktion wird im Allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 50ºC für etwa 1 Stunde bis etwa 10 Stunden, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur für etwa 3 Stunden, ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VII wird durch Reaktion mit Triphenylphosphin, einer Base und einem Dialkylazodicarboxylat, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel II cyclisiert. Beispiele für Basen, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Pyridin, Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin, wobei 4-Dimethylaminopyridin bevorzugt ist. Geeignete Lösungsmittel schließen Dimethylformamid, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran und Dioxan ein, wobei Dioxan bevorzugt ist. Typischerweise wird diese Reaktion bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis etwa 125ºC für etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, vorzugsweise bei etwa 100ºC für etwa 8 bis 15 Stunden, durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel II können gemäß den Verfahren, beschrieben in Miyashita et al., Heterocycles, 42, 2, 691-699 (1996), hergestellt werden.
  • Sofern nicht anders ausgewiesen, ist der Druck von jeder der vorstehend genannten Reaktionen nicht kritisch. Im Allgemeinen werden die Reaktionen bei einem Druck von etwa einer bis etwa drei Atmosphären, vorzugsweise bei Umgebungsdruck (etwa eine Atmosphäre), durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basischer Natur sind, sind in der Lage, eine breite Vielzahl von verschiedenen Salzen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren zu bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Säuger pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz zu isolieren und dann einfach das Letztere zurück zu der freien Basenverbindung durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz umzuwandeln und anschließend die freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Basenverbindungen werden durch Behandeln der Basenverbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässerigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, leicht hergestellt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die zum Herstellen der pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Basenverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, die nicht-toxische Säureadditionssalze bilden; das heißt Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen enthalten, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat- oder Bisulfat-, Phosphat- oder saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Citrat- oder saure Citrat-, Tartrat- oder Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat- und Pamoat- [das heißt 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3- naphthoat)] -Salze.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon (nachstehend auch als die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bezeichnet) sind zur Behandlung von neurodegenerativen, psychotropen und Arzneimittel- oder Alkohol-induzierten Mängeln verwendbar und sind starke AMPA- Rezeptor-Antagonisten. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können deshalb bei der Behandlung oder Verhinderung von Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, Epilepsie, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Hypoxie (wie Zustände, verursacht durch Strangulation, Operation, Rauchinhalation, Asphyxiation, Ertrinken, Ersticken, Elektrokution oder Arzneimittel- oder Alkoholüberdosis), Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz, Suchtmittelentzug (wie Alkoholismus und Arzneimittelsucht, einschließlich Opiat-, Kokain- und Nikotinsucht), Augenschädigung, Retinopathie, retinaler Neuropathie, Tinnitus, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson-Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem oder akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz-Bypass-Operationen und -Verpflanzung bei einem Säuger, verwendet werden.
  • Die in-vitro- und in-vivo-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf AMPA-Rezeptor-Antagonismen können durch Verfahren bestimmt werden, die dem Durchschnittsfachmann zugänglich sind. Ein Verfahren zum Bestimmen der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Inhibierung von Pentylentetrazol-(PTZ)-induzierten Anfällen. Ein weiteres Verfahren zum Bestimmen der Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Blockade von AMPA-Rezeptoraktivierunginduzierter &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme.
  • Ein spezifisches Verfahren zum Bestimmen der Inhibierung von Pentylentetrazol-(PTZ)-induzierten Anfällen ist wie nachstehend. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Inhibierung von Pentylentetrazol-(PTZ)-induzierten Anfällen bei Mäusen kann gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt werden. Dieses Assay bestimmt die Fähigkeit der Verbindungen, Anfälle und Tod, erzeugt durch PTZ, zu blockieren. Die genommenen Messungen sind die Latenz zu klonischen und tonischen Anfällen und Tod. ID&sub5;&sub0;-Werte werden, bezogen auf Prozent Schutz, bestimmt.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River, mit einem Gewicht von 14-16 g beim Erhalt und 25-35 g zur Testzeit, dienen als Subjekte für diese Versuche. Die Mäuse werden 13 pro Käfig unter Standard-Laboratoriumsbedingungen bei einem L : D/7 Uhr morgens: 7 Uhr abends, Lichtzyklus für mindestens 7 Tage vor dem Versuch, gehalten. Nahrung und Wasser sind nach Belieben bis zur Testzeit verfügbar.
  • Die Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelträger werden von der Verbindungslöslichkeit abhängen, jedoch wird das Screening typischerweise unter Verwendung von Salzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Salzlösung) als Injektionsträger ausgeführt.
  • Den Mäusen werden die Testverbindungen oder Träger (i.p., s.c. oder p.o.) verabreicht und sie werden in Gruppen zu Fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Bei einem vorbestimmten Zeitraum nach diesen Injektionen wird den Mäusen eine Injektion von PTZ (i.p., 120 mg/kg) verabreicht und diese in einzelne Plexiglaskäfige gesetzt. Die während dieses Fünf- Minuten-Testzeitraums genommenen Messungen sind: (1) Latenz auf klonische Anfälle, (2) Latenz auf tonische Anfälle und (3) Latenz auf Tod. Die behandelten Gruppen werden mit der Träger-behandelten Gruppe durch Kruskal-Wallis-Anova- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen. Der prozentuale Schutz wird für jede Gruppe (Anzahl an Individuen, die keinen Anfall oder Tod zeigten, wie ausgewiesen als eine Bewertung von 300 Sekunden) bei jeder Messung berechnet. Die ID&sub5;&sub0;-Werte werden durch Prohibitanalyse (Biostat) bestimmt.
  • Ein weiteres Verfahren zum Bestimmen der Aktivität der Verbindungen ist, die Wirkung der Verbindungen auf motorische Koordination bei Mäusen zu bestimmen. Diese Aktivität kann gemäß dem nachstehenden Verfahren bestimmt werden.
  • Männliche CD-1-Mäuse von Charles River, mit einem Gewicht von 14-16 g beim Erhalt und 25-35 g zur Testzeit, dienen als Subjekte für diese Versuche. Die Mäuse werden 13 pro Käfig unter Standard-Laboratoriumsbedingungen bei einem L : D/7 Uhr morgens: 7 Uhr abends Lichtzyklus für mindestens 7 Tage vor dem Versuch gehalten. Nahrung und Wasser sind nach Belieben bis zur Testzeit verfügbar.
  • Alle Verbindungen werden in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Arzneimittelträger werden von der Verbindungslöslichkeit abhängen, jedoch wird das Screening typischerweise unter Verwendung von Salzlösung, destilliertem Wasser oder E : D : S/5 : 5 : 90 (5% Emulphor, 5% DMSO und 90% Salzlösung) als Injektionsträger ausgeführt.
  • Die für diese Untersuchungen verwendete Apparatur besteht aus einer Gruppe von fünf Drahtsiebquadraten mit 13,34 · 13,34 cm, aufgehängt an 11,43 cm langen Stahlstangen, die mit einer 165,1 cm langen Stange befestigt sind, die sich 38,1 cm erhöht über der Laborbank befindet. Die Drahtsiebquadrate können umgedreht werden.
  • Den Mäusen werden Testverbindungen oder Träger (i.p., s.c. oder p.o.) verabreicht und sie werden in Gruppen zu Fünf in Plexiglaskäfige gesetzt. Bei einem vorbestimmten Zeitraum nach diesen Injektionen werden die Mäuse oben auf die Drahtsiebquadrate gesetzt und angestoßen, sodass sie umgekehrt nach unten hängen. Während eines Testzeitraums von einer Minute werden die Mäuse mit 0 eingestuft, wenn sie von dem Sieb herunterfallen, 1, wenn sie nach unten hängen und 2, wenn sie die Oberseite erklimmen. Die Behandlungsgruppen werden mit der Träger-behandelten Gruppe mit Hilfe der Kruskal-Wallis- und Mann-Whitney-U-Tests (Statview) verglichen.
  • Ein spezielles Verfahren zum Bestimmen der Blockade von AMPA-Rezeptoraktivierung-induzierter &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme wird nachstehend beschrieben.
    • Neuronale primäre Kulturen
  • Die primären Kulturen von Ratten-cerebellaren granulären Neuronen werden, wie von Parks, T.N., Artman, L.D., Alasti, N. und Nemeth, E.F., Modulation Of N-Methyl-D- Aspartate Receptor-Mediated Increases In Cytosolic Calcium In Cultured Rat Cerebellar Granule Cells, Brain Res. 552, 13-22 (1991) beschrieben, hergestellt. Gemäß diesem Verfahren werden Cerebella von 8 Tage alten CD-Ratten entfernt, in 1-mm- Stücke geschnitten und 15 Minuten bei 37ºC in Calcium- Magnesium-freier Tyrode's-Lösung, die 0,1% Trypsin enthält, inkubiert. Das Gewebe wird dann unter Verwendung einer fein gebohrten Pasteur-Pipette verrieben. Die Zellsuspension wird auf Poly-D-Lysin-beschichteten 96-Vertiefungs-Gewebekulturplatten bei 10&sup5; Zellen pro Vertiefung plattiert. Das Medium besteht aus Minimalem Essentiellem Medium (MEM) mit Earle's Salzen, 10% Wärme-inaktiviertem Fötalem Rinder-Serum, 2 mM L- Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin-Streptomycin (100 Einheiten pro ml) und 25 mM KCl. Nach 24 Stunden wird das Medium durch frisches Medium, enthaltend 10 uM Cytosinarabinosid zum Inhibieren von Zellteilung, ersetzt. Die Kulturen sollten bei 6-8 DIV verwendet werden.
    • AMPA-Rezeptoraktivierung-induzierte &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-Aufnahme
  • Die Wirkungen von Arzneimitteln auf eine AMPA-Rezeptoraktivierung-induzierte &sup4;&sup5;C²&spplus;-Aufnahme kann in Rattencerebellären granulären Zellkulturen geprüft werden. Die Kulturen in 96-Vertiefungs-Platten werden für ungefähr 3 Stunden in serumfreiem Medium vorinkubiert und dann 10 Minuten in einer Mg²&spplus;-freien, ausgeglichenen Salzlösung (in mM: 120 NaCl, 5 KCl, 0,33 NaH&sub2;PO&sub4;, 1,8 CaCl&sub2;, 22,0 Glucose und 10,0 HEPES bei pH 7,4), enthaltend 0,5 mM DTT, 10 uM Glycin und Arzneimittel bei 2x Endkonzentration. Die Reaktion wird durch schnelle Zugabe eines gleichen Volumens der ausgeglichenen Salzlösung, enthaltend 100 uM AMPA-Rezeptor-Agonist Kainsäure und &sup4;&sup5;Ca²&spplus; (spezifische End-Aktivität 250 Ci/mMol), begonnen. Nach 10 Minuten bei 25ºC wird die Reaktion durch Belüften der &sup4;&sup5;Ca²&spplus;-enthaltenden Lösung und Waschen der Zellen 5x in einer eiskalten, ausgeglichenen Salzlösung, enthaltend kein zugesetztes Calcium und 0,5 mM EDTA, gestoppt. Die Zellen werden dann durch Inkubation in 0,1% Triton-X100 über Nacht lysiert und die Radioaktivität des Lysats wird dann bestimmt. Alle erfindungsgemäßen Verbindungen, die getestet wurden, hatten IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 5 uM.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in herkömmlicher Weise unter Verwendung von einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern formuliert werden. Somit können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe für orale, bukkale, transdermale (beispielsweise Pflaster), intranasale, parenterale (beispielsweise intravenöse, intramuskuläre oder subkutane) oder rektale Verabreichung oder in einer Form, die zur Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist, formuliert werden.
  • Zur oralen Verabreichung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen die Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln, hergestellt durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgelierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose), Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumphosphat), Gleitmitteln (beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum oder Siliziumdioxid), Sprengmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglycollat) oder Netzmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), hergestellt werden. Die Tabletten können durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen zur oralen Verabreichung können die Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen annehmen, oder sie können als ein Trockenprodukt zum Aufbau mit Wasser oder anderem geeigneten Träger vor der Verwendung dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können durch herkömmliche Mittel mit pharmazeutisch verträglichen Additiven, wie suspendierenden Mitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Methylcellulose oder hydrierbare essbare Fette), emulgierenden Mitteln (beispielsweise Lezithin oder Acacia), nicht-wässerige Träger (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester oder Ethylalkohol) und Konservierungsmittel (beispielsweise p-Hydroxybenzoesäuremethyl- oder -propylester oder Sorbinsäure), hergestellt werden.
  • Zur bukkalen Verabreichung kann die Zusammensetzung die Form von Tabletten oder Pastillen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden, annehmen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zur parenteralen Verabreichung durch Injektion, einschließlich der Verwendung herkömmlicher Katheterisierungstechniken oder Infusion, formuliert werden. Die Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosierungsform, beispielsweise in Ampullen oder in Mehrfach-Dosisbehältern mit zugefügtem Konservierungsmittel, dargereicht werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässerigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel, wie suspendierende, stabilisierende und/oder dispergierende Mittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform zum Wiederaufbauen mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können auch in rektale Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistieren, beispielsweise enthaltend herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, formuliert werden.
  • Zur intranasalen Verabreichung oder Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe geeigneterweise in Form einer Lösung oder Suspension aus einem Pumpsprühbehälter, der gequetscht oder von dem Patienten gepumpt wird, oder als eine Aerosolsprühdarreichung aus einem unter Druck gesetzten Behälter oder einem Zerstäuber, mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, beispielsweise Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. Im Fall eines unter Druck gesetzten Aerosols kann die Dosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils zum Freisetzen einer abgemessenen Menge bestimmt werden. Der unter Druck gesetzte Behälter oder Nebulisator kann eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffs enthalten. Kapseln oder Patronen (hergestellt beispielsweise aus Gelatine) zur Verwendung in einem Inhalator oder Insufflator können formuliert werden, welche ein Pulvergemisch einer erfindungsgemäßen Verbindung und einer geeigneten Pulvergrundlage, wie Lactose oder Stärke, enthalten.
  • Eine vorgeschlagene Dosis für die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zur oralen, parenteralen oder bukkalen Verabreichung an den durchschnittlichen erwachsenen Patienten zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Schlaganfall) ist 0,01 bis 50 mg/kg des Wirkbestandteils pro Einheitsdosis, die beispielsweise 1- bis 4-mal über den Tag verabreicht werden könnte.
  • Aerosolformulierungen zur Behandlung der vorstehend erwähnten Zustände (beispielsweise Schlaganfall) bei einem durchschnittlichen erwachsenen Menschen werden vorzugsweise derart angeordnet, dass eine abgemessene Dosis oder ein abgemessener "Stoß" Aerosol 20 ug bis 1000 ug der erfindungsgemäßen Verbindung enthält. Die tägliche Gesamtdosis mit einem Aerosol wird im Bereich von 100 ug bis 10 mg liegen. Die Verabreichung kann verschiedene Male täglich, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 8-mal, gegeben beispielsweise in 1, 2 oder 3 Dosen jeweils, erfolgen.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Kommerzielle Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Alle NMR-Daten wurden bei 250, 300 oder 400 MHz in Deuterochloroform aufgezeichnet, sofern nicht anders ausgewiesen, und werden in parts per million (δ) angegeben und beziehen sich auf das Deuterium-Locksignal aus dem Probenlösungsmittel. Alle nicht-wässerigen Reaktionen wurden in trockenen Glasgefäßen mit trockenen Lösungsmitteln unter Inertatmosphäre, zur Übereinkunft und um die Ausbeuten zu maximieren, ausgeführt. Alle Reaktionen wurden mit einem Magnetstabrührer, sofern nicht anders ausgewiesen, gerührt. Sofern nicht anders ausgewiesen, wurden alle Massenspektren unter Verwendung chemischer Zustandsbedingungen erhalten. Umgebungs- oder Raumtemperatur bezieht sich auf 20-25ºC. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
    • BEISPIEL 1 2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4- dihydro-chinazolin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-benzonitril
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (0,046 ml, 0,47 mMol) in Tetrahydrofuran (2,7 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (0,13 ml, 0,32 mMol, 2,5 N in Hexanen) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 6-Fluor-2-methyl-3-(2-methyl- pyridin-3-yl)-3H-chinazolin-4-on (0,10 g, 0,37 mMol) in Tetrahydrofuran (0,7 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde intensiv rot und wurde 30 Minuten gerührt. In einem getrennten Gefäß wurde eine Lösung von 2-Cyanobenzoesäuremethylester (0,50 g, 3,1 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) hergestellt und auf -78ºC gekühlt. Die kalte, rote Anionenlösung wurde zu der kalten 2-Cyanobenzoesäuremethylesterlösung über Kanüle innerhalb 30 Sekunden gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 30 Minuten bei -78ºC gerührt und dann mit einer gesättigten wässerigen Bicarbonatlösung gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert.
  • Der Rückstand wurde an Kieselgel (20 · 100 mm), wobei die Elution wie nachstehend verläuft: 10% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) nichts; 20% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml), ungewogenes gewonnenes 3-(2-Methyl-pyridin-3-yl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on; 30% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) nichts; 40% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) ungewogener gewonnener 2-Cyanobenzoesäuremethylester; 50% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) ungewogene Verunreinigung; 60% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) Gemisch von Verunreinigung und gewünschtem Produkt; 70% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) Produkt, flash-chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit 1% Essigsäureethylester /Ether verrieben und der gelbe, sich bildende Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, unter Gewinnung von 0,017 g (10%) 2-{2-[6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-benzonitril, das hatte: Fp. 213-215ºC; ¹H NMR δ 8,70 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,58-7,38 (m, 6H), 4,94 (s, 1H), 2,44 (s, 3H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub5;FN&sub4;O&sub2;·0,25 H&sub2;O: C 68,57; H 3,88; N 13,91. Gefunden: C 68,52, 68,91; H 4,13, 4,21; N 13,25, 13,28.
    • BEISPIEL 2 2-{2-[3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4- dihydro-chinazolin-2-yl]-1-hydroxy-vinyl}-benzonitril
  • Zwei identische Reaktionen wurden nebeneinander ablaufen lassen. Eine Lösung von Diisopropylamin (0,120 ml, 0,91 mMol) in Tetrahydrofuran (5,4 ml) wurde auf -78ºC gekühlt und Butyllithium (0,26 ml, 0,65 mMol, 2,5 N in Hexanen) wurde tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten gerührt und dann wurde eine Lösung von 3-(2-Chlor-pyridin-3- yl)-6-fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on (0,204 g, 0,70 mMol) in Tetrahydrofuran (5 ml) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde intensiv rot und wurde 30 Minuten gerührt. In einem getrennten Gefäß wurde eine Lösung von 2-Cyanobenzoesäuremethylester (1,02 g, 6,33 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) hergestellt und auf -78ºC gekühlt. Die kalte, rote Anionenlösung wurde zu der kalten 2-Cyanobenzoesäuremethylesterlösung über eine Kanüle innerhalb 30 Sekunden gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 1 Stunde bei -78ºC gerührt und dann mit gesättigter wässeriger Bicarbonatlösung gestoppt und auf Umgebungstemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und wiederholt mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Die Rückstände von den zwei nebeneinander gelaufenen Reaktionen wurden vereinigt und an Kieselgel (40 · 220 mm), wobei die Elution wie nachstehend verläuft: 10% Essigsäureethylester/Hexan (250 ml) nichts; 20% Essigsäureethylester/Hexan (250 ml) nichts; 30% Essigsäureethylester/Hexan (50 ml) ungewogene Verunreinigung; 40% Essigsäureethylester/Hexan (250 ml) ungewogenes gewonnenes 3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6- fluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on; 50% Essigsäureethylester/Hexan (250 ml) nichts; 60% Essigsäureethylester/Hexan (250 ml) gewünschtes Produkt (DC Rf = 0,3 mit 50% Essigsäureethylester/Hexan an Kieselgel), flash-chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben und der hellgelbe, sich bildende Feststoff wurde gesammelt und getrocknet, unter Gewinnung von 0,093 g (17%) 2-{2-[6-Fluor-3- (2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-1- hydroxy-vinyl}-benzonitril, das hatte: Fp. 217-218ºC; ¹H NMR δ 8,60 (dd, J = 3,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 3,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,58- 7,42 (m, 6H), 4,98 (s, 1H). Analyse berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub2;ClFN&sub4;O&sub2;: C 63,09; H 2,89; N 13,38. Gefunden: C 62,90; H 2,81; N 13,01.
  • Die Titelverbindungen von Beispiel 3 und 4 in der nachstehenden Tabelle wurden im Wesentlichen gemäß den gleichen Verfahren, die vorstehend in Beispielen 1 und 2 angewendet wurden, hergestellt.
    • TRENNUNG VON ATROPISOMER DURCH HPLC
  • Die HPLC-Trennung der Atropisomere von 2-{[3-(2- Chlor-phenyl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl]-1- hydroxy-vinyl}-6-methyl-nicotinnitril wird nachstehend beschrieben. (Diese Verbindungen bilden keinen Teil der Erfindung.)
  • Säule Chiralpak AD
  • Mobile Phase 70 : 30 Hexan : Isopropylalkohol mit 0,1% Diethylamin
  • Fließgeschwindigkeit 1 ml/min
  • Detektion UV (250 nM)
  • Retentionszeit (erstes Atropisomer) 16,678 Minuten
  • Retentionszeit (zweites Atropisomer) 22,195 Minuten

Claims (12)

1. Verbindung der Formel
worin die Punktlinie gegebenenfalls eine Doppelbindung wiedergibt;
A einen kondensierten aromatischen Benzo- oder Thieno-Ring darstellt;
B Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl darstellt;
X N darstellt;
R¹ aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Cyano, Halogen, Amino, Nitro und (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, ausgewählt ist;
R² Halogen, Cyano, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Nitro, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)Alkylthio, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Hydroxy, H-C(=O)-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-O-C(=O)- oder NH&sub2;-C(=O)- darstellt;
R³ und R&sup4; unabhängig aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, Halogen, Cyano, Hydroxy(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Fluoratomen, -C(=O)H, -CH&sub2;OR&sup5; und -CH&sub2;NR&sup6;R&sup7; ausgewählt sind;
R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl oder -C(=O)(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt; und
R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und -C(=O)(C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind;
oder R&sup6; und R&sup7; zusammengenommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen vier bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, worin eines der Kohlenstoffatome eines solchen Rings gegebenenfalls durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze solcher Verbindungen.
2. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin B Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidyl darstellt.
3. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1 oder 2, worin Ring A Benzo darstellt.
4. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin Ring B Phenyl oder 2-Pyridyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, worin R¹ Wasserstoff oder Halogen darstellt und R² Halogen oder (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl darstellt.
6. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R¹ Fluor darstellt und R² Chlor oder Methyl darstellt.
7. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1-6, worin die durch eine durchgehende Linie und eine Punktlinie wiedergegebene Bindung eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung darstellt.
8. Verbindung oder Salz nach Anspruch 1, worin die Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
2-(2-(3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-hydroxy-vinyl)-nicotinonitril;
2-(2-(3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-hydroxy-vinyl)-6-methyl-nicotinonitril;
2-(2-(6-Fluor-3-(2-methyl-pyridin-3-yl)-4-oxo-3,4-dihydrochinazolin-2-yl)-1-hydroxy-vinyl)-benzonitril;
2-(2-(3-(2-Chlor-pyridin-3-yl)-6-fluor-4-oxo-3,4-dihydro-chinazolin-2-yl)-1-hydroxy-vinyl)-benzonitril;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung oder Salz nach einem vorangehenden Anspruch und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
10. Verbindung oder Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Verwendung in der Medizin.
11. Verwendung einer Verbindung oder eines Salzes nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung oder eines Zustands, wobei die Behandlung oder Prävention davon durch Vermindern oder Inhibieren der Glutamatneurotransmission bei einem Säuger bewirkt oder erleichtert werden kann.
12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei der Zustand aus Schlaganfall, zerebraler Ischämie, Wirbelsäulentrauma, Kopftrauma, Alzheimerkrankheit, Huntington Chorea, amyotropher Lateralsklerose, AIDS-induzierter Demenz, Muskelspasmen, Migränekopfschmerzen, Harninkontinenz, Psychose, Konvulsionen, perinataler Hypoxie, Herzstillstand, hypoglycämischer neuronaler Schädigung, Opiattoleranz und -entzug, Augenschädigung und Retinopathie, idiopatischer und arzneimittelinduzierter Parkinson- Krankheit, Angstzustand, Emesis, Hirnödem, chronischem und akutem Schmerz, tardiver Dyskinesie und zerebralen Defiziten anschließend an Herz-Bypass-Operationen und -Verpflanzung bei einem Säuger ausgewählt ist.
DE69807587T 1997-06-09 1998-06-09 Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten Expired - Fee Related DE69807587T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4908397P 1997-06-09 1997-06-09

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69807587D1 DE69807587D1 (de) 2002-10-10
DE69807587T2 true DE69807587T2 (de) 2003-01-16

Family

ID=21957966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69807587T Expired - Fee Related DE69807587T2 (de) 1997-06-09 1998-06-09 Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten

Country Status (10)

Country Link
US (1) US6060479A (de)
EP (1) EP0884316B1 (de)
JP (2) JP3591760B2 (de)
AT (1) ATE223399T1 (de)
BR (1) BR9803704A (de)
CA (1) CA2239705C (de)
DE (1) DE69807587T2 (de)
DK (1) DK0884316T3 (de)
ES (1) ES2181130T3 (de)
PT (1) PT884316E (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6444816B1 (en) 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
US7671200B2 (en) 1999-10-27 2010-03-02 Cytokinetics, Inc. Quinazolinone KSP inhibitors
US7230000B1 (en) 1999-10-27 2007-06-12 Cytokinetics, Incorporated Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
AU2002346471A1 (en) 2001-11-20 2003-06-10 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
US20040152694A1 (en) * 2003-02-04 2004-08-05 Istvan Kurucz Methods and compositions for treating inflammatory disorders of the airways
GB0405034D0 (en) * 2004-03-05 2004-04-07 Novartis Ag Organic compounds
ME01224B (me) * 2005-04-04 2013-06-20 Eisai R&D Man Co Ltd Jedinjenja dihidropiridina za liječenje neurodegenerativnih bolesti i demencije
TWI409070B (zh) * 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節ｔｒｐｖ３功能之化合物
CA2660431C (en) * 2006-08-31 2015-03-17 The Governors Of The University Of Alberta Method of inhibition of respiratory depression using positive allosteric ampa receptor modulators
ITRM20060491A1 (it) * 2006-09-15 2008-03-16 Giuseppe Campiani Composti attivi sui recetori glutammatergici
JP2010505811A (ja) * 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
WO2008140750A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
ES2387539T3 (es) 2008-01-30 2012-09-25 Shin Poong Pharmaceutical Co. Ltd. Nuevo derivado de quinazolina-2,4-diona, y composiciones para la profilaxis y tratamiento de enfermedades nerviosas craneales conteniendo el mismo derivado
EP2338492A1 (de) 2009-12-24 2011-06-29 Universidad del Pais Vasco Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Alzheimer
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
EP4096661A4 (de) 2020-01-29 2024-03-06 Kamari Pharma Ltd. Verbindungen und zusammensetzungen zur verwendung beim behandeln von hauterkrankungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4183931A (en) * 1977-09-08 1980-01-15 Research Corporation 2-Ketoalkyl-4(3H)-quinazolinones
EP0901487B9 (de) * 1996-05-15 2004-09-29 Pfizer Inc. 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone

Also Published As

Publication number Publication date
JP3591760B2 (ja) 2004-11-24
EP0884316B1 (de) 2002-09-04
JP2004250458A (ja) 2004-09-09
DE69807587D1 (de) 2002-10-10
PT884316E (pt) 2002-12-31
DK0884316T3 (da) 2002-10-07
JPH1179996A (ja) 1999-03-23
MX9804631A (es) 1998-12-31
CA2239705C (en) 2002-06-11
EP0884316A1 (de) 1998-12-16
ATE223399T1 (de) 2002-09-15
US6060479A (en) 2000-05-09
BR9803704A (pt) 2000-03-21
ES2181130T3 (es) 2003-02-16
CA2239705A1 (en) 1998-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69807587T2 (de) Quinazolin-4-on AMPA Antagonisten
DE69824157T2 (de) Atropisomere von 3-aryl-4(3h)-chinazolinonen und ihre verwendung als ampa-rezeptor
DE69722613T2 (de) 2,3,6-trisubstituierte 4(3h)-chinazolinone
DE69716810T2 (de) 2,3-Disubstituierte-(5,6)-heteroarylkondensierte-pyrimidin-4-one
DE60309057T2 (de) Azabicycloderivate als antagonisten des muscarinischen rezeptors
CA2240138C (en) Quinazolin-4-one ampa antagonists
US6627755B1 (en) Quinazolin-4-one AMPA antagonists
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DE60006340T2 (de) 2-(3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl)-N-methyl-N-(6-morpholin-4-yl-4-o-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramid
DE69823339T2 (de) Atropisomere 3-heteroaryl-4(3h)-chinazolinone zur behandlung von neurodegenerativen und cns-trauma zuständen
DE69533284T2 (de) Neue cyclische und acyclische amide zur erhöhung der neurotransmitter ausschüttung
DE69830450T2 (de) Neue Atropisomere von 2,3-Disubstituierten-(5,6)-heteroarylkondensierten-pyrimidin-4-onen
DE69718338T2 (de) 3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituierte 2-aminocarbonsäurederivate
DE69104475T2 (de) Harnstoffderivate, ihre herstellung und deren enthaltende arzneimittel.
DE69922936T2 (de) Verwendung von indol-2,3-dione-3-oximderivate als ampa-antagonisten
DE69514532T2 (de) Indol-2,3-dione-3-oximderivate, ihre herstellung und verwendung
EP0938485A1 (de) Benzoxazolderivat mit affinität zu bindungsstellen von aminosäurerezeptoren
DE69827614T2 (de) Chinoxalindionen
DE69426581T2 (de) Isatinoxim-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
MXPA98004631A (en) Antagonists quinazolin-4-ona del a
MXPA99007991A (en) Atropisomers of 3-heteroaryl-4(3h)-quinazolinones for the treatment of neurodegenerative and cns-trauma related conditions
MXPA99008012A (en) Atropisomers of 3-aryl-4(3h)-quinazolinones and their use as ampa-receptor antagonists
MXPA98004632A (en) Ampa antagonists based on quinazolin-4-o

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee