SU1395140A3 - Способ получени карбостирильных производных - Google Patents

Способ получени карбостирильных производных Download PDF

Info

Publication number
SU1395140A3
SU1395140A3 SU823456112A SU3456112A SU1395140A3 SU 1395140 A3 SU1395140 A3 SU 1395140A3 SU 823456112 A SU823456112 A SU 823456112A SU 3456112 A SU3456112 A SU 3456112A SU 1395140 A3 SU1395140 A3 SU 1395140A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
lower alkyl
group
double
continuation
phenyl
Prior art date
Application number
SU823456112A
Other languages
English (en)
Inventor
Ниси Такао
Танака Татсуеси
Накагава Казуюки
Original Assignee
Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма) filed Critical Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1395140A3 publication Critical patent/SU1395140A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  карбости- рильньос производных, в частности соединений общей формулы I СН(К)СН - С - CH--iiCR, II I - с - ш,-с(о) где К - -OA-C(0)-N R, - Н; R - низший алкил, или К; R j- низший алкил, НО - низший алкил, низша  алкокси - низша  алкильна , низша  алканоилокси-низша  алкильна  или бензилокси-низша  алкильна  группа; К - Cj-C,-циклоалкил, который может иметь одну, две или три ОН-группы в качестве заместителей; С,-С,о-цйкло- алкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, имеющий одну, две или три низшие алкоксигруппы в фенильном кольце; низший алкил, замещенньй 1, 2 или 3-м  ОН-группами, пирвдил или низший алкил, замещенный пиридином. фурилтетрагидрофурилом, 2Н-пиранилом, 4Н-пираншгом, 3,4-дигидро-2Н-пирани- лом, тетрагидропиранилом или тиени- лом; RJ, R и N, присоединенный к ним как С другим атомом j N, так и без него,могут образовать группу формулы -N-CH2-CH -BR,. при R. - фенил, С,-С,(, -циклоалкил или фенил-низший алкил; В-метин или N; А - насьш1енна  С -С -алкиленова  группа или ненасьш5енна  С -С -алки- ленова  группа; (...) - углерод-углеродна  св зь между положени ми 3 и 4-карбостирильной структуры и представл ет собой (-) или () св зь; группа ОА-СО находитс  в 5 или б-по ложении карбостирила при условии, когда RJ - низший алкил, то Н не должен быть С,С,,-циклоалкилом, замещенным 1, 2 или 3-м  ОН-группа- ми/С5-С,о -циклоалкил-низшим алкилом , фенилом, фенил-низшим алKI-UIOM, замещенным 1,2 или 3-м  алкоксигруппами в фениле, которые могут быть использованы Б медицине дл  предотвращени  тромбоза и эмболии. Цель - получение более активных соединений указанного класса. Синтез соединений I ведут из соответствующего оксикарбостирильно- го производного общей формулы II СЕ (он)сн - С - сн CR СН / СН-- С - N-R,- С(0) СО со О1 о где R, указано вьше; R - 1 низший алкил или ОН, причем, когда ОН в 5- или 6-положении карбостирила, то Rj - Н или низший алкил, а когда R -.011,

Description

то в 5- или 6-положении - Н, и соответствующего амида с вьщелением целе- вого продукта в свободном виде. Испытани  показывают, что соединени  I имеют низкую токсичность (LDjo
1000 мг), оказывают вли ние на сердечный ритм при меньших побочных осложнени х , чем у известного (N- -метил-К-(2 -метш1циклогексил)-амино-- карбонилпропоксиЗ-карбостирила, 1 ил, 17 табл.
Изобретение относитс  к способу получени  новых карбостирильных производных , используемых дл  предотвращени  тромбоза и эмболии.
Цель изобретени  - синтез новых карбостирильных производных, обладающих ценными фармакологическими свойствами с менее выраженным побочным действием по сравнению со структурным аналогом.
Пример 1. В 50 мл диметил- формамида добавл ют 1,73 г 6-оксикар- бостирола, 1,8 г и 0,5 г KI. Полученную смесь нагревают при 60 - при перемешивании, затем к этой смеси постепенно по капл м добавл ют 3,2 г Ы-(2-оксиэтил) -К-(4-хлоробути- рил)циклогексиламина. После окончани  добавлени  реакционную смесь перемешивают далее при той же самой температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удал ют перегонкой, и полученный при этом остаток раствор ют в 200 мл хлороформа, а слой хлороформа промывают разбавленной хлористоводородной кислотой, 1%-нь М водным раствором NaOH и водой в указанной последовательности, а затем сушат над безвЬдным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют фильтрованием, а маточньй раствор концентрируют, затем полученный остаток кристаллизуют из петролейного эфира. Полученньй таким образом остаток перекристалли- зовьшают из смеси хлороформ-петролей- ньй эфир до 0,5 г 6-{3- N- -(2-oкcиэтил)-N-циклoгeкcилaминoкap- бoнилЗпpoпoкcи кapбocтиpилa. Т. пл. 165-166°С.
По способу, аналогичному описанному в примере 1, получают соединени  примеров 2-39.
Пример 2. (2-Окси- этил )-К-циклогексила минокарбонил про- покси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 139-141,.
Пример 3. 6-tЗ-LN-Meтил-N- -(3-пиpидилмeтил)aминoкapбoнилJпpo пoкcиjкapбocтиpил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. 0 Т. пл. 69,5-171°С.
Пример 4. 6-{з- К-Этил-Н- - (3-пиридил) аминокарбонил |пропокси - карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. 5 Т. пл. 148-149°С.
Пример 5. 6- 3- Н-Метш1-Н- -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар- бонил пропокси -3,4-дигидрокарбости- рил.
0Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 121,5-123,5°С.
Пример 6. 6-{3- К-Этил-И- c -(2-пиридил)аминокарбонил пропоксиТ - карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.
Пример 7. 6-р- И-Метил-Ы- -(2-тиeнилмeтил)aминoкapбoнил пpoпoк- cи карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 133,5-135 с.
Пример 8. 6-{3- N-MeTmi-N- 5 (2-3,4-дигидpo-2H-пиpaнилмeтил)aминo- , карбоншт пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 133,5-135°С.
Пример 9. | Н-Метил-К- 0 -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар- бонил пропокси карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы . Т. пл. 150-151,.
Пример 10, 6- 3- К-Этил-К- -(3-пиридилметил)аминокарбонил| про- покси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 145-147°С.
Пример 11.6- {З- Н-Метил-Н -(2-фурилметил)аминокарбонил пропок- си карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 125,5-127 с.
Пример 12. 6- 3- К-метил- -М-(2-тетрагидрофурилметил)аминокар- бонил } пропокси} карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 123-125°С.
Пример 13. (2-Окси- этил) -N-циклогексипаминокарбонил про покси}-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 130-131,З С.
Пример 14. 6- N-Этил-N-(3- пиридш1метил)аминокарбонш1метоксн2- -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл, 82-84°С.
Пример 15. б-{5- н-Метил-Ы -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар- боннл пентилокси карбостирш1.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 81-83 с.
П JJ и м е р 16. 8- з- К-Мётил-Н- -(2-тетрагидропиранилметил)аминокар- бонил пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. П5,5-117 С.
Пример 17. (2-Окси- бутил)-К-циклогексиламинокарбонил} пропокси}-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 132-133°С.
Пример 18. 6-{з- N-(2-Qкcи- этил)-Ш-циклооктш1аминокарбонил |про- поксйЯ-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический поро- шок. Т. пл. 104-107 С,
Пример 19. (2-;Окси пропил)-И-циклогексиламинокарбонил2- пропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 201-203 С.
Пример 20. 6- з-СН-(4-Окси- бутил)-N-циклог ексиламинокарбонил - пропокси карбостирил.
Бесцветный кристаллический- поро
шок. Т. пл. 153-155-С.
Пример 21. (2-Ок- сипропил)-Ы-циклогексиламинокарбонил бутокси}-3,4-дигидрокарбостирил.
Q
J5
20
25
зо
.
.
.
5°
5
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 120,5-122,5°С.
Пример 22. 6-{4- N-(2-6кси- этил)-К-циклогексиламинокарбонш1 бу- токси}-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 122-123,5°С.
Пример 23. 6-{4- N-(2-OKси- бутил ) -N-циклогексиламинокарбонил - бутоксиJ-3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93°G.
Пример 24. 6-{4- N-(2,3- -Диоксипропил)-N-циклогексиламино карбонш | бутокси -3,4-дигидрокарбо- ртирил.
Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 112,5-113,5 С.
Пример 25. 6-{4- К-(2-Окси- бутил )-К-циклопентиламинокарбоншГ)- бутокси}-3,4-дигидрокарбостирШ1.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 102-103 С.
Пример 26. 6-{4- N-(2-OKCH- бутил)-К-циклогексиламинокарбонил - бутокси карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок. Т.Ш1. 127-128,.
Пример 27. 6-((2,3-Ди- оксипропил)-М-циклогексиламинокарбо- нил бутокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы Т. пл. 138-J40 C.
И р и м е р 28. 6-((2-Окси- бутил )-К-циклооктш1аминокарбонш1 бу- токси}карбостирил.
Бесцветный кристаллический поре-, шок. Т. пл. 86-89 С.
Пример 29. 6-f5- N-(2-OKCH- бутил)-К-циклргексиламинокарбонш1 пен- тилокси -3,4-дигидрокарбостирШ1.
Бесцветный кристаллический-порошок. Т. пл. 98-100 С. .
Пример 30. 7-{ 3- N-(3-OKCH- пропил)-К-циклогексиламинокарбоннл пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветньй кристаллический порошок. Т. пл. 140-142 С.
Пример 31. 6-((2-Окси- этил)-1Т-циклогексиламинокарбон ил |бу- токси)карбостирил.
Бесцветные гранулообразные кристаллы , Т. пл. 134-135°С.
П р и м е р 32. 6- 4-СН-Этшг-Н- -(2- тетрагидропиранилметил)аминокар- бонил бутокси -З., 4-дигидрокарбостирил,
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. 87-88,5°С.
Пример 33, 6- 4- К-Пропил- -N-(2-тетрагидропиранилметил)амино- карбонил бутокси -3,4-дигцдрокарбо- стирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 77-79,5°С.
Пример 34, 6-{4- К-Бутш1- -N-(2-тетрагидропиранштметил)амино- карбонигГ бутокси -3,4-дигидрокарбости рил.
Бесцветные иглообразные кристаллы, Т. пл. 93,5-95,54.
П р .и м е р 35. 6-{з- Н-(2-Окси- этил)-N-(2-тетрагидропиранйлметил)- аминокарбонилЗпропокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 175,5-177°С.
Пример 36. 6-((2-Окси- этил )-N-(3-пирчцилметиламинокарбонш1 бутокси|-3,4-дйгидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 80-82,. Пример 37. (2-Оксиэтил )-N-(2-тетрагидропиранилметил)- аминокарбоншт бутокси -3,4-дигидро- карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 1 17-г,118,5 с.
Пример 38. 6-{4- N-(3-OKCH- пропил)-И-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил бутоксиТ-3,4-дигидро- карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы . Т. пл. 98,5-100°С.
:П р и м е р 39. 6-{4- к-(4-Ок- сибутил)-N(2-тетрагидропирашшме- i; тил}аминокарбонил бутокси 3,4-ди- гидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристал- лы. Т. пл. 114-116°С,
П р и м е р 40. К 50 мл диметил- формамида добавл ют 1,9 г 1-бензил- -6- окси-3,4-дигидрокарбостирила, 1,8 г , и 0,5 г KI. Смесь нагре- вают при 60-70 с при перемешивании, затем к ней постепенно по капл м добавл ют 3,4 г амида Ы-этил-Ы-(2- -тетрагидропиранилметил)-5-хлорпен- тановой кислоты. После окончани  добавлени  реакционную смесь продолжают перемешивать при той же температуре еще в течение 4 ч. Растворитель удал ют перегонкой а полученный при этом остаток раствор ют в 200 мл хлороформа , слой хлороформа промывают разбавленной хлористоводородной кислотой , 1%-ным водным раствором NaOH и водой в указанной последовательности , затем сушат над безводным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют фильтрованием и маточный раствор концентрируют, затем полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с си- ликагелем (в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 20:1 (объем/объем). В результате получают 0,6 г 1-бензил-6- 4- К-(2- -тетрагидропиранилметил)-М-этиламино- карбонил2бутокси -3,4-дигидрокарбо стирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.
ИК-спектр поглощени  9 , 1620, 1690.
Вычислено, %: С 75,29; Н 8,23; N 6,06..
Найдено, %: С 75,41; Н 8,33; N 6,21.,
Пример 41. В 50 мл диметил- формамида добавл ют 1,6 г 6-окси-3,4- -дигидрокарбостирила, 1 ,4 г .j и 0,5 г KI. Полученную смесь нагревают при 60-70 С при перемешивании, затем к ней постепенно по капл м добавл ют 3,6 г N-(3-oкcипpoпил)-N-(5-xлopoвa- лерил)-К-циклогексилметиламина, После окончани  добавлени  реакционную смесь продолжают перемешивать при той же самой температуре в течение 5 ч. Растворитель удал ют перегонкой, а полученный таким образом остаток экстрагируют 100 мл хлороформа и слой хлороформа промывают 1%-ным вод- нь1м раствором NaOH, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, затем сушат над безводным сульфатом натри  Осушающий агент удал ют фильтрованием , а маточный раствор концентрируют, затем полученный остаток обрабатьша- ют на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 40:1 (объем/объем). Полученный элю- ат концентрируют и.полученньй остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - петролейный эфир до получени  1,1 г 6-{4- К-(циклогексил- метил-N-(3-оксипропил)аминокарбонилТ бутокси -3,4-дигидрокарбостир1ша в виде бесцветных иглообразных кристаллов . Т. пл. 95-97 С.
По способу, аналогичному описанному в примере 41, получают соединени  примеров 42-62.
Пример А2. (2-оксн- этил)-Н-фенш1аминоклрбоннлметокси - карбостирил.
Бесцветный кристаллический порошок , Т. пл. 162-165°С.
Пример 43. 6-{з- И-(2-Ме- токсиэтил)-К-циклогексиламинокарбо- нил пррпокси карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 142,5-143,.
Пример 44, 6-{з- и-(2-Ок- си 1-метилпропил)-Ы-циклогексилме- тиламинокарбонил пропокси карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы, Т. пл. 179,5-181,5-0.
Пример 45, 6-{3- Н-(2-Ок си- этил)-й-бутиламинокарбонил пропокси - карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 153-1544.
Пример 46. 6-{3- Ы-ди-(2- -Оксиэтил)аминокарбонш1 пропокси)- карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т, пл. 122-123,5 С.
Пример 47. (2-Окси- этил)-Ы-фенш1амииокарбонил бутокси - -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т, пл. ПЗ-Пб с.
Пример 48о 6-{4- К-(2-Окси- этил).-И-бензиламинокарбонилЗбутокси - -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветный кристаллический поро- . шок. Т. пл, 91,.
Пример 49. 6-{4- N-(2-OK- сиэтил)-N-циклогексилметилaминoкapбo- ншlЗбyтoкcи}-3,4-дигидpoкapбocтиpил.
Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т, пл, 123-125 С.
Пример 50. 6-{4- К-(4-Окси- бутил)-К-циклогексилметиламинокарбо- нил бутокси)-3,4-дигидрокарбостирШ1.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 119-120,.
Пример 51, 6-{4- Н-(2-Окси- б утил)-N-цикло г екс иламинок а рб токси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125°С.
Пример 52. (5-Оксн- пентил)-Н-циклогексилметиламинокарбо- иил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т, пло 113,5-1154.
Пример 53. 6-{3- н-(4-Окси- бутил)-К-циклогексилметиламинокарбоыилJпpoпoкcи -3 ,4-ДI г щpoкapбocти - рил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 109-1 ГГС.
Пример 54. (5-npo- пионилоксипентил)-К-циклогексилметил- аминокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 60-62°С.
Пример 55. 6-{4- М-(2-Окси- этил)-и-(Я-3,4-диметоксифенэтил)ами- нокарбонил бутоксиЯкарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 78-81°С.
Пример 56. (3-Аце- тш10ксипропил)-К-(2-тетрагидропиранилметил )-аминокарбонил бутокси -3,4- -дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 64,5-66,5°С.
Пример 57, (2,3-Ди- оксипрЬпил)-М-циклогексилметиламино- карбонш1 бутокси|-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветный кристаллический порошок . Т. пл. 112-1 144.
Пример 58. 6-f4- N-(2,3-Диоксипропш1 )-Н-циклогексилметиламинокарбонил бутокси карбостирил.
Бесцветньй кристаллический порошок , Т, пл. 125-128°С.
Пример 59. (2-Ок- сиэтил)-11-(3-оксициклогексш1)амино- карбонил пропокси карбостирил.
Бесцветньй кристаллический порошок . Т. пл. 220-224°С.
Пример 60. 4-{з- и-(2-Окси- этил)-Н-циклогексиламинокарбонил1- пропокси карбостиркп.
Бесцветные иглообразные кристал лы. Т. пл. 176-178°С.
Пример 61. 4-Метил-6- 3- - N-(2-оксиэтил)-N-циклoгeкcилaминo- кapбoнилЗлpoпoкcи кapбocтиpшI.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл, 171-173°С.
Пример 62. 1-Этил-6- 4- Н- -(4-oкcибyтил)-N-циклoгeкcилмeтилaми- нокарбонил бутокси|-3,4-дигидрокарбостирил .
Бесцветное сиропообразное вещество, ИК-спектр поглощени  , см : 1620, 1670.
Вычислено, %: С 73,26; И 9,56; N 6,33,
Найдено, %: С 73,42; Н 9,41; N 6,21.
ПримербЗ. КЮОмл изопро- панола добавл ют 2,0 г 1-аллил-6-ок- си-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 мл ДБУ. Полученную смесь кип т т с обратным холодильником при перемешивании , а затем к ней добавл ют 4,2. г 4-циклогвксил-1-Г-бромбутилпиперази- на. После окончани  добавлени  реакционную смесь снова кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч, затем концентрируют. Полученный при этом остаток экстра- гируют хлороформом и полученный слой хлороформа промывают 1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют фильтрованием и маточный раствор, концентрируют. Полученный остаток обрабатывают на хро- матографической колонке с силикаге- лем (в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 20:1 (объем/объем). Получили 3,5 г 1-ал- лил-6- 3-(4-циклогексил-1-пиперази- нилкарбонил)пропокси |-3,4-дигидрокар- бостирила в виде бесцветного сиропообразного ведцества.
ИК-спектр поглощени  ) , 1645, 1680.
Вычислено, %: С 71,04; Н 8,84; N9,56.
Найдено, %: С 70,95; Н 8,61; И 9,72.
Пример 64. ВЮОмл изопро- панола добавл ют 1,6 г 6-окси-3,4-ди- гидрокарбостирила и 1,8 мл ДБУ. Полученную смесь кип т т с обратным хо- лодильником при перемешивании, а затем к ней добавл ют 4,2 г 4-циклогек сил-1-J-бромбутилпиперазина После окончани  добавлени  реакционную смесь продолжают кип тить с обратным холодильником при перемешивании в течение 8 ч, а затем концентрируют. Полученный остаток экстрагируют хлороформом и слой хлороформа промывают 1 н.водным раствором NaOH и водой, затем сушат над безводным сульфатом натри . Осушающий агент удал ют фильтрованием и маточный раствор концентрируют . Полученный таким образом остаток обрабатывают на хроматографи ческон колонке (в качестве растворител  используют смесь хлороформ:метанол 20:1 (объем/объем). Получают 2,8 г 6-{3-(4-циклогексил-1-пиперази
5 0 5 0
Q 5 Q
5
5
нилкарбонил)-пропокси -3,4-дигидро- карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т. пл. 133 - 1344.
По- способу, аналогичному описанному в примере 64, получают соединени  примеров 65-70.
Пример 65. 6-{З- 4-Фенил- -1-пиперазинилкарбонил пропокси}- - -карбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5°С.
Пример 66. (4-Фенил-1- -пиперазинилкарбонил)пропокси -3,4- -дигидрокарбостирил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 182,5-183,5 С.
Пример 67. (4-Фeнил-l- -пипepидш кapбoнил)пpoпoкcиJкapбocти- pил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. I90-191 C.
Пример 68. (4-Бeнзил- -l-пипepaзинилкapбoнил)пpoпoкcиЗкap- бocтиpил.
Бесцветные призмообразные кристаллы . Т. пл. 174,5-175,5°С.
Пример 69. (4-Цикло гексил-1-пипepaзинилкapбoнил)пpoпoк- cи кapбocтиpил.
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 184,5-186,.
Пример 70. (4-Бензил- -1-пиперидилкарбонил)пропокси}карбостирил .
Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 145-146°С.
Использу  методику примера 1, получают соединени  примеров 71-73.
Пример 71. 6-{4- N-(l-Me- тил-2-oкcипpoпил)-N-циклoгeкcилмeтил- аминокарбонил бутокси}-3,4-дигидро- карбостирил.
Т, пл. 95-98°G.
Пример 72. (4-Фенил- -1-пипера 3 инилк арбонил)-бутокси карбостирил .
Т. пл. 196,5-198°С.
Пример 73. (4-Фенш1-1- -пиперазинилкарбонил)-бутокси -3,4- -дигидрокарбостирил.
Т. пл. 188,5-190,5°С.
Данные элементного анализа приведены в табл. 1.
Далее привод тс  результаты фармакологических тестов, проведенных дл  соединений предлагаемого изобретени  .
i 1
Пример 74. В 50 мл диметил формамида ввод т 1,73 г 6-оксикарбо- стирила, 1,8 г ,, затем смесь на гревают при 60-70 с с одновременным перемешиванием и постепенно по капл м ввод т 3,8 г И-(2-оксиэтил)-Ы-(4 -метансульфонилбутирил)-циклогексил амина После завершени  этого ввода реакционна  смесь дополнительно перемешивалась при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удал ют путем выпаривани  и полученный после выпаривани  осадок раствор ют в 200 мл хлороформа, хлороформ- ньй слой промывают разбавленной сол ной кислотой, 1%-ным водным раствором NaOH и водой в указанном пор дке Хлороформный слой сушат безводньм сульфатом натри  и высушивающее вещество удал ют путем фильтрации, маточный раствор концентрируют, образующийс  остаточный продукт кристаллизуют из петролейного эфира. Полученные кристаллы перекристаллизовы- вают из смеси хлороформ - петролей- ный эфир и в результате получают 0,48 г 6-{3- Н-(2-оксиэтил)-К-цикло- гексиламинокарбонил пропокси карбо- стирила. Т, пл. 165-166 с.
Пример 75. В 50 мл диметил формамида ввод т 1,9 г I-бензил-6- -окси-3,4-дигидрокарбостирш1а, 1,8 г KjCOg, затем смесь нагревают при 60-70°С,при одновременном перемешивании и после этого в нее по капл м ввод т 4,95 г амида N-этил-N-(2-тeт- p,aгидpoпиpaнилмeтил)-5-пapa-тoлyoл- cyльфoнилпeнтaнoвoй кислоты. После прекращени  операции этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 4 ч. Затем растворитель удал ют путем отгонки и полученньй таким образом осадок раствор ют в 200 мл хлороформа и хлороформный слой промьшают разбавленной сол ной кислотой, 1%-ным раствором NaOH и водой в указанном пор дке и затем сушат безводным сульфатом натри . Высушивающее вещество удал ют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют , полученный остаточный продукт концентрировани  обрабатывают в хроматографической колонке с силикагелем (с использованием в качестве растворител  смеси хлороформ- метанол в объемном отношении (V/V) 20:1. Получают 51 г 1-бензил-6-{49514012
М-(2-тетрагидропиранилметил)-М-этил- аминокарбонил бутокси}-3,4-дигидро- карбостирила в форме бесцветного сн- ропообразного продукта.
ИК-спектр поглощени  (бе  примесей ) 1620, 1690.
Вычислено, %: С 75,29; Н 8,23; N 6,06.
to Найдено, %: С 75,39; Н 3,35; N 6,19.
Пример 76. В 50 мл диметил- формамида ввод т 1,6 г 6-гидрокси- -3,4-дигидрокарбостирила, 1,4 г ,.
tS Смесь нагревают при 60-70°С при одновременном перемешивании, затем в. нее медленно по капл м ввод т 5,46 г И-(3-оксипропил)-К- 5-(4-метоксибен- зилсульфонил)валерил -К-циклогексил20 метиламина. После прекращени  этого ввода реакционную смесь дополнительно перемешивают при той же температуре в течение 5 ч. Растворитель удал ют путем выпаривани  и полученный та-
25 КИМ образом осадок экстрагируют
100 мл хлороформа, хлороформньй слой промывают 1%-ным водным раствором NaOH, разбавленной сол ной кислотой и водой в указанном пор дке, затем
30 сушат сульфатом натри . Высушивающее вещество удал ют путем фильтрации и маточный раствор концентрируют, затем полученный в результате остаточный продукт обрабатывают в.хроматографи- 35 ческой колонке, наполненной силикагелем (с использованием в качестве растворител  смеси хлороформ:метанол, 40:1 (V/V). Элюент концентрируют и полученный остаточный продукт пере40 кристаллизовьшают из смеси этилаце- тат - петролейньй эфир, в результате получают 1,0 г 6-| 4- К-циклогексилме- тил-К-(3-оксипропил)аминокарбонил - бутокснЗ-3,4-дигидрокарбостирш1а в
45 форме бесцветных иглообразных кристаллов . Т. пл. 93-97°С.
Использу  методику примера 1 получены соединени  примеров 77-83. Пример 77. 6-{ 3- и-Цикло5Q гексил-N- (2-ацетилоксиэтил) аминокарбо- нил пропокси карбостирил, т. пл, 137- 139°С.
Пример 78. 6- 3- Н-Цикло- гексил-К-(2-бутирилоксиэтил)аминосг карбонил пропокси карбостирил, т. пл.
95,5-97 с.
Пример 79. 6- 3- Ш-Цикло- гексил-М-(2-изобутирилоксизтнл)амино131395140
карбонил пропокси карбостирил, т. пл. 107,5-109,.
Пример 80. 6-{A- N-(2,3- -Дигид роксипропил)-Н-циклооктиламино- карбонил бутокси}карбостирил, т. пл. 133-135°С, бесцветные гранулированные кристаллы (из этанол-диэтилового эфи- ра)..
П р и м е р ,81. (2,3-flH-jo гидроксипропил)-N-циклог ептиламино- ; карбонилТбутокси карбрстирил, т. пл. 129-131 С, порошкообразное вещество (из этанол-диэтилового эфира).
Пример 82. (2,3- .15 -Дигидроксипропил)-Ы-циклогептилме- тиламинокарбонилЗ бутокси}карбостирШ1, бесцветное аморфное твердое вещество,
114
Количество тромбоцитов в РРР определ ют по известному методу и PRP разбавл ют РРР дл  получени  PRP-об- разца с концентрацией тромбоцитов 300000/мм дл  теста агрегации, вызванной аденозиндифосфатом (ADP). Приготавливают также образец РРР с концентрацией тромбоцитов 450000/мм дл  теста агрегации, вызванной коллагеном .
0,6 мл указанного образца PR добавл ют в 0,01 мл раствора тестового соединени  заранее определенной концентрации и полученную смесь помещают в термостат с температурой на 1 мин. Затем 0,07 мп ADP или коллагенового раствора добавл ют к смеси. Определ ют пропускание смеси
ЯМР-спектр (CDClj + D,,0); 1,
(17Н, m), 2,49 (2Н, широк,), 3,00 - 20 и изменение пропускани  записывают,
4,10 (9Н, ju ), 6,72 (1Н, g, J
9,5 HZ), 6,98 (IH, g, J 2,5 HZ) ,
7,13 (IH, gg, J 9,0 HZ, 2,5 HZ),
7,39 (IH, g, J 9,0 HZ), 7,76 (IH,
использу  агрегометр со скоростью перемешивани  1100 об/мин. В этом тесте используют буфер Auren Beronal (рН 7,35) дл  приготовлени  раствора g J HZ).25 fjyp или коллагена. Раствор ADP довоПример 83. 6-{3- К-(2-Гидр- д т до концентрации 7,5x10 М, а ра- оксиэтил)-и-циклогексиламинокарбонш1 - твор коллагена приготавливают, ра- -2-пропенилокси карбостирил, т. пл. стира  100 мг коллагена с 5 мп ука- 204-207 С, бесцветные иглообразные . занного буфера. Надосадочную жидкость
30 используют в качестве индуктора. Ацетилсалициловую кислоту используют в качестве контрол  дл  теста агрегации , вызванной ADP, и тесТа агрегации , вызванной коллагеном соответст- 35 венно. Ингибирующее агрегацию тромбоцитов действие определ ют в единицах; процент ингибировани  определ ют по отношению к скорости агрегации контрол . Скорость агрегации рассчитывают
кристаллы.
В табл. 1 приведены данные элементного анализа соединений примеров , 1-68.
Зависимость между определени ми заместителей и примерами, представленными в изобретении, показаны в табл. 2.
Соединени , содержащие заместители , обозначенные в табл. 2 звездочкой (), обладают фармакологическим дей- по формуле ствием.
Фармакологический тест 1.
Способность ингибировать агрегацию тромбоцитов определ ют с помощью AG-11 агрегометра. Образец крови, 45 который используют дл  тестов, представл ет собой смесь 1/9 (по объёму) цитрата натри  и полного образца .крови, собранной у кролика. Указанный
Скорость агрегации
с - а
Ъ - а
X 100,
где а - пропускание PRP;
Ъ - пропускание PRP, содержащего тестовое соединение или индуктор агрегации; с - пропускание РРР.
образец в течение 10 «ин центрифуги- Ингибирующее действие тестовых со- руют со.скоростью 1000 об/мин до по- 5° единении на агрегацию тромбоцитов лучени  обогащенной тромбоцитами кролика, вызванную.коллагеном, пред плазмы (PRP). Полученньй таким образом PRP выдел ют, а оставшийс  образец крови подвергают дальнейшей об55
ставлено в табЛо 3, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную ADP, представлено в табл. 4.
Тестовым испытани м подвергались следующие тестовые соединени .
работке на центрифуге в течение 15 мин со скоростью 3000 об/мин дл  получени  объединенной тромбоцитами плазмы (РРР).
114
Количество тромбоцитов в РРР определ ют по известному методу и PRP разбавл ют РРР дл  получени  PRP-об- разца с концентрацией тромбоцитов 300000/мм дл  теста агрегации, вызванной аденозиндифосфатом (ADP). Приготавливают также образец РРР с концентрацией тромбоцитов 450000/мм дл  теста агрегации, вызванной коллагеном .
0,6 мл указанного образца PR добавл ют в 0,01 мл раствора тестового соединени  заранее определенной концентрации и полученную смесь помещают в термостат с температурой на 1 мин. Затем 0,07 мп ADP или коллагенового раствора добавл ют к смеси. Определ ют пропускание смеси
и изменение пропускани  записывают,
Скорость агрегации
с - а
Ъ - а
X 100,
Ингибирующее действие тестовых со- единении на агрегацию тромбоцитов кролика, вызванную.коллагеном, пред
ставлено в табЛо 3, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную ADP, представлено в табл. 4.
Тестовым испытани м подвергались следующие тестовые соединени .
Соединени  предлагаемого изобретени  (1-29).
1.6- (2-Ок сиэ тил)-N-цикло- гексиламинокарбонилЗ пропокси карбо- стирил.
2.6-{З- Н-Этил-Н-(3-пиридилме- тил)аминокарбониламино1 пропокси кар- бостирил.
3.6- тил-N-(2-пиридил)ами- нокарбонил пропокси карбостирил.
22.6-{4-{К-(2-Оксиэтил)-К-бензил- аминокарбонил бутокси -3,4-дигидро- карбостирил,
23.6-(4- N-(2-Meтoкcиэтил)-N-цик- логексиламинокарбонилТ бутокси|карбо- стирил.
24.6- (4-Оксибутил)-К-цикло- гексилметиламинокарбонил пропокси 4 .6-{3- К-Метил-К-(2-фурнлметил)-10 -3,4-дигидрокарбостирш1. аминокарбонил пропокси карбостирил.25. (5-пропионилоксипентип)5 .6-ГЗ-Ш-Метил-К-( 2-тиенилметил-N-циклогексилметиламинокарбонил |бу
Т Т- -ч -
аминокарбонил пропокси карбостирил.токси|-3,4-дигидрокарбостирил.
6.6-{3- К-Метил-К-(2-тетрагидро-26. 6-| 4- И-(2-Оксипропнл)-Н-цикло- пиранилметил)аминокарбонилЗ пропокси -15 гексиламинокарбонил бутокси)-3,4-ди- карбостирил.гидрокарбостирил.
7.6-{4- И-(2-Оксибутил)-М-цикло-27. 5-{3-(Н-С2-Оксиэтил)-11-цикло- гексилметиламниокарбонил бутокси -гексиламинокарбонил пропокси J-3,4-ди- -3,4-дигидрокарбостирил.гидрокарбостирил.
8.(4-Оксибутил)-Н-цикло-20 28. 4-Метил-6-| 3- к-(2-оксиэтил)- гексилметиламинокарбонил бутокси J-3 ,4-дигидрокарбостирил.
9.6-{4- 2-Оксибутил-К-диклооктил- аминокарбонил бутокси карбостирил.
10.6-{3- Н-(2-Бензоилоксиэтил)- -25 -М-циклогексиламинокарбонил)пропоксиХ- карбостирил.
11.6-{4- М-(2-Оксиэтил)-Н-.фенил- аминокарбонилТбутокснЯ-З,4-дигидрокарбостирил .30
12.6-Г4-| К-Бутил-К-(2-тетрагидро- пиранилметил)амииокарбонил бутокси - -3,4-дигидрокарбостирил.
13.(2-Оксиэтил)-Ы-(2-тет- рагидропиранилметил)аминокарбонил)- s бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.
14.( 4-Фенш1-1-пиперазинш1- карбонил) прО1ТОкси карбостирил.
15.(4-Фенил-5-пиперазиншт- карбонил)пропоксиЗ-3,4-дигидрокарбо- до стирил.
16.6- з - (4-Фенил-1 -пиперидилкар- бонш1)пропокси карбостирш1.
17.(4-Фенил-1-пиперазинил- карбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбо- 45 стирил.
18.(4-Циклoгeкcил-l-пипepa- зиншIкapбoнил)пpoпoкcи -3,4-дигидpo- кapбocтиpил.
19.6-((2-Оксиэтил)-Н-(3-ок- сидиклогексил)аминокарбоиш1 пропокси1- карбостирил.
20.(2-Оксиэтш1)-1Т-(р- -3,4-диметоксифенэтил)аминокарбоннл
бутокси карбостирил.
21. (3-Адетилок сипропил)-И- (2-тетрагиДропиранш1метил)амино-., . . ,
карбонилЗбутокси -3,4-дигидрокарбости- метоксифенилэтил) аминокарбонил пррпо- рил..,4-дигидрокарбостирил.
-К-циклогексиламинокарбонип пропокси - карбостирил.
29.6-(5-Гц-Мет1Ш-Н-(2-тетрагидро- пираниЛметил)амино карбонилпентилок- си карбостирил.
Известные соединени -(сравнительные , 30-75).
30.(N-Meтил-N-(2-мeтилциклo- гeкcил} аминокарбонил пропокси карбостирил .
31.(К-метил-Н-(4-оксициклогексил )аминокарбонил пропокси карбостирил .
32.6- з-К-Метил-М-(4-адетилокси- циклогексил)аминокарбонил пропокси - карбостирил.
33.6- З-К-Метил-Н- { 2-3 , 4 -диме- токсифенилэтшт)аминокарбоншт пропокси ) карбостирил.
34.(К-циклогексил-К-бензил- аминокарбонил)пропоксиЗ карбостирил.
35.5-Хлоро-6- 3-(Н-метил-Н-цикло- гексил аминокарбонил) пропокси карбо- стирил.
36.6- 3-N-Циклoгeкcил-N-(2-хлоро- цикло гексил)аминок арбонил пропоксиJ- -3,4-дигидрокарбостирил.
37.6-{2-Окси- 3-(Н-метил-Ы-цикло- гексиламинокарбонил) пропокси карбостирил .
38.6- 3-(N-мeтил-N-циклoгeкcил- аминокарбонил)-2-метилпропокси1карбс- стирил.
39.8-Окси-5- 3-(Н -метил-Н-цикло- гексиламинокарбонил)пропокси -3,4- -дигидрокарбостирил.
40.6- 3- к-Бензил-К-(2-3,4 -ди22 .6-{4-{К-(2-Оксиэтил)-К-бензил- аминокарбонил бутокси -3,4-дигидро- карбостирил,
23.6-(4- N-(2-Meтoкcиэтил)-N-цик- логексиламинокарбонилТ бутокси|карбо- стирил.
24.6- (4-Оксибутил)-К-цикло- гексилметиламинокарбонил пропокси -3,4-дигидрокарбостирш1. 25. (5-пропионилоксипентип) 28. 4-Метил-6-| 3- к-(2-оксиэтил)-
., . . ,
метоксифенилэтил) аминокарбонил пррпо- ,4-дигидрокарбостирил.
-К-циклогексиламинокарбонип пропокси карбостирил.
29.6-(5-Гц-Мет1Ш-Н-(2-тетрагидро- пираниЛметил)амино карбонилпентилок- си карбостирил.
Известные соединени -(сравнительные , 30-75).
30.(N-Meтил-N-(2-мeтилциклo- гeкcил} аминокарбонил пропокси карбостирил .
31.(К-метил-Н-(4-оксициклогексил )аминокарбонил пропокси карбостирил .
32.6- з-К-Метил-М-(4-адетилокси- циклогексил)аминокарбонил пропокси - карбостирил.
33.6- З-К-Метил-Н- { 2-3 , 4 -диме- токсифенилэтшт)аминокарбоншт пропокси ) карбостирил.
34.(К-циклогексил-К-бензил- аминокарбонил)пропоксиЗ карбостирил.
35.5-Хлоро-6- 3-(Н-метил-Н-цикло- гексил аминокарбонил) пропокси карбо- стирил.
36.6- 3-N-Циклoгeкcил-N-(2-хлоро- цикло гексил)аминок арбонил пропоксиJ- -3,4-дигидрокарбостирил.
37.6-{2-Окси- 3-(Н-метил-Ы-цикло- гексиламинокарбонил) пропокси карбостирил .
38.6- 3-(N-мeтил-N-циклoгeкcил- аминокарбонил)-2-метилпропокси1карбс- стирил.
39.8-Окси-5- 3-(Н -метил-Н-цикло- гексиламинокарбонил)пропокси -3,4- -дигидрокарбостирил.
40.6- 3- к-Бензил-К-(2-3,4 -ди41 . 6,8-Дихлоро-5-СЗ-(К-этилани- линокарбонил)пропокси -З,4-дигидро- карбостирип.
42; (11-Циклогексиламинокарбо нил)пропокси карбостирил,
A3. (N-AшIил-N циклoгeкcил- aминoкapбoнип)пpoпoкcиJ-3,4-дигидpo- кapбocтиpил.
44; (Н-Метил-И-цИклогексил- аминокарбонил)пропокси -3,4-дигидро- карбостирил.
45.(Н-Метип-И-циклогексил- аминокарбонил)пропокси карбостирил.
46.(И-Циклогексш1анилино- карбонил)пропокси карбостирил.
47.(Ы,Н-Дициклогексиламино- карбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбс- с.тирил.
48.6-р-(Анилинокарбонил)пропек- си}-3,4-дигидрокарбо стирил.
49.(К-Этиланилинокарбонил) - пропокси карбостирил.
50.6-(3-(0,0-Дихлороаннлинокарбо нил)пропокси -3,4-дигидрокарбости- рил.
51.(И-Бутил-К-циклогексил- аминокарбонил)бутокси -З,4-дигидро- карбостирил.
52.(N-MeтшI-N-циклoгeкcил- аминокарбонил) пропек ,4-дигидро- карбостирил.
53.(N,N-ДифeншIaминoкapбe- нил)пpoпeкcи -3,4-дигидpeкapбocтиpил
54.6-(1-Этоксикарбенилэтокси)- -3,4-дигидрокарбестирил.
55.6-(1-Этоксикарбон1Шэтокси)- карбостирил.
56.1-Метил-6-(1-этоксикарбенил- этокси)-3,4-дигидрекарбостирил.
57.7-(l-Этeкcикapбoнилэтeкcи)- -3 ,4-дигчцрекарбестирил.
58.б-(З-Этексикарбенилпрепокси)- -3,4-дигидрекарбестирил.
59.6-(l-Aмилeкcикapбeнилэтeкcи)- -3 , 4-дигидрекарбестирил .
60.6-(1-Изопрепоксикарбонилэтек- си)карбостирил.
61.5-(3-Этоксикарбонилпрепекси)- -3,4-дигидрокарбестирил.
62.6-(3-Амш10ксикарбенилпропек- си)-3,4-дигидрокарбостирил.
63.6-(3-Этоксикарбонилпрепекси)- карбостирил.
64.6-(б-Этоксикарбенилгексилок- си)-3,4-дигидрекарбестирил.
65.6-(6-Карбексигексш1екси)-3,4- -дигидрекарбестирил.
66.8-(1-Этексикарбенш:этокси)- 3,4-дигидрокарбостирил.
67.6-(1-Метил-1-карбексиэтил)- -3,4-дигидрокарбестирил.
68.6-(3-Карбоксипрепекси)карбе- стирил.
69.6-{3-Циклогексилексикарбенил- препокси)-3,4-дигидрокарбостирил.
70.6-(К-Изепрепнламинекарбонил- этекси)-3,4-дигидрекарбостирил.
71.б-(Мерфелинекарбонилметокси)- -3,4-дигидрекарбестирил,
72.5-(N,N-ДимeтилaминoкapбoншI- метокси)-3,4- дигидрокарбостирил.
73.l-Этил-5- 3-(N-бeнзилaминo- карбенил)пропокси -3,4-дигидрокар- бестирил.
74.6-LЗ-(N-пpeпилaминoкapбoнил)- -2-мeтилпpoпeкcи -3,4-дигидpoкapбo- cтиpил.
75.Аспирин.
Деполнительные предлагаемые сееди- нени  (76-84).
76.6-|3- Н-(2-Ацетилексиэтил)-К- -циклогексиламинокарбоншт пропоксиД- карбестирил.
77.6-Гз- Н-(2-Изобутирилексиэтил) -К-циклегексиламинекарбенил препексиу карбестирил.
78.(2-Метексиэтил)-И-цик- логексиламинекарбенил препекси карбе- стирил.
79.6-{3- И-Метил-К-(цис-2-гидро- ксициклегексил)аминекарбенил пропек- си}карбестирил.
80. N-2,3-Дигидрексипропил)- -N-циклоектиламниекарбонил бутокси - карбестирил.
81.(2,3-Дигидрексипропил )-М-циклогептиламинокарбонил бу- текси карбестирил.
82.(2,3-Дигидроксипре- пил)-1 -циклогептиламинокарбонил бу- текси}карбестирил.
83.6-{4- К-(2,3-Дигидроксипре- пил)-К-циклогексилметиламинокарбонил бутекси}карбестирил.
84.(2,3-Дигидрексипро- пил)-К-циклегептилметиламинокарбонил | бутекси)карбестирил.
Фармакологический тест 2.
Противодействие против циклической AMP фосфодиэстеразы определ ют по методу определени  активности, т.е. дл  определени  претиводействи  против циклической AMP фосфодиэстеразы 10 мл раствора, полученного добавлением 1 мМ MgCl к 50 мМ буфера (трисхлористоводородна  кислота, рН 7,4), добавл ют к тромбоцитам, полученным при дальнейшем центрифугировании РРР кролика при 3000 об/мин в течение . 10 мин, и суспендированные тромбоциты измельчают в тефлоновом гомогенизаторе . После этого дважды замораживают препарат и дважды его оттаивают а затем измельчают 300 с ультразву- ком мощностью 200 Вт. После дополнительных 60 мин центрифугировани  при 100000 G надосадочную жидкость собирают дл  использовани  в качестве неочищенного раствора фермента .
10 мл неочищенного буферного раствора ввод т в колонку размером . 1,5x20 см, заполненную ДЕАЕ-целлюло- зой, которую предварительно буфери- руют 50 мМ трис-ацетатного буфера (рН 6,0), с последующей промьшкой и элюированием 30 мл 50 мМ трис-ацетат ным буфером, а затем этот буферный раствор обрабатывают линейным градиентом элюированием от О до 0,5 М бу фера ацетат-трис-ацетат (полное количество элюированное составило 30 мл). Скорость потока составл ет 0,5 мл/мин, причем собирают фракции по 5 мл кажда . В результате этой , операции получают фракции с низкой активностью менее 2 н.моль/мл/мин с высокой (100 мкМ) концентрацией циклического AMP субстрата и все еще высокой активностью свьппе 100 р.моль /мл/мин при низкой (0,4 мкМ) концентрации циклического субстрата. Эту фракцию и используют как циклическую AMP фосфодиэстеразу.
0,1 мл водного раствора каждого тестового соединени  определенной концентрации смешивают с 40 мМ буфера - трис-хлористоводородна  кислота (рН 8,0), содержащего 50 мкг коровьего сывороточного альбумина и 4 мМ MgClj), содержащего заранее определенные 1,0 мкМ циклического AMP (три тиевый циклический АМР), и 0,2 мл этого смешанного раствора используют в качестве раствора субстрата.
0,2 мл ранее приготовленной циклической АМР фосфодиэстеразы заранее определенной концентрации добавл ют к указанному раствору субстрата и полученную смесь подвергают реакции при 30 С в течение 20 мин, дава  тритиевый 5 -АМР из тритий-циклического АМР.
5
0 5 О
Q д .
0
5
Затем реакционную систему погружают в кип щую воду на 2 мин дл  остановки реакции, а затем этот реакционный раствор охлаждают в лед ной воде и дл  превращени  полученного тритий 5 -АМР в тритий-аденозин к раствору добавл ют 0,05 мл (1 мг) змеиного  да в виде 5 -нуклеотидазы и реакцию ведут при 10 мин. Все количество реакционного раствора ввод т в колонку с катионообменной смолой (AG 500 W X 4,200-400 мешей, изготовлена BiO-RaCl Со, размеры колонки: 0,5 X 1,5 см) и полученный тритий-аденозин один оставл ют собиратьс , промывают 6 мл дистиллированной воды и злюируют 1,5 мл 3 н.аммиачной водой, К полному количеству элюата добавл ют 10 мл тритон-толу- ольного типа сцинтилл тор и полученный тритий-аденозин определ ют с помощью жидкого сцинтилл ционного счетчика дл  определени  активности фосфодиэстеразы.
Таким образом, определ ют актива- ционное значение (Vg) фосфодиэстеразы тестового соединени  соответству- кнцей концентрации и из этого актива- ционного значени  (V) и контрольного значени  (V), полученного дл  воды, в которой не содержалось никакого тестового соединени , определ ют степень противодействи  (%) из следу- клдей формулы:
Vf -Vs
Степень противодействи  х
фосфодиэстеразе
ic 100.
Дл  контрол  используют известный 1-метил-3-изобутилксантин.
Полученные результаты приведены в табл. 5.
Фармакологический тест 3.
Положительные инотропные эффекты новых карбостирильных производных насто щего изобретени  определ ют по известному способу.
Взрослых гибридных собак обоих . полов весом 8-12 кг анестезировали пентобарбиталом-Na в дозе ЗОчМГ/кг внутривенно. После следующего внутривенного введени  гепарина натри , 1000 мгк/кг, тестовых собак згмерщвл - ли, выпуска  им кровь. Вырезали сердце собаки и немедленно помещали его в раствор Лока, затем вырезали
артериальную папилл рную мышцу вместе с интервентикул рной перегородкой . Септальную артерию тщательно из- извлекали, проходили полиэтиленовой канюлей и зашивали ниткой. Септаль- ные артерии (остальные, которые не были присоединены к артериальной папилл рной мышце) сшивали t нитками . Затем донорных гибридных собак весом 18-27 кг анестезировали пента- барбиталом-Na в дозе 30 мг/кг внутривенным введением и затем вводили внутривенно гепарин натри  (1000 мкг/кг). Перфузировали артери- альную папилл рную мышцу, канюлиро- ванную через септальную артерию полиэтиленовой канюлей с кровью, поступающей из каротидной артерии донорной собаки с помощью Peristarie насоса. Давление перфузии поддерживали посто нным 100 мм рт.ст-. Мышцу стимули- рорали электричеством с помощью электронного стимул тора через бипол рные электроды в контакте с интер- вентикул рной перегородкой. Сила стимулировани  была 2 X (минимальное значение, при котором про вл лось действие), с частотой 2 Гц, длительность пульсации 2 мс.
Количество протекающей крови в коронарной артерии определ ли, изме- р   кров ной поток, поступающий в септальную артерию с помощью электро- магнитного измерител  потока. Все данные записывали на самописце.
Раствор, содержащий тестовое соединение , вводили в септальную артерию через .резиновую трубку, соединен- кую с полиэтиленовой канюлей в количестве 10-30 мкл.
Полученные результаты приведены в табл. 6, где повышение (%) сокращений выражено как отношение количе- ства сокращений до и после введени  (инъекции) раствора, содержащего тестовое соединение.
Фармакологический тест 4. Эффект повышени  церебрального потока крови определ ли по известному методу. Так, гибридную собаку (самца весом 12-20 кг) фиксировали в prone (положении) и анестезировали 20 мг/к пентобарбитала натри  и делали искусственное дыхание с частотой 20 раз/мин. Затем обнажали скулу и удал ли поверхностную кровь дл  того чтобы открыть венозньв с инус, исполь
д
с
0
зу  гриндер, и венозную кровь отбирали из канюлированной вены. Определ ли скорость кроветока из вены, использу  электромагнитный измеритель потока, и затем измер ли количество капель крови за 10 с, использу  счетчик капель.
Эффект повьппени  церебрального кров ного потока определ ли, сравнива  число капель крови за 30 с в максимуме повышени , который наблюдалс  перед и после введени  тестового соединени  . Каждое соединение раствор ли в диметилформамиде, разбавл ли физиологическим раствором и вводили через канюлю, вставленную в profimola бедренную вену. В качестве сравнительного соединени  использовали папаверин . Полученные результаты приведены в табл. 7.
Фармакологический тест 5.
Гипотензивное действие соединений измер ли, определ   максимальное кров ное давление тестовых животных по известному методу.
Использовали два типа тестовых животных.
1)Гипертензивные крысы (ШК). Взрослых крыс штамма Вистар весом
160-180 г анастезировали эфиром и левостороннюю ренальную артерию пережимали серебр ным зажимом с внутренним диаметром 0,2 мм, тогда как правостороннюю ренальную артерию оставл ли неоперированной. Спуст  4 недели после операции отбирали крыс с мак- симальньм кров ным давлением вьш1е 150 мм рт.ст. и тестовым животньи не давали пищи в течение ночи.
2)Деоксикортикостеронадетат (ДОКА). Физиологический раствор,Гипертензивные крысы (ДНЕ).
Самцов крыс штамма Вистар весом 150-170 г анестезировали эфиром и вылущивали левую почку. Спуст  неделю после операции раз в неделю вводили подкожно 10 мг/кг ДОСА и в качестве питьевой воды давали 1%-ный водный раствор соли. Спуст  5 недель после операции крыс с максимальным кров ным давлением вьш1е 150 мм рт.ст. отбирали и использовали в качестве тестовых животных, которым ке давали пищи в течение ночи.
Каждое из тестируемых соединений вводили орально и кров ное давление измер ли перед введени ми и 1, 2, 4,
6 и 8 ч спуст  после введени . Полученные результаты приведены в табл. 8 Кров ное давление измер ли с помощью самописца.
Данные по кров ному давлению после введени  приведены в табл. 9.
Фармакологический тест 6 (на острую токсичность).
Тестовые соединени  вводили орально мышам и определ ли Щ (мг/кг) дл  соединений. Полученные результаты приведены в табл. 10.
Фармакологический тест 7.
Методом, аналогичным фармакологи- ческому тесту 1 по оценке ингибирую- щего действи  процесса агрегировани  тромбоцитов крови кроликов, определи ли значени  HKjj, (концентраци , обеспечивающа  50%-ное ингибирование процесса агрегировани ) испытьшаемых соединений с использованием крови человека вместо крови кроликов.
Полученные результаты представлены в табл. 11.
Данные по испытыванию некоторых известных соединений приведены в табл. 12.
Как видно из приведенных в табл. И и 12 данных, предлагаемые соеди- нени  обладают более сильным ингиби- рующим действием на скопление тромбоцитов в крови человека, чем известные , оказыва  при этом меньщее побочное действие на сердце.
Кроме того, предлагаемые соединени  оказывают более длительное инги- бйрующее действие на скопление тромбоцитов по сравнению с соединени  58 и 63 (табл. 16).
Фармакологический тест 8.
Использу  шприц, заполненньй вод- ньи раствором тринатрийцитрата (3,8%) отбирали образец крови из передней лапы гончей собаки (самец весом при- мерно 10 кг) в виде смеси 3,8%-водный раствор тринатрийцитрата - кровь в объемном отношении 1:9. Полученный таким путем образец в виде смеси крови с раствором тринатрийцитрата подвергалс  центрифугированию (200 г в течение 15 мин) и в результате получилась поверхностна  жидкость, пред- ставл кща  собой обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Полученную PRP отдел ли и оставшийс  кров ной обра- зец подвергали дополнительному центрифугированию (100 г в течение Юмин) в результате чего получалась поверх-
с
Q
5 0
5
О
с
5
0
ностна  жидкость, представл юща  собой обедненную тр омбоцитами плазму (РРР). Подсчитывалось число тромбоцитов в PRP и РР{Р разбавл лс  РРР таким образом, чтобы получалс  образец PRP, имеющий концентрацию тромбоцитов 500000/мкл.
В образец PRP в количестве 3,6 мл вводили соответственно 0,4 мл водного раствора испытываемого соединени , имеющего предварительно заданную концентрацию , или 0,4 мл растворител  с тем, чтобы получить р д испытываемых смесей. Соответствующие образцы испытываемой смеси термостатировали при комнатной температуре. После начала термостатировани  из р да испытательных смесей отбирали по 0,5мл каждой смеси с интервалами О, 5, 10, 30, 60 и 90 мин.
Затем определилось скопление тромбоцитов соответствукидих образцов смеси путем добавлени  аденозиндифосфа- та (АДФ) (конечна  концентраци  7,5 М) как побудител  скоплени  тромбоцитов .
Определ ли последовательные изменени  ингибирующего действи  соответствующих испытываемых соединений на скопление тромбоцитов путем сопоставлени  соответствующего по времени последовательного изменени  скоплени  тромбоцитов с использованием контрольного образца.
Результаты показаны на чертеже и в табл. 13.
Как видно из чертежа,предлагаемые соединени  обладают ингибирующим действием в течение более длительного периода времени по сравнению с известными .
Фармакологический тест 9.
Взрослых собак любого пола нечистой породы (помесей) весом 10-18 кг анестезировали пентобарбиталом натри  дозой 30 мг/кг путем внутривенной инъекции, и зти собаки неподвижно закрепл лись в положении на спине. Дыхание собак осуществл лось в услови х дыхательного объема 20 мл/кг при скорости 18 пульсаций/мин с использованием респиратора. Кров ное давление собак замер ли от канюли, вставленной в левую сонную артерию, использу  дл  этого измерени  датчик давлени . Частоту биени  сердца измер ли посредством кардиотахометра.
реагирующего на пульсовые колебани  кров ного давлени .
Раствор испытываемого соединени  вводилс  через канюлю, вставленную в правую бедренную вену. В ходе испытани  дл  безопасности.собак, подвергнутых анестезированию, пентобарбитал натри  вводили дозой 4 мг/кг/час, и кроме того дл  предотвращени  свер- тьшанн  крови вводилс  гепарин натри  дозой 100 ед/кг/ч,причем оба эти ввода осуществл лись внутривенно-путем вливани  через подкожную вену.
Испытываемое соединение вводилось в форме раствора диметилформамида. Концентраци  этого раствора регулировалась таким образом, чтобы доза вводимого растворител  поддерживалась .менее 0,5 мл. Использовалс  хлоргид- рат.папаверина, разбавленный 0,9% физиологическим солевой раствором. До полнительно вводилось 3 мл 0,9%-ного .физиологического солевого раствора. Результаты представлены в табл. 14.
Фармакологический тест 10.
Крыс самцов вида Вистер весом 200- 280 г лишали пищи на 18-24 ч. Частоту биени  сердца крысы рассчитывали с помощью электрокардиограммы, регистрируемой с помощью чернильного само писца, осуществл   наблюдени  с 10-се кундными интервалами 3-6 раз.
После того, как частота биени  сердца показывала посто нную величину , не превышающую 20 ударов/мин, испытываемое соединение вводили орально в форме суспензии, образуемой из раствора аравийской камеди. Через 30 мин после ввода замер ли частоту биени  сердца и рассчитывали вли ние вводимого соединени  на повышенную частоту биени  сердца. Доза введенных испытываемых соединений - 30 мг/кг, орально. Полученные результаты приведены в табл.15.
Как видно из табл. 14 и.. 15, предлагаемые соединени  (1, 10, 14 15, 23, 24, 25, 26 и 27), оказывают меньшие побочные эффекты на частоту биени  сердца по сравнению с известными соединени ми.
Испытание на острую токсичность.
Проводили испытание на острую токсичность способом, аналогичным изве- стному и результаты представлены в табл. 16.
Характеристики испытываемых соё- Динени11 приведены в табл. 17.

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  карбостирильных производных общей формулы
    О-А- CON
    -
    15
    20
    25
    где R, - водород;
    водород, низша  алкильна 
    .В
    R R . R .. группа или - О-А-CONС ;
    R.4
    низша  алкильна  группа, гидрокси-низша -алкильна  группа, низша  алкокси - низша -алкильна  группа, низша  апканоилокси - 1тз- ша -алкильна  группа или бензилокси - низша -алкильна  группа; С -С,о -циклоалкильна  груп30 па, котора  может-иметь одну, две
    или три гидроксильные группы в качестве заместителей в циклоалкильном кольце, C.j-C,(,- циклоалкил-низша - алкильна  группа, фенильна  группа,
    35 фенил-низша -алкильна  группа, котора  может иметь одну, две или три низшие алкоксигруппы в качестве заместителей в фенкльном кольце, низша  алкильна  группа, котора  может иметь,
    40 одну, две или три гидроксильные группы.в качестве заместителей, пи- ридильна  группа или низша  алкиль- На  группа, имеюща  один остаток ге- . тероциклического кольца в качестве
    45.заместител , выбранньй из группы, содержащий пиридин, фурилтетрагидрофу- рил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-ди- гидро-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиенильные группы; кроме того.
    R
    5
    4азот , присоединенньй к ним либо с другим атомом азота, либо без него могут образовать группу формулы
    где R 5-- фенильна  группа, ,- циклоалкильна  группа или фенил-низша -алкильна  группа;
    В - метинова  группа или азот; А - насыщенна  С,-Cg-алкиленова  группа или ненасыщенна  С -С -алкиленова  группа, углерод - углеродна  св зь между положени ми 3- и 4-кар- боксильной структуры и представл ет собой одинарную или двойную св зь; Q
    замещенное положение боковой цепочки формулы -0-А-СО представл ет собой любое из положений 5- или 6-кар бостирильной структуры при условии, когда R - низша  алкильна  группа, J5 то R4 не может быть ни -хдакло- алкильной группой, содержащей в качестве заместителей одну, две или три гидроксильные группы в циклоалкильном кольце, ни ,о -циклоапкил-низшей- 20 -алкильной группой, феннльной группой, фенил-низшей-алкильной группой, содержащей в качестве заместителей одну , две или три алкоксигруппы в фе- нильном кольце, ни низшей алкильной группой, отличающийс  тем, что оксикарбостирильное производное общей формулы
    25
    где RI и тип углерод-угдородной
    св зи между положени ми 3- и 4-карбостирильной структуры указаны выше; R - водород, низша  алкильна  группа или гидроксильна  группа;
    и замещенным положением гидроксиль- ной группы  вл етс  любое положение 5- или 6-карбостирильной структуры при условии, когда гидроксильна  группа замещена в положении 5- или 6-карбостирильной стрз ктуры, то R водород или низша  алкильна  группа; и, наоборот, когда R - гидроксильна  группа, то положени  5- и 6- в карбостирильной структуре замещены только водородом, но.не замещены гид- рокснльными группами, подвергают взаимодействию с алкан- амидным производным общей формулы
    «3 Ял
    где R , R и А указаны выше;
    X - галоген, алкансульфонилок- сигруппа, арилсульфонилок- .сигруппа или аралкилсульфо29
    1395140
    30 Продолжение табл.1
    33
    О-А-СОКС
    Н
    -с,н,
    -CHjCH CH.,
    -сн
    Н
    Н
    Низший алкил
    -СИ
    А-CON
    X
    R3
    Кл
    CHgCHoOH -0-((Ш2)
    А: низший алкилен
    низший алкил
    , -(CHj,-, -(сн)-, -(сн,)- , -сНз, -(cH2),-CHj, -(сн,),-сн.
    1395140
    34
    Продолжение табл.1
    35
    Окси-низший алкил
    То же
    То же
    Низший алкокси-низший алкил
    Низший алканоилокси- -низший алкил
    То же
    Бензоилокси-низший алкил
    - CH2CH20CO-f3
    уГ-Л /-
    C,., -цикпоалкил- / M 4 J
    OH
    Окси-замещенный циклоал- /
    -/
    КИЛ
    C, ,,-Циклоалкил-низший алкил
    Фенил Фенил-низший алкил
    Низший алкил Окси-замещенный низший алкил
    Гетероциклическа  групп
    Гетероциклический низший алкил
    То же
    Гетероциклическо-е кольцо , образованное R,, R вместе с атомом азота, к которому они присоединены
    1395140
    36 Продолжение табл.2
    -(СН,),-ОН, -(CHj),-OH, -(СЕ)-ОЕ
    СН.ОНОН ОН
    II
    -CH-CH-CHj, -CH.jCHCH, -CHjCHCH CH,
    он
    t
    , -(СН,)у-ОН -CH jCHjOCH,
    -(CHj OCOCH,, -{CH4)50COCH,jCH,,,
    -(CHj )5 -OCO-n-CjH, -(CHjj) -OCO-iso 2-O
    -(CHj),CH, I
    -CHjCHiOH «
    Г
    СйДо -СНо- 0
    -СИ,-О
    TJ B-RS
    Продолжение табл.2
    39
    Соединение
    Ингибирукжее действие карбостиркпьных производных на агрегацию тромбоцитов кроликов, вызванную коллагеном
    Концентраци  тестового соединени  в растворе, ноль
    ,-
    гае
    ное
    8
    9
    10
    П
    12
    13 14
    15 16 17 18 19 20 21 22 23 29 30 31 32 33 34 35
    139514П40
    Продолжение табл.3
    10
    г5
    10
    L-«
    10
    100 100 100 100 100
    10,2
    100
    100
    33,9
    10,3
    43,2 56,7
    81,7 5,2 100 31,0
    .
    90,8 82,9
    100,0
    41
    1395140 2
    Продолжение табл.3
    43
    1395140
    , Продолжение табл.3
    45
    1395140
    Продолжение табл.3
    Таблица 4
    47
    1395140А8
    Продолжение табл.4
    49
    139514050
    Поодолжение табл.4
    51
    1395140
    52 Продолжение табл.4
    531395140
    Таблица 6
    1
    1
    9
    9
    2
    2
    16 16 17 17
    Среднее значение + стандартное отклонение.
    Таблица 7
    1аблица 8
    55
    139514056
    Таблица 9
    Максимальное кров ное давление, мм рт.ст., после введени , ч 1чI2ч4ч|6чj8ч
    Разница (среднее значение стандартное отклонение) значени , измеренного перед введением за вычетом значени , измеренного после введени  в указанные часы.
    Таблица 10
    Продолжение табл.Ю
    Таблица
    n
    1395140
    58 Продолжение табл.11
    Таблица 13
    59
    Таблица 15
    1395140
    60 Таблица 14
    Продолжение табл. 15
    Двойна 
    Двойна 
    Двойна НН-(CH.i),Двойна 
    Двойна 
    Двойна  1Н
    Проста 
    Таблица 17
    Н
    Н
    -(ср,)г -(
    -и
    -и
    /
    СНзСНгОН
    хз
    /
    СоН
    CHqQ
    CgHs
    -К
    Н -(CHjb
    сн.
    СН
    .СНв
    Н-(CHJ cHjgi
    .сн
    (CH I --N СНг
    /
    он
    ,C3Ie-CH-CH,-CHj
    );
    СН
    гО
    63
    1395140..
    Проста 
    Двойна 
    10
    Двойна 
    II
    Проста 
    12
    Проста 
    НН
    13
    Проста 
    НН
    14
    Двойна 
    15
    Проста 
    16
    Двойна 
    17
    Проста 
    18
    Проста 
    Н,Н
    19
    Двойна 
    НН
    Продолжение табл.I7
    Н
    Н
    -(СИ,), --М
    /
    CH CHgCHgCHgOH
    -(сн,), -К
    сн
    он
    CHgCHCHgCH,
    и чс,„,- .,„.
    X
    -Ген,),- -TfCT
    CHgCHaOH
    С4Н9
    ,,f
    (cn,v - у
    Н
    Н
    .X
    СНзСНгОН
    (%ir -TJ::
    -CCH,X
    НН
    -(CHj- ,H H -(CH),-
    к
    Н
    Н
    -(CH,)- J--(
    -(CH,),- -1П;г У
    CH2CH20H
    -(CH.),- -:tr(/xir «
    65
    1395140
    20
    Двойна НН
    21
    Проста НН
    22
    Проста НН
    23
    Двойна НН-(СН)-
    24
    П|роста НН
    25
    Проста НН
    26
    Двойна НН- (СН
    27
    Проста НН
    28
    Проста НН-(CHj)- -U
    66 Продолжение табл.I 7
    -(СН,)7 -Tf
    еНоСНоОн /оси,
    СНаСН -СУоСНз
    (СИ);- -7J
    ,(сн2),-оеосн.
    сн
    ,-Q
    -(CH,j)- -N
    СНгСНгОН
    гО
    /
    СНгСНгОСНз
    43
    сен,),- -
    CHaCHgCHgCHaOH
    СН
    Ю
    .CHaCHjCHjCHjCMjOCOCaHs
    .
    СИ,
    -V- -Осн , он
    CHgCHCHj
    .- -т,/
    /
    СНгСНгОН
    43
    SO 90
    врем  Л7ер ОС/77 7/771/ а(
SU823456112A 1980-02-29 1982-06-18 Способ получени карбостирильных производных SU1395140A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1395140A3 true SU1395140A3 (ru) 1988-05-07

Family

ID=12171902

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813280901A SU1169535A3 (ru) 1980-02-29 1981-05-11 Способ получени карбостирильных производных
SU823456112A SU1395140A3 (ru) 1980-02-29 1982-06-18 Способ получени карбостирильных производных

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813280901A SU1169535A3 (ru) 1980-02-29 1981-05-11 Способ получени карбостирильных производных

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (ru)
JP (1) JPS56122356A (ru)
KR (2) KR860002099B1 (ru)
AT (1) AT381493B (ru)
AU (1) AU532319B2 (ru)
BE (1) BE883713A (ru)
CA (1) CA1159068A (ru)
CH (1) CH647765A5 (ru)
DE (1) DE3049959T1 (ru)
DK (1) DK151956C (ru)
ES (1) ES8105290A1 (ru)
FI (1) FI76321C (ru)
FR (1) FR2477149A1 (ru)
GB (1) GB2070588B (ru)
IT (1) IT1129812B (ru)
MX (1) MX6752E (ru)
NL (1) NL185146C (ru)
NO (1) NO160512C (ru)
PH (1) PH18532A (ru)
PT (1) PT71359B (ru)
SE (1) SE461147B (ru)
SU (2) SU1169535A3 (ru)
WO (1) WO1981002421A1 (ru)
ZA (1) ZA803322B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
KR930702307A (ko) * 1991-08-23 1993-09-08 오오쓰까 아끼히꼬 카르보스티릴 유도체 및 혈소판 응집 억제제
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
CN102639512B (zh) 2009-08-21 2015-12-09 大塚制药株式会社 苯并[b][1,4]二氮杂*-2,4-二酮化合物的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS517672B2 (ru) * 1972-04-13 1976-03-10
JPS5082218A (ru) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (ru) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (ru) * 1974-05-20 1978-06-13
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хш1ьгетаг. Методы эксперимента в. органической химии. - М., 1968, с. 333. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR830002713A (ko) 1983-05-30
AT381493B (de) 1986-10-27
SE461147B (sv) 1990-01-15
FI76321C (fi) 1988-10-10
AU532319B2 (en) 1983-09-22
AU5985980A (en) 1981-09-11
DE3049959T1 (de) 1982-07-29
NO813477L (no) 1981-10-15
DK151956C (da) 1988-08-15
GB2070588A (en) 1981-09-09
JPS6334845B2 (ru) 1988-07-12
PT71359B (en) 1981-10-21
FR2477149B1 (ru) 1983-06-24
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
DK250381A (da) 1981-09-03
NO160512C (no) 1989-04-26
IT1129812B (it) 1986-06-11
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25
PH18532A (en) 1985-08-09
DK151956B (da) 1988-01-18
ES492230A0 (es) 1981-05-16
MX6752E (es) 1986-06-25
KR840004681A (ko) 1984-10-22
NL185146B (nl) 1989-09-01
BE883713A (fr) 1980-12-09
ZA803322B (en) 1982-01-27
JPS56122356A (en) 1981-09-25
US4435404A (en) 1984-03-06
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
ATA909480A (de) 1986-03-15
NO160512B (no) 1989-01-16
FI76321B (fi) 1988-06-30
SE8102690L (sv) 1981-08-30
FI801843A (fi) 1981-08-30
CH647765A5 (de) 1985-02-15
NL8020199A (nl) 1981-12-01
CA1159068A (en) 1983-12-20
SU1169535A3 (ru) 1985-07-23
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
GB2070588B (en) 1983-10-19
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
DE3049959C2 (ru) 1993-07-08
NL185146C (nl) 1990-02-01
PT71359A (en) 1980-07-01
WO1981002421A1 (en) 1981-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1064868A3 (ru) Способ получени тетразолилалкоксикарбостирилов
US5071871A (en) Pharmaceutically useful benzo(β)pyranes and pyranopyridines
EP0497852B1 (de) Bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE69123124T2 (de) Dihydro-Isoquinolinderivate
US4980359A (en) Isoquinoline derivatives and their use
AU2013329125A1 (en) Crystalline forms of a factor XIa inhibitor
SU1395140A3 (ru) Способ получени карбостирильных производных
CA2585177A1 (en) Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
DE68925270T2 (de) Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel
CA2235126A1 (en) Quinoline derivatives as type iv phosphodiesterase inhibitors
EP0292305B1 (en) Novel thiazolidin-4-one derivatives and acid addition salts thereof
JP6695361B2 (ja) 重水素化チエノピペリジン誘導体、調製方法、及びその使用
US4600710A (en) β-Adrenergic receptor agonist alkylaminoalkyl pyridinemethanol derivatives
JPH0135827B2 (ru)
EP0417745A2 (en) Heteroaryl substituted imidazo [4,5-c] pyridines
CN108129472A (zh) 一种(三氟甲氧基)吡咯烷苯甲酰胺类化合物及其在治疗血小板减少症中的用途
CN112047931B (zh) FXIa凝血因子抑制剂、其药物组合物和用途
JPH0339073B2 (ru)
JPH09505040A (ja) アンタゴニストとしての４−（１ｈ−２−メチルイミダゾ４．５−ｃピリジニルメチル）−フェニルスルホンアミドカルボン酸誘導体
JPS59184162A (ja) キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン桔抗質として使用する医薬組成物
JPS5823622A (ja) 血小板凝集抑制剤
JPS60243074A (ja) ４−フエニルフタラジン誘導体
JPH0240382A (ja) ピリダジノン誘導体及びその製法
US5326765A (en) 2,2,4-trialkyl-1,2-dihydroquinazoline-3-oxides
CN108129474A (zh) 一种(4-苯基哌啶-1-基)苯甲酰胺类化合物及其在治疗血小板减少症中的用途