BRPI0609738A2

BRPI0609738A2 - composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formulação farmacêutica, métodos para tratar, ou reduzir o risco de, uma doença ou condição humana, de distúrbios ou doença, e de esclerose múltipla e para tratamento ou profilaxia de aterosclerose, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BRPI0609738A2
Application number: BRPI0609738-3A
Authority: BR
Inventors: Colin Ray; Tobias Rein; Daniel Sohn
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2005-04-06
Filing date: 2006-04-03
Publication date: 2011-10-18
Also published as: RU2419623C2; ZA200708187B; UY29454A1; RS51581B; KR20080004483A; US7947693B2; CN101193897A; KR101335055B1; DK1869056T3; PT1869056E; CY1111316T1; TW200714605A; AR055890A1; AU2006231836A1; MX2007012060A; UA90707C2; CN101193897B; US20080214578A1; SA06270072B1; IL185912A0

Abstract

COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEIS DO MESMO, FORMULAçãO FARMACêUTICA, MéTODOS PARA TRATAR, OU REDUZIR O RISCO DE, UMA DOENçA OU CONDIçãO HUMANA, DE DISTúRBIOS OU DOENçAS, E DE ESCLEROSE MúLTIPLA E PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE ATEROSCLEROSE, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO. São divulgados novos derivados de 7-amino-[1,3]tiazolo [4,5- d]pirimidina 5-substituidos da fórmula (I), em que R^1^, R^2^, R^3^, R^4^ e R^5^ são como definidos no relatório descritivo, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, junto com processos para a sua preparação, composições farmacêuticas que os compreendam e seu uso em terapia. Os compostos da fórmula (I) são antagonistas do receptor de CX3CR1 e são desse modo particularmente úteisno tratamento ou profilaxia de distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, doença pulmonar tal como COPD, asma ou dor.

Description

"COMPOSTO E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO, FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODOS PARA TRATAR, OU REDUZIR O RISCO DE, UMA DOENÇA OU CONDIÇÃO HUMANA, DE DISTÚRBIOS OU DOENÇAS, E DE ESCLEROSE MÚLTIPLA E PARA TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE ATEROSCLEROSE, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, E, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"

Campo da Invenção

A presente invenção divulga novos derivados de 7-amino- [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina 5-substituídos junto com os processos para a sua preparação, formulações farmacêuticas que os compreendam e seu uso em terapia.

Fundamento da Invenção

As quimiocinas desempenham um papel importante em respostas imunes e inflamatórias em várias doenças e distúrbios, incluindo asma, aterosclerose e doenças alérgicas, patologias autoimunes tais como artrite reumatóide e esclerose múltipla. Estas pequenas moléculas secretadas são uma superfamília em crescimento de proteínas de 8 a 14 kDa caracterizada por um motivo de cisteína conservada. Até o presente momento, a superfamília de quimiocina compreende quatro grupos exibindo motivos estruturais característicos, as famílias C-X-C, C-C e C-X3-C e XC. As famílias C-X-C e C-C têm similaridade de seqüência e são distinguidos entre si com base em uma única inserção de aminoácido entre o par proximal a NH de resíduos de cisteína. A família C-X3 é distinguida das outras duas famílias com base de ter uma inscrição de aminoácido tripla entre o par proximal em NH de resíduos de cisteína. Uma inscrição, os membros da família XC carecem de um dos dois primeiros resíduos de cisteína. As quimiocinas C-X-C incluem alguns quimioatraentes e ativadores potentes de neutrófilos tais como interleucina-8 (IL-8) e peptídeo ativador de neutrófilo 2 (NAP-2).

As quimiocinas C-C incluem quimioatraentes potentes de monócitos, linfócitos e neutrófilos. Os exemplos incluem proteínas quimiotáticas monocíticas humanas de 1 a 3 (MCP-1, MCP-2 e MCP-3), RANTES (Regulado na Ativação, Expressado e Secretado em Célula T Normal), eotaxina e as proteínas inflamatórias macrófagas 1 α e 1 β (MIP-1 α e ΜΙΡ-1β).

A quimiocina C-X3-C (também conhecida como fractalcina) é um quimioatraente e ativador potente de micróglia no sistema nervoso central (CNS) assim como de monócitos, células T, células NK e mastóides.

Os estudos têm demonstrado que as ações das quimiocinas são medidas pelas subfamílias de receptores ligados à proteína G, entre os quais estão os receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO e CCRll (para a família C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a família C-X3. Os receptores representam bons alvos para o desenvolvimento de medicamento visto que os agentes que modulam os receptores seriam úteis no tratamento de distúrbios e doenças tais como aqueles mencionados acima.

A WO 00/09511 divulga certos derivados de 4-amino- tiazolopirimidina 2 substituídos que são úteis como antagonistas de receptores ligados às famílias de quimiocinas C-X-C e C-C, particularmente como antagonistas do receptor CXCR2.

A presente invenção diz respeito a um grupo de compostos que estão parcialmente dentro do escopo genérico da WO 00/09511 mas são de um tipo estrutural não especificamente exemplificado nesta. Quando comparados aos Exemplos divulgados na WO 00/09511, os compostos da presente invenção demonstram propriedades surpreendentemente úteis como antagonistas do receptor CX3CR1.

Divulgação da Invenção

A presente invenção diz respeito aos compostos da fórmula (1)

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que:

R1 representa CH3 ou CH3CH2;

R2 representa H, 2-F, 2-C1, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3- CONH2 ou 3-S02CH3;

R3 representa H ou CH3;

R4 representa H ou CH3; e

R5 representa H; ou, quando R4 é CH3, R5 representa H ou F; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Os compostos da fórmula (I) podem existir nas formas estereoisoméricas e/ou tautoméricas. Deve ser entendido que todos os enanciômeros, diastereômeros, racematos, tautômeros e misturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção.

Em uma forma de realização, R1 representa CH3. Em uma outra forma de realização, R1 representa CH3CH2.

Em uma forma de realização, R2 representa H, 2-F, 3-F, 2-C1, 3-OCH3, 3-CN ou 3-CF3. Em uma outra forma de realização, R representa H, 2-F ou 3-CN. Em uma outra forma de realização, R representa H. Em uma outra forma de realização, R representa 2-F. Em uma outra forma de realização, R2 representa 3-CN. Em uma forma de realização, R3 representa H. Em uma forma de realização, R4 representa CH3. Em uma outra forma de realização, R4 representa H.

Em uma forma de realização, R5 representa H.

Em uma forma de realização, R4 representa CH3 e R5

representa F.

Em uma forma de realização, R4 representa CH3 e R5

representa H.

Em uma forma de realização, R1 representa CH3; R2 representa H, 2-F, 3-F, 2-C1, 3-OCH3, 3-CN ou 3-CF3; R3 representa H; R4 representa H ou CH3; e R5 representa H.

Em uma outra forma de realização, R representa CH3; R2 representa H, 2-F ou 3-CN; R3 representa H; R4 representa H ou CH3; e R5 representa H.

Em uma outra forma de realização, R representa CH3; Ri representa H, 2-F ou 3-CN; R3 representa H; R4 representa H; e R5 representa H.

Em uma outra forma de realização, R representa CH3; Rz representa H, 2-F ou 3-CN; R3 representa H; R4 representa CH3; e R5 representa H ou F.

Em uma outra forma de realização, R representa CH3; Rz representa H; R3 representa H; R4 representa CH3; e R5 representa H.

Os compostos particulares da fórmula (I) incluem:

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(lS)-l-(2-fluorofenil)etilitio}[l,3]tiazolo[4,5-d]-

pirimidin-7-il)amino]pentan-1 -ol;

(2R)-2- [(2-amino- 5 - {[(1S)-1 -(2-fluorofenil)etilitio) [ 1,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol;

(2R)-2-({2-amino-5-[(l-feniletil)tio][l,3]tiazolo[4,5-c]pirimidin-7-il} amino)- 4-metilpentan-1 -ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(lR)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]amino}[1,3]tiazolo [4,5- d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzonitrila;

(2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo [4,5- d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]pentan-1-ol;

3-{(1S)-1-[(2-amino-7-[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3] tiazolo[4,5-d]pirímidin-5-il)tio]etil}benzonitrila;

(2R)-2-({2-amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo}amino)-4-metil-pentan-1- ol;

3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3] tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzamida;

(2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[{2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}- (metil)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]-pirimidin- 7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-[(1S)-1-feniletil]tio[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol;

(2R)-2-[(2-amino-5-[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-ilamino]-4-metilpentan-1-ol; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Quando comparados aos compostos divulgados na WO 00/09511, os compostos da presente invenção são caracterizados pela presença do grupo tiobenzila ramificado na posição 5 do sistema de anel de tiazolopirimidina. Isto é, os compostos da presente invenção incorporam um grupo R1 que não é hidrogênio.

De acordo com a invenção, fornecemos ainda um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que compreende:

a) reagir um composto da fórmula (II):

<formula>formula see original document page 7</formula>

em que R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I); com um composto da fórmula (III):

<formula>formula see original document page 7</formula>

partida; ou

b) reagir um composto da fórmula (IV)

<formula>formula see original document page 7</formula> em que R1 eR2 são como definidos na fórmula (I) e L2 representa um grupo de partida;

com um composto da fórmula (V)

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I); e onde necessário converter o composto resultante da fórmula (I), ou um outro sal do mesmo, em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou converter o composto resultante da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); e onde desejado converter o composto resultante da fórmula (I) em um isômero óptico deste.

No processo (a), os reagentes (II) e (III) são ligados juntos em um solvente orgânico adequado tal como sulfóxido de dimetila (DMSO), acetonitrila ou l-metil-2-pirrolidinona (NMP). A reação é opcionalmente realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica adicionada tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA) ou hidreto de sódio. A reação é opcionalmente realizada na presença de um agente de redução brando tal como um boroidreto de sódio. A reação é conduzida até uma temperatura adequada, normalmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente. A reação é no geral continuada por um período de cerca de uma hora a uma semana, ou até que a análise indique que a formação do produto requerido está completa.

um solvente orgânico adequado tal como tetraidrofurano, acetonitrila, sulfóxido de dimetila ou l-metil-2-pirrolidinona. A reação é opcionalmente realizada na presença de uma base adicionada. Esta base pode ser uma base orgânica tal como trietilamina ou Ν,Ν-diisopropiletilamina, ou uma base

No processo (b), os reagentes (IV) e (V) são ligados juntos em inorgânica tal como carbonato de potássio. A reação é conduzida até uma temperatura adequada, normalmente entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solvente, mas opcionalmente em temperaturas mais altas se um vaso de reação selado é usado. A reação é no geral continuada por um período de cerca de uma hora a uma semana, ou até que a análise indique que a formação do produto requerido esteja completa.

Os grupos de partida adequados L1 e L2 são halogênio, particularmente cloro ou bromo. Em uma forma de realização, L11 e L2cada um representa cloro.

Está evidente a uma pessoa de habilidade na técnica que nos processos acima pode ser desejável ou necessário proteger uma amina, hidroxila ou outro grupo potencialmente reativo. Os grupos de proteção adequados e detalhes de processos para a adição e remoção de tais grupos, no geral, são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 a Edição (1999) por Greene e Wuts.

A presente invenção inclui os compostos da fórmula (I) na forma de sais. Os sais adequados incluem aqueles formados com ácidos orgânicos ou inorgânicos ou bases orgânicas ou inorgânicas. Tais sais serão normalmente farmaceuticamente aceitáveis embora sais de ácidos ou bases não farmaceuticamente aceitáveis possam ser de utilidade na preparação e purificação do composto em questão.

Os sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados pela reação do composto livre, ou um sal, enanciômero ou racemato deste, com um ou mais equivalentes de ácido ou base apropriados. A reação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal seja insolúvel ou em um solvente em que o sal seja solúvel, por exemplo, água, dioxano, etanol, tetraidroíurano ou éter dietílico, ou uma mistura de solventes, que pode ser removida a vácuo ou pela secagem por congelamento. A reação também pode ser um processo metatético ou pode ser realizada em uma resina de troca iônica. Os compostos da fórmula (II) são conhecidos da WO 00/09511 ou podem ser preparados usando métodos conhecidos que serão facilmente evidentes para uma pessoa habilitada na técnica.

Os compostos da fórmula (TV) podem ser preparados usando métodos análogos àqueles divulgados na WO 00/09511, ou usando outros métodos conhecidos que estarão facilmente evidentes a uma pessoa habilitada na técnica.

Os compostos das fórmulas (III) e (V) são comercialmente disponíveis, ou conhecidos na literatura, ou podem ser preparados usando métodos conhecidos que estarão facilmente evidentes para uma pessoa habilitada na técnica.

Os métodos específicos adequados para a preparação dos compostos das fórmulas (II), (III), (IV) e (V) são detalhados na seção de Exemplos do presente pedido e tais métodos representam formas de realização específicas dos processos da invenção.

Por exemplo, os compostos da fórmula (II), e por esta razão aqueles da fórmula (I), podem ser preparados como mostrado no Esquema 1: Esquema 1 Os compostos intermediários podem ser usados como tais ou na forma protegida. Os grupos de proteção adequados e detalhes de processos para a adição e remoção de tais grupos, no geral, são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a Edição (1999) por Greene e Wuts.

Os compostos da invenção e intermediários para estes podem ser isolados a partir das suas misturas de reação e, se necessário purificados ainda, usando-se técnicas padrão.

Os compostos da fórmula (I) podem existir nas formas estereoisoméricas. Portanto, todos os enanciômeros, diastereômeros, racematos e misturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção. Os vários isômeros ópticos podem ser isolados pela separação de uma mistura estereoisomérica dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, cristalização fracionária, ou HPLC. Alternativamente, os vários isômeros ópticos podem ser preparados diretamente usando materiais de partida opticamente ativos.

Os compostos da fórmula (I) contêm dois centros estereogênicos e podem assim existir em quatro formas estereoisoméricas diferentes como mostrado nas fórmulas (Ia) a (Id)

<formula>formula see original document page 11</formula> Todos de tais quatro estereoisômeros e quaisquer misturas destes estão incluídos dentro do escopo da invenção. Em uma forma de realização, Os compostos da fórmula (I) têm a estereoquímica mostrada na fórmula (Ia). Em uma outra forma de realização, Os compostos da fórmula (I) têm a estereoquímica mostrada na fórmula (Ib).

Os compostos intermediários também podem existir nas formas estereoisoméricas e podem ser usados como enanciômeros, diastereômeros, racematos purificados ou misturas.

Os compostos da fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis porque eles possuem atividades farmacológicas como antagonistas do receptor CX3CR1. Em particular, quando comparados aos compostos especificamente exemplificados na WO 00/09511, os compostos da fórmula (I) da presente invenção possuem potências significantemente melhoradas para a inibição do receptor de CX3CR1 e/ou potências diminuídas para a inibição do receptor de CXCR2. Os compostos preferidos da presente invenção demonstram tanto potência realçada para a inibição de CX3CRI quanto potência diminuída para a inibição de CXCR2.

Em um aspecto a presente invenção diz respeito a um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o uso como um medicamento.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que o antagonismo do receptor CX3CR1 é benéfico.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia de distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, doença pulmonar tal como COPD, asma ou dor.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia da esclerose múltipla (MS).

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela prevenção e/ou redução da formação de novas lesões ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento, para o tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela mudança da composição das placas para reduzir o risco de ruptura da placa e eventos aterotrombóticos.

De acordo com a invenção, também é fornecido um método de tratar, ou reduzir o risco de, doenças ou condições em que o antagonismo do receptor CX3CR1 é benéfico compreendendo administrar a uma pessoa que sofre de ou em risco da, dita doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um método de tratar, ou reduzir o risco de, distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, doença pulmonar tal como COPD, asma ou dor em uma pessoa que sofre da, ou em risco da, dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um método de tratar, ou reduzir o risco de, esclerose múltipla (MS) em uma pessoa que sofre da, ou em risco da, dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um método de tratar, ou reduzir o risco da aterosclerose pela prevenção e/ou redução da formação de novas lesões ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes em uma pessoa que sofre da, ou em risco da, dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um método de tratar, ou reduzir o risco da aterosclerose pela mudança da composição das placas de modo a reduzir o risco de ruptura da placa e eventos aterotrombóticos em uma pessoa que sofre da, ou em risco da, dita doença ou condição, em que o método compreende administrar à pessoa uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em um outro aspecto a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que o antagonismo do receptor CX3CR1 é benéfico.

Em um outro aspecto a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento ou profilaxia de distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, COPD, asma ou dor.

Em um outro aspecto a invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento ou profilaxia da esclerose múltipla.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela prevenção e redução da formação de novas lesões e/ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes.

Em um outro aspecto a presente invenção diz respeito a uma formulação farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, para o uso no tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela mudança da composição das placas de modo a reduzir o risco de ruptura da placa e eventos aterotrombóticos.

Os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são indicados para o uso no tratamento ou profilaxia de doenças ou condições em que a modulação da atividade no receptor CX3CR1 é desejável. Em particular, os compostos são indicados para o uso no tratamento de distúrbios neurodegenerativos ou doença desmielinante em mamíferos incluindo o ser humano. Mais particularmente, os compostos são indicados para o uso no tratamento da esclerose múltipla. Os compostos também são indicados como sendo úteis no tratamento da dor, artrite reumatóide, osteoartrite, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica e hipertensão da artéria pulmonar.

As condições que podem ser especificamente mencionadas são: doenças neurodegenerativas e distúrbios de demência, por exemplo, Mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica e outras doenças neuro motoras, doença de Creutzfeldt-Jacob e outras doenças priônicas, encefalopatia do HIV, doença de Huntington, demência frontotemporal, demência do corpo de Lewy e demência vascular; polineuropatias, por exemplo, síndrome de Guillain-Barre, polirradiculoneuropatia desmielinante inflamatória crônica, neuropatia motora multifocal e plexopatias; desmielinação do CNS, por exemplo, encefalomielite disseminada/hemorrágica aguda e panencefalite esclerosante subaguda; distúrbios neuromusculares, por exemplo, miastenia grave e Síndrome de Lambert-Eaton; distúrbios espinhais, por exemplo, paraparese espática tropical e síndrome do homem rígido; síndromes paraneoplásticas, por exemplo, degeneração cerebelar e encefalomielite; lesão cerebral traumática; enxaqueca; câncer; rejeição de aloenxerto; esclerose sistêmica; infecções virais; doenças transmitidas por parasita, por exemplo, malária; doença periodontal; infartação miocárdica; acidente vascular cerebral; doença cardíaca coronária; doença cardíaca isquêmica; restenose; artrite reumatóide; doença pulmonar tal como COPD; asma ou dor.

Os compostos da invenção também são indicados para o uso no tratamento da aterosclerose pela prevenção e/ou redução da formação de novas lesões ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes.

Os compostos da invenção também são indicados para o uso no tratamento da aterosclerose pela mudança da composição das placas de modo a reduzir o risco de ruptura da placa e eventos aterotrombóticos.

Os compostos da invenção também são indicados para o uso no tratamento da doença do intestino inflamatório (IBD), por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa, induzindo a remissão e/ou mantendo a remissão de IBD.

A profilaxia é esperada ser particularmente relevante para o tratamento de pessoas que tem sofrido um episódio anterior da, ou são de outro modo considerados como estando em risco aumentado da, doença ou condição em questão. As pessoas em risco de desenvolver uma doença ou condição particulares no geral incluem aqueles tendo uma história familiar da doença ou condição, ou aqueles que tenham sido identificados pelo teste ou triagem genética sendo particularmente suscetível ao desenvolvimento da doença ou condição.

Para as indicações terapêuticas acima mencionadas, a dosagem administrada, naturalmente, variará com o composto utilizado, o modo de administração e o tratamento desejado. Entretanto, no geral, os resultados satisfatórios são obtidos quando os compostos são administrados a uma dosagem da forma sólida dentre 1 mg e 2000 mg por dia.

Os compostos da fórmula (I) e seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados por si mesmos, ou na forma de composições farmacêuticas apropriadas em que o composto ou derivado estão em mistura com um adjuvante, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis. A administração pode ser, mas não é limitada, pelas vias enteral (incluindo oral, sublingual ou retal), intranasal, intravenosa, tópica ou outras vias parenterais. Os procedimentos convencionais para a seleção e preparação de formulações farmacêuticas adequadas são descritos, por exemplo, em "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", Μ. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. A composição farmacêutica preferivelmente compreende menos do que 80% e mais preferivelmente menos do que 50% de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Também é fornecido um processo para a preparação de uma tal composição farmacêutica que compreende misturar os ingredientes.

A invenção diz respeito ainda a terapias de combinação em que um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um composição ou formulação farmacêuticas que compreendam um composto da fórmula (I), são administrados concorrente ou seqüencialmente com terapia e/ou um agente para o tratamento de qualquer um de distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares e doença da artéria periférica.

Em particular, um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser administrados em associação com compostos de um ou mais dos seguintes grupos:

1) agentes antiinflamatórios, por exemplo,

a) NSAIDs (por exemplo, ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, diclofenaco, indometacina);

b) inibidores da síntese de leucotrieno (inibidores 5-LO por exemplo, AZD4407, Zileuton, licofelona, 013610, CJ13454; inibidores FLAP por exemplo, BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; inibidores de hidrolase LTA4 por exemplo, SC56938, SC57461A);

c) antagonistas do receptor de leucotrieno; (por exemplo, CP195543, amelubant, LY293111, accolate, MK571);

2) agentes anti-hipertensivos, por exemplo,

a) beta bloqueadores (por exemplo, metoprolol, atenolol, sotalol);

b) inibidores de enzima que converte angiotensina (por exemplo, captoprila, ramiprila, quinaprila, enalaprila); c) bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, verapamila, diltiazem, felodipina, amlodipina);

d) agonistas do receptor de angiotensina (por exemplo, irbesartano, candesartano, telemisartano, losartano);

3) anti-coagulantes, por exemplo,

a) inibidores de trombina (por exemplo, ximelagatran), heparinas, inibidores do fator Xa;

b) inibidores de agregação de plaquetas (por exemplo, clopidrogrel, ticlopidine, prasugel, AZ4160);

4) moduladores do metabolismo de lipídeo, por exemplo,

a) sensibilizadores de insulina tais como agonistas de PPAR (por exemplo, pioglitazona, rosiglitazona, Galida, muraglitazaar, gefemrozila, fenofibrato);

b) inibidores da HMG-CoA reductase, estatinas (por exemplo, sinvastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina);

c) inibidores de absorção de colesterol (por exemplo, ezetimibe);

d) inibidores de IBAT (por exemplo, AZD-7806);

e) agonistas de LXR (por exemplo, GW-683965A, T- 0901317);

f) moduladores do receptor de FXR

g) inibidores de fosfolipase;

5) agentes anti-anginais, por exemplo, nitratos e nitritos;

6) moduladores do estresse òxidatívo, por exemplo, antioxidantes. (probucol), inibidores de mieloperoxidase.

A invenção é ilustrada, mas de nenhum modo limitada, pelos seguintes exemplos:

Métodos Gerais Todos os solventes usados foram de grau analítico e solventes anidros comercialmente disponíveis foram usados rotineiramente para as reações. As reações foram tipicamente conduzidas sob uma atmosfera inerte de nitrogênio ou argônio.

Os espectros de RMN 1H e 13C foram registrados em 400 MHz para próton e 100 MHz para o carbono-13 em um Espectrômetro de RMN Varian Unity+ 400 equipado com um sonda BBO de 5 mm com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN Broker Avance 400 equipado com uma sonda de fluxo inverso duplo de 60 μΐ com gradientes Z, ou um espectrômetro de RMN Bruker DPX400 equipado com uma sonda de 4 núcleos equipada com gradientes Z. Os espectros de 1H RMN a 600 MHz foram registrados em um espectrômetro de RMN Bruker av600 equipado com uma ponta de sonda BBI de 5 mm com gradientes Z. os espectros de 1H RMN a 300 MHz foram registrados em um espectrômetro de RMN Varian Gemini 300 equipado com uma ponta de sonda BBI de 5 mm.

A menos que especificamente mencionado nos exemplos, os espectros foram registrados a 400 MHz para próton e 100 MHz para o carbono-13. Os seguintes sinais de referência foram usados: a linha central de DMSO-d6 δ 2,50 (1H), δ 39,51 (13C); a linha central de CD3OD δ 3,31 (1H) ou δ 49,15 13C); acetona-d6 2,04 (1H), 206,5 (13C); e CDCl3 δ 7,26 (1H), a linha central de CDCl3 δ 77,16 (13C) (a menos que de outro modo indicado). O excesso enanciomérico foi determinado pela GC em uma coluna Cyclodex B (eluição isotérmica a 100° C).

Os espectros de massa foram registrados em um LCMS Waters consistindo de um Alliance 2795 (LC) e um espectrômetro de massa quadrupolo único ZO. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ESI) operada em um modo de íon positivo ou negativo. A voltagem de capilar foi de 3 kV e o espectrômetro de massa foi escaneado a partir de m/z 100-700 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em colunas Waters X-Terra MS, C8, (3,5 μm, 50 ou 100 mm x 2,1 mm d. i.), ou uma coluna ScantecLab1S ACE 3 AQ (100 mm x 2,1 mm d. i.). A temperatura da coluna foi ajustada a 40° C. Um gradiente linear foi aplicado usando um sistema de fase móvel neutro ou ácido, conduzido de 0% a 100% de fase orgânica em 4 a 5 minutos, taxa de fluxo de 0,3 ml/min. O sistema de fase móvel neutra: acetonitrila /[10 mM de NH4OAc (aq.) / MeCN (95:5)], ou [10 mM de NH4OAc (aq.) / MeCN (1/9)] / [10 mM de NH4OAc (aq.) / MeCN (9/1)]. Sistema de fase móvel ácida: [133 mM de HCOOH (aq.) / MeCN (5/95)] / [8 mM de HCOOH (aq.) / MeCN (98/2)].

Alternativamente, os espectros de massa foram registrados em um GC-MS (GC 6890, 5973N MSD Agilent Technologies). Usando uma coluna VF-5 MS, 0,25 mm de DI x 30 m, 0,25 μm (Varian Inc.). Um gradiente de temperatura linear foi aplicado (40° C a 300° C), 25° C/minuto. O MS foi equipado com uma fonte iônica de CI e o gás reagente foi metano. O MS foi escaneado entre m/z 50-500 e a velocidade de varredura foi ajustada para 3,25 varreduras/s. As análises de HPLC foram realizadas em um sistema Agilent HPlOOO consistindo de Micro Desgaseificador a Vácuo G1379A, Bomba binária G1312A, Autoamostrador Wellplate G1367A, Compartimento de Coluna Controlado por Termostato G1316A e Detector de Série de Diodo G1315B. Coluna: X-Terra MS, Waters, 4,6 x 50 mm, 3,5 μm. A temperatura da coluna foi ajustada a 40° Cea taxa de fluxo a 1,5 ml/min. O Detector de Série de Diodo foi escaneado de 210 a 300 nm, a largura da etapa e pico foram ajustados a 2 nm e 0,05 min, respectivamente. Um gradiente linear foi aplicado, conduzido de 0% a 100% de acetonitrila, em 4 min. Fase móvel: acetonitrila/10 mM de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em Água MilliQ.

Um procedimento de trabalho típico depois de uma reação consistiu da extração do produto com um solvente tal como acetato de etila, lavando com água seguido pela secagem da fase orgânica em MgSO4 ou Na2SO4, e concentração da solução a vácuo.

A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC da Merck (Gel de Sílica 60 F254) e UV foi usada para visualizar as manchas. A cromatografia por vaporização instantânea foi realizada em um Combi Flash® Companion® usando colunas de vaporização instantânea de fase normal RediSep® ou em gel de sílica Merck 60 (0,040 a 0,063 mm). Os solventes típicos usados para a cromatografia por vaporização instantânea foram misturas de clorofórmio/metanol, tolueno/acetato de etila e acetato de etila/ hexanos.

A cromatografia preparativa foi conduzida em uma HPLC auto-preparativa Gilson com um detector de série de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 7 μm. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5% de acetonitrila em Agua MilliQ, conduzido de 20% a 60% de acetonitrila, em 13 min. Taxa de fluxo: 20 ml/min. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC semi preparativa Shimadzu LC-8A com um detector de UV-visível Shimadzu SPD-IOA equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μιη, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,1 % de ácido trifluoroacético em Agua MilliQ, conduzido de 35% a 60% de acetonitrila em 20 min. Taxa de fluxo: 10 ml/min.

A recristalização foi tipicamente realizada em solventes ou misturas de solvente tais como éter, acetato de etila/heptanos e metanol/água.

As seguintes abreviações foram usadas: DCM = diclorometano; DIPCl = β-clorodiisopinocanfenilborano (DIP-Cloreto®); DIPEA = Ν,Ν-diisopropiletilamina; DMF = Ν,Ν-dimetilformamida; DMSO = sulfóxido de dimetila; NCS = N-clorossuccinimida; NMP = l-metil-2- pirrolidinona; THF = tetraidrofurano; aq = aquoso; conc = concentrado.

Os materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais ou preparados de acordo com os procedimentos da literatura e tiveram dados experimentais de acordo com este relato. Os seguintes exemplos são de material de partida que foram preparados: (1S)-1-(2-fluorofenil)etanol: Garrett, C. E. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1347-1349; Doucet, H. Chem. Eur. J. 1999, 5, 1320-1330; (R)-N-metilleucinol: Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1367-1374; (2R)-2-[2-amino-5-mercapto[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4- metilpentan-l-ol: WO 02/076990;

5-(benziltio)-7-cloro[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina: WO 00/09511; 3-(1 -hidroxietil)benzamida: Watson, C. Y; Whish, W. J. D; Threadgill, M. D. Bioorg. Med. Chem. 1998 6(6) 721-34;

1-[3-(metilsulfonil)fenil]etanona: T. Fujita, J. Iwasa e C. Hansch, Journal of the American Chemical Society 1964, 86, 5175-5180;

(1-cloropropil)benzeno: Desai, V. R.; Nechvatal, A.; Tedder, J. M. J. Chem. Soe. (B) 1969,30-32;

3-[(1S)-1 -hidroxietiljbenzonitrila: Belley, M. Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2697-2704;

1-(3-metoxifenil)etanol: Handa, S. J. Chem. Soe. Perkin Trans. 1 1995, 1623- 1633;

(2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan--ol: Truong, V. L; Gauthier, J. Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J. Synlett 2005, 8, 1279-1280; seguindo a via do enanciômero S:

(lS)-1-(3-fluorofenil)etanol: Pastor, I. M. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4031-4045. Método Geral A

Boroidreto de sódio (0,1 equiv.), DIPEA (1,5 equiv.) e um composto da fórmula geral (III) (1,2 equiv.) foram adicionados a um composto da fórmula geral (II) (1,0 equiv.) em DMSO sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 40° C até que a mistura fosse completa (monitorada pela LC-MS, HPLC ou TLC). A mistura foi vertida em água gelada e o produto foi extraído com DCM ou EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi, se necessário, purificado usando HPLC preparativa ou pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea.

Método Geral B

<formula>formula see original document page 24</formula>

B 1(1,0 equiv.) em THF foi adicionado a O0 C a (+)-DIPCl (para dar B2) ou (-)-DIPCl (para dar B3) (1,5 equiv.) em THF sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi deixada atingir lentamente a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi separado por evaporação seguido pela adição de Et2O e dietanolamina (2,2 equiv.). A mistura foi agitada até que a mistura fosse completa (monitorada por LC-MS, HPLC ou TLC). O precipitado que formou foi separado por filtração, lavado com Et2O e o filtrado foi concentrado a vácuo. O produto bruto foi, se necessário, purificado usando HPLC preparativa ou pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea.

Método Geral C

<formula>formula see original document page 24</formula> Trifenil fosfina (1,3 equiv.) em THF foi adicionado a O0 C a NCS (1,3 equiv.) em THF sob uma atmosfera de argônio. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 30 min. Cl ou C2 (1 equiv.) foram adicionados a 0o C e a mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente até que a mistura fosse completa (monitorada por LC-MS, HPLC ou TLC). O solvente foi separado por evaporação seguido pela adição de hexano e removido do precipitado pela filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e o produto bruto foi, se necessário, purificado usando HPLC preparativa ou pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea.

Exemplo 1

(2R)2-[(2-Amino-5-([(lS)-1-(2-fluorofeninetil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il)amino]pentan-1 -ol

a) l-[(lR)-l-Cloroetil]-2-fluorobenzeno

O composto do título foi obtido em 65% de rendimento com 15 93% de excesso enanciomérico usando o método geral C partindo de (IS)-I- (2-fluorofenil)etanol (3,56 g, 25 mmoles).

1H RMN (CDCl3) δ 7,53 (td, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,42 (q, 1H), 1,84 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 158 [M + H]+.

b) (2R)-2-{[2-Amino-5-(benziltio) [1,3Jtiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il]- amino}pentan-l-ol

5-(Benziltio)-7-cloro[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (6,0 g, 19,4 mmoles) foi dissolvido em NMP (30 ml). DIPEA (8,4 ml, 48,5 mmoles) e 2-amino-(2R)-l-pentanol (3,5 g, 33,9 mmoles) foram adicionados e a mistura foi aquecida até 110° C por 4 dias. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a mistura foi vertida em água (200 ml). O produto precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e usado na etapa seguinte sem outra purificação (7,0 g, 97% de rendimento). MS (ESI+) m/z 376 [M + H]+. c) (2R)-2-[(2-Amino-5-mer capto [1 pentan-l-ol

Um frasco de fundo condensador de gelo seco-etanol e im( gelo seco-etanol. Amônia (250 ml) fo adição de (2R)-2-{[2-amino-5-(be: il]amino}pentan-l-ol (6,8 g, 18,1 mmo aquecer até -33° C e metal sódio foi adi uma cor azul aparecesse e persistisse j extinta pela adição de uma colher de cl separada por evaporação e água (250 m resultante foi neutralizada com HCl 1 coletado pela filtração, lavado com águ g (80% de rendimento) do composto do MS (EST+) m/z 286 [M + H]+.

d) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(lS)-l-(2- pirimidin- 7-il)aminoJpentan-l-ol

O composto do título foi método geral A partindo de (2R)-2-[(

d]pirimidin-7-il)amino]pentan-l-ol (70 cloroetil]-2-fluorobenzeno (469 mg, 2, 8,38 (br s, 2H), 7,55 (td, 1H), 7,32 (m, (q, 1H), 4,19 (br s, 1H), 3,43 (dd, 5,6 1,66-1,42 (m, 2H), 1,39-1,21 (m, 2H), 0 MS (ESI+) m/z 408 ΓΜ + Hl+.

(2R)-2-r (2-Amino-5-ira SVl-(2-fluorofeninetilltio) Γ1,31tiazolor4,5-dl- pirimidin-7-il)amino"|-4-metilpentan-1 -ol

O composto do título foi obtido em 41% de rendimento usando o método geral A partindo de (2R)-2-{(2-amino-5-mercapto-[1,3]tiazolo[4,5- c]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol (800 mg, 2,67 mmoles), e 1-[(1R)- 1 -cloroetil]-2-fluorobenzeno (509 mg, 3,21 mmoles). 1H RMN (DMSO-d6) δ 7,97 (s, 2H), 7,53 (td, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,22 (q, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,38 (dt, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,65 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,49-1,32 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS (EST+) m/z 422 [M + H]+. Exemplo 3

(2R)-2-({2-Amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7-il}amino)- 4-metilpentan-1-ol

O composto do título foi obtido como uma mistura de dois diastereômeros em 67% de rendimento de acordo com o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5- mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol (320 mg, 1,01 mmol) e (1-bromoetil)-benzeno (245 mg, 1,21 mmol).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,94 (s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,74 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 1,72 (dd, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,85 (m, 3H);

MS (ESI+) m/z 405 [M + H]+. Exemplo 4

aRV2-r(2-Amino-5-(raRVl-feniletilltio}[1,3]tiazolor4,5-d]pirimidin-7- i)amino]4-metilpentan-1-ol

A purificação pela HPLC de (2R)-2-({2-amino-5-[(l- feniletil)tio] [1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il} amino)-4-metilpentan-1-ol (Exemplo 3) (500 mg) forneceu o diastereômero único do título (150 mg). 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 7,98 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,68 (d, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H); MS (EST+) m/z 405 [Μ + H]+.

Exemplo 5

3 -{(1S)-1 - [(2-Amino-7- {Γ( 1R)1 -Chidroximetinbutill amino}[1,3]tiazolo-[4,5 d]pirimidin-5-il)tio1etil|benzonitrila

a) 3-[(IR)-1-CloroetilJbenzonitrila

O composto do título foi obtido em 79% de rendimento de acordo com o método geral C partindo de 3-[(lS)-l-hidroxietil]benzonitrila (3,35 g, 22,8 mmoles).

1H RMN (DMSO-d6): δ 7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 5,40 (q, 1H), 1,80 (d, 3H); 13CRMN (DMSOd6): δ 144,1, 131,2, 131,6, 130,3, 129,9, 118,4, 111,6, 57,41,25,5; MS (ESl+) m/z 166 [M + H]+.

b) 3-{(lS)-l-[(2-Amino- 7-{[(lR)-l-(hidroximetil)butil amino [l, 3]- tiazolo[4,5-d]pirim idin-5-il) tio] etiljbenzonitrila

O composto do título foi obtido em 75% de rendimento de acordo com o método geral A partindo de 2-amino-7-{[(IR)-I-(hidróxi- metil)butil]amino}[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidino-5(6H)-tiona (2,87 g, 10,0 mmoles) e 3-[(lR)-l-cloroetil]benzonitrila (2,31 g, 13,9 mmoles). 1H RMN (DMSOd6): δ 8,00 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,52 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,13 (br s, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,43 (m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,86 (t, 3H);

13C RMN (DMSO-(I6): δ 170,8, 168,7, 165,1, 155,7, 145,9, 132,3, 130,8, 130,6, 129,5, 118,7, 111,2, 63,3, 59,7,51,8, 42,3,33,0,21,8, 18,8, 14,0; MS (ESI+) m/z 415 [Μ + H]+.

Exemplo 6

(2R)-2- ([2-Amino-5 -({(IS)-I -Γ3 -(metilsulfonil)fenil}etil) tio) [1,3] -tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1 -ol

a) (1S)-1~[3-(Metilsulfonil)fenil]etanol O composto do título foi preparado em 58% de rendimento a partir de l-[3-(metilsulfonil)fenil]etanona (2,00 g, 10,1 mmoles) acordo com o método geral B.

MS (EST+) m/z 201 [M + H]+.

b) 1 -[(IR)-I-CloroetilJ-3-(metilsulfonil)benzeno

O composto do título foi preparado em 21% de rendimento a partir de (lS)-l-[3-(metilsulfonil)fenil]etanol (100 mg, 0,50 mmol) de acordo com método geral C.

MS (ESI+) m/z 219 [M + H]+.

c) (2R)-2-{[2-Amino-5-({(lS)-l-[3-(metilsulfonil)fenil]etil}tio)[l,3] tiazolo [4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-l-ol

O composto do título foi preparado a partir de (2R)-2-[(2- amino-5-mercapto[ 1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metil-pentan-1 - 01 (16,5 g, 55,3 mmoles) e l-[(lR)-l-cloroetil]-3-(metil-sulfonil)benzeno (12,1 g, 55,3 mmoles) de acordo com o método geral A.

1H RMN (600 MHz, DMSOd6): δ 8,00 (m, 3H) 7,81 (m, 2H) 7,60 (t, 1H) 6,91 (d, 1H) 5,06 (q, 1H) 4,66 (t, 1H) 4,24 (br s, 1H) 3,38 (m, 1H) 3,28 (m, 1H) 3,23 (s, 3H) 1,69 (d, 3H) 1,59 (m, 1H) 1,34 - 1,46 (m, 2H) 0,86 (m, 6H); MS (EST+) m/z 482 [M+H]+.

Exemplo 7

(2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-dipirimidin-7- il)amino]pentan-1-ol

a) [(IR)-I-Cloroetil] benzeno

O composto do título foi obtido em 67% de rendimento usando o método geral C partindo de (lS)-l-feniletanol (25 g, 0,20 mol). 1H RMN (CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 1,85 (d, 3H); MS (CI) m/z 141 [M+l]+.

b) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(lS)-l-feniletil]tio}[l,3]tiazolo[4,5-d]-7 pirimidin- 7-il)amino}pentan-l-ol O composto do título foi obtido em 23% de rendimento usando o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[l,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]pentan-l-ol (100 mg, 0,35 mmol) e [(IR)-I- cloroetil]benzeno (54 mg, 0,38 mmol).

1HRMN (DMSOd6) δ ppm 7,96 (br s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,17 (br s, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,36 - 1,21 (m, 2H), 0,85 (t, 3H);

MS (EST+) m/z 390 [M + H]+.

Exemplo 8

3 -{(1S)-1 -[(2-Amino-7-[(1R)-1 -(hidroximetil )-3-metilbutillamino}[1,3] tiazolo[4,5-dlpirimidin-5-il)tioletil|benzonitríla

O composto do título foi preparado em 31% de rendimento a partir de (2R)-2-{(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1 -ol (200 mg, 0,67 mmol) e 3-[(1R)-l- cloroetil]benzonitrila (166 mg, 1,0 mmol) de acordo com o método geral A. 1HRMN (CD3OD) δ 7,89 - 7,76 (m, 2H) 7,57 (d, 1H) 7,49 (m, 1H) 5,12 (q, 1H) 4,42 (br s, 1H) 3,53 (m, 1H) 3,44 (m, 1H) 1,63 - 1,76 (m, 4H) 1,41 - 1,60 (m, 2H) 0,96 (t, 6H);

MS (EST+) m/z 429 [M + H]+.

Exemplo 9

(2R)-2-((2-Amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il] amino)-4-metilpentan-1-ol

O composto do título foi sintetizado como uma mistura de dois diastereômeros pelo método geral A da reação de (2R)-2-[(2-amino-5- mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1 -ol (30 mg, 100 μmol) com (1-cloropropil)benzeno (15,5 μl, 100 μmol) para dar 13 mg (31% de rendimento) como um óleo.

1HRMN (CD3OD) δ 7,39 (t, 2H) 7,28 (m, 2H) 7,20 (t, 1H) 4,85 (dd, 1H) 4,57 - 4,40 (m, 1Η) 3,62 (m, 1Η) 3,59 - 3,48 (m, 1Η) 2,25 - 2,11 (m, 1Η) 2,01 (m, 1Η) 1,79 - 1,65 (m, 1Η) 1,63 - 1,53 (m, 1Η) 1,53 - 1,42 (m, 1Η) 1,01 - 0,87 (m, 9H);

MS (EST+) m/z 418 [Μ + Η]+. Exemplo 10

3 - ( (1R)-1 - ΙΥ2-Amino-7- (IY1RV1 -(hidroximetilV 3 -metilbutill -amino}[1,3] tiazolo[4,5-d1pirimidin-5-i0tio]etil)benzamida

a) 3-(l-CloroetilJbenzamida

Dietilanilina (390 μl, 2,45 mmoles) foi adicionada 3-(l- hidroxietil)benzamida (400 mg, 2,45 mmoles) empastado em DCM (20 ml) e a mistura de reação foi esfriada com um banho de gelo. O cloreto de tionila ((255 μl, 2,47 mmoles) foi adicionada às gotas e a reação foi colocada no refrigerador durante a noite. Água foi adicionada, a mistura de reação foi extraída duas vezes com DCM, lavado com uma solução a 10% de HCl, neutralizada com uma solução de bicarbonato saturada, tratada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e evaporada até a secura. O produto bruto foi recristalizado a partir de éter dietílico/hexano para dar 335 mg (75% de rendimento) do composto do título como um sólido branco. 1H RMN (Clorofórmio-d) δ 7,90 (s, 1H) 7,73 (d, 1H) 7,62 (d, 1H) 7,46 (t, 1H) 5,14 (q, 1H) 1,88 (d, 3H) 1,60 (s, 2H); MS (EST+) m/z 183, 185 [M + H]+.

b) 3-{(lR)-l-[(2-Amino-7-{[(lR)-l-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}- [1,3Jtiazolo [4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzamida

O composto do título foi sintetizado como uma mistura de dois diastereômeros pelo método geral A da reação de (2R)-2-[(2-amino-5- mercapto[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol (30 mg, 100 μmol) com 3-(l-cloroetil)benzamida (20 mg, 100 μmol). A separação da mistura pela HPLC preparativa deu um diastereômero único (6 mg, 13% de rendimento) como um óleo. 1H RMN (CD3OD) δ 7,99 (s, 1Η) 7,73 (d, 1Η) 7,69 (d, 1H) 7,41 (t, 1H) 5,15 (q, 1H) 4,43 - 4,52 (m, 1H) 3,54 (m, 1H) 3,47 (m, 1H) 1,74 (d, 3H) 1,70 (m, 1H) 1,59 - 1,42 (m, 2H) 0,96 (t, 6H); MS (ESI+) m/z 447 [M + H]+.

Exemplo 11

(2R)-2-{[2-Amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5- dlpirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1-ol

O composto do título foi sintetizado como uma mistura de dois diastereômeros pelo método geral A da reação de (2R)-2-[(2-amino-5- mercapto[1,3]tiazolo[4,5-c]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol (30 mg, 0,1 mmol) com 3-(1-bromoetil)trifluorometilbenzeno (15,5 μl, 0,1 mmol) para dar 38 mg (81% de rendimento) como um óleo.

1H RMN (600 MHz, CD3OD) δ 7,81 - 7,71 (m, 2H) 7,57 - 7,44 (m, 2H) 5,16 (q, 1H) 4,43 (s, 0,5H) 4,31 (s, 0,5H) 3,59 (m, 1H) 3,55 - 3,40 (m, 1H) 1,74 (t, 15 3H) 1,69 (m, 0,5H) 1,63 (m, 0,5H) 1,54 (m, 1H) 1,49 - 1,37 (m, 1H) 0,96 (dd, 3H) 0,86 (dd, 1,5H); MS (ESI+) m/z 472 [M+14]+.

Exemplo 12

(2R)-2-[{2-Amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il}(metiQaminol-4-metilpentan-1-ol

a) (2R)-2-[[2-Amino-5-(benziltio)[1,3Jtiazolo [4,5-d]pirimidÍn- 7-il](metil) amino]-4-metilpentan-1-ol

5-(Benziltio)-7-cloro[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (1,5 g, 4,86 mmoles), DIPEA (691 mg, 5,35 mmoles) e (R)-N-metilleucinol (956 mg, 7,29 mmoles) foram misturados em NMP (7,5 ml). A solução resultante foi agitada a 110° C sob uma atmosfera de nitrogênio por 2 dias. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura de reação foi vertida em gelo. O precipitado amarelo resultante foi coletado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea em sílica (DCMiEtOAc 50:50 a 0:100) para dar 1,42 g (72% de rendimento) do composto do título como um sólido amarelo. 1H RMN (DMSOd6) δ 7,97 (br s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,52 - 3,37 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 1,55 - 1,35 (m, 2H), 1,27 (m, 1H), 0,88 (d, 3H), 0,80 (d, 3H); MS (ESPt) m/z 404 [M+H]+.

b) (2R)-2-[(2-Amino-5-mercaptol[1,3Jtiazolo [4,5-dJpirimidin- 7-il)-(metil) amino]-4-metilpentan-l-ol

Um frasco de fundo redondo de três bocas foi imerso em um banho de esfriamento de gelo seco/etanol e equipado com um condensador de gelo seco/etanol. O sistema foi fluxado com nitrogênio e amônia (aproximadamente 50 ml) foi condensado no frasco. (2R)-2-[[2-Amino-5- (benziltio)[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il](metil)amino]-4-metilpentan-l-ol (1 g, 2,5 mmoles) foi adicionado ao frasco, resultando em uma solução amarelo claro. Pedaços pequenos de metal sódio (tamanho de 2 a 3 mm) foram adicionados um a um à mistura de reação. Quando uma cor azul persistente (>20 s) apareceu, uma colher de NH4Cloreto sólido foi adicionada para extinguir a reação. A amônia foi separada por evaporação. Água (50 ml) foi adicionada e a mistura foi neutralizada com HCl 1 M (aq.) até o pH 7. O sólido amarelo precipitado foi coletado pela filtração, lavado com água e secado a vácuo para produzir 630 mg do composto do título (80% de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 12,78 (br s, 1H), 8,43 (br s, 2H), 4,84 (br, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,55 - 1,33 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 1H), 0,87 (m, 6H);

MS (ESI+) m/z 314 [M+H]+.

c) (2R)-2-[{2-Amino-5-[(l-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin- 7- ilj (metil) am ino]-4-metilpentan- l-ol

O composto do título foi sintetizado como uma mistura de dois diastereômeros pelo método geral A da reação de (2R)-2-[(2-amino-5- mercapto[ 1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)(metil)amino]-4-metil-pentan-1 -ol (31,4 mg, 0,1 mmol) com 1-bromoetilbenzeno (13,5 μΐ, 0,1 mmol) para dar 26 mg (62% de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,96 (s, 2H) 7,43 (t, 2H) 7,32 (m, 2H) 7,23 (t, 1H) 5,02 - 4,92 (m, 1H) 4,83 - 4,71 (m, 1H) 4,64 (s, 1H) 3,53 - 3,38 (m, 2H) 3,01 (d, 3H) 1,68 (dd, 3H) 1,52 (m, 1H) 1,43 (m, 1H) 1,35 - 1,24 (m, 1H) 0,88 (d, 3H) 0,83 (d, 3H);

MS (EST+) m/z 418 [M + H]+.

Exemplo 13

(2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol

a) 1-Cloro-2-(l-cloroetil)benzeno

Cloreto de tionila (1,49 g, 12,6 mmoles) foi adicionado a l-(2- clorofenil)etanol (1,0 g, 6,3 mmoles) em tolueno (50 ml) e a mistura foi deixada agitar até a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi adicionada solução aquosa a 10% de HCl (20 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com uma outra porção de solução aquosa a 10% de HCl, salmoura (20 ml) e depois separada, secada e evaporada para fornecer 1- cloro-2-(l-cloroetil)benzeno em 72% de rendimento.

1H RMN (DMSO-d6) δ 7,72 (1H, d), 7,48 (1H, m), 7,39 (2H, m), 5,59 (1H, q), 1,84 (3H, d).

b) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,31tiazolo[4,5-c]pirim 7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol

O composto do título foi obtido como uma mistura de dois diastéreômeros em 24% de rendimento de acordo com o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol(20 mg, 0,047 mmol) e l-cloro-2-(1- cloroetil)benzeno (10 mg, 0,057 mmol). 1H RMN (DMSOd6) δ 7,83 (2Η, m), 7,48 (1Η, d), 7,32 (1Η, m), 7,15 (1H, m), 7,14 (1H, m), 6,79 (1H, d), 5,22 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,29 - 3,17 (2H, m), 1,52 (3H, dd), 1,47 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,25 (1H, m), 0,76 (3H, dd), 0,73 (3H, dd);

13C RMN (DMSOd6) δ 171,18, 169,14, 165,75, 165,64, 155,97, 140,63, 132,62, 129,91, 129,04, 128,96, 127,94, 64,08, 63,88, 50,59, 24,70, 23,67, 22,33,22,22, 22,01; MS (EST+) m/z 438, 440 [M + H]+. Exemplo 14

(2R)-2-[(2-Amino-5 -{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]-pirimidin- 7-il)amino]-4-metilpentan-1 -ol

a) l-(1-Cloroetil)-3-metoxibenzeno

O composto do título foi obtido em 59% de rendimento partindo de l-(3-metoxifenil)etanol (0,5 g, 3 mmoles) e usando o método do

Exemplo 13 (a).

1H RMN (CDCl3) δ 7,22 (1H, m), 6,76 (2H, m), 6,62 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 3,57 (3H, s), 1,62 (3H, d).

b) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etíl]tio}[1,3]tiazolo [4,5-d]- pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol

O composto do título foi obtido como uma mistura de dois diastereômeros em 25% de rendimento de acordo com o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)amino]-4-metilpentan-l-ol (20 mg, 0,07 mmol) e l-(l-cloroetil)-3- metoxibenzeno (9,7 mg, 0,06 mmol).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,89 (2H, s), 7,13 (1H, m), 6,87 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,71 (1H, m), 4,86 (1H, m), 4,55 (1H, br s), 4,17 (1H, m), 3,64 (3H, s), 1,51 (3H, d), 1,48 (1H, m), 1,31 (2H, m), 0,76 (6H, m); MS (ESI+) m/z 434 [M + H]+.

Exemplo 15 (2R)-2-[(2-amino-5- {[(1S)-1 -feniletilltioir 1,31tiazolor4,5-dlpirimidin-7- il)amino1 -4-metilpentan-1 -ol

i) Usando o Processo (a)

(2R)-2-[(2-Amino-5-{[(1S)-1 -feniletilltiol Γ1,31tiazolor4,5-dlpirimidin-7- il)amino] -4-metilpentan-1 -ol

O composto do título foi obtido em 42% de rendimento usando o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto-[l,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol (27 g, 90 mmoles) e [(IR)-I- cloroetil]benzeno (19 g, 135 mmoles).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,95 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 1,66 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+.

ii) Usando o Processo (b)

a) 6-Amino-2- ([(IS)-I -feniletil]tio )pirimidin-4-ol NaH (60% em óleo) (0,5 g, 12,5 mmoles) seguido por NaBH4 (40 mg, 1 mmol) foi adicionado a 6-amino-2-mercaptopirimidin-4-ol monoidrato (1,6 g, 10 mmoles) em DMF (20 ml). Depois de 30 min, [(IR)-I- cloroetil]benzeno (1,4 g, 10 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 16 h. A reação foi concentrada a vácuo até cerca de 10 ml do volume e depois vertida em água (cerca de 50 ml). O material precipitado sólido foi separado por filtração e lavado com água e éter para dar o composto do título (1,15 g, 46% de rendimento).

1H RMN (DMSOd6) δ 7,46 - 7,22 (m, 5H), 6,53 (br s, 2H), 4,99 (q, 1H), 4,92 (s, 1H), 1,67 (d, 3H).

b)2-Amino-5-{[(lS)-l-feniletil]tio}[1,3Jtiazolo[4,5-d]-pirimidin- 7-ol Piridina (0,6 g, 7,6 mmoles) foi adicionada a 6-amino-2- {[(1S)-1 -feniletil]tio}pirimidin-4-ol (1 g, 4 mmoles) e KSCN (1,7 g, 16 mmoles) em DMF (20 ml). A mistura de reação foi esfriada a 0o C e bromo (0,65 g, 4,0 mmoles) foi depois adicionado em uma porção. A mistura de reação foi vertida em água depois de 2 horas e o precipitado laranja foi separado por filtração e lavado com água. O sólido foi colocado em suspensão em uma mistura de DMF (6 ml) e água (2 ml) e aquecida até 1IO0 C. Depois de 30 horas, a mistura de reação foi vertida em água, o precipitado amarelado foi separado por filtração e lavado com água e éter. O sólido foi secado a vácuo a 40° C para dar o composto do título (0,8 g, 65% de rendimento). 1H RMN (DMSOd6) δ 8,16 (br s, 1H), 7,47 - 7,24 (m, 5H), 5,05 (q, 1H), 1,71 (d, 3H).

c) 7-Cloro-5-{[(1S)-l-feniletil]tio}[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina

POCl3 (1 ml) foi adicionado ao DMF (1 ml) em dioxano (6 ml). 2-Amino-5-{[(lS)-l-feniletil]tio}[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol (1 g, 3,3 mmoles) foi adicionado à reação em uma porção. POCl3 (1 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida até 80° C por cerca de 30 min. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em gelo. A mistura resultante foi aquecida ao refluxo por cerca de 5 horas. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi depois extraída com EtOAc. A camada orgânica foi passada através de uma camada de gel de sílica e concentrada até a secura para dar o composto do título (1 g, 95% de rendimento). 1HRMN (DMSOd6) δ 8,91 (br s, 2H), 7,47 - 7,20 (m, 5H), 4,95 (q, 1H), 1,69 (d, 3H).

d) (2R)-2-[(2-am ino-5-{[(1S)-I -feniletilJtio}[1,3]tiazolo [4,5-d]pirimidin- 7- il)amino]-4-metilpentan-1-ol

DIPEA (400 mg, 3 mmoles) e D-Ieucinol (400 mg, 3,4 mmoles) foram adicionados a 7-cloro-5-{[(1S)-l-feniletil]tio}[l,3] tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (300 mg, 0,9 mmol) em NMP (6 ml) e a mistura foi aquecida até 120° C por 24 h. A mistura foi vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi secada (MgSO4), evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea (EtOAc) para dar o composto do título (200 mg, 54% de rendimento).

1HRMN (DMSO-Ci6) δ 7,95 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,27 (br s, 1H), 3,44 - 3,30 (m, 2H), 1,66 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS (BSI+) m/z 404 [M + H]+. Exemplo 16

(2R>2-IY2-amino-5-{|Y 1 SVl-feniletilItio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7- il)aminol-4-fluoro-4-metilpentan-1 -ol

DIPEA (0,83 ml, 4,75 mmoles) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-5- {[(1S)-1 -feniletil]tio} [ 1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (0,49 g, 1,52 mmol) e (2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol (2 mmoles) em NMP (2 ml) e a mistura de reação foi agitada a 120° C por 22 h. A purificação pela HPLC forneceu o composto do título (0,22 g, 17% de rendimento).

1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 4,66 (br s, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,12 - 1,89 (m, 2H), 1,75 (d, 3H), 1,40 (m, 6H); MS (EST+) m/z 422 [M + H]+. Exemplo 17

(2R2)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[11tiazolo[,5- d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1 -ol a) 6-Amino-2-{[(lS)-l-(2-fluorofenil)etil]tio}pirimidin-4-ol

NaH (60% em óleo, 1,05 g, 26,3 mmoles) foi adicionado em porções seguido por NaBH4 (0,099 g, 2,7 mmoles) a 6-amino-2- mercaptopirimidin-4-ol monoidratado (4,23 g, 26,3 mmoles) em DMF (40 ml). Depois de 30 minutos, l-[(lR)-l-cloroetil]-2-fluorobenzeno (5,0 g, 31,5 mmoles) em DMF (10 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 24 h. A mistura de reação foi concentrada e dividida entre água e DCM, a fase orgânica foi secada (MgSO4) e evaporada. O resíduo foi purificado pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea (um gradiente escalonado de MeOH 5 a 10% em CHCl3) para dar o composto do título (5,20 g, 75% de rendimento).

1H RMN (400 MHz5 DMSOd6): δ 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 5,00 (q, 1H), 4,76 (br s, 1H), 1,49 (d, 3H); MS (ESI+) m/z 266 [M+H]+.

b) 2-Amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7- ol

KSCN (10,76 g, 110,7 mmoles) e piridina (3,9 ml, 49,2 mmoles) foi adicionada a 6-amino-2-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}- pirimidin-4-ol (6,53 g, 24,6 mmoles) em DMF (70 ml). A mistura foi esfriada a 0°C e Br2 foi adicionada às gotas. Depois de 3,5 h a mistura de reação foi vertida em água e o precipitado formado foi coletado pela filtração. O sólido foi colocado em suspensão em uma mistura de DMF (75 ml) e água (15 ml) e aquecida até 120°C por 8h. A mistura de reação foi vertida em água e o sólido foi coletado pela filtração e secado a vácuo a 40° C para dar o composto do título (6,42 g, 81% de rendimento).

MS (ESI+) m/z 323 [M + H]+. c) 7-Cloro-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tÍazolo[4,5-d]pirimidin-2- amina

POC13 (2,77 ml, 29,7 mmoles) foi adicionado a DMF (3,07 ml, 39,6 mmoles) em dioxano (30 ml). Depois de 30 minutos esta mistura foi adicionada a uma solução de 2-amino-5-{[(1S)-1-(2- fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol (6,38 g, 19,8 mmoles) em dioxano (100 ml). Depois de 30 minutos POCl3 (2,77 ml, 29,7 mmoles) foi adicionado, a mistura de reação foi aquecida até 80°C por 2h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, água (20 ml) foi cuidadosamente adicionada e a mistura resultante foi agitada a 80° C por 30 minutos e na temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi vertida em água e o precipitado formado foi coletado. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea (5% de MeOH em CHCI3) para dar o composto do título (5,91 g, 88% de rendimento).

1H RMN (400 MHz, DMSOd6): δ 8,94 (s, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (q, 1H), 1,71 (d, 3H);

MS (ESI+) m/z 341 [M + H]+.

d) (2R)-2-[(2-Amino-5-{[(lS)-l-(2-fluorofenil)etil]tio}[3,1Jtiazolo [4,5-d] pirÍmÍdÍn-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol

DIPEA (2,09 ml, 12,0 mmoles) foi adicionado a 7-cloro-5- {[(lS)-l-(2-fluorofenil)etil]tio}[l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina (1,36 g, 4,0 mmoles) e (2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol (4 mmoles) em NMP (3 ml). Depois de agitar a mistura de reação a 120° C por 22 h a mesma foi vertida em água e o precipitado foi coletado pela filtração. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna de vaporização instantânea (um gradiente escalonado de 5% a 10% de MeOH em CHCl3) e HPLC preparativa para dar o composto do título (0,22 g, 13% de rendimento).

1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,35 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,17 (m, 6H);

MS (EST+) m/z 440 [M + H]+.

Exemplo 18

(2R)-2-[(2-Amino-5-{r(lS)-1-(3-fluorofeninetilltio>rL31tiazolor4,5-d]- pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1 -ol

a) l-[(lR)-l-Cloroetil]-3-fluorobenzeno

O composto do título foi obtido em 49% de rendimento com 94,5% de excesso enanciomérico usando o método geral C partindo de (IS)- l-(3-fluorofenil)etanol (4,20 g, 30 mmoles).

1HRMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 - 7,30 (m, 3H); 7,16 (t, 1H); 5,36 (q, 1H); 1,78 (d, 3H).

b) (2R)-2-[(2-Amina-5-{[(lS)-l-(3-fluorofenil)etil]tio}[l,3]tiazolo[4,5-

d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol

O composto do título foi obtido em 61% de rendimento usando o método geral A partindo de (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[l,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol (0,30 g, 1,0 mmol), 1-[(1R)-1- cloroetil]-3-fluorobenzeno (0,17 g, 1,1 mmol) e NaBH4 (0,019 g, 0,5 mmol). 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,44 (m, 2H), 0,88 (m,6H);

MS (ESI+) m/z 422 [M + H]+. T riagens Farmacológicas

Materiais

A fractalcina humana recombinante (I1CX3CLI) e interleucina- 8 humana recombinante (IL-8 ou hCXCL8) foram adquiridas da PeproTech Inc., UK. A [125I]-fractalcina (humana) e [125I] hIL-8 com a atividade específica de 2200 Ci/mmol, foram adquiridas da NEN® Life Science Products, Inc., UK. Fluo4-AM foi adquirido da Molecular Probes, US. Todos os outros produtos químicos foram de grau analítico. Células

O cDNA de CX3CR1 humano completo (Acesso do GenBank número U20350) foi extraído do mRNA cerebral humano (Superscript, Life Technologies) e ligado no vetor pCR-Blunt II TOPO (InVitrogen). O inserto hCX3CRl correspondente foi isolado e ainda subclonado em pcDNA3.1zeo.

O DNA plasmídico foi preparado usando o Kit Plasmid Midi (Qiagen). Usando Reagente de Transfecção Superfect (Qiagen) de acordo com o protocolo do fabricante o plasmídeo de expressão para IiCX3CRl foi depois introduzido na linhagem de célula 293 em suspensão renal embrionária humana (HEKS) contendo um vetor para a expressão estável de uma proteína G quimérica GaqJ5. Um clone estável foi gerado utilizando seleção em zeocina (500 μg/ml) e higromicina (100 μg/ml). Para outras aplicações as células foram mantidas em meio de Eagle modificado de Dulbecco/mistura nutriente de Ham F12 (DMEM/F12) contendo piridoxina e suplementada com 10% (v/v) de soro bovino fetal, 2 mM de L-glutamina, 100 U/ml de penicilina e 100 mg/ml de estreptomicina, 250 μg/ml de zeocina e 100 μg/ml de higromicina.

As células que expressam CXCR2 humano obtidas da AstraZeneca Charnwood são cultivadas em EMEM contendo Glutamax e suplementadas com 10% de FBS (da PAA, Áustria), 1% de aminoácidos não essenciais (NEAA), 100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina (PEST) e 500 μg/ml de geneticina/G418.

Preparação de Membrana

As células são cultivadas a 37° C e 5% de CO2 e colhidas a 60- 80% de confluência em tampão contendo 10 mM de Tris-HCl pH 7,4, 5 mM de EDTA, 0,1 mg/ml de bacitracina. As células são centrifugadas a 300xg por 10 min e a pelota é recolocada em suspensão em tampão de colheita (10 mM de Tris-HCl, pH 7,4, 5 mM de ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) e 0,1 mg/ml de bacitracina), reunidas e homogeneizadas usando um homogeneizador de Dounce. O homogeneizado é centrifugado em 48000xg por 10 min e recolocado em suspensão em tampão de colheita usando Ultra- Turrax T8. As alíquotas de membrana são armazenadas a -80° C. A concentração de proteína foi determinada em placas de microtítulo como descrito por Harrington (1990, Anal. Biochem. 186, 285 - 287).

Ensaio de Ligação de Receptor In Vitro

Os estudos de ligação de competição de [ I]fractalcina foram realizados em placas de 96 reservatórios profundos de 2 ml (Beckman, Alemanha) em um volume total de 1000 μL/reservatorio. Cada reservatório conteve 10 pM de [ I]-fractalcina e equivalente de membrana para a concentração de receptor de 1 pM em tampão de ensaio (50 mM de Hepes- KOH, pH 7,4, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 0,1% (p/v) de gelatina). Dez concentrações (2 pontos/unidade log) dos compostos de teste foram pré- dissolvidas em DMSO e adicionadas para atingir uma concentração final de 1% (v/v) de DMSO. O ensaio foi iniciado com a adição de membranas e incubado a 25° C por 24 h. As reações foram interrompidas pela flltração rápida através de filtros de fibra de vidro Whatman GF/B pré tratados com 0,3% de polietilimina e lavagem subseqüente com tampão gelado (10 mM de Hepes-KOH pH 7,4, 500 mM de NaCl) usando uma colhedora de ligação de receptor Brandel. O coquetel de cintilação foi adicionado e a radioatividade foi determinada em um contador de cintilação líquida Packard 2500TR. (Perkin Elmer, USA)

Os estudos de ligação de competição de [125I]-hIL-8 sao realizados em singlicates em isoplacas de 96 reservatórios de fundo claro branco com um volume final de 200 μl e cada reservatório contém 150 pM de [125I]-hIL-8 (atividade específica 2200 Ci/mmol), a preparação de membrana- SPA equivalente a 20 pM de receptores e 1,5 mg de pérolas de SPA em tampão de ensaio [50 mM de HEPES-KOH pH 7,4, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 0,5% (p/v) de gelatina]. Os compostos de teste foram tratados como acima. A ligação não específica é determinada na presença de 500 nM de hIL-8 não rotulados. O hIL-8 agonista (uma curva de concentração- resposta de 3 pM a 30 nM), é usado como composto de referência em cada ocasião de teste. A curva de peptídeo não contém DMSO. A reação de ligação é iniciada pela adição de 140 μl de preparação de membrana-SPA, e as amostras são incubadas no escuro na temperatura ambiente por 4 h. As placas de ensaio são contadas em um contador de cintilação líquida (Wallac MicroBeta® TriLux 1450 da PerkinElmer, USA). Ligação de [35S] GTPγS

Os estudos de ligação de [35S] GTPyS foram realizados em placas microtituladoras de fundo claro em duplicatas com 10 concentrações do inibidor (2 conc/unidades log) diluído em DMSO (conc final 1%) e na temperatura ambiente. As membranas que expressam o receptor de hCX3CRl (concentração final 20 μ§ proteína/ reservatório) foram adicionadas junto com pérolas SPA (concentração final de 1 mg/reservatório) todas colocadas em suspensão em tampão de ligação de GTPyS (50 mM de Tris-HCl, 100 mM de NaCl, 0,1% de gelatina, 15 μg de saponina/ml e 3 μΜ de GDP, pH 7,4 na temperatura ambiente). As membranas, as pérolas de SPA e os medicamentos foram pré-incubadas 30 min antes da adição de 310 μΜ de fractalcina para a estimulação máxima. A atividade basal foi definida como a atividade encontrada sem estimulação pela fractalcina (tampão de ligação de GTPyS). Depois de mais 30 min a reação foi iniciada com a adição de [35SJGTPyS a uma concentração final de 0,1 nM e um volume de ensaio final de 0,2 ml. O experimento foi terminado 30 minutos mais tarde pela centrifugação a 2000 rpm por 2x5 minutos (direções diferentes) e a radioatividade determinada em um contador de cintilação líquida (Wallac MicroBeta® TriLux 1450). Resultados

Os dados de ligação de receptor para os compostos selecionados da presente invenção são mostrados na Tabela 1. Os dados correspondentes aos compostos de referência são mostrados na Tabela 2.

A comparação dos dados nas Tabelas 1 e 2 mostram claramente que os compostos da presente invenção em que R1 representa Me ou Et são ambos antagonistas mais potentes no receptor CX3CR1 e antagonistas menos potentes no receptor de CXCR2 do que os compostos de referência correspondentes em que R1 representa H. Tal seletividade realçada com respeito ao antagonismo do receptor CX3CR1 é esperada resultar em benefício terapêutico significante. Tabela 1

<table>table see original document page 45</column></row><table> Tabela 2

<table>table see original document page 46</column></row><table>

Claims

1. Composto e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, caractrizado pelo fato de ser da formula (I) <formula>formula see original document page 47</formula> R1 representa CH3 ou CH3CH2; R2 representa H, 2-F, 2-C1, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3- CONH2 ou 3-S02CH3; R3 representa H ou CH3; R4 representa H ou CH3; e R representa H; ou, quando R4 é CH3, R5 representa H ou F.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa H.

3. Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa CH3.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R representa H, 2-F ou 3-CN.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 representa H.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R4 representa CH3.

7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R5 representa F.

8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R5 representa H.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa CH3; R2 representa H, 2-F ou 3-CN; R3 representa H; R4 representa H ou CH3; e R5 representa H.

10. Composto da fórmula (I) ou um sal do mesmos farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é: (2R)-2-[(2-amino-5-{ [(IS)-I - (2-fluorofenil)etilitio} [ 1,3 ] tiazolo[4,5-d]-pirimidin-7-il)amino]pentan-l-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(l S)-l-(2-fluorofenil)etilitio} [1,3] tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2-({2-amino-5-[(l-feniletil)tio][l,3]tiazolo[4,5- c]pirimidin-7-il} amino)-4-metilpentan-1 -ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{ [(1R)-1 -feniletil]tio} [ 1,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]- 4-metilpentan-1 -ol; -3-{(lS)-l-[(2-amino-7- {[(1R)-1 -(hidroximetil)butil] amino} [l,3]tiazolo [4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzonitrila; (2R)-2-{[2-amino-5-({(lS)-l-[3-(metilsulfonil)fenil]etil}tio) [l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-[(lS)-l-feniletil]tio}[l,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1 -ol; -3-{(lS)-l-[(2-amino-7-[(lR)-l-(hidroximetil)-3- metilbutil]amino}[1,3] tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzonitrila; (2R)-2-({2-amino-5-[(l-fenilpropil)tio][l,3]tiazolo}amino)-4- metil-pentan-1 -ol; -3- {1 - [(2-amino-7- {[(1R)-1 -(hidroximetil)-3 - metilbutil]amino} [1,3] tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzamida; (2R)-2- {[2-amino-5 -( {1 - [3 -(trifluorometil)fenil] etil} tio) [l,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2- [ {2-amino-5 - [(1 -feniletil)tio] [ 1,3 ]tiazolo [4,5 - d]pirimidin-7-il}-(metil)amino]-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2-[(2-amino-5- {[ 1 -(2-clorofenil)etil]tio} [ 1,3]tiazolo[4,5- d]-pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[l-(3-metoxifenil)etil]tio}[l,3]tiazolo [4,5 -d] -pirimidin-7-il)amino] -4-metilpentan-1 -ol; (2R)-2-[(2-amino-5-[(lS)-l-feniletil]tio[l,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]- 4-metilpentan-1 -ol; (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1 -feniletil]tio} [ 1,3]tiazolo[4,5- d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1 -ol; (2R)-2-[(2-amino-5- {[(1S)-1 -(2-fluorofenil)etil]tio} [ 1,3] tiazolo[4,5-d] pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-l-ol; (2R)-2-[(2-amino-5-[(lS)-l-(3-fluorofenil)etil]tio}[l,3]tiazolo [4,5-d] pirimidin-7- ilamino]-4-metilpentan-l-ol.

11. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

12. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

13. Método para tratar, ou reduzir o risco de, uma doença ou condição humana em que o antagonismo do receptor CX3CRI é benéfico, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de, ou suscetível a, uma tal doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Método para tratar, ou reduzir o risco de, distúrbios ou doenças, os distúrbios ou doenças sendo distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cardio- e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, doença pulmonar tal como COPD, asma ou dor, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou suscetível a uma tal doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Método para tratar, ou reduzir o risco de, esclerose múltipla, caracterizado pelo fato de que compreende administrar a uma pessoa que sofre de ou suscetível a uma tal doença ou condição, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Método para tratamento ou profilaxia de aterosclerose, caracterizado pelo fato de que é pela mudança da composição das placas para reduzir o risco de ruptura da placa e eventos aterotrombóticos.

17. Método para tratamento ou profilaxia da aterosclerose, caracterizado pelo fato de que é pela prevenção e/ou redução da formação de novas lesões ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes.

18. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de doenças ou condições humanas em que o antagonismo do receptor de CX3CRI é benéfico.

19. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de distúrbios neurodegenerativos, doença desmielinante, distúrbios ateroscleróticos cárdio e cérebro-vasculares, doença da artéria periférica, artrite reumatóide, doença pulmonar tal como COPD, asma ou dor.

20. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da esclerose múltipla.

21. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela mudança da composição das placas para reduzir o risco de ruptura de placa e eventos aterotrombóticos.

22. Uso de um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da aterosclerose pela prevenção e/ou redução da formação de novas lesões ou placas ateroscleróticas e/ou pela prevenção ou diminuição da progressão de lesões e placas existentes.

23. Processo para a preparação de um composto da fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) reagir um composto da fórmula (II): <formula>formula see original document page 52</formula> em que R3, R4 e R5 são como definidos na fórmula (I); com um composto da fórmula (III): <formula>formula see original document page 52</formula> em que R1 e R2 sao como definidos na formula (I) e L1 representa um grupo de partida; ou b) reagir um composto da fórmula (IV) <formula>formula see original document page 52</formula> em que R1 e R2 são como definidos na fórmula (I) e L2 representa um grupo de partida; com um composto da fórmula (V) <formula>formula see original document page 52</formula> em que R3, R4, R5 sao como definidosna formula (I); e onde necessário converter o composto resultante da fórmula (I), ou um outro sal do mesmo, em um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou converter o composto resultante da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); e onde desejado converter o composto resultante da fórmula (I) em um isômero óptico deste.