ES2354450T3 - Nuevos derivados 5-sustituidos de 7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** R1 representa CH3 o CH3CH2; R2 representa H, 2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3-CONH2 ó 3-SO2CH3; R3 representa H o CH3; R4 representa H o CH3; y R5 representa H; o, cuando R4 es CH3, R5 representa H o F; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Nuevos derivados 5-sustituidos
de
7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina.
La presente invención describe nuevos derivados
5-substituidos de
7-amino-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina
junto con procedimientos para su preparación, formulaciones
farmacéuticas que los comprenden y su uso en terapia.
Las quimiocinas desempeñan un papel importante
en las respuestas inmunitaria e inflamatoria en diversas
enfermedades y trastornos, incluyendo el asma, la aterosclerosis y
las enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunitarias
tales como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple. Estas
pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia en crecimiento
de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un
motivo conservado de cisteínas. Actualmente, la superfamilia de las
quimiocinas comprende cuatro grupos que exhiben motivos
estructurales característicos, las familias
C-X-C, C-C y
C-X_{3}-C y XC. Las familias
C-X-C y C-C tienen
similitud de secuencia y se distinguen la una de la otra basándose
en una única inserción de aminoácido entre el par de residuos de
cisteína próximo a NH. La familia
C-X_{3}-C se distingue de las
otras dos familias basándose en tener una triple inserción de
aminoácidos entre el par de residuos de cisteína próximo a NH. En
contraste, los miembros de la familia XC carecen de los dos
primeros residuos de cisteína.
Las quimiocinas
C-X-C incluyen varios potentes
agentes quimioatrayentes y activadores de neutrófilos tales como la
interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2
activador de neutrófilos (NAP-2).
Las C-C quimiocinas incluyen
potentes agentes quimioatrayentes de monocitos, linfocitos y
neutrófilos. Los ejemplos incluyen las proteínas
1-3 quimiotácticas humanas para los monocitos
(MCP-1, MCP-2 y
MCP-3), RANTES (reguladas por activación,
expresadas y secretadas por células T normales), eotaxina y las
proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de macrófagos
(MIP-1\alpha y MIP-1\beta).
La quimiocina
C-X_{3}-C (también conocida como
fractalquina) es un potente agente quimioatrayente y activador de
la microglía en el sistema nervioso central (SNC) así como de
monocitos, células T, células NK y mastocitos.
Estudios han demostrado que las acciones de las
quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados
a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores
designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6,
CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia
C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la
familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la
familia C-X_{3}-C. Estos
receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos
ya que los agentes que modulan a estos receptores serían útiles en
el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las
mencionadas anteriormente.
El documento WO 00/09511 describe ciertos
derivados 2-sustituidos de
4-amino-tiazolopirimidina que son
útiles como antagonistas de receptores unidos a las familias de
quimiocinas C-X-C y
C-C, particularmente como antagonistas del receptor
CXCR2.
La presente invención se refiere a un grupo de
compuestos que están parcialmente dentro del alcance genérico del
documento WO 00/09511 pero son de un tipo estructural no
específicamente ejemplificado en el mismo. Cuando se comparan con
los ejemplos descritos en el documento WO 00/09511, los compuestos
de la presente invención muestran propiedades sorprendentemente
útiles como antagonistas del receptor CX3CR1.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa CH_{3} o
CH_{3}CH_{2};
R^{2} representa H, 2-F,
2-Cl, 3-F,
3-OCH_{3}, 3-CN,
3-CF_{3}, 3-CONH_{2} ó
3-SO_{2}CH_{3};
R^{3} representa H o CH_{3};
R^{4} representa H o CH_{3}; y
R^{5} representa H; o, cuando R^{4} es
CH_{3}, R^{5} representa H o F;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas estereoisómeras y/o tautómeras. Se sobrentiende que todos
los enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros y sus
mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención.
En una realización, R^{1} representa CH_{3}.
En otra realización, R^{1} representa CH_{3}CH_{2}.
En una realización, R^{2} representa H,
2-F, 3-F, 2-Cl,
3-OCH_{3}, 3-CN ó
3-CF_{3}. En otra realización, R^{2} representa
H, 2-F ó 3-CN. En otra realización,
R^{2} representa H. En otra realización, R^{2} representa
2-F. En otra realización, R^{2} representa
3-CN.
En una realización, R^{3} representa H.
En una realización, R^{4} representa CH_{3}.
En otra realización, R^{4} representa H.
En una realización, R^{5} representa H.
En una realización, R^{4} representa CH_{3}
y R^{5} representa F.
En una realización, R^{4} representa CH_{3}
y R^{5} representa H.
En una realización, R^{1} representa CH_{3;}
R^{2} representa H, 2-F, 3-F,
2-Cl, 3-OCH_{3},
3-CN ó 3-CF_{3}; R^{3}
representa H; R^{4} representa H o CH_{3}; y R^{5} representa
H.
En otra realización, R^{1} representa
CH_{3}; R^{2} representa H, 2-F ó
3-CN; R^{3} representa H; R^{4} representa H o
CH_{3}; y R^{5} representa H.
En otra realización, R^{1} representa
CH_{3}; R^{2} representa H, 2-F ó
3-CN; R^{3} representa H; R^{4} representa H; y
R^{5} representa H.
En otra realización, R^{1} representa
CH_{3}; R^{2} representa H, 2-F ó
3-CN; R^{3} representa H; R^{4} representa
CH_{3}; y R^{5} representa H o F.
En otra realización, R^{1} representa
CH_{3}; R^{2} representa H; R^{3} representa H; R^{4}
representa CH_{3}; y R^{5} representa H.
Los compuestos de fórmula (I) incluyen:
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1- ol;
- (2R)-2-({2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benzoni- trilo;
- (2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metil- pentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;
\newpage
- 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil} benzonitrilo;
- (2R)-2-({2-amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;
- 3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}benza- mida;
- (2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpen- tan-1-ol;
- (2R)-2-[{2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}(metil)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metil- pentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1- ol;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando se comparan con los compuestos descritos
en el documento WO 00/09511, los compuestos de la presente
invención se caracterizan por la presencia del grupo tiobencilo
ramificado en la posición 5 del sistema de anillos de
tiazolopirimidina. Es decir, los compuestos de la presente invención
incorporan un grupo R^{1} que no es hidrógeno.
Según la invención, se proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el cual
comprende:
- a)
- Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la fórmula (I);
- con un compuesto de fórmula (III):
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente; o
- b)
- Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I) y L^{2} representa un grupo saliente;
- con un compuesto de fórmula (V)
- en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la fórmula (I);
- y, cuando sea necesario, transformar el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o transformar el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en su isómero óptico.
\vskip1.000000\baselineskip
En el procedimiento (a), los reaccionantes (II)
y (III) se condensan conjuntamente en un disolvente orgánico
adecuado tal como dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo ó
1-metil-2-pirrolidinona
(NMP). La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una
base orgánica o inorgánica añadida tal como trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) o hidruro de
sodio. La reacción se realiza opcionalmente en presencia de un
agente reductor suave tal como borohidruro de sodio. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura adecuada, normalmente entre
temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente. En
general, la reacción se continúa durante un período de
aproximadamente una hora a una semana, o hasta que un análisis
indica que ha finalizado la formación del producto requerido.
En el procedimiento (b), los reaccionantes (IV)
y (V) se condensan conjuntamente en un disolvente orgánico adecuado
tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o
1-metil-2-pirrolidinona.
La reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base
añadida. Esta base puede ser una base orgánica tal como
trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o una base
inorgánica tal como carbonato de potasio. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura adecuada, normalmente entre temperatura
ambiente y el punto de ebullición del disolvente, pero
opcionalmente a mayores temperaturas si se usa un reactor cerrado.
En general, la reacción se continúa durante un período de
aproximadamente una hora a una semana, o hasta que un análisis
indica que ha finalizado la formación del producto requerido.
Los grupos salientes L^{1} y L^{2} adecuados
son halógeno, particularmente cloro o bromo. En una realización,
cada uno de L^{1} y L^{2} representa cloro.
Para un experto en la técnica es evidente que en
los anteriores procedimientos puede ser deseable o necesario
proteger un grupo amina, hidroxilo u otro grupo potencialmente
reactivo. Los grupos protectores adecuados y los detalles de los
procedimientos para añadir y eliminar tales grupos son, en general,
bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y
Wuts.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales. Las sales adecuadas incluyen aquellas
formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos o con bases orgánicas o
inorgánicas. Tales sales serán normalmente farmacéuticamente
aceptables aunque las sales de ácidos o bases farmacéuticamente no
aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y purificación
del compuesto en cuestión.
\newpage
Las sales de compuestos de fórmula (I) pueden
formarse haciendo reaccionar el compuesto libre, o una de sus
sales, enantiómeros o racematos, con uno o más equivalentes del
ácido o de la base apropiada. La reacción puede llevarse a cabo en
un disolvente o medio en el que la sal sea insoluble o en un
disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo, agua,
dioxano, etanol, tetrahidrofurano o dietiléter, o una mezcla de
disolventes, los cuales se pueden separar a vacío o por
liofilización. La reacción también puede ser un procedimiento
metatético o se puede realizar sobre una resina de intercambio
iónico.
Los compuestos de fórmula (II) son conocidos por
el documento WO 00/09511 o pueden prepararse usando métodos
conocidos que serán fácilmente evidentes para un experto en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden prepararse
usando métodos análogos a los descritos en el documento WO
00/09511, o usando otros métodos conocidos que serán fácilmente
evidentes para un experto en la técnica.
Los compuestos de las fórmulas (III) y (V) están
comercialmente disponibles, o son conocidos en la bibliografía, o
pueden prepararse usando métodos conocidos que serán fácilmente
evidentes para un experto en la técnica.
En la sección Ejemplos de la presente solicitud
se detallan métodos para la preparación de compuestos de las
fórmulas (II), (III), (IV) y (V) y tales métodos representan
realizaciones específicas de los procedimientos de la
invención.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II), y
de allí los de fórmula (I), pueden prepararse como se muestra en el
esquema 1:
Esquema
1
Los compuestos intermedios pueden usarse como
tales o en forma protegida. Los grupos protectores adecuados y los
detalles de los procedimientos para añadir y eliminar tales grupos
son, en general, bien conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo,
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de
Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y los intermedios
se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción, y, si es
necesario, se pueden purificar posteriormente mediante el uso de
técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas estereoisómeras. Por lo tanto, todos los enantiómeros,
diastereoisómeros, racematos y las mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros
ópticos se pueden aislar mediante separación de una mezcla de
estereoisómeros de los compuestos usando técnicas convencionales,
por ejemplo, cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente,
los diversos isómeros ópticos pueden prepararse directamente usando
materiales de partida ópticamente activos.
Los compuestos de fórmula (I) contienen dos
centros estereogénicos y por tanto pueden existir en cuatro formas
estereoisómeras discretas como se muestra en las fórmulas (Ia) a
(Id)
Todos los cuatro estereoisómeros y cualquiera de
sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención. En
una realización, los compuestos de fórmula (I) tienen la
estereoquímica mostrada en la fórmula (Ia). En otra realización,
los compuestos de fórmula (I) tienen la estereoquímica mostrada en
la fórmula (Ib).
Los compuestos intermedios también pueden
existir en formas estereoisómeras y pueden usarse como enantiómeros,
diastereómeros, racematos purificados o sus mezclas.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles porque poseen actividad
farmacológica como antagonistas del receptor CX_{3}CR1. En
particular, cuando se comparan con los compuestos específicamente
ejemplificados en el documento WO 00/09511, los compuestos de
fórmula (I) de la presente invención poseen potencias
significativamente mejores para inhibir al receptor CX_{3}CR1 y/o
potencias menores para inhibir al receptor CXCR2. Los compuestos
preferidos de la presente invención muestran tanto una potencia
acrecentada para inhibir a CX_{3}CR1 como una potencia disminuida
para inhibir a CXCR2.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, para usar como un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento,
para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones en
las que es beneficioso el antagonismo del receptor CX_{3}CR1.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento,
para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos
ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares, enfermedad arterial
periférica, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como
COPD, asma o dolor.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento,
para el tratamiento o la profilaxis de la esclerosis múltiple
(MS).
\newpage
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de la aterosclerosis
previniendo y/o reduciendo la formación de nuevas lesiones o placas
ateroscleróticas y/o previniendo o ralentizando la progresión de
lesiones y placas existentes.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento o la profilaxis de la aterosclerosis cambiando
la composición de las placas para reducir el riesgo de ruptura de
las placas y sucesos aterotrombóticos.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un compuesto auxiliar,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es
beneficioso el antagonismo del receptor CX_{3}CR1.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un compuesto auxiliar,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en el
tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos,
enfermedad desmielinizante, trastornos ateroscleróticos cardio y
cerebrovasculares, enfermedad arterial periférica, artritis
reumatoide, COPD, asma o dolor.
En otro aspecto, la invención proporciona una
formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un compuesto auxiliar,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para usar en el
tratamiento o profilaxis de la esclerosis múltiple.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un compuesto
auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
usar en el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis
previniendo y reduciendo la formación de nuevas lesiones y/o
ateroscleróticas y/o previniendo o ralentizando la progresión de
las lesiones y placas existentes.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con un compuesto
auxiliar, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para
usar en el tratamiento o profilaxis de la aterosclerosis cambiando
la composición de las placas con el fin de reducir el riesgo de
ruptura de las placas y los sucesos aterotrombóticos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables están indicados para ser usados en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o afecciones en las que es
deseable la modulación de la actividad en el receptor CX_{3}CR1.
En particular, los compuestos están indicados para ser usados en el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos o de la enfermedad
desmielinizante en mamíferos incluyendo el hombre. Más
particularmente, los compuestos están indicados para ser usados en
el tratamiento de la esclerosis múltiple. Los compuestos también
están indicados para ser útiles en el tratamiento del dolor, la
artritis reumatoide, la osteoartritis, los trastornos
ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares, la enfermedad arterial
periférica y la hipertensión arterial pulmonar.
Las afecciones que pueden mencionarse
específicamente son: enfermedades neurodegenerativas y trastornos de
demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis
amiotrópica lateral y otras enfermedades neuronales motoras,
enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades
priónicas, encefalopatía HIV, enfermedad de Huntington, demencia
frontotemporal, demencia por cuerpos de Lewy y demencia vascular;
polineuropatías, por ejemplo, síndrome de
Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal
y plexopatías; desmielinación del SNC, por ejemplo, encefalomielitis
aguda diseminada/hemorrágica y panencefalitis esclerosante
subaguda; trastornos neuromusculares, por ejemplo, miastenia gravis
y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales,
por ejemplo, paraparesis tropical espástica y síndrome del hombre
rígido; síndromes paraneoplásicos, por ejemplo, degeneración
cerebelar y encefalomielitis; lesión traumática del cerebro;
migraña; cáncer; rechazo de aloinjertos; esclerosis sistémica;
infecciones víricas; enfermedades transmitidas por parásitos, por
ejemplo, la malaria; enfermedad periodontal; infarto de miocardio;
apoplejía; enfermedad coronaria del corazón; enfermedad isquémica
del corazón; restenosis; artritis reumatoide; enfermedades
pulmonares tales como COPD; asma o dolor.
Los compuestos de la invención también están
indicados para ser usados en el tratamiento de la aterosclerosis
previniendo y/o reduciendo la formación de nuevas lesiones o placas
ateroscleróticas y/o previniendo o ralentizando la progresión de
lesiones y placas existentes.
Los compuestos de la invención también están
indicados para ser usados en el tratamiento de la aterosclerosis
cambiando la composición de las placas a fin de reducir el riesgo de
ruptura de las placas y los sucesos aterotrombóticos.
Los compuestos de la invención también están
indicados para ser usados en el tratamiento de las enfermedades
inflamatorias de los intestinos (IBD), por ejemplo, la enfermedad de
Crohn y la colitis ulcerosa, induciendo la remisión y/o manteniendo
la remisión de las IBD.
Se espera que la profilaxis sea particularmente
pertinente para el tratamiento de personas que han sufrido un
episodio previo o que, por otra parte, se han considerado en un
riesgo mayor, de la enfermedad o afección en cuestión. Las personas
en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular
incluyen generalmente aquellas que tienen una historia familiar de
la enfermedad o afección o aquellas que han sido identificadas por
análisis o rastreo genético que son particularmente susceptibles al
desarrollo de la enfermedad o afección.
Para las indicaciones terapéuticas anteriormente
mencionadas, la dosificación administrada variará, desde luego, con
el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento
deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos se administran en una
dosificación de la forma sólida de entre 1 mg y 2000 mg por
día.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, pueden usarse tal como están, o en
forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las que el
compuesto o derivado está en mezcla con un compuesto auxiliar,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración
puede ser, pero no está limitada a, por vía entérica (que incluye
la oral, sublingual o rectal), intranasal, intravenosa, tópica u
otras rutas parenterales. Los procedimientos convencionales para la
selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas
están descritos, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of
Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos que 80%
y más preferiblemente menos que 50% de un compuesto de fórmula (I),
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de tal composición farmacéutica que comprende mezclar
los ingredientes.
La invención se refiere además a una combinación
de terapias en las que un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, o una composición o formulación
farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), se
administra concurrente o secuencialmente con una terapia y/o un
agente para el tratamiento de uno cualquiera de los trastornos
ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares y de la enfermedad
arterial periférica.
En particular, un compuesto de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables puede administrarse en
asociación con compuestos de uno o más de los siguientes grupos:
- 1)
- Agentes anti-inflamatorios, por ejemplo,
- a)
- NSAIDs (por ejemplo ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, diclofenac, indometacina);
- b)
- Agentes inhibidores de la síntesis de leucotrienos (agentes inhibidores de 5-LO , por ejemplo AZD4407, zileutón, licofelona, CJ13610, CJ13454; agentes inhibidores de FLAP por ejemplo BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; agentes inhibidores de la LTA4 hidrolasa, por ejemplo SC56938, SC57461A);
- c)
- Antagonistas de los receptores de leucotrienos; (por ejemplo, CP195543, amelubant, LY293111, acolato, MK571);
- 2)
- Agentes anti-hipertensores, por ejemplo,
- a)
- Agentes beta-bloqueantes (por ejemplo, metoprolol, atenolol, sotalol);
- b)
- Agentes inhibidores de la enzima que convierte a la angiotensina (por ejemplo, captoprilo, ramiprilo, quinaprilo, enalaprilo);
- c)
- Agentes bloqueantes de los canales del calcio (por ejemplo, verapamilo, diltiazem, felodipina, amlodipina);
- d)
- Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (por ejemplo, irbesartán, candesartán, telemisartán, losartán);
- 3)
- Anticoagulantes, por ejemplo,
- a)
- Agentes inhibidores de la trombina (por ejemplo ximelagatrán), heparinas, agentes inhibidores del factor Xa;
- b)
- Agentes inhibidores de la agregación de las plaquetas (por ejemplo, clopidrogrel, ticlopidina, prasugel, AZ160);
\newpage
- 4)
- Moduladores del metabolismo de los lípidos, por ejemplo,
- a)
- Agentes sensibilizantes de la insulina tales como los agonistas de los PPAR (por ejemplo, pioglitazona, rosiglitazona, galida, muraglitazar, gefemrozil, fenofibrato);
- b)
- Agentes inhibidores de la HMG-CoA reductasa, estatinas (por ejemplo, esimvastatina, pravastatina, atorvaststina, rosuvastatina, fluvastatina, pitavastatina);
- c)
- Agentes inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ezetimiba);
- d)
- Agentes inhibidores de IBAT (por ejemplo AZD-7806);
- e)
- Agonistas de LXR (por ejemplo GW-683965A, T-0901317);
- f)
- Moduladores del receptor FXR;
- g)
- Agentes inhibidores de las fosfolipasas;
- 5)
- Agentes anti-anginosos, por ejemplo, nitratos y nitritos;
- 6)
- Moduladores del estrés oxidante, por ejemplo, antioxidantes. Agentes inhibidores de la mieloperoxidasa (probucol).
La invención se ilustra, pero no se limita de
manera alguna, con los siguientes ejemplos.
Todos los disolventes usados fueron de calidad
analítica y en todas las reacciones se usaron de manera rutinaria
disolventes anhidros comercialmente disponibles. Las reacciones se
realizaron típicamente en una atmósfera inerte de nitrógeno o
argón.
Los espectros ^{1}H y ^{13}C RMN se
registraron a 400 MHz para el protón y a 100 MHz para el
carbono-13 en un espectrofotómetro Varian Unity+
400 RMN equipado con una sonda BBO de 5 mm con gradientes Z, o un
espectrofotómetro Bruker Avance 400 RMN equipado con una sonda dual
de flujo inverso de 60 \muL con gradientes Z, o un
espectrofotómetro Bruker DPX400 RMN equipado con una sonda de 4
núcleos equipada con gradientes Z. Los espectros de ^{1}H RMN de
600 MHz se registraron con un espectrofotómetro Bruker av600 RMN
equipado con una cabeza sonda BBI de 5 mm BBI con gradientes Z. Los
espectros ^{1}H RMN de 300 MHz se registraron en un equipo Varian
Gemini 300 RMN equipado con una cabeza sonda BBI de 5 mm. A menos
que en los ejemplos se advierta específicamente, los espectros se
registraron a 400 MHz para el protón y a 100 MHz para el
carbono-13. Se usaron las siguientes señales de
referencia: la línea media de DMSO-d_{6} \delta
2,50 (^{1}H), \delta 39,51 (^{13}C); la línea media de
CD_{3}OD \delta 3,31 (^{1}H) o \delta 49,15 (^{13}C);
acetona-d_{6} 2,04 (^{1}H), 206,5 (^{13}C); y
CDCl_{3} \delta 7,26 (^{1}H), la línea media de CDCl_{3}
\delta 77,16 (^{13}C) (a menos que se indique otra cosa). El
exceso enantiomérico se determinó por GC con una columna Cyclodex B
(elución isotérmica a 100ºC).
Los espectros de masas se registraron en un
equipo Waters LCMS que consistía en un Alliance 2795 (LC) y en un
espectrómetro de masas de cuadrupolo simple ZQ. El espectrómetro de
masas se equipó con una fuente de iones por electropulverizador
(ESI) operada en un modo de ion positivo o negativo. El voltaje del
capilar fue 3 kV y el espectrómetro de masas se barrió desde
m/z 100-700 con un tiempo de barrido
de 0,3 ó 0,8 s. Las separaciones se realizaron en columnas de C8
Waters X-Terra MS (3,5 \mum, 50 ó 100 mm x 2,1 mm
de diámetro interno), o en una columna ACE 3 AQ de ScantecLab (100
mm x 2,1 mm de diámetro interno). La temperatura de la columna se
programó a 40ºC. Se aplicó un gradiente lineal usando un sistema de
fases móviles neutras o ácidas, que se desplazó de 0% a 100% de
fase orgánica en 4-5 minutos, a un caudal de 0,3
mL/min. Sistema de fases móviles neutras: acetonitrilo/[NH_{4}OAc
(ac.) 10 mM/MeCN (95:5)], o [ NH_{4}OAc (ac.) 10 mM/MeCN
(1/9)]/[NH_{4}OAc (ac.) 10 mM/MeCN (9/1)]. Sistema de fases
móviles ácidas: [HCOOH (ac.) 133 mM/MeCN (5/95)]/[HCOOH (ac.) 8
mM/MeCN (98/2)].
Alternativamente, los espectros de masas se
registraron en un GC-MS (GC 6890, 5973N MSD, Agilent
Technologies) usando una columna VF-5 MS (diámetro
interno 0,25 mm x 30 m, 0,25 \mum (Varian Inc.)). Se aplicó un
gradiente lineal de temperatura (40ºC-300ºC),
25ºC/minuto. El equipo de MS estaba equipado con una fuente de iones
CI y el gas reaccionante fue metano. El equipo de MS se barrió
entre m/z 50-500 y la velocidad de
barrido se programó a 3,25 barridos/s. Los análisis de HPLC se
realizaron en un sistema Agilent HP1000 que consistía en un
desgasificador a vacío G1379A Micro, una bomba binaria G1312A, un
muestreador automático G1367A Wellplate, un compartimento
termostatizado G1316A para la columna y un detector G1315B diodo
array. Columna: X-Terra MS, Waters, 4,6 x 50 mm,
3,5 \mum. La temperatura de la columna se programó a 40ºC y el
caudal a 1,5 mL/min. El detector diodo array se barrió de 210 a 300
nm, la anchura de paso y la del pico se programaron a 2 nm y 0,05
min, respectivamente. Se aplicó un gradiente lineal, ejecutado de 0%
a 100% de acetonitrilo, en 4 min. Fase móvil: acetonitrilo/acetato
de amonio 10 mM en acetonitrilo al 5% en agua MilliQ.
Un procedimiento típico de tratamiento de la
masa de reacción después de una reacción consistió en la extracción
del producto con un disolvente tal como acetato de etilo, lavado con
agua seguido por secado de la fase orgánica con MgSO_{4} o
Na_{2}SO_{4}, y concentración de la disolución a vacío.
La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó
en placas Merck TLC (Silica gel 60 F_{254}) y para visualizar las
manchas se usó UV. La cromatografía ultrarrápida se realizó en un
equipo Combi Flash® Companion^{TM} usando columnas para
cromatografía ultrarrápida de fase normal RediSep^{TM} o en Merck
Silica gel 60 (0,040-0,063 mm). Los disolventes
típicos usados en la cromatografía ultrarrápida fueron mezclas de
cloroformo/metanol, tolueno/acetato de etilo y acetato de
etilo/hexanos. La cromatografía preparativa se ejecutó en un equipo
de HPLC auto-preparativa Gilson con un detector de
diodo array. Columna: XTerra MS C8, 19 x 300mm, 7 \mum. Gradiente
con acetonitrilo/acetato de amonio 0,1M en acetonitrilo al 5% en
agua MilliQ, realizado de 20% a 60% de acetonitrilo, en 13 min.
Caudal: 20 mL/min. Alternativamente, la purificación se consiguió en
un equipo de HPLC semipreparativa Shimadzu LC-8A
con un detector de UV Shimadzu SPD-10A equipado con
una columna Waters Symmetry® (C18, 5 \mum, 100 mm x 19 mm).
Gradiente con acetonitrilo/ácido trifluoroacético al 0,1% en agua
MilliQ, ejecutado de 35% a 60% de acetonitrilo en 20 min. Caudal: 10
mL/min.
La recristalización se realizó típicamente en
disolventes o mezclas de disolventes tal como éter, acetato de
etilo/heptanos y metanol/agua.
Se han usado las siguientes abreviaturas: DCM =
diclorometano; DIPC1 =
\beta-clorodiisopinocanfenilborano
(DIP-Chloride^{TM}); DIPEA =
N,N-diisopropiletilamina; DMF =
N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; NCS =
N-clorosuccinimida; NMP =
1-metil-2-pirrolidinona;
THF = tetrahidrofurano; ac. = acuoso; conc = concentrado.
Los materiales de partida usados estaban
disponibles en fuentes comerciales o se prepararon según
procedimientos bibliográficos y tuvieron datos experimentales de
acuerdo a los dados en la bibliografía. Lo que sigue son ejemplos
de materiales de partida que se prepararon:
- (1S)-1-(2-fluorofenil)etanol: Garrett, C. E. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1347-1349; Doucet, H. Chem. Eur. J. 1999, 5, 1320-1330;
- (R)-N-metil-leucinol: Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1367-1374;
- (2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol: documento WO 02/076990;
- 5-(benciltio)-7-cloro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina: documento WO 00/09511;
- 3-(1-hidroxietil)benzamida: Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D. Bioorg. Med. Chem. 1998 6(6) 721-34;
- 1-[3-(metilsulfonil)fenil]etanona: T. Fujita, J. Iwasa and C. Hansch, Journal of the American Chemical Society 1964, 86, 5175-5180;
- (1-cloropropil)benceno: Desai, V. R.; Nechvatal, A.; Tedder, J. M. J. Chem. Soc. (B) 1969, 30-32;
- 3-[(1S)-1-hidroxietil]benzonitrilo: Belley, M. Bioorg. Med. Chem., 1999, 7, 2697-2704;
- 1-(3-metoxifenil)etanol: Handa, S. J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995, 1623-1633;
- (2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol: Truong, V.L; Gauthier, J.Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J. Synlett 2005, 8, 1279-1280; lo que sigue es la ruta para el enantiómero S: (1S)-1-(3-fluorofenil)etanol: Pastor, I. M. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4031-4045.
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
A
Se añadieron borohidruro de sodio (0,1 equiv.),
DIPEA (1,5 equiv.) y un compuesto de fórmula general (III) (1,2
equiv.) a un compuesto de fórmula general (II) (1,0 equiv.) en DMSO
en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se
agitó a 40ºC hasta que la reacción finalizó (monitorizada por
LC-MS, HPLC o TLC). La mezcla se vertió en agua con
hielo y el producto se extrajo con DCM o EtOAc. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se concentraron a vacío. El producto
bruto se purificó, si era necesario, usando HPLC preparativa o por
cromatografía ultrarrápida en columna.
\newpage
Método general
B
Se añadió B1 (1,0 equiv.) en THF a 0ºC a
(+)-DIPC1 (para dar B2) o (-)-DIPC1
(para dar B3) (1,5 equiv.) en THF en atmósfera de argón. Se
permitió que la mezcla de reacción alcanzara lentamente la
temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se separó por
evaporación seguido por la adición de Et_{2}O y dietanolamina
(2,2 equiv.). La mezcla se agitó hasta que la reacción finalizó
(monitorizada por LC-MS, HPLC o TLC). El precipitado
que se formó se separó por filtración, se lavó con Et_{2}O y el
filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó, si
era necesario, usando HPLC preparativa o por cromatografía
ultrarrápida en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
Método general
C
Se añadió trifenilfosfina (1,3 equiv.) en THF a
0ºC a NCS (1,3 equiv.) en THF en atmósfera de argón. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
C1 o C2 (1 equiv.) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente hasta que la reacción finalizó (monitorizada
por LC-MS, HPLC o TLC). El disolvente se separó por
evaporación seguido por adición de hexano y separación del
precipitado por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el
producto bruto se purificó, si era necesario, usando HPLC
preparativa o por cromatografía ultrarrápida en columna.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 65% con un exceso enantiomérico de 93% usando el
método general C partiendo de
(1S)-1-(2-fluorofenil)etanol
(3,56 g, 25 mmol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (td, 1H),
7,28 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,42 (q, 1H), 1,84 (d,
3H); MS (ESI^{+}) m/z 158 [M+H]^{+}.
Se disolvió
5-(benciltio)-7-cloro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
(6,0 g, 19,4 mmol) en NMP (30 mL). Se añadieron DIPEA (8,4 mL, 48,5
mmol) y
2-amino-(2R)-1-pentanol
(3,5 g, 33,9 mmol) y la mezcla se calentó a 110ºC durante 4 días.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en
agua (200 mL). El producto precipitado
se recogió por filtración, se lavó con agua y se usó en la siguiente etapa sin más purificación (7,0 g, rendimiento 97%).
se recogió por filtración, se lavó con agua y se usó en la siguiente etapa sin más purificación (7,0 g, rendimiento 97%).
MS (ESI^{+}) m/z 376
[M+H]^{+}.
Se equipó un matraz de fondo redondo con un
condensador de hielo seco-etanol y se sumergió en un
baño de refrigeración de hielo seco-etanol. Se
condensó amoníaco (250 mL) en el matraz seguido por la adición de
(2R)-2-{[2-amino-5-(benciltio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}pentan-1-ol
(6,8 g, 18,1 mmol). Se permitió que la mezcla resultante se
calentara a -33ºC y se añadió sodio metal en pequeños trozos hasta
que apareció un color azul y persistió durante 30 segundos. A
continuación, la reacción se paró rápidamente por adición de una
cuchara de cloruro de amonio sólido. El amoníaco se separó por
evaporación y se añadió agua (250 mL) al residuo. La mezcla
resultante se neutralizó con HCl 1M (ac.). El producto precipitado
se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para
dar 4,15 g (rendimiento 80%) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}) m/z 286
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 96% usando el método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol
(703 mg, 2,46 mmol) y
1-[(1R)-1-cloroetil]-2-fluorobenceno
(469 mg, 2,96 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,38 (br s, 2H), 7,55 (td, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H),
7,18 (d, 1H), 5,26 (q, 1H), 4,19 (br s, 1H), 3,43 (dd, 5,6 Hz, 1H),
3,35 (dd, 1H), 1,69 (d, 3H), 1,66-1,42 (m, 2H),
1,39-1,21 (m, 2H), 0,86 (t, 3H); MS (ESI^{+})
m/z 408 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 41% usando el método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(800 mg, 2,67 mmol) y
1-[(1R)-1-cloroetil]-2-fluorobenceno
(509 mg, 3,21 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,97 (s, 2H), 7,53 (td, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (m, 1H),
7,15 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,22 (q, 1H), 4,61 (t, 1H), 4,24 (br s,
1H), 3,38 (dt, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,65 (d, 3H), 1,59 (m, 1H),
1,49-1,32 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS
(ESI^{+}) m/z 422 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como una
mezcla de dos diastereómeros con un rendimiento de 67% según el
método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(320 mg, 1,01 mmol) y
(1-bromoetil)-benceno (245 mg, 1,21
mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,94
(s, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,77 (d, 1H),
4,74 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,87 (m, 2H), 3,22 (m,
2H), 1,72 (dd, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,85
(m, 3H); MS (ESI^{+}) m/z 405
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La purificación por HPLC de
(2R)-2-({2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol
(ejemplo 3) (500 mg) proporcionó el diastereómero único (150
mg).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,98
(s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,87 (d, 1H),
4,95 (q, 1H), 4,24 (br s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,68 (d,
3H), 1,62 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,88 (d, 3H), 0,82 (d, 3H); MS
(ESI^{+}) m/z 405 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 79% según el método general C partiendo de
3-[(1S)-1-hidroxietil]benzonitrilo
(3,35 g, 22,8 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,97 (s, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,60 (t, 1H), 5,40 (q, 1H),
1,80 (d, 3H); ^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 144,1, 131,2, 131,6, 130,3,
129,9, 118,4, 111,6, 57,41, 25,5; MS (ESI^{+}) m/z
166 [M+H]^{+}.
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 75% según el método general A partiendo de
2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidina-5(6H)-tiona
(2,87 g, 10,0 mmol) y
3-[(1R)-1-cloroetil]benzonitrilo
(2,31 g, 13,9 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,00 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,52 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,00 (q, 1H), 4,63 (t, 1H), 4,13 (br s,
1H), 3,41 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,43
(m, 1H), 1,29 (m, 2H), 0,86 (t, 3H);
^{13}C-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 170,8, 168,7, 165,1, 155,7,
145,9, 132,3, 130,8, 130,6, 129,5, 118,7, 111,2, 63,3, 59,7, 51,8,
42,3, 33,0, 21,8, 18,8, 14,0; MS (ESI^{+}) m/z 415
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 58% a partir de
1-[3-(metilsulfonil)fenil]etanona (2,00 g, 10,1 mmol)
según el método general B.
MS (ESI^{+}) m/z 201
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 21% a partir de
(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]etanol
(100 mg, 0,50 mmol) según el método general C.
MS (ESI^{+}) m/z 219
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se preparó a partir de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(16,5 g, 55,3 mmol) y
1-[(1R)-1-cloroetil]-3-(metilsulfonil)benceno
(12,1 g, 55,3 mmol) según el método general A.
^{1}H RMN (600 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,00 (m, 3H) 7,81 (m, 2H)
7,60 (t, 1H) 6,91 (d, 1H) 5,06 (q, 1H) 4,66 (t, 1H) 4,24 (br s, 1H)
3,38 (m, 1H) 3,28 (m, 1H) 3,23 (s, 3H) 1,69 (d, 3H) 1,59 (m, 1H)
1,34-1,46 (m, 2H) 0,86 (m, 6H); MS (ESI^{+})
m/z 482 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 67% usando el método general C partiendo de
(1S)-1-feniletanol (25 g,
0,20 mol).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,42 (m, 2H),
7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 1,85 (d, 3H); MS (CI)
m/z
\hbox{141 [M+1] ^{+} .}
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 23% usando el método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol
(100 mg, 0,35 mmol) y
[(1R)-1-cloroetil]benceno
(54 mg, 0,38 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta ppm 7,96 (br s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m,
1H), 6,86 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,17 (br s, 1H),
3,44 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,66 (d, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,44 (m,
1H), 1,36-1,21 (m, 2H), 0,85 (t, 3H); MS (ESI^{+})
m/z 390 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento de 31% partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(200 mg, 0,67 mmol) y
3-[(1R)-1-cloroetil]benzonitrilo
(166 mg, 1,0 mmol) según el método general A.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
7,89-7,76 (m, 2H) 7,57 (d, 1H) 7,49 (m, 1H) 5,12 (q,
1H) 4,42 (br s, 1H) 3,53 (m, 1H) 3,44 (m, 1H)
1,63-1,76 (m, 4H) 1,41-1,60 (m, 2H)
0,96 (t, 6H); MS (ESI^{+}) m/z 429
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó como una
mezcla de dos diastereómeros por el método general A partiendo de
la reacción de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(30 mg, 100 \mumol) con
(1-cloropropil)benceno (15,5 \muL, 100
\mumol) para dar 13 mg (rendimiento 31%) como un aceite.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,39 (t, 2H)
7,28 (m, 2H) 7,20 (t, 1H) 4,85 (dd, 1H) 4,57-4,40
(m, 1H) 3,62 (m, 1H) 3,59-3,48 (m, 1H)
2,25-2,11 (m, 1H) 2,01 (m, 1H)
1,79-1,65 (m, 1H) 1,63-1,53 (m, 1H)
1,53-1,42 (m, 1H) 1,01-0,87 (m, 9H);
MS (ESI^{+}) m/z 418 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió dietilanilina (390 \muL, 2,45 mmol)
a 3-(1-hidroxietil)benzamida (400 mg, 2,45
mmol) suspendida en DCM (20 mL) y la mezcla de reacción se enfrió
con un baño de hielo. Se añadió cloruro de tionilo (255 \muL,
2,47 mmol) gota a gota y la reacción se puso en el frigorífico
durante la noche. Se añadió agua, la mezcla de reacción se extrajo
dos veces con DCM, se lavó con una disolución de HCl al 10%, se
neutralizó con una disolución saturada de bicarbonato, se trató con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a sequedad.
El producto bruto se recristalizó en dietiléter/hexano para dar 335
mg (rendimiento 75%) del compuesto del título como un sólido
blanco.
^{1}H RMN
(cloroformo-d) \delta 7,90 (s, 1H) 7,73 (d,
1H) 7,62 (d, 1H) 7,46 (t, 1H) 5,14 (q, 1H) 1,88 (d, 3H) 1,60 (s,
2H); MS (ESI^{+}) m/z 183, 185
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se sintetizó como una
mezcla de dos diastereómeros por el método general A partiendo de
la reacción de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(30 mg, 100 \mumol) con
3-(1-cloroetil)benzamida (20 mg, 100
\mumol). La separación de la mezcla por HPLC preparativa dio un
único diastereómero (6 mg, rendimiento 13%) como un aceite.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,99 (s, 1H)
7,73 (d, 1H) 7,69 (d, 1H) 7,41 (t, 1H) 5,15 (q, 1H)
4,43-4,52 (m, 1H) 3,54 (m, 1H) 3,47 (m, 1H) 1,74 (d,
3H) 1,70 (m, 1H) 1,59-1,42 (m, 2H) 0,96 (t, 6H); MS
(ESI^{+}) m/z 447 [M+H]^{+}.
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
El compuesto del título se sintetizó como una
mezcla de dos diastereómeros por el método general A partiendo de
la reacción de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(30 mg, 0,1 mmol) con
3-(1-bromoetil)trifluorometilbenceno (15,5
\muL, 0,1 mmol) para dar 38 mg (rendimiento 81%) como un
aceite.
^{1}H RMN (600 MHz, CD_{3}OD) \delta
7,81-7,71 (m, 2H) 7,57-7,44 (m, 2H)
5,16 (q, 1H) 4,43 (s, 0,5H) 4,31 (s, 0,5H) 3,59 (m, 1H)
3,55-3,40 (m, 1H) 1,74 (t, 3H) 1,69 (m, 0,5H) 1,63
(m, 0,5H) 1,54 (m, 1H) 1,49-1,37 (m, 1H) 0,96 (dd,
3H) 0,86 (dd, 1,5H); MS (ESI^{+}) m/z 472
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron en NMP (7,5 mL)
5-(benciltio)-7-cloro[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
(1,5 g, 4,86 mmol), DIPEA (691 mg, 5,35 mmol) y
(R)-N-metil-leucinol (956 mg, 7,29
mmol). La disolución resultante se agitó a 110ºC en atmósfera de
nitrógeno durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se vertió sobre hielo. El precipitado
amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío. El producto bruto se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna de sílice (DCM:EtOAc 50:50 a
0:100) para dar 1,42 g (rendimiento 72%) del compuesto del título
como un sólido amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 7,97
(br s, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 4,73 (dd, 1H),
4,64 (br s, 1H), 4,32 (br s, 2H), 3,52-3,37 (m,
2H), 3,00 (s, 3H), 1,55-1,35 (m, 2H), 1,27 (m, 1H),
0,88 (d, 3H), 0,80 (d, 3H); MS (ESI^{+}) m/z 404
[M+H]^{+}.
Se sumergió un matraz de tres bocas de fondo
redondo en un baño de refrigeración de hielo seco/etanol y equipado
con un condensador de hielo seco/etanol. Se hizo fluir nitrógeno por
el sistema y se condensó amoníaco (aproximadamente 50 mL) en el
matraz. Se añadió al matraz
(2R)-2-[[2-amino-5-(benciltio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il](metil)amino]-4-metilpentan-1-ol
(1 g, 2,5 mmol), dando lugar a una disolución amarilla
transparente. Se añadieron pequeños trozos de sodio metal (tamaño
2-3 mm) uno por uno a la mezcla de reacción. Cuando
apareció un color azul persistente (>20 s), se añadió una
cuchara de NH_{4}Cl sólido para parar rápidamente la reacción. El
amoníaco se separó por evaporación. Se añadió agua (50 mL) y la
mezcla se neutralizó con HCl 1M (ac.) hasta pH 7. El sólido amarillo
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a
vacío para dar 630 mg del compuesto del título (rendimiento
80%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 12,78 (br s, 1H), 8,43 (br s, 2H), 4,84 (br, 2H),
3,52-3,38 (m, 2H), 3,01 (s, 3H),
1,55-1,33 (m, 2H), 1,32-1,20 (m,
1H), 0,87 (m, 6H); MS (ESI^{+}) m/z 314
[M+H]^{+}.
El compuesto del título se sintetizó como una
mezcla de dos diastereómeros por el método general A partiendo de
la reacción de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)(metil)amino]-4-metilpentan-1-ol
(31,4 mg, 0,1 mmol) con 1-bromoetilbenceno (13,5
\muL, 0,1 \mumol) para dar 26 mg (rendimiento 62%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,96
(s, 2H) 7,43 (t, 2H) 7,32 (m, 2H) 7,23 (t, 1H)
5,02-4,92 (m, 1H) 4,83-4,71 (m, 1H)
4,64 (s, 1H) 3,53-3,38 (m, 2H) 3,01 (d, 3H) 1,68
(dd, 3H) 1,52 (m, 1H) 1,43 (m, 1H) 1,35-1,24 (m,
1H) 0,88 (d, 3H) 0,83 (d, 3H); MS (ESI^{+}) m/z 418
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de tionilo (1,49 g, 12,6 mmol)
a 1-(2-clorofenil)etanol (1,0 g, 6,3 mmol) en
tolueno (50 mL) y se permitió que la mezcla se agitara a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una disolución ac. de
HCl al 10% (20 mL) a la mezcla de reacción. La fase orgánica se
separó y se lavó con otra porción de disolución ac. de HCl al 10%,
salmuera (20 mL) y a continuación se separó, se secó y se evaporó
para dar
1-cloro-2-(1-cloroetil)benceno
con un rendimiento de 72%.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,72
(1H, d), 7,48 (1H, m), 7,39 (2H, m), 5,59 (1H, q), 1,84 (3H,
d).
\global\parskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo como una
mezcla de dos diastereómeros con un rendimiento de 24% según el
método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(20 mg, 0,047 mmol) y
1-cloro-2-(1-cloroetil)benceno
(10 mg, 0,057 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,83
(2H, m), 7,48 (1H, d), 7,32 (1H, m), 7,15 (1H, m), 7,14 (1H, m),
6,79 (1H, d), 5,22 (1H, m), 4,13 (1H, m), 3,29-3,17
(2H, m), 1,52 (3H, dd), 1,47 (1H, m), 1,31 (1H, m), 1,25 (1H, m),
0,76 (3H, dd), 0,73 (3H, dd);
^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta
171,18, 169,14, 165,75, 165,64, 155,97, 140,63, 132,62, 129,91,
129,04, 128,96, 127,94, 64,08, 63,88, 50,59, 24,70, 23,67, 22,33,
22,22, 22,01; MS (ESI^{+}) m/z 438, 440
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 59% partiendo de
1-(3-metoxifenil)etanol (0,5 g, 3 mmol) y
usando el método del ejemplo 13 (a).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,22 (1H, m),
6,76 (2H, m), 6,62 (1H, dd), 4,81 (1H, q), 3,57 (3H, s), 1,62 (3H,
d).
El compuesto del título se obtuvo como una
mezcla de dos diastereómeros con un rendimiento de 25% según el
método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(20 mg, 0,07 mmol) y
1-(1-cloroetil)-3-metoxibenceno
(9,7 mg, 0,06 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,89
(2H, s), 7,13 (1H, m), 6,87 (2H, m), 6,80 (1H, m), 6,71 (1H, m),
4,86 (1H, m), 4,55 (1H, br s), 4,17 (1H, m), 3,64 (3H, s), 1,51 (3H,
d), 1,48 (1H, m), 1,31 (2H, m), 0,76 (6H, m); MS (ESI^{+})
m/z 434 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 42% usando el método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(27 mg, 90 mmol) y
[(1R)-1-cloroetil]benceno
(19 mg, 135 mmol).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,95 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H),
6,85 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,27 (br s, 1H),
3,44-3,30 (m, 2H), 1,66 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,41
(m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS (ESI^{+})
m/z 404 [M+H]^{+}.
Se añadió NaH (60% en aceite) (0,5 g, 12,5 mmol)
seguido por NaBH_{4} (40 mg, 1 mmol) a
6-amino-2-mercaptopirimidin-4-ol
monohidrato (1,6 g, 10 mmol) en DMF (20 mL). Después de 30 min, se
añadió
[(1R)-1-cloroetil]benceno
(1,4 g, 10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La
reacción se concentró a vacío hasta aproximadamente un volumen de
10 mL y a continuación se vertió en agua (aproximadamente 50 mL). El
material sólido precipitado se separó por filtración y se lavó con
agua y éter para dar el compuesto del título (1,15 g, rendimiento
46%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,46-7,22 (m, 5H), 6,53 (br s, 2H), 4,99
(q, 1H), 4,92 (s, 1H), 1,67 (d, 3H).
\newpage
Se añadió piridina (0,6 g, 7,6 mmol) a
6-amino-2-{[(1S)-1-feniletil]tio}pirimidin-4-ol
(1 g, 4 mmol) y KSCN (1,7 g, 16 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y a continuación se añadió bromo (0,65 g,
4,0 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se vertió en agua
después de 2h y el precipitado naranja se separó por filtración y
se lavó con agua. El sólido se suspendió en una mezcla de DMF (6 mL)
y agua (2 mL) y se calentó a 110ºC. Después de 30 h, la mezcla de
reacción se vertió en agua, el precipitado amarillento se separó
por filtración y se lavó con agua y éter. El sólido se secó a vacío
a 40ºC para dar el compuesto del título (0,8 g, rendimiento
65%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,16 (br s, 1H), 7,47-7,24 (m, 5H), 5,05
(q, 1H), 1,71 (d, 3H).
Se añadió POCl_{3} (1 mL) a DMF (1 mL) en
dioxano (6 mL). Se añadió
2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol
(1 g, 3,3 mmol) a la reacción en una porción. Se añadió POCl_{3}
(1 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante
aproximadamente 30 min. La reacción se enfrió a temperatura ambiente
y se vertió sobre hielo. La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante aproximadamente 5 h. Se permitió que la mezcla alcanzara la
temperatura ambiente y a continuación se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica se pasó a través de gel de sílice y se concentró a
sequedad para dar el compuesto del título (1 g, rendimiento
95%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,91 (br s, 2H), 7,47-7,20 (m, 5H), 4,95
(q, 1H), 1,69 (d, 3H).
Se añadieron DIPEA (400 mg, 3 mmol) y
D-leucinol (400 mg, 3,4 mmol) a
7-cloro-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
(300 mg, 0,9 mmol) en NMP (6 mL) y la mezcla se calentó a 120ºC
durante 24 h. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato
de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se evaporó y el
residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna
(EtOAc) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento
54%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
\delta 7,95 (br s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,22 (m, 1H),
6,85 (d, 1H), 4,96 (q, 1H), 4,64 (t, 1H), 4,27 (br s, 1H),
3,44-3,30 (m, 2H), 1,66 (d, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,41
(m, 2H), 0,87 (d, 3H), 0,84 (d, 3H); MS (ESI^{+})
m/z 404 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió DIPEA (0,83 mL, 4,75 mmol) a una
disolución de
7-cloro-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
(0,49 g, 1,52 mmol) y
(2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol
(2 mmol) en NMP (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 120ºC
durante 22 h. La purificación por HPLC dio el compuesto del título
(0,22 g, rendimiento 17%).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,48 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 5,09 (q, 1H), 4,66 (br s,
1H), 3,61-3,47 (m, 2H), 2,12-1,89
(m, 2H), 1,75 (d, 3H), 1,40 (m, 6H); MS (ESI^{+})
m/z 422 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaH (60% en aceite, 1,05 g, 26,3 mmol)
en porciones seguido por NaBH_{4} (0,099 g, 2,7 mmol) a
6-amino-2-mercaptopirimidin-4-ol
monohidrato (4,23 g, 26,3 mmol) en DMF (40 mL). Después de 30
minutos, se añadió
1-[(1R)-1-cloroetil]-2-fluorobenceno
(5,0 g, 31,5 mmol) en DMF (10 mL)y la mezcla de reacción se
agitó durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió
entre agua y DCM, la fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en
columna (gradiente escalonado de 5-10% de MeOH en
CHCl_{3}) para dar el compuesto del título (5,20 g, rendimiento
75%).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,35 (m, 1H), 7,13
(m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,29 (s, 2H), 5,00 (q, 1H), 4,76 (br s, 1H),
1,49 (d, 3H); MS (ESI^{+}) m/z 266
[M+H]^{+}.
\newpage
Se añadieron KSCN (10,76 g, 110,7 mmol) y
piridina (3,9 mL, 49,2 mmol) a
6-amino-2-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}pirimidin-4-ol
(6,53 g, 24,6 mmol) en DMF (70 mL). La mezcla se enfrió a 0ºC y se
añadió Br_{2} gota a gota. Después de 3,5 h, la mezcla de
reacción se vertió en agua y el precipitado formado se recogió por
filtración. El sólido se suspendió en una mezcla de DMF (75 mL) y
agua (15 mL) y se calentó a 120ºC durante 8 h. La mezcla de reacción
se vertió en agua y el sólido se recogió por filtración y se secó a
vacío a 40ºC para dar el compuesto del título (6,42 g, rendimiento
81%).
MS (ESI^{+}) m/z 323
[M+H]^{+}.
Se añadió POCl_{3} (2,77 mL, 29,7 mmol) a DMF
(3,07 mL, 39,6 mmol) en dioxano (30 mL). Después de 30 minutos,
esta mezcla se añadió a una disolución de
2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-ol
(6,38 g, 19,8 mmol) en dioxano (100 mL). Después de 30 minutos, se
añadió POCl_{3} (2,77mL, 29,7 mmol), y la mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 2 h. Después de enfriar a temperatura
ambiente, se añadió cuidadosamente agua (20 mL) y la mezcla
resultante se agitó a 80ºC durante 30 minutos y a temperatura
ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
recogió el precipitado formado. El sólido se purificó por
cromatografía ultrarrápida en columna (MeOH al 5% en CHCl_{3})
para dar el compuesto del título (5,91 g, rendimiento 88%).
^{1}H RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,94 (s, 2H), 7,58
(m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 5,22 (q, 1H), 1,71 (d, 3H); MS
(ESI^{+}) m/z 341 [M+H]^{+}.
Se añadió DIPEA (2,09 mL, 12,0 mmol) a
7-cloro-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-2-amina
(1,36 g, 4,0 mmol) y
(2R)-2-amino-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol
(4 mmol) en NMP (3 mL). Después de agitar la mezcla de reacción a
120ºC durante 22 h, se vertió en agua y el precipitado se recogió
por filtración. El sólido se purificó por cromatografía
ultrarrápida en columna (gradiente escalonado de 5%-10% MeOH en
CHCl_{3}) y HPLC preparativa para dar el compuesto del título
(0,22 g, rendimiento 13%).
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,35
(m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,91 (m, 2H), 5,15 (q, 1H), 4,40 (m, 1H),
3,35-3-21 (m, 2H),
1,82-1,72 (m, 2H), 1,50 (d, 3H), 1,17 (m, 6H); MS
(ESI^{+}) m/z 440 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 49% con un exceso enantiomérico de 94,5% usando el
método general C partiendo de
(1S)-1-(3-fluorofenil)etanol
(4,20 g, 30 mmol).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,47-7,30 (m, 3H); 7,16 (t, 1H); 5,36 (c,
1H); 1,78 (d, 3H).
El compuesto del título se obtuvo con un
rendimiento de 61% usando el método general A partiendo de
(2R)-2-[(2-amino-5-mercapto[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol
(0,30 g, 1,0 mmol),
1-[(1R)-1-cloroetil]-3-fluorobenceno
(0,17 g, 1,1 mmol) y NaBH_{4} (0,019 g, 0,5 mmol).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): \delta
7,23 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,01 (q, 1H), 4,38 (m,
1H), 3,43 (m, 2H), 1,63 (d, 3H), 1,44 (m, 2H), 0,88 (m, 6H); MS
(ESI^{+}) m/z 422 [M+H]^{+}.
La fractalquina recombinante de ser humano
(hCX_{3}CL1) y la interleuquina-8 recombinante de
ser humano (IL-8 ó hCXCL8) se compraron en
PeproTech Inc., UK. La [^{125}I]-fractalquina
recombinante (ser humano) y la [^{125}I] hIL-8
con la actividad específica de 2200 Ci/mmol, se compraron en NEN®
Life Science Products, Inc., UK. Fluo4-AM se compró
en Molecular Probes, EE.UU. El resto de los productos químicos
fueron de calidad analítica.
El cDNA completo de CX3CR1 de ser humano (número
de acceso al GenBank U20350) se extrajo de mRNA de cerebro de ser
humano (Superscript, Life Technologies) y se ligó en el vector
pCR-Blunt II TOPO (InVitrogen). El inserto
correspondiente a hCX3CR1 se aisló y se subclonó adicionalmente en
pcDNA3.1zeo. El DNA plásmido se preparó usando el kit Plasmid Midi
(Qiagen). A continuación, usando el reactivo Superfect Transfection
Reagent (Qiagen) y según el protocolo del fabricante se introdujo
el plásmido de expresión de hCX_{3}CR1 en la línea celular 293 en
suspensión de riñón embrionario de ser humano (HEKS) que contenía un
vector para la expresión estable de una proteína G quimera
G\alpha_{qi5}. Se generó un clon estable usando selección con
zeocina (500 \mug/mL) e higromicina (100 \mug/mL). Para otras
aplicaciones, las células se mantuvieron en una mezcla F12
(DMEM/F12) medio de Eagle modificado por Dulbecco/nutriente de Ham
que contenía piridoxina y suplementada con suero de bovino fetal al
10% (v/v), L-glutamina 2 mM, penicilina 100 U/mL y
estreptomicina 100 mg/mL, zeocina 250 \mug/mL e
higromicina
100 \mug/mL.
100 \mug/mL.
Las células que expresaban el gen CXCR2 de ser
humano obtenidas de AstraZeneca Charnwood se cultivaron en EMEM que
contenía Glutamax y suplementado con FBS al 10% (de PAA, Austria),
aminoácidos no esenciales al 1% (NEAA), 100 U/mL de penicilina y
100 \mug/mL de estreptomicina (PEST) y 500 \mug/mL de
geneticina/G418.
Las células se hicieron crecer a 37ºC y en
CO_{2} al 5% y se cosecharon con una confluencia de
60-80% en una disolución amortiguadora del pH que
contenía Tris-HCl 10 mM pH 7,4, EDTA 5 mM, 0,1 mg/mL
de bacitracina. Las células se centrifugaron a 300 xg durante 10
min y el pelet se resuspendió en una disolución amortiguadora del
pH para cosechar (Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, ácido
etilenodiaminatetra-acético (EDTA) 5 mM y 0,1 mg/mL
de bacitracina), se juntó y homogeneizó usando un homogeneizador
Dounce. El homogeneizado se centrifugó a 48000xg durante 10 min y
se resuspendió en la disolución amortiguadora del pH para cosechar
usando un Ultra-Turrax T8. Se almacenaron partes
alícuotas de las membranas a -80ºC. La concentración de proteínas se
determinó en placas de microtitulación como fue descrito por
Harrington (1990, Anal. Biochem. 186, 285-287).
Se realizaron estudios de competición por el
enlace de [^{125}I]fractalquina en placas de 96 pocillos de
2 mL (Beckman, Alemania) en un volumen total de 1000
\muL/pocillo. Cada pocillo contenía
[^{125}I]-fractalquina 10 pM y un equivalente de
membranas para una concentración de receptor de 1 pM en disolución
de ensayo amortiguadora del pH (Hepes-KOH 50 mM, pH
7,4, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 1 mM, gelatina 0,1% (p/v)). Se
predisolvieron diez concentraciones (2 puntos/log unidad) de los
compuestos a ensayar en DMSO y se añadieron para alcanzar una
concentración final de DMSO al 1% (v/v). El ensayo se inició con la
adición de membranas y se incubaron a 25ºC durante 24 h. Las
reacciones se pararon por filtración rápida a través de filtros de
vidrio Whatman GF/B pretratados con polietilimina al 0,3% y
subsiguiente lavado con disolución amortiguadora del pH
(Hepes-KOH 10 mM, pH 7,4, NaCl 500 mM) enfriada en
hielo usando un cosechador Brandel de enlace a los receptores. Se
añadió cóctel de centelleo y se determinó la radioactividad en un
contador de centelleo de líquidos Packard 2500TR. (Perkin Elmer,
USA)
Los estudios de competencia por enlazarse a
[^{125}I]-hIL-8 se realizan en un
único ensayo en isoplacas blancas de 96 pocillos de fondo blanco
transparente con un volumen final de 200 \muL y cada pocillo
contiene [^{125}I]-hIL-8 150 pM
(actividad específica 2200 Ci/mmol), preparación de
membrana-SPA equivalente a 20 pM de receptores y
1,5 mg de bolas SPA en disolución de ensayo amortiguadora del pH
[HEPES-KOH 50 mM, pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, EDTA
1mM, gelatina 0,5% (p/v)]. Los compuestos a ensayar se trataron como
antes. El enlace no específico se determina en presencia de
hIL-8 no marcada 500 nM. Como compuesto de
referencia en cada ocasión de ensayo se usa el agonista
hIL-8 (una curva
concentración-respuesta de 3 pM a 30 nM). La curva
de péptidos no contiene DMSO. La reacción de enlace se inicia por
adición de 140 \muL de preparación membrana-SPA, y
las muestras se incuban en la oscuridad a temperatura ambiente
durante 4 h. Las placas de ensayo se cuentan en un contador de
centelleo de líquidos (Wallac MicroBeta® TriLux 1450 de PerkinElmer,
USA).
Los estudios de enlace a
[^{35}S]GTP\gammaS se llevaron a cabo en placas de
microtitulación de fondo transparente por duplicado con 10
concentraciones del inhibidor (2 conc/log unidades) diluido en DMSO
(concentración final 1%) y a temperatura ambiente. Se añadieron
membranas que expresaban el receptor hCX3CR1 (concentración final
20 \mug proteína/pocillo) junto con bolas SPA (concentración final
1 mg/pocillo) todas suspendidas en disolución amortiguadora del pH
enlazante de GTP\gammaS (Tris-HCl 50 mM, NaCl 100
mM, gelatina 0,1%, 15 \mug de saponina/mL y GDP 3 \muM, pH 7,4
a temperatura ambiente). Las membranas, bolas de SPA y los fármacos
se preincubaron 30 min antes de la adición de fractalquina 310 pM
para la máxima estimulación. La actividad basal se definió como la
actividad encontrada sin estimulación de fractalquina (disolución
enlazante a GTP\gammaS amortiguadora del pH). Después de 30 min
adicionales, la reacción se inició con la adición de
[^{35}S]GTP\gammaS hasta una concentración final de 0,1
nM y un volumen final de ensayo de 0,2 mL. El experimento se terminó
30 minutos después por centrifugación a 2000 rpm durante 2x5
minutos (diferentes direcciones) y la radioactividad se determinó en
un contador de centelleo de líquidos (Wallac MicroBeta® TriLux
1450).
Los datos de enlace a los receptores para los
compuestos seleccionados de la presente invención se muestran en la
tabla 1. Los datos correspondientes de los compuestos de referencia
se muestran en la tabla 2.
La comparación de los datos de las tablas 1 y 2
muestra claramente que los compuestos de la presente invención en
los que R^{1} representa Me o Et son tanto antagonistas más
potentes en el receptor CX_{3}CR1 como antagonistas menos
potentes en el receptor CXCR2 que los correspondientes compuestos de
referencia en los que R^{1} representa H. Se espera que cada
selectividad acrecentada con respecto al antagonismo del receptor
CX3CR1 dé lugar a un beneficio terapéutico significativo.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} representa CH_{3} o
CH_{3}CH_{2};
R^{2} representa H, 2-F,
2-Cl, 3-F,
3-OCH_{3}, 3-CN,
3-CF_{3}, 3-CONH_{2} ó
3-SO_{2}CH_{3};
R^{3} representa H o CH_{3};
R^{4} representa H o CH_{3}; y
R^{5} representa H; o, cuando R^{4} es
CH_{3}, R^{5} representa H o F;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{3} representa H.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que R^{1} representa CH_{3}.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} representa H,
2-F ó 3-CN.
5. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} representa H.
6. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} representa CH_{3}.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{5} representa F.
8. Un compuesto según la reivindicación 6, en el
que R^{5} representa H.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} representa CH_{3}; R^{2} representa H,
2-F ó 3-CN; R^{3} representa H;
R^{4} representa H o CH_{3}; y R^{5} representa H.
10. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, el cual es:
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1- ol;
- (2R)-2-({2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1R)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)butil]-amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}-benzo- nitrilo;
\newpage
- (2R)-2-{[2-amino-5-({(1S)-1-[3-(metilsulfonil)fenil]-etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]pentan-1-ol;
- 3-{(1S)-1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil} benzonitrilo;
- (2R)-2-({2-amino-5-[(1-fenilpropil)tio][1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il}amino)-4-metilpentan-1-ol;
- 3-{1-[(2-amino-7-{[(1R)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-amino}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-5-il)tio]etil}-ben- zamida;
- (2R)-2-{[2-amino-5-({1-[3-(trifluorometil)fenil]-etil}tio)[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il]amino}-4-metil- pentan-1-ol;
- (2R)-2-[{2-amino-5-[(1-feniletil)tio][1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il}(metil)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(2-clorofenil)etil]tio}[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[1-(3-metoxifenil)etil]tio}[1,3]-tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-feniletil]tio}[1,3]tiazolo-[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1- ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(2-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-fluoro-4-metilpentan-1-ol;
- (2R)-2-[(2-amino-5-{[(1S)-1-(3-fluorofenil)etil]tio}-[1,3]tiazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)amino]-4-metilpentan-1-ol;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Un compuesto de fórmula (I), según una
cualquiera de la reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como un medicamento.
12. Una formulación farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
afecciones del ser humano en las que es beneficioso el antagonismo
del receptor CX_{3}CR1.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
neurodegenerativos, enfermedad desmielinizante, trastornos
ateroscleróticos cardio y cerebrovasculares, enfermedad arterial
periférica, artritis reumatoide, enfermedades pulmonares tales como
COPD, asma o dolor.
15. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la esclerosis
múltiple.
16. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la
aterosclerosis cambiando la composición de las placas para reducir
el riesgo de ruptura de las placas y de sucesos
aterotrombóticos.
17. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la
aterosclerosis previniendo y/o reduciendo la formación de nuevas
lesiones o placas ateroscleróticas y/o previniendo o ralentizando
la progresión de las lesiones y placas existentes.
18. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, o de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que el procedimiento comprende:
- a)
- Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
- en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la fórmula (I);
- con un compuesto de fórmula (III):
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo saliente; o
- b)
- Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
- en la que R^{1} y R^{2} son como se definen en la fórmula (I) y L^{2} representa un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (V)
- en la que R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definen en la fórmula (I);
- y, cuando sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en uno de sus isómeros ópticos.
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