FI90865B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90865B FI90865B FI890072A FI890072A FI90865B FI 90865 B FI90865 B FI 90865B FI 890072 A FI890072 A FI 890072A FI 890072 A FI890072 A FI 890072A FI 90865 B FI90865 B FI 90865B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compound
- alkoxy
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
90865 MENETELMÄ FARMASEUTTISESTI KÄYTTÖKELPOISTEN ISO-KINOLIINIJOHDANNAISTEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV FARMACEUTISKT ANVÄNDBARA ISO-QUINOLINE DERIVAT 5
Keksintö koskee menetelmää uusien farmaseuttisesti käyttökelpoisten, isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi .
Tekniikan tason osalta viitataan julkaisuihin 10 GB 645139 ja FR 1 362 765, joissa on kuvattu erilaisten isokinoliinijohdannaisten valmistusta. Edelleen julkaisussa EP 251 361 on kuvattu farmaseuttisesti aktiivisia di- ja tetrahydroisokinoliinijohdannaisia ja julkaisussa US 4 018 927 on kuvattu farmaseuttisesti 15 aktiivisia papaveriinialkaloideja.
Esillä oleva keksintö liittyy uusiin isokino-liiniyhdisteisiin, joilla on kaava I, R, R2 25 (I) 30 r7 R® R9 jossa R1 on vety tai C3 4alkyyli; R2 on vety ja 35 R3 on vety tai C14alkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä pisteviivalla esitetyn lisäsidoksen; 2 R4 on vety, C14alkyyli tai fenyyli; R5 on metoksi tai etoksi; R6 on vety, hydroksi, C14alkoksi, hydroksi (C2_4alkoksi) tai (C14alkoksi)-(C2 4alkoksi); 5 R? ja Re tarkoittavat toisistaan riippumatta C14alkoksia tai (C^alkoksi)-(C2_4alkoksia); ja R9 on vety tai halogeeni; sekä tällaisten yhdisteiden happoadditiosuoloihin.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä alkyyliryhmät 10 ja -yksiköt voivat olla haaroittuneita tai suoraketjui-sia. Ne ovat edullisesti suoraketjuisia. Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
Seuraavat kaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyt ovat edullisia joko yksittäisesti tai minä 15 tahansa yhdistelmänä tai alayhdistelmänä: 1) R2 ja R3 muodostavat yhdessä lisäsidoksen.
2) R5 on metoksi.
3) R6 on muu kuin vety. R6 on edullisesti hydroksi, metoksi, etoksi, β-hydroksi-etoksi tai C^alkoksi-etok- 20 si. Rx on edullisemmin metoksi.
o 4) R? ja Re ovat identtisiä. Ne ovat toisistaan riippumatta sopivasti (C1_4alkoksi)-(C2.4alkokseja), esim. (C7_ 4alkoksi)-etokseja. Ne ovat edullisesti samanlaisia (Cx_ 4alkoksi)-(C24alkokseja), esim. (Cwalkoksi)-etokseja.
25 Kun R9 on halogeeni, se on edullisesti kloori tai bromi, erityisesti bromi.
R5, R6, R? ja Re ollessa hydroksi-(C2.4alkoksi)-ja (C14alkoksi)-(C2.4alkoksi)-ryhmiä niin hydroksi/(C14 alkoksi)-yksikön ja (C2_4alkoksi)-yksikön happiatomin 30 välillä on ainakin kaksi hiiliatomia.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden eräässä ryhmässä R9 on vety.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla sekä vapaassa muodossa että happoadditiosuolan muodossa. 35 Sopivia farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-lamuotoja, jotka on tarkoitettu myöhemmin kuvattavaa käyttöä varten, ovat esim. hydrokloridi-, oksalaatti-
II
90865 3 ja fumaraattisuolat.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R2 ja R3 eivät muodosta lisäsidosta ja joissa [R: ja R2] ja/tai [R3 ja R4] ovat erilaisia, omaavat optista isomeriaa.
5 Vastaavasti sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituentit R3-R8 sisältävät yhden tai useamman asymmetrisen hiiliatomin, omaavat myös optista isomeriaa. Esillä olevan keksinnön piiriin kuuluu sekä yksittäiset isomeeriset muodot että niiden seokset, esim.
10 raseemiset ja diasteromeeriset seokset, ellei toisin mainita.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ollessa edellä mainitussa isomeerisessä muodossa yksittäiset isomeerit voidaan saada konventio- 15 naaliseen tapaan, esim. käyttämällä optisesti aktiivisia lähtöaineita tai erottamalla muodostuneet seokset esim. konventionaalisten kromatografiamenetelmien avulla .
Esillä oleva keksintö tuo esiin menetelmän 20 kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä : a) kaavan II mukaiselle yhdisteelle, "l «2' 25 Rs*
NH
30 ° (II> Λ 35 Rg R9 4 jossa R2' on vety ja R3' on vety tai C14alkyyli; R5* ja Rg’ tarkoittavat samaa kuin R5 ja R6 kaavan I yhteydessä, ehdolla, että mahdolliset hydroksiryhmät ovat suojatussa muodossa; ja R1# R4, R?, Rg ja Rg tarkoittavat samaa 5 kuin kaavassa I; suoritetaan dehydratoiva syklistäminen ja, tarvittaessa, R5' ja R6' substituenteista poistetaan suojaryhmät vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai Cwal-kyyli; tai 10 b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vetyjä, dehydrataan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä lisäsidoksen; ja otetaan talteen saatu kaavan I mukainen yhdiste 15 vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.
Menetelmävaihe a) voidaan suorittaa tekniikan tasosta tunnetulla tavalla, esim. antamalla kaavan II mukaisen yhdisteen reagoida fosforioksitrihalidin kanssa inertissä liuottimessa tai laimennusaineessa, kuten 20 asetonitriilissä, esim. lämpötilassa 50°C - refluksoin-tilämpötila. Haluttaessa sellaisia lopputuotteita, joissa R6 ja/tai R? sisältävät hydroksiyksikön, lähtöaineen hydroksiryhmän (ryhmien) täytyy olla suojatussa muodossa. Sopivia suojaryhmiä ovat mitkä tahansa tunne-25 tut ja yleisesti käytetyt suojaryhmät kuten Cwalkoksi-ryhmät, kuten metoksi. Menetelmävaiheessa a) esitetty suojaryhmien poistovaihe käsittää siten Cx_4alkoksiyksi-kön lohkaisun kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Rs ja/tai R6 on C^alkoksi tai (C^alkoksiJ-fC^alkoksi), 30 vastaavien kaavan I mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R5 ja/tai R6 on hydroksi tai hydroksi-(C2_4alkoksi). Valitsemalla sopivat suojaryhmät ja reaktio-olosuhteet voidaan saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa hydroksiryhmän sisältävät substituentit ovat 35 Rs:nä ja/tai R6:na.
Menetelmävaiheen b) lähtöaineet voidaan saada menetelmävaiheen a) mukaisesti. Dehydraus voidaan
II
90865 5 suorittaa millä tahansa tunnetulla tavalla, esim. käyttämällä sopivaa katalyyttiä, kuten Pd/hiili, toteuttamalla reaktio inertissä liuottimessa tai laimennus-aineessa inertissä atmosfäärissä 100°-250°C lämpötilas-5 sa.
Menetelmävaiheessa a) tarvittavat kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnettujen lähtöaineiden kanssa, esim. antamalla kaavan III mukaisen yhdisteen, 10
COX
is <m> *7 R® R9 jossa X tarkoittaa lohkeavaa ryhmää tai atomia, esim.
20 halogeeniatomia, kuten klooria, reagoida kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, *1 dj· «j· r4 30 jossa Rz' ja R3' tarkoittavat samaa kuin kaavassa II ja R5 ja R6 on suojattu tarvittaessa. Reaktio voidaan suorittaa esim. inertissä väliaineessa, kuten CH2C12 käyttäen sopivaa emästä, esim. kun X = Cl, niin esim. alka-limetallihydroksidia, kuten NaOH, 0°-50°C lämpötilassa.
35 Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on farmakologista aktiivisuutta ja ne ovat tämän vuoksi 6 käyttökelpoisia farmaseuttisina aineina, esim. terapiaa varten. Ne ovat erityisen hyödyllisiä keuhkoputkia laajentavina ja astmaa ennalta ehkäisevinä aineina, kuin myös eosinofiilistä akkumulaatiota inhiboivina 5 aineina, esim. inflammatoristen hengitystiesairauksien, erityisesti astman, hoidossa, kuin myös sellaisten muiden tautien ja tilojen hoidossa, joille on tunnusomaista, tai joiden etiologiaan kuuluu, sairaalloinen eosinofiilinen akkumulaatio. Nämä ominaisuudet voidaan 10 osoittaa in vivo ja in vitro standardi farmaseuttisilla kokeilla, esim. seuraavasti:
ESIMERKKI A: KEUHKOPUTKIA LAAJENTAVA AKTIIVISUUS
1.Bronkospasmolyyttinen aktiivisuus in vitro 15 Henkitorvi poistetaan vastatapetuista marsuis ta (Dunkin-Hartley 350-500 g) ja leikellään poikittais-tason suuntaisesti saaden n. 3-5 mm leveitä kudosren-kaita. Yksittäiset renkaat asetetaan vertikaalisesti ruostumattomien terästukien päälle, joista yksi on 20 kiinnitetty elinhauteen pohjaan ja toinen on liitetty isometriseen transducer-laitteeseen. Renkaita pidetään Krebs-liuos- hauteessa (ainekokoomus mM: NaHC03 25, NaCl 113, KC1 4.7, MgS04.7H20 1.2, KH2P04 1.2, CaCl2 2.5, glukoosi 11.7) 37 °C lämpötilassa ja hauteeseen johde-25 taan 02/C02~kaasua (95:5, v/v). Näin valmistetut renkaat, joita on kuormitettu 1 g, jännittyvät spontaanisti ja, tasapainottumisjakson jälkeen (45-60 min.), re-laksoituvat tasaisesti lisättäessä spasmolyytisiä lääkkeitä. Jännitystä voidaan kasvattaa lisäämällä karbako-30 lia (10 5M) tai histamiinia (10"4M). Spasmolyyttisen aktiivisuuden varmistamiseksi testiaineet liuotetaan fysiologiseen suolaliuokseen ja ne lisätään kasvavina pitoisuuksina elinhauteeseen 10 min välein kumulatiivisen konsentraatio-vaikutuskuvaajan aikaansaamiseksi.
35 Edelläolevassa koemallissa kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat aikaansaavat marsun henkitorviren- I! 90865 7 gasleikkeiden konsentraatiosta riippuvan relaksoitumi-sen supistuksen aikaansaavaan aineeseen katsomatta n. 10'7-10*5 M suuruisina pitoisuuksina.
2. Keuhkoputkia laajentava aktiivisuus in vivo 5 Marsut (Dunkin-Hartley, <J, 400-600 g) nukute taan fenobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) ja pentobar-bitaalilla (30 mg/kg i.p.) sekä halvaannutetaan galla-miinilla ( 10 mg/kg i.m.). Eläinten hengitys toteutetaan henkitorvikanyyIin kautta (10 ml/kg, 1Hz). Veren-10 paine ja sydämen lyöntinopeus määritetään karotidival-timosta. Hengitystä tarkkaillaan Fleisch flow transdu-cer-laitteella, joka on kytketty sisäänhengityskierron yhteyteen. Virtauksen mittauksen yhteydessä monitoroidaan samanaikaiset paineenmuutokset rintakehässä suo-15 raan rinnansisäisen troakaarin avulla, jolloin on mahdollista osoittaa paine-ero henkitorveen nähden. Tästä informaatiosta lasketaan resistanssi ja kimmovastus jokaiselle sisäänhengitykselle.
Jatkuva laskimonsisäinen bombesiini-infuusio 20 (50-100 ng/kg/min) indusoi pitkittyneen keuhkospasmin.
Koeaineen kapasiteettia aikaansaada vastakkainen vaste, kun se annetaan intraduodenaalisesti kooltaan 12 suuruisen metallineulan kautta, joka on kiinnitetty kuren-nauha(purse string)sidonnalla läpileikatun duodenumin 25 periferaaliseen päähän, pidetään tehokkuuden mittana relaksoivan vaikutuksen aikaansaamisessa muodostuneeseen keuhkospasmiin.
Keuhkoputkia laajentava vaste määritetään maksimaalisen bombesiinivasteen prosentuaalisena vähe-30 nemisenä mitattaessa säännöllisin välein 64 minuuttiin saakka.
Edellä esitetyssä koemallissa kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on havaittu olevan annok-35 sesta riippuva vastavaikutus keuhkospasmiin n. 0.1 - n.
20.0 mg/kg int. duod. suuruisina annoksina.
8 ESIMERKKI B: HENGITYSTEIDEN HYPERREAKTIIVISUUDEN SUP-
PRESSIO
PAF-käsitellyt eläimet
Marsut nukutetaan ja valmistellaan edellä 5 esitetyn esimerkin A.2. mukaisesti keuhkotoimintojen rekisteröintiä varten. Alhainen annos bombesiiniä (240 ng/kg) laskimon sisäisesti injektoituna aikaansaa hengitysteiden herkistymisen spasmogeeneille. Tätä seuraa-va PAF-infuusion (platelet activating factor, veri-10 hiutaleita aktivoiva tekijä), joka kestää 1 h ajan (kokonaisannos = 600 ng/kg), jälkeen toistettu bom-besiini-injektio alhaisena annoksena aikaansaa hengitysteiden hyperreaktiivisuuden kehittymisen, mikä voidaan ilmaista sopivasti ennen PAF-antoa saadun vasteam-15 plitudin ja PAF-annon jälkeen saadun vasteamplitudin erotuksen avulla.
Annettaessa kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoaddi-tiosuoloja infuusiona PAF-annon aikana n. 0.1 - n. 100 20 mg/kg suuruisina annoksina havaitaan hengitysteiden hyperreaktiivisuuden induktion supressio.
ESIMERKKI C: EOSINOFIILIAKKUMULAATION INHIBITIO
Marsuihin (Dunkin-Hartley 400-600 g) injek-25 toidaan intraperitoneaalisesti 10pg/kg PAF. Toimenpide aikaansaa keuhkoeosinofiilian.
Eläimet tapetaan pentobarbitaalilla (100 mg/kg i.p.) 24 h myöhemmin. Henkitorvi saatetaan esiin ja kanuloidaan sekä hengitystiehyet pestään saattamalla ja 30 sitten imemällä 10 ml puskuroitua modifioitua Tyrode-liuosta (x6) (ainekokoomus mM: NaHC03 11.9, NaCl 136.9, KC1 2.7, Na2HP04 0.4, glukoosi 5.6, EDTA 19.8; proteiini % w/v = gelatiini 0.1, BSA 0.5; pH arvoon 7.4 2N NaOH avulla). Kokonaisnesteentalteenotto yltää tavallisesti 35 80 %.
Solususpensiot konsentroidaan sentrifugoimalla alhaisella nopeudella (200 g 10 min) ja saatu solupel- 90865 9 letti uudelleensuspendoidaan 1 ml modifioituun Tyrode-liuokseen. Solujen kokonaismäärän laskenta suoritetaan hemosytometrillä laimentamalla 10μ1 solususpensiota 90μ1 Turks-nesteeseen. Differentiaalisolulaskenta suo-5 ritetaan sivelyvalmisteista, jotka on kiinnitetty 100 % metanolilla ja värjätty Leishman väriaineella. Ainakin 500 solun sivelyvalmisteet lasketaan 1000 kertaisena vahvistuksella solutyyppien erottamiseksi.
Testiyhdiste annetaan 7 päivän aikana vaih-10 televina konsentraatioina 1 mg/kg s.c. suuruisina määrinä. PAF annetaan 5 päivän kuluttua koeyhdisteen annon aloittamisesta.
Edellä esitetyssä koemallissa kaavan I mukaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoad-15 ditiosuolojen n. 0.1 - n. 200 mg/kg/päivä s.c. suuruisten määrien annon ennen PAF-antoa havaitaan vähentävän keuhkoeosinofiiliakkumalaatiota verrattuna käsittelemättömiin kontrolleihin.
Edellä esitetyssä esimerkissä A kuvatuilla 20 koemenetelmillä osoitetun keuhkospasmolyyttisen aktiivisuuden perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuo-lat ovat hyödyllisiä keuhkoputkia laajentavina aineina esim. obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystie-25 sairauden, kuten astman, pölykeuhkon tai keuhkoputkentulehduksen, symptomaattisessa hoidossa. Edellä esitetyssä esimerkissä B kuvatuilla koemalleilla osoitetun aktiivisuuden a) inhiboida yliherkkien kohteiden allergeenistä tai muusta aiheuttajasta, joka aikaansaa yli-30 herkkyysreaktion (esim. PAF-aiheuttajan indusoimasta hyperreaktiivisuudesta ja hengitysteiden obstruktios-ta), aiheuttamaa akuuttia vastetta, b) supressoida kohdan a mukaisen aiheuttajan aikaansaamaa hengitysteiden hyperreaktiivisuuden kehittymistä, sekä c) vähentää 35 basaalia, tai meneillään olevaa, hengitysteiden hyper-reaktiivisuutta; perusteella kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoad- 10 ditiosuolat ovat hyödyllisiä obstruktiivisten tai inflammatoristen hengitystiesairauksien profylaktisessa hoidossa, esim. pölykeuhkon ja erityisesti astman hoidossa.
5 [Lisätietojen saamiseksi edelläolevissa koh dissa a), b) ja c) esitettyyn ja niiden profylaktiseen käyttökelpoisuuteen inflammatoristen hengitystiesairauksien hoidossa katso esim.: Altounyan, Clin. Allergy (supp.) H), 481-489 (1980); Morley et ., Lancet 10 ii, 1142-1144 (1984); Mazoni et ai., J. Physiol., 365, 107 P (1985); Traietti et ai., Respiration, 46, 62-63 (1984); Taytard et ai., Am. Rev. Respiratory Disease, 134, 983-985 (1986); Szezeklik et ai., Thrombosis and Hematosis, 56, 283-287 (1986); Basran et ai., Clin.
15 Allergy, 14, 75-79 (1984); Karlsson et ai., Brit. J. Clin. Pharmacol. 27, 371-374 (1985); ja Mazzoni et ai., Brit. J. Pharmacol., 86, 571 P (1985)].
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja 20 voidaan käyttää jatkuvasti annettuna lisäämään suojaa obstruktiivisesta tai inflammatorisesta hengitysteiden sairaudesta, esim. astmasta, aiheutuvan keuhkoputken kuristumakohtauksen uusiutumisen ehkäisemiseksi; tai tällaisen taudin perustilan kontrollointiin, rajoit-25 tamiseen tai poistamiseen, esim. astman ja astmakohtauksen perussyiden kontrollointiin, rajoittamiseen tai poistamiseen. Esillä olevassa selitysosassa ja vaatimuksessa käytetyillä sanoilla "hoito" ja "hoitaminen" käsitetään sekä profylaktiset että symptomaattiset 30 muodot ellei toisin mainita.
Edellä esitetty huomioiden esillä oleva keksintö liittyy: I. Menetelmään obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystiesairauden hoitamiseksi tällaista hoitoa 35 tarvitsevassa kohteessa, jossa menetelmässä mainitulle kohteelle annetaan vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää hap- 90865 11 poadditiosuolaa, esim.: la. Menetelmään keuhkoputkien laajentumisen aikaansaamiseksi tällaista hoitoa tarvitsevassa kohteessa (esim. kohteella on obstruktiivinen tai inflammatorinen hengi- 5 tysteiden sairaus tai hengitystieobstruktio, johon kuuluu krooninen tai akuutti obstruktio, mikä esim. esiintyy edellä esitettyjen sairauksien, häiriöiden tai tilojen symptomatologiassa), jossa menetelmässä mainitulle kohteelle annetaan keuhkoputkia laajentavasti 10 vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa; tai lb. Menetelmään obstruktiivisen tai erityisesti inflammatorisen hengitysteiden sairauden profylaktiseksi hoitamiseksi tällaista hoitoa tarvitsevassa kohteessa 15 (esim. lisäsuojahoito akuuttia hengitysteiden obstruk-tiota, esim. keuhkospasmia, joka esim. esiintyy edellä esitettyjen sairauksien, häiriöiden tai tilojen symptomatologiassa, vastaan), jossa menetelmässä mainitulle kohteelle annetaan profylaktisesti vaikuttava määrä 20 kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Vaihtoehtoisesti tuodaan esiin: II. Kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola käytettäväksi farmaseut-25 tisena aineena, esim. käytettäväksi obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystiesairauden hoidossa, esim. käytettäväksi edellä kuvatuissa kohdissa I, Ia tai Ib esitetyissä menetelmissä.
Edellä kuvatuissa kohteissa I-Ib määritelty 30 menetelmä sopii erityisesti minkä tahansa tyyppisen tai mitä tahansa alkuperää olevan astman hoitoon. Se on käyttökelpoinen sekä sisä-että, erityisesti, ulkosyntyisen astman tapauksessa. Se on erityisen sopiva allergisen astman, joko atooppisen (so. IgE-välitteinen) 35 tai ei-atooppisen astman, kuin myös esim. bronkiittisen astman, tyymisen astman, liikunnan aiheuttaman astman, ammatin aiheuttaman astman, bakteeri-infektion aiheut- 12 tämän astman ja muiden ei-allergisten astmojen hoitoon. Astmahoidolla käsitetään myös sellaisten kohteiden hoito, joiden ikä on vähemmän kuin 4 tai 5 vuotta ja joilla on vinkumisoireita erityisesti öisin ja jotka on 5 diagnosoitu tai ovat diagnosoitavissa "vinkuvat lapset", joka on tunnettu lääketieteellisesti merkittävä luokka ja nykyisin asiallisemmin identifioitu alkaviksi tai varhaisvaiheen astmaatikoiksi. (Määrittelyn helpottamiseksi tästä erityisestä astmaattisesta tilasta 10 käytetään myöhemmin nimitystä "vinkuva-lapsi syndrooma" ) .
Siten esillä oleva keksintö liittyy erityisiin sovellutuksiin astman, erityisesti allergisen astman (esim. allerginen atooppinen astma), liikunnan aiheut-15 tämän astman ja vinkuva-lapsi syndrooman hoitamiseksi, joka hoito sisältää astman symptomaattisen hoidon (esim. pahentuneen astman tai astmakohtauksen keuhkoputkia laajentavan hoidon), kuin myös astman profylaktisen hoidon (esim. pahentuneen astman tai astmakoh-20 tauksen profylaktisen hoidon), jolloin käytetään tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Edellä olevissa kohdissa I-Ib kuvattu menetelmä on käyttökelpoinen myös pölykeuhkon (inflammatori-25 nen, tavallisesti ammatin aiheuttama keuhkosairaus, johon usein liittyy hengitysteiden obstruktio, joko krooninen tai akuutti, ja jonka on aiheuttanut toistuva pölyjen hengittäminen), joka voi olla minkä tahansa tyyppinen tai mitä tahansa alkuperää, esim. alumiinipö-30 lykeuhko, nokipölykeuhko, asbestipölykeuhko, kalkkipö-lykeuhko, ripsikato, rautapölykeuhko, kivipölykeuhko, tupakkapölykeuhko ja, erityisesti, pumpulipölykeuhko; hoidossa.
Siten esillä oleva keksintö liittyy myös li-35 säsovellutuksiin pölykeuhkon, erityisesti pumpulipöly-keuhkon, hoitamiseksi, johon kuuluu siihen liittyvän hengitysteiden obstruktion symptomaattinen hoito (esim.
Il 90865 13 akuutin tai kroonisen hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean tai keuhkospasmin, keuhkoputkia laajentava hoito), kuin myös siihen liittyvän hengitysteiden obstruktion profylaktinen hoito (esim. akuuttia hengitys-5 teiden obstruktiota, esim. keuhkospasmia, estävä lisä-suojahoito), jolloin käytetään tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Edellä olevassa kohdassa I tai, erityisesti, 10 Ia kuvattu menetelmä on käyttökelpoinen myös keuhkoputkentulehduksen hoidossa tai erityisemmin siihen liittyvän kroonisen tai akuutin hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean, hoidossa. Tämän perusteella esillä oleva keksintö sopii käytettäväksi minkä tahansa tyyp-15 pisen tai mitä tahansa alkuperää olevan keuhkoputkentulehduksen, johon kuuluu esim. akuutti keuhkoputkentulehdus, arakidiininen keuhkoputkentulehdus, katarri-tyyppinen keuhkoputkentulehdus, krooninen keuhkoputkentulehdus, kuristava keuhkoputkentulehdus (croupous 20 bronchitis), phtinoidi keuhkoputkentulehdus jne., hoidossa .
Siten esillä oleva keksintö liittyy lisäsovel-lutuksiin keuhkoputkentulehduksen hoitamiseksi tai erityisemmin siihen liittyvän keuhkoputken obstruktion 25 symptomaattiseksi hoitamiseksi (esim. akuutin tai kroonisen hengitysteiden obstruktion, esim. dyspnean, keuhkoputkia laajentava hoito), jolloin käytetään tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
30 Kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden far maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen aktiivisuuden supressoida eosinofiiliakkumulaatiota, mikä on osoitettu edellä olevassa esimerkissä C kuvatuilla koemalleilla, perusteella esillä oleva keksintö liittyy 35 myös: III. Menetelmään eosinofiiliakkumulaation ja/tai -aktivaation supressoimiseksi, esim. sellaisen taudin 14 hoitamiseksi, jolle on tunnusomaista tai jonka etiologiaan kuuluu sairaalloinen eosinofiiliakkumulaatio ja/tai -aktivaatio tällaista hoitoa tarvitsevassa kohteessa; jossa menetelmässä mainitulle kohteelle anne-5 taan vaikuttava määrä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa; tai vaihtoehtoisesti: IV. Kaavan I mukaiseen yhdisteeseen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävään happoadditiosuolaan käytettäväk-10 si edellä kohdassa III kuvatussa menetelmässä.
Kohdassa III määriteltyihin tauteihin kuuluu erityisesti hypereosinofiilia ja eosinofiiliaan liittyvät häiriöt.
Hypereosinofiilia on selvästi erotettava vaih-15 televan etiologian kunto tai tila, jolle on tunnusomaista krooninen sairaalloinen eosonofiilien esiintyminen yleisesti elimistön kudoksissa. Eosinofiiliaan liittyviin häiriöihin kuuluu selvästi ja laajasti dokumentoitu indikaatioryhmä, jotka indikaatiot ilmenevät 20 tavallisesti samanaikaisesti toisten indikaatioiden, primaarisen taudin tai tilan kanssa. [Yksityiskohtaisempi selitys on esitetty esim.: Schatz et ai., Medical Clinics of North Amirica, 65, (5), 1055-1071 (1981) ja Ottesen et ai., "Allergy, Principles and Practice", 25 toim. E. Middleton, C. Reed ja S. Ellis, 584-632, (1987)]. Ryhmään kuuluu hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvät häiriöt (sisältäen sairaalloisen keuhkokudosten eosinofiilisen infiltraation), kuin myös muiden elimien ja kudoksien, kuten ihon, silmän, nenätiehyiden 30 ja gastrointesinaalikanavien ja virtsateiden eosinofiiliaan liittyvät häiriöt.
Eosinofiiliaan liittyviin häiriöihin, joihin esillä oleva keksintö liittyy, kuuluu atopian tai yleensä atooppisten reaktioiden (esim. atooppiset ti-35 lat, kuten riniitti, konjunktiviitti jne. kuten myöhemmin on esitetty) kanssa samanaikaisesti olevat häiriöt, kuin myös ei-atooppiset eosinofiiliaan liittyvät li 90865 15 häiriöt.
Hengitysteiden häiriöihin, joihin esillä oleva keksintö liittyy, kuuluu hypereosinofiilia, kuin myös esim. hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvät häiriöt, 5 jotka johtuvat Löfflerin syndroomasta, eosinofiilisestä keuhkokuumeesta, parasiittisesta (erityisesti metatsoa) loistartunnasta (sisältäen trooppisen eosinofiilian), keuhkopulmonaarisesta homesienitaudista, polyarteritis nodosasta (sisältäen Churg-Strauss syndrooman) tai 10 jotka ovat samanaikaisesti näiden kanssa; sekä hengitysteiden lääkereaktiosta johtuvat eosinofiiliaan liittyvät häiriöt.
Muita eosinofiiliaan liittyviä häiriöitä, joihin esillä oleva keksintö liittyy, ovat eosinofii-15 lia, joka johtuu eosinofiilisestä gastroenteriitistä, Heinerin syndroomasta, atooppisesta ihotulehduksesta, nokkosihottumasta tai angiodermasta (allerginen, uusiutuva tai pitkittynyt), suomutaudista, hilseilevästä ihotulehduksesta tai punahilseilystä, urticaria pigmen-20 tosasta tai mastosytoomasta, toksisesta epidermaalises-ta nekrolyysistä (lääkkeisiin liittyvä), dermatitis herpetiformiksesta, allergisesta riniitistä, hyperplas-tisesta sinusiitista, interstitiaalisesta nefriitistä (lääkkeisiin liittyvä), interstitiaalisesta kystiitis-25 tä, koleostaattisesta hepatotoksisuudesta (lääkkeisiin liittyvä), allergisesta konjunktiviitista, kevätkon-junktiviitissta, eosinofiilisestä faskiitista, yliherkästä suonitulehduksesta, heraisesta sydänlihastulehduksesta tai endomyogardiaalisesta fibroosista, Wis-30 cott-Aldrich-syndroomasta, selektiivisestä IgA puutoksesta atopian kanssa, eosinofiilisestä leukemiasta ja eosinofiilisestä granuloomasta; tai joka on samanaikaisesti näiden kanssa.
Edellä esitetyn perusteella esillä oleva kek-35 sintö liittyy ensisijaisesti hypereosinofiilian tai eosinofiiliaan liittyvän häiriön itsessään hoitoon. Kuitenkin, tapauksissa, joissa eosinofiiliaan liittyvät 16 häiriöt esiintyvät samanaikaisesti atopian kanssa, esim. minkä tahansa atooppisen taudin tai tilan, joka on esitetty edellä, kuten ihotulehduksen, nokkosihottuman, angioderman, riniitin, konjunktiviitin ja gastro-5 intestinaalisten allergioiden atooppisten tai allergisten muotojen kanssa, niin tällöin esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet sopivat yhtä hyvin käytettäväksi eosinofiiliaan liittyvien häiriöiden hoitoon tämän integraalisena tai basaalisena 10 komponenttina. Siten esillä oleva keksintö liittyy myös menetelmään atopian itsessään hoitamiseksi, johon kuuluu kaikki mainitut atooppiset taudit tai tilat. Toisaalta hoidettaessa eosinofiiliaan liittyviä häiriötiloja, jotka ovat samanaikaisesti ei-atooppisten tautien 15 tai tilojen kanssa, keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste ja sen suolat annetaan tavallisemmin yhdessä sellaisen toisen lääkkeen kanssa, joka on tarkoitettu taudin tai tilan, johon liittyy eosinofii-lia, hoitoon. Siten parasiittisesta infektiosta johtu-20 van eosinofiilian hoidossa käyttö on tavallisesti yhdistetty toisen antiparasiittisen lääketerapian yhteyteen.
Käytettäessä kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-25 loja hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvien häiriöiden hoitoon, esim. keuhkoihin kohdistuvan hypereosino-fiilian tai keuhkoeosinofiilian hoitoon, joka on yhteydessä eosinofiiliseen keuhkokuumeeseen, ja häiriön liittyessä hengitysteiden obstruktio-oireisiin keksin-30 nön mukaisella menetelmällä valimistettuja yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan käyttää joko symptomaattiseen tai profylaktiseen hoitoon, esim. joko lievittämään obstruktiota tai keskeyttämään obstruktio tai aikaansaamaan lisäsuoja obstruktion uusiutumisen ehkäisemi-35 seksi. Niitä käytetään tavallisemmin kuitenkin sympto-maattisesti, esim. hypereosinofiilian tai eosinofiiliaan liittyvän häiriön hoitoon, so. edellä kohdassa III
II
90865 17 kuvattujen menetelmien mukaisesti.
Siten esillä oleva keksintö liittyy edelleen:
i) hypereosinofiilian ja eosinofiiliaan liittyvien häiriöiden hoitoon, joka käsittää edellä kohdassa III
5 kuvattujen menetelmien mukaiset hoidot; sisältäen hengitysteiden eosinofiiliaan liittyvien häiriöiden tapauksessa, joihin liittyy hengitysteiden obstruktio, niihin liittyvän hengitysteiden obstruktion symptomaat-tisen hoidon (esim. akuutin tai kroonisen hengitystei-10 den obstruktion, esim. dyspnean tai keuhkospasmin, keuhkoputkia laajentavan hoidon) ja siihen liittyvän hengitysteiden obstruktion profylaktisen hoidon (esim. akuuttia hengitysteiden obstruktiota, esim. keuhkospas-mia, estävän lisäsuojahoidon), jolloin käytetään tai 15 annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa; kuin myös ii) atopian hoitoon, esim. minkä tahansa edellä esitetyn atooppisen taudin tai tilan hoitoon, joka aiheuttaa 20 eosinofiiliaan liittyvän häiriön tai johon liittyy eosinofiiliaan liittyvä häiriö; jolloin käytetään tai annetaan kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.
Esillä olevan keksinnön mukaisissa menetelmis-25 sä käytettävät annokset vaihtelevat riippuen luonnollisesti esim. kyseessä olevasta hoidettavasta tilasta, kyseessä olevasta käytettävästä yhdisteestä, antotavasta ja halutusta hoitovaikutuksesta. Oraalista antoa varten indikoitu päiväannos, joka on tarkoitettu eri-30 tyisesti obstruktiivisen tai inflammatorisen hengitystiesairauden, kuten astman, symptomaattiseen ja/tai profylaktiseen hoitoon, vaihtelee välillä n. 50 - n.
500 mg/päivä, edullisesti n. 100-300 mg/päivä. Päiväannos annetaan sopivasti kerran päivässä tai 2-4 ker-35 taa/päivä annettaviksi tarkoitettuina jaettuina annoksina, tai hitaasti vapautuvassa muodossa. Siten oraaliseen antoon tarkoitetut yksikköannosmuodot sisältävät 18 sopivasti n. 12 - n. 500, edullisesti n. 25 - n. 150 tai 300 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai 5 kantajan kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa vapaan emäksen muodossa tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Tällaiset suolat voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan ja niiden 10 aktiivisuus on samaa luokkaa kuin vapaiden emäksien.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetut yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan antaa mitä tahansa konventionaalista tietä, edullisesti nasaalisesti, enteraali-15 sesti, sopivasti oraalisesti, esim. tablettien tai kapseleiden muodossa, tai parenteraal-isesti, esim. injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa.
Edellä esitetyn mukaisesti esillä oleva keksintö liitty myös: farmaseuttiseen ainekokoomukseen, 20 joka sisältää edellä määriteltyä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän laimennusaineen tai kantajan kanssa, joka farmaseuttinen ainekokoomus on tarkoitettu esim. käytettäväksi 25 missä tahansa edellä esitetyssä menetelmässä. Tällaiset ainekokoomukset voidaan valmistaa konventionaaliseen tapaan sekoittamalla aineosat keskenään ja formuloimalla seos.
Alla esimerkissä 12 esitetty yhdiste on edul-30 linen yhdiste.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat edellä kuvattuja menetelmiä kaava I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
35 ESIMERKKI 1: 3-metyyli-6,7-dimetoksi-l-(3,5-dimetoksietokslfenyyli)- 3,4-dihydro-isokinoliinin valmistus. TKaava I: R , R. 1a
II
90865 19 R3 kukin = H; R1 = CH^-; R; ja Rc kumpikin = CH3Q-; R, ja R0 kumpikin = CH^Q-CH.-CH.-Q-; R. = Hl 170g N-{3-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-2-propyyli}- 3,5-dimetoksietoksibentsamidi (Kaava II: Rx. R2' ja R3' 5 kukin H; R4 = CH3-; R5 ja R6 kumpikin = CH30-; R7 ja R0 kumpikin = CH30-CH2-CH2-0-) suspendoidaan 700 ml aseto-nitriiliin ja 52 ml fosforioksitrikloriidiin. Reak-tioseosta kuumennetaan refluksoiden 5 h ajan. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännöstä käsitellään 300 10 ml 15 % vesipitoisella NaOH 1 h ajan. Seos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen kerros haihdutetaan ja jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen silika-geeliä ja etyyliasetaattia liikkuvana faasina, jolloin saadaan otsikon mukainen yhdiste: sp. oksalaatille = 15 161°-162 °C.
Seuraavat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa analogisesti: ESIMERKKI 2: 20 Rj, R; 1a r3 Kukin = H; Rt = fenyyli; 1a R; ja Rc kumpikin = CH3Q-; R7 ja R0 kumpikin = CHjO-fCH.K-O-; R3 = vety? sp. oksalaattisuolalle = 126-128 °C.
20
/-s /—S
/-s *“H «H CN
ζ_) w w w o w >r «-h co m *-i co <n CO cm r- O O <""> <*
in Ό <rt «rt t-H CN irt f-H
* 00 CO I f t I I f I
o. i i m o-* vo -3- σ\ mo o w ~a->nco*-tp^Oo\m'S·
CO CO ^ «“H «—4 «rt H
«* u
OSOSCOCOCSCSODOSCOCO
" I
O
«N
✓—s
fN
CO
o ‘w'
I I I I I I I I I
οοοοοοοοσ Π h m n o (*> m rt «EsscEStsacEEcststs ocouaauauoa ( o * n ^-s r* es
I I I I I I I I I
ooooooooo »“» n rt rt »rt »rt »rt'»rt »rt r>Besmno3rsD'mts
CC OUUCJCJUUUU
—— ; i
O
(N /—» «rt ES cg O rl
I W O
I O I I I I I I I 3 O »nOOOOOOO 71 Λ CC rt rt rt rt rt rt rt >ä CC «nCCSOOCOOQCBCOjj as uouu uooou — - - ----- tt . « I O I I I I I I I (0 o ^ooooooo tn ^ CO rt rt rt rt rt rt rt to SO ^ SO se SO CO S3 SO SO q
aSCUOOUUUCJU
1 ““ ” 1 1 1 "1 —y—v
CN
^ rt rt cc SSS3CSS3 33 03 03 Q3
S3 O O
I f» I «O S3 t m »rt Π3 #rt #rt C0S3S3Q3CS^CJQ3Q3 m O O e u H JJj
O
------- 3 </> •rt **« jj ossoeosameomnaso e ctj __________— cc u ee - « p OSC0B3S3CSS5C0Q3C0 55 ____U_______m__ ,2 hH *-s ^ «rt
W
as ω Σ O «h M n iTI \0 P^· CO O' rt rt en M_I_I___ il 90865 21 ESIMERKKI 12: 3-metyyli-6,7-dimetoksi-l - (3,5-dimetoksietoksifenwli) ~ isokinoliinin valmistus. [Kaava I: Rx = H, R, ja R3 yhdessä = lisäsidos; Rt = CH.,-; R, ja Rc kumpikin = CH30~; 5 RT ia Rfl kumpikin = CH^O-CH.-CH.-O-1 20 g esimerkin 1 tuotetta ja 4 g 10 * palla-dium/hiili 200 ml dekaliinissa kuumennetaan 200 °C 5 h ajan argonkaasun alla. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 300 ml etyyliasetaattia, katalyytti suodatetaan pois ja 10 liuotin haihdutetaan alipaineessa. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti käyttäen silikageeliä ja etyyliasetaattia, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä: sp. oksalaatille = 165°-167 °C.
Seuraavat kaavan Ia mukaiset yhdisteet, 15 *1 R6 r4 20 i ii da) 25 n e r7 R8 R9 30 joissa Rx ja R4-R9 tarkoittavat samaa kuin seuraavassa, voidaan valmistaa analogisesti.
22 /—«\ ✓—S /-—N /“N ^ m «-h »h en ro /-N w w w w w w
CJ
o γΟιΠΟνι/ΊΓ^Γ-'-^Ον
Vw^ vj ON On ^
«—I CNl 1—♦ 04 04 «-H *-H *H
I I I I I I I I
Ornr^moOi-Hr*·» O. -^THOsOi-HCN*—!'^’ W»-HOJ«-HCM04f-H*-Hr-1
Oi U
osxxxxxmxaa
t I
O o
I I
IN IN
/S o
IN IN
I I I I I I 03 ns
• OOOOOOCJCJ
OjJ tn tn tn tn λ #*ι ’wr n·*·
03 HB 33 OS SC 03 I I
UUOUCJUOO
tn m S3 03 CJ cj
l I
O o I i IN ΓΝ O i-s
I I I I I I »N IN
0000000303 p- tn o « m tn ·> O O
03 03 03 S3 S3 03 03
U O CJ CJ O O I I
o o «n rt 03 33 a o I CC Π3
o ’—1 r—I
I CO
rt — —· K « 1 I I I I I rt I Z. — o o o o o o m o -c-a
V0 i»1 m « « m ^ CJ « »r· »H
00 03 SO 03 03 03 03 w X U E
O CJ CJ U CJ CJ I u co
O *- U
tn Ji X
tn cc CJ u u T3 Ό >. >, -e j: M |( i n ^ i i i i i O I I w w o o o o o «-» © © m tn tn r> 03 ιί m
C3XXXXXCJXX CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
Il o o I I «ΛΙ r· 1 3 3 ^ ρί CO 03 tn CO C/l 03 X X 03 X ™ f-» X X Ή v*
CJ CJ CJ CJ CJ CJ U iJ
C U 4J
_________ (TS (TS
(0 (fl
I Ui fH
«4 m « (TS (3
ocxxxxxxcx E W
O CJ S Λ!
_________<4- O
^ H Π -
Om /~S· td n ^ m no pn co on o h m (t-HCN >-✓ w
UH
CO
cd ___|_1___|_I
II
90865 23 ESIMERKKI 21: 6-hydroksi-7-metoksi-l-(3/5-dimetoksifenyyli)-3,4-dihy-droisokinoliinin valmistus. [Kaava I: R3, R:/ R3 ja Rt = H; R. =» CHjO-; Rc = HO; R? 1a R0 = CH.,0-1 - Suolaryhmän 5 poistovaihe.
3.2 g esimerkissä 3 saatua tuotetta, 15 ml 15 % vesipitoista HBr ja 6 ml H20 kuumennetaan refluksoiden 18 h ajan. Reaktioseosta uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi haihdutetaan pois ja jäännös puhdiste-10 taan kromatografisesti käyttäen silikageeliä ja etyyliasetaattia liikkuvana faasina, jolloin saadaan otsikon mukaista yhdistettä: sp. = 109-111 °C.
ESIMERKKI 22: 15 Edellä esitetty kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R3 = H; R4 = CH3-; R5 = CH30-; Rfi = H0-(CH2)2~0-; ja R? ja Rfl kumpikin = CH30-(CH2) 2-0-, voidaan valmistaa analogisesti esimerkin 21 kanssa lähtien esimerkin 18 mukaisesta tuotteesta: sp. 179-180 °C.
20
Claims (3)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, 5 R, Rj v a /3
10. I (I) A 15 *9 20 jossa Rx on vety tai C14alkyyli; R2 on vety ja R3 on vety tai C^alkyyli, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä pisteviivalla esitetyn 25 lisäsidoksen; R4 on vety, C^alkyyli tai fenyyli; R5 on metoksi tai etoksi; R. on vety, hydroksi, C, .alkoksi, hydroksi(C, alkoksi) tai (C14alkoksi)-(C2 4alkoksi);
30 R7 ja Re tarkoittavat toisistaan riippumatta C^alkoksia tai (C^alkoksiJ-iC^alkoksia); ja R9 on vety tai halogeeni; tai tällaisen yhdisteen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 35 a) kaavan II mukaiselle yhdisteelle, II 90865 25 «1 '2' r6 0 (ID
10 I "a R„ 15 9 jossa R2' on vety ja R3' on vety tai C14alkyyli; R5* ja Rfi' tarkoittavat samaa kuin R5 ja R6 kaavan I yhteydessä, ehdolla, että mahdolliset hydroksiryhmät ovat suojatussa 20 muodossa; ja Ra, R4, R?, R0 ja R9 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, suoritetaan dehydratoiva syklistäminen ja, tarvittaessa, R5' ja R6' substituenteista poistetaan suojaryhmät vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai C3 4al- 25 kyyli; tai b) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 ja R3 ovat kumpikin vetyjä, dehydrataan vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R2 ja R3 muodostavat yhdessä lisäsidoksen; 30 ja otetaan talteen saatu kaavan I mukainen yhdiste vapaassa muodossa tai happoadditiosuolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että R3 - R0 35 on määritelty patenttivaatimuksen 1 mukaisesti ja R9 on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 3- 26 metyyli-6,7-dimetoksi-l-[3,5-di(metoksietoksi)-fenyy-li]-isokinoliinin tai sen happoadditiosuolan valmistamiseksi. Il 5 27 90865
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888800397A GB8800397D0 (en) | 1988-01-08 | 1988-01-08 | Improvements in/relating to organic compounds |
| GB8800397 | 1988-01-08 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI890072A0 FI890072A0 (fi) | 1989-01-06 |
| FI890072A FI890072A (fi) | 1989-07-09 |
| FI90865B true FI90865B (fi) | 1993-12-31 |
| FI90865C FI90865C (fi) | 1994-04-11 |
Family
ID=10629678
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI890072A FI90865C (fi) | 1988-01-08 | 1989-01-06 | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4980359A (fi) |
| JP (1) | JPH0649686B2 (fi) |
| KR (1) | KR0142686B1 (fi) |
| AT (1) | AT394365B (fi) |
| AU (1) | AU622429B2 (fi) |
| BE (1) | BE1002730A3 (fi) |
| CA (1) | CA1332944C (fi) |
| CH (1) | CH678727A5 (fi) |
| DE (1) | DE3900233C2 (fi) |
| DK (1) | DK5789A (fi) |
| ES (1) | ES2010071A6 (fi) |
| FI (1) | FI90865C (fi) |
| FR (1) | FR2625743B1 (fi) |
| GB (2) | GB8800397D0 (fi) |
| GR (1) | GR1002750B (fi) |
| HU (1) | HU205083B (fi) |
| IE (1) | IE61914B1 (fi) |
| IL (1) | IL88899A (fi) |
| IT (1) | IT1229523B (fi) |
| LU (1) | LU87423A1 (fi) |
| MY (1) | MY103963A (fi) |
| NL (1) | NL8900029A (fi) |
| NZ (1) | NZ227561A (fi) |
| PH (1) | PH25640A (fi) |
| PL (1) | PL156099B1 (fi) |
| PT (1) | PT89405B (fi) |
| SE (1) | SE501548C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA89133B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2723674A (en) * | 1951-11-28 | 1955-11-15 | Charles E Harris | Telephone cableman's tent |
| US3007541A (en) * | 1959-02-24 | 1961-11-07 | Jr John B Mast | Temporary covering and support structure therefor |
| GB8807922D0 (en) * | 1988-04-05 | 1988-05-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Isoquinoline compound & process for preparation thereof |
| US4956371A (en) * | 1989-09-19 | 1990-09-11 | Euroceltique, S.A. | Substituted isoquinolines and methods of using same |
| GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
| GB9027055D0 (en) * | 1990-12-13 | 1991-02-06 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| BR9107169A (pt) * | 1990-12-17 | 1993-11-16 | Shell Int Research | Derivados de isoquinolina fungicidas |
| CA2093577C (en) * | 1992-05-07 | 2006-01-03 | Michael Klaus | Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids |
| US5350423A (en) * | 1992-09-23 | 1994-09-27 | Burlington Industries Inc. | Fabric finishing procedure |
| GB9322828D0 (en) * | 1993-11-05 | 1993-12-22 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| CZ297045B6 (cs) * | 1994-12-23 | 2006-08-16 | Smithkline Beecham Corporation | Hlodavcí neutralizacní monoklonální protilátka, zpusob pro její produkci, kompozice s jejím obsahema pouzití, hybridom a jím produkovaná protilátka,fab fragment, komplementaritu urcující region, molekula nukleové kyseliny a její sekvence, plasmid a |
| US7399837B2 (en) * | 1995-12-22 | 2008-07-15 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| US5783184A (en) * | 1994-12-23 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Method for treatment and diagnosis of IL-5 mediated disorders |
| US5693323A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-02 | Smithkline Beecham Corporation | Recombinant IL-5 antagonists useful in treatment of IL-5 mediated disorders |
| GB9622386D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| IT1296985B1 (it) * | 1997-12-19 | 1999-08-03 | Zambon Spa | Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4 |
| US6534518B1 (en) | 1999-01-15 | 2003-03-18 | Altana Pharma Ag | Polysubstituted 6-phenylphenanthridines with PDE-IV inhibiting activity |
| JP5038568B2 (ja) | 1999-08-21 | 2012-10-03 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 協力剤の組合せ物 |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| ES2492943T3 (es) * | 2007-04-30 | 2014-09-10 | Glaxosmithkline Llc | Procedimientos de administración de anticuerpos anti-IL5 |
| BRPI0910854A2 (pt) * | 2008-03-28 | 2015-10-06 | Glaxosmithkline Llc | métodos de tratamento |
| BRPI0920246A2 (pt) | 2008-10-17 | 2017-06-27 | Winconsin Alumni Res Foundation | método de preparação de alfa-beta peptídios biologicamente ativos. |
| WO2018226339A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Glaxosmithkline Llc | Biopharmaceutical compositions and methods for pediatric patients |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB645139A (en) * | 1946-10-22 | 1950-10-25 | Servita Gyogyszeryar Es Vegyip | Improved process for the production of isoquinoline derivatives |
| DE1184344B (de) * | 1962-06-16 | 1964-12-31 | Orgamol Sa | Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten |
| US3878215A (en) * | 1971-12-01 | 1975-04-15 | Sandoz Ag | 2-Alkyl-3-substituted-4-aryl isoquinolines |
| DE2401453A1 (de) * | 1973-01-16 | 1974-07-18 | John James Voorhees | Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von hautproliferationserkrankungen |
| US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
| SE7500859L (fi) * | 1974-02-05 | 1975-08-06 | Sandoz Ag | |
| DE2811361A1 (de) * | 1978-03-16 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | Neue isochinolinaldehyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3244594A1 (de) * | 1982-12-02 | 1984-06-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 1-phenylisochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindung enthaltende pharmazeutische praeparate und deren anwendung |
| HU196758B (en) * | 1986-05-21 | 1989-01-30 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them |
| CA1330560C (en) * | 1986-05-21 | 1994-07-05 | Maurits E. A. Vandewalle | Di- and tetrahydroisoquinoline derivatives |
-
1988
- 1988-01-08 GB GB888800397A patent/GB8800397D0/en active Pending
-
1989
- 1989-01-03 HU HU8911A patent/HU205083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-04 GB GB8900102A patent/GB2213482B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-04 IT IT8947504A patent/IT1229523B/it active
- 1989-01-05 DE DE3900233A patent/DE3900233C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 ES ES8900053A patent/ES2010071A6/es not_active Expired
- 1989-01-05 CA CA000587599A patent/CA1332944C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-05 SE SE8900039A patent/SE501548C2/sv unknown
- 1989-01-06 LU LU87423A patent/LU87423A1/fr unknown
- 1989-01-06 FR FR898900128A patent/FR2625743B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PT PT89405A patent/PT89405B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 DK DK005789A patent/DK5789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 IE IE3789A patent/IE61914B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 MY MYPI89000013A patent/MY103963A/en unknown
- 1989-01-06 BE BE8900018A patent/BE1002730A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 NL NL8900029A patent/NL8900029A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-01-06 IL IL8889989A patent/IL88899A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 PH PH38011A patent/PH25640A/en unknown
- 1989-01-06 FI FI890072A patent/FI90865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-01-06 AU AU27795/89A patent/AU622429B2/en not_active Ceased
- 1989-01-06 ZA ZA89133A patent/ZA89133B/xx unknown
- 1989-01-06 NZ NZ227561A patent/NZ227561A/xx unknown
- 1989-01-06 JP JP1001898A patent/JPH0649686B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-06 PL PL1989277092A patent/PL156099B1/pl unknown
- 1989-01-07 KR KR1019890000151A patent/KR0142686B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 AT AT0003589A patent/AT394365B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 CH CH59/89A patent/CH678727A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-09 GR GR890100008A patent/GR1002750B/el unknown
-
1990
- 1990-04-10 US US07/507,702 patent/US4980359A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90865B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten isokinoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| DK169337B1 (da) | Xanthinforbindelser, farmaceutisk præparat indeholdende disse, xanthinforbindelser til anvendelse som et farmaceutisk middel samt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne | |
| US5614530A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| KR101876792B1 (ko) | 호흡기 세포융합 바이러스 항바이러스제로서의 이미다조피리딘 | |
| SU1364238A3 (ru) | Способ получени производных пиримидо @ 4,5- @ хинолина или их оптически активных изомеров,или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты | |
| GB1596476A (en) | Pyridopyrimidines | |
| FI90978C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten N-(pyridyyli)-1H-indoli-1-amiinien valmistamiseksi | |
| CZ281669B6 (cs) | Nové dihydroisochinolinové deriváty | |
| KR20200101470A (ko) | 소마토스타틴 조절제의 제조 방법 | |
| CZ348995A3 (en) | 3-phenylisoquinolin-1(2h)-one derivatives, process of their preparation, medicament and pharmaceutical composition containing such derivatives | |
| NZ225430A (en) | N-aminobutyl-n-phenyl arylamides and pharmaceutical compositions | |
| EP0874849B1 (en) | 2,7-substituted octahydro-pyrrolo 1,2-a]pyrazine derivatives | |
| JPH03120254A (ja) | 薬学的活性を有する置換カルボキシテトラヒドロイソキノリンおよびその誘導体 | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| NZ270371A (en) | 3-phenylsulphonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives; pharmaceutical compositions | |
| IE903616A1 (en) | Neuroprotectant Agents | |
| IE48278B1 (en) | Pyrido(1,2-a)pyrimidones | |
| DK171299B1 (da) | 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)quinolin-forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af antiarytmiske lægemidler | |
| KR880001430B1 (ko) | 옥타하이드로-옥사졸로[4,5-g]퀴놀린 유도체 | |
| WO1998001449A1 (en) | Novel compounds | |
| EP0767787B1 (en) | (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants | |
| US6008226A (en) | Substituted N-arylmethyl and heterocylylmethyl-1H-pyrazolo[3,4-b]quinolin-4-amines and compositions and methods of use thereof | |
| FI87350B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiarrytmiska medel samt mellanprodukter foer dessa medel. | |
| NZ256195A (en) | 2-substituted adenosine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0466933A1 (en) | Bicyclolactam derivative |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: NOVARTIS AG |