SA06270072B1 - مشتقات جديدة من 7- امينو -[ 1، 3] ثيازولو [ 4، 5-d] بيريميدين بها استبدال في الموضع 5 - Google Patents
مشتقات جديدة من 7- امينو -[ 1، 3] ثيازولو [ 4، 5-d] بيريميدين بها استبدال في الموضع 5 Download PDFInfo
- Publication number
- SA06270072B1 SA06270072B1 SA06270072A SA06270072A SA06270072B1 SA 06270072 B1 SA06270072 B1 SA 06270072B1 SA 06270072 A SA06270072 A SA 06270072A SA 06270072 A SA06270072 A SA 06270072A SA 06270072 B1 SA06270072 B1 SA 06270072B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- thiazolo
- pyrimidin
- thio
- formula
- Prior art date
Links
- -1 5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d] pyrimidine Chemical class 0.000 title claims abstract description 23
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 51
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 49
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 46
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 15
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 7
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 5
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 1
- SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N n-ethylbenzamide Chemical compound CCNC(=O)C1=CC=CC=C1 SDIDYFBTIZOPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 108090000835 CX3C Chemokine Receptor 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102100039196 CX3C chemokine receptor 1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028922 artery disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 15
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- UUMGLXJQDAODOY-QMMMGPOBSA-N 6-amino-2-[(1s)-1-phenylethyl]sulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound S([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C1=NC(N)=CC(O)=N1 UUMGLXJQDAODOY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSNIDVZGHKZWDV-ZCFIWIBFSA-N 1-[(1r)-1-chloroethyl]-2-fluorobenzene Chemical compound C[C@@H](Cl)C1=CC=CC=C1F BSNIDVZGHKZWDV-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- JRVORWRZZBKIBX-ZCFIWIBFSA-N 1-[(1r)-1-chloroethyl]-3-fluorobenzene Chemical compound C[C@@H](Cl)C1=CC=CC(F)=C1 JRVORWRZZBKIBX-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- CXBFPLGYOUJUKC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC=C2SC(N)=NC2=N1 CXBFPLGYOUJUKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SXFYVXSOEBCFLV-LURJTMIESA-N (1s)-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound C[C@H](O)C1=CC=CC=C1F SXFYVXSOEBCFLV-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- HNGCDCABVYTVAE-WDEREUQCSA-N (2r)-2-[[2-amino-5-[(1s)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]sulfanyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]pentan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C)SC=2N=C(C=3SC(N)=NC=3N=2)N[C@@H](CO)CCC)=CC=CC=C1F HNGCDCABVYTVAE-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- SQLWCNPRGCHCDW-WCQYABFASA-N (2r)-2-[[2-amino-5-[(1s)-1-phenylethyl]sulfanyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol Chemical compound C1([C@@H](SC=2N=C3N=C(N)SC3=C(N[C@@H](CO)CC(C)(C)F)N=2)C)=CC=CC=C1 SQLWCNPRGCHCDW-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- IDGOXQYHOFKAMG-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)(F)C[C@@H](N)CO IDGOXQYHOFKAMG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- LUAXDSKCXOZUGI-SSDOTTSWSA-N (2r)-4-methyl-2-(methylamino)pentan-1-ol Chemical compound CN[C@@H](CO)CC(C)C LUAXDSKCXOZUGI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ZUBPFBWAXNCEOG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)O)=C1 ZUBPFBWAXNCEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXBGSIFAYKVMKG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 KXBGSIFAYKVMKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXXFPGQYDVAWMQ-SSDOTTSWSA-N 1-[(1r)-1-chloroethyl]-3-methylsulfonylbenzene Chemical compound C[C@@H](Cl)C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 XXXFPGQYDVAWMQ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 1-bromoethylbenzene Chemical compound CC(Br)C1=CC=CC=C1 CRRUGYDDEMGVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropylbenzene Chemical compound CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 MZMVVHAHSRJOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEPZGYBRFKISOS-SSDOTTSWSA-N 2-amino-7-[[(2r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]-methylamino]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-5-thione Chemical compound CC(C)C[C@H](CO)N(C)C1=NC(S)=NC2=C1SC(N)=N2 PEPZGYBRFKISOS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIKQYFNEBDGPNT-SSDOTTSWSA-N 3-[(1r)-1-chloroethyl]benzonitrile Chemical compound C[C@@H](Cl)C1=CC=CC(C#N)=C1 RIKQYFNEBDGPNT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ZGFGALOARUPOBS-ZETCQYMHSA-N 3-[(1s)-1-hydroxyethyl]benzonitrile Chemical compound C[C@H](O)C1=CC=CC(C#N)=C1 ZGFGALOARUPOBS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-4-one;hydrate Chemical compound O.NC1=CC(=O)NC(=S)N1 BWYGMIYEADAIGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLBSIZVCJRBSLJ-ZETCQYMHSA-N 7-chloro-5-[(1s)-1-phenylethyl]sulfanyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound C1([C@@H](SC=2N=C3N=C(N)SC3=C(Cl)N=2)C)=CC=CC=C1 ZLBSIZVCJRBSLJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078239 Chemokine CX3CL1 Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013818 Fractalkine Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 102000002791 Interleukin-8B Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 2
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 102100036154 Platelet basic protein Human genes 0.000 description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010072148 Stiff-Person syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTLWADFFABIGAE-SSDOTTSWSA-N [(1r)-1-chloroethyl]benzene Chemical compound C[C@@H](Cl)C1=CC=CC=C1 GTLWADFFABIGAE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 108010035886 connective tissue-activating peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILYJCHMDSZEOL-VGMFFHCQSA-N (1S)-1-phenylethanol Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)O.C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)O AILYJCHMDSZEOL-VGMFFHCQSA-N 0.000 description 1
- AIQAQFDMERPUAH-ZETCQYMHSA-N (1s)-1-(3-methylsulfonylphenyl)ethanol Chemical compound C[C@H](O)C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 AIQAQFDMERPUAH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FKLNCJATWOFQKV-CQSZACIVSA-N (2r)-2-[(2-amino-5-benzylsulfanyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)-methylamino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound N=1C=2N=C(N)SC=2C(N(C)[C@@H](CO)CC(C)C)=NC=1SCC1=CC=CC=C1 FKLNCJATWOFQKV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PDKBAEAFZLXVQK-AWKYBWMHSA-N (2r)-2-[[2-amino-5-(1-phenylethylsulfanyl)-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]-methylamino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound N=1C=2N=C(N)SC=2C(N(C)[C@@H](CO)CC(C)C)=NC=1SC(C)C1=CC=CC=C1 PDKBAEAFZLXVQK-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 1
- SZCVFEVNVFBNBL-GICMACPYSA-N (2r)-2-[[2-amino-5-(1-phenylpropylsulfanyl)-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound N=1C(N[C@@H](CO)CC(C)C)=C2SC(N)=NC2=NC=1SC(CC)C1=CC=CC=C1 SZCVFEVNVFBNBL-GICMACPYSA-N 0.000 description 1
- PQYZCJMYDYNLKP-NWDGAFQWSA-N (2r)-2-[[2-amino-5-[(1s)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]sulfanyl-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound C1([C@H](C)SC=2N=C(C=3SC(N)=NC=3N=2)N[C@@H](CO)CC(C)C)=CC=CC=C1F PQYZCJMYDYNLKP-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- ZMMDDWBVYKJHNY-TYZXPVIJSA-N (2r)-2-[[2-amino-5-[1-(3-methoxyphenyl)ethylsulfanyl]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]amino]-4-methylpentan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)SC=2N=C3N=C(N)SC3=C(N[C@@H](CO)CC(C)C)N=2)=C1 ZMMDDWBVYKJHNY-TYZXPVIJSA-N 0.000 description 1
- VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-amino-4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)CO VPSSPAXIFBTOHY-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDUBOVLGCYUYFX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CC=C1Cl DDUBOVLGCYUYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTNKGWCGZVQBGT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(1-chloroethyl)benzene Chemical compound CC(Cl)C1=CC=CC=C1Cl GTNKGWCGZVQBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKQMRJGKNDMAK-ZETCQYMHSA-N 2-amino-5-[(1s)-1-phenylethyl]sulfanyl-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1([C@@H](SC=2N=C3N=C(N)SC3=C(O)N=2)C)=CC=CC=C1 FKKQMRJGKNDMAK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZMOZAOFWZWWMGC-ZCFIWIBFSA-N 2-amino-7-[[(2R)-4-methylpentan-2-yl]amino]-4H-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-5-thione Chemical compound C[C@H](CC(C)C)NC1=NC(=S)NC2=C1SC(=N2)N ZMOZAOFWZWWMGC-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- OGRDDYIZJRCWSP-ZCFIWIBFSA-N 2-amino-7-[[(2r)-1-hydroxy-4-methylpentan-2-yl]amino]-4h-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-5-thione Chemical compound CC(C)C[C@H](CO)NC1=NC(S)=NC2=C1SC(N)=N2 OGRDDYIZJRCWSP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FNBVZXZMVMBERL-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound CC(O)C1=CC=CC(C(N)=O)=C1 FNBVZXZMVMBERL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJNSPSXSWUZBQZ-UHFFFAOYSA-N 5-benzylsulfanyl-7-chloro-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound N=1C(Cl)=C2SC(N)=NC2=NC=1SCC1=CC=CC=C1 SJNSPSXSWUZBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- IMDZNDDKTLENQP-ZETCQYMHSA-N 6-amino-2-[(1s)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]sulfanyl-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound S([C@@H](C)C=1C(=CC=CC=1)F)C1=NC(N)=CC(O)=N1 IMDZNDDKTLENQP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- PCFGFYKGPMQDBX-FEKONODYSA-N 78355-50-7 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PCFGFYKGPMQDBX-FEKONODYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238366 Cephalopoda Species 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101000916059 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000854520 Homo sapiens Fractalkine Proteins 0.000 description 1
- 101001055222 Homo sapiens Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- YFIZRWPXUYFCSN-UHFFFAOYSA-N LY293111 Chemical compound C1=CC=C(OC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)C(CCC)=C1OCCCOC(C(=C1)CC)=CC(O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 YFIZRWPXUYFCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022118 Leukotriene A-4 hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122159 Myeloperoxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020307 Spinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084455 Zeocin Proteins 0.000 description 1
- YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=NC2=N1 YWBULOYFCXZCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N [N].[Ar] Chemical compound [N].[Ar] PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940020697 accolate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229950001163 amelubant Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 1
- SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N candesartan Chemical compound CCOC1=NC2=CC=CC(C(O)=O)=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SGZAIDDFHDDFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000001906 cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N elobixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2S(=O)(=O)CC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XFLQIRAKKLNXRQ-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 description 1
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ol Chemical compound CCCCC(C)O QNVRIHYSUZMSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000057105 human CX3CL1 Human genes 0.000 description 1
- 102000055357 human CXCR2 Human genes 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010072713 leukotriene A4 hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N licofelone Chemical compound OC(=O)CC=1N2CC(C)(C)CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 UAWXGRJVZSAUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003488 licofelone Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 208000012111 paraneoplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010069653 peptide E (adrenal medulla) Proteins 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N phleomycin D1 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCNC(N)=N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C CWCMIVBLVUHDHK-ZSNHEYEWSA-N 0.000 description 1
- 239000003428 phospholipase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002784 sclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- XNAYQOBPAXEYLI-AAGWESIMSA-M sodium;3-[[3-[(e)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-[3-(dimethylamino)-3-oxopropyl]sulfanylmethyl]sulfanylpropanoate Chemical compound [Na+].CN(C)C(=O)CCSC(SCCC([O-])=O)C1=CC=CC(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 XNAYQOBPAXEYLI-AAGWESIMSA-M 0.000 description 1
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N tesaglitazar Chemical compound C1=CC(C[C@H](OCC)C(O)=O)=CC=C1OCCC1=CC=C(OS(C)(=O)=O)C=C1 CXGTZJYQWSUFET-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 208000006961 tropical spastic paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بالكشف عن مشتقات جديدة من : 5- substituted 7- amino- [1.3] thiazolo[4.5-d] pyrimidine بها استبدال في الموضع ٥ لها الصيغة (I).حيث تكون R1 و R2و R3 و R4 و R5 كما هي معينة في المواصفة وأملاحها المقبولة صيدلانيا، وبعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في علاج. تعتبر مركبات الصيغة (I) مضادات لمستقبل CX3CR1 وتكون ذلك مفيدةبصفة خاصة في علاج أو الوقاية من اضطرابات الضمور العصبي neurodegenerative disorders، أو مرض زوال النخاعين demyelinating disease ، واضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية والمخية الوعائية -cardio and cerebrovascular atherosclerotic disorders، أو مرض الشريان المحيطي peripheral artery disease أو التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis ، أو الأمراض الرئوية pulmonary diseases مثل COPD أو الربو asthma ، أو الألم.
Description
Y — _ مشتقات جديدة من -١7 امينو - OV] “] ثيازولو [4؛ 0— [d بيريميدين بها استبدال في الموضع 0 Novel 5-substituted 7-amino-[1,3|thiazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يكشف الاختراع الحالي عن مشتقات جديدة من :
5-substituted 7-amino-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine بها Janu) في الموضع © مع عمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية تحتوي عليها واستخدامها في علاج.
م تلعب مركبات Chemokines دوراً هاما في الاستجابات المناعية والالتهابية في الأمراض والاضطرابات المختلفة؛ بما في ذلك الربو asthma والتصلب العصيدي atherosclerosis وأمراض الحساسية allergic diseases ؛ وأيضاً مسببات أمراض المناعة الذاتية Jie التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis والتصلب المتعدد multiple sclerosis . تكون هذه الجزيئات الصغيرة المفرزة عبارة عن عائلة Ue متنامية من بروتينات 4- VE كيلو دالتون
٠ - متميزة بواسطة وحدة cysteine متكررة محافظة. في الوقت الحالي؛ تشتمل العائلة العليا لل Chemokine على أربعة مجموعات تبدي حوافز بنائية متميزة؛ العائلات C-X35 C-C5 C-X-C .XC للعائلات C-X-C و©-0 تماثل متوالية ويتم تمييزها عن بعضها البعض على أساس Jay حمض اميني مفرد single amino acid بين الزوج القريب Clas INH البنائية لل cysteine . يتم تمييز العائلة CXC عن العائلتين الأخريين على أساس أن لها إدخال ثلاثي لحمض اميني
دس triple amino acid insertion بين الزوج القريب NH للوحدات البنائية لل cysteine + على عكس ذلك؛ ينقص أعضاء العائلة XC إحدى الوحدتين البنائيتين الأوليين لل cysteine + تشتمل مركبات CX-C Chemokines عدة مواد جذابة كيميائياً قوية ومنشطات الكريات البيضاء المتعادلة interleukin-8 (IL-8)Jie وببتيد منشط للكرية البيضاء المتعادلة ه neutrophil-activating peptide 2 (NAP-2) تشتمل مركبات C -C Chemokines عدة مواد جذابة كيميائياً قوية من WIA وحيدة النواة وخلايا ليمفية وكريات بيضاء صبوغة بالأصباغ المتعادلة. تشتمل أمثلة على بروتينات نظامية كيميائية لخلية بشرية وحيدة النواة MCP-1) ¥ -١ RANTES «( MCP-3 5 MCP-2,, (خلايا T طبيعية معبر lic ومفرزة منظمة عند التنشيط)؛ و «نحواهعوالبروتينات الالتهابية للخلايا البلعمية الكبيرة ١ن و١8 MIP 1 a) و18 (MIP Chemokines». ©-<© (معروف أيضاً باسم فراكتالكين) هو مادة قوية جذابة كيميائياً وهو منشط للعصب الدبقي الدقيق في الجهاز العصبي المركزي (ONS) وأيضاً للخلايا وحيدة النواة وخلايا T وخلايا NK والخلايا البدينة. لقد أوضحت الدراسات أنه يتم إحداث تأثيرات مركبات Chemokines بواسطة عائلات فرعية لمستقبلات مقرنة مع بروتين © تكون من بينها المستقبلات المسماة 001 و0012 و0083 CCR4, ٠ و85© و086© CCR75 و0084 و0089 CCRI05 و00811 اللعائلة #(C-C بنع 5 CXCR4 5 CXCR3 5 CXCR2 و CXCRS للعائلة (C-X-C و0081 للعائلة C- XC تمثل هذه المستقبلات أهدافاً جيدة لتطوير العقار حيث سوف تكون العوامل التي تعدل هذه المستقبلات مفيدة في علاج الاضطرابات والأمراض treatment of disorders and diseases مثل تلك المشار إليها من قبل.
_ _ يكشف الطلب الدولي رقم 0١/0951١1 عن مشتقات 4-amino-thiazolopyrimidine بها استبدال في الموضع ؟ والتي تكون مفيدة كمضادات للمستقبلات الموصلة إلى عائلات C- Chemokines X-C و0-©؛ وبصفة خاصة كمضادات المستقبل .CXICR2 يتعلق الاختراع الحالي بمجموعة مركبات تكون Jab المجال العام جزئيا للطلب الدولي م ١/١811 وتكون بنوع بنائي غير ممثل تحديداً فيه. عند المقارنة مع الأمثلة التي تم الكشف عنها فى )401 / ما تبدي مركبات الاختراع الحالي بصورة مدهشة خصائص مفيدة كمضادات المستقبل CX5CR; وصف عام للاختراع يوفر الاختراع مركبات من الصيغة )1( Rr R* OH 3ج N ~~ 1 > 5 N R 8 لايل N Sy 2 R ya )0 حيث: ل تمثل CH; أو ‘CH;CH; و 2 تمثل JH 1-7 أو -١ © أو -٠ © أو ¥- -٠ JON -* JocH; يت أو -٠ CONH, أو -٠ ر50:0[1؛ و
Qo — — R? تمثل H أو 3¢CH; *ج تمثل H أو ول[؛ و RP تمثل 1]؛ أو عندما تكون R* عبارة عن «CH; 8 تمثل H أو [؛ وأملاحها المقبولة صيدلانياً.
٠ قد توجد مركبات الصيغة (I) في صور أيزومرات فراغية stereoisomeric و/أو مركبات صنوية tautomeric . يجب إدراك أن كل المتشاكلات enantiomers ومزدوجات التجاسم 725 والمركبات الراسمية racemates وخلائط منها تقع داخل مجال الاختراع. في أحد النماذج؛ R! تمثل .CH; في أحد النماذج؛ R! تمثل .CH;CH, في أحد النماذج» R? تمثل 11 أو 1-7 أو “"- JF 7- 1© أو 7- OCH; أو CN =v أو ¥~
٠ (©©. في نموذج آخرء 182 تمثل 11 أو F-Y أو .CN =F في نموذج آخرء 182 تمثل 11. في نموذج al 82 تمثل 7-7. في نموذج آخر؛ 82 تمثل ؟- CN في أحد النماذج؛ 18 تمثل H في أحد النماذج؛ R* تمثل H في نموذج آخر « R* تمثل .CH; في أحد النماذج؛ R® تمثل H ٠ في أحد النماذج؛ RY تمثل «CH; و8 تمثل F في أحد النماذج؛ RY تمثل «CH; و8 تمثل H
في أحد النماذج؛ أل ¢CH; ua رثع تمثل H أو ١ط أو F -Y أو 01-7 أو *- OCH; أو CN -» أو -Y يت؛ ول تمثل 11؛ و85 تمثل H أو CH; و85 تمثل H في نموذج al أ تمثل ول1©؛ و82 تمثل H أو 2-7 أو *- «CN ول تمثل R's ¢H تمثل H أو RCH; تمثل 11. م في نموذج آخر؛ أ تمثل «CH; و12 تمثل 11 أو F-Y أو CN =F و18 تمثل 11؛ Ry تمثل ‘tH وئع تمثل H في نموذج آخر؛ أ تمثل «CH; و12 تمثل H أو F-Y أو RP 5 4CN =F تمثل 1]؛ R's تمثل ¢CH; و8 تمثل H أو .F في نموذج آخر؛ أ تمثل و011؛ و12 تمثل 11؛ و1282 تمثل 11؛ Ry تمثل ¢CH; وأع1 تمثل H ٠١ تشتمل مركبات خاصة من الصيغة (I) على : (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio} ] 1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yDamino]pentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[ 1,3 ]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-ylamino]-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-({2-amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl }amino)-4- \o methylpentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yh)amino]-4-methylpentan-1-ol;
- y= 3-{(18)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)butylJamino}[1,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzonitrile; (2R)-2-{[2-amino-5-({(15)-1-[3-(methylsulfonyl)phenyl]ethyl } thio)[ 1,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-yl]amino}-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ° yl)amino]pentan-1-ol; 3-{(15)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3- methylbutyl]amino}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)thioJethyl }benzonitrile; (2R)-2-({2-amino-5-[(1-phenylpropyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-y]} amino)-4- methylpentan-1-ol; ٠١ 3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutylJamino}[1,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-5-ylthio]ethyl } benzamide; (2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl } thio)[ 1,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-ylJamino}-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-[{2-amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- \o yl}(methyl)amino]-4-methylpentan-1-ol;
(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-chlorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-
yl)amino]-4-methylpentan-1-ol;
(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]thio}{1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-
yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; Y.
-— A — (2R)-2-[(2-amino-5-{[(15)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]th iazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ° yhamino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorophenylethyl}thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol;
وأملاحها المقبولة صيدلانياً.
٠١ عند المقارنة مع المركبات التي ثم Call عنها في الطلب رقم )401+ / ail + ٠ مركبات الاختراع الحالي بوجود thiobenzyl ic gana المتفرعة في الموضع الخامس لنظام الحلقة thiazolopyrimidine . يعني هذاء أن مركبات الاختراع الحالي تضم مجموعة 8 والتي لا تكون hydrogen . طبقاً للاختراع؛ يوفر علاوة على ذلك عملية لتحضير مركب من الصيغة )1(¢ أو ملحه المقبول
\o صيدلانياً والتي تشتمل على:
a q _ )( تفاعل مركب من الصيغة (11): R2 R* RS OH N ~~ )0 AN 5 N wT N™ “N” “sH حيث تكون 83 و81 و25 كما هي معينة في الصيغة ([)؛ مع مركب من الصيغة (111): R 1 dl مح L o حيث تكون 8 و82 كما هي معينة في الصيغة (I) وأ.1 تمثل مجموعة تاركة؛ أو (ب) تفاعل مركب من الصيغة (IV) 12 1 > 5 N R (Iv) م HN—K , و- ير N™ 8 حيث تكون أ و82 كما هي معينة في الصيغة (I) و12 تمثل مجموعة تاركة؛
Na. = - مع مركب من الصيغة (V) rR 4 R on 0/0 3 N —~ H حيث تكون 183 و83 و85 كما هي معينة في الصيغة )1( وحسب الضرورة تحويل مركب الصيغة (0 الناتج؛ أو ملح آخر منه؛ إلى ملحه المقبولة ٠ صيدلانياًء أو تحويل مركب الصيغة (0 الناتج إلى مركب إضافي من الصيغة (()؛ وحسب الرغبة تحويل مركب الصيغة () الناتج إلى أيزومر ضوئي optical isomer منه. في العملية off) يتم إقران المواد المتفاعلة (01 (I) سوياً في مذيب عضوي مناسب مثل dimethylsulfoxide (DMSO) أو acetonitrile أو .1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) يتم بصورة اختيارية إجراء التفاعل في وجود قاعدة Ne عضوية أو غير عضوية مضافة مثل triethylamine أو N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) أو sodium hydride . يتم بصورة اختيارية إجراء التفاعل في وجود عامل اختزال معتدل sodium borohydride Jie يتم تنفيذ التفاعل في درجة حرارة مناسبة؛ في العادة بين درجة حرارة الغرفة ودرجة غليان المذيب. يتم بصورة عامة استمرار التفاعل لفترة من حوالي dela واحدة إلى أسبوع واحد؛ أو حتى يبين التحليل استكمال تكوين المنتج المطلوب. Ve في العملية (ب)؛ يتم إقران المواد المتفاعلة (V)s (AV) سوياً في مذيب عضوي مناسب مثل tetrahydrofuran أو acetonitrile أو dimethylsulphoxide أو .1-methyl-2-pyrrolidinone يتم بصورة اختيارية إجراء التفاعل في وجود قاعدة مضافة. قد تكون هذه القاعدة عبارة عن
—_ \ \ —
قاعدة عضوية مثل triethylamine أو N,N-diisopropylethylamine « أو قاعدة غير عضوية
potassium carbonate fie . يتم تنفيذ التفاعل في درجة حرارة مناسبة؛ في العادة بين درجة
حرارة الغرفة ودرجة غليان المذيب؛ ولكن بصورة اختيارية درجة حرارة أعلى إذا تم استخدام
وعاء تفاعل محكم. يتم بصورة عامة استمرار التفاعل لفترة من حوالي ساعة واحدة إلى أسبوع 0 واحد؛ أو حتى يبين التحليل استكمال تكوين المنتج المطلوب.
تكون المجموعات التاركة المناسبة .1 و12 عبارة عن halogen ؛ وبصفة خاصة chloro أو
. chloro و12 L! في أحد النماذج؛ تمثل كل من . bromo
سوف يكون من الواضح لشخص ماهر في المجال أنه في العمليات السابقة قد يكون من
المرغوب أو الضروري amine ic gana las أو hydroxyl ic gana أو مجموعة متفاعلة ٠ أخرى بصورة محتملة. ومجموعات الحماية المناسبة وتفصيلات عمليات إضافة وإزالة مثل هذه
المجموعات؛ بصفة عامة؛ معروفة جيداً في المجال. راجع على سبيل المثال :
“Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts
يشتمل الاختراع الحالي على مركبات الصيغة )1( صورة أملاح. تشتمل أملاح مناسبة على
تلك المتكونة بواسطة أحماض عضوية أو غير عضوية أو قواعد عضوية أو غير عضوية. سوف تكون مثل هذه الأملاح بصورة طبيعية مقبولة صيدلائياً بالرغم أنه قد تكون أملاح
لأحماض أو قواعد غير مقبولة صيدلانياً مفيدة في تحضير وتنقية المركب موضع الاهتمام.
يمكن تكوين أملاح مركبات الصيغة (() بواسطة تفاعل المركب الحر؛ أو ملح؛ أو متشاكل
enantiomer أو مركب راسمي racemate منه؛ مع مكافئ واحد أو أكثر من الحمض الملائم أو
القاعدة الملائمة. يمكن تنفيذ التفاعل في مذيب أو وسط يكون فيه الملح غير قابل للذوبان أو في
Y - \ _ مذيب يكون فيه الملح قابل obs على سبيل (JEN ماء أو dioxan أو ethanol أو tetrahydrofuran أو diethyl ether ؛ أو خليط من المذيبات؛ والتي قد تتم إزالتها في جو مفرغ أو بواسطة التجفيف بالتجميد. قد يكون التفاعل أيضاً عبارة عن عملية تبادلية أو يمكن تنفيذه على راتنج تبادل أيوني ion exchange resin . تكون مركبات الصيغة (IT) إما معروفة من ٠١/0١981١ أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق معروفة تكون واضحة بسهولة لشخص ماهر في المجال . (Sa تحضير مركبات الصيغة (IV) باستخدام طرق مشابهة لتلك الطرق التي تم الكشف عنها في ٠١/098011 ؛ أو باستخدام طرق معروفة أخرى تكون واضحة بسهولة لشخص ماهر في المجال. ٠ تكون مركبات الصيغة Vs (ID) إما متاحة تجارياء أو معروفة في المطبوعات ‘ أو يمكن تحضيرها باستخدام طرق معروفة تكون واضحة بسهولة لشخص ماهر في المجال. يتم تفصيل طرق محددة مناسبة لتحضير مركبات الصيغة (IV) (Ds (I) و(7) في قسم الأمثلة للطلب الحالي وتمثل مثل هذه الطرق نماذج محددة لعمليات الاختراع. على سبيل (Jha) يمكن تحضير مركبات الصيغة (IT) وبذلك تلك للصيغة (1)؛ كما هو مبين في \eo المخطط رقم :1١ YAVY
Scheme 1 RY RY R* 5“ RA OH Na(s) RA OH N NHI) N HN \Y H,N \ N NE N sh 1( RS R* i-Pr,NEt RL N OH م 5 DMSO N R 1 بخ هم____سييتتت HN— | R' 2 ) خض N R 1 L 2 0 قي يمكن استخدام مركبات وسيطة كما هي أو في صورة محمية. ومجموعات الحماية المناسبة وتفصيلات عمليات إضافة أو إزالة مثل هذه المجموعة معروفة جيداً في المجال بصفة عامة. راجع على سبيل المثال : -“Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts ° يمكن عزل مركبات الاختراع والمركبات الوسيطة لها من خلائط التفاعل الخاصة بها؛ وتنقيتها إضافياً حسب الضرورة؛ بواسطة استخدام تقنيات قياسية. قد توجد مركبات الصيغة (1) في صور أيزومرات فراغية. لذلك؛ يتم الاشتمال على كل المتشاكلات enantiomers ومزدوجات التجاسم 2065 والمركبات الراسمية racemates .0 وخلائط منها داخل مجال الاختراع. يمكن عزل الأيزومرات الضوئية المختلفة بواسطة فصل
— $ \ —- خليط مركبات أيزومرات فراغية stereoisomeric باستخدام تقنيات تقليدية؛ على سبيل المثال؛ بلورة وظيفية؛ أو ©1101.0. بصورة «Abs يمكن تحضير الأيزومرات الضوئية المختلفة مباشرة باستخدام مواد بداية فعالة ضوئياً. تحتوي مركبات الصيغة (I) على مركزين مولدين للتجاسم وقد توجد بذلك في أربعة صور ٠ أيزومرات فراغية stereoisomeric مميزة كما هي مبينة في الصيغ (la) إلى (2). R2 RY rR’ R* OH ب سلج R&_ «© OH SSySN FR op, R' H,N we يلح | = LAL HN 2 م | R? (la) (ib) RY RY R* R* Ri N OH RA N 001 أ N R' 5 > N بح 5 eel Ww N Pg \ ل “ON R? R (Ic) (Id) يتم الاشتمال على كل الأربعة أيزومرات الفراغية stereoisomers هذه داخل مجال الاختراع. في as] النماذج؛ يكون لمركبات الصيغة )1( الصيغة الكيميائية الفراغية المبينة في الصيغة (08). في نموذج آخرء يكون لمركبات الصيغة )1( الصيغة الكيميائية الفراغية المبينة في الصيغة (Ib)
— مج \ — قد توجد المركبات الوسيطة أيضاً في صور أيزومرات فراغية stereoisomeric ويمكن استخدامها على هيئة متشاكلات enantiomers أو مزدوجات تجاسم أو مركبات راسمية racemate أو خلائط منها. تعتبر مركبات الصيغة (0)؛ وأملاحها المقبولة صيدلانياً مفيدة لأن لها نشاط دوائي كمضادات م مستقبل (CXGCRI وبالتحديد؛ عند مقارنتها مع المركبات الممثلة تحديداً في 00/4811 ؛ لمركبات الصيغة )1( للاختراع الحالي قوى تثبيط مطورة بدرجة كبيرة لمستقبل 0650181 و/أو قوى مقللة لتثبيط المستقبل .CXCR; تبدي مركبات مفضلة للاختراع الحالي كل من القوة المعززة لتثبيط CX3CR1 والقوة المقللة .CXCR; Jay] في إحدى السمات يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانياً ١ للاستخدام كدواء. في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي استخدام مركب من الصيغة (I) أو ملحه المقبول صيدلانياء في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من أمراض أو حالات يكون فيها تضاد المستقبل 07:01 في dew أخرى يوفر الاختراع Jal مركباً من الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً» في ١ تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من اضطرابات ضمور الأعصاب أو مرض زوال النخاعين demyelinating disease اضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية والمخية الوعائية cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders أو مرض الشريان المحيطي peripheral artery disease أو التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو الأمراض الرئوية pulmonary diseases مثل COPD أو الربى asthma أو الألم.
- ١١ -
في سمة أخرى يوفر الاختراع Jal مركب من الصيغة )1( أو dale المقبول صيدلانياًء في
تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من التصلب المتعدد (MS) multiple sclerosis
في dan أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة () أو ملحه المقبول Vana في
تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة منع و/أو تقليل تكون إصابات أو لويحات تصلب عصيدي جديدة new atherosclerotic lesions or plaques
و/أو بواسطة منع أو إبطاء تقدم الإصابات أو اللويحات plaques الموجودة.
في سمة أخرى يوفر الاختراع الحالي مركب من الصيغة () أو dale المقبول bana في
تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة تغيير تركيبة
اللويحات plaques لتقليل خطر تمزق اللويحات وحالات التجلط العصيدي .atherothrombotic ٠ طبقاً للاختراع؛ يتم Lad توفير طريقة لعلاج أو تقليل خطر الأمراض أو الحالات التي يكون
فيها مضاد المستقبل 0.7081 مفيداً والتي تشتمل على إعطاء شخص يعاني من أو عرضة co)
المرض أو الحالة المذكورين؛ كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة () أو ملحه المقبول
. Lay صيد
يتم أيضاً توفير طريقة لعلاج؛ أو تقليل خطر اضطرابات ضمور الأعصاب أو مرض زوال vo النخاعين demyelinating disease اضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية والمخية
الوعائية cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders أو مرض الشريان المحيطي
peripheral artery disease أو التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis أو
الأمراض الرئوية COPD Jiu pulmonary diseases أو asthma si) أو الألم. في شخص
يعاني من أو عرضة إلى المرض أو الحالة المذكورين؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء © الشخص كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة () أو dale المقبول صيدلانياً.
- -
يتم أيضاً توفير طريقة لعلاج؛ أو تقليل خطر التصلب المتعدد (MS) multiple sclerosis في
شخص يعاني من أو عرضة إلى المرض أو الحالة المذكورين؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء
الشخص كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة () أو ملحه المقبول صيدلانياً.
al أيضاً توفير طريقة لعلاج؛ أو تقليل خطر التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة منع Sis ° تقليل تكن إصابات أو لويحات تصلب عصيدي atherosclerotic plaques جديدة و/أو
بواسطة منع أو إبطاء تقدم الإصابات أو اللويحات plagues الموجودة. في شخص يعاني من أو
عرضة إلى المرض أو الحالة المذكورين؛ حيث تشتمل الطريقة على إعطاء الشخص كمية فعالة
علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول صيدلانيا.
يتم أيضاً توفير طريقة لعلاج؛ أو تقليل خطر التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة تغيير ٠ تركيبة اللويحات JAE) plaques خطر تمزق اللويحات plaques وحالات التجلط العصيدي
atherothrombotic .في شخص يعاني من أو عرضة إلى المرض أو الحالة المذكورين؛ حيث
تشتمل الطريقة على إعطاء الشخص كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة )1( أو ملحه المقبول
صيدلانياً .
في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة صيدلائية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب vo الصيغة (0؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة
مقبولة صيدلانياً. للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض أو حالات يكون led مضاد
المستقبل CX3CR1 مفيداًء
في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة Ladle من مركب
الصيغة (1)»؛ أو dale المقبول صيدلانياً؛ في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة © مقبولة صيدلانياً؛ للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات ضمور الأعصاب أو مرض
- ١# أو اضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية demyelinating disease زوال النخاعين أو مرض الشريان cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders والمخية الوعائية أو rheumatoid arthritis التهاب المفاصل الروماتويدي peripheral artery disease المحيطي أو الألم. asthma أو الربو COPD Jie pulmonary diseases الأمراض الرئوية
٠ في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة oT) أو dale المقبول LV a في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء للاستخدام في علاج أو الوقاية من التصلب المتعدد multiple sclerosis . في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة (؛ أو ملحه المقبول (LV aa في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة
.1 مقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة منع و/أو تقليل تكن إصابات أو لويحات تصلب عصيدي atherosclerotic plaques جديدة و/أو بواسطة منع أو إبطاء تقدم الإصابات أو اللويحات plaques الموجودة. في سمة أخرى يوفر الاختراع صيغة صيدلانية تشتمل على كمية فعالة علاجياً من مركب الصيغة oT) أو ملحه المقبول (Lapa في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة
atherosclerosis أو الوقاية من التصلب العصيدي ge مقبولة صيدلانياًء للاستخدام في Vo وحالات التجلط plaques بواسطة تغيير تركيبة اللويحات 0189065 _لتقليل خطر تمزق اللويحات .atherothrombotic العصيدي يتم بيان مركبات الصيغة () وأملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج أو الوقاية من أمراض أو حالات يكون من المرغوب فيها تعديل النشاط في المستقبل 011:+07. بالتحديد؛ يتم _بيان المركبات للاستخدام في علاج أو الوقاية من اضطرابات ضمور الأعصاب أو مرض زوال Ye
١١ - - النخاعين demyelinating disease في كائنات ثديية Ley في ذلك الإنسان. وأكثر تحديداً؛ يتم بيان المركبات للاستخدام في علاج التصلب المتعدد multiple sclerosis . يتم أيضاً بيان المركبات لتكون مفيدة في علاج الألم والتهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis والتهاب المفاصل العظمي واضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية والمخية الوعائية cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders ٠ ومرض الشريان المحيطي peripheral artery disease وارتفاع ضغط دم الشريان الرئوي pulmonary arterial hypertension . من الحالات التي قد تتم الإشارة إليها تحديداً هي : أمراض الضمور العصبي neurodegenerative diseases واضطرابات العته dementia disorders على سبيل JB مرض الزهايمر Alzheimer’s disease والتصلب الضموري الجاتبي amyotrophic lateral sclerosis وأمراض ٠ العصب الحركي الأخرى ومرض Creutzfeldt-Jacob’s وأمراض مخية prion diseases أخرى والاعتلال الدماغي HIV 1 encephalopathy ومرض هنتنجتون Huntington’s disease والعته الجبهي الصدغي frontotemporal dementia وعته جسم ليوى Lewy body dementia وعته وعائي vascular dementia ¢ واعتلال العصب المتعدد polyneuropathies على سبيل المثال متلازمة Guillain-Barré واعتلال الأعصاب وجذورها المتعددة بسبب زوال النخاعين vo _الالتهاب المزمن والاعتلال العصبي الحركة متعدد المركز وحالات الاعتلال الضفيري وزوال نخاعين ONS على gladly, glad cll (JB Jue الشوكي المنتشر الحاد acute disseminated / الدموي النتزفي haemorrhagic encephalomyelitis والتهاب الدماغ الشامل التصلبي تحت الحاد subacute sclerosing panencephalitis ؛ واضطرابات عصبية عضلية ١ neuromuscular disorders على سبيل «Jil وهن عضلي وبيل ومتلازمة لامبرت - إيتون myasthenia gravis and Lambert-Eaton syndrome ٠ ¢ واضطرابات النخاع الشوكي spinal disorders على سبيل المثال؛ الشلل الجزئي التشنجي tropical spastic paraparesis YAVY
vy. - - ومتلازمة الرجل المتيبس stiff-man syndrome ؛ ومتلازمات ورمية جانبية paraneoplastic syndromes » على سبيل (JU ضمور مخي cerebellar degeneration واعتلال الأعصاب وجذورها encephalomyelitis ؛ والإصابة الجرحية للمخ traumatic brain injury ؛ والصداع النصفي migraine ؛ والسرطان cancer ¢ ورفض الطعم المغاير rejection 1082ل ؛ والتصلب 0 الجهازي systemic sclerosis وإصابات العدوى الفيروسية viral infections وأمراض منقولة بالفطريات parasite-transmitted diseases ¢ على سبيل المثال؛ الملاريا malaria و الأمراض حول السن periodontal disease ؛ و احتشاء عضلة القلب myocardial infarction ؛ و السكتة الدماغية stroke ؛ و مرض القلب التاجي coronary heart disease ¢ ومرض فقر الدم الاحتباسي للقلب ischaemic heart disease ¢ ومعاودة التضيق restenosis والتهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis - والأمراض الرئوية COPD Jie pulmonary diseases والربر asthma والألم. يتم أيضاً بيان مركبات الاختراع للاستخدام في علاج التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة منع و/أو تقليل تكن إصابات أو لويحات تصلب عصيدي atherosclerotic plaques جديدة و/أو بواسطة منع أو إبطاء تقدم الإصابات أو اللويحات plaques الموجودة. Vo يتم أيضاً بيان مركبات الاختراع للاستخدام في علاج التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة تغيير تركيبة اللويحات JME plaques خطر تمزق اللويحات plaques وحالات التجلط العصيدي -atherothrombotic يتم أيضاً بيان مركبات الاختراع للاستخدام في علاج مرض التهاب الأمعاء (IBD) على سبيل المثال مرض كرون disease 005:© والتهاب القولون التقرحي ulcerative colitis ؛ بواسطة Y. إحداث خمود و/أو الحفاظ على خمود ABD YAVY
Y \ — -— يتم توقع أن تكون الوقاية متعلقة بصفة خاصة بعلاج أشخاص يعانون Glad من عارض سابق من؛ أو يتم بطريقة أخرى اعتبار ped يكون في خطر زائد؛ للمرض أو الحالة موضع الاهتمام. تشتمل الأشخاص في خطر تطور مرض أو حالة محددين بصفة عامة على هؤلاء الذين لديهم تاريخ عائلي للمرض أو الحالة؛ أو عرضة لتطور المرض أو الحالة. © بالنسبة لدواعي الاستخدام العلاجية المشار إليها من قبل؛ سوف تتغير الجرعة المعطاة؛ بالطبع؛ مع المرض المستخدم وأسلوب الإعطاء والعلاج المرغوب. من ناحية Al وبصفة عامة؛ يتم الحصول على نتائج مرضية عندما يتم إعطاء المركبات بجرعة من الصورة الصلبة بين ١ مجم و Y ٠*١ مجم في اليوم. (Say استخدام مركبات الصيغة (I) ومشتقاتها المقبولة صيدلانياً بذاتهاء أو في صورة تركيبات ٠ صيدلانية ملائمة يكون فيها المركب أو مشتقه في خليط مع مادة مساعدة أو مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. قد يكون الإعطاء؛ على سبيل المثال وليس asl بواسطة طريق معوي (بما في ذلك عن طريق الفم أو تحت اللسان أو عن طريق المستقيم)؛ أو داخل الأنف أو في الوريد أو موضعي أو مسارات غير معوية أخرى. يتم شرح إجراءات تقليدية لاختيار وتحضير صيغ صيد لانية مناسبة؛ على سبيل المثال»؛ في : "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.
E.
Aulton, Churchill \o Livingstone, 1938. تشتمل التركيبات الصيدلانية بصورة مفضلة على أقل من 780 وأكثر تفضيلاً أقل من 750 من مركب الصيغة (1)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً. يتم أيضاً توفير عملية لتحضير تركيبة صيدلانية تشتمل على خلط المكونات.
يتعلق الاختراع علاوة على ذلك بحالات علاج مشترك حيث يتم إعطاء مركب من الصيغة () أو ملحه المقبول Liana أو تركيبة أو صيغة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة )0( بصورة مترافقة أو تتابعية مع علاج و/أو عامل لعلاج أي من اضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية والمخية الوعائية cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders ه ومرض الشريان المحيطي peripheral artery disease . بصفة خاصة؛ يمكن إعطاء مركب من الصيغة (I) أو ملحه المقبول صيدلانياً في ارتباط مع مركبات من واحدة أو أكثر من المجموعات التالية: -١ عوامل مضادة للالتهاب؛ على سبيل المثال؛ le NSAIDs (0 سبيل المثال : acetylsalicylic acid, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, diclofenac, indometacin ٠١ و (ب) مثبطات تخليق ليوكوترايين leukotriene synthesis inhibitors (مثبطات 5-LO على سبيل المثال 8214407 «CJ13610 ¢ licofelone « Zileuton ¢CJ13454 ومثبطات Je (FLAP سبيل المثالء «DG-031 «BAY-Y-1015 ¢A81834 12886 1 ومثبطات hydrolase LTA4 ؛ على سبيل \o المثال ¢(SC57461A «SC56938 و (ج مضادات مستقبل ليوكوترايين leukotriene receptor antagonists (على سبيل المثال (cp 195543, amelubant, LY293111, accolate, MK571 ؛و
—Y عوامل مضادة لارتفاع ضغط الدم anti-hypertensive agents ¢ على سبيل المثال؛ )( مغلقات - بيتا beta-blockers (على سبيل المثال «(metoprolol, atenolol, sotalol و (w) مثبطات إنزيم تحويل le) angiotensin سبيل captopril, ramipril, «Jia ¢(quinapril, enalapril و (z) ° مغلقات قناة الكالسيوم Jo) سبيل verapamil, diltiazem, felodipine, «Jil ¢(amlodipine 8 مضادات مستقبل أنجيوتنسين Je) angiotensin II receptor antagonists سبيل المثال irbesartan, candesartan, telemisartan, losartan )؛ و ¥— مضاد تجلط ٠ anti-coagulantia على سبيل المثال؛ yo 00( مثبطات الجلطة thrombin inhibitors (على سبيل المثال؛ ¢(ximelagatran مركبات heparines ¢ مثبطات عامل Xa و (ب) مثبطات تكتل الصفائح الدموية platelet aggregation inhibitors (على سبيل المثال» st (clopidrogrel, ticlopidine, prasugel, AZ4160 ؛- معدلات لأيض الدهون modulators of lipid metabolism ¢ على سبيل المثال؛ (أ) عوامل تحسيس إنسولين Ju insulin sensitizers مساعدات PPAR (على سبيل المثال pioglitazone, rosiglitazone, Galida, muraglitazaar, gefemrozil, ¢(fenofibrate و
(ب) مثبطات؛ أصباغ simvastatin, Jal Ju le) reductase HMG-CoA pravastatin, atorvaststin, rosuvastatin, fluvastatin, pitavastatin ( ؛و )2( مثبطات امتصاص كوليسترول le) cholesterol absorption inhibitors سبيل المثال ezetimibe (¢ و 0 (د) مثبطات IBAT (على سبيل المثال 4(AZD-7806 و )¢( مساعدات LXR (على سبيل المثال» ¢(T-0901 317 «GW-683965A و )4( معدلات مستقبل FXR و (ز) مثبطات فوسفوليبيز phospholipase inhibitors ؛ و —o عوامل مضادة للذبحة anti-anginal agents + على سبيل المثال مركبات nitrates ¢ ٠ ومركبات ‘nitrites و -١ معدلات إجهاد مختزلة modulators of oxidative stress »+ على سبيل المثال» مضادات أكسدة ¢(probucol) ٠ anti-oxidants مثبطات .myeloperoxidase الوصف التفصيلي يتم توضيح الاختراع؛ ولكن غير محدد بأي طريقة؛ بواسطة الأمثلة التالية: \o الطرق العامة كانت كل المذيبات المستخدمة درجة تحليلية وتم بصورة معتادة استخدام مذيبات لا مائية متاحة ْ تجارياً للتفاعلات. تم بصورة نمطية إجراء التفاعلات في جو خامل من argon nitrogen .
0 تم تسجيل طيف 110/8 و0108" عند 400 ميجا هرتز للبروتون Vers ميجا هرتز للكربون - ١١ إما على مطياف Varian Unity 400NMR+ مجهز بواسطة مسبار © مم BBO بتدرجات 2؛ أو مطياف Bruker Avance 400NMR مجهز بواسطة مسبار تدفق عكسي مزدوج ٠ ميكرولتر بتدرج -2؛ أو مطياف Bruker DPX 400 NMR مجهز بواسطة ب 4 مسبارات ٠ نواة بتدرج -2. تم تسجيل طيف "HNMR 6001117 على مطياف Bruker av600NMR مجهز بواسطة رأس مسبار BBE © مم بتدرج -2. تم تسجيل طيف 'HNMR 3001112 على Varian Gemini 300NMR مجهز برأس مسبار BBI © مم. إذا لم Sy خلاف ذلك في الأمثلة؛ تم تسجيل الأطياف عند 4060 ميجا هرتز للبروتون و١١٠٠ ميجا هرتز للكربون - VY تم استخدام الإشارات المرجعية التالية: الخط الأوسط ل ٠ 014/50-06؛ ¢539.51("*C) «62.5('H) والخط الأوسط ل ("H) «CD;0OD 83.31 أو 549.15 (°C) راسيتون -م4» (°C) «2.04 ('H) 206.5؛ 5 ('H) 7.26 58 وا00»؛ الخط المتوسط CDCl; (PC) 877.16 (إذا لم يبين خلاف ذلك). تم تحديد زيادة تشاكلية بواسطة GC على عمود Cyclo 8 (تصفية متساوية الحرارة ٠٠١ م). تم تسجيل طيف الكتلة على Waters LCMS يتكون من 2795 (LC) Alliance ومطياف كتلة ely vo القطب ZQ مفرد. تم تجيهز مطياف الكتلة بواسطة مصدر 100 بالرش الكهربي (ESD مشغل بأسلوب 108 موجب أو سالب. كان الجهد الشعري * كيلو فولت وتم مسح مطياف الكتلة من 8/2 ٠٠١ - 700 بزمن مسح ١.7 أو ١,8 ثانية. تم إجراء عمليات الفصل إما على «Waters x-Terra MS أو أعمدة - ٠٠0 ag Sue ¥,0) C8 أو ٠م * قطر داخلي 7,١ مم). تم ضبط درجة حرارة العمود إلى Er م. تم استخدام تدرج خطي باستخدام نظام طور ٠ متحرك متعادل أو حمضي؛ والتشغيل عند صفر 7 إلى 7٠٠0 طور عضوي في 5-4 دقائق؛
الا - معدل تدفق 0,7 [de دقيقة. نظام الطور المتحرك المتعادل: ٠١[ / acetonitrile ملي مولار م0يتل1 (مائي)/ MeCN )90: #)] أو ٠١[ ملي مولار NHiOAc (مائي)/ /١( MeCN ٠١ 4 ملي مولار NHs0Ac (مائي)/ .])١/1( MeCN نظام الطور المتحرك الحمضي: 1YY] ملي مولار HCOOH (مائي)/ A] [(30 /5( MeCN ملي مولار HCOOH (مائي)/ .])١/18( MeCN © بصورة بديلة؛ تم تسجيل طيف الكتلة على GC 6890, 5973N MSD, Agilent ( GC-MS (Technologies باستخدام عمود MS 77-5 (قطر داخلي ١765 مم ٠١ X مم؛ ١,75 ميكرومتر Inc) 00ة7)). تم استخدام تدرج درجة حرارة خطي (40 م - fp YO (a Yee دقيقة. تم تجهيز ال 115 بواسطة مصدر ]© ions وكان الغاز المتفاعل هو 0080806. تم مسح ال MS ٠ بين ©0-©١ m/z وتم ضبط سرعة المسح إلى 7,75 مسحة/ ثانية. تم إجراء تحليل HPLC على نظام 1101000 Agilent يتكون من مزيل غاز فراغي دقيق 013798؛ ومضخة ثنائية 013128 ؛ dys أخذ عينات على هيئة طبق بة عيون 013678 وغرفة عمود مجهز بترموستات 013168 ومكتشف .GI3ISB J clas sas عمود: X-Terra MS (Waters £1 ”.مم 0,¥ ميكرومتر. تم ضبط درجة حرارة العمود إلى > م ومعدل الدفق م [de ٠, دقيقة تم مسح مكتشف مصفوفة الصمام الثنائي من Foo - 7٠١ نانومتر تم ضبط خطوة وعرض القمة إلى 7 نانومتر 400 دقيقة؛ على الترتيب. تم استخدام تدرج خطي؛ والتشغيل من صفر 7 إلى acetonitrile 7٠٠١ ؛ في ؛ دقائق. shall المتحرك: acetonitrile . MilliQ في ماء ammonium acetate ملي مولار ٠
YAVY
- yy -
تكون إجراء تشغيل نمطي بعد تفاعل من استخلاص المنتج بواسطة مذيب مثل ethyl acetate
وغسله بواسطة ماء lo sia بواسطة تجفيف الطور العضوي باستخدام 148507 أو NasSOs
وتركيز المحلول في جو مفرغ.
تم إجراء كروماتوجراف الطبقة الرقيقة (TLC) على ألواح (Silica gel 60F254) Merck TLC
0 وتم استخدام UV لرؤية البقع. تم إجراء كروماتوجراف الوميض على Combi Companion™
- +,+&+) ٠١ Silica gel Merck J RediSep™ باستخدام أعمدة وميض طور عادي Flash®
"05 _مم). كانت المذيبات النمطية المستخدمة لكروماتوجراف الوميض عبارة عن خليط
hexanes / ethyl acetate 5 « ethyl acetate / toluene 5 « methanol | chloroform . تم تشغيل
كروماتوجراف تحضيري على Gilson HPLC ذاتي التحضير مع مكتشف مصفوفة صمام ٠ ثنائي. العمود: ٠٠١ X ١5-1608 MS C8 مم؛ ١7 ميكرومتر. go> تدرج بواسطة
ammonium acetate | acetonitrile ).+ مولار في acetonitrile ©/ في MilliQ ele ؛ من
٠ إلى 7760 acetonitrile ؛ في ١“ دقيقة. معدل التدفق: 7١ مل/ دقيقة. بصورة بديلة؛ تم
han التنقية على UV «SPD-10A «Shimadzu LC-8A HPLC مقابل مكتشف مجهز بعمود
[acetonitrile مم). عمل تدرج مع ١9 X مم ٠٠١ (018؛ © ميكرومتر؛ Waters Symmetry” ٠١ في acetonitrile 700 ؛ من 798 إلى MilliQ ela في ١١ trifluoroacetic acid م
دقيقة. معدل التدفق: ٠١ مل/ دقيقة.
تم بصورة نمطية إجراء sale] البلورة . Recrystallization في مذيبات أو خلائط مذيبات Jie
methanol 5 heptanes / ethyl acetate 5 « ether / ماء.
YAVY
اما - لقد تم استخدام الاختصارات التالية: كانت مواد البداية المستخدمة إما متاحة من مصادر تجارية أو محضرة طبقاً لإجراءات مذكورة في المراجع وكان لها بيانات تجريبية طبقاً لتلك المدونة. التالي بعد عبارة عن أمثلة لمواد بداية تم تحضيرها: (1S)-1-(2-fluorophenyl)ethanol: Garrett, C.
E.
Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1347- ° Doucet, H.
Chem.
Eur.
J. 1999, 5, 1320-1330; ;1349
و (R)-N-methylleucinol: Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1367-1374, و (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- ٠ 1-ol: الطلب الدولي رقم ١7/091946 و 5-(benzylthio)-7-chlorof 1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine: «٠ / ٠ 9 0 3 \ ؟ و 3-(1-hydroxyethyl)benzamide: Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D.
Bioorg. ١ Med.
Chem. 1998 6(6) 721-34 و 1-[3-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone: 1. Fujita, J.
Iwasa and 0. Hansch, Journal of the American Chemical Society 1964, 86, 5175-5180; Ve و Tedder, J.
M.
J.
Chem.
Soc. (B) بط (1-chloropropyl)benzene: Desai, V.
R.; Nechvatal, 30-32 ,1969
a = و 3-[(1S)-1-hydroxyethyl]benzonitrile: Belley, M.
Bioorg.
Med.
Chem., 1999, 7, 2697- 2704 و 1-(3-methoxyphenyl)ethanol: Handa, 5. J.
Chem.
Soc.
Perkin Trans. 1 1995, 1623-1633 ° و (2R)-2-amino-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol: Truong, V.L; Gauthier, J.Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J.
Synlett 2005, 8, 1279-1280; following the route for the S enantiomer 3 (18)-1-(3-fluorophenyl)ethanol: Pastor, I.
M.
Chem.
Eur.
J. 2003, 9, 4031-4045. ٠ الطريقة العامة أ تمت إضافة )1,+ مكافئ) sodium borohydride و(*,١ مكافئ) 1,Y) 5 DIPEA مكافئ) مركب من الصيغة العامة (011) إلى ١( مكافئ) مركب من الصيغة العامة (I) في DMSO في جو nitrogen . تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة 50م حتى تم إكمال التفاعل (متابع بواسطة LC-MC ٠ أو HPLC أو (TLC تم صب الخليط في ele مثلج وتم استخلاص المنتج بواسطة DCM أو EtOAc تم تجفيف الأطوار العضوية المدمجة وتركيزها في جو مفرغ. تمت تنقية المنتج الخام حسب الضرورة باستخدام HPLC تحضيري أو كروماتوجراف العمود الوميضي. YAVY
الطريقة العامة ب HO “Ar : MN — B2 Ar NN 1 ° HO Ar : B3 تمت إضافة ١( مكافئ) Bl في THF في درجة صفر ام إلى DIPCL - )+( (ليعطي (B2 أو V,0) مكافئ) DIPCL - () (ليعطي (B3 في THF في جو argon . تمت إتاحة وصول bili التفاعل إلى درجة حراراة الغرفة طوال الليل. تم فصل المذيب بالتبخير متبوعاً بواسطة إضافة 0 و(7,7 مكافئ) diethanolamine . تم تقليب الخليط حتى تم إكمال التفاعل (متابع بواسطة LC-MS أو HPLC أو (TLC تم فصل الراسب المتكون بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة «Et,0 وثم تركيز الراشح في جو مفرغ. (aad حسب الضرورة؛ تنقية الخام باستخدام HPLC تحضيري أو بواسطة كروماتوجراف عمود وميضي . ٠ الطريقة العامة ج OH Cl : Ar و 0 OH cl ML — : Ar “Ar 04 02
تمت إضافة (7, مكافئ) triphenyl phosphine في THF في درجة iw م إلى V,Y) مكافئ) NCS في THF في جو argon . تم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة الجو المحيط لمدة ٠١ دقيقة. تمت إضافة ١( مكافئ) 1© أو 2© في درجة صفر م وتم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الجو المحيط حتى تم JUS) التفاعل (متابع بواسطة LC-MS أو HPLC أو (TLC تم فصل المذيب بالتبخير متبوعاً بواسطة إضافة hexane وإزالة الراسب بواسطة الترشيح. تم تركيز ناتج الترشيح في جو مفرغ وثمت»؛ حسب الضرورة؛ تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري أو بواسطة كروماتوجر اف عمود وميضي . مثال رقم )١( (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino]pentan-1-ol ٠١ (أ) 1-[(1R)-1-Chloroethyl]-2-fluorobenzene تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 5 بزيادة تشاكلية 717 باستخدام الطريقة العامة ج بداية من )07,¥ جرام؛ YO ملي مول) (1S)-1-(2-fluorophenyl)ethanol 'H NMR (CDCl) 8 7.53 (td, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.42 (q, 1H), 1.84 (d, 3H); \o MS (EST) m/z 158 [M+H]".
vy — _ (ب) : (2R)-2-{[2-Amino-5-(benzylthio)[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylJamino} pentan-1-ol تمت إذابة )1 جرام؛ ١9,4 ملي (Use من : 5-(Benzylthio)-7-chloro[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine في NMP (Je 7٠١( تمت © إضافة AE) مل؛ £4,0 ملي مول) DIPEA 9 )0,¥ جرام؛ YY ملي (Use من : 2-amino-(2R)-1-pentanol وتم تسخين الخليط إلى EER م لمدة ؛ أيام ٠ بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة ثم صب الخليط في ) (Ja Yeo ما ء. ثم تجميع المنتج المترسب بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة الماء واستخدامه في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية V) جرام؛ إنتاج WV %( . MS 2917 m/z 376 [M+H]". ٠ (ج): (2R)-2-[(2-Amino-5-mercapto[ 1,3 [1182010 ]4,5- [pyrimidin-7-yl)amino]pentan-1-ol تم تجهيز دورق مستدير القاعدة بواسطة مكثف ثلج - ethanol وغمره في حمام تبريد ثلج. ethanol جاف. تم تكثيف You) مل) أمونيا في الدورق متبوعاً بواسطة إضافة VA) جرام؛ ١ A, \ ملي مول) من ؛ (2R)-2-{[2-amino-5-(benzylthio)[1,3]thiazolo{4,5-d]pyrimidin-7-yl]Jamino} pentan-1-ol Vo تمت إتاحة تدفئة الخليط الناتج على - 77م وتمت إضافة sodium metal في قطع صغيرة حتى ظهر لون أزرق واستمر لمدة Ve ثانية. تم عندئذ sled) خليط التفاعل بواسطة إضافة ملعقة من YAVY
Ye — — ammonium chloride . تم فصل ammonia بالتبخير وتمت إضافة (Jo You) ماء إلى المتبقي. تمت معادلة الخليط الناتج بواسطة HPLC مائي ١ مولار ٠ ثم تجميع المنتج المترسب بواسطة الترشيح وغسله بالماء وتجفيفه في جو مفرغ لينتج )£10 جرام؛ (TA من مركب العنوان. MS 5517 m/z 286 [M+H]". ٠ (كد): (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino]pentan-1-ol تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 797 باستخدام الطريقة العامة أ بداية من VY) مجم؛ : ملي مول) : من 17 (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]thiazolo[4,5-d]|pyrimidin-7-yl)amino]pentan-1-ol ٠٠١ + 1-[(1R)-1-chloroethyl]-2-fluorobenzene ملي مول) 7,57 cana £14) 'H NMR (DMSO-d) & 8.38 (br s, 2H), 7.55 (td, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.26 (q, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.43 (dd, 5.6 Hz, 1H), 3.35 (dd, 1H), 1.69 (d, 3H), 1.66-1.42 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 2H), 0.86 (t, 3H);
MS (EST") m/z 408 [M+H]". Vo ١ مثال رقم (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol
Yo — هه تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 741 باستخدام الطريقة العامة أ بداية من Avr) مجم؛ Y,\v ملي مول) من : (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3 Jthiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl)amino] -4-methylpentan- 1-01 oo و( 1 مجم؛ 7,7١ ملي مول) .1-[(1R)-1-chloroethyl]-2-fluorobenzene 'H NMR (DMSO-dg) 57.97 (s, 2H), 7.53 (td, 1 H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 5.22 (q, 1H), 4.61 (t, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.38 (dt, 1H), 3.28 (m, 1H), (d, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.49-1.32 (m, 2H), 0.87 (d, , 3H), 0.84 (d, 3H); 1.65 MS 86517 m/z 422 [M+H]". ٠ مثال رقم ؟ (2R)-2-({2-Amino-5-[(1 -phenylethyl)thio]{1,3 Jthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl} amino)-4- methylpentan-1-ol تم الحصول على مركب العنو ان على هيئة خليط_ Oe اثنين من مزدوجات._ التجاسم zl diastereomers ا طبقاً للطريقة العامة أ بداية من ٠,١٠ cane YY) ملي مول) : (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto(1 3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- \o 1-01 Yio), مجم؛ ٠,7١ ملي مول) .(1-bromoethyl)-benzene
"سم (s, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.77 (d, 7.94 8 و01150-4) 'H NMR 1H), 4.74 (m, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3 87 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 1.72 (dd, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.85 (m, 3H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]". oo مثال رقم ء (2R)-2-[(2-Amino-5 -{[(1R)-1-phenylethyl]thio} [1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol HPLC 480 & ل )+ On مجم) : (2R)-2-({2-amino-3-[(1 -phenylethyl)thio][1 ,3]thiazolo[4,5-d)pyrimidin-7-yl}amino)-4- methylpentan-1-ol ٠١ (مثال رقم ") YOu) مجم) مزدوج التجاسم المفرد single diastereomer للعنوان. 'H NMR (DMSO-ds) 8 7.98 (s, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.95 (q, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.68 (d, 3H), 1.62 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.88 (d, 3H), 0.82 (d, 3H); MS (ESI) m/z 405 [M+H]". Vo
_ ب — 0 مثال رقم 3-{(18)-1-[(2-Amino-7-{[(1R)-1 -(hydroxymethyl)butyl]amino} [1 ,3]thiazolo[4,5- d)pyrimidin-5-yl)thio]ethy!} benzonitrile 3-[(1R)-1-Chloroethyl]benzonitrile (i) جرام؛ TIT) تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 779 طبقاً للطريقة العامة ج بداية من ٠ . 3-[(1S)-1-hydroxyethyl]benzonitrile ملي مول) YY, A '{ NMR (DMSO-dg): 8 7.97 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 5.40 (q, 1H), 1.80 (d, 3H); 3C NMR (DMSO-dg): 8 144.1, 131.2, 131.6, 130.3, 129.9, 118.4, 111.6, 57.41, 25.5;
MS (EST) m/z 166 [M+H]". ٠١ : (ب) 3-{(18)-1-[(2-Amino-7-{[(1R)-1 -(hydroxymethyl)butyljamino} [1 ,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzonitrile ٠١ جرام؛ YAY) تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 175 طبقاً للطريقة العامة أ بداية من : ملي مول) Vo 2-amino-7-{[(1R)-1 -(hydroxymethy!)butylJamino}[1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidine-5(6H)- thione
.3-[(1R)-1-chloroethyl]benzonitrile ملي مول) ١7,9 cal a ؟,7١ و) 'H NMR (DMSO-de): 5 8.00 (5, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.52 (1, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.00 (q, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.13 (br 5, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.66 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 0.86 (t, 3H); 136 NMR (DMSO-dg): 6 170.8, 168.7, 165.1, 155.7, 145.9, 132.3, 130.8, 130.6, 129.5, ° 118.7,111.2, 63.3, 59.7, 51.8, 42.3, 33.0, 21.8, 18.8, 14.0;
MS (EST") m/z 415 [M+H]". 6 مثال رقم (2R)-2-{[2-Amino-5-({(15)-1-[3-(methylsulfonyl)phenyl]ethyl} thio)[ 1,3 ]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-ylJamino }-4-methylpentan-1-ol ٠١ (1S)-1-[3-(Methylsulfonyl)phenyl]ethanol (0 bh: ملي مول) ٠١١ جرام Y ) من / oA ثم تحضير مركب العنوان بإنتاج طبقاً للطريقة العامة ب. 1-[3-(methylsulfonyl)phenyl]ethanone
MS (ESI) m/z 201 [M+H]". 1-[(1R)-1-Chloroethyl]-3-(methylsulfonyl)benzene (<=) مد : ملي مول) 00 (ana ٠١ من YY ثم تحضير مركب العنوان بإنتاج طبقاً للطريقة العامة ج. (15)-1-[3-(methylsulfonyl)phenylethanol
MS )2517( m/z 219 [M+H]". : (ج) (2R)-2-{[2-Amino-5-({(18)-1-[3 -(methylsulfonyl)phenyl]ethyl} thio)[1 ,3]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-ylJamino}-4-methylpentan-1 -ol ملي مول) من ؛ oo,Y ثم تحضير مركب العنوان من )° أ جرام 0 (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto( ] 1,3 [16200 [4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-01 طبقاً 1-[(1R)-1-chloroethyl]-3-(methylsulfonyl)benzene جرام؛ ,00 ملي مول) ١١ و( للطريقة العامة أ. '"H NMR (600 MHz, DMSO-d): 5 8.00 (m, 3H) 7.81 (m, 2H) 7.60 (t, 1H) 6.91 (d, 1H) ٠١ 5.06 (q, 1H) 4.66 (t, 1H) 4.24 (br s, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.28 (m, 1 H) 3.23 (s, 3H) 1.69 (d, 3H) 1.59 (m, 1H) 1.34 - 1.46 (m, 2H) 0.86 (m, 6H);
MS 2517 m/z 482 [M+H]". مثال رقم لا (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(15)-1 -phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7- \o yl)amino]pentan-1-ol
Yyvy
— $ . — [(1R)-1-ChloroethylJbenzene (أ) جرام؛ Yo) باستخدام الطريقة العامة ج بداية ny تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج .(1S)-1-phenylethanol مول) ٠,٠ "TH NMR (CDCl) 8 7.42 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.09 (q, 1H), 1.85 (d, 3H);
MS (CI) m/z 141 [M+1]". ° (ب) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]pentan-1-ol ٠,75 مجم؛ ٠٠١( تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 777 باستخدام الطريقة العامة أ من : ملي مول ٠١ (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto| 1,3 ]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-01 .[(1R)-1-chloroethyl]benzene ملي مول) ١,748 و(4© مجم؛ 'H NMR (DMSO-dg) ة ppm 7.96 (br s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.17 (br s, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 1.66 ٠ (d, 3H), 1.58 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.36-1,21 (m, 2H), 0.85 (t, 3H);
MS (ESI") m/z 390 [M+H]".
_ ع \ —_
A مثال رقم 3-{(1S)-1-[(2-Amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3- methylbutyl]amino}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzonitrile : ملي مول) من oY مجم؛ Yoo ) من 77١ ثم تحضير مركب العنوان بإنتاج (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3 ]thiazolo{4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- ه٠ 1-01 طبقاً للطريقة العامة أ. 3-[(1R)-1-chloroethyl]benzonitrile ملي مول) ١ مجم 1 )s 'H NMR (CD;0D) & 7.89 - 7.76 (m, 2H) 7.57 (d, 1H) 7.49 (m, 1H) 5.12 (q, 1H) 4.42 (br s, 1H) 3.53 (m, 1H) 3.44 (m, 1H) 1.63 - 1.76 (m, 4H) 1.41 - 1.60 (m, 2H) 0.96 (t, 6H);
MS (ESI) m/z 429 [M+H]". Ve 9 مثال رقم (2R)-2-({2-Amino-5-[(1-phenylpropyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl }amino)- 4-methylpentan-1-ol diastereomers تم تخليق مركب العنوان على هيئة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم : ميكرومول) ٠٠ مجم 9١ ) من تفاعل i بواسطة الطريقة العامة \o (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-01
Y -_ $ — مع )0,0 ١ ميكرولتر؛ ٠٠١ ميكرومول) (1-chloropropyl)benzene ليعطي VY) مجم؛ )77١ 'H NMR (CD;0D) 8 7.39 (t, 2H) 7.28 (m, 2H) 7.20 (t, 1H) 4.85 (dd, 1H) 4.57 - 4.40 (m, 1H) 3.62 (m, 1H) 3.59 - 3.48 (m, 1H) 2.25 - 2.11 (m, 1H) 2.01 (m, 1H) 1.79 - 1.65 (m, 1H) 1.63 - 1.53 (m, 1H) 1.53 - 1.42 (m, 1H) 1.01-0.87 (m, 9H); ° MS (ESIY) m/z 418 [M+H]". مثال رقم ٠١ 3-{(1R)-1-[(2-Amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl]Jamino} [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzamide 3-(1-Chloroethyl)benzamide (1) ٠ تمت إضافة YA) ميكرولترء 7,45 ملي مول) (aaa £44), Diethylaniline 7,45 ملي مول) 3-(1-hydroxyethyl)benzamide .تم alee ملاط في DCM (Je ٠١( وتم تبريد خليط التفاعل بواسطة حمام ثلج. تمت إضافة )0 YY ميكرولترء 7,497 ملي مول) Thionyl chloride قطرة قطرة وتم وضع خليط التفاعل في ثلاجة طوال الليل. تمت إضافة الماء؛ وتم استخلاص ٠ خليط التفاعل مرتين بواسطة 4. وغسله بواسطة محلول ٠١ HCI ومعادلته بواسطة محلول بيكربونات مشبع؛ ومعالجته بواسطة محلول ملحي ؛ وتجفيفه باستخدام MgSOy4 وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف ٠. تمت إعادة بلورة المنتج الخام من hexane | diethyl ether ليعطي (ana 77( 775) من مركب العنوان على هيئة مادة صلبة بيضاء.
'H NMR (Chloroform-d) & 7.90 (s, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.62 (d, 1H) 7.46 (t, 1H) 5.14 (q, 1H) 1.88 (d, 3H) 1.60 (s, 2H);
MS (ESI) m/z 183, 185 [M+H]". : (ب) 3-{(1R)-1-[(2-Amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3-methylbutyl] amino} ° [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzamide بواسطة enantiomers تم تخليق مركب العنوان على هيئة خليط من اثنين من المتشاكلات : ميكرومول) ٠٠١ مجم؛ Yo) الطريقة العامة أ من تفاعل (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3 ]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-ol ٠١ تحضيري مزدوج تجاسم واحد على هيئة زيت. HPLC أعطي فصل الخليط بواسطة "H NMR (CD;0D) 587.99 (s, 1H) 7.73 (d, 1H) 7.69 (d, 1H) 7.41 (t, 1H) 5.15 (q, 1H) 4.43 - 4.52 (m, 1H) 3.54 (m, 1H) 3.47 (m, 1H) 1.74 (d, 3H) 1.70 (m, 1H) 1.59 - 1.42 (m, 2H) 0.96 (t, 6H);
MS (ESI) m/z 447 [M+H]". vo
— $ $ — مثال رقم ١١ (2R)-2-{[2- Amino-5-({ 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl } thio)[1,3 ]thiazolo[4,5- d]pyrimidin-7-ylJamino}-4-methylpentan-1-ol تم تخليق مركب العنوان على هيئة خليط من اثنين من المتشاكلات enantiomers بواسطة الطريقة العامة أ من تفاعل ١01 cane Wi) ملي مول) : (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3 ]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl)amino}-4-methylpentan- 1-01 مع )10,0 ملي «Usa )+ ملي مول) 3-(1-hydroxyethylbenzamide ليعطي YA) مجم؛ AY ّ( على هيئة زيت. 'H NMR (600 MHz, CD;0D) 8 7.81 - 7.71 (m, 2H) 7.57 - 7.44 (m, 2H) 5.16 (q, 1H) ٠١ 4.43 (s, 0.5H) 4.31 (s, 0.5H) 3.59 (m, 1H) 3.55 - 3.40 (m, 1H) 1.74 (t, 3H) 1.69 (m, 0.5H) 1.63 (m, 0.5H) 1.54 (m, 1H) 1.49 - 1.37 (m, 1H) 0.96 (dd, 3H) 0.86 (dd, 1.5H);
MS (ESI) m/z 472 [M+H]". ١١ مثال رقم (2R)-2-[{2-Amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- \o yl} (methyl)amino}-4-methylpentan-1-ol
YAVY
— مج ¢ _-
: (1) (2R)-2-[[2-Amino-5-(benzylthio)[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl](methyl)amino]-4- methylpentan-1-ol
ثم ١ ©) Lis جرام؛ JA $ ملي (Use : S5-(Benzylthio)-7-chloro[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine ٠ و(191 مجم؛ 5,75 ملي مول) y DIPEA )401 مجم V,YV ملي مول) (R)-N-methylleucinol في )0,¥ مل) NMP تم تقليب المحلول الناتج في درجة ١١٠٠م في جو nitrogen لمدة يومين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة تم صب خليط التفاعل على ثلج. تم تجميع الراسب الأصفر الناتج بواسطة الترشيح؛ وغسله بواسطة الماء وتجفيفه في جو مفرخ. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة ٠ كروماتوجراف العمود الوميضي على or ior EtOAc: DCM) Silica gel إلى صفر: )٠٠١ ليعطي ) را جرام؛ Y 0/7( من مركب العنوان على ala pala dua صفراء. 'H NMR (DMSO-dg) 6 7.97 (br s, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.64 (br 5, 1H), 4.32 (br s, 2H), 3.52-3.37 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 1.55-1.35 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 0.88 (d, 3H), 0.80 (d, 3H); MS (ESI") m/z 404 [M+H]". vo YAVY
(ب) : (2R)-2-[(2-Amino-5-mercapto[1,3]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl)(methyl)amino]-4- methylpentan-1-ol eases ethanol [ils تم غمر دورق مستدير القاعدة به ثلاث فتحات في حمام تبريد ثلج مل 0+) ammonia تم تنظيف النظام بواسطة 0 وتم تكثيف . ethanol هه بمكثف تلج جاف/ تقريباً) في الدورق. تمت إضافة ١( جرام؛ 7,5 ملي (Use (2R)-2-[[2-Amino-5-(benzylthio)[1,3]thiazolo[4,5 -d]pyrimidin-7-yl}(methyl)amino]-4- methylpentan-1-ol إلى الدورق؛ مما تسبب في محلول أصفر صافي. تمت إضافة قطع صغيرة من معدن الصوديوم -١ axa) ٠١ مم واحد بعد الأخرى إلى خليط التفاعل. Laie ظهر لون أزرق مستمر (أكثر من (dsl ٠ تمت إضافة ملعقة من 101,01 صلب لإخماد التفاعل. تم فصل ammonia بالتبخير. تمت إضافة ( © cle (Jo وتمت معادلة الخليط بواسطة HC مائي ١ مولار إلى رقم pH هيدروجيني تم تجميع المادة الصلبة الصفراء المترسبة بواسطة الترشيح؛ وغسلها بالماء وتجفيفها في جو من مركب العنوان. (ZA ٠ مفرغ لإنتاج ) 1“ مجم؛ ١٠ |ّ 'H NMR (DMSO-dg) 5 12.78 (br s, 1H), 8.43 (brs, 2H), 4.84 (br, 2H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.55-1.33 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 1H), 0.87 (m, 6H);
MS (ESI) m/z 314 [M+H]™.
— $ VY — : (ج) (2R)-2-[{2-Amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl} (methyl)amino]-4-methylpentan-1-ol diastereomers تم تخليق مركب العنوان على هيئة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم : ملي مول) ١١ مجم؛ TV, 8) بواسطة الطريقة العامة أ من تفاعل ٠ (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl)(methyl)amino]-4- methylpentan-1-ol .)777 مجم Y1) ليعطي 1-bromoethylbenzene ملي مول) ١٠ ميكرولترء ٠٠ 5( مع يرا NMR و01150-4) 6 7.96 (s, 2H) 7.43 (t, 2H) 7.32 (m, 2H) 7.23 (t, 1H) 5.02-4.92 (m, 1H) 4.83 - 4.71 (m, 1H) 4.64 (s, 1H) 3.53 - 3.38 (m, 2H) 3.01 (d, 3H) 1.68 (dd, 3H) 1.52 ٠١ (m, 1H) 1.43 (m, 1H) 1.35-1.24 (m, 1H) 0.88 (d, 3H) 0.83 (d, 3H);
MS (ESI) m/z 418 [M+H]". ١١ مثال رقم (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(2-chlorophenyl)ethyl]thio}[1,3 Jthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol vo
A — $ _— 1-Chloro-2-(1-chloroethyl)benzene (0 ثمت إضافة )1 ما جرام؛ AR ملي مول) إلى ) ١ جرام؛ 1,Y ملي مول) : 1-(2-chlorophenyl)ethanol في ( ٠ مل) toluene وتم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. تمت إضافة (Ja ٠١( محلول 1101 مائي 7٠١ إلى خليط التفاعل. تم فصل 0 الطبقة العضوية وغسلها بواسطة جزء آخر من محلول HCI مائي 7٠١ و(70 مل) محلول ملحي وعتدئذ فصله وتبخيره لتوفير 1-chloro-2-(1 -chloroethyl)benzene بإنتاج 7 'H NMR (DMSO-ds) 587.72 (1H, d), 7.48 (1H, m), 7.39 (2H, m), 5.59 (1H, 1 .84 (3H, d). (ب) : (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(2-chlorophenyl)ethyl]thio}[1,3 Jthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ٠١ yl)amino]-4-methylpentan- 1-01 تم الحصول_ على مركب gsi على Ha خليط من اثنين من مزدوجات_ التجاسم LX ¢ zl diastereomers طبقاً للطريقة العامة أ من ( ٠ مجمء؛ tir EY ملي مول) : (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]thiazolo[4,5-d] pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- ١١ 1-01 و(١٠ مجم OV ,+ ملي مول) .1-chloro-2-(1-chloroethyl)benzene
'H NMR (DMSO-de) 5 7.83 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.32 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.14 (1H, m), 6.79 (1H, d), 5.22 (1H, m), 4.13 (1H, m), 3.29-3.17 (2H, m), 1.52 (3H, dd), 1.47 (1H, m), 1.31 (1H, m), 1.25 (1H, m), 0.76 (3H, dd), 0.73 (3H, dd); 13C NMR (DMSO-ds) 8 171.18, 169.14, 165.75, 165.64, 155.97, 140.63, 132.62, 129.91, 129.04, 128.96, 127.94, 64.08, 63.88, 50.59, 24.70, 23.67, 22.33, 22.22, 22.01; °
MS (EST") m/z 438, 440 [M+H]".
VE مثال رقم (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(3 -methoxyphenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol 1-(1-Chloroethyl)-3-methoxybenzene ({) ٠ : جرامء ؟ ملي مول) ty ©) بداية من ١.4 تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج . (1) ١١ واستخدام طريقة المثال رقم 1-(3-methoxyphenyl)ethanol 'H NMR (CDCl3) 87.22 (1H, m), 6.76 (2H, m), 6.62 (1H, dd), 4.81 (1H, q), 3.57 (3H, s), 1.62 (3H, d). (ب): ١٠ (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(3 -methoxyphenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol
ا وجي ال تم الحصول على Old Se على هيئة خليط من اثنين من مزدوجات التجاسم zlib diastereomers 7759 طبقاً للطريقة العامة أ بداية من ( ٠ مجمء؛ ١.0 ملي مول) : (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[ 1,3]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-01 Ns ٠ 4 مجي ٠.05 ملي مول) .1-(1-chloroethyl)-3-methoxybenzene (2H, s), 7.13 (1H, m), 6.87 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.71 (1H, 57.89 و01150-4 'H NMR m), 4.86 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 4.17 (1H, m), 3.64 3H, 5), 1.5 1 (3H, d), 1.48 (1H, m), (2H, m), 0.76 (6H, m); 1.31 MS (ESI) m/z 434 [M+H]". ١ مثال رقم Vo (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1 -phenylethyl]thio}[1.3]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-methylpentan-1-ol : ,0 باستخدام العملية )1( 2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3 Jthiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino}-4-methylpentan-1-ol vo تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 747 باستخدام الطريقة العامة أ بداية من TY) مجم؛ 90 ملي مول) : YAVY
— الل — (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-ol [(IR)-1-chloroethyl]benzene ملي مول) ١8 cal a V4) 'H NMR (DMSO-dg) § 7.95 (br s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.96 (q, , 1H), 4.64 (t, 1H), 4.27 (brs, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 0 1.59 (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.84 (d, 3H);
MS (ESI) m/z 404 [M+H]". باستخدام العملية (ب) )"( 6-Amino-2-{[(1S)-1-phenylethyl]thio} pyrimidin-4-ol (0 ١ في زيت) متبوعاً بواسطة )0 مجم؛ 770( NaH ملي مول) ١7,8 جرام؛ ١,9( تمت إضافة ٠ : ملي مول) ٠ إلى )1,1 جرام؛ NaBH, ملي مول) دقيقة؛ ٠١ بعد .DMF (Je ٠١( 2 6-amino-2-mercaptopyrimidin-4-ol monohydrate
Lula وتم تقليب [(IR)-1-chloroethyl]benzene ملي مول) ٠١ جرام؛ V8) تمت إضافة تقريبا وصبه (Ja ٠١ ) ساعة. ثم تركيز خليط التفاعل في جو مفرغ إلى حجم ١١ التفاعل لمدة عندئذ في )014 مل تقريباً) ماء. تم فصل المادة الصلبة المترسبة بالترشيح وغسلها بواسطة الماء ١ جرام؛ £1 #( من مركب العنوان. ١ , ١ 5( وإيثر لتعطي ١11 NMR (DMSO-de) 8 7.46-7.22 (m, SH), 6.53 (br بق 2H), 4.99 (g, 1H), 4.92 (s, 1H), 1.67 (d, 3H).
Y — © -— 2-Amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio} [1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ol (<) ثمت إضافة )1 ,. جرام؛ يلا ملي مول) Pyridine إلى ) ١ جرام؛ ¢ ملي مول) من : 6-amino-2-{[(1S)-1 -phenylethyl]thio} pyrimidin-4-ol و (لا, ١ جرام؛ ١١ ملي مول) KSCN في DMF (de ٠١( تم تبريد خليط التفاعل إلى صفر م وتمت عندئذ إضافة )0,10 جرام؛ ؛ 0 ملي مول) بروم في جزء واحد ٠ ثم صب خليط التفاعل في ماء بعد ساعتين وتم فصل الراسب البرتقالي بالترشيح وغسله بالماء . تم تعليق المادة الصلبة في خليط من (+ مل) DMF و( مل) ماء وتسخينه إلى ١١١ م. بعد 760 ساعة؛ تم صب خليط التفاعل في ماء؛ تم فصل الراسب المائل Ja بالترشيح وغسله بالماء و ether . ثم تجفيف المادة الصلبة في جو مفرغ في fra م لتعطي +A) جرام؛ £10( من مركب العنوان. "H NMR (DMSO-d) 5 8.16 (br s, 1H), 7.47-7.24 (m, SH), 5.05 (q, 1H), 1.71 (d, 3H). ٠١ 7-Chloro-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine (2) تمت إضافة POCL (de V) إلى DMF (Je ١( في )1 cud dioxane (Jo إضافة ١ ) جرام؛ ااه ملي مول) : 2-Amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ol إلى خليط vo التفاعل في جزء واحد. تمت إضافة ١٠ مل) POC وتم تسخين خليط التفاعل إلى 88 م لمدة حوالي Ve دقيقة. تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وصبه على ثلج. تم تسخين الخليط الناتج في درجة الارتجاع لمدة حوالي © ساعات. تمت إتاحة اكتساب الخليط da YAVY
_ oy -_— تم إمرار الطبقة العضوية خلال طبقة EtOAc استخلاصه بواسطة Nae وتم 4d all حرارة جرام؛ £90( من مركب العنوان. ١( وتركيزها حتى الجفاف لتعطي Silica gel 'H NMR (DMSO-dg) 5 8.91 (br s, 2H), 7.47-7.20 (m, SH), 4.95 (q, 1H), 1.69 ) 3H). (3) 2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ° yl)amino}-4-methylpentan-1-ol إلى D-leucinol (Use و(400 مجم؛ 7,4 ملي DIPEA تمت إضافة )£00 مجم؛ ¥ ملي مول) : مجم؛ 5 و٠ ملي مول) من Yeo ) محلول من في )1 مل) 7-chloro-5-{[(15)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine ساعة. تم صب الخليط في ماء YE وتم تسخين الخليط في درجة ١١7١م لمدة NMP ٠ وتبخيره (MgSOy ثم تجفيف الطور العضوي باستخدام . ethyl acetate واستخلاصه بواسطة (ot cana You) ليعطي (BIOAC) وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف عمود الوميض من مركب العنوان. "H NMR (DMSO-dg) ة 7.95 (br s, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.96 (q, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.44 - 3.30 (m, 2H), 1.66 (d, 3H), 1.59 ٠ (m, 1H), 1.41 (m, 2H), 0.87 (d, 3H), 0.84 (d, 3H);
MS (EST) m/z 404 [M+H]".
— 0 ¢ — ١١ رقم Jha (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- yl)amino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol إلى محلول من )89+ جرام» 1,0 ملي DIPEA مل؛ 75,؛ ملي مول) AY) تمت إضافة : مول) ° (Ja Y) في 7-chloro-5-{[(1S)-1-phenylethy!]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine
L YY) HPLC ساعة. وفرت تنقية YY م لمدة ١١ وتم تقليب خليط التفاعل في درجة 0 من مركب العنوان. )71١ جرام؛ 'H NMR (400 MHz, CD;0D): § 7.48 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 5.09 (g, 1H), 4.66 (br 5, 1H), 3.61-3.47 (m, 2H), 2.12-1.89 (m, 2H), 1.75 (d, 3H), 1 40 (m, 6H); \
MS (EST) m/z 422 [M+HT". ١١ مثال رقم (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino ]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol 6-Amino-2-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio} pyrimidin-4-ol 0 Vo في زيت) في أجزاء متبوعاً بوساطة 73+) NaH (Use تمت إضافة )1,00 جرام؛ 17,7 ملي . ملي مول) من 9775 ,Y إلى )¥ ¥, ¢ جرام؛ NaBH, ملي مول) Y vv جرام؛ ve q 1)
YyVY
6-amino-2-mercaptopyrimidin-4-ol monohydrate في )+€ DMF (Je بعد Yo دقيقة؛ تمت إضافة )0 جرام؛ ¥V,0 ملي 1-[(1R)-1-chloroethyl]-2-fluorobenzene (Use في (Je V+) DMF وتم تقليب خليط التفاعل لمدة VE ساعة. تم 5 58 خليط التفاعل وتقسيمه بين ماء «DCM وثم تجفيف الطور العضوي باستخدام MgSO, وتبخيره. ثمثت تنقية المتبقي بواسطة ٠ كروماتوجراف عمود الوميض (تدرج خطوة خطوة من © - MeOH 7٠ في (CHCly ليعطي
0,Y 4) جرام؛ 7/5ا7) من مركب العنوان. (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.29 (s, 7.35 5 :و1150-4 "H NMR (400 MHz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 1.49 (d, 3H); ,و) 5.00 2H), MS (ESI) m/z 266 [M+H]".
٠ (ب):
2-Amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ol Pyridine (Use ملي 45,7 «Ja ¥,3) 3 KSCN ملي مول) ١١١١7 جرام؛ V+ V1) تمت إضافة
إلى )07 جرام؛ YET ملي مول) من : a DMF (Ja Ve ) * 6-amino-2-{[(1 S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio} pyrimidin-4-ol ve تبريد الخليط إلى Dea م وتمت إضافة Br, قطرة قطرة. بعد 0,¥ ساعة تم صب خليط التفاعل في ما ء وتم تجميع الراسب المتكون بواسطة الترشيح ٠ ثم تعليق المادة الصلبة في خليط من ) yo (Je V0) DMF (Ja ماء وتسخينه إلى NY. م Asad ساعات. تم صب خليط التفاعل في ماء وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح وتجفيفها في جو مفر 2 في درجة 60 a لتعطي ) %¢,1
جرام؛ \ (ZA من مركب العنوان.
ل MS 2817 m/z 323 ]11711[ (ج) : 7-Chloro-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio} [1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-2-amine تمت إضافة YAY (Jeo Y,VV) ملي مول) 2003 إلى «Ja ¥,+V) 7 ملي مول) DMF في (Ja "٠ ) ٠ دايوكسان ٠ بعد Ve دقيقة تمت إضافة هذا الخليط إلى محلول من YA) + جرلي ١,8 ملي مول) من : 2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1 ,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ol في ) ٠ dioxane (Ja ١ بعد Ye دقيقة تمت إضافة Ya,v ‘Jo Y YY) ملي مول) م000 وتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة 60م لمدة ساعتين. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ تمت ٠ بعناية إضافة Yo) مل) ماء وتم تقليب الخليط الناتج في درجة 88م لمدة Yo دقيقة وفي درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين ٠ ثم صب خليط التفاعل في ماء وتم تجميع الراسب المتكون. تمت تنقية المادة الصلبة بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي MeOH) 70 في (CHCl; لتعطي ola 5,91 ) 1 من مركب العنوان. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dj): 8 8.94 (s, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 5.22 (gq, 1H), 1.71 (d, 3H); \o MS (ESI) m/z 341 [M+H]". YAVY
ov —_ _ )3( : (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1 -(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino}-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol تمت إضافة )9 0 X, مل؛ VY ملي مول) DIPEA إلى VF) جرام؛ ؛ ملي مول) : 7-chloro-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio} ] 1,3 ]thiazolo [4,5-d]pyrimidin-2-amine ° و(؛ ملي مول) (2R)-2-amino-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol في )¥ NMP (de بعد تقليب خليط التفاعل في درجة ١7١٠م لمدة YY ساعة تم صبه في ماء وتم تجميع الراسب بواسطة الترشيح. تمت تنقية المادة الصلبة بواسطة كروماتوجراف العمود الوميضي (تدرج خطوة خطوة من 78 - MeOH 7٠0 في HPLC (CHCly تحضيري لتعطي YY) جرام» (AY من أ مركب العنوان ٠ (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.91 (m, 2H), 5.15 (q, 1H), 687.35 :(ط0مط 'H NMR (400 MHz, (m, 1H), 3.35-3-21 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.50 (d, 3H), 1.17 (m, 6H); 4.40 MS (ESI") m/z 440 [M+H]". مثال رقم VA (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(15)-1-(3 -fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- \o 7-yl)amino}-4-methylpentan-1-ol
— oA —_ 1-[(1R)-1-Chloroethyl]-3-fluorobenzene (1) تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج 4 بزيادة تشاكلية 64,5 79 باستخدام الطريقة العامة ج ٠ ملي مول) Yo جرام؛ ¢ , Ye ) بداية من "H NMR (300 MHz, DMSO-d) 6 7.47-7.30 (m, 3H); 7.16 (t, 1H); 5.36 (q, 1H); 1.78 (d, 3H). ° : (ب) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 7-yl)amino}-4-methylpentan-1-ol ١ جرام؛ Fe) باستخدام الطريقة العامة أ من 790١ تم الحصول على مركب العنوان بإنتاج : ملي مول) ٠ )22(-2-1)2- 2070-5-21 0810] 1,3 ]thiazolo{4,5-d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan- 1-01 جرام؛ +, +4) 5 1-[(IR)-1-chloroethyl]-3-fluorobenzene ملي مول) ١١١ جرام» VY) ‘NaBH; ملي مول) © 'H NMR (400 MHz, CD;0D): 67.23 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 5.01 (q, 1H), Vo 4.38 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 1.63 (d, 3H), 1.44 (m, 2H), 0.88 (m, 6H);
MS (ESI) m/z 422 [M+H]".
-وه - عمليات الفحص الدوائي المواد تم شراء فركتالكين بشري ناتج عودة الاتحاد الجيني (hCX3CL1) و A= interleukin بشري ناتج عودة الاتحاد الجيني IL-8) أو (ACXCLS من Pepro Tech Inc., UK وتم شراء [؟2]. fractalkine ٠ (بشري) ناتج عودة الاتحاد الجيني 5 [PI hIL-8 بنشاط نوعي 77١ كوري/ ملي
Molecular من Fluod-AM وتم شراء .NEN® Life Science Products, Inc., UK مول؛ من Probes, US كانت كل المواد الكيميائية الأخرى بدرجة تحليلية. الخلايا ً تم استخلاص CX3CRI cDNA البشري الكامل (رقم الوصول في بنك الجينات: (U20350 من edd mRNA ٠ بشري (Superscript, Life Technologies) وربطه إلى ناقل pCR-Blunt Il TOPO .(InVitrogen) تم عزل الوليجة المناظرة RCX3CRI وانتساخها إضافياً إلى .pcDNA3.1zeo تم تحضير DNA Plasmid باستخدام (Plasmid Midi Kit (Qiagen) باستخدام مفاعل نقل العدوى (Qiagen) Jill Mle طبقاً لأسلوب المنتج؛ تم عندئذ إدخال تعبير Plasmid ل 10055081 في Gla كليه جنينية بشرية لسلالة خلايا (HEKS)293 تحتوي على ناقل لتعبير ثابت عن ١ ©- بروتين Gags خيميري. تم توليد انتساخ ثابت باستخدام منتجب )00 ميكروجرام/ مل) zeocin و(١٠٠ ميكروجرام/ hygromycin (Ja . لاستخدامات إضافية تم الحفاظ على الخلايا في Eagle's medium Jad buy / خليط Ham مغذي 112 Jaze (DMEM/F12) من 55 يحتوي على pyridoxine ومكمل بواسطة 7٠١ (حجم/ حجم) مصل بقري جنيني» و١ ملي مولار آ- Very «glutamine وحدة/ مل penicillin و١٠٠ ملي جرام/ مل streptomycin ٠ ؛ 4 YOu ميكروجرام/ مل 260610 و١٠٠ ميكروجرام/ مل ‘hygromycin YAVY
تمت زراعة WA تعبر عن CXCR2 بشري تم الحصول عليها من AstraZeneca Charnwood في EMEM يحتوي على Glutamax ومكمل بواسطة 7٠١ FBS (من PAA النمسا)ء و١7 amino acids غير أساسية «((NEAA) و١0٠٠ وحدة/ مل penicillin و١٠٠ ميكروجرام/ مل streptomycin (PEST) و١٠0٠ ميك روجرام/ مل .G418 | geneticin ه تحضير الغشاء يتم تتمية الخلايا في درجة p YY و00 75 وحصرها في 10 - 788 تلاقي في منظم رقم هيدروجيني pH يحتوي على ٠١ ملي مولار py Tris-HCl هيدروجيني Vv, pH و© ملي مولار (EDTA و ).+ مجم/ مل bacitracin يتم الطرد المركزي للخلايا عند Yoo ” ع لمدة ٠ دقائق ويتم تعليق حبات في منظم حصاد ٠١( ملي Tris-HCI LY se ¢ رقم هيدروجيني pH VE 0-٠ © ملي [ane +,) 5 ethylenediaminetetra-aceticacid (EDTA) LY se مل bacitracin ( ‘ والتجميع والتجنيس 1008601562 باستخدام وسيلة تجنيس Dounce homogeniser يتم الطرد المركزي لناتج التجنيس homogeniser في 4800 X ع لمدة ٠١ دقائق وتعليقه في منظم تجميع باستخدام 78 «ة<0188-10. يتم تخزين أجزاء الغشاء في درجة - Av م. تم تحديد تركيز البروتين في أطباق دقيقة العيار كما هو مشروح بواسطة Anal.
Biochem. ( Harrington ,1990 285-287 ,186). تجربة ربط مستقبل في المعمل تم إجراء دراسات ربط تنافسية ل [Plfraktalkine في أطباق 976 pe عميقة ١ مل (Beckman, Germany) بحجم [alg Se ٠٠٠١ (JS عين. احتوت كل عين على ٠١ بيكومولار ['®I}fraktalkine ومكافئ غشاء لتركيز مستقبل ١ بيكومولار في منظم رقم ٠ هيدروجيني pH للتجربة )04 ملي مولار (KOH-Hepes رقم هيدروجيني pH 7,4 و١٠ ملي
- ay تمت الإذابة المسبقة (gelatine (pas (وزن/ 70.١ و (EDTA ملي مولار ١و «MgCl مولار وإضافتها للوصول DMSO نقطة/ وحدة لوغاريتم) من مركبات الاختبار في Y) عشرة تركيزات تم بدء التجربة بإضافة الأغشية وتحضينها في DMSO (حجم/ حجم) 7١ إلى تركيز نهائي ساعة. تم إيقاف التفاعلات بواسطة ترشيح سريع خلال مرشحات ألياف زجاجية YE م لمدة Yo وغسل تالي polyethylimine 70.7 سابقة المعالجة بواسطة glass fiber filters Whatman GF/B ٠ ٠00 Vt pH رقم هيدروجيني (Hepes-KOH ملي مولار ٠١( بواسطة منظم مبرد بالثلج تمت إضافة خليط وميض وتم . Brandel باستخدام وسيلة حصد ربط مستقبل (NaCl ملي مولار .Packard 2500TR (Perkin Elmer, USA) وميض سائل dae تحديد النشاط الإشعاعي في تم إجراء دراسات ربط تنافسي لل 1-011-8”"'] في سيجليكات في أطباق 976 عين ذات قاع بيكومولار 8تلط[[؟'] ١٠١ ميكرولتر وتحتوي كل عين على Yoo صافي أبيض بحجم نهائي ٠
Yo مكافئ إلى مستقبلات SPA كوري/ ملي مول)؛ ومستحضر غشاء. 77٠١١ (النشاط النوعي رقم Hepes-KOH في منظم تجربة ]0 ملي مولار SPA - بيكومولار 1,05 مجم خرزات (وزن/ حجم) 70.8 EDTA ملي مولار دا0180؛ و١ ملي مولار ٠١ ,ا pH هيدروجيني 500 جيلاتين]. تمت معالجة مركبات الاختبار كما سبق. يتم تحديد الربط غير المحدد في وجود غير مرقم. يتم استخدام المساعد 11-8 (منحنى التركيز - الاستجابة من ؟ hIL-8 نانو مولار ve بيكو مولار)»؛ كمركب مرجعي في كل حالة اختبار. لا يحتوي منحنى الببتيد 7١ بيكو مولار إلى
SPA - ميكرولتر مستحضر أغشية ١4١0 يتم بدء تفاعل الربط بواسطة إضافة DMSO على ويتم تحضين العينات في الظلام في درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. تم عد أطباق التجربة .(Wallac MicroBeta® TriLux 1450 from PerkinElmer, USA) وميض سائل dae في YAVY
Y _ 1" _ ربط [PSIGTPYS تم تتفيذ دراسات ربط ال [PPSIGTPYS في أطباق دقيقة العيار شفافة القاع في تضاعفات مع ٠ تركيزات من المثبط (7 تركيز/ وحدة لوغاريتم) مخفف في DMSO (تركيز نهائي )7١ وفي درجة حرارة الغرفة. تم إضافة أغشية تعبر عن مستقبل 103081 (تركيز نهائي Yo 0 ميكروجرام بروتين/ عين) سويا مع خرزات SPA (تركيز نهائي ١ مجم/ عين) كلها معلقة في ا منظم ربط GTPyS ) 8 ملي مولار Tris-HCI ؛ و١٠٠٠ ملي مولار gelatin 7١,١ 9 NaCl « و5١ ميكروجرام saponin / مل و7 ميكرومولار «GDP رقم هيدروجيني Vit pH في درجة حرارة الغرفة). تم التحضين المسبق للأغشية والخرزات SPA والعقاقير Yo دقيقة قبل إضافة ٠ بيكو fraktalkine JY se لأقصى تحفيز. تم تعيين النشاط الأساسي حيث وجد النشاط بدون ٠ تحفيز fraktalkine (منظم ربط 61775). بعد 7١ دقيقة إضافية تم بدء التفاعل بإضافة 65 إلى تركيز نهائي من ١,١ نانومتر وحجم تجربة نهائي ١7 مل. تم إنهاء التجربة بعد ذلك ب © دقيقة بواسطة الطرد المركزي عند ٠008٠0 لفة في الدقيقة لمدة 7 7 0 دقيقة (اتجاهات مختلفة) وتحديد النشاط الإشعاعي في عداد وميض سائل ( Wallac MicroBeta® -(TriLux 1450 \o النتائج يتم بيان بيانات ربط مستقبل لمركبات الاختراع الحالي المختارة في جدول .١ يتم بيان بيانات مناظرة لمركبات مرجعية في جدول .١ تبين مقارنة البيانات في الجداول ١ و بصورة واضحة أن مركبات الاختراع الحالي حيث R' تمثل Me أو Et تكون كل منها مضادات أكثر قوة عند المستقبل CXGCRI ومضادات أقل قوة
- م عند المستقبل 67012 عند المركبات المرجعية المناظرة BSR! Cus 11. يتم توقع أن تؤدي مثل هذه الانتقائية المعززة بالنسبة لتضاد المستقبل CX3CR1 إلى فائدة علاجية هامة. جدول )١( :كا نانو مولار المركب CXCR2 CX3CR1 Hey on CH, NH oP, CH, YVie vy A A Jha رقم + HE on CH, NH oP CH, يل YEYA . YA HN مثال رقم ؟ Me™ om CH, NH SSN cH, إ الاب 8.4 هم cl مثال رقم ١١ MC on CH, NH SSN cH, oN 1 اب 1 ١ Jha رقم A HC" on NH eet CH "١ oY ALA مثال رقم ١7
—_ 4 $ — (Y ) جدول المركب CXCR2 CX3CRI1
H,C حي OH
CH, NH 0ت HN—Q N Ns ov) tA OO والمثال رقم “٠ of 401)
Va
H,C بحب OH
CH, NH
H نت LN N مخض 16 5١ pe cl والمثال رقم «WO 02/076990 1
H.C YY" OH
CH, NH م ول | ال CN
YAVYA Yor TU والمثال رقم WO 02/076990 77 نم ~N OH
NH
H CT 0
N—Q
N Pe
Of. 7 UO (<) ١ هذا الطلب والمثال
Claims (1)
- Mo — — عناصر_الحماية ١ ١ - مركب من الصيغة )1( 5ج R* Y OH 3ج ~nN 1 > 5 N R ep , و- كيم كلا R )0 Cas ' ' ٠6 ل تمثل ¢CH3CH, Jf CH; و JR ٠ 11 أو JF-Y "- © أو =F JF-Y و0001 أو *- © أو *- و[ أو CONH, -v 1 أو ¥- ¢SO,CH; و R? 0 تمثل H أو $¢CH; A * تمثل H أو ¢CH; و R® 4 تمثل ¢H أو عندما تكون ke R? 5 عن R® «CH; تمثل H أو [؛ ٠ وأملاحها المقبولة صيدلانياً. ١ ؟ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث 8 تمثل H ١ © - مركب طبقاً لعنصر الحماية )١( أو (7)؛ حيث أ تمثل CH; ١ ؛ - مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (7)؛ حيث 82 تمثل SH CNY JF-Y ¥H حيث “8 تمثل o£) إلى )١( لأي من عناصر الحماية lia مركب 0 ١ CH إلى (4)؛ حيث “8 تمثل )١( مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية - > ١ ضF مركب طبقاً لعنصر الحماية (7)؛ حيث 87 تمثل - 7 ١H مركب طبقاً لعنصر الحماية (71)؛ حيث "8 تمثل - A)١ ١ - مركب طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ RI Cus تمثل 0113؛ و82 تمثل 11 أو 1-7 أوH و5 تمثل ¢CH3 أو H و حيث 83 تمثل 11؛ و حيث 84 تمثل «CN —Y ¥٠١ ١ - مركب من الصيغة (1)؛ طبقاً لعنصر الحماية (١)؛ حيث يكون:(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5- Y d]pyrimidin-7-yl)amino]pentan-1-ol; ¥ (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5- ¢ d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; © (2R)-2-({2-amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- 1 yl}amino)-4-methylpentan-1-ol; ل (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- A yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; A 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1- Ve (hydroxymethyl)butyl]Jamino}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5- ١ yl)thio]ethyl} benzonitrile; VYYAVY- (2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3- ل (methylsulfonyl)phenyl]ethyl}thio)[ 1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yljamino}- Vi 4-methylpentan-1-ol; Yo (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio} [1 3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ١ yl)amino]pentan-1-ol; 1M 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3- 1A methylbutyl]amino}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzonitrile; 1 (2R)-2-({2-amino-5-[(1-phenylpropyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ve yl}amino)-4-methylpentan-1-ol; 7 3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hydroxymethyl)-3- vy methylbutyl]amino}[1,3]thiazolo{4,5-d]pyrimidin-5-yl)thio]ethyl} benzamide; Al (2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3- vi (trifluoromethyl)phenyl]ethyl}thio)[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylJamino}- Yo 4-methylpentan-1-ol; 571 (2R)-2-[{2-amino-5-[(1-phenylethyl)thio][1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- ب yl} (methyl)amino]-4-methylpentan-1-ol; YA (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-chlorophenyl)ethyl]thio} [1,3 ]thiazolo[4,5- va d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; v. (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-methoxyphenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5- 79 d]pyrimidin-7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; vy (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- vy yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; vi (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-phenylethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7- Yoyl)amino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol; 71 (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- 9 7-yl)amino]-4-fluoro-4-methylpentan-1-ol, FA (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorophenyl)ethyl]thio}[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- v4 7-yl)amino]-4-methylpentan-1-ol; 3 ١ وملحه المقبول صيدلانياً. ١١ ١ = مركب من الصيغة off) طبقاً لأي من عناصر الحماية )١( إلى (١٠)؛ أو ملحه " المقبول صيدلانياً؛ للاستخدام كدواء .medicament ١١ ١ - صيغة صيدلانية تشتمل على مركب من الصيغة (1)؛ كما هو معين في أي من " عناصر الحماية )١( إلى (١٠)؛ أو ملحه المقبول (Liana في خليط مع مادة مخففة diluent ¥ أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . ١“ ١ - استخدام مركب من الصيغة () كما هو معين في أي من عناصر الحماية )1( إلى (١٠)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياً؛ في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من ¥ أمراض أو حالات يكون فيها تضاد المستقبل 0:01 مفيدا. VE - استخدام مركب من الصيغة (I) كما هو معين في أي من عناصر الحماية )0( إلى (١٠)؛ أو ملحه المقبول basa في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من "| اضطرابات ضمور الأعصاب neurodegenerative disorders أو مرض زوال ؛ النخاعين demyelinating disease أو اضطرابات التصلب العصيدي القلبية الوعائية © والمخية الوعائية cardio- and cerebrovascular atherosclerotic disorders أو مرض+ الشريان المحيطي peripheral artery disease أو التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis ١ أو الأمراض الرئوية COPD Jw pulmonary diseases أو A الربو asthma أو الألم . ١١ ١ - استخدام مركب من الصيغة (I) كما هو معين في أي من عناصر الحماية )١( " إلى )٠١( + أو dale المقبول صيدلانياء في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من ¥ التصلب المتعدد multiple sclerosis . ١١ ١ - استخدام مركب من الصيغة (I) كما هو معين في أي من عناصر الحماية )1( إلى (١٠)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من ¥ التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة تغيير تركيبة اللويحات JE plaques ؛ خطر تمزق اللويحات plaques وحالات التجلط العصيدي -atherothrombotic ١7 ١ - استخدام مركب من الصيغة () كما هو معين في أي من عناصر الحماية " )1( إلى (١٠)؛ أو ملحه المقبول صيدلانياًء في تصنيع دواء؛ لعلاج أو الوقاية من ¥ التصلب العصيدي atherosclerosis بواسطة منع و/أو تقليل تكن إصابات أو لويحات ؛ تصلب عصيدي atherosclerotic plaques جديدة و/أو بواسطة منع أو إيطاء تقدم © الإصابات أو اللويحات plaques الموجودة. VA) - عملية لتحضير مركب من الصيغة (1)؛ أو dale المقبول صيدلانياً والتي تشتمل على: YF تفاعل مركب من الصيغة (IT)= و -— R> R* OH RY 0 7 AN 5 N ¢ wT “sH -لم- N™ © حيث تكون 83 و8 و85 كما هي معينة في الصيغة ([)؛ - مع مركب من الصيغة HI) R 1 LL? il ) 7 ( 2 قح A حيث تكون أ و1282 كما هي معينة في الصيغة )1( Ly تمثل مجموعة تاركة؛ أو 9 تفاعل مركب من الصيغة (IV) 2 S > 1 N R . HN— Tr (IV) ١ و 5+ كلم" لا 8 ١١ حيث تكون 8 و82 كما هي معينة في الصيغة (I) و1 تمثل مجموعة تاركة؛ R2 R* V) VY OH ثم N HCy (1) كما هي معينة في الصيغة RS, حيث تكون 83 و24 4 وحسب الضرورة تحويل مركب الصيغة () الناتج؛ أو ملح آخر منه؛ إلى ملحه VO _المقبولة صيدلانياً؛ أو تحويل مركب الصيغة () الناتج إلى مركب إضافي من الصيغة ٠ الناتج. إلى أيزومر ضوئي (0) Baad مركب dad RES) cues (DY 4 optical isomer YA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0500767 | 2005-04-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA06270072B1 true SA06270072B1 (ar) | 2009-02-07 |
Family
ID=37073739
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA06270072A SA06270072B1 (ar) | 2005-04-06 | 2006-03-29 | مشتقات جديدة من 7- امينو -[ 1، 3] ثيازولو [ 4، 5-d] بيريميدين بها استبدال في الموضع 5 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7947693B2 (ar) |
| EP (1) | EP1869056B1 (ar) |
| JP (1) | JP5165553B2 (ar) |
| KR (1) | KR101335055B1 (ar) |
| CN (1) | CN101193897B (ar) |
| AR (1) | AR055890A1 (ar) |
| AT (1) | ATE487727T1 (ar) |
| AU (1) | AU2006231836B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0609738A2 (ar) |
| CA (1) | CA2604017C (ar) |
| CY (1) | CY1111316T1 (ar) |
| DE (1) | DE602006018124D1 (ar) |
| DK (1) | DK1869056T3 (ar) |
| ES (1) | ES2354450T3 (ar) |
| HK (1) | HK1118556A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20110047T1 (ar) |
| IL (1) | IL185912A0 (ar) |
| MX (1) | MX2007012060A (ar) |
| NO (1) | NO20075603L (ar) |
| NZ (1) | NZ561460A (ar) |
| PL (1) | PL1869056T3 (ar) |
| PT (1) | PT1869056E (ar) |
| RS (1) | RS51581B (ar) |
| RU (1) | RU2419623C2 (ar) |
| SA (1) | SA06270072B1 (ar) |
| SI (1) | SI1869056T1 (ar) |
| TW (1) | TW200714605A (ar) |
| UA (1) | UA90707C2 (ar) |
| UY (1) | UY29454A1 (ar) |
| WO (1) | WO2006107258A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200708187B (ar) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1806145B1 (en) | 2004-10-29 | 2017-08-16 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Remedy for inflammatory diseases |
| AR053347A1 (es) | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
| TW200820973A (en) | 2006-09-29 | 2008-05-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds 480 |
| WO2008039139A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Astrazeneca Ab | Novel 5,7-disubstituted [1, 3] thiazolo [4, 5] pyrimidin-2 (3h)-amine derivatives and their use in therapy |
| HUE027098T2 (en) | 2008-03-07 | 2016-08-29 | Acraf | 1-Benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and their use in the treatment of MCP-1, CX3CR1 expression-based diseases |
| KR101581829B1 (ko) | 2008-03-07 | 2015-12-31 | 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 | 1-벤질-3-하이드록시메틸인다졸 유도체들 및 ｍｃｐ-1 및 ｃｘ3ｃｒ1의 발현을 기초로 한 질환들의 치료에서 이의 용도 |
| SG188178A1 (en) | 2008-03-07 | 2013-03-28 | Acraf | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40 |
| AR076601A1 (es) | 2009-05-21 | 2011-06-22 | Chlorion Pharma Inc | Pirimidinas como agentes terapeuticos |
| JO3437B1 (ar) | 2009-10-30 | 2019-10-20 | Esai R & D Man Co Ltd | أجسام مضادة محسنة مضادة للفراكتالكين البشري واستخداماتها |
| EP2648754A4 (en) | 2010-12-07 | 2016-02-24 | Philadelphia Health & Educatio | METHODS OF INHIBITING THE METASTASIS OF CANCER |
| TWI543975B (zh) | 2011-09-13 | 2016-08-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Pyrrolidin-3-yl acetic acid derivatives |
| US8476301B2 (en) | 2011-09-13 | 2013-07-02 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative |
| ES2642805T3 (es) | 2013-03-12 | 2017-11-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Sal de un derivado del ácido pirrolidín-3-ilacético y cristales de esta |
| EP3049086A4 (en) | 2013-09-27 | 2017-02-22 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
| WO2016200939A1 (en) * | 2015-06-08 | 2016-12-15 | The Johns Hopkins University | Radiofluorinated 7-amino-5-thio-thiazolo[4,5-d]pyrimidines for imaging fractalkine receptor (cx3cr1) |
| WO2018204370A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Drexel University | Cx3cr1 small molecule antagonists, and methods using same |
| GB201807898D0 (en) | 2018-05-15 | 2018-06-27 | Kancera Ab | New processes and products with increased chiral purity |
| GB201811169D0 (en) | 2018-07-06 | 2018-08-29 | Kancera Ab | New compounds |
| GB202006849D0 (en) | 2020-05-08 | 2020-06-24 | Kancera Ab | New use |
| WO2024083933A1 (en) | 2022-10-19 | 2024-04-25 | Astrazeneca Ab | 2,4,6-trisubstituted 1,3,5-triazines as modulators of cx 3cr1 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE543978A (ar) * | 1955-01-03 | |||
| US4698327A (en) * | 1985-04-25 | 1987-10-06 | Eli Lilly And Company | Novel glycopeptide derivatives |
| US4643987A (en) * | 1985-08-14 | 1987-02-17 | Eli Lilly And Company | Modified glycopeptides |
| US4639433A (en) * | 1985-08-14 | 1987-01-27 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide derivatives |
| CA2031803C (en) | 1989-12-13 | 2001-05-29 | Ramakrishnan Nagarajan | Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives |
| US5202328A (en) * | 1991-03-06 | 1993-04-13 | Merck & Co., Inc. | Substituted fused pyrimidinones |
| US5840684A (en) * | 1994-01-28 | 1998-11-24 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide antibiotic derivatives |
| WO1999051608A1 (en) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Du Pont Pharmaceuticals Company | THIAZOLO[4,5-d]PYRIMIDINES AND PYRIDINES AS CORTICOTROPIN RELEASING FACTOR (CRF) ANTAGONISTS |
| DE69936052T2 (de) | 1998-05-01 | 2008-01-17 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | N1 modifizierte glycopeptide |
| SE9802729D0 (sv) * | 1998-08-13 | 1998-08-13 | Astra Pharma Prod | Novel Compounds |
| SE9903544D0 (sv) * | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB2359081A (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active thiazolopyrimidines |
| AU2001232556A1 (en) | 2000-02-11 | 2001-08-20 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine compounds and their use as modulators of chemokine receptor activity |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| SE0004110L (sv) * | 2000-11-10 | 2002-05-11 | Forsheda Ab | Tätningsring |
| SE0101082D0 (sv) * | 2001-03-27 | 2001-03-27 | Astrazeneca Ab | Novel use |
| SE0101322D0 (sv) | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0221829D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| DK2526996T3 (da) * | 2002-12-20 | 2019-12-02 | Xeris Pharmaceuticals Inc | Formulering til intrakutan injektion |
| EP1675862A1 (en) * | 2003-10-07 | 2006-07-05 | AstraZeneca AB | New 2-substituted, 4-amino-thiazolo 4,5-d pyrimidines, useful as chemokine receptor antagonists, esp. cx3cr1 |
| EP1844054A2 (en) * | 2004-12-17 | 2007-10-17 | AstraZeneca AB | Thiazolopyrimidine compounds for the modulation of chemokine receptor activity |
| AR053347A1 (es) * | 2005-04-06 | 2007-05-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2(3h)-ona 5,7-sustituidos |
-
2006
- 2006-03-04 UA UAA200710491A patent/UA90707C2/ru unknown
- 2006-03-27 AR ARP060101169A patent/AR055890A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-28 TW TW095110726A patent/TW200714605A/zh unknown
- 2006-03-29 SA SA06270072A patent/SA06270072B1/ar unknown
- 2006-04-03 PL PL06717078T patent/PL1869056T3/pl unknown
- 2006-04-03 WO PCT/SE2006/000399 patent/WO2006107258A1/en active Application Filing
- 2006-04-03 EP EP06717078A patent/EP1869056B1/en active Active
- 2006-04-03 DE DE602006018124T patent/DE602006018124D1/de active Active
- 2006-04-03 RU RU2007140551/04A patent/RU2419623C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-03 CN CN2006800200726A patent/CN101193897B/zh active Active
- 2006-04-03 AU AU2006231836A patent/AU2006231836B2/en not_active Ceased
- 2006-04-03 SI SI200630886T patent/SI1869056T1/sl unknown
- 2006-04-03 US US11/910,780 patent/US7947693B2/en active Active
- 2006-04-03 ES ES06717078T patent/ES2354450T3/es active Active
- 2006-04-03 AT AT06717078T patent/ATE487727T1/de active
- 2006-04-03 PT PT06717078T patent/PT1869056E/pt unknown
- 2006-04-03 DK DK06717078.7T patent/DK1869056T3/da active
- 2006-04-03 NZ NZ561460A patent/NZ561460A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-04-03 JP JP2008505262A patent/JP5165553B2/ja active Active
- 2006-04-03 RS RS20110006A patent/RS51581B/en unknown
- 2006-04-03 CA CA2604017A patent/CA2604017C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-03 KR KR1020077022813A patent/KR101335055B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2006-04-03 MX MX2007012060A patent/MX2007012060A/es active IP Right Grant
- 2006-04-03 BR BRPI0609738-3A patent/BRPI0609738A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-04-04 UY UY29454A patent/UY29454A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-09-11 IL IL185912A patent/IL185912A0/en unknown
- 2007-09-25 ZA ZA200708187A patent/ZA200708187B/xx unknown
- 2007-11-05 NO NO20075603A patent/NO20075603L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-11-14 HK HK08112536.8A patent/HK1118556A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-12-28 US US12/979,720 patent/US9440992B2/en active Active
-
2011
- 2011-01-13 CY CY20111100040T patent/CY1111316T1/el unknown
- 2011-01-21 HR HR20110047T patent/HRP20110047T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA06270072B1 (ar) | مشتقات جديدة من 7- امينو -[ 1، 3] ثيازولو [ 4، 5-d] بيريميدين بها استبدال في الموضع 5 | |
| RU2411245C2 (ru) | НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 5,7-ДИЗАМЕЩЕННОГО [1,3] ТИАЗОЛО[4,5-d]ПИРИМИДИН-2(3H)-ОНА | |
| AU2007300749B2 (en) | Novel 5,7-disubstituted [1, 3] thiazolo [4, 5] pyrimidin-2 (3H)-amine derivatives and their use in therapy | |
| EP2069364B1 (en) | Novel 5, 7-disubstituted [1, 3]thiazolo [4, 5-d]pyrimidin-2 (3h)-one derivatives and their use in therapy |