RO109541B1 - Derivați de dihidro-izochinolină, procedee de obținere și compoziții farmaceutice - Google Patents

Abstract

Prezenta invenție se referă Ia derivați de dihidro-izochinolină, procedee de obținere și compoziții farmaceutice, utilizați ca agenți bronhodilatatori sau pentru inhibarea sau ameliorarea hiperactivității căilor respiratorii, în tratamentul maladiilor obstructive sau inflamatorii, ale căilor respiratorii. Derivații de dihidroizochinolină, conform invenției, au formula structurală I RO 109541 Bl în care R, până la R4 sunt, fiecare, independente alcoxi cu 1 până la 4 atomi de carbon sau esteri hidrolizabili și acceptabili fiziologic ai acestor compuși, precum și săruri de adiție acidă a compușilor sau esterilor acestora. Prezenta invenție se referă la procedee de obținere a unui compus, a unui ester hidrolizabil și acceptabil fiziologic sau a unei sări de adiție acidă a unui astfel de compus sau ester, care cuprinde îndepărtarea grupei de protecție dintr-un compus sub formă 3-hidroxi protejată sau esterificarea unui compus și recuperarea compusului obținut sau a unui ester sub formă liberă sau sub formă de sare de adiție acidă. Un alt obiect al prezentei invenții se referă la compoziții farmaceutice constituite din 0,1 până la 99 % în greutate un derivat de dihidroizochinolină cu formula I, un ester al acestuia sau o sare de adiție acidă a derivatului sau a esterului, împreună cu un diluent sau un suport acceptabil farmaceutic.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de dihidro-izochinolină, procedee de obținere și compoziții farmaceutice, utilizați ca agenți bronhodilatatori sau pentru inhibarea sau ameliorarea hiperactivității căilor respiratorii, în tratamentul maladiilor obstructive sau inflamatorii ale căilor respiratorii.

Se cunosc derivați de izochinolină și dihidro-izochinolină, eventual substituiți, în poziția 3, cu alchil sau fenil, care prezintă proprietăți terapeutice în maladiile obstructive sau inflamatorii ale căilor respiratorii (GB 2213482).

Sunt cunoscuți derivați de izochinolină și anume 3-hidroximetilizochinoline care au o activitate similară papaverinei, în special spasmolitică și cardiovasculară (DE 2246307).

De asemenea, sunt cunoscuți, derivați de dihidro și tetrahidro-izochinoline, care manifestă o pronunțată activitate citostatică (EP 0251361).

Prezenta invenție se referă la derivați de dihidro-izochinolină cu formula generală structurală I:

în care R, până la R₄ sunt fiecare independent alcoxi, cu până la 4 atomi de carbon sau esteri hidrolizabili și acceptabili fiziologic, ai acestor compuși, precum și sărurile de adiție acidă a compușilor sau ale esterilor acestora.

Prezenta invenție se referă la compoziții farmaceutice, constituite din 0,1 până la 99% în greutate un derivat de dehidroizochinolină, cu formula generală I sau un ester al acestuia sau o sare de adiție acidă a acestui derivat sau ester, acceptabilă farmaceutic, împreună cu un diluent sau un suport pentru aceștia, acceptabili farmaceutic.

Prezenta invenție se referă, de asemenea, la un procedeu de obținere a unui compus cu formula generală I, prin îndepărtarea grupei de protecție, dintr-un compus sub formă 3-hidroxi-protejată, urmată de izolarea produsului ca atare sau sub formă de sare de adiție acidă.

Un alt obiect al prezentei invenții îl constituie procedeul de obținere a esterului unui compus cu formula generală I, hidrolizabil și acceptabil fiziologic, prin esterificarea unui compus cu formula generală I, urmată de izolarea esterului ca atare, sub formă liberă sau ca sare de adiție acidă a acestuia.

Compușii conform invenției prezintă, față de cei cunoscuți, avantaj prin faptul că, posedă activitate îmbunătățită ca agenți antiasmatici și au în general un indice terapeutic superior. De asemenea, compușii lărgesc gama de mijloace terapeutice existente, în tratamentul suferințelor de astm.

în compușii cu formula I, grupările alcoxi și radicalii pot avea catenă lineară sau ramificată. în mod obișnuit, ei au catenă lineară. De preferință, R, la R₄ sunt fiecare metoxi.

Prin ester hidrolizabil și acceptabil fiziologic, așa cum este folosit în invenție, se înțelege un ester în care gruparea hidroxi în poziția 3 este esterificabilă și hidrolizabilă, în condiții fiziologice, dând un acid care este, la rândul său, fiziologic tolerabil în dozele care urmează să fie administrate. Termenul este astfel înțeles ca definind forme obișnuite de promedicamente.

Exemple de astfel de esteri cuprinde de exemplu, 3-acetații, cât și 3-benzoații compușilor de formula I.

Compușii de formula I și esterii lor menționați se găsesc atât sub formă liberă, cât și sub formă de sare de adiție. Formele adecvate de sare de adiție acidă, farmaceutic acceptabilă, pentru folosire în conformitate cu invenția de față, cuprinde, de exemplu clorhidrați, oxalați și fumarăți.

Atomul de carbon din poziția 3, al compușilor de formula I, este asimetric.

Compușii conform invenției se găsesc sub formă enantiomerică, ca antipozi optic activi, având configurația /3S/ sau /3R/. Aceștia pot fi reprezentați prin formulele conformaționale IA și IB.

Formula IA reprezintă /3S) enantiomerul, iar formula IB reprezintă /3R/ enantiomerul.

Prezenta invenție se referă atât la enantiomerii individuali /3S/ și /3R/ cât și la amestecuri, de exemplu, amestecuri racemice ale compușilor de formula I, esterii lor și sărurile de adiție acidă, menționate anterior.

în general, pentru folosirea în domeniul farmaceutic, în conformitate cu prezenta invenție, se va prefera /3S/ enantiomerul compusului de formula I.

Compusul preferat de formula I este /3S/3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxifenil)-3-hidroximetil-izochinolină (formula IA: Rj la R₄ sunt toți -OCH₃).

Invenția prevede un compus de formula I, definit ca mai sus, atât sub formă de (3S) enantiomer, de exemplu sub formă pură sau substanțial pură de /3S/ enantiomer (de exemplu, cuprinzând 80% sau mai mult, de preferință 90% sau mai mult, îndeosebi 95 sau 98 sau mai mult din /3S/enantiomerul pur sau esterul hidrolizabil și acceptabil fiziologic al său sau sarea de adiție acidă a unui astfel de compus sau ester.

Enantiomerii individuali ai compușilor conform invenției pot fi obținuți într-o manieră convențională, de exemplu utilizând materii prime, optic active sau prin separarea racemaților obținuți inițial, așa cum se descrie în continuare.

Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de obținere (a) a unui compus cu formula I, prin îndepărtarea grupării de protecție din poziția 3 a unui compus cu formula generală II:

în care R! la R₄ au semnificația din formula I, iar X este o grupare de protecție hidroxi.

în scopul obținerii unui ester hidrolizabil și acceptabil fiziologic (b), al unui compus cu formula I, se esterifică compusul și se recuperează ca atare sau sub formă de sare de adiție acidă.

îndepărtarea grupărilor de protecție hidroxi se poate efectua prin metode cunoscute specialiștilor în domeniu. Astfel de grupe de protecție adecvate pot fi gruparea benzoil sau benzoil substituit, în special 3,5dialcoxibenzoil, în care radicalii alcozi corespund grupărilor R₃ și R₄ din formula I.

Aceste grupări se îndepărtează îndeosebi prin scindare hidrolitică, în prezența hidroxidului de litiu apos și a unui alcanol inferior, la temperaturi cuprinse între o și 50°C.

Esterificarea unui compus conform invenției se poate realiza după metode standard, prin reacția unui compus cu formula generală I cu o halogenură acidă corespunzătoare sau cu anhidridă, în prezența unei baze, ca de exemplu, o amină, sau un carbonat de metal alcalin. Reacția se efectuează într-un 10 solvent sau într-un diluent inert, de exemplu la o temperatură cuprinsă între o și 120°C, în atmosferă inertă.

Dacă produsul obținut prin procedeele menționate cuprinde un amestec de 15 enantiomeri, de pildă, un amestec racemic, enantiomerii individuali se pot separa, prin metode uzuale, de exemplu rezoluție, prin cristalizare, folosind acizi optic activi sau prin cromatografie, folosind o fază staționară 2 0 chiralică, obținându-se enantiomerul /3S/ sau /3R/, sub formă pură sau foarte pură. în mod alternativ, enantiomerii puri se pot prepara direct din materii prime, optic pure, corespunzătoare, de pildă, un compus cu formula II sub formă enantiomerică /3S/.

Derivații hidroxi, protejați de formula II, utilizați ca materii prime, sunt produse noi, care se pot prepara în conformitate cu următoarea schemă de reacție:

în formula Ha, gruparea hidroxi protectoare este 3,5- diȚalcoxi-Q-CJ-benzil.

în formula IV, se constată că gruparea de protecție hidroxi este identică cu gruparea amidică introdusă în prima etapă (c), a schemei de procedeu prezentate. Această schemă se poate adapta, permițând introducerea oricărei alte grupări hidroxi protectoare.

Prima etapă (c), a acestui procedeu, cuprinde reacția dintre compusul III cu un compus cu formula generală V:

în care R₃ și R₄ au semnificațiile din formula I, iar Z este o grupare scindabilă, cu efectuarea concomitentă a esterificării și amidării.

Compușii adecvați, de formula V, cuprind atât halogenuri, în care Z este un halogen, ca de exemplu clor, cât și anhidride, în care Z este 3-(R₃)-5-(R₄)-benzoiloxi.

Reacția se efectuează în mod corespunzător la o temperatură cuprinsă între -20°C și 50°C, într-un solvent sau diluant inert, ca diclormetan și în prezența unei baze, de pildă, o dialchilaminopiridină.

A doua etapă (d), a procedului de obținere a materiei prime corespunzătoare formulei generale Ila, cuprinde cicl izarea deshidratantă a compusului IV.

Această reacție se poate realiza prin metode cunoscute în domeniu, cum ar fi, reacția compusului cu formula generală IV cu o trihalogenură de fosforoxi, în prezența unui solvent sau diluant inert, ca acetonitril, la temperaturi cuprinse între 50°C și temperatura de reflux.

Prin aplicarea procedeelor descrise mai sus, se pot obține compuși, esteri și săruri, de formula I, sub formă racemică. în mod alternativ, plecând cu compusul cu formula III, sub formă de enantiomer pur (S) sau (R), se pot obține compuși de formula I, esteri sau săruri pure (3S) sau (3R).

Materiile prime, necesare obținerii compușilor de formula III (atât sub formă racemică cât și sub formă de enantiomeri(S) și (R) sunt cunoscute în domeniu sau se pot prepara în mod analog cu compușii cunoscuți.

Se dau, în continuare, două exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Prepararea de (3S) 3,4dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5-dimetoxi-fenil)hidroximetilizochinolină. Etapa a. O suspensie de 98,4 g /3S/ 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-3/(3,5-dimetoxibenzoiloxi)metil/-1-(3,5dimetoxifenil)-izochinolină ( formula Ha: toate R_t la R₄ = metoxi), 51 CH₃OH și 207ml hidroxid de litiu apos se agită timp de 12 h, la temperatura camerei. Soluția obținută se concentrează sub presiune redusă, se tratează cu acetat de etil și se spală cu H₂O/carbonat de sodiu. Faza organică se usucă pe carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Reziduul se reia în eter etilic, se cristalizează, se filtrează și se usucă, dând compusul din titlu, cu punct de topire 59 ... 62°C, alfa_D™ = - 55,19° (c= 0,5 în CH₃OH).

Baza liberă obținută se poate salifia și sarea obținută se recristalizează în mod obișnuit. Astfel, compusul din titlu se poate de asemenea prepara sub următoarele forme de sare;

(a) sare de acid maleic: punct de topire 141 ... 142°C, alfa_D*> = +154° (c = 0,5 în CH₃OH);

(b) clorhidrat; punct de topire 202 ... 204°C, alfag²⁰ - ^{+ l66}° «= - °-⁵*%OH);

(c) sare de bisulfat: penet de topire 181 ... 184°C, aZ/âo²⁰ = +152° (c = 0,5 în CH₃OH).

Materia primă, pentru procedeul de mai sus, se prepară în două e&pe, după cum urmează.

Etapa c. 204 g clasară de 3,5dimetoxibenzoil în 700 ml CH₃CSjse adaugă la 86 g /2S/ 2-amino-3-(3,4-Smetoxifenil)propanol/formula III, R, și 3^, ambele = metoxi/ și 4,9 g 4-dimetil-amino^îridină în 159 g trietilamină și 2,3 1 CB)C1₂ la 3°C. Amestecul de reacție se încălzește la temperatura camerei în timp de 12 h, se spală cu soluție apoasă 5% de acid aartric și 10% H₂O/bicarbonat de sodiu și tsa organică se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează sub presiune red;? ’.^ reziduul se cristalizează din eter-etilic. d' ișwodusul /2S/ 2-(3,5-dimetoxibenzoik· liso)-3-(3,4dimetoxifenil)-propil 3.5 C Aam-benzoat/109541 formula IV: R_t la R₄= metoxi/, punct de topire 171 ... 174 °C.

Etapa d. 150 g produs din etapa c, în 134 g triclorură de fosforoxi și 925 ml acetonitril se încălzesc la reflux, timp de 3 h. Solventul se îndepărtează sub presiune redusă, reziduul se tratează cu soluție 10% bicarbonat de sodiu și se extrage cu aeetat de etil. Faza organică se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează sub presiune redusă. Reziduul se purifică cromatografie pe silicagel, folosind hexan/acetat de etil (1:1) ca fază mobilă, dând materia primă pentru etapa a, cu punct de topire 101 ... 108°C. Amestecul racemic 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-(3,5dimetoxifenil)-3-hidroximetilizochinolină se prepară analog cu procesul de mai sus, plecând de la 2-amino-3-(3,4-dimetoxifenil)-propanol racemic în etapa c, punct de topire pentru clorhidrat = 214 ... 217°C.

Exemplul 2. Prepararea de /3S/ 3,4dihidro-l-(3,5-diizopropiloxifenil)-3hidroximetil-6-izopropiloxi-7-metoxiizochinolina. Compusul din titlu se prepară analog cu metodele descrise în exemplul 1, dar folosind clorură de 3,5-diizopropiloxibenzoil și /2S/2-amino-3-(3-izopropiloxi-4-metoxifenil)propanol, ca materii prime în etapa c. Alfa₀™ pentru bază liberă = + 155° (c= 0,5 în metanol).

Compușii cu formula I, esterii lor hidrolizabili și acceptabili fiziologic și sărurile lor de adiție acidă, acceptabile farmaceutic, denumiți convenționali împreună Compuși I, esteri și/sau săruri P.A., prezintă activitate farmacologică, fapt pentru care sunt indicați ca agenți farmaceutici, de pildă în terapie. în special, ei prezintă proprietăți bronhodilatatoare, pentru profilaxia astmului, precum și proprietăți antiinflamatorii.

Aceste proprietăți pot fi demonstrate prin teste standard in vivo și in vitro, după cum urmează.

Exemplul A. Activitatea bronhodilatatoare.

1. Activitate bronhospasmolitică in vitro.

l.a. Relaxarea mușchiului moale traheal la cobai.

Experimentul s-a efectuat pe Cobai (Dunkin-Hartley de 350 - 500 g care se ucid cu Pentothal (100 mg/kg i.p.). Traheea se diseacă și se scoate o secțiune lungă de 2...3 cm. Traheea se tranșează în plan transversal ca plăci la cartilagiile alternate astfel ca să rezulte inele de țesut groase de 3 ... 5 mm. Inelele de la proximități se aruncă. Inelele se dispun vertical pe suporturi din oțel inoxidabil, din care unul este fixat la baza unei băi organice, celălalt fiind atașat de un transductor izometric. Inelele se cufundă în soluție Krebs (compoziție în mM:25 NaHCO₃, 113 NaCl, 4,7 KC1, 1,2 MgSO₄.7H₂O, 1,2 KH₂PO₄, 2,5 CaCl₂, 11,7 glucoză) la 37 °C și se gazează cu O₂/CO₂ (95:5, vol/vol). Inelele preparate astfel,preîncărcate cu 1 g, generează un ton spontan și după o perioadă de echilibrare (45 ... 60 min), se relaxează mult la adăugare de medicamente spasmolitice. Pentru asigurarea activității spasmolitice, substanțele testate se dizolvă în ser fiziologic și se adaugă în cantități crescânde în baia organică, la intervale de 5 min, dând o curbă cumulativă de concentrație - efect.

în modelul de testare de mai sus „Compuși I, esteri și săruri P.A., produc relaxarea legată de concentrație a preparatelor de inel traheal de cobai, la concentrații de la circa 0,001 la 1,0 μίΑ. Nu se produce nici un fel de relaxare prin izoprenalină și relaxarea este complet oprită prin spălare.

1. b. Relaxarea bronhiei umane. Testul se execută în mod analog cu textul l.a. de mai sus, dar folosind inele de bronhie umană, disecate din plămân, preluate dintr-un țesut de carcinom. Materialul disecat este imediat folosit sau mai întâi cufundat în ser total de vițel, conținând DMSO (1,8 μ), congelat încet la -70°C și păstrat în azot lichid la -190°C. Pentru folosire, inelele stocate sunt lăsate să se dezghețe timp de 30 min, la temperatura camerei și timp de 3 min la 37°C. în modelul de testare de mai sus Compuși I, esteri și săruri P.A. produc relaxare legată de concentrație a preparatelor de inele bronhiale, umane, la concentrații de la 0,1 la 10,0 μΜ.

2. Activitate bronhodilatatoare in vivo. Cobai (Dunkin-Hartley, mascul, 400 ... 600 g) se anesteziază cu fenolbarbital (100 mg/kg i.p.) și pentobarbital (30 mg/kg i.p.) și se paralizează cu galamină (10 mg/kg i.p.). Animalele sunt ventilate cu o canulă traheală (10 ml/kg, 1Hz), cu un amestec de aer și oxigen (1:1 vol/vol). Presiunea arterială și rata cardiacă se înregistrează la artera carotidă. Ventilarea se controlează cu un transductor de curgere Fleisch, în serie cu circuitul inspirator. Când se fac măsurători de curgere, modificările de presiune concomitente, în tor ace, sunt direct controlate printr-un instrument( trochar) intratoracic, care permite înregistrarea presiunei diferențiale la trahee. De la această informație, în legătură cu curgerea și cu presiunea diferențială, sunt calculate rezistența (RJ și complianța (C_dyn), folosindu-se un analizor respiratoriu digital, pentru fiecare ciclu respiratoriu. Se administrează Bombesin (300 ... 600 mg/kg, ca o injecție de bolus intravenos, provocând astfel un bronhospasm, care persistă câteva minute. După ce bronhospasmul a produs un platou (la 1 ... 2 min), substanța testată este introdusă în vena jugulară, printr-o canulă de introducere. Reacția bronhodilatatoare este luată ca reducere procentuală (măsurată atât la 1 cât și la 3 min) a reacției maxime față de bombesină.

Modelul de testare de mai sus,Compuși I, esteri și săruri P.A. determină o reacție bronhodilatatoare semnificativă, la doze de la circa 0,01 la circa 0,1 mg/kg i.v.

Exemplul B. Suprimarea hiperreactivității căilor respiratorii. Animale tratate cu PAF.

Cobaii se anesteziază și se pregătesc pentru înregistrarea funcției pământului, așa cum este descris în exemplul A 2, de mai sus. O injecție intravenoasă, de doză mică, de histamină (1,0 ... l^g/kg) stabilește sensibilitatea căilor respiratorii față de spasmogene. După infuzia de PAF (factorul de activare al plăcuțelor) timp de o oră, (doză totală = 600 mg/kg) injecția de doză mică de bombesină, timp de 20 min, după oprirea infuziei, pune în evidență dezvoltarea hiperreactivității căilor respiratorii, care este exprimată ca diferență-pereche dintre amplitudinea răspunsului maxim, înainte și după expunere la PAF.

La administrarea de Compuși I, esteri și Săruri P.A.'¹, prin infuzie în timpul expunerii la PAF, la doze de la circa 0,01 la circa 0,1 mg/kg, se observă suprimarea hiperreactivității căilor respiratorii, indusă prin PAF.

în plus față de cele precedente, testarea farmacologică, în general indică faptul că, Compușii I esterii și sărurile P.A. prezintă o marcantă și surprinzătoare îmbunătățire legată de scopurile terapeutice urmărite, în comparație cu alți compuși cunoscuți, de pildă cu cei cu structură asemănătoare, prezintă influență redusă asupra răspunsului de comportament, adică la șoarecii masculi OFA și/sau efect cardiovascular secundar, redus, de exemplu în legătură cu parametrii hemodinamici. Compușii I, esterii și sărurile P.A . prezintă de asemenea avantaj dacă sunt puse în valoare în cercetări asupra tolerabilității la toxicitate acută, făcute pe câine și pe primate.

Ținând seama de activitatea lor bronhodilatatoare, Compușii I, esterii și sărurile P.A. sunt utile și ca bronhodilatatoare, de pildă, pentru tratamentul bronhoconstricției (cronică sau acută). Ca bronhodilatatoare sunt deosebit de utile, pentru tratamentul simptomatic la maladii care obstrucționează sau inflamează căile respiratorii.

Ținând seama de activitatea lor la inhibarea hiperreactivității căilor respiratorii sau la diminuarea hiperreractivității bazale sau a căilor respiratorii în funcțiune, Compușii I, esterii și sărurile P.A. sunt utile în tratamentul profilactic al maladiei care obstrucționează sau inflamează căile respiratorii. Astfel, Compușii I, esterii și sărurile P.A. se pot folosi profilactic, în mod convenabil, prin administrare continuă și regulată, pe perioade de timp mai lungi, pentru a asigura protecția avansată față de repetarea atacului bronhoconstrictor, apărut după maladia obstructivă sau inflamatoare a căilor respiratorii, incluzând asemenea afecțiune specifică, ca cele menționate mai jos, sau pentru controlul, restricția sau revenirea stării bazale a acestei boli.

Cuvintele tratament și tratare, cum se folosesc în descrierea de față și în revendicări, în legătură cu maladia obstructivă sau inflamatoare a căilor respiratorii, trebuie prin urmare să se înțeleagă că, semnifică atât modurile simptomatice cât și cele profilactive ale tratamentului sau ale terapiei, cum se menționează mai sus.

în conformitate cu cele precedente, invenția de față mai prevede: (IA) o metodă pentru efectuarea bronhodilatării, într-un subiect care o necesită, această metodă cuprinzând administrarea acestui subiect cu o cantitate eficace dintr-un Compus I, esteri sau sare P.A., precum și (IB) o metodă pentru tratarea, de pildă inhibarea sau ameliorarea hiperreactivității căilor respiratorii la un subiect care are nevoie, această metodă cuprinzând administrarea, la acest subiect a unei cantități eficace dintr-un Compus I, ester sau sare P.A..

Compuși I, esteri sau sare P.A., conform invenției, pot fi utilizați pentru tratamentul maladiei obstructive sau inflamatorii a căilor respiratorii, cuprinzând astma, pneumoconioza și maladia cronică obstructivă a căilor respiratorii (COAD) cât și exacerbarea hiperreactivității căilor respiratorii, drept consecință a unei alte terapii medicamentoase.

Invenția de față mai prevede în special și o metodă pentru tratarea de astm, de oricare tip sau geneză. Se aplică atât la astma intrinsecă cât și, în mod special, celei extrinsece. Se aplică îndeosebi tratamentul astmei alergice (atopică, adică IgE-mediată).

Invenția de față mai prevede de asemenea o metodă, de pildă cum este definită mai sus (IA), pentru tratarea bronhoconstricției cronice sau acute sau a obstrucției căilor respiratorii, cât și a maladiilor sau a condițiilor caracterizate prin această bronhoconstricție, de pildă, maladia cronică obstructivă pulmonară (COPD), incluzând bronșită cronică și emfizem sau dispnee pulmonară, asociată cu aceasta.

Dozarea folosită la practicarea diferitelor metode ale prezentei invenții, va varia, depinzând, de pildă, de condiția specială ce urmează să fie tratată, de tipul de Compus I, ester și sarea S.A., folosite, de modul de administrare și de terapia dorită. în general însă, o doză zilnică, indicată pentru administrare orală, îndeosebi ca agent bronhodilatator sau ca agent pentru inhibarea sau ameliorarea hiperreactivității căilor respiratorii, de pildă, pentru folosire în maladii sau situații, așa cum sunt descrise mai înainte, îndeosebi pentru folosire în maladia obstructivă sau inflamatoare a căilor respiratorii, în special astmă, se vor găsi în intervalul cuprins între circa 10 și cifra 200 mg, mai ales între circa 50 și 100 mg, administrată convenabil o dată sau în doze împărțite de 2 la 4 pe zi, sub formă cu eliberare continuă. Formele de doză unică, pentru administrare orală, cuprind astfel, în mod convenabil, de la circa 2,5 la circa 200, îndeosebi de la circa 12,5 la circa 50 sau 100 mg din Compusul I, esterul sau sarea P.A. împreună cu un diluant sau material de suport farmaceutic, acceptabil pentru aceasta.

Compușii I și esterii se pot administra sub formă de bază liberă sau sub formă de sare de adiție acidă, farmaceutic acceptabilă. Aceste săruri (adică Săruri P.A.) prezintă același ordin de activitate ca și bazele libere.

Compușii I, esterii și sărurile P.A. se pot administra prin orice mijloc obișnuit, potrivit sau corespunzător cu situația sau cu maladia ce urmează să fie tratată, de pildă, nazal, enteral, topic, oral, de pildă, sub formă de tabletă sau de capsule sau parenteral, de pildă, sub formă de soluții sau de suspensii injectabile. Se pot de asemenea administra îndeosebi, pe cale pulmonară, mai ales atunci când urmerază să fie tratate maladiile sau starea căilor respiratorii, de pildă pentru efect bronhodilatator sau pentru inhibarea sau ameliorarea hiperreactivității căilor respiratorii.

în conformitate cu cele precedente, invenția de față mai prevede o compoziție farmaceutică cuprinzând un Compus I, ester sau sare S.A. împreună cu un diluant sau cu un material de suport farmaceutioc, acceptabil pentru acestea, de pildă, pentru folosirea în orice fel de metodă definită mai sus. Aceste compoziții se pot prepara în mod obișnuit.

Claims (8)

1. Revendicări

   1. Derivați de dihidro-izochinolină, caracterizați prin aceea că au formula structurală I:

   în care: R, până la R₄ sunt fiecare, independent alcoxi, cu 1 până la 4 atomi de carbon sau esteri hidrolizabili și acceptabili fiziologic ai acestor compuși, precum și sărurile de adiție acidă ai compușilor sau 5 esterilor acestora.
2. 2. Compuși conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că au formula generală structurală (I), în care Rj până la R₄ sunt fiecare metoxi, sau esteri ai acestor 10 compuși hidrolizabili și acceptabili fiziologic, precum și săruri de adiție acidă ai compușilor sau esterilor acestora.
3. 3. Compuși conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea ca sunt de 15 formă /3S/ enantiomeră, esteri ai acestor compuși hidrolizabili și acceptabili fiziologic, precum și săruri de adiție acidă ale compușilor sau esterilor acestora.
4. 4. Derivați de dihidro-izochinolină, 20 conform revendicării 1, caracterizați prin aceea ca sunt /3S/3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l(3,5-dimetoxifenil)-3-hidroximetil-izochinolina sau o sare de adiție acidă a acestuia.
5. 5. Derivați de dihidroizochinolină, 25 conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt /3S/ 3,4-dihidro-l-(3,5-diizopro16 piloxifeniI)-3-hidroximetil-6-izopropiloxi-7metoxi-izochinolină sau o sare de adiție acidă a acestuia.
6. 6. Compoziție farmaceutică, caracterizată prin aceea că, conține de la 0,1 până la 99% în greutate un derivat de dihidroizochinolină, cu formula I sau un ester al acestuia, sau o sare de adiție acidă a acestui derivat sau ester, împreună cu un diluant sau un suport pentru acesta, acceptabili farmaceutic.
7. 7. Procedeu de obținere a unui compus cu formula generală I, sau a unei sări de adiție acidă a acestuia, caracterizat prin aceea că se îndepărtează gruparea de protecție dintr-un compus sub formă 3-hidroxi protejată, definit ca în formula I, după care se izolează produsul sub formă liberă sau sub formă de sare de adiție acidă.
8. 8. Procedeu de obținere a unui ester cu formula generală I hidrolizabil și acceptabil fiziologic sau a unei sări de adiție acidă a acestuia, caracterizat prin aceea că se esterifică un compus cu formula generală I, după care se izolează esterul sub formă liberă sau sub formă de sare de adiție acidă.

   Președintele comsiei de examinare: chim. Novac Maria Examinator: chim. Gruia Amelia

   Grupa 12