MX2007012060A - Derivados de 7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina 5- sustituidos novedosos. - Google Patents

Abstract

Se describen derivados de 7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina 5-sustituidos novedosos de formula (I), en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la especificacion y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, junto con procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en terapia. Los compuestos de formula (I) son antagonistas del receptor CX3CR1 y de esta manera son particularmente utiles en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleroticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedad de arterias perifericas, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como COPD, asma o dolor.

Description

DERIVADOS DE 7-AMINO- [1 , 3] IAZOLO [4 , 5-D] PXRIMIDINA 5- SUSTITUIDOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe derivados de 7-amino [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidina 5-sustituidos novedosos junto con procedimientos para su preparación, formulaciones farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las quimiocinas juegan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos que incluyen asma, aterosclerosis y enfermedades alérgicas así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple. Estas moléculas secretadas pequeñas son una superfa ilia cada vez más grande de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo cisteína conservado. Actualmente, la superfamilia de las quimiocinas comprende cuatro grupos que presentan motivos estructurales característicos, las familias C-X-C, C-C- y C-X3-C y XC. Las familias C-X-C y C-C- tienen similitud de secuencia y son diferenciables entre sí en base en la inserción de un único aminoácido entre el par NH proximal de los residuos cisteína. La familia C-X3-C se distingue de las otras dos familias en base en tener una inserción de tres REF. : 186195 aminoácidos entre el par NH-proximal de los residuos cisteína. En contraste, los miembros de la familia XC carecen de uno de los primeros dos residuos cisteína. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como interleucina- 8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2, por sus siglas en inglés). Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos, linfocitos y neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3, por sus siglas en inglés), RANTES (expresadas y secretadas por linfocitos T normales, regulados por activación) , eotaxi?a y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y lß (MlP-la y MlP-lß por sus siglas en inglés) . La quimiocina C-X3-C (también conocida como fractalcina) es un potente quimioatrayente y activador de la microglia en el sistema nervioso central (SNC) así como de monocitos, linfocitos T, células NK y mastocitos. Las investigaciones han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteína G, entre los cuales están los receptores denominados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6, CCR7, CCR8 , CCR9 , CCR10 y CCR11 (para la familia C-C) ; CXCR1 , CXCR2 , CXCR3 , CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de medicamentos dado que los agentes que modulen estos receptores serán útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados antes. El documento WO 00/09511 describe ciertos derivados de 4-amino-tiazolopirimidina 2-sustituidos que son útiles como antagonistas de receptores unidos a las familias de quimiocina C-X-C y C-C, particularmente como antagonistas del receptor CXCR2. La presente invención se relaciona con un grupo de compuestos que están parcialmente dentro del alcance genérico del documento WO 00/09511 pero que son de un tipo estructural no ejemplificado específicamente en ese documento. Cuando se comparan con los ejemplos descritos en el documento WO 00/09511, los compuestos de la presente invención muestran propiedades sorprendentemente útiles como antagonistas del receptor CX3CR1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) (l) en donde: R1 representa CH3 o CH3CH2; R2 representa H, 2-F, 2-C1, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CONH2 o 3-S02CH3; R3 representa H o CH3; R4 representa H o CH3; y R5 representa H; o cuando R4 es CH3, R5 representa H o F; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas y/o tautoméricas. Debe entenderse que todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, tautómeros y mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. En una modalidad, R1 representa CH3. En otra modalidad, R1 representa CH3CH2. En una modalidad, R2 representa H, 2-F, 3-F, 2-C1, 3-OCH3, 3-CN o 3-CF3. En otra modalidad, R2 representa H, 2-F o 3-CN. En otra modalidad, R2 representa H. En otra modalidad, R2 representa 2-F. En otra modalidad, R2 representa En una modalidad, R3 representa H. En una modalidad, R4 representa CH3. En otra modalidad, R4 representa H. En una modalidad, R5 representa H. En una modalidad, R4 representa CH3 y R5 representa F. En una modalidad, R4 representa CH3 y R5 representa H. En una modalidad, R1 representa CH3 ; R2 representa H, 2-F, 3-F, 2-C1, 3-OCH3, 3-CN o 3-CF3; R3 representa H; R4 representa H o CH3 ; y R5 representa H. En una modalidad, R1 representa CH3; R2 representa H, 2-F o 3-CN; R3 representa H; R4 representa H o CH3; y R5 representa H. En otra modalidad, R1 representa CH3 , R2 representa H, 2-F o 3-CN; R3 representa H; R4 representa H; y R5 representa H. En otra modalidad, R1 representa CH3 ; R2 representa H, 2-F o 3-CN; R3 representa H; R4 representa CH3 ; y R5 representa H o F. En otra modalidad, R1 representa CH3 , R2 representa H; R3 representa H; R4 representa CH3 ; y R5 representa H. Los compuestos particulares de fórmula (I) incluyen: (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tio} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol; (2R) -2-"(2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) -etil] tío} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol; (2R) -2- ( {2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] [1,3] tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il } amino ) -4-metilpentan-l-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (IR) -l-feniletil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il) amino] -4-metilpentan-l-ol ; 3-{ (1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -butil] amino} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzonitrilo; (2R) -2-{ [2-amino-5- ({ (1S) -1- [3- (metilsulfonil) fenil] etil}tio) [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4-metilpentan-l-ol; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio} [1,3] -tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol ; 3-{ {1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzonitrilo; (2R) -2- ( {2-amino-5- [ (l-fenilpropil) tio] -[1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il}amino) -4-metilpentan-l-ol; 3-{l- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-5-il) tio] etiljbenzamida; (2R) -2- { [2-amino-5- ({l- [3- (trifluorometil) fenil] -etil} tio) [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [{2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il} (metil) amino] -4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [1- (2-clorofenil) etil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [1- (3-metoxifenil) etil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4 -metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tío} - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-1-ol; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] -tio} [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-1-ol; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (IS) -1- (3-fluorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Cuando se comparan con los compuestos descritos en WO 00/09511, los compuestos de la presente invención se caracterizan por la presencia de un grupo tiobencilo ramificado en la posición 5 del sistema de anillo tiazolopirimidina . Es decir, los compuestos de la presente invención incorporan un grupo R1 que no es hidrógeno. De acuerdo con la invención proporcionamos adicionalmente un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el cual comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula ( I ) ; con un compuesto de fórmula (III): en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente; o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I); y L2 representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (V) : en donde R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula (I) ; y cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I), y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.

En un procedimiento (a) los reactivos (II) y (III) se acoplan juntos en un solvente orgánico adecuado tal como sulfóxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en inglés) , acetonitrilo o l-metil-2-pirrolidinona (NMP, por sus siglas en inglés) , la reacción opcionalmente se lleva a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica agregada tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, por sus siglas en inglés) o hidruro de sodio. La reacción opcionalmente se realiza en presencia de un agente reductor moderado tal como borohidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura adecuada, normalmente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente. La reacción generalmente continúa durante un período desde aproximadamente una hora hasta una semana o hasta que el análisis indica que se ha completado la formación del producto requerido. En el procedimiento (b) , los reactivos (IV) y (V) se acoplan juntos en un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, sulfóxido de dimetilo o 1-metil-2-pirrolidinona. La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base agregada. Esta base puede ser una base orgánica tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una base inorgánica tal como carbonato de potasio. La reacción se lleva a cabo a una temperatura adecuada, normalmente entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, pero opcionalmente a temperaturas más altas si se utiliza un recipiente de reacción sellado. La reacción generalmente continúa durante un período de aproximadamente una hora a una semana, o hasta que el análisis indica que se ha completado la formación del producto requerido . Los grupos salientes adecuados L1 y L2 son halógeno, particularmente cloro o bromo. En una modalidad, L1 y L2 representan cada uno cloro. Será evidente para las personas expertas en la técnica que en los procesos anteriores puede ser deseable o necesario proteger una amina, hidroxilo u otro grupo potencialmente reactivo. Los grupos protectores adecuados y los detalles de los procedimientos para agregar y separar dichos grupos en general se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición (1999) por Greene y Wuts. La presente invención incluye compuestos de fórmula (I) en forma de sales. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas . Dichas sales normalmente son farmacéuticamente aceptables aunque pueden ser de utilidad sales que no sean farmacéuticamente aceptables de ácidos o bases en la preparación y purificación del compuesto en cuestión. Las sales de los compuestos de fórmula (I) se pueden formar al hacer reaccionar el compuesto libre o una sal, enantiómero o racemato del mismo, con uno o más equivalentes del ácido o base apropiada. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o en un medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietiléter, o una mezcla de solventes los cuales se pueden separar al vacío o por liofilización. La reacción también se puede llevar a cabo por un procedimiento metatético o se puede llevar a cabo con una resina de intercambio iónico. Los compuestos de la fórmula (II) son conocidos a partir del documento WO 00/09511 o se pueden preparar utilizando métodos conocidos que serán evidentes con facilidad para las personas expertas en la técnica. Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar utilizando métodos análogos a los descritos en el documento WO 00/09511 o utilizando otros métodos conocidos como serán evidente con facilidad para las personas expertas en la técnica. Los compuestos de fórmulas (III) y (V) están disponibles comercialmente, o se conocen en la literatura o se pueden preparar utilizando métodos conocidos que serán evidentes con facilidad para las personas expertas en la técnica.

Los métodos específicos adecuados para la preparación de compuestos de fórmulas (II), (III), (IV) y (V) se detallan en la sección de ejemplos de la presente solicitud y dichos métodos representan modalidades específicas de los procedimientos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) y de aquí aquellos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el Esquema de Reacción 1: ESQUEMA DE REACCIÓN 1 (11) Los compuestos intermediarios se pueden utilizar como tales o en forma protegida. Los grupos protectores adecuados y los detalles de procedimientos para agregar y retirar dichos grupos en general son bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición (1999) por Greene y Wuts. Los compuestos de la invención y los intermediarios de los mismos se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y, si es necesario, se pueden purificar adicionalmente mediante la utilización de técnicas estándar. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas . Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención todos los enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar por separación de una mezcla estereoisomérica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cristalización fraccionada o CLAP. De manera alternativa, los diversos isómeros ópticos se pueden preparar directamente utilizando materiales iniciales ópticamente activos. Los compuestos de fórmula (I) contienen dos centros estereogénicos y por lo tanto pueden existir en cuatro formas estereoisoméricas diferentes, como se muestran en las fórmulas (la) a (Id) (le) (Id) La totalidad de los cuatro estereoisómeros y cualquier mezcla de los mismos se incluyen dentro del alcance de la invención. En una modalidad, los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica mostrada en la fórmula (la) . En otra modalidad, los compuestos de fórmulas (I) tiene la estereoquímica que se muestra en la fórmula (Ib). Los compuestos intermediarios también pueden existir en formas estereoisoméricas y se pueden utilizar como enantiómeros purificados, diastereoisómeros, racematos o mezclas . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles debido a que poseen actividad farmacológica como antagonistas del receptor CX3CR1. En particular, cuando se comparan con los compuestos ejemplificados de manera específica en el documento WO 00/09511, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención poseen potencias significativamente mejoradas para inhibición del receptor CX3CR1 y/o potencia disminuida para inhibición del receptor CXCR2. Los compuestos preferidos de la presente invención muestran tanto una potencia mejorada para la inhibición de CX3CR1 como una potencia disminuida para inhibición de CXCR2. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfico el antagonismo del receptor CX3CR1. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleróticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedad de arterias periféricas, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como COPD, asma o dolor. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de esclerosis múltiple (MS, por sus siglas en inglés) . En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al evitar y/o reducir la formación de lesiones o placas ateroscleróticas nuevas y/o al evitar o disminuir el progreso de lesiones y placas existentes. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al cambiar la composición de las placas para reducir el riesgo de ruptura de placa y eventos aterotrombóticos . De acuerdo con la invención, también se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfico el antagonismo del receptor CX3CR1, el cual comprende administrar a una persona que padece o que está en riesgo de la enfermedad o condición, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleróticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedad de la arteria periférica, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como COPD, asma o dolor en una persona que padece de o que se encuentra en riesgo de dicha enfermedad o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . También se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de esclerosis múltiple (MS, por su siglas en inglés) en una persona que padece de o que está en riesgo de dicha enfermedad o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método de tratamiento o reducción del riesgo de aterosclerosis al evitar y/o reducir la formación de lesiones o placas ateroscleróticas nuevas y/o para evitar o disminuir el progreso de lesiones y placas existentes en una persona que padece de o que se encuentra en riesgo de la enfermedad o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un método para tratar o reducir el riesgo de aterosclerosis al cambiar la composición de las placas de manera que se reduzca el riego de ruptura de placa y eventos aterotrombóticos en una persona que padece de o que se encuentra en riesgo de la enfermedad o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfico el antagonismo del receptor CX3CR1. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleróticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedad de arterias periféricas, artritis reumatoide, COPD, asma o dolor. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de esclerosis múltiple . En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al evitar o reducir la formación de lesiones y/o placas ateroscleróticas nuevas y/o al evitar o disminuir el progreso de lesiones y placas existentes. En otro aspecto, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para uso en el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al cambiar la composición de la placa de manera que se reduzca el riesgo de ruptura de placa y eventos aterotro boticos . Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables están indicados para uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es deseable la modulación de la actividad en el receptor CX3CR1. En particular, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos o enfermedad desmielinizante en mamíferos que incluyen al hombre. Más particularmente, los compuestos están indicados para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple. Los compuestos también están indicados como útiles en el tratamiento de dolor, artritis reumatoide, osteartritis, trastornos ateroscleróticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedad de arterias periféricas e hipertensión arterial pulmonar. Las condiciones que pueden ser mencionadas específicamente son: enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades de las neuronas motoras, encefalopatía esponjiforme humana y otras enfermedades por priones, encefalopatía por VIH, corea de Huntington, demencia frontotemporal , demencia del cuerpo de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, por ejemplo el síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal y plexopatías; desmienilización del SNCS, por ejemplo encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo miastenia grave y síndrome de Lambert-Easton; trastornos espinales, por ejemplo paraparesis espástica tropical y síndrome de hombre rígido; síndromes paraneoplásicos, por ejemplo degeneración cerebelar y encefalomielitis; daño traumático al cerebro; migraña; cáncer; rechazo de aloinjerto; esclerosis sistémica; infecciones virales; enfermedades transmitidas por parásitos, por ejemplo paludismo; enfermedad periodontal ; infarto al miocardio; apoplejía; cardiopatía coronaria; cardiopatía isquémica, restenosis; artritis reumatoide; enfermedades pulmonares tales como COPD; asma o dolor. Los compuestos de la invención también están indicados para uso en el tratamiento de aterosclerosis al evitar y/o reducir la formación de lesiones o placas ateroscleróticas nuevas y/o al evitar o disminuir el progreso de lesiones y placas existentes. Los compuestos de la invención también están indicados para uso en el tratamiento de aterosclerosis al cambiar la composición de las placas de manera que se reduzca el riesgo de ruptura de placa y eventos aterotrombóticos . Los compuestos de la invención también están indicados para uso en el tratamiento de enfermedad de intestino inflamatorio (IBD, por sus siglas en inglés) , por ejemplo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, al inducir remisión y/o mantener remisión de IBD. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quienes han sufrido de un episodio previo o que de otra manera se considera de que están en riesgo aumentado de la enfermedad o condición en cuestión. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o condición o aquellos quienes se han identificado por pruebas genéticas o análisis sistemático como particularmente susceptibles en desarrollo de la enfermedad o condición. Para las indicaciones terapéuticas mencionadas antes, la dosificación administrada por supuesto variará con el compuesto utilizado, el modo de administración y el tratamiento deseado. No obstante, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosificación del sólido de entre 1 mg y 2000 mg al día. Los compuestos de fórmula (I) y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar por sí mismos, o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las cuales el compuesto o derivado está en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, aunque no se limita a las vías enteral (que incluye oral, sublingual o rectal) , intranasal, intravenosa, tópica u otras vías parenterales. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals -The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica preferiblemente comprende menos de 80%, y de manera más preferible menos de 50% de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un procedimiento para la preparación de dicha composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes. La invención se relaciona adicionalmente con terapias de combinación en donde un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) se administra de manera concurrente o secuencialmente con la terapia y/o un agente para el tratamiento de cualquiera de los trastornos ateroscleróticos cardiovasculares o cerebrovasculares y enfermedades de las arterias periféricas. En particular se puede administrar un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con compuestos de uno o más de los siguientes grupos : 1) agentes antiinflamatorios, por ejemplo: a) MAINE (por ejemplo ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, diclofenaco e indometacina) ; b) inhibidores de la síntesis de leucotrieno (inhibidores de 5 -LO, por ejemplo AZD4407, Zileuton, licofelona, CJ13610, CJ13454; inhibidores de FLAP, por ejemplo BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; inhibidores de hidrolasa LTA4 , por ejemplo SC56938, SC57461A) ; c) antagonistas de receptor de leucotrieno (por ejemplo CP195543, amelubant, LY293111, acolato, MK571) ; 2) agentes antihipertensivos, por ejemplo: a) bloqueadores ß (por ejemplo metoprolol, atenolol, sotalol) ; b) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo captopril, ramipril, quinapril, enalapril) ; c) bloqueadores de canal de calcio (por ejemplo verapamil, diltiazem, felodipina, amlodipina) ; d) antagonistas del receptor de angiotensina II (por ejemplo irbesartano, candesartano, telemisartano, losartano) ; 3) anticoagulantes, por ejemplo: a) inhibidores de trombina (por ejemplo ximelagatrano), heparinas, inhibidores del factor Xa; b) inhibidores de agregación plaquetaria (por ejemplo clopidrogrel, ticlopidina, prasugel, AZ4160) ; 4) moduladores del metabolismo de lípidos, por ejemplo: a) sensibilizantes de insulina tales como agonistas de PPAR (por ejemplo pioglitazona, rosiglitazona, Galida, muraglitazaar , gefemrozil, fenofibrato) ; b) inhibidores de HMG-CoA reductasa, estatinas (por ejemplo simvastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina) ; c) inhibidores de absorción de colesterol (por ejemplo ezetimiba) ; d) inhibidores de IBAT (por ejemplo AZD-7806) ; e) agonistas de LXR (por ejemplo GW-683965A, T-0901317) ; f) moduladores del receptor de FXR; g) inhibidores de fosfolipasa; 5) agentes contra la angina, por ejemplo nitratos y nitritos; 6) moduladores del estrés oxidativo, por ejemplo antioxidantes (probucol) , inhibidores de mieloperoxidasa. La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, a los siguientes ejemplos: Métodos Generales Todos los solventes utilizados son de grado analítico y están disponibles comercialmente como solventes anhidros y se utiliza de manera habitual para las reacciones. Las reacciones típicamente se llevan a cabo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno o argón. Los espectros de RMN ?H y 13C se registran a 400 MHz para protones y a 100 MHz para carbono 13, ya sea en un espectrómetro Varian Unity + 400 NMR equipado con una sonda BBO de 5 mm, con gradientes Z o en un espectrómetro Bruker Avance 400 NMR equipado con una sonda de flujo inverso doble de 60 µl con gradientes Z, o un espectrómetro Bruker DPX400 NMR equipado con una sonda de 4 núcleos equipado con gradientes Z. Los espectros de RMN XH a 600 MHz se registran en un espectrómetro Bruker av600 NMR equipado con una cabeza de sonda BBI de 5 mm con gradientes Z. Los espectros de RMN """H de 300 MHz se registran en un equipo Varian Gemini 300 NMR equipado con una cabeza de sonda BBI de 5 mm. A menos que se indique específicamente en los ejemplos, los espectros se registran a 400 MHz para el protón y a 100 MHz para el carbono 13. Se utilizan las siguientes señales de referencia: la línea media de DMSO-d6 d 2.50 (1H) , d 39.51 (13C) ; la línea media de CD3OD d 3.31 ( X) o d 49.15 (13C) ; acetona-dg 2.04 ( X) , 206.5 (13C) ; y CDC13 d 7.26 (XH) , la línea media de CDC13 d 77.16 (13C) (a menos que se indique de otra manera) . El exceso enantiomérico se determina por cromatografía de gases en una columna Cyclodex B (elusión isotérmica a 100°C) . Los espectros de masa se registran en un equipo Waters LCMS que consiste de un equipo Alliance 2795 (LC) y un espectrómetro de masas cuadrupolo ZQ. El espectrómetro de masas se equipa con una fuente de ion por electroaspersión (ESI, por sus siglas en inglés) que opera en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje de capilar es de 3 kV y el espectrómetro de masas se explora a partir de m/z 100-700 con tiempo de exploración de 0.3 ó 0.8 s. Las separaciones se realizan ya sea en columnas Waters X-Terra MS, columnas C8 (3.5 µm, 50 ó 100 mm x 2.1 mm de diámetro interno) o una columna ScantecLab's ACE 3 AQ (100 mm x 2.1 mm de diámetro interno) . La temperatura de la columna se establece a 40°C. Se aplica un gradiente lineal utilizando un sistema de fase móvil neutro o ácido, que corre de 0% hasta 100% de fase orgánica en 4-5 minutos, un caudal de 0.3 ml/min. Sistema de fase móvil neutra: acetonitrilo/ [NH40Ac (acuoso) 10 mM/MeCN (95:5)], o [NH4OAc (acuoso) 10 mM/MeCN (1/9) ] / [NH40Ac (acuoso) 10 mM/MeCN (9/1)]. Sistema en fase móvil acida: [HCOOH (acuoso) 133 mM/MeCN (5/95) ]/ [HCOOH (acuoso) 8 mM/MeCN (98/2)] . De manera alternativa, los espectros de masas se registran en un equipo GC-EM (GC 6890, 5973N MSD, Agilent Technologies) utilizando una columna VF-5 MS (ID 0.25 mm x 30 m, 0.25 µm (Varian Inc.)). Se aplica un gradiente de temperatura lineal (40°C - 300°C) , 25°C/minuto. El equipo EM está equipado con una fuente de iones Cl y el gas reactivo es metano. El EM se explora entre m/z 50-500 y la velocidad de exploración se establece a 3.25 exploraciones/s. El análisis por CLAP se realiza en un sistema Agilent HP1000 que consiste de desgasificador de vacío G1379A Micro, una bomba binaria G1312A, un automuestreador de placa de pozo G1367A, un compartimiento de columna termoetablecida G1316A y un detector de arreglo de diodo G1315B. La columna es: X-Terra MS, Waters, 4.6 x 50 mm, 3.5 µm. La temperatura de la columna se establece en 40°C y el caudal en 1.5 ml/min. El detector de arreglo de diodo se explora de 210-300 nm, etapa y la anchura de picos se establecen en 2 nm y 0.05 min, respectivamente. Se aplica un gradiente lineal, se corre de 0% a 100% de acetonitrilo en 4 min. Fase móvil: acetonitrilo/acetato de amonio 10 mM en acetonitrilo 5% en agua MilliQ. Un procedimiento de tratamiento típico después de una reacción consiste de la extracción del producto con un solvente tal como acetato de etilo, lavado con agua seguido por secado de la fase orgánica sobre MgS04 o Na2S04 y concentración de la solución al vacío. La cromatografía en capa delgada (CCD) se realiza en placas Merck CCD (gel de sílice 60 F254) y se utiliza radiación UV para visualizar los puntos. La cromatografía instantánea se realiza en un equipo Combi FlashMR, CompanionMR, utilizando columnas instantáneas en fase normal RediSepMR, o sobre gel de sílice Merck 60 (0.040-0.063 mm) . Los solventes típicos utilizados para cromatografía instantánea son mezclas de cloroformo/metanol, tolueno/acetato de etilo y acetato de etilo/hexanos. La cromatografía preparativa se lleva a cabo en un equpo de CLAP autopreparativo Gilson con un detector de arreglo de diodo. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 7 µm. Gradiente con acetonitrilo/acetato de amonio 0.1 M en acetonitrilo 5% en agua MilliQ, que corre de 20% a 60% de acetonitrilo en 13 min. Caudal: 20 ml/min. De manera alternativa, la purificación se obtiene en un equipo semipreparativo Shimadzu LC-8A HPLC con un detector ultravioleta-vis . Shimadzu SPD-10A equipado con una columna Waters SymmetryMR (C18, 5 µm, 100 mm x 19 mm) . El gradiente con acetonitrilo/ácido trifluoroacético 0.1% en agua MilliQ, corre de 35% a 60% de acetonitrilo en 20 min. Caudal: 10 ml/min.

La recristalización típicamente se lleva a cabo en solvente o en mezclas de solvente tal como éter, acetato de etilo/heptanos y metanol/agua. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: DCM = diclorometano; DIPCl = ß-clorodiisoespinocamfenilborano (DIP-ClorideMR; DIPEA = N, N-diisopropiletilamina; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetilo; NCS = N-clorosuccinimida; NMP = 1-metil-2 -pirrolidinona; THF tetrahidrofurano; ac = acuoso; conc = concentrado. Los materiales iniciales se utilizan ya sea como están disponibles de las fuentes comerciales o preparados de acuerdo con los procedimientos de literatura y tienen datos experimentales de acuerdo con los reportados. Los siguientes son ejemplos de materiales iniciales que se preparan: (1S) -1- (2-fluorofenil) etanol: Garrett, C. E.

Tetrahedron : Assymmetry 2002, 13, 1347-1349; Doucet, H. Chem . Eur . J. 1999, 5, 1320-1330; (R) -N-metil-leucinol : Aitali, M.; Allaoud, S . ; Karim, A.; Meliet, C; Mortreux, A. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11 , 1367-1374; (2R) -2 [ (2 -amino- 5 -mercapto [1,3] tiazolo [4,5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol : WO 02/076990; 5- (benciltio) -7-cloro [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-amina: WO 00/09511; 3- (1-hidroxietil) benzamida: Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D. Bioorg. Med. Chem . 1998 6 (6) 721-34; 1- [3- (metilsulfonil) fenil] etanona: T. Fujita, J. Iwasa y C. Hansch, Journal of the Ameri can Chemical Society, 1964, 86, 5175-5180; (1-cloropropil) benceno: Desai, V. R. ; Nechvatal, A.; Tedder, J. M. J. Chem . Soc . (B) 1969, 30-32. 3- [ (1S) -1-hidroxietil] benzonitrilo: Belley, M. Bioorg. Med. Chem . 1999, 7, 2697-2704; 1- (3 -metoxifenil) etanol : Handa, S. J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1995, 1623-1633; (2R) -2-amino-4-fluoro-4 -metilpenta-1-ol : Truong, V.L; Gauthier, J.Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J. Synlet t 2005, 8, 1279-1280; siguiendo la ruta del enantiómero S: (1S) -1- (3-fluorofenil) etanol: Pastor, I. M. Chem . Eur . J. 2003, 9, 4031-4045.

Método general A Se agregan 0.1 equivalentes de borohidruro de sodio, 1.5 equivalentes de DIPEA y 1.2 equivalentes de un compuesto de fórmula general (III) a (1.0 equivalentes de un compuesto de fórmula general (II) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agita a 40°C hasta que la reacción finaliza (monitoreado por CL-EM, CLAP o CCD) . La mezcla se vierte en agua con hielo y el producto se extrae con DCM o EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan y concentran al vacío. Si es necesario, el producto crudo se purifica utilizando CLAP preparativa o cromatografía instantánea en columna.

Método general B Se agregan 1.0 equivalentes de Bl en THF, a 0°C a (+) -DIPC1 (para proporcionar B2) o 1.5 equivalentes (-)-DIPCl (para proporcionar B3) en THF bajo una atmósfera de argón. Se permite que la mezcla de reacción alcance la temperatura ambiente con lentitud, durante la noche. El solvente se separa por evaporación seguido por la adición de Et20 y 2.2 equivalentes de dietanolamina. La mezcla se agita hasta que la reacción es completa (monitoreada por CL-EM, CLAP o CCD) . El precipitado que se forma se separa por filtración, se lava con Et20 y el filtrado se concentra al vacío. Si es necesario, el producto crudo se purifica utilizando CLAP preparativa o por cromatografía instantánea en columna.

Método general C Se agregan 1.3 equivalentes de trifenilfosfina en THF a 0°C a 1.3 equivalentes de NCS en THF bajo una atmósfera de argón. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 min. Se agregan 1 equivalente de Cl o C2 a 0°C y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se ha completado (monitoreada por CL-EM, CLAP o CCD) . El solvente se separa por evaporación seguido por adición de hexano y separación del precipitado por filtración. El filtrado se concentra al vacío y el producto crudo, si es necesario, se purifica utilizando CLAP preparativa o por cromatografía instantánea en columna.

Ejemplo 1 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S)-1- (2-fluorofenil) etil] tio } [1,3]-tiazolo[4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol a) 1 - [ (IR) ~l -cloroetil] -2-fluorobenceno Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 65% con un exceso enantiomérico de 93% utilizando el método general C a partir de (lS)-l-(2-fluorofenil) etanol (3.56 g, 25 mmoles). RMN X (CDC13) d 7.53 (td, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 5.42 (c, 1H) , 1.84 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 158 [M+H]+. b) (2R) -2- { [2-amino-5- (benciltio) [1 , 3] tiazolo- [4 , 5-d]pirimidín- 7-il ] amino} -l -ol Se disuelve 5- (benciltio) -7-cloro [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-amina (6.0 g, 19.4 mmoles) en 30 ml de NMP. Se agrega DIPEA (8.4 ml, 48.5 mmoles) y 2-amino- (2R) -1-pentanol (3.5 g, 33.9 mmoles) y la mezcla se calienta a 110°C durante 4 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 200 ml de agua. El producto precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional (7.0 g, 97% de rendimiento) . EM (ESI+) m/z 376 [M+H]+. c) (2R) -2- [ (2 -amino- 5 -mercapto [ 1 , 3] tiazolo [4 , 5-d]pirimidin- 7-il) amino] pentan- l -ol Un matraz de fondo redondo equipado con un condensador de hielo seco-etanol se sumerge en un baño de enfriamiento de hielo seco-etanol. Se condensa en el matraz 250 ml de amoníaco seguido por la adición de (2R)-2-{[2-amino-5- (benciltio) [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino}pentan-l-ol (6.8 g, 18.1 mmoles). Se permite que la mezcla resultante se caliente hasta -33 °C y se agrega sodio metálico en piezas pequeñas hasta que aparece un color azul y persistente durante 30 segundos. La reacción después se suspende por la adición de una cuchara de cloruro de amonio sólido. El amoníaco se elimina por evaporación y se agregan 250 ml de agua al residuo. La mezcla resultante se neutraliza con HCl acuoso 1M. El producto precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar 4.15 g (80% de rendimiento) del compuesto del título . EM (ESI+) m/z 286 [M+H] +. d) (2R) -2- [ (2-amino-5- ( [ (1S) -1 - (2-f l uorofenil) -etil ] tio} [1 , 3] tia zolo [4 , 5-d]pirimidin- 7-il) amino Jpen tan- l -ol Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 96% utilizando el método general A a partir de (2R) -2- [ (2 -amino- 5 -mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol (703 mg, 2.46 mmoles) y 1-[(1R)-1-cloroetil] -2-fluorobenceno (469 mg, 2.96 mmoles). RMN XH (DMSO-d6) d 8.38 (s amplio, 2H) , 7.55 (td, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.18 (d, 1H) , 5.26 (c, 1H) , 4.19 (s amplio, 1H) , 3.43 (dd, 5.6 Hz , 1H) , 3.35 (dd, 1H) , 1.69 (d, 3H) , 1.66-1.42 (m, 2H) , 1.39-1.21 (m, 2H) , 0.86 (t, 3H) ; EM (ESI+) m/z 408 [M+H]+.

Ejemplo 2 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tio} [1,3] -tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol Se obtiene el compuesto del título con un recipiente de 41% utilizando el método general A, a partir de (2R) -2- [ (2 -amino- 5 -mercapto [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol (800 mg, 2.67 mmoles) y 1-[(1R)-1-cloroetil] -2-fluorobenceno (509 mg, 3.21 mmoles). RMN X (DMS0-d6) d 7.97 (s, 2H) , 7.53 (td, 1H) , 7.29 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.15 (d, 1H) , 6.89 (d, 1H) , 5.22 (c, 1H) , 4.61 (t, 1H) , 4.24 (s amplio, 1H) , 3.38 (dt, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 1.65 (d, 3H) , 1.59 (m, 1H) , 1.49-1.32 (m, 2H) , 0.87 (d, 3H) , 0.84 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 422 [M+H]+.

Ejemplo 3 (2R) -2- ({2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] [1,3] tiazolo [4,5-d] irimidin-7-il}amino) -4-metilpentan-l-ol Se obtiene el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros con un rendimiento de 67% de acuerdo con el método general A a partir de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (320 mg, 1.01 mmoles) y (1-bromoetil) -benceno (245 mg, 1.21 mmoles). RMN X (DMSO-d6) d 7.94 (s, 2H) , 7.16 (m, 2H) , 7.14 ( , 2H) , 6.97 (m, 1H) , 6.77 (d, 1H) , 4.74 (m, 1 H) , 4.49 (m, 1H) , 4.03 (m, 1H) , 3.87 (m, 2H) , 3.22 (m, 2H) , 1.72 (dd, 1H) , 1.61 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) , 0.87 (d, 3H) , 0.85 (m, 3H) ; EM (ESI+) m/z 405 [M+H]+.

Ejemplo (2R) -2- [ ( 2 -amino- 5- ( [ (IR) -l-feniletil] tio} [1,3] tiazolo [4,5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol La purificación por CLAP de 500 mg de (2R)-2-({2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il}amino) -4-metilpentan-l-ol (Ejemplo 3) proporciona 150 mg del diastereoisómero único del título. RMN X (DMSO-d6) d 7.98 (s, 2H) , 7.45 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.87 (d, 1H) , 4.95 (c, 1H) , 4.24 (s amplio, 1H) , 3.45 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 1.68 (d, 3H) , 1.62 (m, 1H) , 1.42 (m, 2H) , 0.88 (d, 3H) , 0.82 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 405 [M+H] + .

Ejemplo 5 3-{ (1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) butil] amino} - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzonitrilo a) 3- [ (IR) -1 -cloroetil] benzonitrilo Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 79% de acuerdo con el método general C a partir de 3- [ (1S) -1-hidroxietil] benzonitrilo (3.55 g, 22.8 mmoles) . RMN X (DMSO-de) : d 7.97 (s, 1H) , 7.82 (m, 2H) , 7.60 (t, 1H) , 5.40 (c, 1H) , 1.80 (d, 3H) ; RMN 13C (DMSO-de) : d 144.1, 131.2, 131.6, 130.3, 129.9, 118.4, 111.6, 57.41, 25.5; EM (ESI+) m/z 166 [M+H]+. b) 3-{ [ (1S) -l-[ (2-amino-7- { [ (IR) -1- (hidroximetil) -butil] amino} [1,3] tiazolo [4 , 5-d]pirimidin-5-il) tio] etil } -benzonitrilo Se obtiene el compuesto del título con 75% de rendimiento de acuerdo con el método general A a partir de 2 -amino- 7 - { [ ( IR) - 1 - (hidroximetil ) butil] amino } [1, 3] tiazolo [4,5-d] pirimidin- 5 ( 6H) - tiona (2.87 g, 10.0 mmoles) y 3-[ ( IR) - 1 -cloroetil] benzonitrilo (2.31 g, 13.9 mmoles) . RMN XH (DMSO-d6) : d 8.00 (s, 2H) , 7.91 (s, 1H) , 7.82 (m, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.52 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 5.00 (c, 1H) , 4.63 (t, 1H) , 4.13 (s amplio, 1H) , 3.41 (m, 1H) , 3.30 (m, 1H) , 1.66 (d, 3H) , 1.57 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.29 (m, 2H) , 0.86 (t, 3H) ; RMN 13C (DMSO-de) : d 170.8, 168.7, 165.1, 155.7, 145.9, 132.3, 130.8, 130.6, 129.5, 118.7, 111.2, 63.3, 59.7, 51.8, 42.3, 33.0, 21.8, 18.8, 14.0; EM (ESI+) m/z 415 [M+H]+.

Ejemplo 6 (2R) -2-{ [2-amino-5- ({ (1S) -1- [3- (metilsulfonil) fenil.etil)-tio) [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4-metilpentan-l-ol a) (1 S) -1 - [3- (metilsulf onil) fenil ] etanol Se prepara el compuesto del título con un rendimiento de 58% a partir de 1- [3- (metilsulfonil) fenil] etanona (2.00 g, 10.1 mmoles) de acuerdo con el método general B. EM (ESI+) m/z 201 [M+H]+. b) 1 - [ (IR) -1 -cloroetil ] -3- (metilsulf onil) benceno Se prepara el compuesto del título con un rendimiento de 21% a partir de (lS)-l-[3- (metilsulfonil) fenil] etanol (100 mg, 0.50 mmoles) de acuerdo con el método general C. EM (ESI+) m/z 219 [M+H]+. c) (2R) -2- { [2-amino-5- ( { (1 S) -1 - [3- (metilsulf onil) -fenil ] etil } tio) [1 , 3] tiazolo [ 4 , 5-d] pirimidin- 7-il] amino} -4-metilpen tan -1 -ol Se prepara el compuesto del título a partir de (2R) -2- [ (2 -amino- 5-mercapto [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4 -metilpentan-1-ol (16.5 g, 55.3 mmoles) y 1-[(1R)-1-cloroetil] -3- (metilsulfonil) benceno (12.1 g, 55.3 mmoles) de acuerdo con el método general A. RMN X (DMSO-de): d 8.00 (m, 3H) , 7.81 (m, 2H) , 7.60 (t, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 5.06 (c, 1H) , 4.66 (t, 1H) , 4.24 (s amplio, 1H) , 3.38 (m, 1H) , 3.28 (m, 1H) , 3.23 (s, 3H) , 1.69 (d, 3H) , 1.59 (m, 1H) , 1.34-1.46 (m, 2H) , 0.86 (m, 6H) ; EM (ESI+) m/z 482 [M+H]+.

Ejemplo 7 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio} [1,3] iazolo [4,5-dj pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol a) [ (IR) -1 -cloroetil ] benceno Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 67% utilizando el método general C a partir de (1S) -1-feniletanol (25 g, 0.20 moles). RMN X (CDC13) d 7.42 (m, 2H) , 7.36 (m, 2H) , 7.30 (m, 1H) , 5.09 (c, 1H) , 1.85 (d, 3H) ; EM (Cl) m/z 141 [M+l]+. b) (2R) -2- [ (2-amino-5- { [ (1 S) -l -f eniletil ] tio} - [1 , 3] tia zolo [ , 5-d]pirimidin- 7-il) amino ]pen tan- l -ol Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 23% utilizando el método general A a partir de (2R) -2- [ (2 -amino-5 -mercapto [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan- l-ol (100 mg, 0.35 mmoles) y [(1R)-1-cloroetil] benceno (54 mg, 0.38 mmoles). RMN X (DMSO-de): d ppm 7.96 (s amplio, 1H) , 7.43 (d, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 4.95 (m, 1H) , 4.64 (t, 1H) , 4.17 (s amplio, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 3.35 (m, 1H) , 1.66 (d, 3H) , 1.58 (m, 1H) , 1.44 (m, 1H) , 1.36-1.21 (m, 2H) , 0.85 (t, 3H) ; EM (ESI+) m/z 390 [M+H]+.

Ejemplo 8 3-( (1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] -amino} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzonitrilo Se prepara el compuesto del título con un rendimiento de 31% a partir de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (200 mg, 0.67 mmoles) y 3-[(lR)-l-cloroetil] benzonitrilo (166 mg, 1.0 mmoles) de acuerdo con el método general A. RMN X (CD30D) d 7.89 - 7.76 (m, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.49 (m, 1H) , 5.12 (c, 1H) , 4.42 (s amplio, 1H) , 3.53 (m, 1H) , 3.44 (m, 1H) , 1.63 - 1.76 (m, 4H) , 1.41 - 1.60 (m, 2H) , 0.96 (t, 6H) ; EM (ESI+) m/z 429 [M+H]+.

Ejemplo 9 (2R) -2- ({2-amino-5- [ (l-fenilpropil) tio] [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il}amino) -4-metilpentan-l-ol Se sintetiza el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros por el método general A a partir de la reacción del (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpenta-1-ol (30 mg, 100 µmoles) con (1-cloropropil) benceno (15.5 µl, 100 µmoles) para proporcionar 13 mg (31% de rendimiento) como un aceite. RMN X (CD30D) d 7.39 (t, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.20 (t, 1H) , 4.85 (dd, 1H) , 4.57 - 4.40 (m, 1H) , 3.62 (m, 1H) , 3.59 - 3.48 (m, 1H) , 2.25 - 2.11 (m, 1H) , 2.01 (m, 1H) , 1.79 - 1.65 (m, 1H) 1.63 - 1.53 (m, 1H) , 1.53 - 1.42 (m, 1H) , 1.01-0.87 (m, 9H) ; EM (ESI+) m/z 418 [M+H]+.

Ejemplo 10 3-{ (IR) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metibutil] amino} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzamida a) 3- (1 -cloroetil) benzamida A dietilanilina (390 µl, 2.45 mmoles) se agrega 3- (1-hidroxietil) benzamida (400 mg, 2.45 mmoles) que forma una suspensión en 20 ml de DCM y la mezcla de reacción se enfría con un baño con hielo. Se agrega a gotas cloruro de tionilo (255 µl, 2.47 mmoles) y la reacción se coloca en un refrigerador durante la noche. Se agrega agua, la mezcla de reacción se extrae dos veces con DCM, se lava con una solución de HCl 10%, se neutraliza con una solución de bicarbonato saturado, se trata con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se evapora a sequedad. El producto crudo se recristaliza a partir de dietiléter/hexano para proporcionar 335 mg (75% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido blanco. RMN X (Cloroformo-d) d 7.90 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.46 (t, 1H) , 5.14 (c, 1H) 1.88 (d, 3H) , 1.60 (s, 2H) ; EM (ESI+) m/z 183, 185 [M+H]+. b) 3- { (IR) -l - [ (2-amino-7- { [ (IR) -1 - (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} [1 , 3] tiazolo [ 4 , 5-d]pirimidin-5-il) tio] etil }benzamida Se sintetiza el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros por el método general A a partir de la reacción de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (30 mg, 100 µmoles) con 3- (1-cloroetil) benzamida (20 mg, 100 µmoles). La separación de la mezcla por CLAP preparativa proporciona por un diastereoisómero único (6 mg, 13% de rendimiento) como un aceite. RMN X (CD3OD) d 7.99 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H) , 7.41 (t, 1H) , 5.15 (c, 1H) , 4.43-4.52 (m, 1H) , 3.54 (m, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 1.74 (d, 3H) , 1.70 (m, 1H) , 1.59-1.42 (m, 2H) , 0.96 (t, 6H) ; EM (ESI+) m/z 447 [M+H] + .

Ejemplo 11 (2R) -2-{ [2 -amino- 5- ( {l- [3- (trifluorometil) fenil] etil} tio) - [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4-metilpentan-l-ol Se sintetiza el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros por el método general A a partir de la reacción de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (30 mg, 0.1 mmoles) con 3-(l-bromoetil) trifluorometilbenceno (15.5 µl, 0.1 mmoles) para proporcionar 38 mg (81% de rendimiento) como un aceite. RMN X (CD3OD) d 7.81 - 7.71 (m, 2H) , 7.57 - 7.44 ( , 2H) , 5.16 (c, 1H) , 4.43 (s, 0.5H), 4.31 (s, 0.5H) , 3.59 (m, 1H) , 3.55 - 3.40 (m, 1H) , 1.74 (t, 3H) , 1.69 (m, 0.5H), 1.63 (m, 0.5H), 1.54 (m, 1H) , 1.49 - 1.37 ( , 1H) , 0.96 (dd, 3H) , 0.86 (dd, 1.5H); EM (ESI+) m/z 472 [M+H]+.

Ejemplo 12 (2R) -2- [{2-amino-5- [ (l-f eniletil) tio] [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il} (metil) amino] -4-metilpentan-l-ol a) (2R) -2- [ [2-amino-5- (benciltio) [1 ,3] tiazolo- [4 ,5-d]pirimidin-7-il] (metil) amino] -4-metilpentan-l-ol Se mezclan 5- (benciltio) -7-cloro [1 , 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-2-amina (1.5 g, 4.86 mmoles), DIPEA (691 mg, 5.35 mmoles) y (R) -N-metil-leucinol (956 mg, 7.29 mmoles) en 7.5 ml de NMP. La solución resultante se agita a 110 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se vierte en hielo. El precipitado amarillo resultante se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía instantánea en columna sobre sílice (DCM: EtOAc 50:50 a 0.100) para proporcionar 1.42 g (72% de rendimiento) del compuesto del título como un sólido amarillo. RMN X (DMSO-dg) d 7.97 (s amplio, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.28 (m, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 4.73 (dd, 1H) , 4.64 (s amplio, 1H) , 4.32 (s amplio, 2H) , 3.52-3.37 (m, 2H) , 3.00 (s, 3H) , 1.55-1.35 (m, 2H) , 1.27 (m, 1H) , 0.88 (d, 3H) , 0.80 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 404 [M+H]+. b) (2R) -2- [ (2 -amino- 5 -mercapto [ 1 , 3] tiazolo [4 , 5-d]pírimidin- 7-il) (metil) amino] -4-metilpentan-l -ol Un matraz de fondo redondo de tres cuellos se sumerge en un baño de enfriamiento de hielo seco/etanol y se equipa con un condensador de hielo seco/etanol. El sistema se purga con nitrógeno y se condensa amoníaco (aproximadamente 50 ml) en el matraz. Se agrega al matraz (2R) -2- [ [2-amino-5- (benciltio) [1 , 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] (metil) amino] -4-metilpentan-1-ol (1 g, 2.5 mmoles), lo que resulta en una solución amarillo claro. Se agregan una a una a la mezcla de reacción piezas pequeñas del metal de sodio (tamaño 2-3 mm) . Cuando aparece un color azul persistente (más de 20 segundos) se agrega una cucharada de NH4C1 sólido para detener la reacción. El amoníaco se elimina por evaporación. Se agregan 50 ml de agua y la mezcla se neutraliza con HCl 1M acuoso a pH 7. El sólido amarillo precipitado se recolecta por filtración, se lava con agua y se seca al vacío para proporcionar 630 mg del compuesto del título (80% de rendimiento) . RMN X (DMSO-de) d 12.78 (s amplio, 1H) , 8.43 (s amplio, 2H) , 4.84 (amplio, 2H) , 3.52-3.38 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) , 1.55-1.33 (m, 2H) , 1.32-1.20 (m, 1H) , 0.87 (m, 6H) ; EM (ESI+) m/z 314 [M+H] + . c) (2R) -2- [ {2-amino-5- [ (l-f eniletil) tio] [1 , 3] -tiazolo [4 , 5-d]pirimidin- 7-il } (metil) amino] -4-metilpentan-l-ol Se sintetiza el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros por el método general A a partir de la reacción de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) (metil) amino] -4-metilpentan-1-ol (31.4 mg, 0.1 mmoles) con 1-bromoetilbenceno (13.5 µl, 0.1 mmoles) para proporcionar 26 mg (62% de rendimiento) . RMN X (DMSO-de) d 7.96 (s, 2H) , 7.43 (t, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.23 (t, 1H) , 5.02-4.92 (m, 1H) , 4.83 - 4.71 (m, 1H) , 4.64 (s, 1H) , 3.53 - 3.38 (m, 2H) 3.01 (d, 3H) 1.68 (dd, 3H) 1.52 (m, 1H) 1.43 (m, 1H) 1.35 1-24 (m, 1H) 0.88 (d, 3H) 0.83 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 418 [M+H]+.

Ejemplo 13 (2R) -2- [ ( 2 -amino- 5- { [1- (2 -clorofenil) etil] tio} [1,3] -tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol a) l-cloro-2- (1-cloroetil) benceno Se agrega cloruro de tionilo (1.49 g, 12.6 mmoles) a 1- (2-clorofenil) etanol (1.0 g, 6.3 mmoles) en 50 ml de tolueno y se permite que la mezcla se agite a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le agregan 20 ml de una solución acuosa de HCl 10%. La fase orgánica se separa y se lava con otra porción de solución de HCl acuosa 10%, 20 ml de salmuera y después se separa, se seca y se evapora para proporcionar 1- (2-cloro-2- (1-cloroetil) enceno en un rendimiento de 72%. RMN X (DMSO-d6) d 7.72 (1H, d) , 7.48 (1H, m) , 7.39 (2H, m) , 5.59 (1H, c), 1.84 (3H, d) . b) (2R) -2- [ (2-amino-5- { [1- (2-clorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4 , 5-d]pirimidin-7-il) amino] -4-metílpentan-l-ol Se obtiene el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros con un rendimiento de 24% de acuerdo con el método general A a partir de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (20 mg, 0.047 mmoles) y l-cloro-2- (1-cloroetil) benceno (10 mg, 0.057 mmoles). RMN X (DMSO-de) d 7.83 (2H, m) , 7.48 (1H, d) , 7.32 (1H, m) , 7.15 (1H, m) , 7.14 (1H, m) , 6.79 (1H, d) , 5.22 (1H, m) , 4.13 (1H, m) , 3.29-3.17 (2H, m) , 1.52 (3H, dd) , 1.47 (1H, m) , 1.31 (1H, m) , 1.25 (1H, m) , 0.76 (3H, dd) , 0.73 (3H, dd) ; RMN 13C (DMSO-de) d 171.18, 169.14, 165.75, 165.64, 155.97, 140.63, 132.62, 129.91, 129.04, 128.96, 127.94, 64.08, 63.88, 50.59, 24.70, 23.67, 22.33, 22.22, 22.01; EM ( ESI+) m/z 438 , 440 [M+H] + .

Ejemplo 14 (2R) -2- [ (2 -amino-5- { [1- (3-metoxifenil) etil] tio} [1,3] tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol a) 1 - (1 -cloroetil) -3-metoxibenceno Se obtiene el compuesto del título con 59% de rendimiento a partir de 1- (3 -metoxifenil) etanol (0.5 g, 3 mmoles) y utilizando el método del Ejemplo 13 (a) . RMN 1H (CDC13) d 7.22 (1H, m) , 6.76 (2H, m) , 6.62 (1H, dd) , 4.81 (1H, c) , 3.57 (3H, s) , 1.62 (3H, d) . b) (2R) -2- [ (2-amino-5- { [1 - (3-metoxi fenil) etil] -tio} [1 , 3] tia zolo [4 , 5-d]pirimidin- 7-il) amino] -4-metilpentan-l -ol Se obtiene el compuesto del título como una mezcla de dos diastereoisómeros con un rendimiento de 25% de acuerdo con el método general A a partir de (2R) - 2 - [ (2-amino-5-mercapto [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol (20 mg, 0.07 mmoles) y 1- (1-cloroetil) -3- etoxibenceno (9.7 mg, 0.06 mmoles). RMN X (DMSO-de) d 7.89 (2H, s), 7.13 (1H, m) , 6.87 (2H, ) , 6.80 (1H, m) , 6.71 (1H, m) , 4.86 (1H, m) , 4.55 (1H, s amplio), 4.17 (1H, m) , 3.64 (3H, s) , 1.51 (3H, d) , 1.48 (1H, m) , 1.31 (2H, m) , 0.76 (6H, m) ; EM (ESI+) m/z 434 [M+H]+.

Ejemplo 15 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tío} [1,3] tiazolo [4,5-d] irimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol i) Procedimiento de uso (a) (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletio] tío} [1,3] tiazolo [4,5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 42% utilizando el método general A a partir de (2R) -2- [ (2-amino-5-mercapto [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol (27 g, 90 mmoles) y [ (IR) -1-cloroetil] benceno (19 g, 135 mmoles). RMN X (DMSO-de) d 7.95 (s amplio, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 4.96 (c, 1H) , 4.64 (t, 1H) , 4.27 (s amplio, 1H) , 3.44 - 3.30 (m, 2H) , 1.66 (d, 3H) , 1.59 (m, 1H) , 1.41 (m, 2H) , 0.87 (d, 3H) , 0.84 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 404 [M+H] +. ii) Procedimiento de uso (b) a) 6-amino-2{ [ (1S) -l-feniletil] tio}pirimidin-4-ol Se agrega NaH (60% en aceite) (0.5 g, 12.5 mmoles) seguido por NaBH4 (40 mg, 1 mmol) a 6-amino-2-mercaptopiridimin-4-ol monohidratado (1.6 g, 10 mmoles) en 20 ml de DMF. Después de 30 min se agrega [(1R)-1-cloroetil] benceno (1.4 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas. La reacción se concentra al vacío hasta un volumen de aproximadamente 10 ml y después se vierte en agua (aproximadamente 50 ml) . El material sólido precipitado se separa por filtración y se lava con agua y éter para proporcionar el compuesto del título (1.15 g, 46% de rendimiento) . RMN X (DMS0-d6) d 7.46-7.22 (m, 5H) , 6.53 (s amplio, 2H) , 4.99 (c, 1H) , 4.92 (s, 1H) , 1.67 (d, 3H) . b) 2-amino-5-{ [ (1S) -1-feniletil] tio} [1,3] tiazolo-[4 , 5-d] pirimidin-7-ol Se agrega piridina (0.6 g, 7.6 mmoles) a 6-amino-2- { [ (1S) -1-feniletil] tio}pirimidin-4-ol (1 g, 4 mmoles) y KSCN (1.7 g, 16 mmoles) en 20 ml de DMF. La mezcla de reacción se enfría a 0°C y se agrega después en una porción bromo (0.65 g, 4.0 mmoles) . La mezcla de reacción se vierte en agua después de 2 horas y se separa por filtración un precipitado naranja y se lava con agua. El sólido se suspende en una mezcla de 6 ml de DMF y 2 ml de agua y se calienta a 110°C. Después de 30 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua, el precipitado amarillento se separa por filtración y se lava con agua y éter. El sólido se seca al vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título (0.8 g, 65% de rendimiento) . RMN X (DMSO-dg) d 8.16 (s amplio, 1H) , 7.47-7.24 (m, 5H) , 5.05 (c, 1H) , 1.71 (d, 3H) . c 7-cloro-5-{ [ (1S) -l-feniletiltio) [1,3] tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-2 -amina Se agrega 1 ml de POCl3 a 1 ml de DMF y 6 ml de dioxano. Se agrega 2 -amino- 5 - { [ ( 1S ) - 1 -feniletil]tio}- [l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol (1 g, 3.3 mmoles) a la reacción en una porción. Se agrega 1 ml de P0C13 y la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se enfría a temperatura ambiente y se vierte en hielo. La mezcla resultante se calienta a reflujo durante aproximadamente 5 horas. Se permite que la mezcla alcance la temperatura ambiente y después se extrae con EtOAc. La capa orgánica se hace pasar a través de una capa de gel de sílice y se concentra a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1 g, 95% de rendimiento) . RMN XH (DMSO-de) d 8.91 (s amplio, 2H) , 7.47-7.20 (m, 5H) , 4.95 (c, 1H), 1.69 (d, 3H) . d) 2R) -2- [(2-amino-5-{ [ (1S) - 1 - feniletil] tio) - [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4 -metilpentan-1-ol Se agrega DIPEA (400 mg, 3 mmoles) y D-leucinol (400 mg , 3.4 mmoles) a 7 - cloro- 5 - { [ ( 1S ) - 1 -feniletil] tio} - [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] oirimidin-2 -amina (300 mg, 0.9 mmoles) en 6 ml de NMP y la mezcla se calienta a 120°C durante 24 horas. La mezcla se vierte en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con MgS04, se evapora y el residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (200 mg , 54% de rendimiento) . RMN 1U (DMSO-de) d 7.95 (s amplio, 2H), 7.43 (m, 2H) , 7.31 (m, 2H), 7.22 (m, 1H) , 6.85 (d, 1H) , 4.96 (c, 1H) , 4.64 (t, 1H) , 4.27 (s amplio, 1H), 3.44-3.30 (m, 2H) , 1.66 (d, 3H), 1.59 (m, 1H) , 1.41 (m, 2H), 0.87 (d, 3H) , 0.84 (d, 3 H ) ; EM (ESI+) m/z 404 [M + H]+.

Ejemplo 16 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio) [1,3] -tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-l-ol Se agrega DIPEA (0.83 ml, 4.75 mmoles) a una solución de 7-cloro-5- { [ (1S) -l-feniletil] tio} [1, 3] tiazolo- [4, 5-d]pirimidin-2-amina (0.49 g, 1.52 mmoles) y (2R) -2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol (2 mmoles) en 2 ml de NMP y la mezcla de reacción se agita a 120°C durante 22 horas. La purificación por CLAP proporciona el compuesto del título (0.22 g, 17% de rendimiento). RMN X (400 Mhz, CD3OD) d 7.48 (m, 2H) , 7.32 (m, 2H) , 7.23 (m, 1H) , 5.09 (c, 1H) , 4.66 (s amplio, 1H) , 3.61-3.47 (m, 2H) , 2.12-1.89 (m, 2H) , 1.75 (d, 3H) , 1.40 (m, 6H) ; EM (ESI+) m/z 422 [M + H] + .

Ejemplo 17 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [(1S) -1- (2-fluorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-1-ol a) 6 -amino-2 { [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tio } -pirimidin-4-ol Se agrega NaH (60% en aceite, 1.5 g, 26.3 mmoles) en porciones, seguido por NaBH4 (0.099 g, 2.7 mmoles) a 6-amino-2-mercaptopiridimin-4-ol monohidratado (4.23 g, 26.3 - mmoles) en 40 ml de DMF. Después de 30 min se agrega 1-[(1R)-1-cloroetil] -2-fluorobenceno (5.0 g, 31.5 mmoles)en 10 ml de DMF y la mezcla de reacción se agita durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentra y se divide entre agua y DCM, la fase orgánica se seca con MgS04 y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía instantánea en columna (un gradiente paulatino de 5-10% de MeOH en CHC13 para proporcionar el compuesto del título (5.20 g, 75% de rendimiento) . RMN X (DMSO-de) d 7.35 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 6.99 (m, 2H) , 6.29 (s, 2H) , 5.00 (c, 1H) , 4.76 (s amplio, 1H) , 1.49 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 266 [M + H] +. b) 2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2fluorofenil) etil] tio} [1,3] -tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-ol Se agregan KSCN (10.76 g, 110.7 mmoles) y piridina (3.9 ml, 49.2 mmoles) a 6-amino-2- { [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tio}pirimidin-4-ol (6.53 g, 24.6 mmoles) en 70 ml de DMF. La mezcla se enfría a 0°C y se agregan a gotas Br2. Después de 3.5 horas la mezcla de reacción se vierte en agua y el precipitado que se forma se recolecta por filtración. El sólido se suspende en una mezcla de 75 ml de DMF y 15 ml de agua y se calienta a 120°C durante 8 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y el sólido se recolecta por filtración y se seca al vacío a 40°C para proporcionar el compuesto de título (6.42 g, 81% de rendimiento). EM (ESI+) m/z 323 [M + H] +. c) 7-cloro-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tío} [1,3] tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-2-amina Se agrega P0C13 (2.77 ml , 29.7 mmoles) a DMF (3.07 ml, 39.6 mmoles) en 30 ml de dioxano. Después de 30 minutos esta mezcla se agrega a una solución de 2-amino-5- { [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tío} -[1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-ol (6.38 g, 19.8 mmoles) en 100 ml de dioxano. Después de 30 minutos se agrega P0C13 (2.77 ml, 29.7 mmoles), la mezcla de reacción se calienta a 80°C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se agrega con precaución 20 ml de agua y la mezcla resultante se agita a 80°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas . La mezcla de reacción se vierte en agua y el precipitado que se forma se recolecta. El sólido se purifica por cromatografía instantánea en columna (MeOH 5% en CHC13) para proporcionar el compuesto del título (5.91 g, 88% de rendimiento). RMN X (400 MHz, DMSO-d6) d 8.94 (s, 2H) , 7.58 (m, 1H) , 7.32 (m, 1H) , 7.20 (m, 2H) , 5.22 (c, 1H) , 1.71 (d, 3H) ; EM (ESI+) m/z 341 [M + H]+. d) (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1-2-fluorofeniletil] -tio} - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-1-ol Se agrega DIPEA (2.09 ml, 12.0 mmoles) a 7-cloro-5-{ [ (1S) - 1-2 -fluorofenil) etil] tio}- [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-2-amina (1.36 g, 4.0 mmoles) y 4 mmoles de (2R) -2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol en 3 ml de NMP. Después de agitar la mezcla de reacción a 120°C durante 22 horas se vierte en agua y el precipitado se recolecta por filtración. El sólido se purifica por cromatografía instantánea en columna (un gradiente paulatino de 5%-10% de MeOH en CHC13) y la CLAP preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.22 g, 13% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : d 7.35 (ra, 1H9 , 7.03 (m, 1H) , 6.91 (m, 2H) , 5.15 (c, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 3.35-3-21 (m, 2H) , 1.82-1.72 (m, 2H) , 1.50 (d, 3H) , 1.17 (m, 6H) ; EM (ESI+) m/z 440 [M + H]+.

Ejemplo 18 (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (3-fluorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-raetilpentan-l-ol a) 1- [ (IR) -1-cloroetil] -3-fluorobenceno Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 49% con un exceso enantiomérico de 94.5% utilizando el método general C a partir de (lS)-l-(3-fluorofenil) etanol (4.20 g, 30 mmoles). RMN X (300 MHz, DMSO-d6) d 7.47-7.30 (m, 3H) ; 7.16 (t, 1H) ; 5.36 (c, 1H) ; 1.78 (d, 3H) . b) (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (3-fluorofenil) -etil] tio) [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-raetilpentan-l-ol Se obtiene el compuesto del título con un rendimiento de 61% utilizando el método general A a partir de (2R) -2- [ (2 -amino- 5 -mercapto [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol (0.30 g, 1.0 mmoles), 1-[(1R)-1-cloroetil] -3-fluorobenceno (0.17 g, 1.1 mmoles) y NaBH (0.019 g, 0.5 mmoles) . RMN X (400 MHz, CD30D) : d 7.23 (m, 2H) , 7.13 (m, 1H) , 6.86 (m, 1H) , 5.01 (c, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 3.43 (m, 2H) , 1.63 (d, 3H) , 1.44 (m, 2H) , 0.88 (m, 6H) ; EM (ESI+) m/z 422 [M + H]+.

Análisis farmacológicos Ma teriales Se adquiere fractalcina humana recombinante (hCX3CLl) e interleucina- 8 humana recombinante (IL-8-o hCXCL8) de PeproTech Inc., Reino Unido. Se adquiere [125I] -fractalcina recombinante (humana) y [125I]hIL-8 con actividad especifica de 2200 Ci/mmol de NENMR Life Science Products, Inc., Reino Unido. Se adquiere Fluo4-AM de Molecular Probes, Estados Unidos . Todas las demás sustancias químicas son de grado analítico.

Cél ulas El ADNc para CX3CR1 humano completo (GenBank, número de acceso U20350) se extrae de ARNm de cerebro humano (Superscript , Life Technologies) y se liga en el vector pCR-Blunt II TOPO (Invitrogen) . El inserto que corresponde a hCX3CRl se aisla y se subclona adicionalmente en pcDNA3.1zeo. El ADN plasmídico se prepara utilizando Plasmid Midi Kit (Qiagen) . Utilizando Superfect Transfection Reagent (Qiagen) de acuerdo con el protocolo del fabricante el plásmido de expresión para hCX3CRl después se introduce en la línea de células 293 de suspensión de riñon embriónico humano (HEKS) que contiene un vector para expresión estable de una proteína G quimérica Gaq 5. Se genera un clon estable utilizando como selección zeocina (500 µg/ml) e higromicina (100 µg/ml) para aplicaciones adicionales en la célula se mantienen en medio de Eagle modificado por Dulbecco/mezcla de nutriente Ham F12 (DMEM/F12) que contiene piridoxina suplementado con suero bovino fetal 10% (v/v) , L-glutamina 2 mM, 10 U/ml de penicilina y 100 mg de estreptomicina, 250 µg/ml de zeocina y 100 µg/ml de higromicina. Las células que expresan CXCR2 humana se obtienen de AstraZeneca Charn ood y se cultivan en Glutamax que contiene EMEM y se suplementan con FBS 10% (de PAA, Austria) , 1% de aminoácidos no esenciales (NEAA) , 100 U/ml de penicilina y 100 µg/ml de estreptomicina (PEST) y 500 µg/ml de geneticina/G418.

Preparación de membrana Las células se hacen crecer a 37 °C y C02 5% y se cosechan a 60-80% de confluencia en amortiguador que contiene Tris-HCl 10 mM, pH 7.4, EDTA 5 mM, 0.1 mg/ml de bacitracina. Las células se centrifugan a 300 x g durante 10 minutos y el sedimento se resuspende en amortiguador de cosecha (Tris-HCl 10 mM, pH 7.4, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 5 mM y 0.1 mg/ml de bacitracina) , se acumulan y homogenizan utilizando un homogenizador Dounce . El homogenizado se centrifuga a 48000 x g durante 10 minutos y se resuspende en amortiguador de cosechado utilizando un equipo Ultra-Turrax T8. Las alícuotas de membrana se almacenan a -80°C. Se determina la concentración de proteína en placa de microtitulación como se describe por Harrington (1990, Anal. Biochem. 186, 285-287) .

Análisis de unión de receptor in vi tro Los estudios de unión por competencia de [125I] fractalcina se realizan en placas de 96 pozos profundos de 2 ml (Beckman, Alemania) en un volumen total de 1000 µl/pozo. Cada pozo contiene [125I] fractalcina 10 pM y membrana de equivalente a una concentración de receptor de 1 pM en el amortiguador de análisis (Hepes-KOH 50 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0.1% (p/w) ) . Se disuelven previamente 10 concentraciones (2 puntos/unidad logarítmica) de los compuestos de prueba en DMSO y se agregan para alcanzar una concentración final de 1% (v/v) de DMSO. El análisis se inicia con la adición de membranas y se incuba a 25°C durante 24 horas. Las reacciones se detienen por filtración rápida a través de filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B pretratados con polietilimina 0.3% y lavado subsecuente con amortiguador enfriado con hielo (Hepes-KOH 10 mM, pH 7.4, NaCl 500 mM) utilizando un cosechador de unión de receptor Brandel. La mezcla de centelleo se agrega y se determina la radioactividad en un contador de centelleo líquido Packard 2500TR (Perkin Elmer, E.U.A) . Los estudios de unión competitiva de [125I] -hIL-8 se realizan por grupos únicos en isoplacas de 96 pozos de fondo transparentes blancas con un volumen final de 200 µl y cada pozo contiene [125I] -hIL-8 150 pM (actividad específica 2200 Ci/mmol) , preparación de membrana-SPA equivalente a receptores 20 pM y 1.5 mg de SPA-esferas en amortiguador de análisis [HEPES-KOH 50 mM, pH 7.4, MgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0.5% (p/W) ] . Los compuestos de prueba se tratan como en lo anterior. Se determina la unión no especifica en presencia de hIL-8 sin marcar 500 nM. Se utiliza el agonista hIL-8 (una curva de concentración-respuesta de 3 pM a 30 nM) como compuesto de referencia en cada ocasión de prueba. La curva de péptido no contiene DMSO. La reacción de unión se inicia por adición de 140 µl de preparación de membrana-SPA y las muestras se incuban en la oscuridad a RT durante 4 horas . Las placas de análisis se cuentan en un contador de centelleo líquido (Wallac MicroBetaMR triLux 1450 de PerkinElmer, E.U.A) .

Unión de [35S] GTP?S Los estudios de unión de [35S]GTP?S se llevan a cabo en placas de microtitulación de fondo claro por duplicados por 10 concentraciones del inhibidor (2 concentraciones/unidades logarítmicas) diluido en DMSO (concentración final, 1%) y a temperatura ambiente. Se agregan membranas que expresan el receptor hCX3CRl (concentración final de 20 µg proteína/pozo) junto con esferas SPA (concentración final, 1 mg/pozo) , todo se suspende en amortiguador de unión GTP?S (tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, gelatina 0.1%, 15 µg de saponina/ml y GDP 3 µM, pH 7.4 a temperatura ambiente). Las membranas, las esferas SPA y los medicamentos se preincuban 30 minutos antes de la adición de fractalcina 310 pM para estimulación máxima. Se define la actividad basal como la actividad encontrada sin estimulación con fractalcina (amortiguador de unión GTP?S) . Después de 30 minutos adicionales la reacción se inicia con la adición de [35S] GTP?S a una concentración final de 0.1 nM y un volumen de análisis final de 0.2 ml . El experimento finaliza 30 minutos después por centrifugación a 2000 rpm durante 2 x 5 minutos (direcciones diferentes) y la radiactividad se determina en un contador de centelleo líquido (Wallac MicroBetaMR triLux 1450) .

Resul tados Datos de unión de receptor para compuestos seleccionados de la presente invención se muestran en la tabla 1. Los datos correspondientes para los compuestos de referencia se muestran en la tabla 2. La comparación de los datos en las tablas 1 y 2 muestran claramente que los compuestos de la presente invención en donde R1 representa Me o Et son ambos antagonistas más potentes en el receptor CX3CR1 y antagonistas menos potentes en el receptor CXCR2 que los compuestos de referencia correspondientes en donde R1 representa H. Dicha selectividad mejorada con respecto al antagonismo del receptor CX3CR1 se espera que resulte en un beneficio terapéutico significativo.

Tabla 1 5 - Tabla 2 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: Un compuesto de fórmula (I) (l) caracterizado porque: R1 representa CH3 o CH3CH2; R2 representa H, 2-F, 2-C1, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3- CONH2 o 3-S02CH3; R representa H o CH3; Rq representa H o CH3; y R5 representa H; o cuando R4 es CH3, R5 representa H o F; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 representa H. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa CH3. 4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R2 representa H, 2-F o 3-CN. 5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa H. 6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa CH3. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 representa F. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque R5 representa H. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa CH3; R2 representa H, 2-F o 3-CN; R3 representa H; R4 representa H o CH3 y R5 representa H. 10. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] tio} [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol ; (2R) -2-/"(2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) -etil] tio} [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- ({2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] [1,3] tiazolo- [4 , 5-d] pirimidin-7-il}amino ) -4-metilpentan-l-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (IR) -l-feniletil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7 -il) amino] -4-metilpentan-l-ol ; 3-{ (1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -butil] amino} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil}benzonitrilo; (2R) -2-{ [2 -amino- 5- ({ (1S) -1- [3- (metilsulfonil) fenil] etil} tio) [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4 -metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio} [1,3] -tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] pentan-1-ol; 3-{ {1S) -1- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil }benzonitrilo,• (2R) -2- ( {2-amino-5- [ (l-fenlpropil) tio] - [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il}amino) -4-metilpentan-l-ol ; 3-{l- [ (2-amino-7-{ [ (IR) -1- (hidroximetil) -3-metilbutil] amino} [1 , 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-5-il) tio] etil }benzamida; (2R) -2-{ [2-amino-5- ({l- [3- (trifluorometil) fenil] -etiljtio) [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il] amino} -4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [{2-amino-5- [ (l-feniletil) tio] - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il} (metil) amino] -4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [1- (2-clorofenil) etil] tio}- [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [1- (3-metoxifenil) etil] tio} - [1, 3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -l-feniletil] tio}- [1,3] tiazolo [4 , 5-d] irimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol ; (2R) -2- [ (2 -amino- 5- { [ (1S) -l-feniletil] tio) - [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan- l-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (1S) -1- (2-fluorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4, 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-fluoro-4-metilpentan-1-ol ; (2R) -2- [ (2-amino-5-{ [ (IS) -1- (3-fluorofenil) etil] -tio} [1,3] tiazolo [4 , 5-d] pirimidin-7-il) amino] -4-metilpentan-l-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. El compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para uso como un medicamento. 12. Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento o profilaxis de enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfico el antagonismo del receptor CX3CR1. 14. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, enfermedades desmielinizantes , trastornos ateroscleróticos cardiovasculares y cerebrovasculares, enfermedades de arterias periféricas, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como COPD, asma o dolor. 15. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de esclerosis múltiple. 16. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la - elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al cambiar la composición de las placas para reducir el riesgo de ruptura de placa y eventos aterotrombóticos . 17. El uso de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de aterosclerosis al evitar y/o reducir la formación de lesiones o placas ateroscleróticas nuevas y/o al evitar o disminuir el progreso de lesiones y placas existentes . 18. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): en donde R , R4 y R5 son como se definen en la fórmula (I) ; con un compuesto de fórmula (III en donde R1 y R2 son como se definen en la fórmula (I) y L1 representa un grupo saliente; o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV) en donde R1 y R¿ son como se definen en la fórmula (I); y L2 representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (V) : en donde R3, R4 y R5 son como se definen en la fórmula ( I ) ; y cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I) , y cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.