JP2004250458A - キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト - Google Patents

キナゾリン−４−オンａｍｐａアンタゴニスト Download PDF

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Abstract

【課題】 キナゾリン−４−オンＡＭＰＡアンタゴニストを提供する。
【解決手段】 式（Ｉ）：【化１】

Figure 2004250458

で表される化合物［例えば、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン］。

Description

本発明は、以下に記載の式（Ｉ）で表されるキナゾリン−４−オン、それらの薬剤学的に許容することのできる塩、それらを含む医薬組成物、並びに神経変性、向精神性、及び薬剤及びアルコール誘発性の中枢神経系及び末端神経系の障害を治療することへの使用に関する。
中枢神経系における興奮性シナプス伝達の主要な媒介物質としての興奮性アミノ酸（例えば、グルタミン酸及びアスパラギン酸）の役割は、完全に確立している［Ｗａｔｋｉｎｓ
＆ Ｅｖａｎｓ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２１，１６５（１９８１）；Ｍｏｎａｇｈａｎ，Ｂｒｉｄｇｅｓ，ａｎｄ
Ｃｏｔｍａｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２９，３６５（１９８９）；Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ａｎｄ
Ｈｏｎｏｒｅ，Ｔｒａｎｓ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１１，２５（１９９０）］。これらのアミノ酸は、主に興奮性アミノ酸レセプターを介してシナプス伝達において機能する。また、これらのアミノ酸は、多様な他の生理的過程、例えば、運動制御、呼吸、心臓血管調節、感覚的知覚、及び認識にも関係する。
興奮性アミノ酸レセプターは、２つの総括的タイプに分類される。神経の細胞膜中におけるカチオンチャンネル開口部に直接結合するレセプターを、「イオノトロピック（ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃ）」と称する。このタイプのレセプターは、選択的アゴニスト［Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）、及びカイニン酸（ＫＡ）］の脱分極作用によって規定される少なくとも３つのサブタイプに分かれる。第２の総括的タイプは、Ｇ−タンパク質又はセカンドメッセンジャーと結合する「メタボトロピック（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ）」な興奮性アミノ酸レセプターである。この第２のタイプのレセプターは、アゴニスト［キスカレート、イボテネート（ｉｂｏｔｅｎａｔｅ）、又はトランス−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸］によって活性化された場合に、シナプス後細胞中でホスホイノシチド加水分解の向上をもたらす。いずれのタイプのレセプターも、興奮性経路に沿って正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、生涯を通じてのシナプス伝達能率の発達及び変化の間に、シナプス連絡の変形にも関係していると考えられる[
Ｓｃｈｏｅｐｐ，Ｂｏｃｋａｅｒｔ，ａｎｄ Ｓｌａｄｅｃｚｅｋ．Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１，５０８（１９９０）； ＭｃＤｏｎａｌｄａｎｄ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１５，４１（１９９０）］。
興奮性アミノ酸レセプターの過剰又は不適当な刺激は、興奮毒性として知られている機構によって、神経細胞に、損傷又は欠損をもたらす。この過程は、多様な状態における神経変性を媒介すると言われている。前記神経変性の医学的な帰結から、これらの変性的神経過程の減少が、重要な治療の目標となる。
興奮性アミノ酸の興奮毒性は、多くの神経障害の病態生理学と結びつけられてきた。この興奮毒性は、急性及び慢性の神経変性状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損］の病理生体学と結びつけられてきた。グルタメート機能障害によって起こる他の神経学的状態は、神経修飾を要求する。これらの他の神経学的状態としては、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、オピエート耐性、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、けいれん、網膜神経障害、耳鳴り、及び晩発性ジスキネジーを挙げることができる。神経保護剤、例えばＡＭＰＡレセプターアンタゴニストの使用は、前記の障害を治療すること及び／又は前記の障害に関連する神経学的損傷の総量を減少することに有用であると考えられている。また、興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）レセプターアンタゴニストは、鎮痛剤としても有用であると考えられている。
ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストが病巣の及び全体の虚血モデルにおいて神経保護的であることが、いくつかの研究によって示されている。競合的ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストのＮＢＱＸ（２，３−ジヒドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ［ｆ−］キノキサリン）が、全体及び病巣虚血性損傷の防止に有効であると報告されている［
Ｓｈｅａｒｄｏｗｎら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４７，５７１（１９００）；Ｂｕｃｈａｎら，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，２，４７３（１９９１）； ＬａＰｅｉｌｌｅｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）］。非競合的ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストＧＫＹＩ５２４６６が、全体虚血モデルラットにおいて有効な神経保護剤であることが示されている［ ＬｅＰｅｉｌｌｅｔら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７１，１１５（１９９２）］。これらの研究は、脳虚血における遅延した神経変性が、ＡＭＰＡレセプター活性化によって少なくとも一部が媒介されたグルタメート興奮毒性に関係することを強く示唆している。従って、ＡＭＰＡレセプターアンタゴニストは、神経保護剤として有用であることがわかり、またヒトにおける大脳虚血の神経学的結果を改善することができる。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2004250458
［式中、破線は、場合により存在することのできる二重結合を意味し；Ａは、ベンゾ又はチエノ縮合芳香族環であり；Ｂは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル基であり；Ｘは、窒素原子又はＣＨであり；Ｒ1は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基であり；Ｒ2は、ハロゲン原子、シアノ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＮＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ3及びＲ4は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ2ＯＲ5、及び−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7からそれぞれ独立して選択した基であり；Ｒ5は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；そしてＲ6及びＲ7は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の４〜７員の環（ここで、前記環の炭素原子１個は、場合により酸素原子又は窒素原子により置換されていることがある）〔例えば、モルホリン環、ピペリジン環、ピロリジン環、ピペラジン環、アゼチジン環、ピロール環、ピリジン環、又はオキサゾリン環〕を形成する］で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできる前記化合物の塩に関する。
また、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩にも関する。前記本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の例は、Ｒ1がフッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環である式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子である、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であり、Ｒ2が塩素原子であり、そして実線と破線とで示されている結合が炭素−炭素二重結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、Ｒ2が、ハロゲン原子、メチル基、又はトリフルオロメチル基である式（Ｉ）で表される化合物である。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、Ｒ1がフッ素原子であり、そしてＲ2が塩素原子である、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、Ｒ3及びＲ4が、２−シアノ基、３−シアノ基、２−ホルミル基、３−（炭素数１〜６のアルキル）基、３−ハロゲン原子、２−ハロゲン原子、及び３−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7からそれぞれ独立して選択した基である、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ａがベンゾ縮合芳香族環であり、Ｒ1がフッ素原子であり、環Ｂが２−ピリジル基又はフェニル基であり、そしてＲ3がシアノ基である、式（Ｉ）で表される化合物である。式（Ｉ）で表される好ましい化合物の他の例は、環Ｂがフェニル基又は２−ピリジル基である、式（Ｉ）で表される化合物である。
本発明のより具体的な実施態様は、以下のとおりである。
（ａ）環Ａがベンゾ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表される化合物。
（ｂ）環Ａがチエノ縮合芳香族環である、式（Ｉ）で表される化合物。
（ｃ）環Ｂが、フェニル基である、式（Ｉ）で表される化合物。
（ｄ）環Ｂが、ピリジル基又はピリミジル基である、式（Ｉ）で表される化合物。
（ｅ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素単結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物；
（ｆ）実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素二重結合を意味する、式（Ｉ）で表される化合物；及び（ｇ）Ｒ3が、フッ素原子、シアノ基、水素原子、又は−ＣＨ2ＮＲ6Ｒ7であり；Ｒ6及びＲ7が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環、ピロリジン環、又はピペラジン環を形成する、式（Ｉ）で表される化合物。
式（Ｉ）で表される化合物の具体例は：３−（６−クロロ−２−クロロ−フェニル）−２−［２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；２−｛２−［６−クロロ−３−（２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ニコチノニトリル；３−（２−クロロ−フェニル）−２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−６−フルオロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−［２−（３−ジエチルアミノメチル−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３−（２−フルオロ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン；２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−［６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−フルオロ−ニコチノニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル；２−｛２−［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−〔３−（２−メチル−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−フルオロ−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−４−メチル−ベンゾニトリル；２−｛２−〔３−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル；及び２−｛２−〔３−（２−クロロ−ピリジ−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル〕−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリルである。
また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物であり、前記状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態の治療が必要な哺乳動物に、前記治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む、前記状態を治療する方法に用いることができる。
また、本発明は、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とするか又は促進することができる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、前記障害又は状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
また、本発明は、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に有効なその塩を、前記障害又は状態を治療するのに有効な量で投与することを含む、哺乳動物における、前記障害又は状態を治療する方法にも用いることができる。
また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
また、本発明は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した状態の治療が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ＡＭＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量で投与することを含む、哺乳動物における前記状態を治療する方法にも用いることができる。
また、本発明は、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とするか又は促進することができる哺乳動物における障害又は状態を治療するための医薬組成物であり、ＡＭＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量の式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含む前記医薬組成物にも関する。
また、本発明は、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療を有効とするか又は促進することができる障害又は状態の治療が必要な哺乳動物に、式（Ｉ）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、ＡＭＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量で投与することを含む、哺乳動物における前記障害又は状態を治療する方法にも用いることができる。
本明細書において、アルキル基、及び他の基（例えば、アルコキシ基）におけるアルキル部分は、特に断らない限り、直鎖状又は分枝状であることができる。また、環状（例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基）、又は環状部分を含む直鎖状若しくは分枝状であることもできる。
本明細書において、「治療する」とは、その用語が使用される障害若しくは状態の経過、又は前記障害若しくは状態の症状１以上の進行を逆転する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）か、あるいは前記の用語が使用される障害若しくは状態、又は前記障害若しくは状態の症状１以上を予防することを意味する。本明細書において、「治療」とは、前記の「治療する」行為を意味する。
本明細書において、「ハロゲン原子」とは、特に断らない限り、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、又はヨウ素原子を意味する。
式（Ｉ）で表される化合物は、キラル中心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー形態及びジアステレオマー形態で存在することができる。本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の全ての光学異性体及び全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。更に、本発明は、それらを含む全ての前記医薬組成物及びそれらを用いる全ての前記治療方法に関する。
式（Ｉ）で表されるキナゾリン−４−オン中の、２位における置換基及び４位のカルボニル基によって、３位で窒素原子に結合する環は、自由に回転することができない。この限定された回転は、式（Ｉ）で表される化合物が、２種の異性形態又はアトロプ異性体で存在することを意味している。これらのアトロプ異性体は、分離することができる。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体、すなわちアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体とは、キラルな異性体化合物である。すなわち、各異性体は、その鏡像と重なることができず、それらの異性体は、一度分離されると、偏光を同じ（但し、反対方向）に回転させる。アトロプ異性体は、不整原子を１個も持たない点で、エナンチオマーとは区別される。前記化合物は、配座的（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ）異性体である。それは、分子中の単結合の回りの回転が、その分子中の他の部分との立体的相互作用の結果として、妨げられるか又は非常に遅延化され、そして前記単結合の両端部における各置換基が非対称である場合に発生する。アトロプ異性体の詳細な説明は、Ｊｅｒｒｙ
Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１０１−１０２（第４版，１９９２）及びＯｋｉ，Ｔｏｐ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍ．，１４，１−８１（１９８３）に記載されている。
式（Ｉ）で表される化合物のアトロプ異性を、以下の構造式（Ｉａ）に示す。
Figure 2004250458
式（Ｉａ）において、太線は、前記の太線部の原子及びそれらに結合する基が、キナゾリノン環の平面に対して直交して存在するように立体的に制限されていることを意味する。この立体的制限は、キナゾリノン環の３位の窒素原子とＸ−含有アリール基（フェニル基又はピリジル基）とを結合している単結合の回りの自由回転を妨げる回転エネルギーバリアによるものである。
実線と破線とで示されている結合が、炭素−炭素単結合を意味している式（Ｉ）で表される化合物は、アトロプ異性に用いるものに加えて、キラル中心少なくとも１個を含むことになる。従って、前記化合物は、少なくとも４種の立体異性形態で存在することになる。
前記の式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおりの化合物が含まれるが、水素原子、炭素原子、又は他の原子の１個以上が、それらの同位体によって置換される点も考慮すべきである。前記化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合分析において、研究及び診断の道具として有用になりえる。
前記の式（Ｉ）で表される化合物及び式（Ｉａ）で表される化合物には、それらで示したとおりの化合物が含まれるが、水素原子又は炭素原子の１個以上が、それらの同位体によって置換される点も考慮すべきである。前記化合物は、代謝の薬物動態学的研究及び結合分析において、研究及び診断の道具として有用である。研究における特定の適用としては、放射性リガンド結合分析、オートラジオグラフィー実験、及びイン・ビボ結合実験を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される化合物は、反応工程式（１）に記載の方法に従って調製することができる。反応工程式及びそれに続く記載において、環Ａ及び環Ｂ、並びに置換基Ｒ1〜Ｒ7は、特に断らない限り、前記の式（Ｉ）における定義と同じ意味である。
反応工程式（１）
Figure 2004250458
反応工程式（２）
Figure 2004250458
反応工程式（１）は、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法を示す。反応工程式（１）に記載のように、反応不活性溶媒中で、塩基の存在下で、塩化アセチル又は無水酢酸と反応させることによって、式（Ｖ）で表される化合物を、式（IV）で表されるアセトアミドに変換することができる。適当な溶媒としては、塩化メチレン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジオキサンを挙げることができる。適当な塩基としては、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン及びトリブチルアミン）、ジメチルアミノピリジン、及び炭酸カリウム、好ましくはトリエチルアミンを挙げることができる。この反応の温度は、約０℃〜約１００℃の範囲にすることができ、そして反応は、一般的に、約１時間〜約１０時間で実施することができる。前記の反応は、好ましくは、約０℃〜３０℃で、約３時間で実施する。
式（IV）で表されるアセトアミドは、ドライな反応不活性溶媒中で、触媒の存在下で、脱水剤と反応させることによって環化して、式（III）で表される化合物を形成することができる。適当な脱水剤としては、無水酢酸、五酸化リン、ジシクロヘキシルカルボジイミド、及び塩化酢酸を挙げることができ、無水酢酸が好ましい。適当な触媒としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びボロントリフルオライドエーテレートを挙げることができ、酢酸ナトリウムが好ましい。適当な溶媒としては、ジオキサン、トルエン、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）、及びジクロロエタンを挙げることができる。この反応の温度は、約０℃〜約１５０℃の範囲にすることができ、典型的には、約１時間〜約２４時間で前記反応を実施する。前記反応は、好ましくは、ジオキサン中で、約８０℃〜１２０℃で、約３〜１０時間で実施する。
あるいは、式（Ｖ）で表される化合物を、反応不活性溶媒中で、酸触媒の存在下で、無水酢酸と反応させることによって、式（III）で表される化合物に直接変換することもできる。使用可能な酸触媒としては、例えば、酢酸、硫酸、及びｐ−トルエンスルホン酸を挙げることができ、酢酸が好ましい。使用可能な溶媒としては、例えば、トルエン及びキシレンを挙げることができ、また、酢酸は好ましい溶媒でもある。前記反応混合物の温度は約２０℃〜約１５０℃の範囲にすることができる。典型的には、前記の混合物は、約１０分〜約１０時間で反応させることができる。前記の反応は、好ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜５時間で実施する。
続いて、前記のいずれかの経路で形成された式（III）で表される化合物を、酸触媒の存在下で、極性プロトン性（ｐｒｏｔｉｃ）溶媒中で、式（VIII）
Figure 2004250458
で表されるアミンと反応させて、式（II）で表される化合物を形成することができる。適当な酸触媒としては、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及び硫酸を挙げることができ、酢酸が好ましい。好ましい極性プロトン性溶媒としては、酢酸、メタノール、エタノール、及びイソプロパノールを挙げることができ、酢酸が好ましい。この反応は、一般的に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、約１時間〜約２４時間で、好ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約６時間で実施する。
あるいは、式（IV）で表される化合物は、反応不活性溶媒中で、脱水剤、前記の式（VIII）で表されるアミン、及び塩基と反応させることによって、式（II）で表される化合物に直接変換することもできる。使用可能な脱水剤としては、例えば、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、及び塩化チオニルを挙げることができ、三塩化リンが好ましい。適当な塩基としては、ピリジン、ジイソプロピルアミン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、及びＮ−メチルモルホリンを挙げることができる。使用可能な溶媒としては、例えば、トルエン、ジオキサン、ＴＨＦ、クロロベンゼン、ＤＭＥ、クロロヘキサン、ベンゼン、及びキシレンを挙げることができる。好ましくは、塩基としてピリジンを使用して、トルエン溶媒中で前記の反応を実施する。或る状況下では、前記の反応体の組合せが液体である場合に、前記の反応をそれらのみで実施することができる。温度は約５０℃〜約１５０℃の範囲にすることができ、一般的には、前記の反応混合物は、約１時間〜約２４時間で反応させることができる。前記の反応は、好ましくは、約８０℃〜１２０℃で、約２〜８時間で実施する。
続いて、式（II）で表される化合物を、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、又はＤＭＥ、好ましくはエーテル又はＴＨＦ）の中で、約−１００℃〜約１００℃、好ましくは約−８０℃〜−５０℃の間の温度で、強塩基［例えば、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジエチルアミド、水素化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシリルアジド（ＬｉＨＭＤＳ）、又はナトリウムヘキサメチルジシリルアジド（ＮａＨＭＤＳ）、好ましくはＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳ］によって脱プロトン化する。こうして形成されたアニオンを、式（IX）で表されるアルデヒド又は式（Ｘ）
Figure 2004250458

［式中、Ｑは、式（Ｘ）で表される化合物のカルボニル基への求核付加を促進する基、例えば、ＯＲ8又はＳＲ8（ここで、Ｒ8は、メチル基、エチル基、フェニル基、又は２−ピリジル基）である］で表されるエステルと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を形成する。
式（IX）で表される化合物又は式（Ｘ）で表される化合物を、前記のアニオン溶液に加えること（通常添加）ができる。あるいは、前記のアニオン溶液を、式（IX）で表される化合物又は式（Ｘ）で表される化合物に加えること（逆添加）ができる。いずれの方法を使用しても式（Ｉ）で表される化合物を調製することができるが、逆添加の方が好ましい。また、前記の塩基として水素化ナトリウムを使用し、そして得られたアニオンを式（Ｘ）で表される化合物と反応させる場合には、好ましい反応温度は、約０℃〜約８０℃であり、そしてその反応混合物中において、式（II）で表される試薬及び式（Ｘ）で表される試薬を同時に、又は通常添加方法で、組み合わせることができる（Ｊ
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，１６１を参照されたい）。
あるいは、式（Ｖ）で表される化合物は、反応工程式（２）に記載の方法に従って、式（II）で表される化合物に変換することができる。続いて、形成された式（II）で表される化合物を、反応工程式（１）の方法に従って、所望の式（Ｉ）で表される化合物に変換することができる。反応工程式（２）に記載のように、式（Ｖ）で表される化合物を、結合試薬、前記の式（VIII）で表されるアミン、及び塩基と一緒に、反応不活性溶媒中で反応させて、式（VI）で表される化合物を形成する。カルボキシル官能性を活性化させる適当な結合試薬としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、及びジエチルホスホリルシアニドを挙げることができる。適当な塩基としては、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンを挙げることができ、ジメチルアミノピリジンが好ましい。触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＢＴ）を用いることができる。前記の結合は、不活性溶媒、好ましくは非プロトン性溶媒中で実施する。適当な溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びジメチルホルムアミドを挙げることができ、ジクロロメタンが好ましい。一般的に、前記の反応の温度は、約−３０℃〜約８０℃、好ましくは約０℃〜約２５℃にする。
式（VI）で表される化合物は、反応不活性溶媒中での、塩基［例えば、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン又はトリブチルアミン）、ジメチルアミノピリジン、又は炭酸カリウム］の存在下での、塩化アセチル又は無水酢酸との反応によって、式（VII）で表される化合物に変換することができる。適当な溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、及びクロロホルム、好ましくは塩化メチレンを挙げることができる。塩基として、好ましくは、トリエチルアミンを用いる。一般的に、この反応は、約０℃〜約５０℃の温度で、約１時間〜約１０時間、好ましくは、おおよそ周囲温度で、約３時間で実施する。
式（VII）で表される化合物は、反応不活性溶媒中における、トリフェニルホスフィン、塩基、及びジアルキルアゾジカルボキシレートとの反応によって環化して、式（II）で表される化合物にすることができる。この反応に用いることのできる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、及び４−ジメチルアミノピリジン、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンを挙げることができる。適当な溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、及びジオキサン、好ましくはジオキサンを挙げることができる。典型的には、この反応は、約２５℃〜約１２５℃の温度で、約１時間〜約２４時間で、好ましくは、約１００℃で、約８〜約１５時間で実施する。
また、式（II）で表される化合物は、「Ｍｉｙａｓｈｉｔａら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４２，２，６９１−６９９（１９９６）」に記載の方法によっても製造することができる。特に断らない限り、前記反応の各圧力は、臨界的ではない。一般的に、前記の反応は、約１〜約３気圧、好ましくは雰囲気圧力（約１気圧）で実施されるであろう。
本質的に塩基性である前記の式（Ｉ）で表される化合物は、種々の無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与するためには薬剤学的に許容することのできるものでなければならないが、実際的には、最初に、反応混合物から薬剤学的に許容することのできない塩として前記の式（Ｉ）で表される化合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することにより前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、続いて、その遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中、又は適当な有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中で、前記塩基性化合物を、実質的に等しい量の選択した鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製される。この溶媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が得られる。
本発明の塩基性化合物の薬剤学的に許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容することのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成する酸である。
式（Ｉ）で表される化合物及び薬剤学的に許容することのできるその塩（以後、本発明の活性化合物とも称する）は、強力なＡＭＰＡレセプターアンタゴニストであり、そして神経変性、精神作用性、及び薬剤又はアルコール誘発の欠乏の治療に有用である。従って、本発明の活性化合物は、発作（ｓｔｒｏｋｅ）、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、低酸素症（例えば、かん頓、手術、煙吸入、窒息、溺れ、息詰まり、感電、又は薬剤若しくはアルコールの過剰投与によって起こる状態）、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性、中毒禁断症状（例えば、アルコール中毒及び薬剤嗜癖、例えば、オピエート、コカイン、及びニコチンの嗜癖）、視覚損傷、網膜症、網膜神経障害、耳鳴り、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損の治療又は予防に用いることができる。
ＡＭＰＡレセプターアンタゴニズムに関する本発明の化合物のイン・ビトロ及びイン・ビボの活性は、当業者に利用可能な方法によって決定することができる。本発明の化合物の活性を決定することができる方法の一つは、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害による。本発明の化合物の活性を決定する他の方法は、ＡＭＰＡレセプターの活性化により誘発される45Ｃａ2+摂取の封鎖による。
ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害を決定する具体的な方法の１つを以下に記載する。マウス中におけるペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘発発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）の阻害に関する本発明化合物の活性は、以下の手順に従って決定することができる。この分析は、ＰＴＺにより発生する発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）及び死を防止する化合物の能力を試験する。測定は、間代性及び持続性の発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）並びに死亡に関する潜伏期について行う。ＩＤ50値は、保護パーセントに基づいて決定する。
雄性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝２５〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用いる。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型的には、塩水（ｓａｌｉｎｅ）、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及び９０％塩水）を注射用ベヒクルとして用いて実施することになるであろう。
供試化合物又はベヒクルをマウスに投与（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。これらの注射後の予め決めておいた時間に、マウスに、ＰＴＺの注射（腹腔内、１２０ｍｇ／ｋｇ）を行い、それぞれのプレキシガラス檻に入れる。５分間のテスト期間内に、（１）間代性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、（２）持続性発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）に関する潜伏期、及び（３）死亡に関する潜伏期の測定値を得る。処理グループを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ
Ａｎｏｖａ及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によってベヒクル処理グループと比較する。各測定値における保護パーセントを、それぞれのグループについて計算する［３００秒での数値によって示される、発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）又は死亡を示さない被験体の数］。ＩＤ50値は、制止（ｐｒｏｈｉｂｉｔ）分析（Ｂｉｏｓｔａｔ）によって決定する。
前記化合物の活性を決定するための他の決定方法は、マウスの運動協調における化合物の効果を決定する。この活性は、以下の手順によって決定することができる。
雄性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社；到着時体重＝１４〜１６ｇ；試験時体重＝２３〜３５ｇ）を、被験体として、これらの試験に用いる。マウスを、檻当り１３匹ずつに分け、標準的実験室条件下で、照明サイクルによる明暗（午前７時と午後７時）下で、試験まで少なくとも７日間生活させる。食料及び水は、試験時まで自由摂取とする。全ての化合物を１０ｍｌ／ｋｇの容量で投与する。薬剤のベヒクルは、化合物の溶解性に依存するが、スクリーニングは、典型的には、塩水、蒸留水、又はＥ：Ｄ：Ｓ／５：５：９０（５％エマルホア、５％ＤＭＳＯ、及び９０％塩水）を注射用ベヒクルとして用いて実施することになるであろう。
これらの実験に用いる機器は、実験台から３８．１ｃｍ上に持ち上げた棒（１６５．１ｃｍ）に接続した鋼棒（１１．４３ｃｍ）につるしたワイヤ製正方形メッシュ（１３．３４×１３．３４）の５グループからなる。これらのワイヤ製正方形メッシュは、上面を下側に裏返すことができる。
供試化合物又はベヒクルをマウスに投与（腹腔内投与、皮下投与、又は経口投与）し、そして５匹のグループでプレキシガラス檻に入れる。前記の注射後の予め決めておいた時間に、マウスをワイヤ製正方形メッシュの頂上に配置し、そしてそれらの上面が下側になるようにはじく。１分間の試験の間に、前記のスクリーンからマウスが落ちた場合には０と評価し、裏返した上面につかまっていた場合には１と評価し、又は頂上に登ってきた場合には２と評価する。処理グループを、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ及びＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ
Ｕ試験（Ｓｔａｔｖｉｅｗ）によってベヒクル処理グループと比較する。
ＡＭＰＡレセプターの活性化により誘発される45Ｃａ2+摂取の封鎖を決定するための具体的な方法の１つを、以下に記載する。
神経予備培養ラット小脳顆粒ニューロンの予備培養物を、Ｐａｒｋｓ，Ｔ．Ｎ．，Ａｒｔｍａｎ，Ｌ．Ｄ．，Ａｌａｓｔｉ，Ｎ．，Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．，“Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−Ａｓｐａｒｔａｔｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ
Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ Ｉｎ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｉｎ Ｃｕｌｔｕｒｅｄ Ｒａｔ Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ｇｒａｎｕｌｅ Ｃｅｌｌｓ”，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５５２，１３−２２（１９９１）に記載の通りに調製する。この方法では、８日齢ＣＤラットから小脳を摘出し、１ｍｍの小片に切り刻み、そして０．１％トリプシンを含むカルシウム−マグネシウム不含Ｔｙｒｏｄｅ溶液中で、３７℃で１５分間インキュベートする。続いて、ファイン・ボアー・パスツール・ピペットを用いてその組織をトリチュレートする。ポリ−Ｄ−リシンでコートした９６ウェル組織培養プレート上に、その細胞懸濁液を、ウェル当たり１０5細胞で入れた。培地は、アール塩、１０％熱不活性化牛胎児血清、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、グルコース（２１ｍＭ）、ペニシリン−ストレプトマイシン（１００単位／ｍｌ）、及びＫＣｌ（２５ｍＭ）を含む最小必要培地（ＭＥＭ）からなる。２４時間後に、培地を、シトシンアラビノシド（１０μｍ）を含む新鮮な培地と交換して、細胞分裂を阻害する。培養は、６〜８ＤＩＶで用いるのが好ましい。
ＡＭＰＡレセプター活性誘発 45 Ｃａ 2+ 摂取ＡＭＰＡレセプター活性誘発45Ｃａ2+摂取における薬剤の効果は、ラット小脳顆粒細胞培養物中で試験することができる。９６ウェルプレート中の培養物を、血清不含培地中で約３時間、続いてＤＴＴ（０．５ｍＭ）、グリシン（１０μＭ）、及び薬剤（２×最終濃度）を含み、Ｍｇ2+を含まない平衡塩溶液［ＮａＣｌ（１２０ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．８ｍＭ）、グルコース（２２．０ｍＭ）、及びＨＥＰＥＳ（１０．０ｍＭ）（ｐＨ７．４）］中で１０分間プレインキュベートする。前記の反応は、ＡＭＰＡレセプターアゴニストカイニン酸（１００μＭ）及び45Ｃａ2+（最終比放射能＝２５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を含む前記平衡塩溶液の等容量を急速添加することによって開始する。２５℃で１０分後、45Ｃａ2+含有溶液をアスピレートし、そして無添加カルシウム及びＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）を含む氷冷平衡塩溶液中で前記細胞を洗浄（５×）することによって反応を停止する。続いて、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００中で一晩インキュベートすることによって細胞を溶解し、続いて溶解液中の放射活性を決定する。本発明の化合物の全てを試験したところ、ＩＤ50値は、５μＭより低かった。
本発明の組成物は、薬剤学的に許容することのできる担体１種以上を用いる従来の方法で製剤化することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、経頬、経皮（例えば、パッチ）、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、若しくは皮下）、又は直腸投与用に製剤化するか、あるいは吸入又はガス注入による投与に適当な形態で製剤化することができる。
経口投与用に、前記の医薬組成物は、薬剤学的に許容することのできる賦形剤、例えば、結合剤（前ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微晶性セルロース、若しくはリン酸カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ポテトデンプン、若しくはナトリウムスターチグリコレート）；又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いる従来方法によって、例えば、錠剤又はカプセルの形態にすることができる。前記錠剤は、当業界にて周知の方法によってコートすることができる。経口投与用の液体調製物は、例えば溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態にすることができるか、又は使用前に水若しくは他の適当なベヒクルと構成する乾燥生成物にすることができる。前記液体調製物は、薬剤学的に許容することのできる添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、又は水素添加した食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアゴム）；非水性ベヒクル（例えば、アーモンド油、油状体エステル、又はエチルアルコール）；及び保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸）を用いる従来方法によって調製することができる。
経頬投与用に、前記の組成物を、従来方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態にすることができる。本発明の活性化合物は、注射（従来のカテーテル法又は注入の使用を含む）による非経口投与用に製剤化することができる。注射用の配合物は、保存剤を添加した単位投与形態［例えば、アンプル又は多投与量容器中の形態］にすることができる。前記組成物は、例えば、油性又は水性ベヒクル中の懸濁液、溶液、又はエマルジョンの形態となることができ、また、製剤化剤（例えば、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤）を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適当なベヒクル（例えば、パイロジェン−フリー滅菌水）によって再構成する粉末であることができる。
また、本発明の活性化合物は、直腸用組成物、例えば、坐剤又は保留浣腸（例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどがベースの従来の坐剤を含む）中に配合することもできる。鼻腔内投与又は吸入による投与用に、本発明の活性化合物を、患者が握りしめる又はポンプ操作するポンプスプレー容器からの溶液又は懸濁液の形態で、あるいは、適当な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又はその他の適当なガス）の使用による、加圧した容器又はネブライザーからのエアゾールスプレーの提供として、便利に到達させることができる。加圧したエアゾールの場合には、バルブを装備して計測量を到達させることによって、単位投与量を決定することができる。加圧した容器又はネブライザーは、前記活性化合物の溶液又は懸濁液を含むことができる。吸入器又はガス注入器中で用いるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチン製）は、本発明の化合物と適当な粉末ベース（例えば、ラクトース又はデンプン）との混合粉を含んで製剤化することもできる。
平均的成人への経口、非経口、又は経頬投与するための、前記の状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋｅ）］治療用の、本発明の活性化合物の推奨投与量は、単位投与量当たりの有効成分が０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇとなる量であり、これを例えば１日当たり１〜４回で投与することができる。
平均的成人における前記の状態［例えば、発作（ｓｔｒｏｋｅ）］治療用のエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量投与量又は「パフ」が、本発明の化合物２０μｇ〜１０００μｇを含むように調節する。エアゾールによる１日の全投与量は、１００μｇ〜１０ｍｇの範囲になるであろう。投与は、１日当たり数回、例えば、２、３、４、又は８回で、例えば各回１、２、又は３投与量で与えることができる。
以下の実施例において、本発明の化合物の調製方法を記載する。市販の試薬は、更に精製せずに使用した。特に断らない限り、全てのＮＭＲデータは、ジューテロクロロホルム中で、２５０、３００、又は４００ＭＨｚにおいて記録し、供試溶媒からのジューテリウムロックシグナルを参照して、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ
ｍｉｌｌｉｏｎ）（δ）の単位で報告する。便利さ及び収率を最大にするために、不活性環境下で、ドライ溶媒を有する乾燥ガラス器具中で、全ての無水反応を実施した。特に断らない限り、全ての反応は、磁石製攪拌棒によって攪拌した。特に断らない限り、全てのマススペクトルは、化学的衝撃条件を用いて得た。周囲温度又は室温とは、２０℃〜２５℃を意味する。融点は修正していない。
実施例１：３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンテトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．０６１ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１３４ｍｌ，０．３４ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を２０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のピコリン酸エチル（０．４９１ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、２分間かけて、前記の冷却ピコリン酸エチル溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて放置して周囲温度まで暖めた。反応物を水で急冷した。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残さを、エーテル／ヘキサンによってトリチュレートし、そして形成した黄色固体を収集及び乾燥して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−２−イル−ビニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．０５４ｇ，４０％）を得た。前記化合物の融点は、２５０℃より高かった。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯd6）δ：８．４５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８−７．５８（ｍ，７Ｈ），７．３５（ｓｙｍ
ｍ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）
元素分析：Ｃ21Ｈ13ＣｌＦＮ3Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６４．０５；Ｈ，３．３３；Ｎ，１０．６７；実測値＝Ｃ，６４．１６；Ｈ，３．７１；Ｎ，１０．７２
実施例２：２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリルテトラヒドロフラン（２．７ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．０４６ｍｌ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．１３ｍｌ，０．３２ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（０．７ｍｌ）中の６−フルオロ−２−メチル−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．１０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のメチル２−シアノベンゾエート（０．５０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒間かけて、前記の冷却メチル２−シアノベンゾエート溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷し、そして周囲温度まで暖めた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残さを、シリカゲル（２０×１００ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフラッシュクロマトグラフィー処理した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），無し；２０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），回収された３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（重量未測定）；３０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），無し；４０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），回収されたメチル２−シアノベンゾエート（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），不純物（重量未測定）；６０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），不純物と所望の生成物との混合物；７０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），生成物。前記の生成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残さを、１％酢酸エチル／エーテルでトリチュレートし、そして形成した黄色固体を収集及び乾燥して、２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル（０．０１７ｇ，１０％）を得た。前記化合物の融点は、２１３〜２１５℃であった。
1Ｈ ＮＭＲδ：８．７０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．３８（ｍ，６Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
元素分析：Ｃ23Ｈ15ＦＮ4Ｏ2・０．２５Ｈ2Ｏに関する理論値＝Ｃ，６８．５７；Ｈ，３．８８；Ｎ，１３．９１；実測値＝Ｃ，６８．５２，６８．９１；Ｈ，４．１３，４．２１；Ｎ，１３．２５，１３．２８
実施例３：２−｛２−［３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル２つの同一反応を併置して実施した。テトラヒドロフラン（５．４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．１２０ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（０．２６ｍｌ，０．６５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．２０４ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中のメチル２−シアノベンゾエート（１．０２ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒間かけて、前記の冷却メチル２−シアノベンゾエート溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷し、そして周囲温度まで暖めた。混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。併置して実施した２つの反応からの残さを一緒にし、そしてシリカゲル（４０×２２０ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフラッシュクロマトグラフィー処理した：１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；２０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；３０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍｌ），不純物（重量未測定）；４０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），回収された３−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（重量未測定）；５０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），無し；６０％酢酸エチル／ヘキサン（２５０ｍｌ），所望の生成物（シリカゲル上の５０％酢酸エチル／ヘキサンによるｔｌｃのＲｆ＝０．３）。前記の生成物含有分画を一緒にして、そして濃縮した。残さを、エーテルでトリチュレートし、そして形成した明黄色固体を収集及び乾燥して、２−｛２−［６−フルオロ−３−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−ベンゾニトリル（０．０９３ｇ，１７％）を得た。前記化合物の融点は、２１７〜２１８℃であった。
1Ｈ ＮＭＲδ：８．６０（ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ）
元素分析：Ｃ21Ｈ12ＣｌＦＮ4Ｏ2に関する理論値＝Ｃ，６３．０９；Ｈ，２．８９；Ｎ，１３．３８；実測値＝Ｃ，６２．９０；Ｈ，２．８１；Ｎ，１３．０１
実施例４〜１０以下の表中の実施例４〜１０の化合物を、前記実施例１〜３で用いた方法と実質的に同じ方法に従って調製した。
Figure 2004250458
Figure 2004250458
Figure 2004250458
Figure 2004250458
実施例１１：３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンのジアステレオマー２種テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（０．６０ｍｌ，４．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、そしてブチルリチウム（１．３０ｍｌ，３．２５ｍｍｏｌ，ヘキサン中２．５Ｎ）を滴下した。溶液を１０分間攪拌し、続いてテトラヒドロフラン（７ｍｌ）中の３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−メチル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１．０４ｇ，３．６０ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。溶液は濃い赤色となり、そして３０分間攪拌した。別の容器中で、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（０．５７５ｍｌ，６．３３ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、そして−７８℃に冷却した。この冷却赤色アニオン溶液を、カニューレを経て、３０秒間かけて、前記の冷却メチル２−フルオロベンズアルデヒド溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌し、続いて飽和水性ビカルボネートで急冷し、そして周囲温度まで暖めた。混合物を濃縮し、そして残さを水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）、及び水性飽和重亜硫酸ナトリウム（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を１時間攪拌し、続いて酢酸エチルで繰り返し抽出した。一緒にした抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。併置して実施した２つの反応からの残さを一緒にし、そしてシリカゲル（４５×１５０ｍｍ）上で、以下の溶出手順でフラッシュクロマトグラフィー処理した：２０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ），無し；３０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ）及び４０％酢酸エチル／ヘキサン（５００ｍｌ），３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−２−［２−（２−フルオロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンのジアステレオマー２種，いずれも粘性油状体。先に溶出したジアステレオマーの重量は、０．２３１ｇ（１７％）であり、以下の物性を示した。
1Ｈ ＮＭＲδ：７．９２（ｄｄ，Ｊ＝３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝３，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｓｙｍ
ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ）７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１７Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝９，１７Ｈｚ，１Ｈ）
後から溶出したジアステレオマーの重量は、０．２８３ｇ（２１％）であり、以下の物性を示した。
1Ｈ ＮＭＲδ：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｔ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｔ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．６１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６０（ｍ，２Ｈ）
試験例１：ＨＰＬＣによるアトロプ異性体の分離２−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−６−フルオロ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル］−１−ヒドロキシ−ビニル｝−６−メチル−ニコチノニトリルのアトロプ異性体のＨＰＬＣによる分離を、以下に記載する。
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ移動相
０．１％ジエチルアミンを含む ヘキサン／イソプロピルアルコール（７０／３０）
流速 １ｍｌ／分検出 ＵＶ（２５０ｎＭ）
保持時間（第一アトロプ異性体） １６．６７８分保持時間（第二アトロプ異性体） ２２．１９５分

Claims (4)

  1. 以下の式（I）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物であって、

    式（Ｉ）：
    Figure 2004250458
    ［式中、
    破線は、場合により存在することのできる二重結合を意味し；
    Ａは、ベンゾ又はチエノ縮合芳香族環であり；
    Ｂは、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル基であり；
    Ｘは、窒素原子又はＣＨであり；
    Ｒ１は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基、ニトロ基、及び場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基であり；
    Ｒ２は、ハロゲン原子、シアノ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、Ｈ−Ｃ（＝Ｏ）−、（炭素数１〜６のアルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、又はＮＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｘが窒素原子の場合には、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、及び−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７からそれぞれ独立して選択した基であり；
    ＸがＣＨの場合には、Ｒ３及びＲ４の１つは、シアノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、及び−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択され、Ｒ３及びＲ４の他方は、水素原子、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、場合によりフッ素原子１〜３個で置換されていることのある炭素数１〜６のアルコキシ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ５、及び−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択される基であり；
    Ｒ５は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）基であり；そして
    Ｒ６及びＲ７は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、及び−Ｃ（＝Ｏ）−（炭素数１〜６のアルキル）基からそれぞれ独立して選択した基であるか、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、飽和又は不飽和の４〜７員の環（ここで、前記環の炭素原子１個は、場合により酸素原子又は窒素原子により置換されていることがある）である］
    発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性及び禁断症状、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損からなる群から選択される哺乳動物における症状を治療するための医薬組成物。
  2. 請求項1において式（I）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物であって、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療又は予防を有効とするか又は促進することができる哺乳動物における障害又は状態を治療するため有効量を含む医薬組成物。
  3. 請求項1において式（I）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物であって、発作、大脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、エイズ誘発痴呆、筋けい縮、片頭痛、尿失禁、精神病、けいれん、周産期低酸素症、心拍停止、低血糖性神経損傷、オピエート耐性及び禁断症状、視覚損傷及び網膜症、突発性及び薬剤誘発性パーキンソン病、不安、嘔吐、脳水腫、慢性又は急性の痛み、晩発性ジスキネジー、並びに心臓バイパス手術及び移植の後の大脳欠損から選択した哺乳動物における状態を治療するためＡＭＰＡレセプターアントゴナイズド有効量を含む医薬組成物。
  4. 請求項1において式（I）で表される化合物又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含む医薬組成物であって、グルタメート神経伝達を減少又は阻害することにより治療又は予防を、有効とするか又は促進することができる哺乳動物における障害又は状態を治療するためＡＭＰＡレセプターアンタゴナイズ有効量を含む医薬組成物。
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