DE3049959T1 - Carbostyryl derivatives - Google Patents

Description

§1

CARBOSTY-RILDERIVATE

Technisches Gebiet:

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und Verfahren■zur Herstellung derselben und ein Behandlungsmittel, -enthaltend die Carbostyrildexivate als aktive Bestandteile, zum Vorbeugen gegenüber Thrombosen und Embolien.

Stand de r Technik;

1:

Eine gewisse Zahl an Carbostyrilderivaten mit brauchbaren pharmakologischen Aktivitäten ist bekannt. So wer den beispielsweise in US-PS 4 070 470 und im deutschien Patent (offengelegt) Nr. 25 27 937 carboxyalkylsubstituierte Carbostyrilderivate mit einer inhibierenden Wir kung gegenüber Biutplättchenaggregaticn beschrieben; ■ das deutsche Patent (offangelegt) 28.25 048 lehrt Amino cärbonylaikoxycarbostyrilderivate mit einer plättchenaggregationsinhibicrenden Wirkung, phosphordiesteiaseinhibiorenden Wir):uny , ont'/.üjK'i'.i.nqr.lK'iiijnondon Wirkung ,.

t_ O .-

Antiulkuswirkung und;vasodilatorischer Wirkung. Weiterhin werden im US-Patent 3 682 920 1-substituierte * Derivate von 3, 4-D.ihydrocarbostyril, die als Analgetika geeignet sind, gelehrt. ■ i ; :

Diese bekannten Carbostyrilderivate weisen jedoch ge- ' wisse Nebenwirkungen auf und verursachen darum bei me-' dizinischorr Anwendung gewisse Schwierigkeiten.

Offenbarung der Erfindung: ;_>φ

Unter Berücksichtigung dieser Fakten haben die vorliegenden Erfinder ausführliche Untersuchungen über Car- ' bostyrilderivate mit dem Zweck, neue Carbostyrilderivate mit weniger Nebenwirkungen, insbesondere weniger Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen,, zu erhalten,durchgeführt und haben die vorliegende Erfindung gemacht.

Die neuen erfindungsgernässen Carbostyrilderivate haben somit eine ausgezeichnete blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung, phosphordiesteraseinhibierende Wirkung, rayokardiumkontraktionsinhibierende Wirkung (positiver ionotropischer Effekt), blutdrucksenkende ' Wirkung, den zerebralen Blutdurchfl.uss erhöhende .Wir--, kung, Blutplättchenklumpen auflösende Wirkung und Thromboxan A„ Antagonismus und sind deshalb als Prophylaxe und für die. Behandlung von Thrombosen und Embolien, wie zerebraler Apoplexie, Zerebralinfarkt, Myokardihfarkt; als zerebraler Blutflussverbesserer, als entzündungshemmende Mittel, als Antiasthma-Mittel, als Herzstimulierungsmittel, als blutdrucksenkende Mittel

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30499S9

'Μ^:' I und als Phosphodiesteraseinhibitor geeignet. Weiterhin

'.;'| weisen die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der

:| ' - allgemeinen Formel (1) eine niedrige Toxizität auf

tij.:. "..■■■ . . und die Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen, wie eine

*i*fj"' · .-■·■■■■■■■

iKr' : Erhöhung des Herzschlags, kardiovaskuläre Hypertrophie,

■?%■ ■■.■■■' · ■' ■■-:''. : ■·-■- :■ ■■'■:■■■■·· ■·' :.."■ . ■ ■ ■ ■

*y .. ··■..■■ . Myokardstörungen und dergleichen, sind sehr schwach, wäh--

rend es gut und schnell vom Blut aufgenommen wird und •.■■^jj- ^: . ; bei verhältnismässig höheren Konzentrationen im Blut

gehalten wird und die brauchbare pharmakologische Wirkung der vorerwähnten Art verhältnismässig lange Zeit ; Λ.'Ι beibehalten wird..

Jj' ■ ■ ·■ ^:

•Ni"ij . ■;'■■ . · Erfindungsgemäss werden neue Carbostyrilderivate und

■*:| '.'■ deren Salze gezeigt der allgemeinen Formel (1)

. ■

worin R ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe,

*ß't eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenyl-niedrig-

alkylgruppe bedeutet; R beduetet ein Wasserstoffatom,

eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

■■■■■

%Ι . _R

'•iff. -: '. ■ ·...;■ ■ /

itf ■ · ■ · ■■■■'. -O-A-CON

40

304δ.»58.

/worin A eine Nxedrigalkylengruppö beduetet; R eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe oder eine Benzoyloxyniedrigalkylgruppe bedeutet; und r4, eine C₃ ,_O-Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann/ eine. C, _1Λ Cycloalkyi-niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrig.alkylgruppe, die wenigstens eine ;; Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring ha ben kann, eine Niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen heterozyklischen Ringrest oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem■heterozyklischen Ringrest als Substituenten;

3 4

weiterhin können R , R und das anliegende Stickstoffatom sowie auch mit oder ohne einem weiteren Stick- . stoffatom eine Gruppe, der Formel ',

B-R-

bedeuten (worin R eine Phenylgruppe, eine C-.__1O-Cycloalky!gruppe oder eine Phenyl-niedrigalky!gruppe bedeu-· tet; und B ist eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom)^; die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett ist eine Einfach- oder Doppelbindung; die Substltutidnsstellung der Gruppe der Formel ■

-0-A-CON

(W

3049859

kann in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein; wenn die Gruppe der Formel

ι * β α m ·

-O-A-CQN'

in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett

■■■■'.■■ ^; ρ

substituiert ist, dann ist R ein Wasserstoffatom oder

eine Niedrigalkylgruppe; alternativ, wenn R eine Gruppe der Formel

',.■■·. . . „3 ' ■ ■ · .

-O-A-CON

R-

bedeutet, dann sind die 5-, 6-, 7- und 8-Stellungsn in dem Carbostyrilskelett Wasserstoffatome und nicht substituiert mit Gruppen der Formel

R-

-O-A-CON

und wenn R eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, dann soll

4
R weder eine C₃__1o-Cycloal-kylgruppe, eine C₃__1Q-Cyeloalkyl-niedrigalkylgruppe.noch eine Niedrigalkylgruppe bedueten. Die Erfindung betrifft auch Behandlungsmittel gegen. Thrombosen und Embolien, enthaltend die vorerwähnten Carbostyrilderivate als aktiven Bestandteil. ...

- 6

Al

3043959

Beste Methode zur Durchführung der Erfindung:

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruc3c "eine Niedrigalkylengruppe" eine Alkylengruppe in gerad-- *" kettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoff-, atomen und Beispiele hierfür sind eine Methylengruppe/ Ethylengruppe, Methylmethylengruppe, Tr!methylengruppe, «" 2-Methyltr !methylengruppe.* 2 , 2-Dimethyltrimethylengruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, HexamethyIen-_; >"' gruppe, 2-Ethyltrimethylengruppe, 1--Methyltrimethylengruppe und dergleichen. Der Ausdruck "eine Niedrigalky3:- gruppe" bedeutet eine Alkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür schliessen die Methylgruppe, Ethylgruppe', Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und dergleichen ein. Der Ausdruck ".eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine^ Hydroxyalkylgruppe' in geradkettiger oder verzweigter Form mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substi— tuenten substituiert sind und Beispiele hierfür sind eine Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe , 4-Hydroxypropylgruppe ,. 2-Hydr'oxy- . butylgruppe, 3-Hydroxybutylgruppe, 5-Hydroxypentyl- ,■;·,■ gruppe, 2-Hydroxypentylgruppe, 3-Hydroxypentylgruppe, ..·.; 4-Hydroxypentylgruppe, 6-Hydroxyhexylgruppe, 2-Hydroxyhexylgruppe, 3,Hydroxyhexylgruppe, 4-Hydroxyhexylgruppe, 1-Methyl-2-hydroxyethylgrupps, 2-Kydroxypropyigruppe, \ 1,1-Dimethyl-2-hydroxyethylgruppe, 1,2-Dihydroxyethyl- ■; : gruppe, 2,2-Dihydroxyethylgruppe, 1,3-DihydrQxypropyl—. ■ .gruppe, 2 , 3-D.ihydroxypropylgruppe , 1 , 2 , 3-Trihydroxypröpyl-. gruppe, 1,4-Dihydroxybutylgruppe, 2,4-Dihydroxybuty!gruppe^

7 —

X-

3049359

3,4-Dihydroxybutylg-ruppe_f T, 2-Dihydroxybutylgruppe, , 2,3-dihydroxybutylgruppe, 1,3-Dihydroxybutylgruppe, 2,2-Dihydroxybutylgruppe, 1,2,3-Trihydroxybutylgruppe, 2 ,3 , 4-Trihydroxybutylgruppe, 2 , 3-Dihydroxypenty.lgruppe , 3,4-Dihydroxypentylgruppe, 3,5-Dihydroxypentylgruppe, 2,3, 4-Trihydroxypenty!gruppe , 3., 4 , 5-Trihydroxypentylgruppe, 2,4,5-Trihydroxypentylgruppe, 2,3-Dihydroxyhexylgruppe, 2,5-Dihydroxyhexylgruppe, 2,6-Dihydroxyhexyigruppe, 3,4-Dihydroxyhexylgruppe, 4,5-Dihydroxyhexylgruppe, 4,6-Dihydroxyhexylgruppe, 5,6-Dihydroxyhexylgruppe, 2,3,4-Trihydroxyhexylgruppe, 3,4,5-Trihydroxyhexylgruppe, 4,5,6-Trihydroxyhexylgruppe. Der Ausdruck "eine heterozyklische Restgruppe" bedeutet eine.5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe mit einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Heteroatom und Beispiele hierfür sind Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, 2H~Pyranyl, 4H-Pyranyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrroyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder dergleichen. Der Ausdruck "eine. Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten" bedeutet eine Alkylgruppe oder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in denen die vorerwähnten heterozyklischen Restgruppe (n) substituiert sind als Substi-. tuent(en) und Beispiele hierfür, sind 3-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(3-Pyridyl)-ethyl, 3-(3-Pyridyl)-propyl, 4-(3-Pyridyl)-butyl, 2,2-Dimethyi-2-(2-pyridyl)-e.thyl, 5- (4-Pyridyl) -pentyl, 6-C4-Pyridyl) hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-ethyl, 2-Fury!methyl,

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— 8 —

— St. mim' ' ' ■ ■ ■'"■-

3-Fury!methyl, 2-(3-Furyl)-ethyl, 4-(2-Furyl)-butyl,

2-Tetrahydrofurylmethyl, 3-Tetrahyd.rofurylmethyl,
2- (3-Tetrahydrof ury 1) -ethy.1, 5- (2-Tetrahydrof ury 1) -

pentyl, 2-2H-Pyranylmethyl; 3-2H-Pyranylmethyl, 2-(3- -.,^.....^ .|

2H-Pyranyl)-ethyl, 6-(2-2H-Pyranyl)-hexyl, 2-4H-Pyranyl~ ****^ ■ f

methyl, 2- (2-4H-Pyranyl) -ethyl, 2-3,4~Dihydrö-2H- ■':'■ ■:--;- |

pyrany !methyl, 4-3,4-Dihydro-2H-pyranylmethyl, 2-(3^- , ' .* „ . u

3,4-Dihydro-2H-pyranyl)-ethyl, 4-(4-3 , 4-Dihydro-2H- ".^,^v |j

pyranyl) -butyl, 2-Tetrahydropyrany !methyl ,■ 2-(2-Tetra- ····-« : ■{{

hydropyranyl)-ethyl, 3-(4-Tetrahydropyranyl)-propyl, ~}^:

5-(3-Tetrahydropyranyl)-pentyl, 2-Thienylmethyl, ■ . _: . ■

2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thienylmethyl, 4-(3-Thienyl)- . |

butyl, 2-Tetrahydrothienylmethyl, 3~Tetrahydrothioenyl- . |

methyl, 2-(2-Tetrahydrothienyl)-ethyl, 5-(3-Tetrahydro- f

thienyl)-pentyl, 2-Tetrahydrothiopyrany!methyl, 3- f

Tetrahydrothiopyranylmethyl, 4-Tetrahydrothiopyranyl- ■ ■, . ji"

methyl, .2-.(2-Tetrahydrothiopyranyl)-ethyl, 4- (3-Tetra-, : |

hydrothiopyranyl)-butyl, 2-Pyrroylmethyl, S-Pyrroyl·^ i;

methyl, 2-(2-Pyrroyl)-ethyl, 5-(2-Pyrroyl)-pentyl, . |

.■'■■■■■ · ■ ■ ' ■'■'■■£

2-Pyrrolidinylmethyl, 3-Pyrrolidinylmethyl, 2-(2-_; . , f

PyrrolidlnyD-ethyl, 6-(3-Pyrrolidinyl)-hexyi, 2-Piperi*-- ,[

dinylmethyl, S'-Piperidinylmethyl, 4-PiperidInylmethy.l, \

2-(2-Piperidinyl)-ethyl, 4-(4-Piperidinyl)-butyl Oder . : . <

dergleichen. Der Ausdruck "eine Niedrigalkenylgruppe" . |

bedeutet eine ge.radkettige oder verzweigte Alkeny!gruppe . j

mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür . . ;

sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl/ 3-Butehyl, 1-Methylallyl, Ί 2-Pentenyl; 2-Hexenyl oder dergleichen. Der Ausdruck
"eine Phenyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Phenyl-

alkylgruppe, in v/elcher eine geradkettige oder ver- j

zweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,: eine . I

Phenylgruppe als Sübstituenten hat und Beispiele hierfür ί

■3XK9959

sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Ohenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1 ,1-Dimet.hyl-2-phenylet.hyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl~3~phenylpropyl oder dergleichen. Der Ausdruck "eine Niedrigalkoxyniedri.galkylgruppe" bedeutet eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.eine, geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und Beispiele hierfür sind I" Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4™ Methoxybutyl, 5~Methoxypentyl, 6-Methoxyhexyl, 1-Methyl-2-methoxyethyl, 2-Methoxyp.ropyl, 1 ,1 -Dimethyl-2-methoxyethyl, Ethoxymethyl, 2-Ethoxyethyl, 3-Ethoxy- ■ propyl, 4-Ethoxybutyl, 5-Ethoxypentyl, 6-Ethoxyhexyl, l-Methyl-2-ethoxyethyl, 2-Ethoxypropyl, 1., 1 -Dimethyl-2-ethoxyethyl, Propoxymethyl, 2-Propoxyethyl ,.^:i*3-Propoxy~ propyl, 4-Propoxybutyl, 6~Propoxyhexyl., 2~Propoxypropyl, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl, 3-Butoxypropyl, 4-Butoxybutyl,. 6-Butoxyhexyl, 2-t-Butoxyethyl, 2-Pentyloxyethyl, 5-Pentyloxypentyl, 2-Hexyloxyethyl, 6-Hexyloxyhexyl oder dergleichen. Der Ausdruck "eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkanoyloxyalkyigruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten hat und Beispiele hierfür sind 2-Formyloxyethyl, 3-Formyloxy-'propyl, 4-Formyloxybutyl, 2-Formylcxypropyl, Acetyioxymethyl, 2-Acetyloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acetyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, 1-Methyl-2-acetyloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 1,1-Dimethyl-2-acetyloxyethyl, 2-^Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl,

4-Propionyloxybutyl, 5-Propionyloxypentyl, 6-Propionyl- :*. .; ; $

■ '. · ■....■■ ■ ■ ■■ · ♦· _s·, ρ

oxyhexyl, 2-Propionyloxypropyl, 2-Butyryloxyethyl, 3- . · ■· .**- κ

Butyryloxypropyl, 4-Butyryloxybutyl, 2-Butyryloxypropyl, » " ;·; 2-Isobutyryloxyethyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 2-Pentanoyloxyethyl, 5-Pentanoyloxypentyl, 2-t-butylcarbonyloxy-

ethyl,· .2-Hexanoyloxyethyl, 6-Hexanoyloxyethyl oder der- * ' i^:

gleichen. Der Ausdruck "eine Benzoyloxy-niedrigalkyl- I**:*· . |

gruppe" beduetet eine Benzoyloxyalkylgruppe, in welcher _t ^-. . . J

• .. ■■-■■..■■.■■·····» ■ ^:. I

eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis * . |

6 Kohlenstoffatomen eine Benzoyloxy als Substituenten ', . . '-■■■)

hat und Beispiele hierfür sind Benzoyloxymethyl, 2-Benzoyl- ' . %

oxyethyl, 3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl/ 5- '-·'■'■" . .' '\

Benzoyloxypentyl, 6-Benzoyloxyhexyl, 1-Methyl-2-benzoyl- |

oxyethyl, 2-Benzayloxypropyl, 1,1-Dimethyl-2-benzoyl- \

oxyethyl oder dergleichen. Der Ausdruck "eine C_3-10- . ,. . 1

Cycloalky!gruppe, die wenigstens eine Hydroxygruppe -\

als Substituenten haben kann" bedeutet eine Cycloalkyl- |

gruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit ein, zwei j oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten im Cycloalkylring und Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Cyclo-

butyl, 2-Hydröxycyclobutyl, 3-Hydroxycyclobutyl/ Cyclo- j

pentyl, 2-Hydroxycyclopentyl, 3-Hydroxycyclopentyl, j

Cyclohexyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 3-Hydroxycyclohexyl, ; !

4-Hydroxycyclohexyl, 3,4-Dlhydroxycyclohexyl, 3,4,5- . ^: !

Trihydroxycyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Hydroxycycloheptyl, . ' |

3-Hydroxycycloheptyl, 4-Hydrox.ycycloheptyl, Cyclooctyl, j

2-Hydroxycy.clooctyl, 3-Hydroxy cyclooctyl, 4-Hydroxy- . .!

cyclooctyl, S-Hydroxycyciooctyl, Cyclononanyl, 2- - j

Hydroxycyclononanyl, 3-Hydroxycyclononanyl, 4-Hydroxy- . ■ :

cyclononanyl, Cyclodecanyl, ^-Hydroxycyclodecanyl, \

-11 -

3CK93S9

4-Hydroxycyclodecanyl oder dergleichen. Der Ausdruck ; "eine C₃- -Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis.6 Kohlenstoffatomen eine Gycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt und Beispiele hierfür sind Cyclopropy!methyl, 4-Cyclohexylbutyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, Cyclopenty!methyl, 2-Cyclohexylethyl, Γ •ä-Cyclohexylpropyl,■2-Cycloheptylethyl, 3-Cyclobutylpropyl, 1 ,1 ,-Dimethyl-2-cyclohexylethyl, 1-Methyl-2ⁱ- ■ cyclopentylethyl, ^-Cyclooctylethyl, Cyclononany!methyl, Z-Cyclodecanylethyl, 5-Cycloheyl, 6-Cyclohexylhexyl oder dergleichen. Der Ausdruck "eine Phenyl-nied.rigalkylgruppe mit wenigstens einer Niedrigalkoxygruppc; als Substituenten an dem Phenylring" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Phenyl-gruppe als Substituenten, wobei die Phenylgruppe ein, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffgruppen als Substituenten tragen kann und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy oder dergleichen. Beispiele für die Phenyl-niedrigalkylgruppen sind Benzyl,^-Phenylethyl, 1-Phenethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1,1-Dimethyl-2-phenylethyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Methoxyphenyi)-ethyl, 2-(3-Methoxyphenyl)-ethyl, 2-(4-Methoxyphenyl) -ethyl, 2- (3 , 4~Dimethoxyphenyl)'-ethyl, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-Diisopropoxyphenyl)-ethyl,

AS

2- (3 , A - Uibu toxypluüiy 1,) -ethyl, Ί - (3 , A-Dimethoxypheny1) ethyl, 2-(3,4,5-Trimethoxypheny1)-ethyl, 3- (3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl, A-(3,4-Dimethoxypheny1)-butyl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(3/4-dimethoxypheny 1) -ethyl, 2- (2, 5-Dirnethoxypheny].) -ethyl oder dergleichen. . ..-.' .

Unter den Verbindungen, die erfindungsgemäss gezeigt werden, werden Spezifische Beispiele der Verbindungen .■ nachfolgend aufgeführt. - . ^: -

6- {.3-^N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7-propoxy \ -^^-dihydrocarbostyril und 6- { 3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylan1inocarbonyl/-propoxy j carbostyril (nachfolgend werden diese Verbindungen■:als

— -, "■■ ■■ ''ap ■ —

¹¹ 6- 3-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxy -3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung" bezeichnet.)

' 6- { 3-,/N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylarninocarbonyl7propoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril und die. 3,4-Dehydroverbindung

6- {3-/N-(6-Hydroxyethyl)-N~cyclohexylaminocarbonylj-propoxy j -3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung . :

6- { 3—/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclooctylaininocarbonyl/-propoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung

- 13 -

■■'•I '·■ ■j ; ■ ^:.ίϊ .

; · ■,■■■·■ - VS - ■' . ■ ' . ..

5-{3-[N~(2-Hydroxyethyl)~N-cyclopropylaminO'-carbonyl]propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung

carbonyllpropoxyl-Si^-dihydrocarbostyril und die

■ ■ ■ " ■ ■■ ' '

3j^- Dehydroverbindung

■..'.'■ ■ ■ ■ ■

5-{3-[N~(2~Hydroxyethyl)-N--cyclohexylainino~

f*v carbonyl]propoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril und die

' 3>^- Dehydroverbindung

7-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)^N-cyclphex5^Tlanilno- :. . carbonyljpropoxy}-3.,i|-dihydrocarbostyril und die

. . , ■ ^: 3> ^t- Dehydroverbindung

■ 8~{3-CN-"(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylai;-;ino-

■■' carbonyl]propoxy}~3,^-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung

■-'·.'.■ '■■■■■

■' 5-{ 3-[N-( ^-HydroxybutyD-N-cyclooctylaiainof*^ ■ . carbonyl]propoxy }-3, 4-dihyärocarb'ostyril und die 3 ₄ 2|^_ Dohydroverbindung

^;iT carbonyl]propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril und die

l'i :■■■■'■ ■ ■ ■ '■■-.. ■' ■ · :

r'■,;] 3 * ^~ Dehydroverbindung

/'I .. ./ ; D-{2-N-[2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexymaino

'^j' ■·.■■■.■..:■'■■■ ; , ^; ' ' - ' .■

:*;_:i| · ·· carbonyl]ethöxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die

ν Γ ^! 3_}4~Dehydroverbindung

ZO

3049969

6-{3-[N~(2-Hydroxyethyi)-N-cyclodecanylamino-

carbonyl.]propoxy }-3_s 4-dihydrpcarbostyril und die 3 i{_ Dehydroverbindung .

5~ {3-[N-(2~Hydr oxy ethyl )-N-cyclode.cany larairiocarbonyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril-und die · 3, ^- Del^ydroverbindung

. 6-{4-[N-( 2-Hydroxyethyl)--N™cyclohexylaminO"· carbonyl]bütoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3_sl}_ Dehydroverbindung

6-{6-[N~(2~Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminO'-carbonyl]hexyloxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3,^- Dehydroverbindung .

D»{2-Methyl-3-[N-(2™hydro;::yethyl)»N--cyclohexylarTiinocarbonyllprOpoxy }-3_} ^-dihydrocarbostyril und die 3, ^- Dehydroverbindung

6-{2,2-Dimethyl-3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino.carbonylDpropoxy }-3, ^-dihydrocarbostyril und die 3 ,^- Dehydroverbindung

5-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-

carbonylriethoxy]-3,^-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung

6-{3_[N-(2-KyGroxyethyl)-N-(3-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}~3,^-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung.

- 15 -

)aminocarbonyI]-P/ropQXy}-3>4~dihydrocarbost.yril und die 3,¹I- Dehydro-" verbindung

; 5-{3-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)aminocaj:^lbonyl]-; propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3*4- Dehydroverbindung

■■■:.;■.: T-iS-CN-Methyl-N-C^-pyridyDai-ninocarbonyl]-propoxy}-3.,^--dihydr.ocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung. '

D-{3-[N-Butyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3_J ^!i-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung

•j . . ■ propoxy}-3,4-dibydrocarbostyril und die 3^-Dehydro-

'? verbindung . ,

4 . ■■ ■■■■ . ■.. ■; ■■■ ■ ■ ■ ' ■ ■. . ■ ■..·.··■.

« ·■ : ■■■■· 5-{3-CN-Ethyl-N-(3-furyl)aininocarbonyl]-

_,'! f\, ;propoxy}-3₃^-dlhydrocarbostyril und die 3Λ- Dehydro-. ^; verbindung , . . .

I . /■.■■·:■ ". 8-{2-Methyl-[N-hexyl»N-(2-furyl)aro.lnocarbonyl]-

I ■.■-■■ ,propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3,^- Dehydro-

'. ,.verbindung

■_s ^f 6-{3~CN-Me"-hyyl-N-(2-tetrahydrofuryl)ainino-

] v, carbonyl]propoxy }-3,^-dihydrocarbostyril und die 3,4-

_h } Dehydroverbindung

- 16 -

' . -w- ■' .■ · ■ ■ ■ ■■.'■■

. _ 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyi)™N-(2-furyl)aminocarbonyl]propoxy}--3,4--d.ihydrocarbostyril.und die 3,¹^- Dehydroverb.indung · ■

■ 6-{3-CN~(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydrofuryl)^:- aminocarbQnyl]pr>opoxy}-3,^-"d±hydrocarbostyrll und die 3 s^- Dehydroverbindung . . .;

aminocarbonyl]propoxy}-3>^-ciihydrocarbostyril und die 3, 4~ Dehydroverbindung

7-{3-[N-Methy.l-N-(2-tetrahydrofuryl).£irdno- . carbonyl]prGpoxy}~3,^--dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung

6-{3-CN-Ethyl-N-(2-2H-pyranyl)aminocarbonyI]-propoxy}~3,^-d.ihydrocarbbstyrll und die 3*^·- Dehydroverbindung ■

5-{3~[N-Butyl-N-(4-2H-pyranyl)ajninocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung

8-{4~[N-Metliyl-N-(3-2H~pyranyl)aminocarbonyl]-butoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3^4-· Dehydroverbindung ,

6-{3-[N-Methyl-N-(2-4K-pyranyl)aminocarbOnyl]~ propoxy}-3,^~dlhydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro- , verbindung

- 17 -

j ϊ

ⁱ'

C »

*■* f

4, * B

. ^:butöxy}-3,ⁱ⁾-clihydrocarbostyril und die 3, I]-Dehydroverbindung

.:.■■..·.■■■ 6-{3-[N-Methyl-(2-3,ⁱJ-dihydro-2K-pyranyl)araino- ■..:" ' carb-onyl]butoxy}-3,ⁱi-<älhydrocarb6styril und die 3>^~ ~-

Dehydroverbindung

6-.{3-.[N~(2-Hydroxyethyl)~N-(2-.tetrahydrofuryl)~

-| amlnocarbonyl3propoxy}-3)^-dlhydrocarbostyrll und die' 3,^- I Dehydroverbindung

^ ν ' 5-{3-CN-Ethyl-(3-3_i4~dihydro-2H-pyranyi)amino-

^! carbonyljpropoxy}~3>^-dihydrocarbostyrll und die 3 - 4-

it . :^{; :}.- ·■ ■'· '■.:■ ■ ■ ■ ' ■ ■ "'.■■.■■ ' .

'^! Dehydroverbindung .

I .· ^: 7-{2-[N-Methyl-(^-3_>^--dihy_tdro-_;2H»pyranyl)aniino·»

⁽| _: ^arbonyl]ethoxy}-3j^-dihydrocarbostyril und die 3,^·-

'■■■·■ : Dehydroverbiridung ■ .

^,: ...- 6-{3-CN-Methyl~N-(2-tetrahydropyranyl)air.ino-

<f,j» ■' '·'" ■■'■'■■■■■.■

Ί . ■ ■·■ ■ carbonyl]prppöxy}-3,¹t-dihydrocarbostyrll und die 3_}h-

' Ji '. ' Dehydroverbindung

.5-{6-[N-Methyl-N-( 3-tetrahydropyranyDami.nocarbonyl]hexyloxy}-3i^-dihydrocarbostyril und die 3)^- Dehydroverbindung

S-CS-CM-Ethyl-N-iü-tetrahydropyranyDaminocarbonyllpropoxy}-3 >ⁱ'-d.ihydrocarbostyril und die 3,^- : Dehydroverbindung

■■.;',:./"■-v ■ : . ■■■■■■ . ■ . - ie -

Il !

3048959

6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyrrolyI)äminocarbonyl]~

propoxy }-3,^-dihydrocarbostyril ^{und die} 3^- Dehydroverbindung ■ . '

propoxy }-3,4-dihydrocarböstyril und die 3,1)-. Dehydroverbindung

7- {4-[N-Methyl-N-( 2-pyrrolyl)aminocarbonyl], butoxy }-3j ^-dihydrocarbostyril und die 3 «*!- Dehydroverbindung

6-{4-[.N-Methyl-N-(2-pyrrolidiriyl)amino-'■ ' carbonyl}butoxy)~3s¹*-<iihydrocarbo5-tyril und die 3>^~ Dehydroverbindung

carbonyl]propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril und'die 3,^- Dehydroverbindung ·

8-{3-[N

carbonyl]'propoxy} Dehydroverbindung

6-{3-[N

carbonyllpropoxy} Dehydroverbindung ¹ 5-{3-[N

carbonyl]propoxy} Dehydroverbindung

Ethyl-N~(2-pyrrolidinyl)amino 3,^-dihydrocarbostyril und 3,

Methyl-N~(2-piperidinyl)amino 3j^-dihydrocarbostyril und 3₃

Ethyl-N~(4-piperidinyl)aminO-3_} ^-dihydrocarbostyril und 3,

-■ 19 -

3CU9359

') , : ■ 7-{3~.[N-Methyl~N~(3-piper.idinyl)amino-

I . . ;carbonyl]propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyril und 3,^~

*m ■. . Dehydroverbindung

j ■ . : ."■:■_,. ■ 6-{3-CN"(2-Hydroxyethyl)-N».(2-pyridylinethyl)" ■:"

j·· ■■■"■; amlnocarbonyl]pTopoxy}-»3j ^-dihydrocarbostyril und 3>^- Ι,ι Dehydroverbindung

,1 ' . ■ ■ ■ ■ ■ *

ί ' '■■ ■ " ■ . . ♦

*'< i 6-{3-[N-Methyl-N-( S-pyridylrriethyDar.inocarbonyl·,]·

Ί ^ ■ ' propoxy}-3,4-dihydrocarb'ostyril und die . 3 j-'-l--Dehydrqverbindung

ί ^; ■ '■ · xarbonyl]propoxy.}~3j A-dihydrocarbostyril und die 3₉^~

w¹ " ." "■■■■''■ .''■■■.". . ■ ■ .

ί , : Dehydroverbindung

": . .: .;■■ \■■"'■■ ■ : ■■....... . . ■

i .. ' 8-{3-[N-Butyl-N~(ⁱi-pyriaylinethyl)arnIno-

carbonyl]propoxy}~3^"dihydrocarbostyril und die 3,^-

,.λ · Dehydroverbindung

3 6~[3-{N-Methyl-N-[^-(3--pyridyl)butyl3-

'"S ■ ■ ■ ■ ■

S- aminocarbonyl}propoxy]-3,^-dihydrocarbostyrll und

_tl .'"". die 3 j ^- Dehydroverbindung .

/Γ ■ . .. 6-{3-[N--Methyl-N-(2-furylraethyl)aminocarbonyl]-

^ ' propoxy}-3>^-dihy.drocarbostyril- und die 3,4- Dehydro-

' I verbindung

5-[3-{N-Ethyl-N-[2-(3-ruryl)ethyl]amino-

carbonyl}propoxy]-3i 4-äihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung

- 20 -

7-[3-{N-Methyl-N»[4~(2-furyl)butyl]amino~ carbonyl}propoxy]»3,^-dihydrocarbostyril und die 3,M- V Dehydroverbindung

o-i^-CN-Methyl-N-Ca-tetrahydrofurylmethyl)-.; / am±nocarbonyl]propoxy}-3>4~dihydrocarbostyril und die 3,4— Dehydroverbindung .

:.. 6-{3-[N-(2~Hydroxyethyl)-N-(2-furylmethyl)-. ■

aminocarbonyl]propoxy}~3, M-dlhydrocarbostyril "and die 3, l\~ Dehydroverbindung

6-{3-[N~(2~Hydroxyethyl)-N-(2-t_;etrahydrofuryl-

methyDaminocarbonyllpropoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3> ^- Dehydroverbindung .

5-{-2-MethyI-3-[N-methyl-(3-t'etrahydrofüryl-.;-;.'

methyl)arr.inocarbonyl]propoxy}"-3 3 4-dihydrocarbostyril und die 3 ₃-i|_ Dehydroverbindung .

8-{4-[N-Ethyl-N-(2-tetrahydrofurylniethyi)-. . , aminocarbonyllbutoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und die. 3,4-Dehydroverbindung ■

6-[3-{N-Methyl~N-[5-(2-tetrahydrofuryl)-·

pentyloxylaininocarbonyllpropoxyl-Sj^-dihydrvocarbostyril und die 3,^- Dehydroverbindung

Zt

i I

H a ■j

■uv,

6~{ 3-CN.-Methyl-N-(2-.2H-pyrany !methyl) arninocarbonyllpropoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3₃ 2j- Dehydroverbindung

■ _: 5-i 3-[N-Ethyl~N-( 3~2H-pyrany !methyl) araln-o»

carbpnyl]propOxy}-3»^"^dihydrocarbostyril und die .3,4- Dehydroverbindung

■ ■ 6-.{ 3-[N-Ethyl-N-(2-4H-pyraily !methyl )aminocar^:bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 2,I)- rjßhyurovtrbincluncf

_:;6--{3-CN-"Methyi-i?-(2-3₃ 4"-dihydro»2H-pyranylmethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung

6'-{3-ⁱCN-(2-Hydrpxyethyl.)-N-.(2-3,^-dihydro- . · 2H~pyr^>anylmethyl)arainocarbonyl]propoxy}-3_>4-dihydrücarbostyril und die 3>4-· Dehydroverbindung

. 6-{3-[N-(2-HydroxyethyI)-N-(2-tetrahydropyrany lmethy 1) aminocarbony 1 ]pr'opoxy} -3 y4 -dihydrocarbostyril und die 3>4- Dehydroverbindung

.-■; ■ 5-[3-{N-Methyl-N-C2-(3-3₅4~dihydro-2K-pyranyl)ethyl3aininocarbonyl}propoxy ]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3 , 4- Dehydroverbindung

■7-.{3-CN-Methyl-N-(4-3,4-dihydro--2H-pyranylmethy1)aminocarbony1]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyr11 und die 3».^- Dehydroverbindung

-I

- 22

6-{3~CN-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-· aminocarbonyl]propoxy}~3_J4-dihydrocarbc3tyrIl und die ^: 3, i(-Dehydroverbindung · .

5-{3~[N-Ethyl-N-('4-tetrahydropyranylmethyl>am±nocarbonyl]propoxy}-3_}4-dihydroearbostyril und. die 3 j l\~ Dehydroverbindung

8-{3~CN-»Methyl-N"-(3-tetrahydropyranylmethyl)-. aminocarbonyl]propoxy}~3j4-dihydrocarbostyril und die 3 _y i| - Dehydroverbindung

6-C3.-iN-M6thyl-N-C3-(^-tetrahydropyranyl)- ; propylDaininocarbonylJpropoxyl-Si^-dihyarocarbostyril und die 3,^~ Dehydroverbindung

' ' 6-{3-[N-Methyl-N-.(2-thienylin-ethyl).aniino-r . carbonyl]propoxy}-3>^~dihydrocarbostyril und die 3*^- Dehydroverbindung

carbonyl]propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril und die. ' 3 _} 4- Dehydroverbindung

6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)~N-(2-thienylraethyl) arainocarbpnyl]propoxy}-3> 4-dlhyarocarbostyril und die 3 _s 4— Dehydroverbindung

-23 -

r'V^:- ■;'■■'':■' ·:!■

ZB

6-{3~[N-Methyl~N-(2-tetrahydrothienyl)amino .carbonyl]propoxy}-3j^-dihydrocarbostyr.ll und die 3 j ^- Dehydroverbindung ■

. 5_{4»[N-:.Methyl-N-(3-tetrahydrothienyl)amino

earbonyilp'ropoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3^1};«. Dehydroverbindung

6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrothiopyr^>anyl- ;methyl)aminocarbonyl]propoxy)-3 > ^-dihydrocarbostyril .und die 3,4- Dehydroverbindung

7-{2-Methyl-3-CN»rtethyl-N-i(3"tet.rahydro-■fchiopyra-nylinethyl)aminocarbonyl]propoxy}~3,¹I -aihyc.ro-.carbostyril und die 3₅ 4—Dehydroverbindung

^-{S-CN-Methyl-N-CS-pyrrolylmethyDamiiiocarbonyl3propoxy}-3'»^-dehydrocarbostyril und die 3,4— Dehydroverbindung

carbonyl]propoxy}-3j4-dihydrocarbostyril und die 3 4_ Dehydroverbindung

cärbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3 > 4-· Dehydroverbindung

to

3043959

6—13-CN-(2-Hydroxyethy1)'-N-(2-pyrrolidinyl- . methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,M-dihydrocarbostyril und die 3 > ^- Dehydroverbindung

• 5-{ 3-[N~Ethyl-N-( 3-pyrrolid.iny !methyl) amino-

carbonyl]propoxy}~3j^-dihydrocarbostyril und· die 3,4- Dehydroverbindung · .^:

7_[3„{N-Methyl-N-C6-(3~pyrrolidinyl)hexyl]_r . aminocarbonyllpropoxyD-Si^-dihydroca.rbostyril und die 3, .4— Dehydroverbindung

6-{3-[N-Methyl-N-(2-piperidiny!methyl)arainocarbonyl]propoxy}-3_} ^-dihydrocarbostyril und die- ;■; 3,4-Dehydroverbindung

5-{3-[N-Ethyl~N-(4~piperidiny!methyl)aminocarbonyl]pr'opoxy}-3i4-dihydrocarbostyril und die

3,4-Dehydrover.bindung ■ ■

8-{ 2-[N-Methy 1-N-(3-piperidinyliriethyl) aminocarbonyl]ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3_>i|^Dehydroverbindung ,

■6-C3-{N-Methyl-.N-[i)-(4-piperidinyl)butyl]-aminocarbcnyl}propoxyll-3 j 4-dihydrocarbostyril und die 3^1{_. Dehydroverbindung ^:

e-iS-iN-C^-HydroxyethyD-N-C^-plperidinyl- _;. methyl)äjninocarbonyl]propOxy}-3,4-dihydrocarbostyril . und die.3 j 4- Dehydroverbindung .

- ei¹.-·

3049359

6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-pyrrolylmethyl)-

amlnocarbonyl]propoxy}-3j^--dihydrocarbostyril und die 3 4_.Dehydroverbindung

6-{4-[N-(2_J3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl»

aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocär-bostyril und die

3 4- Dehydroverbindung . .

5-{4-.[N-(2j3-Dihydroxypropyl)-N-cycloheÄylamIno-cErbonyl]butoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3j 4- Dehydroverbindung .

■ 6~{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cycIohexyl» methylaminocarbonyllbutoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3, 4-Dehydroverbindung

carbonyl]butoxy}-3>^-dihydrocarbostyrilund die 3,4- Dehydroverbindung '·. .

■8-{3-CN-(2,3~Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaininocarbcnyllpropoxyl-S^-dihydrocarbostyrll und die 3 j ^- Dehydroverbindung ι

7w{3_[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamlnocarbonyl]propoxy}-3>^-dihydrocarbostyril und die

3,^-Dehydroverbindung '

6-{3-[ii-(2,3-I)ihydr9xypropyl)-N-cyclohexyl-

aminocarbonyllpropcxyJ-B^-dihydrocarbostyrll und die 3 I). Dehydroverbindung

6-{3~[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexyl- ". methylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dlhydrocarbostyril und/ die 3"» ^-Dehydroverbindung . . ·

aminocarbonyl]propo::y) -3₃ 4^dihydrocarbostyril und die^: 3" J4_Dehydroverbindung

.6-{3-»CN-(2_}3_J4-Trihydroxybutyl).-N~cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-3i4-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung _: '.· .

5-{3-CN»(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyciohexyl~ aminocarbonyl]propoxy.}~3; ^-dihydrocarbostyril und die 3", i|- Dehydroverbindung .'■■■■ '

6-{3~CN~(2_J4-Dihydroxybutyl)-N-cyclooctyl- . aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3 j 4- Dehydroverbindung . .

6-{ 3-C N- ('2-Hy droxyethy 1) -N- (3, Λ-dimethoxybenzy1)aminocarbony1]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3 , 4-Dehydroverbindung

6-{4-CN-C2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]butoxy}-3, 4-dibydrocarbostypil ' und die ■;.■;''■. ■-3_S Ij-Dehydroverbindung

ί{ ".■■'■.: '■:■::'. ■·. ^:. ' .. ^{: : :} ' 3049359

* i phenethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3j^-dihydrocarbostyril

1 ■ ^! und die 3>4- Dehydroverbindung

i phenethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3jⁱf-dihydrocarbos-tyril *..,,*

' * ■;■.■■■■■'.■ ' ·■ · ■ ' · ■-.'■■ ' . .......

! . und die 3 > ^-Dehydroverbindung . *"«*

ff ■:■...·■ ■.. ' ■ ■ ' ' ' '-'

ι '■ ■ . 6-{3-[N~(2-Hydroxyethyl)-N~benzylaninocarbonyl3-:''.

V jj "propoxyl-Si^-dihydpocarbostyrll und die 3,

"^S /H verbindung .

*^| ■ : 6-{3~[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(i3

^J " ^: ' ·■' ■." ■■■■.'■■ .^;. ■""· ■■■'■- . .

/¹I* . aminpcarbQnyl3propoxy}~3i ^"dihydrocarbostyril und-die

^h f" ■■...· ■■■ ·.^:- ·■:· · ·^:.^: ■'■■■.■■■■■■■ ■ ■ ■

\ j 3 i{- Dehydroverbindung

phenyl )butyl]aininocarbonyi}butoxy J-3>^-dihydr.ocarbostyril und die 3 > ^~ Dehydroverbindung

η '■'■-: ■ '■'■■''■ ■ ■■■■■'■ ' '■

j S-O-CN-CS-HydroxyethyD-N-Cß-phenethyDamino·-

^l '■'■'.: carbonyl]prpppxy}-3> ^-dihydrocarbostyril und die

*4 ■ ' ■ ■■■■■■·' ^: ■■■■..·'■

K ]f Π$ ¹Sj^- Dehydroverbindung ,.

' ι ."■·■■ phenethyl)amlnoca.rbonyl]ppopoxy}-3j ^-dihydrocarbostyril

V*ij .: . und die 3*^-- Dehydroverbindung ·

i| j .■■■-■.' 8-{3-[N~(2-Kydrox^ethyl)-N-(3-3₃^-dimethoxy-

atu ■;■ ', phenethyl).arainocarbonyl]propoxy}-3>^--dihydrocarbostyril

\ .'■ und die 3 i|_ Dehydroverbindung

- .^: ■■■ .-ν;· ;'■ ■■" ■■ .■ .' . . " . , ■. ■ - -28

• · · j

5-{3-[N-(^JU'Hydroxybutyl)-N-6-phenylhexylamino~ ··'.,' carbonyl]-butoxy}~3j4-dihydröcarb.ostyril und die ■·.■■·'

3,4-Dehydfoverbindung .

6-{3-[N-■(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(3-3>4- ■,.

dimethoxyphenethyl).aminocarbonyl]propoxy}~3,4- *·»·. _it

dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung I**:*j ^+t

6-{3-[N-(3_>4.-.Dihydroxybutyl)-N-Ca-phenethyl)- -\,„u

■ ■■■■■■■ ' . . ■ . : ■■ ■·.:'.■·■ 'r

amirtocarbonyl]propoxy»}~3> ^-dihydrocarbostyril und die .·■·' 3_}4_Dehydroverbindung

6-{3-:C'N-(.2-Hyd.rbxyet.hy)-N-pheny.laiainocarbpnyi]- '·-, _f

propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3, l|-'Dehydrover-r |

' ■ ■.■■■.■ ■ ■ ' · ■ '..".·'■■■■·-. ι

bindung ■ . f-

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6-{3"[N-(3~Hydroxypropyl)-N-phenylaniino-: .',: ■ ;" |

carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die ' ' ' , . |

3,4-behydroverbindung |_;·

6-{3-.[N-(2,3-Dihydroxypropyl )-..N-phenylar₁ino- : .^; |

carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die .' ; ^;|

, ' ■■■■'■- ' ^: ■ ■■■■■■ ■ ■ I

3> 4-Dehydroverbindung . . . '■■ r

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6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-phenylamino- . ^: , ^! . ί

carbonyl]butoxy}-3,4-dihydroc-arbostyril und die ., i 3 j 4-Dehydroverbindung ■■ . - . . ^: , ■■.■ . ■; ■ ;■ ,· |

5-{4-[N-(2'-Kydroxypropyl)-N-phenylainino- -^: |i

carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die ;. , J

3,4- Dehydroverbindung . ■ ]

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3049359

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\% . ■ 5-{3"-CN-(4-Hydroxybutyl)~N-phenylamino-

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'J ■■·■ carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die

J ■' ■■■' " ' '■■ ■ ■ ■ · ' - ·· "■ ■ ' ' ' ' ' '■ '

Fy 3>^:~ Dehydroverbindung

ha ■■■'".'■'■' 6~{4-r-['Nr(.¹t-Hydrbxybutyl).~N-cyclohexyin9thyi~,

ι"^r^ "^:' ■■' '. ■■■; ■■.'■■:'. '·■■■'-.- ' ·.

^l ':. aminocarbonyl]butoxy}-3,ü.-dihydrocarbostyrll und die

3_J4^ Dehydroverbindung ■ -.

( .'■ '■■■.■■■ . . ■ : ' '

'6-{ii-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl-

i _t ■'■'■/■·: ■ aminocarbonyl]butoxy}--3_s ⁱi-dihydrocarbostyril und die

" 3}^-·Dehydroverbindung . '

% .■^: '. ^: ■■■■■, ■ ■ ■ ■ ...

η ^s ,. 7-i3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylamino-

In ■ ■ ■■ .·'.'■ ■ ·

4, oarbonyl]butoxy}~3,^-dihydrocarbostyril und die

¹ ^ . . 3>^- Dehydroverbindung ■

M . - 8-13-[N-(2~Hydroxyethyl)-N-phenylamino-

u f '' ..■■■■'

* { . carbonyl]propoxy}-3,-'!-dihydrocarbostyril 'und die

*", ι 3,^-· Dehydroverbindung

% if - .'■■■■ 'r"-f .-. j. ...... j

κ \ _: . 6-{3-[N-(2-Hydroxypi¹opyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die

*'] '''Sy^" Dehydroverbindung

^ '■■■■■. 6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-(¹4-cyclohexyl- -

^ butyl)aminocarbonyl]butoxy}--3,^-dihydrocarbostyril

^ und die 3 _s h,- Dehydroverbindung

... ^: 5-{3-.[N~(2-Hydroxypropyl.)-N-(3"Cyclohexyl-

.^* -¹ . ' ■ •prbpyl)aminocarbonyl3propoxy}-3,^-dIhydrocar-bostyril

»> :'■■',;■: und die 3₅ ^~ Dehydroverbindung

a« -

•6-C3~'(N-Methoxymethyl-N-cyclohexylamino.-· carbonyl)propoxy]-3,^--dlhydrocarb'ostyril und die 3,^~ Dehydroverbindung ^: . . ■ .'

6-{3-CN-(2-Ethoxyethyl)'-N»cyclohexyla:nino- ... carbonyl]propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril und die 3, i|- Dehydroverbindung

6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-eyclohexylanl.i.nocarbonyljpropoxyJ-S.j^-dlhyärocarbostyril und die _: 3_} 4_ Dehydroverbindung

ö-iS-EN-C^-ButoxybutyD-N-cyclohexy.laminocarbcnyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbpstyril und die 3j^-Dehydroverbindung :

6~{3"CN-(2~Methoxyethyl)--N-cyclopctylaminocarbonyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3, 4- Dehydroverbindung ■

6-{5-CN--(2~Methoxyethyl.)--N-cyclopropylaminocarbonyllpropoxyJ-S^-dihyärocarbostyrll und die· • 3 , Ij- Dehydroverbindung

dimethoxyphenethylajriinocarbGnyl3propoxy}-3_J.ⁱi-dlhydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung ■ .

5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyciohexylamino-. car.bcnylDpropoxyJ-S^-dihydrocärbostyril und die 3,^-Dehydroverbindung . . _: . \

fiO·:^

ι ■■■■■.■■ ■ .: \- ■ 3?

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5-.{^-.[N"(2-Methoxyethy.l)-N-cyclohexylamino» cärbonyl]butoxy}-3j^-dihydrocarbostyi'il und die 3,^~ PehydroVerbiiidung

. ' 8-{3~CN«(2~Methoxyethyl)~N"Cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-3i ^-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung . ■

. 6~{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)™N-cyclohexyla:ainocarbonyl]butoxy}-3, ^--dihydrocarbostyril und die 3,^- Dehydroverbindung .

"'■■-'■■■ ■"^;. ■■ . ■■ - · ■■■■ ■■■■■ ■ ■ ■

phenethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3 j ^-dihydrocarbostyril und die 3>^- Dehydroverbindung

V. 6-{3-[N.-(2-Benzoyloxyethyl)-N--cyclohexylaminocarbonyl]prcpoxy}-35^-dihydrocarbostyril und die 3>^~ Dehydroverbindung

6-{3-[N-(6-Ben2;oyloxyhexyl)-N-cyclohexyla;niriocarbonyl]propoxy}-3j ^-dihydrocarbostyril und die

3>^-Dehydroverbindung

^- 6-{4-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N~cyclohexylaminocarbonylJbntoxyl-Sj^-dihydrocarbcstyril ..und. die 3 _} Ii-- Dehydroverbindung

- 32

• ■ ., ■ - yt - ■ . · ^:' ■.'■-■■■ '·· '. -■ ■ . ; ""V.-..■

6~{4~CN-(5-Propionyloxyheptyl)-.N-cyciohexyl-

methylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril

und die 3>^-Dehydroverbindung ■

.6-{4-CN-(3-A.Getyloxypropyl')-N-'(.2*-t'etrah.ydro-.■;.·%..

pyranylmethyl)arninocapbonyl]butoxy}»3>4~dihydrocarbostyri]!*I* und die 3»4- Dehydroverbindung .

.·.■»·«· ■ ■ ■

■ ■ - . . ■..■:·■■:::- ^:4 . ■■ ■■■ ■ ■..-..■■. ■ . ■ ■ ■ ■■■. ■ ■ ·, " ·■■■ :. ■ ι

6-{3--[N--(6-Hexyloxyphenyl)-N"Cyclohexylamin:o- . :...;. ' I

carbonyl]propoxy}-3, ^"dihydrocarbostyril und die ·,

3,4-Dehydroverbindung ' '. ■■

'' '. ■ ■. ' . ■. ·'■-■■■■-■ ■ ■'■' . ■ S-iS-CN-CS-PrOpionyloxyheptyD-N-eyclohexyl-

methylaminocarbonyl]propoxy}-3j.4--dihydrocarbostyril und die 3-»4- Dehydroverbindung . ,

■' ' , . ■ ■ ' .■·■■:'■.■■■'■■" .· ■ ■ ·. -.'. ■ ··,.■■·:·""■■;' ■ ^:. .■: · 7-{3-[N-(2-'Benz.oyioxyethyl)-N~cyclohexylaruino- .

carbonyl]propoxy}~3, ^-dihydrocarbostyril und die . . ■■■'■ .3J^- Dehydroverbindung ^ .' ' '

; 5-i3-[N-(2-Ben2oyloxyethyl)-N-cyclohexylsjninöcarbonyl]propoxy}-3j 4-dihydrocarbostyril und die .-'.. 3 _ik— Dehydroverbindung ' ■

_; 6-{3-CN-(.2-HydrOxyethyl)-N-(^:3-hyär^>oxycyc.lp-.; . .

hexyl)aminocarbönyl]propoxy}-3_Jii-dIhydrocarbostyril und . . die 3,¹A- Dehydroverbindung '■'. . ;

'6-{3-[N~(6-Kydroxyhexyl)-N-(3-hydröxycyclohexyl)-aminocarbonyllpropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril und die . , 3 ,M- Dehydroverbindung

.-■»■-.■■■ .....·■

I : V 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)~N-(2~hydroxycyclo»

1 '. i^;i ν ■■..'■ ' ■ ■ . ■'

j ., hexyDaminocarbonyllpropoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril

,j ■' . . urid die 3,^-Dehydroverbindung

,.) ^-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ⁱt-hydrüxycyclo~·

•Ί hexyDaminocarbonylDpropoxy}-"3,^"-dihydrocarbostyril und

J . die .3._ii|-Dehydroverbindung

fj ■..; 6^{3-[N-(2»Kydroxyethyl)-N»C3-hydroxycyclo-

¹J . ■'■ ι hexyl)aininocarbonyl]propOxy}-3} ^~di

^vj ... und¹ die 3* ^- Dehydroverbindung

, ■'. ■' 5-i3-CN-(2--Hydroxyethyl)~N-(3-hydroxycyclo-

\ ■.■:;■■■■. -hexyDarninoüarbonylOpropoxy }~3> ^-dlhydrocarbostyril und die 3?^-Dehydroverbindung

f · , 5-i-3-C.N-(2-Hyclroxyethyl)-N-C3-hyöroxycyclo-

M ' -._:.: ■■'■■■. · '■ ■ ;

¹I^I ..". hexyl)aiainoc'arbonyl]propoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril

^hl " a i ■

'^ und die j; ^h~' Dehydroverbindung

i»¹ . o-CS-C^-Phenyl-l-piperazinylcarbonyDpropcxyl]-

1 3»^-dihyärocarbostyril und die 3_S^-Dehydrpverbindung

J . o-lS-C^-Phenyl-l-piperidinylcarbonyDpropoxyl]-

J ; ■ - 3,^-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbinclung

Ί ■ - ■■■ !■'·■■ ■ ■■ ■ -■ ■ '

vj ^: ■ ■.' ■ ö-CS-C^-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-

j j| propo.xy]-3,^-äihydrocarbostyril und die 3, ^- Qehydrover-

>' «I i : . ■": bindung

-^{v :} ■ ■'■ ■ ^: ■ - 34 -

\ :■.-^: ■■■■■■ ■■. . . ■ · . ■

HO

6-[3-(4-Benzyl-l-piperidlnylcarbönyr)propoxy]--3,4-dihydrocarbostyril und die 3>4-~Dehydroverbindung

.D-C3-(A--Benzyl-l-piperäziriylcarbonyl-0propoxy]-;^; 3,4-dihydrocarbostyril und die 3>4- Dehydroverbindung

5 -.C 3- (^ -Phenyl ^l-piperaziny !carbonyl )propoxy] 3, ^-dihydrocarbostyril und die , 3_S ^- Dehydroverbindung

3j^~dihydrocarbostyril und die 3 _s ^-Dehydroverbindung

3,4-dihydrocarbostyril und die S^- Dehydroverbindung

l-Methyl-D~{3~[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclobexylarainocarbonyllpropoxy)--3,4~dihyrlrocarb-6styr.il und die 3_i4~ Dehydroverbindung . ...

l-Kexy.l-o-iS-CN-iS-hydroxyethyD-N-cyclonexylaminocarbon3^rl]propoxy}.-3> ^-dihydrocarbostyril und die · . 3i^~ Dehydroverbindung . ■

.l-Allyl-6~{3-[.N~(2-hydroxyethyl)-N~cyclOhexylaininocarbonyl]propoxy}-.3:-, ^-.dihydrocarbostyril und die '. 3,4- Dehydroverbindung .; . \

. ■■■ l-(2-Kexenyl)-6-{3-CN-(2-hydroxyethyl)~N- Y Y; :

cyclohexylaminocarbonyllpropoxy^-Sj^-dihydrocarbostyril

■ -■ ■ ■ ■ . . ■■ . ■■ ■ ..- ■ ■-...-■. _:

und die 3,4- .Dehydroverbindung .

-35 -

- να.-

l-Ben2;yl»6^{3-CN~(2-hydroxyethyl)-N~-cyelohexyl~. aminocarbonyl]propox3'ⁱ}~3,^-dihydrocarbostyril und die '■■. 3_S^°- Dehydroverbindung ■

.-.■. ' .■■..'■ . :l-(6-Phenylhexyl)-6~{3-CN-(2-hydroxyethyl)-N-»

cyelohexylaminoearbonyl]propoxy}~3i^-dihydrocarbostyril

■ ■■.-■■■ ■".■'. ' . . ■' ■ . - <

*'■■■' ' ■ . ι

und die 3 > ^- Dehydroverbindung

< :■■ \" > .. l-Methyl-5-{3-CN-(2-hydroxyethyl)-N~cyclohexyl-

_t,\ .'.-■■:■■■■. amlnocarbonyllpropoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und die

.... . ^: 3 j ^- Dehydroverbindung >

} '·■-■ '■■':. ..■■■■■ •l-3enzyl-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)--N-cyclohexyl-.

_f, ;■ ' "-amihocarbc.riylDpropoxy}-^,^-dihydrocarbostyril und die t 4 ■■■· 3» ^- Dehydroverbindung .

^w _:"| . l-Methyl»7-{3-[N-(2-hydroxyethyl)--N"cyclohexyl~

hi alninocarbonylDpropox^^-S^-dihydrocarbostyril und die

j '«3 j-^- Dehydroverbindung ■ ·.

1 ^" . , l-Methyl-8-.{3-[N-(2-hydroxyethyl)--N™cyclohexyl-

'aminpcarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die *.;^ '■ · 3, U--Dehydroverbindung '

¹J . ·. ·..... l-Metbyl-ö-iS-CN-methyl-N-i^-pyridyDamino-J₁I .; carbonyl]propoxy}-3,^~dihydrocarbostyril und die

) * .3,.'4--Dehydroverbindung

- 36 -

■ ■ - *> r '. -■■ .

■ ■ ■ . ■ . . w

l»Methyl»6-{3-[N-methyl-K~(2~furyl)amine-

carbonyl]propoxy}-3,^-dIhy^!ärö'earbostyril und die 3, ^- Dehydroverbindung .■■'.' ■ ·.

l-Methyl-5-{2-methyl-[N-(2™tetrahydrO.furyl)-- " am±nocarbonyl]propoxy}--3, ^--dihydrocarbostyril und die ;" 3, ^- Dehydroverbindung . . . Γ«

. .l-Methyl--7-{3-[N-methyl-N-(2-2K-pyranyl)- > , . aminocarbunyl]propoxy}-3i^-dlhyärocarbostyril und die 3 _> 1\~ Dehydroverbindung . · ·

1-Methyl-6-[3-(^"Phenyl-l-piperasiny!carbonyl)-prOpcxy]-.3.. 4-dihydrocarbostyril und die 3 ^ 4—Dehydro-. verbindung .

l»Ben2yl~5~[3..-(i]«phenyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]™3,^-dihydrocarbostyrilund die 3>^- Dehydroverbindung '...■■■

ii-Methy.l-ö-iS-iN-i^-hydroxyetnyD-N-cyclohexyl- ^ _r aminocarbonyl]propoxy}-3_}^-dihydrocarbostyril und die 3i ^-Dehydroverbindung

^-Ethyl-o-iS-CN-C^-hyGroxyethyD-N-cyclohexyl--

aminocarbonyl]propoxy}-3j^-dihydrOcarbostyrdl und die 3 j ^-Dehydroverbindung · ·■ . · . '

ⁱ)-Hexyl-6-{3~[N-(2-hyGroxyethyl)-N~cyclohexylaminocarbor)yl]propoxy}-3, ^-dihydi-Ocarbostyril und die 3_} A(_Dehydroverbindung

.. ■■ ■■·■■■ . ' '■ - 37 -·

'-ή ■ . "■■■·.: l,4-Dime-thyl-6-{3-CN-(2-hydroxyethyl)-N-

: ;V ·'■ ■ c_;yclohexylaj3ilnocärbonyl]propoxy}-3»4~dihydrocarbostyr.il

Ρ';^;* und die 3,4- Dehydroverbindung . ϊ^ .'.

:';';·:.:| , l»Hexyl-i|~methyl-7~{3-· [N»(2-hydroxyethyl)~ ' ··;**"

p:;^vf N-cyclohexyiaminocarbonyl*jpropoxy}~3»4~dihydrocarbostyril .■*·.',

:;.^;j und die 2» 4-Dehydroverbindung : ♦

P% : . l-Benayl-4-methyl-8-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-

— N~cyclohexy2aminocarbonyl]propoxy}~3,4-dihydrocarbostyril und die 3^4- Dehydroverbindung

,;! ■ " . ' 6-{3~[N-(2~Hydroxyethyl)-"N-ethylaiiiinccarbonyl]- % : . ■■ ..;■■■ propoxy}-3i4~dihydrocarbostyril und die 3»4-Dehydrover-ⁱ *:V ■ . ■ bindung \

J- ■·.'..' o~{3-CN,N-Di~(2-hydroxyethyl)aniinocarbonyl3~ _t:J propoxy}-3₃ 4-dihydroca.rbostyril und die 3,4- Dehydro-

:^;,i · verbindung ' ■■ ■

.,,' 5-{3~[N-(2-Hydroxyethyl)-N~cycloheAylmetliyl-

' ^! aminocarbonyl3propoxy}-3,4~dihydro.carbo3tyril und die 3>4— Dehydrov.erbindung

..· ■ ..;■ 5-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N--cyclohexylmethyl-.amihöcarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbOstyril und die 2_}ty~* Dehydroverbindung

6-{^-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaränocarbonyl3butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die.

- 38 -

t » " η «

3^4- Dehydaroverbindung

6-ί3~[Ν-(2-Methoxyethyl)»N~cyclohexy!methyl-. .ajninocarbonyllpropoxyK-Sj^-dihydrocarbostyru.l und die 3 j^-Dehydroverbindung

6-{i]~[N-(2-Ethoxyethyl)-N~cyclohexylamino-

carbonyl]butoxy}-3> ^-dihydrocarbostyril und die

■ ■■"'..-■ 3,4-Dehydroverbindung

6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-phenylamino~ · . carbonyl]propoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril und die 3j ^-Dehydi-overbindung f

6-{4-[N-(2.-Sthoxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,^"dihydrocarbostyril und die 3>'-i- Dehyd:coverbindung

6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N~ethylamiriocarbonyl]propoxy}~3,^-dihy.drocarbos.tyrll und die ;.

3₃ ij-Dehydroverbindung . .

. . 6-{^--[N~(2-Methoxyethyl)~lNl-(S-phenethyl)» aininocarbonyl'Jbut.oxy}-3, ^-dihydrocarbostyril und die 3_>1|_ Dehydrover~indung

■ 6-{3-CN-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3_J^-dimethoxyphene thy l)&.rainocarbonyl]propoxy} -3,4 -dihydrocarbostyril und die 3,^- Dehydroverbindung

- 3-9 -

*^! , 5-{3-CN-(2-Hydroxyethyl)-N-(e-3._i ^J4-dimethoxy^

¹ phenethyl Jaminocarb.onylDpropoxyj-S^t-dj.hydrocarbostyrll

,-s und die 3■> ^- Dehydroverbindung

j , '6-{4~[N-(2---Hydroxyethyl)»N-(g-3_J4-diethoxy~

"- . phenethyl )aminocarbonyl]butoxy}-3_} ^-dihydrocarbostyril.

{ . und die 3 > ^- Dehydroverbindung *

Ί ^ ' 6-{3-[N-(2-Kydroxyethyl)-N-(ß»3,^,5-trimethoxy-.

¹I .·'■.'. phenethyl)aininocar-bonyl]propoxy}-3_J 4~dlhydrocarb.ostyril

4 .■■■'■■.'■■■ ■ ■ · ' '

1 , _,-■■'

• und die 3>h~ Dehydroverbindung

■.■■■'■- 6-{5~CN-(2-Hydroxyethyl)-~N-ben2ylar.ino~

: . carbonyljpentyloxyl-S,^-äihydrocarbostyril und die

, 3j^.-^; Dehydroverbindung . ""

:; ' 6~-{3™[N-(2-Hydroxyethyl)-N~(ß-4-»methoxy-

,^ , phenethyl)arninocarbonyl]propoxy}-3 > ^-dihydrocarbostyrll

• und die 3>^-Oehydroverbindung " ' .. . 6-{3-[N»(2-Hydroxyethyl)~N-cyclohexylmethyl-

¹I arainocarbonyllpropoxj^-Sj.^-dihydrocarbostyril und die

1 ■: ' 3₃ if-Dehydroverbindung

^j "■' . 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cycloctylmethyl-

ί| ... aEiinocarbonyl]propo>:y}-3,^-dihydrocarbostyril . und die

3)^-' Dehydroverbindung

.:'■., 6-{i|-[N-(2-Hydroxyethyl)-N~cyclodecanyl-

j ■"..'· ^v methyla3ninocarbonyl]propoxy}'-3, ^-dihydrocarbostyril t und die 3> ty- Dehydroverbindung

3049S59

• * »■

•I·«

♦ «

6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)«N-cyclohexylinethylajninocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3 , ^- Dehydroverbindung

6-{4~.[N-(2~Benzoyloxyethyl)-N~phenylamino~ carbonyl]butoxy}-3j^-dihydrocarbostyril und die 3,^1- Dehydroverbindung I'""" : r.

■ . ■ ■ ir

6-{3-CN-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(ß-3,¹i-diraethoxy- ' ■-

phenethyl)arainocarbonyl]propoxy}"3j^-dihydrocarbostyril . ?

und die 3; ^- Dehydroverbindung ·' Ί.

6-{^~[N-(2-Benzoyloxyethyl)~N-(2-hydroxyethyl)- _{-

aminocarbonyl]butoxy}~3>^-dihydroxycarbostyril und die . ?

3 j ^"'Dehydroverbindung .' .■■.', .'

6-.{3~[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexyl- ■ ■' I

aminocarbonyl]propoxy}~3₃^-dihydrocarbostyril und die L

■ ■ I

3,^- Dehydroverbindung _: [;

6-U-[N-(2-Ace-tyloxyethyl)-N-cyclohexyl- '■ ^: ^

ärainocarbonyl]butoxy}-3j ^-dihydrocarbostyril und die . |

'4 3_}'4~ Dehydroverbindung . 5

■' .■-■■·■!?

6~{3-[N-(2-Propionyloxyethyl)-N-cyclohexyl- ■ J-'

an:ir.ocarbonyl]prcpoxy}-3,ⁱi-Qihydrocarbostyril und die ."

i 3 _Α4- .Dehydroverbindung ■ ■ j;

5-{^_[i)-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexyl- : ■ ί

aminocarbonyl]butcxy}-3,^JJ-dihydrocärbostyril und die. ■ ;■

3,^4- Dehydroverbindung . . . . ..■

-41- I!

■ ■ ■ ■ . (?

* , . 6-{4-(N-(2-Äcetylbxyethyl)-N-cyclohexy~■

- i methylaminocar^>banyl]butoxy}-3_i4-dihydrocarbostyril und

j die 3 _} 1|„. Dehydroverbindung

^. . : 6-~{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N~(ß-3_y4-diniethoxy~

_iK\ . phenethyl)aiainocarbonyl]propoxy}-3,^-dihydrocaiⁱbostyril

' ί '■■■·'■■ ι ■ ■ - ■

¹¹ und die 3.> ^- Dehydroverbindung

Ml ■■ '

^?i , 6-{4-[N~(2-Acetyioxyethyl)-N-phenylamino-

L. I r*^ ■

vi ' carbonyl]butoxy}~3j^-dihydrocarbostyril und die

¥ ^\ ■ . ■ ■ ■ ■

ti ** 3',^- Dehydroverbindung

¹ 1 ■■.'■■'"..■ ' ' ' . ' ■ ■ ' ·

i"< ; . 6~{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(2~tetrahydrO--

und die 3 i^- Dehvdroverb.indung

■■■■6-{3-[N-<2-Methoxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-

^{1 [}4 ' ■ ■■■ ·■'■ ' ■ ' ' ■

"''$ "■ methyl )aminocarbonyl jpropoxy}-3, ^-dehydrocarbostyril und J «J .:■■■■■ . ,-■ .; : " ..

\\ ■ ■. die 3i ^"Dehydroverbindung

ii' '■'■■ ^: '^: ■ ' ■' ■

-t ; 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(2-tetrahydrO"

^" ^. ■■■■.■'■■■.■■■■
j ¹Z .. pyranylmethyl)aminocarbonyl]propoxy}--3:>4-dihydrocarbo-

styril _und die 3, ^-■ Dehydroverbindung

^: . 6~.{^»[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2~tetraljydropyranyl-

^ : methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,ⁱJ-Qihydrocarbos1:yril und

die 3i^-Dehydroverbindung

6-{3.-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylir.ethyl)ainiriOca.rbonyl3prⁱopoxy}.-3, ^-dihydrocarbostyril

t . und die 3j^:^- Dehydroverbindung

t ■■,■■'..■■ ' '■:■ ■'■.■■■■■ ■ '

^f<i i -^:: -. ■. ' ■-■■■ ^: ■■ - . . . . ■ - 42 -

Hg

6-{4-CN-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyDaminocarbonyllbutoxyJ-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3 ^ 4-'· Dehydroverbindung : ;

6-{3-CN-(2-Methoxyethyl)-N-(2»tetrahydropyranyl)arainocarbonyl]propoxy}~3,4~dihydrocarbostyril und die 314- Dehydroverbindung . \ . ■ .

6-{3-CN»(2»Acetyloxyethya)-N-(2~tetrahydro- , ·.'■.. pyranyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,ⁱi--dihydrocarbostyril

und die 3* 4- Dehydroverbindung :

.6-{3-[N-(2₎3-DihydrOxypropyl)"N-(2~tetrahydropyranylmethy1)aminocarbonyl]propoxy}-3 > ^-dihycrccarbcstyril und die 3 j ^- Dehydroverbindung

6- { k - [ N- (2 -Ky dr oxy et hy 1) ~N ·■- (3 -hy dr oxy c y c lohexy 1) arainocarbonyl]butoxy}-3i4"dihydrocarbostyril und die .

3,4- Dehydroverbindung .

•6-{4-[N-(2-Kydroxyethyl.)~N~(4-hydroxycyclohexyl)-airanoca??bonyl]butoxy}-3j 4-dihydrocarbostyril und die· 3 i 4-Dehydroverbindung .

6-{4-[N-(2-Hydrcxyethyl)-N~(2-hydroxycyclo-

hexyDanir.ccarbonylDbutoxyl-S^-dihydrocarbostyril und ^; die 3>4- Dehydroverbindung . .

- 43 -

i ■■■ ;:^:- ■■■■'■■ ■·: :■ ■-« ·- ·

I -..·■ 6-{3-CN-(2,3-Dihydroxypropyl)~N-(3~hydroxy- .. ,'

' * ■■■.' .'■'■■■■ ' ■· ■ ■■ ' ■ ■ ■ . ■■ Γ',

: ,cyclohexyl)arnlnocarbonyl]pr'opoxy}-3,ⁱi-dihydrocarbostyril . ,·

'. ]j und die 3» ^- Dehydroverbindung *

J ..'■ ' 6-{^~CN-(2,3~Dihydroxypropyl)-N~(3-hydroxy-- ***·«

'^ι'Ί "..:'; ■;-'cyclohexyl)aminocarbonyl]butoxy}~3,¹^-dihydrocarbostyril

"^! ' i und die 3,^- Dehydroverbindung \,\'

, Ί . 6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N--(3-hydroxycyclohexyl)i'⁴'^;·

*> t ' '' ■ '.■ - ; -. ■'■ ■ ■' ■ ■ ■ ■ ■ ■ . ' ■ ■

.aminocarbpnyllpropoxy}-3i^-dihydrocarbostyril und die 3i^l- Dehydroverbindung

' ι * . ■ cyclohexyl )a-minocarbonyl]butoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril

^ ^Sl4 . und die 3 > ^- Dehydroverbindung

♦| ■:■ . ' '■■' -.'■'■ .,■'■.■'■..■■'■ . ' ' ■ '

; I ■■■':'■ ■6-{3-[N--(2-Ben2oyipxyethyl)"N-(3-hydroxy-

*.■■■-■■.

* ' ...-■■ ■

\ Ί cyclohexyl)aiainocarbonyl]propoxy}-3,^-dihyärocarbostyril

i^l I , und die 3>^:^- Dehydroverbindung

[ I ^ . 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-]\M3^-dihydro-

cyclohsxyl)aminPcarbonyl]propoxy}-3,^-dihydrocarbostyril und die 3 > ^- Dehydroverbindung ■ ^; .

■■:■.'. .. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N»(3^_J5~trihydroxy-J^ cyclohexyl)aminocarbonyl]propoxy}-3j^-dihydrocarbostyril _t| .,und die 3»4- Dehydroverbindung .

.■■;.'■ .ö-iV-CN-CS-HydröxyethyD-N-C^-hydroxy-

. %, cyclcoctyl)ajninocarbonyl]butoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril

j .. : ': ■ ■■.■- ■■■

" ' und die 3 , ^- Dehydroverbindung

w*,;> ' ; . ' 6-[3~(^-Cyclooctyl-l-pipera7,inylcarbonyl)-

- 44 -

■ ■ ί · ·' * propoxyD-Sj'-i-dihydrocarbostyril und die 3₃4-Dehydro~ .**%

■ . ■ ««.* verbindung _ . «

ö-Cii-C^-Phenyl-l-piperazinylcarbonylJbutoxy]- ·*«·*

3, A-dihydrocarbostyril und die 3^i- Dehydroverbindung

6_[4„.(lt„Cyclohexyl~l~piperazinylcarbonyl)~ ^:„^;„*

butoxy]-3,il-dj.hydrocarbostyril und die 3^- Dehydrö- ;·-·"_:

vei'bindung _:

6-[4-(4~3-Phenethyl-l-piperazlnylcarbonyl)-r. .''

butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydroverbindung

5-[^-(^-Phenyl-1-piperaziny!carbonyl)butoxy]-3 j ^-dihycu'ocarbostyril und -die 3, ^- Dehydroverbindung

6-. [3 ~(4-Phenyl ~1~·ρί per idyl carbonyl ^ropcxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril und die 3₅ 4- 'Dehydroyerbindüng

S-Ik- ik -Pheny1-1-piperidy!carbonyl)butcxy]-3 j 4-dihydrocarbostyril und die 3> ^-Dehydroverbindung.

3 j 4-dihydrocarbostyril und die 3₅^- Dehydroverbindung

6-[3-(^~Cyclohexyl-l-plperidylcarbonyl)-■propoxy]-3-,4-dihydroc-arböstyril und die 3Λ~ Dehydroverbindung .

6-[3-(^-3enzyl-.l-piperidylcarbonyl)propoxy]-3, ^-dlhydrocarbostyril und die 3 > ¹^- Dehydroverbindung

30-49953

^r ij ^; ■■■■■■■ : - ■ ■

ζ\ ^: ;:■ . \6-[3-(4-$-Pheriethyl-l~piperidylcarbonyl)-

'¹I prop.oxy]-3,^-dihydrocarbostyril und die 3₃ ^-Dehydro-

<■ j ■ verbindung .

,t i ■■■■■ "^; "■' ■ ^: . . ■■ ^: ■

'j ■ :■·■..■■ ^-Methyl-ö-iS-CN-CS-hydroxyethyD-N-cyclohexyl-

' *'< . .arninpcarbonyl]propoxy}-3.j^-dihydrocarbostyril und die

•'J . ■■ 3> ^-Dehydroverbindung

" ⁴I ' ■ ■■■'.■■ ^V - ' ' :

i|-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-.tetrahydropyranylmethyDaininocarbonyllpropoxyl-S,'!- dihydrocarbostyril und die 3j^~ Dehydroverbindung

:dimethoxyphenethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,^-dihycro·- carbostyril und die 3j^-Dehydroverbindung

■■■ ■■■"■■■ ' ■ ■. . ■' . . . ' ■

^-MethyI-6-{3-CN-(2-hydroxypropyl)-N~ byclohexyliiiethylai.iinocarbonyl]propoxy}-3i^-dihydrocarbostyril und die 3>^-Dehydroverbindung■

. 4-Methyl-5~{3-[N--(2-hydroxyethyl)~N-

■
.cyclohexylaminocarbonyllpropoxy}-3,^-dihydrocarbostyril

■■: -..-■ . ^; '■ ■ ■' '

und die 3 j ^- Dehydroverbindung .

phenylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3}^~ Dehydroverbindung . ■

. . ^-Methyl-ö-CS-C^-phenyl-l-piperazinylcarbonyl) propoxyj-3,^-dihydrocarbostyril und die ■-3»4 — Dehydroverbindung

■ .'■■■■■■···■ ■ -

SZ 3049359

arainocarbonyl]propoxy}»3₅ ⁱi-dihyärocai-bostyril und die 3_>i|~ Dehydroverbxndung

■ l|-Methyl-6-{^-[N-(2:-acetyloxyethyl)-N-cyclohexylaininocarboriyllbutoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril und die 3 , ^-Dehydroverbindung

■■lJ-Methyl-6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N- . .

cyclo'hexylccminocarbonyl]prQpoxy}-3,^-ciihydrocarbostyril ■und die. 3>^- Dehydroverbindung

hydroxy cyclohexyl Jaminocai^bonyl ]propoxy)-3 i^~alhycr'.o~ carbostyril und die 3, ^ — Dehydroverbindung

h _{3„ [N- (2 -Hyalkoxy ethyl) -N-c y c lohexylamlnocarbonyl]propoxy}-3j« ^-dihydrocarbostyril und die ;

3,4-Dehydroverbinduhg ·

. ■ 4-{ii-rN_!-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethyl^'

' . . ■ .■'..■■ ■ ■ '■,--

arninocarbonyl]butoxy}-3j ^-dihydrocarbostyril und die 3}^~ Dehydroverbindung

^-{3-[N--(2-Kydroxyethyl)-N-(3-hydroxyclohexyl) ajninocarbonyl]propoxy}-3, ^-dihydrocarbostyril und die

3j^-Dehydroverbindung ' ■ ■ '

phenethyDaminocarbonyi] but oxy) -3,¹J --dihydrocarbostyril

47 -

* ' und die 3>^- Dehydroverbindung

⁽ ; .'.. . 4-{.3-CN-(2-Hydroxyethyl)-N~(2"tetrahydro~

' ..'.,- pyranylrj-iethyl)aminocarbonyl3propoxy}-3, ^-dihydrocarbostyriS....*

i] und die 3,4- Dehydroverbindung . *.

« '■ ■ ■ ' ■ *

¹ ■'■■■.

■ , ⁱl-{4-[N-(2-Hydi?pxyethyl)-N«-phenylaminocarbonyli-:**:*:

^fj ,butoxyl-Sj^-dihydrocarbostyril und die 3,4·- Dehydro- ;--^:-

ι -.: ■■ : verbindung

_t ;. ^ :·..■.;'-■ ^-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyciohexyl£rnino-

'4 ■ ·■ ■ ■■■■·■ ■,· ■■:.■■ ■ ■·/■. "' . ^: ■ ■ . . ■ ■

I carbonyl]propoxy}~3,4-dihydrocarbostyril und die

^l .·.·■; 3>^-' Dehydroverbindung . · ; · ■'■].:'■■■■:. ■ il-{ii-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(2~tetrahydropyranyl-

I ■■■■."/■ methyl)sminocarbony].]butoxy}-3j^-dihydrocarⁱbostyril und

die 3, ^- Dehydroverbindung. ·

, ...-.■'■ ⁱ)~{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexyl.^rr.ethyl-

I , aminocarbonylJpropoxyJ-S^-dihydrocarbostyril. und die · ■

M 3,^-Dehydroverbindung

f. J ^: . . . 4-{4-[N~(2-Methoxyethyl)-N~(3-hydroxycyclohexyl)~

*f ' '. . '■'· ;■'■■■■ ■■■■...■■■'·■' '■■■■"■ ■-. · ' ■. ■

'*'j . >minocarbonyl]butoxy}-3, A-dihydrocarbostyril und die

ι 0j4- Dehydroverbindung

/ . iT-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexyl]-

¹ '.■'■.-■■.■■ aminocarbönyl]propoxy}-3i^-dihydrocarböstyril und die

J . ·.. 3>^-' Dehydroverbindung

yi ■■■■■ .:■■ ■ ..■:;: , . . .. ■' ' ' .

' ' ■. ι ■ ^:: ;.■■■.." ■ . ' ■

^>if '.; ■-■ ■ ^: . - 48 -

!{_{ 4-[N-(2"Acetyloxyethy I)-N-(3-hydroxycyclohexyl)aminocarbonyl]butpxy}-3j ^-dihydrocarbostyril· und die 3 , ^- Dehydroverbindung.

i)-{3-[N~(2~Acetyloxyethyl)"-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,^-dihydro-. carbostyril und die 3 > ^--Dehydroverbindung

ty~{^)-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexyaminoⁱ-; carbonyl]butoxy}--3j^-.dihydrocarbostyril und die 3 j ^- Dehydroverbindung

4-{3-[N-(2»Hydroxyethyl)-N-(2»tetrahydro-

und die 3»^- Dehydroverbindung■

l"Kethyl-6"{3"[N-(2-hydroxyethyl)-N»(2-tetr*ahydrop3'r£nylinethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,^~ dlhydrocarbostyril und die 3,^-Dehydroverbindung

l-Methyl-6-{4-[N-(2-niethoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]butoxy}-3,^-dihydrocarbostyril. und die 3 j ^- Dehydroverbindung

l-Methyl-6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ar.inocarbönyl]butöxy}-3, ^-dihydrocarbostyril

- 49 -

; und die 3*^- Dehydroverbindung

; ' γ l-Benzyl-6-{4-C-N-(2-acetyloxyethyl)-N-

^{1 :} cyclohexylaiTainöcarbonyl]butoxy}--3_} ⁱt"dihydrocarbostyril

I ,und die 3>^- Dehydroverbindung .

\ . ■ ■■..■■....

\ '. l-Allyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-

dimethoxyphenethyl)arainocarbonyl3propoxy}-3>^- I ·^ Y dihs^drocarbostyril und die ,3, ^-Dehydroverbindung ¹ ' ; ■ ■ l"Methyl-6-{3"-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexyl~

.. .methylaminocarbonyl]propoxy}-3_J^~dihyQrocarbostyril und

die 3>^~ Dehydroverbindung ■

\ ■■■'■ :'■■.;■■ .i-Methyi-6-{i}-[N-(2-hydroz.yethyl)-N-pher.yl-

■ ■ ajninociyrbonyllbutoxy }-3, ^-dihydrocarbostyril und die

ι .' . ' . ■ ■ ■ ■

I . 3 j^-Dehydroverbindung

ι γ ^: ■l-Benzyl-6-{3-CN-(2-bensoyloxyethyl)-N-

■ ■ * ■ '

I . . . cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-3_}^--dihydrocarbos'Gyril und die 3.j^-'Dehydroverbindung

3Q49359

Die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie sie beispielsweise durch die folgenden Reaktions- . Verfahrensformeln ausgedrückt werden.

Reaktionsverfahrenξformel 1

Ό-A-COOH

■ (2)

R-

+ ην:

C3)

O-A-CON

v.'orin R

R³, R⁴, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-

Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel

R³ -0-A-CON

die gleichen sind wie vorher angegeben; R ist ein Wasserstoff atori, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der■Formel'-0-A-COOH' (worin A die gleiche Bedeutung wie vorher hat); und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel -0-A-COOli kann in. 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung_:

- 51 -

H : . ■ im Carbostyrilskelett sein; wenn die Gruppe der For-

i h V ': .; mel -O-A-COOH in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbo-

J styrilskelett substituiert ist, dann ist R' ein WaK-

',1 -."■■■■ '..■'■· . serstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; alternativ,

4 . '. ^: wenn R. eine Gruppe der Formel -O-A-COOH ist, dann j : nehmen die 5-, 6-, 7- oder 8~Stellungen im Carbostyril-

Λ ■· · ■'■■",.■ ■ . ' ■ ■ ■ . .

ρ Skelett Wasserstoffatome ein und sind nicht substituiert.

_t-i . mit Gruppen der Formel -O-A-COOH. -

Das durch die Reaktionsverfahrensformel 1 ausgedrückte Ij ; Verfahren ist ein Verfahren zum Umsetzen eines Carboxy-" ₍,i '■■·■■. alkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (2) . mit einem.Amin der allgemeinen Formel (3) nach einer }i ■ ■ üblichen: Amidbindungen bildenden Reaktion. . Die Verbin-

Ί ■ ■ ■ ■ ■ ' ■ ■ ■ ■

dung der allgemeinen Formel (2), die erfindungsgemäss

'j verwendet wird/ kann durch eine Verbindung, in welcher

ä ■;. die Carboxygruppen · aktiviert sind, ersetzt sein. Die , ... bekannten Amidbindungen bildenden Reaktionsbedingungen ^ können auch bei der Durchführung der Amidbindungen bii-

. . . denden Reaktion der vorliegender. Erfindung angewendet ?■■'■■■■'' ■■■".■

Werden. Beispielsweise sind für diese Reaktion folgende

>^ , Verfahren möglich: (a) Die Misch-Säureanhydrid-Methode,

'■ * .: bei welcher eine Alkoxyhalocarbcnsäure mit einer Carbon-

J_rl ' säure (2) umgesetzt wird unter Ausbildung eines ge-

J.4 :.';■"· mischten Säureanhydrids und letzteres wird dann weiter

^J] . umgesetzt mit einem Amin (3); (b) die Aktivester-Methode,

₍** ^: bei welcher eine Carbonsäure (2) in einen aktiven Ester,

. . wie p-^itropheny!ester, N-Hydroxybernsteinsäureimidö-

i . ■ ester, 1-Hydroxybenzotriazclester und dergleichen, um-

_? . : . gewandelt wird vuid ein solcher Aktivester dann mit einem

.".Amin' (3) umgesetzt wird; (c) die Carbodiimid-Methode,

"i bei welcher ein Amin (3) mit einer Carbonsäure (2) in fi · . '■■"'■'■■'. ■■"■'■".

- β* - ■■ .-■■·' ,.■■.■■■:

Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonylimidazol oder dergleichen, uingesetzt wird, um die Kondensationsreaktion zu bewirken; (d) weitere Methoden, bei denen eine Carbonsäure (2) in ein Carbonsäureanhydrid mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, umgewandelt wird und das so gebildete Carbonsäureanhydrid dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird; Hochdruck--' und Hochtemperaturverfahren, bei denen ein Amin (3) mit einem Ester.einer Carbonsäure

t/ (2) mit einem niedrigen Alkohol unter einem hohen Druck und bei hoher Temperatur umgesetzt wird; eine Methode, bei der man ein Amin (3) mit einem Säurehalogenid einer Carbonsäure (2), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Die am meisten bevorzugte dieser Methoden ist die gemischte Säureanhyarid-Methcde.Die Alkylhalocarbonsäure, die bei der gemischten Säureanhydrid-Methodo verwendet wird,, kann beispielsweise Methylchlorofcrrniat, Methylbromoformiat, Ethylchloroformiat, Ethylbrcmo-, formiatc Isobutylchloroforiniat oder dergleichen sein. Das gemischte Säureanhydrid kann man durch übliche. Schotten-Bciuir.ann-Reaktion erhalten und diese Substanz wird, im allgemeinen ohne Isolierung, mit einem Amin (3)

^s·"' unter Ausbildung der erf indungsgernassen Verbindungen umgesetzt. Die Schotten-Baumamm-Reaktion wird in Gegenwart· einer basischen Verbindung durchgeführt. Solche basischen Verbindungen, wie sie üblicherweise bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, können beispielsweise organische Basen, wie Triethylamin.. Tri-.■ .triethylamin, Pyridin, Diniethylanilin, N-Methylmorpholin, 1 , S-Dia^abicyclo^'S , 3 ,O/nonen-5 (DBN) , 1 , 5-Diazabicyclo- ß> ,4 ,o7undecen 5 (DBU), 1 , 4-DiaE-abicyclo/2 , 2 , 2/octan (DABCO) oder dergleichen sein; oder eine anorganische

• β ■■■■■ · fr «

- 53 -

tu >-.-■.-..■■-■ ■ ■ ■ ■ ■ . .

, i ■ ζ ^: .■■■■ ^:'"' ■■ -■ ■ .■ ■ .^: ■ ·■ ' ■' '

I ■■'■;■;.'■· ■ Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydro- ".'

-' ^ ■ ■ ■'■ gencarbonat, Natriumhydrogencax-bonat oder dergleichen.

■'! '. V Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Tempera-

. tür innerhalb von -20 bis 100 C und vorzugsweise, bei ;*

'' I ■ , 0 bis 50⁰C 'Während einer Zeit von 5 Minuten bis 10

ί j ■ . . . . ■

■" . Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 Stunden durch-

ι geführt. Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Misch- ' ;*

If ·.....■ säureanhydrid und einem Am in (3) wird bei einer Temperatur'

"$ ' . von -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 50⁰C, wäh- , **

'■■ <***\ ■■■■'■■.'.■■

, ■" ■ "■ .' rend einer Zeit von 5 Minuten bis 10 Stunden, Vorzugs-

j .' weise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die

1 : ^: · Misch-Säureanhydrid-Methode wird im allgemeinen in

,I₁'! ,:■ ·.·' einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines übli-

. ■ ch^rv,*eise bei der Misch-Säureanhydrid-Methode verwende-

j te■Lösungsmittel kann verwendet werden, beispielsweise'

¹ ' hälogeni.erte 'Kohlenwasserstoffe, wie Methy.ler.chlorid,

ι! Chloroform, Dichlorethan oder dergleichen; aromatische

:.■.-■. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder der-

D ■ . ■'

gleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran,

^{> , · ■ Dimethoxyethan oder dergleichen; Ester, wie Me.thylacetat,

¹⁵ Ethylacetat oder dergleichen; und aprotische polare Lö-

" ^S ■ ■·■■■.'' sungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsuifoxid,

* .Hexamethylphösphorsäuretriamid oder dergleichen. Bei

I , dieser Methode werden die Carbonsäure (2), Alkylhalo-

I '■■'■.'■.· carbonsäure und Ami.n (3) im allgemeinen im äquimolaren

f, Verhältnis zueinander verwendet, aber die Alkylhalocar-

¹ bonsäure und das Amin (3) können in der 1- bis 1,5-

J . fachen molaren Menge zu der Carbonsäure (2) verwendet

* I . ν;erden.

Bei der vorerwähnten Formel (1) ist die Carbonsäure (2) ■ ■ ■ ■

eine bekannte Verbindung und das Amin (3) ist entweder

Sr? -

eine.bekannte Verbindung oder eine neue Verbindung. Das Amin (3) kann leicht nach einem durch die folgende Reaktionsverfahrens formel 2 oder Reaktionsverfahrens formel 3 ausgedrückte Methode erhalten werden.

Reakt ion sverfahrensforme1 2

(4)

R⁴X

(5)

.R"

-> HN

(3)

Re a k t i ο η s ν e r f a h r e η s f ο r mc 1 3

HN'

(6;

R³X

(7)

-> HN'

(3)

worin R^ und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatem ist. '

Geraäss der Reaktionsverf ahrens formel 2 kann man das Amin der allgemeinen Formel 3 leicht erhalten, indem man ein bekanntes Amin der 'allgemeinen'Formel (4) mit

- 55 -

^γ 1 ■■■■■' einer bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel ■ ¹S ■-...;.■. ■ ' ■ '

f } (5) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. -

{' . .■;.-,■ Gemäss der Reaktionsverf ahrens formel 3 kann man das.

P ' ■ ■ ' ■ *

) Amin der allgemeinen Formel (3) herstellen, indem man

J^l ■ ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (6) mit einer

fi'¹ bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel (7)

|i,I in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. Diese

it ■■'■■. ■ ':■ , . ■ .'·■■'■ ■ ■'

¹I Reaktionen werden unter Verwendung einer basischen Ver- ;,

¹ -^ bindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. I Die bei dieser Umsetzung verwendete basische Verbindung

kann aus einer grossen Anzahl bekannter basischer Verbindungen ausgewählt werden, einschliessend anorganische

' Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriuracarbo-

ι ■ . nat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,.Kaliumhydro- * gencarbonat, Silbercarbonat oder dergleichen; Alkalime-

i( * i tauen, v/ie Natrium, Kalium oder dergleichen? Alkohols-

^f ... ten, wie Natriummethylat, Natriumethylat oder derglei-

' . chen; sowie organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin,

N,N-Dimethylanilin oder dergleichen. Die vorerwähnte

_f Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser Reak-■^ tion verv/ehdete Lösungsmittel kann ein bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung hat. Beispiele für solche Lösum/s-' .'■■■'■. mittel sind Alkohole, wie. Methanol, Ethanol, Propanol,

.. . . '■■-, Butanol, Ethylenglykol oder dergleichen; Ether, wie ,^r; '-. . Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Diglyme ι * ^: oder dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethyl-

' keton oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe,

. wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; Ester, wie J ' . Methylacetat, Ethylscetat oder dergleichen; sowie apro-

j \i ■'■■■'■■■

tische polare Lösungsmittel, v/ie N ,N-Di mc; Lliyl formamid,

j ' . ' .- '■■■. ■.'■■■

Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid,. Es \*_t *» " '· .' :

ist vorteilhaft, die erwähnte Umsetzung in Gegenwart . .··,

eines Metall jodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, *"**

durchzuführen. Das Mengenverhältnis der Halogenidverbin- ;****· Λ '

düngen (5) oder (7) zu dem Am in (4) oder (6) bei dem »"·· ' '

obigen Verfahren unterliegt keinerlei besonderen Beschrän- * ·'■[_'; kungonund kann innerhalb eines weiteren Bereiches aus- ."*..'.' '

• . ■·■■·'·«.

gewählt werden und in Abwesenheit eines Lösungsmittels '* ^;

* *
kann das letztere gegenüber dem ersteren in einem gros- '"**··'

sen Überschuss verwendet werden, aber im allgemeinen ist i

es vränschenswert, dass das letztere in äquimolarer bis . ■;'', zur 5-fachen molaren Menge und vorzugsweise äquimolar

bis zur doppelten molaren Menge zu dem ersteren verwen- |

det wird.'Die Reaktionstemperatur unterliegt auch nicht .;

irgendeiner speziellen Definition aber im allgemeinen . ■

wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 200⁰C, vor- . , ;

zugsv;eise bei 5Ö. bis 160'C, durchgeführt. Die Reaktions- j

zeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, Vorzugs- . .- ■ ■ ■

woj.ino 5 bis 1 !."> Stunden. \

Die erfindungsgemässem Verbindungen (1) kann man auch \

nach einer Methode gemäss der Reaktionsverfahrens formel . .· ''\ 4 herstellen. ■ I

-57-

ReaktionsVerfahrensformel Λ

O-A-CON

OH R

2 ti

•ι- χ'-a-gon:

(8)

(9)

CD

worin R , R ,R³, R , A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionssteilung der Gruppe der Formel

,R

-O-A-CON'

die gleichen sind v/ie vorher angegeben; X¹ ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet;

2 "
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Hydroxygruppe bedeutet und die Substitutionsstellung der Hydroxygruppe die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett ist und wobei, -wenn'die Hydroxygruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt/ R^J ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet? alternativ, wenn R eine Hydroxygruppe bedeutet, dann ist die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung

30493:59

in dem Carbostyrilskelett durch Wasserstoffatome und nicht durch Hydroxygruppen besetzt.

Nach der Reaktionsverfahrensformel 4 kann man die vorliegenden Verbindungen (I) gemäss der Erfindung erhalten, indem man ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) mit einem Alkanarnidderivat der allgemeinen Formel (9) in Gegenwart einer basischen Verbin- .. dung umsetzt. . ■

Bei der Durchführung der Reaktionsverfahrensformel 4 kann man die Reaktionsbedingungen, wi.e sie in den Reaktionsverf ahrensformeln 2 oder 3 angev.;endet werden, anwenden. Beispiele für X¹ in der allgemeinen Formel (9) sind substituierte oder unsubstituierte Arylsulfor.yloxygruppen, wie PhenyIsulfonyloxy-, p-Toluolsulfcnyloxy™, o-Toluoisulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulf onyloxy-·, 4-Hethoxyphenylsulfonyloxy-,. 3-Chlorophenylsulfonyloxy-, et* - oder ß-Naphthylsulfonyloxygruppe oder dergleichen;., eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyioxygruppe_Λ wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethylsulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzylsulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitröbenzylsulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3- : ChlorobenzyIsulfonyloxy-, oC-Naphthylmethylsulfonyloxy-, ß-Naphthylmethylsulfonyloxygruppe oder dergleichen.

Die.Hydroxycarbostyrilverbinäung der allgemeinen Formel (8), wie sie als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung Und die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (9),- die als weiteres Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte oder eine neue.

j ■■.'·■ ,■·■■'. Verbindung. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen, For- ·*· ·

»' :■.■'.■' ^mel (9) kann leicht hergestellt v;erden nach dem in der

i . " ·■ folgenden Reaktionsverf ahrensformel 5 ausgedrückten Ver-

.¹ fahren. ,

Reaktionsverfahrensformel 5

,3

X¹-A-COOH + HN y X¹-A-CON'

■■■ ■■■ ■ ■ ^r⁴ ; ■ ■;...

(10) (3) (9]

*' ' : worin R_:-, R', A und X¹ die vorher angegebenen Bedeutun-

. ; gen haben. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen For- { . . mel (9) kann man somit erhalten durch Umsetzen einer . Verbindung de?.- allgemeinen Formel (10) mit einem Arn.in der

, allgcijae-inon Formal (3) nach einem übl.ichen Verfahren

ι ■ ■ ■ '

einer amidbindungsbildenden Reaktion. Bei der Durchfükrung der amidbindungsbildenden Reaktion kann man die

^%i f\, Reaktionsbedingungen der Reaktionsverfahrensformel 1

ji* gleichfalls anv/enden.

Von den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäss der Erfindung können diejenigen, die ?! eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an der 3-

und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben, sowohl in ., der Laktam-Laktirri-Form ,/Jia) und -(1bj./ wie sie in der

*,' . Reaktionsverf ahrens forme 1 6 'gezeigt wird, vorliegen.

t'¹ ■■.■■'■■'■■' ."■'.'

ti¹ ■ ■ . . ■ ■ ■ ■

&\ ·;·.-■.■■■■

3049359

Reak.tionsverfahrensformel 6

O-A-COInT

O~A~CON

(la)

R³, :
Gruppe der Formel

»9 tf

(Ib)

3 4
worin R", R , R , A und die Substitutionsstellung der

-0-A-CON

wie; vorher angegeben sind.

Als nächstes wird in der folgenden Reaktionsverfahrens- . formel 7 gezeigt, wie von den erfindungsgeraässen .Verbindungen eine Verbindung (1c), be;i welcher die'.Kohlenstoff-Kohlenstoff'-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskel.ett eine Einfachbindung ist, in eine Verbindung (la) und umgekehrt durch Reduktion bzw. Dehydrogenierung umgewandelt v/erden kann. · .;.

- 61 -

et

Reaktionsverfahrensformel 7

0-A-CON^ ,. R-

R²

Dehydrogenierung an der 3- und 4-Stellung

Reduktion an der 3- und 4-Stellung

(Tc) (1a)

3 4

v;orin^: R , R , R ,..R , A und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel . -.:

► * A #

-O-A-.CON.

VR"

wie vorher sind.

Weiterhin kann man die vorliegenden Verbindungen (1) der Erfindung auch nach einem Verfahren gemäss der Reaktionsverfahrensformel 8 in folgender Weise herstellen.

- 62 -

304335S

Reaktionsverfahrensformel 8

O-M-CON

O-A-CON

(11)

(D

worin R¹, R², R³, R^q, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der . Formel ' . ■ ■

-O-A-CON

wie .vorher angegeben sind; R ein Wasserstoffatom, eine Niedricalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel

-0-M-CON'

bedeutet (worin R~ und R. die vorher angegebenen Bedeutungen haben; M eint? ungesättigte Alkylerigruppe bedeutet) und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel

-63 -

43

«*■- 3Ü49959

-o-m-con

in 5-, 6-, 7- oder 8~Stellung im Carbostyrilskelett sein kann und wobei, wenn die Gruppe der Formel

i . ■ . . . R·³

Λ ^v . -G-M-CON

^ιί " ■ ^: .■■■·■■■■ - ■-. ""r⁴ ■■. ' ■ ^:

j ..■■■' . ■:.■ -.■■■.·..■■ ' ■' . ■ ■

'J in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyx-ilskelett sub-

A ■.·■■■·. ■ . ■ ■ 2" '

J ' ■■■ ■ stituiert ist, R ein Wasserstoff atom oder eine Niedrig

¹I ■■■·■■-.■■■ .■,■■■■'..■ . ' ■ 2" '

j ■ alkylgruppe bedeutet und alternativ, wenn R eine

I ■,.■"■ Grupoe df.ir Formel

-O-M-CON

■'■■'■- ■ ^;' '■■■■'^:'^; ■ -. '' ' ..' ' ^"^r4 ' ' ' ' ' '■ ■' ■ , · ■■

bedeutet, dann die 5-, 6-, 7- und 8-Stellung im. Garbo-/*Y styrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht durch eine

Gruppe der Formel \ '*■

-0-M-CON

.1 ■■■·.. ^-^

•1 ■ R

substituiert sind.

ι . Nach der Methode gemäss der Reaktionsverfahrensformel ι ■ ■ ■ .8 kann man die vorliegenden Verbindungen (1) der Erfin- ; Λ . ,dung herstellen, indem man ein Carbostyrilderivat der

-

70 . .-^:

• - <* - 3049359

allgemeinen Formel (11) reduziert. Bei der Durchführung· der Reduktion der Verbindung (11) werden Bedingungen angewendet, w.ie sie üblicherweise bei dc-:r Reduktion von

. ■' ..■■■·?■■■·

ungesättigten Alkanverbindungen unter Erhalt der entspre-,**

chenden gesättigten Alkanverbindungen angewendet werden. Eine katalytische Reduktion kann hierbei besonders ·■ ·*

vorteilhaft angewendet werden. Die katalytische Reduk- .**.*.

■ ■ ■■'.■··»

tion kann unter Verwendung eines Katalysators in üblicher "* *

Weise durch-Hydrieren der Verbindung (11) in einem ge- ;****· (. eingeten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete. , Beispiele sind die üblicherweise bei Kernhydrierungsreaktionen verwendeten, z.B. Platinkatalysatoren, wie Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin oder dergleichen; Palladiumkatalysatoren,-wie Palladiumschwarz, : Palladiurr:-auf-Kohle, kolloidales Palladium oder dergleichen; Piiodi\-.:r;katalysatoren, wie Rhodium-auf-Asbest, ■Rhodiuiv.-auf-Aluminiumoxid öder dergleichen; Rutheniumkatalysatoren; Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, . .- · Nickeloxid oder dergleichen; Kobaltkatalysatoren. Geeignete, für die Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind Niedrigaikohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol· oder dergleichen; Wasser; Essigsäure; Ester von Acetaten, V- . Ethylenglykol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder ■ ■· ■ -dergleichen; Cycloalkane, wie Cyclohexan, Cyclopentan oder dergleichen. Die Reduktion kann in einem Wasserstoff gasstrom unter Druck oder Atmosphärendruck vorge-. nommen werden und vorzugsweise wird sie- unter Atmosphären-.-'· druck durchgeführt. Die Reduktion v;ird im allgemeinen

zv.'is.chen Raur:.te:?.peratur bis etwa lOOoc und vorzugsweise' Raumtemperatur bis 50 C durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb 1 bis 10_: Stunden beendet. ■

- 65 -

s/r

Unter den vorerwähnten Bedingungen der Reduktion gemäss der Reaktxonsverfahrensformel '8 kann es vorkommen, dass eine ungesättigte Alkylgruppe unter den Definitionen für R und einige der Gruppen gemäss R~ und Tiⁱ und die Doppelbindung der Kohlenstoffbindung zwischen der 3-un.d .4-Stellung im Carbostyrilskelett in einem gewissen Äusmass reduziert v,⁷erden.

Verbindungen der allgemeinen Formel (1.1), die als Ausgangsmaterialien für die Reaktionsverfahrensformel 8 verwendet werden, sind neu und können nach einem Verfah ren gemäss der Reaktionsverfahrensformel 9 in folgender Weise hergestellt werden.

Reakt ior; ε verfahren £i formel 9

»'•1

i-s

R-

(13)

worin R¹, R²", R²"', R³, R⁴, M, X¹ und die 'Kohlenstoff- ÜvY Kohlenstoff-Bindung in der'3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel

R³

-0-M-CO.N

^1:' ^:\j in 5", 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein/

kann; R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder, eine Gruppe- der Formel —O-M-COOH (worin M die vor-

-., her angegebene Bedeutung hat) bedeutet und die Substitu

tionsstellung dar Formel -0--M-COOH in 5-, 6--, 7- oder

; 8-Steilung im Carbostyril.skelebt vorliegen kann und--wenn

die Gruppe der Formel -0-M-COOH in 5-, 6-, 7- oder 8- \ : Stellung in Carbostyrilskelett vorliegt, dann R" ein

Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet

2 ι· π

und alternativ, wenn R eine Gruppe der Formel -0-M-COOH

. ' bedeutet, dann die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im· Carbo

styrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht durch

\ Gruppen der Formel '-0-M-COOH. substituiert sind. ;_;

Die Umsetzung des Ilydroxycarbostyrils der Formel (8) ■ und einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) in der \ Reakticjiisverfahrensformel 9 kann in ähnlicher Weise

J durchgeführt werdenwie bei der Reaktionsverfahrensfor-

mel 4 beschrieben wurde, und die Umsetzung einer Ver— ' . ■ 'bindung der. allgemeinen- Formel (13) mit. einem Ämin der . '* ' Formel (3) in der Reaktionsverfahrensformel 9 kann, in

ähnlicher Weise durchgeführt werden .wie die Umsetzung bei der Reaktionsverfahrensformel -1 .. Die Verbindung der ■

- 67 -

allgemeinen Formel (12) kann dabei in einfädler Weise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (14)

X'-M-COOH

(14!

worin X¹ und M die vorher angegebenen Bedeutungen haben, :*";

¹ N *

mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einem Verfahren, das dem der Reaktionsverfahrensformel 5 entspricht, hergestellt werden. .

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1) können in Form eines Esterderivates der allgemeinen Formel (1e) aus einem Hydroxyderivat der allgemeinen Formel ■'(ld) nach einem Verfahren gemäss der Reaktionsverfahrensformle 10 erhalten werden.

Reaktionsverfahrensformel 10

OrA-CO!

(ld)

(R⁰CO)₂O oder R⁶COX oder
R⁶COOH

0-A-CON

(Ie)

12 4 *

worin R , R-, R , A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- «*♦ Bindung zwischen der 3-- und 4-Stellung im Carbostyril- * »* skelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben; R eine Niedrigalkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe als Substituenten bedeutet und R eine Niedrigalkanoyloxyniedrigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet; X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der Gruppen der Formel ' .

-O-A-CON und -O-A-CON" . ^R⁴

jeweils die gleichen sind, wie sie vorher für die Gruppe

der Formel ■ ■

-0--A-CON"

angegeben■wurde

Gemäss der Reaktionsverfahrensformel 10 kann man eine Umsetzung zur Herstellung eines Esterderivates (Ie) aus einem Hydroxyderivat (1d) durchführen durch eine übliche Esterbildungsreaktion. Das Esterderivat (1e) kann durch Umsetzen eines Hydroxyderivates (1d) mit einer Carbonsäure der Formel R CQOH erfolgen oder mit einer -Verbindung, in welcher eine Carboxylgruppe aktiviert ist, ζ-. B. einem Carbonsäureanhydrid (R CO)₉O,

Carbonsäureha.logenid R COX (worin X ein Halogenatom bedeutet) .

- 69 -

3049859

Unter Verwendung eines Carbonsäureanhydride (R CO)~0

.■■■■■ ■ ■ ■ ■.·... c ■ . ^

oder eines Carbonsäurehalogenide R COX als Acylierungsmittel, kann man eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion leicht diesen Reaktionsbedingungen anpassen. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können die üblicherweise bei einer Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten verwendet werden. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie .Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; Ketone, " wie ACeton, Methylethylketon oder dergleichen ; Ether, Wie.Diethylether, Tetrahydrofuran oder dergleichen; ■Fettsäuren/ wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dime thy !formamid , Hexaraethylphosphorsäuretrinraid , Acetonitril oder dergleichen. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine anorganische basische Verbindung, wie Natriumacetat/ Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; eine organische basische Verbindung, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorphclin, 4-Dimethy!aminopyridine Diazabicyclöundecen-? (DBU) oder dergleichen; und eine protonische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder dergleichen; eine Lewis-Säure, wie Alurniniunichlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid und dergleichen, gleichfalls vorhanden sein.

Bei dieser Umsetzung liegt das'Mengenverhältnis der Hydroxyverbindung (1d) zu. .der Menge des Carbonsäureanhydride oder des Carbonsäurehalogenide im Bereich von dem 1- bis 5-fachen der molaren Menge des letzteren zu den ersteren und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten

3049953

molaren Menge zu dem letzteren. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Erläuterung, sondern die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperaturim Bereich von -10 bis 10O⁰C und vorzugsweise bei Q bis 50OC durchgeführt. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab und im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von etwa "10 Minuten bis 10 Stunden verwendet.

Verwendet man eine Carbonsäure als /^cylierungsniittel,, so kann man Reaktionsbedingungen -anwenden,.wie sie üblicherweise bei einer Dehydrationsreaktion einer Hydroxyverbindung mit einer Garbonsäure angewendet werden.

Diese umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren sind die ■ üblichen Veresterungskatalysatoren geeignet. Typische ,. Beispiele hierfür sind anorganische Säuren, wie gasförmiger Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, eine Pölyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorsäure μηα dergleichen; organische Säuren, wie Triflucressigsäure, Trifluormethansulonsäure, Naphthalinsulf on säure , --p-Toluölr-'u If onsäure, Benzolsulf onsäure, Ethansulfonsäure oder dergleichen; Thionylchlorid; Aceton-' methylacetal oder dergleichen. Weiterhin kann man saure lonen'austauschharze als Katalysatoren bei dieser Um-... setzung verwenden. Die Menge der bei dieser Reaktion verwendeten Katalysatoren beträgt die übliche Menge und unterliegt keiner besonderen Beschränkung. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind solche,

- 71 -

J ·^:: · ' '■ ■■■■'■'■ ■ ■ ·■ ■■ ■ . ■ ' ■

» | wie sie üblicherweise bei Veresterungsreaktionen ver~

-, * . wendet werden. Beispiele hierfür sind aromatische Koh-

¹I ' lenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder der-

■ ■ . . gleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlor-

^ methan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff

' ' und dergleichen; Ether/. wie .Diethylether , Tetrahydro-

ί furan, Dioxan, Ethylenglykolmonomethylether oder der-

¹ ι .·■'■■.■-.■ ■ ■ ' ■ ' ' ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■.

•ι :.■.·' gleichen. Das Mengenverhältnis des Hydroxyderivates jjj ***. ■ '' Cd) zu der Menge der Carbonsäure kann in einem wei- ψ*\ '■ ten Bereich gewählt v/erden und im allgemeinen wird letz-

teres in äquimolarer bis zur 5-fachen Menge der molaren Menge der ersteren verwendet.. Zusätzlich kann man bei , , . der vorliegenden Erfindung die Ausbeute an dem gewünsch- ^% . . ten Produkt erhöhen, indem man das bei der Umsetzung ^! '.-. gebildete Wasser unter Verwendung eines Trockenmittels,

¹ wie wasserfreiem Kalziumchlorid, wasserfreiem Kupfer-

I sulfat, wasserfreiem Kalziumphosphat, Phosphorpentaox.id

ψ oder dergleichen, entfernt. ,

Die Reaktionstemperatur' bei dieser Umsetzung unterliegt '.'■'■ : . keiner besonderen Beschränkung aber im allgemeinen wird f**%'■ , die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 200 G/ vorzugsweise bei 0 bis 150 C, vorgenommen. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Aus-'■·.'.. · . gangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab und im

allgemeinen ist die Umsetzung in einer Zeit von 10 Minu-...'·'. ten bis 20 Stunden beendet.

. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine ,·: . ,' "saure Gruppe enthalten, bilden leicht Salze mit pharmazeu-. tisch annehmbaren basischen Verbindungen, einschliess- !■■.■■„ lieh basischen Vei b.i ndungen, v/i ο beispielsweise

3 0:4 Sf 5

metallischen Hydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kalium- _: hydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, etc.; Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat und Kalium- ■.':. ethylat, etc.. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine basische Gruppe haben, können leicht Salze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren. Säuren einschliesslich anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoff-, : säure und dergleichen, bilden.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann man leicht isolieren und durch übliche Trennverfahren, wie/ ', Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, durch Säulen^, chromatografie und durch präparative Dünnschichtchromatografie, reinigen. · ·-. '

Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder in der Form wie sie vorliegen oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere, und Menschen verabreicht werden.. Es liegen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsformen vor und die Verbindungen können in jeder gewünsch-., ten Einheitsforinulierung .verabreicht werden. Geeignete. Formulierungen für die Verabreichung schlieasen orale Verabreichungsformen, wir Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen ein, sowie parenterale Verabreichungsformen, wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktivier. Bestandteils ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, aber '.. um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen, •wird empfohlen, die Dosis im Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen. Es wird . .·.

- 73 -

ι . gleichfalls vorgeschlagen, dass die Dosierungsein-

j . . ;■' . he it für die Verabreichung 1 bis 500 rag an aktiven Be-,ij , . ' - ' standteilen enthält. . . .·

'■ ϊ . ■■/ .■■"■■■■'■■■'·· ■ ■ ' ' ' ■ ' '

-'^ ,' ' · ^: Die erfindungsgemässen Formen können zu den gewünsch-

A ten peroralen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln,

■l ■■ Lösungen und dergleichen, in üblicher Weise bereitet >'t] werden. Für die Herstellung, von Tabletten vermischt man ·*

& '" jf^ eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem phart| '·'■■■' - , ■ ' '

¹ wazeutisch annehmbaren Exzipienten, v;ie Gelatine,

ξ : ' Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarahi- -j ■■ ■. kuiTi und dergleichen, und formt: die Tabletten, Kapseln· _f! erhält man, indem man eine Verbindung gemäss der Erfin-

■•j ' ■;' " dung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbarer: Füll-

^¹S ■'"■■■'·'·.^: .

. stoff oder Verdünnungsmittel vermischt und das Geraisch

. dann in harte Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln

füllt. Sirupe oder Elexiere erhalt man, indem man eine erfindungsgernä-se Verbindung mit einein Süssungsrnittel, v/ie Saccharose, einem AntlacipLtkurn, wie MeLliy.L und . Propyl-paraben, ^incim Farbstoff, einem Würzmittel und/

oder anderen geeigneten Additiven vermischt.

: ■ ■ ■

* ■Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise.

I . Dabei wird eine erfindungsgemässe Verbindung in einem ',' sterilen flüssigen Träger gelöst. Bevorzugter Träger

¹ ist Wasser oder eine Kochsalzlösung. Flüssige Zubereitun-

j '■·■■■■... .

ι . . gen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und

j der Verwendbarkeit für parenterale Zwecke erhält man,

) indem man annähernd 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil

„ in einer Lösung aus Polyethylenglykol mit einem Moleku-

^<f .-■·■ - largev/icht vcn 200 bis 5000, die sowohl in Wasser als

¹ ''.''': in organischen Lösungsmitteln löslich .ist, lö.st. Es ist

go

η -

erwünscht, dass die flüssigen Zubereitungen auch ein ^: Gleitmittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose, Methylzellulosu, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergleichen, enthalten. Geeignete flüssige Zubereitungen können auch ein Bakterizid oder Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, enthalten und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, ein .Lokalanästhetikum,.einen Stabilisator, Puffer, etc.. Um die Stabilität sicherzustellen, , kann man die parenteral Zusammensetzung nach dem Einfüllen gefrieren und in üblicher Weise durch bekannte Gefriertröcknungsmethoden dehydratisieren. Das ge-: friergetrocknete Pulver kann dann unmittelbar vor Anwendung in die normale Anwendungsform gebracht werden.

Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten für perorale Verwendungen, von denen jede 5 mg'6- {_ 4-^N-( 2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylarainocarbo-· nyl/-butoxy^ -3,4-dihydrocarbostyril enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt:

Bestandteile

6- t 4-_</N-(2-Hydroxyethyi')-N-cyclohexyla:ainocarbonyl/-butoxy \~ 3 , 4 - d i ■-: yd r ο carbostyril

Laktose (J.P. Pharmacopeia)

Japanese

Maisstärke (J.P.) ■ kristalline Zellulose (J.P.)

50 25 25

75 -

η- j ti

Methylzellulose (J-.P.) Magnesiumstearat (J.P.)

1,5 1

Das vorerwähnte 6- { 4--/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl7-butoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose werden gut vermischt und zu dem Gemisch wird eine 5 %-ige wässrige Methylzelluloselösung gegeben und dann wird granuliert. Das Granulat wird durch ein 200 mesh Sieb geschickt und dann.sorgfältig getrocknet. Die durch ein 200 mesh Sieb hindurchgehenden trockenen Granulate werden mit Magnesium-.stearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst.

Herstellung von Tabletten

1000 Tabletten für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils'5 mg 6- {, 3-[ß~ (2-Hydroxycthyl) -N-cyolohexylaminocarbonyl/-propoxy \ -carbostyril wurden in ähnlicher Weise gernäss der folgenden Vorschrift hergestellt: · - ,

6- ί3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxy } carbostyril

Laktose (J.P.) Maisstärke (J.P. · kristalline Zellulose (J.P.) ■ Methy.izellulose (J.P.) Magnesiumstearat (J.?.)

50 2 5 25 1,5

- 76 -

J^z

3 (K 9959

Herstellung von Kapseln

TOOO zweistückige harte, gelierte Kapseln für perorale ' Verwendung, von denen jede 10 mg 6-.{,4-^N- (2-Hydroxy— ethyl) -N- (2-tetrahydropyranylmethy 1) -aminocarbonyl/- . butoxy\ -3,4-dihydrocarbostyril enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt:

Bestandteile . Menge (g) .

6- { 4~_i/N-(2~Hydroxyethyl)-N- . ;

(2-tetrahydropyranylmethyl)- '

aminocarbonyl7~butoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril . 10

Laktose (J.P.) 80

. Stärke (J.P.) 30

Talkum (J.P.) 5

Magnes j.umstearat (J. P.) 1

Die obigen Verbindungen wurden gründlich vermählen und . dann gerührt und ausreichend zu einer gleichmässigen Mischung vermischt und dann in Gelatinekapseln, die eine für die orale Verabreichung geeignete Grosse hatten, ^;-.ge-"V · füllt. . ■ ■■ ■■ ■.'

Herstellung von Kapseln

1000 zvreistückige' harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils'· 10 mg 6-^/3-(4-, . Phenyl- 1 -p'iperazinylcarbonyl) -propoxv/^-carbostyril wurden in ähnlicher Weise gemäss der folgenden Vorschrift hergestellt:

- 77 -

, *- ι ■■■■·■'. ■...■■ ·.. ■ . ' ' . ■ .. ■ ■ '

* Bestandteile .

' * . 6-/3-(4~Phenyl~1-p_iperazinyl-

J carbonyl)-propoxyy-carbostyril 10

^ : . Laktose (J.P.) . 80

'Λ ■ Talkum (J.P.) 5

■i ;. Magnesiurnstearat (J.P.) 1

3 O A 99.5

..:.■■ Herstellung von Kapseln

I ■'■/' : .;;■. ———^: ——■■—■■ ■'■■.■■.

J : , ^: :. 1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale

ι] ■; . Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6- {3-

¹I ...-·.■·.■'■«- ■ ·" ' ■■■. ■ ■ ·■' ■ ■ . _ ,

'{ _; · ; /N-Methyl-N-(3-pyridy!methyl) ■-aminocarbonylZ-propoxy

H carbostyril Wurden gemäss der folgenden Vorschrift in

^J ■■■■·.■-. : ähnlicher VJeise hergestellt:

A Bestandteile Menae (.er)

*\ ' 6- l3-/N-Methyi-N--(3-pyridyl-

} '■ .■■.··■· methyl)-arninocarbonylZ-propoxy j -

^ ■ carbostyril . ■ 10

^ i^ ..".■-■. Laktose (J.P.) 80

H ■■'■'.- , ■ Stärke (J.P. ) . . . ■ 30

; ... Talkum (J.P. )■ 5

'I . Magnesiumstearat (J.P.) 1

Herstellung von Kapseln

1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale

304S959

Vorwenclumi mit e.lnorn Gehalt von jeweils 10 mg 6-- {_ 3~ ^N-I-Jthy.L-N-- (2-pyridyl) ■-aminocarbonyl/~propoxy \ -carbostyril wurden in ähnlicher Weise gemäss folgender Vor¹· schrift hergestellt:

6- { 3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)- ·

aminocarbonyl/-propoxy \ -carbo- .

styr.il . ~ 10

La):;l.o:;c· (,Γ.Ρ. ) . 80

Stärke (J, P. ) · '■>

Magnesiumstearat (J.P.) 1

Herstellung von Injektionen

Eine sterile wässrige, für parenterale Verabreichung geeignete Lösung wurde gemäss folgender Vorschrift hergestellt:

Be 3 tar. c. teile Men.g_e_(g2.

6- (.3-,/N-(2-Kydroxyethyl)-N-cyclohexylajr>.ir;ocarbonyl/-propoxy j -

carbostyril . ·· 1

Polyethylenglykol (J.P.)

(Molekulargewicht 4000) 0,3

Natriumchlorid (J..P.) . 0,9 :

Po iyoxy ethylen sorbit aninono-

oleat '(J. P. ) 0,4

NatriutTjr.etabisulf i t 0,1

Methyi-p-hydroxyb&nKoat (J.P.) 0,18

Propyl-p-hydrcxybenzoat (J.P.) 0,02

destilliertes Wasser für Injektion 100 ml

- 79 -

j '■■.■■■■' ■: : Ein .Gemisch aus dem vorerwähnten Methyl-p-hydroxybenzoat, j *., Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Na-

¹^ ·-;■' · ν triumchlorid wird unter Rühren in. etwa der Hälfte der »*

^J< . Menge an destilliertem Wasser bei 80 C gelöst. Die er-

/' '■" ■'■'·. ■ ■ ' ■ ■ ■ ■.■■■■■

* . : . haltene Lösung wird auf 40°C gekühlt und dann werden ₊ j ·■:■■. 6-: i 3~_//N-.(2-Kydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocnrbonyl/-,1 .■■ propoxy j-carbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxy-

! ethylensorbitannionooleat in der genannten Reihenfolge in 1*

1 *·% ^^er Lösung aufgelöst. Zu der Lösung wird weiter destillier-

I :■;··' ' . tes Wasser für Injektionen bis zu dem Endvoli .men gegeben

■';■■' und ,dan sterilisiert man, indem man mit einem geeigne-

a ^j ■■· ten Filterpaoler steril filtriert.

_fj ϊ Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen der . j ■■'■■,· ■ erfindungsgemässen Verbindungen v/erden nachfolaend ge-■' ;· ■;. ' zeigt. .

Phariaakologincher Test 1

■ ·

Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird unter'Verwendungeines AG-II-Aggregometers (hergestellt von der· Bryston Manufacturing Co.) gemessen. Die für diesen Test verwendete Blutprobe ist ein 1/9 (Volumen) Gemisch aus Natriumzitrat und dem vom Kaninchen gesammel-

|j :;: ten Gesamtblut. Die Probe wird 10 Minuten zentrifugiert ■V: " ' mit 100 Upm un.ter Erhalt eines plcittchenreichen Plasmas ii$^::'■''.''..- (PRP). Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die Il "^v ' zurückbleibende Blutprobe wird weiterhin einer 15-minü-'i>|; ■ .'■■■■·■ ; tigen Zentrifugentrennung niit 3000 üpm unterworfen, wolf; ^; ' . bei man ein platt chenarmes Plasüia (PPP) erhäjt.

I⁶ 3Q49859

Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der . Brecher-Clonkite-Methode berechnet und das PRP wird mit dem P)¹P zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plattchenkoncentration von 300.000/mmV für den Adenosindiphosphat (AOP)-induzierten Aggregationstest verdünnt. Weiterhin stellt man eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 4 50.000,
ten Aggregationstest her.

konzentration von 4 5O.OOO/mm für den Kollagen-induzier

0,6 ml der PRP-Probe werden zu 0,01 ml einer Lösung .einer Testverbindung vorbestimmter Konzentration gegeben und das Gemisch wird 1 Minute in einen Thermostat von 37 C gegeben. Dann gibt man zu dem Gemisch 0,07 ml ADP oder KoIlagenlösung. Die Durchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird unter Verwendung des Aggregometers mit einer Rührgeschwindigkeit' von 1100 Uprn aufgezeichnet. In diesem Test wird für die Herstellung von ADP- oder Kollagenlösung Auren-Beronal-Puff.er (pH 7,35) verwendet. Die ADP-Lösung wird auf eine Konzentration von 7,5 χ 10 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt indem ir.an 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die über-·- stohenc'e Flüssigkeit .zum Einführen von Kollagen verwendet. Acetylsal:i cylsdure wird als Kontrolle für den ADP-inoluzierten Aggregationstest bzw. für den Kollageninduzierten Aygregationstest verv;endet. Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen und ausgedrückt als Prozent Inhibierüng unter Bezug auf die Aggregationsrate der Kontrollproben. Die Aggregations- . rate wird gemäss folgender Formel berechnet;

- 81 -

C* ^mm Pl

Aggregationsrate·= τ—~—~ χ 100

worin a: Durchlässigkeit von PRP

b: Durchlässigkeit von PRP enthaltend eine Test-

■;. '.''■ verbindung und einen Aggregationsverursacher

c; Durchlässigkeit von PPP

bedeuten.

Die inhibierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen auf Ko.llagen-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und diese Wirkung auf ADP-■ induzierte .Aggregation wird in Tabelle 2 gezeigt. Die ge-,prüften Verbindungen sind die folgenden:

30490.58

-^de.^r Erfindung (Nr. 1 bis 23)

6-{ 3-[N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylartiinocarbonyl]pröpaxy!carbostyril 6-{3-[N~Ethyl-N~(3-pyridylmethyl)amino- , carbonylamino ]propoxy}carbosty.ril 6-{3-[N--Ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy !carbostyril ■; ;

6-{3-[N~Methyl-N-(2-furylmethyl)amino- \ carbonyl]propoxy!carbostyril -.'^:·

6-{3~[N»Methyl-N-(2-thienylinethyl)am:Lnocarbonyl]propoxy}carbostyril ; ·.,

6-{3~[N~-Methyl-M-(2-tetrahydropyranylmethyi)-amin.ocarbonyl]propoxy) carbostyril 6-{4-[N-(2~Kydr'oxybutyl)-N-cyclohexylmethyl'-arninocarbonyl jbut.oxy }~3, ^-dihydrocarbcstyril 6-{ 4-[N-(^-Hy droxybutyl).-l-I-cyclohexylin e:t hylaminocarbonyl ]butoxy }-3, 4-dihydrocarbo.styril 6-{4"[N-(2-Kydroxybutyl)-M-cyclooctylaninocarbonyljbutoxy!carbostyril ' ,

6-.{3-{N-(2.-Beri'isoylo-xyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}c.a.rbostyril ■;■"

S~ {i|_[j\^T- (2 -Hydroxy ethyl )-N-phenylaminocarbonyl]butoxy!-3,^-dihydrocarbostyril _: 6-{'■)-[Jj--Buty 1-N- (2-tetrahydropyranyimethy 1)- amj.nocarbony 1 ]butoxy!—3 > ^ -dihydro carbostyril

- 83 -

16.

18,

20.

6- {4-[N-( 2-Hydroxyethyl j-N- (2-t etrahydropyranyl^ methyl)aminocarbonyl]buto.xy}-3>^-dihydro-. . ■· *

carbostryil " ,!

ö-CS-C^-Phenyl-l-piperazinylcarbonylipropoxy]- '' carbostryil. ' ' . . .

6_ [ 3_ (4_.Benzy 1-1-piper azinylcarbonyl)propoxy ]-"..' 3»^-dihydrocarbostryil . ■' ^:~"

6-[3-(4-Phenyl-l-piperidylcarbonyl)propoxycarbostyril
ö-CS-C^-Bhenyl-i-piperazinylcarbonylJpropoxy]-.·

6-[3~(A-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyi)-.propoxy ]-3 > 4-dihydrocarbostyril
6-(3-[N-(2-H.ydr oxy e thy I)-N-(3-hydroxy cyclohexyl) aminocarbonyl Ipropoxy} carbostyril
6_{4..[N_(2-Hydroxyethyl)-N-CS-.3, 4-diraethoxyphenethy1)aminocarbony1]butoxy}carbostyril
ö-iü-CN-CS-Acetyloxypropyl )-N-(2~tetrahydrc~-
pyrany !methyl) aminocarbonyl ]butoxy }-3> ¹I-dihydrocarbostyril

6- {1} - [ N_ ( 2 -Hydroχy e t hy 1) -N-b enzy 1 amino carbonyl]butoxy}-3 j^-dihydrocarbostyril
6~{*l-[N-( 2-M.ethbxyethyl) r-N-cyclohexylamlnocarbonyl]butoxy}carbostyrll

- 84 -

3049958

Bekannte__Verbi_nclungen (Vergle.ichsverbindungen) Nr. 24-69

24. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-methyicyclohexyl)aminocarbonyl ]propoxy}carbostyril ..

25. 6~{3~[N"Methyl-:N-(4-hydroxycyiclohexyl)aminocarbonyl!propoxy}carbostyril ... :""';'

26... 6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)amino-^rv.: carbonyl]pro.poxy}carbostyril '._; V ^:.--^;'

27. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-.3^t,ⁱl'-dimethoxyphenylethyl)- ■'*'.. aminocarbonyl]propoxy}carbostyril ;■ ' ^,

28. 6-[3-(N~Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)-propoxy!carbostyril

29. .S-Chloro-ö-CS-C.N-rnethyl-N-cyclohexylainino-- ,' .-. . ■ carbonyl)propoxy!carbostyril

30. 6-{3-[N~Cyclohexyl»N-(2-chlorocyclohexyl)- ■ aininocai'bonyl ]propoxy }-3> ^-dihydrocarbostyril

31. 6-[2-Hydroxy-3-(N~methyl~N-cyclohexylairiino""^:

: . carbonyl )propoxy !carbostyril . '-ij'.

W 32. 6-[3-(N-Methyl-M~cyclohexylaminocarbonyl)--2-

.. . methylpropoxy !carbostyril

33. . 8-Hydro.xy-5-[3-(N-Methyl--N-cyclohexylamino-· '

carbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril . ,

- ■ ■ ■ ■ ■■■■.■ ■ ..-.-.■ ι.

.34. 6-{3-[N-B8Hzyl-N-(2-3 ', 4'-dinethoxyphenyl- :: []'":'■'/

ethyl jaKino.carbonyllpropoxyl-S^-dihydrocaf'.b.o- ,

..■■.:■. styril ' , :. ■ ■ ■·■■■■ ■;.' '

35. 6,8-Dichlorc-5-[3-(N-ethylanilinDcarbonyl)- ,

propoxy!-3,4-dihydrocarbostyril .

• ■ - 85 -

t : ■ si

^L . 36. 6-[3~(N-Cyclohexyiaminocarbonyl)propoxy]-

;.■ :. ; ^{! ;}...:.■■' carbostyril

. " 37· 6-[3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-

■ .. . propoxy ]-3>ⁱ*-<iiⁱhydrocarbostryilⁱ

■ ■ " ■■'■.-. 38.... ■ 6~[3-(N«-Methyl-N-cyclohexylaminocai''bonyl)-.; ■'■■ . - ■■■■.■..... propoxyJ-Si^-dihydrocarbostyril

I "■ ..39· 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylarainocarbonyl)- !. : ' propoxy]carbostyril

I 40. ·6-[3~(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxy]~

y %^l ' ":'.■ , carbostyril

.41. 6-[3~(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy]~

I ;i ; . '''.>. ■'■■'■..'■ 3>^iAl-dihydrocarbostyril

! 42. , 6-[3-(Anilinocarbonyl)propoxy]~3,4-dihydro-

■ · '■ ■ carbostyril ,

43· 6-[3-(N-Ethyianilinocarbonyl)propoxy]-

^:. carbostyril

44. 6-[3--(o j o~Dichioroanilinocarbonyl)propcxy]-

;.'■'... 3) 4-dihydrocarbonstyril

• ■■' 45· 6-[4-(N~Butyl-N~cyclohexylaminocarbonyl)-

':'; ■■■·'..■; . butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

; ^: : . ^: 46. 5-[3-(N-Methyl-N-cycl,ohexyla..Tninocii.rbonyl)-

propoxy ]-3, 4-dihydr.ocarbostyril .

■ ■''' ■■■ ' 47· S-CS-CN.N-Diphenyia.TiinocarbonylOpropoxy]-.

3,4-dihydrocarbostyril

^; . . ■■'■ 48. : 6-(l-Ethoxycarbonyiethoxy )-3,4-dihydro-

;.■',■■■■ '■>■ ■" ■' ■' ■' carbostyril ■ ■■. . ■

^; ": 49. 6-(l-Ethoxycarbü.-jylc;'ohoxy )carbo::t,yril

- 8G

50.

51. 52.

53.

55. 56. 57.

59

60. 61.

62.. 63.

64. 65.

- ^w - 3049&58

l-r4eth.yl~6-(l-ethoxycarbüi)ylc-jthoxy)-3,4-dihydrocarbostyril 7-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbo styril 6~(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3}4-dJ.hydrocarbO'-styril

6-(1-Arayloxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril

6-(l~Isopropoxycarbonylethoxy)carbostyril 5-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3₃4-dihydrocarbostyril

carbostyril

6-(3~Ethoxycarbonylpropoxy)carbostyril 6--( 6~Ethoxycarbonylhexyloxy)-3j ^-dihydro--

carbostyril · · ^;

6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,ⁱ)-dihydrocarbostyril 8-(1-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydro-

carbostyr¹.!! .

6~(l-Methyl-l-carboxyethoxy)-3,4-dihydro-.

carbostyril

6-(3~Carbcxypropoxy)carbostyril 6~(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4~

o-CN-lsopropylaminocarbonylethoxy)-3,4-dihydro carbostyril.

D-Ci'lorpholinocarbonylmethoxy) -3,4-dihydrocarbostyril .

• ·	• ·	* ·	♦ ' '■''.·■ ■ 9 ;ν .
• ·* · • • •«ft
■ >* • · 9 *
* * * • 4 *	* ;
# ;

- 87 -

hiSt'ß Φ* ι' '

66,

67,

^;68.

.69.

5-(NjN~Dimethylaminocarbonylmethoxy)-3j4-■ dihydrocarbostyril·

l-Ethyl-S-CS-CN-benzylarainocarbonyDpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

6-C3-(N-Propylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Aspirin

Tabelle

	Inhibierende Wirkung von Carbostyrilderivaten auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kanin- chenplättchen	Konzentra lösung —4~—^ Mol	I	tion der 1O"5 Mol	Testverbir 1O"6 Mol	I	ι dung S-- Mol
	Test verbin dung Nr.	. 100 5S-	100 %	100 %,	60,1.%
	. 1	100	82	7,2	- '
	2	100	100	14
	3	92,5 .	35,8	4,0	-
erf iiidungs-		85,7	30,7 .	-	-
geiTiasse Verbindun	5	100	■ 48,1	3,8	-
gen	6.	100 '..	100	13,3.	- . ..
	7	100 :	100	10,2	-
	8	100	100	100	43,2
	9	100	100	. 100 .	56,7
	10	100 .	loo '■■	33,9	, _.
	11

- 88 -

BH

	12	100	-	100	10	,3	■ ■;~;^ ■
	13	iod		8l>7	5	>2	- ·: .■
	14	100	,9	100	31		-
	. 15	100	_	"9.8,8	24	,6.	—
	16	100		40,8	7	,7	.-.".■·
	. 17	100	>5	37,8	3	Λ
	18.	100	;5	45,6	. 15	,2	-
	■ 19	100	,*'	95,3	47	,5
	20	100	?8	82,6	29	,2	■ ·- .■;.
	21	100	μ	82,9	34	,2	-.■■:
	22	■100	>6	49,2	16	I1'.' ■	.■■- /'"■■ ■
	23	100	,5	100	90	-$"■	67,0:- :
	24		,4	100,0$	100		2i,-isi';
	25 ;			■1.00,0	89	»7,
Bekannte Ve r bi η dur. gen	26	90	84,8	61	;9	■ ■ *. ■ ■-: ;
(Vergleichs verbindung en	27	82	46,5.	19	v2
	28 :		91,8	88	>'	30,6
	29	100	53,3	12	>3	.-·.-■' :■
	30	91	89,9	50	,3
	31	85	, 86,8.	. 2	j 9	- - ■ . .
	32	100	100,0	100		11,2V'-
	33	91	29 ,3		-	' - ■ :
	34	. 88	75,8	28	A	.. ' - :■■
	35	82	•.65,2	33	,8 .
	36	87	45;8	23	»3-
	37	82	4 2,3	15	,7	, -■ :

* »a

- 89 -

Wi 4'

4:\

Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen

38	94,	ΐ	0	92	,5	31,	1	- ■ ■ ·.
39	-		90	,8	90,	2 '	57,0
40	91,	VJl	53		■16,	7
41	87,	5	59		50,	ο	-
42	93,	8	17	,3	-		-
43	91,	3	76	,6	43,	2
44	95,	1	27	»5	-		- ■ .
45 .	85>	6,	78	,7	28,	7	-
46	76,		VJl CX)	,5	13,	VJl
47	82,	7	43		15,	5	-
48	71		20		2		-
49	67		.12	-	-6
50	36			-	0		-
51	2				δ
52	92		38		δ
53 ■	88		8		0		-
54	55		25		3		-
55	90		CX)		5		-
56	48		22		6		-
57	100		86		18		-
58	31		13		6		-
59	15		14	--	2		—
60	VJl				2		-
61	VJl		3		0
62	28		. 15		0		-
63	12		8		0		-

- 90 -

64 .

65

5 27

12

65

13

0 5 9

Tabelle 2

• *

Erfindungsgeip.ässe

Ve rhi no UJ¹J-gen

Inhibierungswirkung von Carbostyrilderivaten auf ADP-induzierte Aggregation in Kaninchen- « plättchen ■ . ' ..·..:.-.·■''■·'	Konzentration der lösung	1O~5 Mol	Testverbindungs- :	- .	ίο"7 ; Mol ■	-	I
Test verbin dung Nr. "	1O~4 Mol	■ 86 %	1O~6 Mol	7,1	al
1.	100 %	82	45 %	14,7	_■
2	100	31	■7,2	18,6	- - . '" ;
3	100	1377 ,	10	12.2·	.-:■■■■
4 -	85,7	54,7	40,1	- ;
■ VJl	100	24,6	42?6	. _ ; ·■: :
6	75	64,3	5,6;::
7	100	72,1	■..7, Γ ■-■■'
δ	100	84,9
9	10Ό	80,7
10	100

- 91 -

9-t -

	11	100	49,5	22,4	-	I	-
Erfindungs- . gemässe Verbindun-	12	100	40,2	8,3		-
	13	100	30,1	5,3	-
	' 14 15	100	87,7 100 27,9	15,7 25,8	—
	16	100	. 25,1	4,9	■■■.■- '
	17	100	42,1	^3	■-,
	18	100	63,2	7,0	-
	19	100	73,2	12,0
	20	100	60,6	'28,8	-
	21	loo ;	63,2	18,6	-
—____,.—,„,...„.....	22 23 - ■ 24	100	100 ;	28,8 91,9 42;4^ 20, δ	4Ο?4 '
Bekannte .Verbindun- gen (Vergleichs- :verbindun gen)	25	100 -	75,0 16,1	61, Γ,
	26 27	100 100,0*	90 ν7 5,4	38,4	18,? ;
	28	91,5 70; 4	82,9 :	-
	29	-	41;1	•5,8	' ' - . ■
	30	87,2	70,4 ι	-	.■«."■
	31 .	89,8	18;4	16,9
	32 . "	91,7	12,5 .	12,7
	33	92,8	33,8	18,0
	34	53,9	24,8
	35	' 87,5
36	71,7
39., β

Bekannte Verbindungen (Veryleich sverbindungen)

37	41,3	25,7	-	97	5	15,1	-
38	88,3	26,8	-	79	23	10,8	-
39	~	91,7	38		62,1-	32,8
40 ·■	82,5	38,7	18	12,3
41	86,4	37,5	58	12j6	- ■
42	24,6	16,2	90	-	■ ■-■-.
43	82,5	'31,7	15	13,5
44	36,8	5,3 ;	8 .	-	- ■
45	71,5	32,7	-	10,5	■ -
46	73,6	26,1	8,7
47	43,2	22,3	13,4	-
48	57	25	5	-
49	86	54	-6	-
50	.36	0	-
51 ·	-18	14	-
52	100	10	-
53	100	20
•54	. 74	7	-
55	65	2
56	82 .	0	-
57	100	25
58	37	10	- ■
59 .	13	7
60:	3	11	- ■
61	10	3	-
' 62	52	5	-

- 93 -

Λ I- ¹J J

	28 7 18	16	7	•	■ -	* * * * * · A * I	*
	13	13	7	_	fl * **»
	22	6	■ o ■	~ :	J ϊ »
	14	17	"8
	32	6	0.	-
	7	17 .:	9
■6.3 64	0	'--
65
66 .
67
68
"■69

PharjTiakologischer Test 2

Die Heminwirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde gemäss der" Aktivitätsmessiuethode, beschrieben in "Biochiniica et Biophysica Acta" ,. Bd. 429, Sei ton 485-497 (1976) gemessen. .

Um die H.emmaktivität gegenüber 'zyklischer; AMP-Phosphodiesterase zu messen, wurden 10 ml einer Lösung, erhalten durch Zugabe von 1 mmol· MgCl„ zu 50 mmol tris-Chlorwasserstoff säurepuff er mit pH 7., 4 zu den Plättchen gegeben, die erhalten wurden, indem man das vorerwähnte Kaninchen-PR? nochmals 10 Minuten bei 3000 Upm zentrifugierte und die suspendierten Plättchen dann in einem Teflon-Potter-Typ-Komogenisator zermahlte. Anschliessend wurde zweimal eingefroren und aufgetaut und 300 Sekunden mit 200 Wa c t übe.r ρ cha I Iv,";? 1.1. tar ι behandelt.. Nach -we .1Lg rein

- 94 -

3Q49959

60-minütigem' .Zentrifugieren mit 100.000 G wurde die überstehende Lösung gesammelt und als'rohe Enzymlösung, yerv/endet.

10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1,5 x.'■'■'.. 20 cm DEAE-Zellulose-Säule, die zuvor mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) gepuffert worden war, ge-■'. geben und anschliessend wurde mit 30 ml 50 mmol tris- '■"■ Acetat-Puffer gewaschen und eluiert und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradienteneluierung mit 0 .bis 0,5 Molen Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer (Gesamtmenge des Eluats 300 ml) unterworfen. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und 5 ml jeder Fraktion .wurden herausgenommen. Dieses Verfahren ergab Fraktionen mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 η Mol/ml/min mit hoher (100 umol ) zyklischer AMP-Substratkonzentration und hatte immer noch eine ,■ hohe Aktivität von über 100 ρ Mol/ml/min bei niedriger (0,4 umol )' zyklischer- AMP-Substratkonzentration. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet . ' . ' . . ' ' ■ · ■·■'."'...'■.'.■

■■■■ t

0,1 ml einer wässrigen Lösung von jeder Testverbiridung in einer angegebenen Konzentration wurden mit 40 ml tris-Chiorwasserstoffsäure-Puffer■(pH 8,0, enthaltend 50 ug Einderseruraalbumin und 4 mmol MgCl₉), enthaltend vorbestimrnt 1 ,0 umol zyklischer P-IIP '(tritiumzyklischer Al·:?) vernischt.und 0,2 ml dieser Mischlösung'wurden als Substratiösung verwendet. ■

0,2 mi der v.'ie oben hergestellten zyklischen AMP-P i i ο f.;.;) ι ο d i e & t e ι · ι ;.;■ <-. vor b >.::.-; t .1 nim t e r V, ο η ν. ο η t r a t ion w u r d e η

- 95 -

^: 3.04995?

- 96 -

äj . zu der Substratlösung gegeben und das Gemisch wurde

. 20 Minuten bei 30 C umgesetzt unter Erhalt von Tritium-

^J 5'-AMP aus dem Tritium-zyklischen AMP.

: : ' . . ■■■ ■ ' ■ . ■■ ' ' ■ ' ■ · ■

ι ·.'■.■■.■. ■ ■ .

,' ■ ■ . Das Reaktionssystem wurde in siedendes Wasser während

_t ■ .·■·.· 2 Minuten zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht und

. dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gekühlt I» S ■ ■■ ■ ·■'■■■ ' ■
- und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5¹-AMP in

Tritiumadenosin wurden zu. der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nukleotidase gegeben und dann wurde 10 Minuten bei 30 C umgesetzt. Die Gesamtmenge der ':, ' Reaktionslösung wui'de dann zu einem Kationenaustausch-

_>t ... harz (AG 500 W χ 4, 200-400 mesh, hergestellt von

W ■'■'■■:.'■ ..■''. , . . ■'■■.'■.

, , Bio-Rad Co., Säulengrösse 0,5.x 1,5 cm) gegeben und man

it ' .'· ■ .'■ '■■■■'-■ ' ■ ■ ■ ■ ■■ ■ - * . .

.■·■.'.:■■'.-■ liess das gebildete Tritiumadenosin alleine reagieren

ί .' ' ^; ' und wusch es mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte

k * .■-■'■ ■ ■ ■ ■ . · ■ ■ ·.· . ■·■■-■

mit 1,5 ml 3N Ammoniakwasser. Die Gesamtmenge des Eluier-

mittels 'wurde .mit 10 ml eines Triton--Toluol-Typ~Scinti-•lators versetzt und das gebildete Tritiumadenosin wurde mittels eines Flüssigkeits-Sciriti] ationszählers zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität geinessen.

,' '■'■' Auf diese Weise wurden dieWerte der .Phosphodiesterase-

aktivierung (Vs) der Testverbindung .in der jeweiligen ^II"¹ Konzentration bestimmt und die Phospliodiesterasehemmrate

(%) wurde aus den /\.ktivie:.rungswerten (Vs) und den Kon-

ί . trollwerten (Vc) (erhalten aus .Wasser,· das keine Testverbindung enthielt) gernäss der folgenden Formel bestimmt: \ ■■.-.' ' ...'·.' . , ' ■ " . ' .

Phosphodiesterase- _ Vc - Vs . ₀

V ■'■■; hemmuiigsrate [I) Vc

Das bekannte 1-Methyl-3-Isobutylxanthin wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. .

Tabelle 3

Verbindung	1	IC	50	(Mol)	10"7
	■ 3	1	>5	X	lCT7
		H		Λ	ΙΟ"7
Erfindungs- geinässe	■6	6	?o	X	ΙΟ"8
Verbindun gen	10	5	J.2	X	..... M — .... ΙΟ"8
	12	1	.2	X	ΙΟ"8
	Ik	2	>5	X	ίο"8
	15 ..	5	,2	X	ΙΟ"8
	26	It	,0	X	ίο"9
Bekannte Verbindun gen	■39	.6		X	ΙΟ"8
	l-Kethyl-3- isobutyl- xanthir.	1		X	10"7
	.5		X

- 97 -

„ 30^9959

] . Phärmakologischer Test 3

! positive inotrope Wirkung der neuen erfindungsge-ί massen Carbostyrilderivate wurde nach einer Methode ;

^f bestimmt, die von M. Endoh und K. Hashimoto in "American

Journal of Physiology", Bd. 218, Nr. 5, Mai 1970, Seiten ^ 1459-14 63, beschrieben wird: ;

>4 '■'■■■-■ ' ' . ι ' ■

< ■ . Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit

lj einem Gewicht von 8 bis 12 kg 'wurden mit Pentabarbital-

|| . , Na in einer Menge von 30 mg/kg durch intravenöse Ver- L .''.-'■ abreichung anästhesiert. Nach einer weiteren in.travenö-

·. si ■ ■. '· ■..'■' ■ ■ ' '. ■ ' . .■

, * ■ _:i ■■"-.■ isen Verabreichung von lOOOij/kg Natriumheparin wurden'

die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wur-

f, . ■■■.■' de entfernt und unmittelbar in Locke's Lösung getaucht \ j ': und dann wurde, der arterielle Papillarmuskel mit inter-■■ ventikularem Septum herausgeschnitten.. Die S;.-:pturijrterie

v/urde sorgfältig isoliert und mit einer Polyethylen-⁽j kanüle versehen und mit einem Faden abgebunden. Septum-

^ arterien, die mit anderen als dem arteriellen Papillar-

, * .. . . muskel verbunden waren, wurden mit-.einem Faden abgebunden. Als nächstes wurden, Mischlingshunde mit ein ent Gewicht von 18 bis 27 kg mit Pentabarbital-Na (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert und dann weiter mit. einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin (1000 u/kg) versehen. Der arterielle Papillarmuskel 'wurde durch die Septumarterie, die mit einer PolyeIhylcnkanüle versehen war,.'mit dem Blut, das aus der Halsschlagader des Hundes mit Hilfe einer peristarischon Pumpe gesammelt worden-war, perfundiert.. Der Perfu;.;ionsdruck wurde konstant bei 100 mmHg gehalten. Dann wurde der

Muskel elektrisch durch einen elektronischen Stimulator' mittels bipolarer Elektroden in Kontakt mit dem intraventikularen Septum stimuliert. Die Stimulierungsstärke war 2.x (dem Minamalwert zum Einleiten einer Wirkung) und die Frequenz 2 Hz und die Pulsdauer 2 msek. Die erzeugte isometrische Kontraktion wurde mittels eines Kraftübertragungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutes wurde gemessen, indem man die Menge des zu der Septumarterie geleiteten Blut.stromes durch ein elektromagnetisches Fliessmessgerät mass. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgenommen. ■ .

Eine'die zu testende Verbindung enthaltende Lösung wurde in. die Septumartierie durch ein Gummirohr,· das mit. der Poly ethylen kanu Ie eng verbunden war, in einer Menge von 1D bis 30 ul injiziert.

Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt, wobei die Erhöhung (%) der Kontraktion . durch' da's Verhältnis der Kontraktion vor und nach der Verabreichung (Injizierung) dt-r die Testverbindung enthaltenden Lösung angezeigt wird.

- 99 -

	I
	■t ■
ft'	,j

3 CH 99 59

Tabelle 4

ί ι ,«1

i· ¹

Geprüftte Ver bindung (Probe Nr.) . . "	Dosis (n Mol)	Erhöhung der Inotropie (%)
l'	3 30	8'2 :■
	■ 10	5.4,5
8	100	10
' 2	30 100	62,5
17.	10	3B?7 89,4 .
30	38,9
10	9^,3
30.	■..■■2,7.
51> 4- ...

i 11

- 100

Pharmakologischer Test 4

Die Erhüh^:ung-d.es zerebralen Blutflusses wurde nach V ^j

^; einem Verfahren gemessen, das dem in dem Journal of .; ■*.«..*■ '-.j

Surgical Research, Bd. 8, Nr. 10, Seiten 475-481 (1968) _; ..?*"" "%■ j

• 7 ■ .■■■■-*'■ ■ ?

beschriebenen ähnlich ist. Ein Bastairdhund (männlich, . . · ^; ' I

12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde in Bauchlage fest- '„,·.■' ■-'■'■ I

gebunden und mit 20 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhe- ;..,j₄ ^: ' H '"··

siert und mit einer Atmungsgeschwindigkeit von 20 Atem- . ■ i '

zügen/Minute zwangsbeatmet. Dann wurde der Schädel frei- ' . * gelegt und der Oberflächenknochen- zum Freilegen des ·:■■■■# t

venösen Sinus abgeschnitten und das aus den Venen heraus- ^l j

kommende Blut wurde in einer. Kanüle aufgenommen. Die j . j

Menge des venösen Blutstromes v;urde mit einem ,.elektro- -. '<

magnetischen Blutflussmesser geraessen und mittels _: ■ · : " I

eines Tropfenzählers, indem man die Anzahl der Bluttropfen : ; {

pro 10 Sekunden mass. ^: .. j

Die Erhöhungswirkung·auf den zerebralen Blutfluss wurde , ; |

berechnet, indem man die: Anzahl der Bluttropfen in 30 ·■ ί

Sekunden bei dem Peak der Erhöhung vor und nach der Vor- . _:.

W- abreichung der zu testenden Verbindung zählte. Jede ';

der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid

.■■■■■ ^:, '^:' i?

gelöst und mit physiologischer 'Kochsalzlösung ver- I

dünnt und'durch eine in die- Oberschenkelvene eingesetzt^ ■ ^! \

Kanüle verabreicht. ' ^{: :} . '■;., ■ .:?;; \

Als Veroleiciisverbindung v.'urde Papaverin verwendet. ^: ' " I

Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. ' _; I

- 101 -

40?

30Λ9959

Tabelle

Geprüfte Verbindungen	1 .	Dosis (aig/kg)	Erhöhungs wirkung des zerebralen Blut.stroras (%) . . 89,8 64,2
Erfindungs- gemässe Verbindun gen		100	43; 5
	.. ■ .5.	300	80; 2 85,3
7 9 :	100	73,5 - 98,9
12 . 13	300 10 0	51,6
14	300 30.	63,2 34 ? 4
16	100	. 86;0 '
17	10.0
Papaverin	1OQ
1,000

3049359

Pharmako.logir.cher Test 5

Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung wurde gemessen, indem man den maximalen Blutdruck des Testtieres mittels der Schwanzmanschetten-Methode·mass.

Als Versuchstiere wurden die folgenden beiden Typen verwendet:

Renoprj.vale hypertensive Ratten vom Goldblatt-Typ (RHR)

Männliche . Wistar·-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Ether anästhesiert und die linke renale Arterie würde mit einer Silberspange mit einem 0,2 rare inneren Durchmesser verstopft, während die rechte renale 7iX"terie ohne Operation so blieb wie sie war. 4 Wochen nach der Operation-wurden Ratten mit einem. Blutdruck über 150 rratiHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.

Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Kochsalzlosung-hypertensive Ratten (DHR)

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis ι 70 ο würden mit Ether anästhesiert und dielinke Niere wurde enukleiert. Eine Woche nach dieser Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und eine wässrige 1 %-ige NaCl-Lösung wurde als Trinkwasser gegeben. Fünf (5) Wochen nach

- 103 -

der Operation v/urden die Ratten mit einem Maximalblutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere . verwendet und über Nacht fasten gelassen.

βφ\ ■;■■'. ■ . ' . . ' - ■' . . ■■^;

/V'H; Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral vexa.b-

','.fiipV ^: ^reicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung

ffls'l und dann 1 , 2, A₁ 6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in
-■'■-■■ Tabelle 6 gezeigt. Der Blutdruck wurde mittels eines *^ Aufzeichners (Rectihoriz Typ 8S, San-ei Instrument) und einem Elektrosthygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, Texas) gemessen.

- 104 -

_ yg4 _

Cn

W

CM

co

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VO

CM

VO

cn

CM

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co

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+1

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- 105 -

* Fortsetzung Tabelle 6

	1	Stunde	-28	2	Maximaler	Blutdruck (inniHg)	rabreichung **	Stunden	± 15,2	6	- . ■	± 11,5	8	Stunden
	,0	± 1*1,0	-12	,6	nach der	Ve	4		+ S 2	-35		± 10,5	-11	,3 ± 17,2
	'°	± 11,7	-11	,6	Stunden	j	-32	,6	± 5,0 . .	-31	Stunden	±.2,6.	-29	,0 ± 10,5
-27	;!	± 6,2	-11	,6	±16,1	j ί	-37		± 13; 9	-8	»Ρ	± 10;2
-16	.2	±11,0.	-1	>6	± 6,5	ι I !	-11		± 1,0	-31
-10	,8	± 6.1	-30	,8	± 9,6	5	-12		± 5,5		,0	± 6,8
-51	5°	±9,1	-11		±11,6	j j	—3	,.8	± 7,5	-21	'°	±3,8
	>°	± 9,0	-21	>°	±37	I	-12	?°	± 678	-9		± 8,5
-63	>2	± 8.0	-23	,2	±9,9	}	-10	,2	± 11 1	-6		± 10;2
-27	55	±7,0	-8	33	± 5,6	j	-16	7°	±■■8,6.	-33	,8		-29	I ,8 ± .9,7.
_20	,5.	± HjO		r.7	± 9,7	I	-27				,5
-25				+ 96	j ί	-9
-2			± 3,3	i

1 O

<* Unterschied (Mittelwert + Stanaardabweichung) für den vor der' Verabreichung gemessenen Wert subtrahiert von dem Wert nach der Verabreichung bei jeder Stunde

O 4> CD CO cn (X)

Pharmakologishcer Test 6 .

AkutQ ^Toxizitätsgrüfuncj

Die Testvorbindungen wurden oral an Mäuse verabreicht und LD₁^ (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die. Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.

	Tabelle	7	LD50 (mg/kg)
		männliche Maus
	Testver bindung	orale Verab reichung
		> 1000
	. .■ 1 _	> .-100.0
	2	> 1000
o r f j. η d u η g s g e - !l-ii.:se Vorhin- dUiiQC-i)!	3	> 1000
	Λ	> 1000
	' ■ -.· 5	. > 1000
	6	> 1000
	■7

- 107 -

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9	> 1000. ..
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15	> 1000 ._ ' -> 1000
16	: > 10C0
17	■ ■ > 1000
■18.'	> 100 0
19	> 1000 ■
20	> 1000
21	> 1000
22	> 1000
23	> 1000
> 1000

-■■■ure -

P h a .r m a k t j 1 ο g i ί ι a h e r T c s t 7

(Test über die Erhöhung des Herzschlags)

Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 230 g wurden 24 Stunden fasten gelassen und das Elektrokardiogram der zweiten Ableitung wurde¹ oszillografisch aufgenommen. Der Herzschlag wurde aus den Elektrokardiögrammem durch mehrfache Beobachtung in Intervallen von 10 Sekunden berechnet. Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert zeigte, und die _: Ratten sediert waren, wurden 30 mg/kg der zu prüfenden Tgs Ivor).· indungen oral .verabreicht und zwar in Form einer Suspension, bei der 5 ml/kg.Gummiarabikum zu der Suspension gegeben waren. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen und die 2⁷Jrhöhungswirkurig des Herzschlages wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt..Im allgemeinen ist der durchschnittliche Herzschlag einer normalen männlichen Wistar-Ratte etwa 220 Schläge/ Minute.

Tabelle 8

geprüfte· veromeungen (Probe iir. )

Blindtest (es v;urcie keine zu prüfende Verb i η dun g ν e r v.' end e t)

Erhöhungswirkung des .Εαΐ-Ξ Schlags (Schlag/ Minute)

+0

-

/ < ' t ty Ί'

1 ' ffll

41$

'» ι

erfxndungsgeraässe Verbindungen

Nr. 1 Nr. 6 Nr. 14

bekannte Verbindung Nr. 3 9

42 40 32

104

Die Erfindung wird noch genauer in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, in denen die Herstellung der als /iusgangsrnatcriaj len verv;endotpn Verbindurigcn in Referenzbeispielen gezeigt wird und die Herstellung der erfindungsgerrässen Verbindungen in Beispielen.

Referenzbeispiel T . :

Zu 100 g Cyclohexylainin wurden 41 g Ethylenchlorici gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei etwa 160⁰C gerührt. Nach de.jn Abkühlen des Roaktionsgeiniaches auf Raumtemperatur wurden 100 ml einer wäüsrigcm 10N■NaOH-Lösung zu dem ReakLionsgomisch gegeben und dio organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und dann mit KOH getrocknet. KOH wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 46 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin als Ölige Substanz. Siedepunkt: 132-135°C (1 S mn-iHg) . .

Mb

In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 v/u.rden die in den Referenzbeispielen 2 bis 19 beschriebenen Verbindungen erhalten.

Referenzbeispiel 2

N- (3-]]ydro>:ypropy.1 ) -N.-ayclohexylaniin, B'arbloso plattonformige Kristalle. S chme 1 ζ punk t :■■ 68,5 bis 69,5°C

Referen;.-:beispie..l 3

N-(4-Hydroxybuty1)-N-cyclohexylamin. Farblos'.; Kristalle.

ο.

■Siedepunkt: 158.bis 163 C/18 mmHg.

Ref ο reηroe is ρi e1 4

N- (2-Hydroxypropy1) -N-cyclohexy lamin , Farblose Kristalle. Siedepunkt: 117 bis 119°C/17 itj

- 111 -:

- wf -

Referenzbeispiel 5

N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylamin

Farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt: 98 bis 1O3°C/0,1 minHg

Referenzbeispiel 6

N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclqhexylinethylamJ Farblose Kristalle. .
Siedepunkt: 131 bis 133°C/12 nun Hg

Referenzbeispiel 7

N-,(3-Hydroxyprcpyl) -M-cyclohexy.li'üetliylri.fiii

Farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt: 135 bis 14 2°C/1O :nmHg

xn.

Referenzbeispiel 8

N-.(4-Kydroxybuty 1) -N-cyclohexylraethyl

Farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt: 158 bis 16O°C/12 nunKg

arnm,

- 112-

Referenzbeispiel. 9

N- (2-Hydroxypropyl) --N-cyclohexylrne thy .larain.

Farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt: 138 bis 145°C/1O rnniHg Referenzbeispiel 10

N-(1-Me'hyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.

Farblose Kristalle.

Siedepunkt: 120 bis 126°C/1O mmHg Referen>.beispie.l 11

N- ( 5-Hydrcxypentyl) -N-cyclohexylmethylarain . Farblose Flüssigkeit/ ' ■ Siedepunkt: 139 bis 142°q/2 rrar.Hg'

Refe.ren;;beispiel 1 2 ' ■ ■- '

N-Euhyi-N- (2-Tetrahydrcpyranylrfiethyl) -amin. Farblose Flüssigkeit.- ,

Siedepunkt: 6 9 bis 71⁰C/10 mmKg

* ti

- 113 -

ft]

■ί¹? if?

ft Ii

wi

·..'..■ Referenzbeispiel 13

V , N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmcthy1)-amin,

,-.-.,,.I ■:'. ... -■■..· Farblose Flüssigkeit.

|i||g i_;, ■.'■;·■ Siedepunkt: .78 bis 8O°C/9 ImHg

Referenzbeispiel 14

N-Butyl-N-(2-tetrahydropyrany!methyl)-amin. Farblose Flüssigkeit.

,Siedepunkt: 96 bis 98°C/1O inmHg

Referenzbai spiel 15

N- (2-Ilydroxyethyl) -N- (2-tetrcihydropyrany !methyl) -am in Farblose Kristalle-. ;-'

/-*> · Siedepunkt: 136 bis 138°C/11

mmHg

Referenzbeispiel 16

Farblose Flüssigkeit. ^ Siedepunkt: 1 5O bis 155°C/Vi mmHg

Referenzbeispiel 17

3-/N- (2-Hydroxyethyl) -aminomet.hyl7~i:>yridin. Schwachgelbe Flüssigkeit. Siedepunkt: 134 bis 142°C/O,2 inmHg

Referenz bei.spiel 18

Κ¹·- ( 2 , 3-D.ihydroxypropyl) -N-cyclohexylarain Farblose Flüssigkeit.

Siedepunkt: 114 bis 118°C/O,4 nutiHg

■Referen;:beisp.i.el 19

N- ( 2--IIydro.xybuty 1) --N-cyclobexy lainin.

Farblose Kristalle.

Siedepunkt: 122 biß 125°C/12 irtrnHg

ReXeren;;beispJ.el 20

Zu 100 rl Diethylether wurden 19 g ^-Bromocrotonyl-Chlorid gegeben und während.das Gemisch bei 0 bis gerührt wurde, wurden 25 g.-N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexyl amin tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde

- 1 15 -

-^t das Reaktionsgemisch' bei der gleichen Temperatur 3 Stun-

j j . ^:: den gerührt. Dann würde das Reaktionsgemisch mit Ether

ü ^w ; , extrahiert und das Etherextrakt wurde mit 2N HCl, einer

] , verdünnten wässrigen NaHCO^-Lösung, gesättigt mit

j . _:'. NaCl, und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen.

^w\ ' Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na„SO.

''' getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert.

_ti Man erhielt 17,5 g N-Cyclohexyl-N- (2-hydroxyethyl- 'T^-

^ , ■ . broraocrotonamid als Ölige Substanz. Die chemische Struk-

** !' tür -dieser Substanz wurde, durch NMR-Spektrum und durcJi

die Daten der Elementaranalyse bestätigt·.

1 ■ ■ ■ ■ ■' . -■■·.■■■■'■■.. ^; ''."■ ■

, ϊ . 'Raferenzbeispiol 21 ■.'■■■ ■ ■

f»M 2^U 200 ml Ν,Ν-Dimethylforrnamid urxi 50 mi Wa?;i:οr wurden

j . : 16 g 6-Kydroxycarbostyx-il und 17 g K₀CO-. gegeben'und ^tI ' : v/ährend das Gemisch bei .Raurutempercitur gerührt wurde \w '■■■'·, wurden 31 g N-Cyclohexyl-N- (2-hydroxyethyl- }'-'-brorno- <P ; crotonainid tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde k f*>,'■■'.'■ das Reaktionsgeiaisch 3 Stunden gerührt und dann kon- _tt zentriert. .Zu dem erhaltenen Rückstancl wurden 500 ml

Ί ..■'.■■ Chloroform gegeben und dann wurde mit Wasser, einer ver~ I . ; dünnten wässrigen NaOH-Lösung und wieder mit Wasser f gev/aschen. Die organische Schicht wurde konzentriert.

Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser . ■ .. ■·'.umkristallisiert, wobei man 27 g 6- { 3-/N- (2-lIydroxy-

ethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl_7-2-propenyloxy j ¹ : - : : ■ "■:■ carbostyril in Forin von farblosen nadelförmj.gen KrI-I .; .. stallen erhielt. Die chemische Struktur dieser Substanz ;■■-„.■· wurde durch NHR-Spektrum und die Daten der Elementar-.■::■■■·.■ .■,·;■ ., analyse bestätigt.

Beispiel 1

Zu 100 ml Dimethyl formamid wurden 2,5 g 6-(3-Carboxypropy1)-carbostyril und 1,7 ml Triethylamin gegeben. Das Äussere des die vorerwähnte Mischung enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt und zu dem Gemisch wui'den unter Rühren 1,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach dem Zugeben wurde noch 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgeinifjch' 1,75 g N- (2--Hydroxyethyl) --cyclohexylamin gegeben und v/eitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

• ·

Nach Beendigung der Umsetzung 'wurde das Lösungsmittel abdestillierv und der Rückstand'wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer verdünnten wässrigen NaHCO.-,-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge· gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Chicroforirr-Petrolether umkristallisiert , wobei man 1 ,9- g 6™ { 3-/W- (2-Hyd.roxyethyl) -N-cyc.lohexyiajr.inocarbonyiy-propoxy \ -carbostyril in Form von farblosen nadel■:!:ürrnigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C. . ■ ' ■■

iel 2

Zu 100 ml Chloroform wurden 2,5 g 6-(3-Carboxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,65 g 1 , 8-D.iazabicycl/5 , 4 ,0/-undecen-7 gegeben. Das Xussere des Reaktionsgefässes

- 117 -

IP *- ■

W; ι! . mit der vorerwähnten Mischung wurde eisgekühlt und

\> Jp ■■-.·:■.. ' · - ■
ι¹* ■■■': ,"■■ zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 1,5 ml

_t , Isobutylchloroformiat gegeben. Nach Beendigung der

Zugabe wurde noch' 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 2,0 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und weitere .2 Stunden bei Raumternperatur gerührt. Nachdem.die Umsetzung vollständig war,

_t(l ^} ■ wurde die Chloroforinlösung des Reaktionsproduktes mit

einer verdünnten wässrigen NaHCO-,-Lösung, verdünnter Wj ΓΤ Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge ge-_I?'l ■· . ■ waschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem

if i ' ■ ■ ■

_ti . '. Na₀SO, aetrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert

ι I und der Rückstand v;urde aus Chloroform-Petrolether um-

⁵^l ^J: kristallisiert, v.'obei nan 2,1 g 6- {3-/N-(2-Hydroxy-

3 . ethyl) -N-cyciohexylaj-ninocarbonylZ-propoxy j -3 , A- x \ ■ dihydroccirbostyril in Form von farblosen nadc: If örin.i cjeji J₁^ ^: Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 139 bis 14 I , 5°C.

Nach einer ähnlichen·'· Verfahrensweise, wie in Beispiel 2 • wurden die Verbindungen dar Beispie]! 3 bis 18 erhellten.

Beispiel 3

j ■■.·.... 5- ( 3-/N- (2-Hydroxyethyl) --N-cyclohexylaminocarbonyl/·

\ ■ propooxyj -3,4-dihvdr.ocarbostyriI. ■ ■

U ■■■■■' ■ " ■ ■ ■ ■ ■ ■

'i :.■ Farblose naäelför.-nige Kristalle. ■

h . Schmelzpunkt: 130 bis 131,5⁰C

_._1T8

Beispiel 4 '

6- {_ 3--/N- ( 2-liydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyJ -3,4-dihydrocarbpstyril. .

Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C

• · · *	■ - ■;
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« * *
• ■· ·
• # ·

Beispiel 5 \

6- 1 3-/K- (2-HydroXyethyl) -N-cyclohexylarninocarbonyl^?- propoxy t -3 , 4-dihydrocarbo.styril. Farblose pulverförmige Kristalle. Schr;-;eJ.zpunkt: 1Ö4 bis 107°C

Beispiel 6 ' _;

6- 1 3-/N-(2-Kyäroxypropyl)-N-cyclohexylaminccarbonyl/-propoxy ] -carbostyril. ■

Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 2O3°C

Beisoiel 7

6--{ 3-^J;-'(4-Hydroxybutyl) -N-cyciohexylaminocarbonyl·/-propoxy j -carbostyril. '

- 119 -

V₁' si Farblose pulver form i ge Kristalle,

; Schmelzpunkt: 153 bis 155°C

Λ . ' Beispiel 8.

tr IjI

• ^ * ft

ι ' . ■■ ^: ■ . .■' ■ . ■■'

j* '. . . 6- { 4--/N- (2-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/- ^- -

'Jj i. ' ': butoxy j -3,4-dihydrocafbostyril. ·* *

⁵J ■"'." Farblose nadelförrnige Kristalle. !"*···■

. ■ ■ ο

Schmelzpunkt.' 120,5 bis 122,5 C .

4 ■-.-. ■' :.■ ■■■' ■ . ' ■ ■ ' ■■ ■

«J 1 '■: ' !Beispiel 9 ' ' ' ■ / ■

^ ■ , 6- {4-'/tt- (2-Hydroxyethyl) -N-cyolohexylarainocK.rbony^

'λ,, ' ^r butoxy j -3 , 4-di}jydrocarbo.^rrl.:.yril.

§ $ ■■;.■. Farblose pulyerföriviiye' Kristalle.

_f\] ^:: ; '■■.. Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C .

Beispiel 10

\i : ■ 6- ί 4-j/N- (2-Ilydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocnrbony^"

ιί ^l ' ■ Farblose! nadeli.i'.Vj.;;,.i g«,.. 3%ribt.;ij ic·.

SchiT.elzpunkt: 91 bis 93°C

¹I 'UiV . .■ ■■.': ■·■ . ■·■'■■

-120 -

3 04 9958

Beispiel 11

6" i. 4~/Ν-·( 2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonylZ-but.oxy j -3 , 4-dihydrocarbostyr Farblose prismenförrnige Kristalle. . . _:

SclimeIzpunkt: 112,5 bis 113,5°C

_*W Beispiel 1 2

6" ί ^J3-/iv- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclopentylaminocarbonyl/ butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril.

FarbiO.-,ί- nacielförniiae Kristalls ';

Scianelzv:unkt: 102 bis 1O3°C

Beispiel 13

6- 1 4--^N-- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylair.inoccirbonyl/-butoxyj -carbostyril.

i'arblosu pulverföriuige Kristalle.

Schmelzpunkt:. 127 bis 128,5⁰C

Beispiel 14

6- { 4-/I-;- (2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyiy--butoxyj -carbostyril.

- 121 -

i ν* ,

W' ι

ι 1

"ί

:ί

_f *

tJ

Farblose nadelförraige Kristalle. Schmelzpunkt: 138 bis 14O°C

ι *' ^: Beispiel 15

ί ι .·.;■■

'¹^ 6- { 4-/N-(2-Kydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonylJ⁷-

t ¹I ■ a butoxyj -carbostyril.

¹S . . Farblose pulverförr,iige Kristalle.

ⁿ 'j <' . Schmelzpunkt: 86 bis 89°C

Beispiel 16

6 ~ { 5 -■ / N ~ (2 -1 i y d r ο χ y b ν \ t y .1) - N - c y c .1 ο he χ y 1 um i η ο c r. r b on y .pentyloxyj -3 , 4-diiiydrocarboiit'yr.i. J. Farblose pulverföritiige .Kristölle.

* Schmelzpunkt: 98 bis 10O⁰C.

'" . , Beispiel 17

7- { 3-/N- (3-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbony^- propoxyj -3,^-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförr.-.ige Kristalle. Schmalzpunkt: 140 bis 142°C

- 122 -

3043959

Beispiel 18

6- ·{ 4-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-butoxyj -carbostyril.
Farblose granuläre Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 1.3 5°C ■

Beispiel 19 '*""* ' ^{; :}-^:

Zu 300 ml Chloroform wurden 9,9 g 6·- (3-Carboxypropoxy) carbostyril und 6,5 ml DBU gegeben. Das Aussere des :
die vorerwähnte Mischung enthaltenden Gefässes v;urde
eisgekühlt und unter Rühren wurden 5,7 ml IsobutyichlorofoiTiiiat tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung
der Zugabe rührte man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann wurden 5,4 g 2-Ethylaininopyridin tropfenweise zugegeben und das Rea.ktionsyemisch· wurde 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter ^ξ wäsr;r:^!.gc;r NaliCOo-Lösuny und mit Wasser gewaschen und | kou/'ejitiier i:.. Der so im. halten« Rückstand wurde durch , | Kicr,elgol-Säi:l er.chroinatocjräf ie .(vc-:rv.'ondetes Lösungs- ' '- · ' | mittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol =20:1)' I behandelt und das Eluat wurde konzentriert und aus f Methanol urakristallisiert, wobei·' -man 4,5 g 6- { 3-/N- Ϊ EtI'. vl-tC- ι 2-r-vr i.dvl) -arriinocarbonvl7-proOoxv ?■ —carbovstvril ■■' ^; · in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. ■ ''I Schmelzpunkt: 143 bis T49°C. . . I

In ähnlicher.Weise wie in Beispiel 19 erhält man die , | 'lMdMügon der Bei f.; ρ ie Ie 20 bis 40. I

■ ' - 123 - I

( Beispiel 20

6;--{ 3-'/N-EtIIyI-N-■(3-pyridyl) -aminocärbonyl/-propoxyJ

carbostyril.

Farblose nadelforinige Kristalle.

Schmelzpunkt: 148 bis 149°C

■_h I Beispiel 21
^νί| .. ' ____:

6~ ■{_ 3-/N-Methyl-N- (3-pyridy!methyl) -aminocarbony.!/-propoxyj -carbostyril. :

Farblose,· nadelföxjTiige Kri-stalle. Schmelzpunkt: 169 , 5 bis 17I⁰C

%ä Beispiel 22

i'f ■· . .

6- 1 3-/r^-Ethyi"N- C3-pyridy!methyl) -aminocarbi nyl/-

propoxyj -carbostyril.

Farblose nadelförmj.ge Kristalle.

Schmelzpunkt: 145 bis 147°C . · .

Beispiel 23 . · .. . ■

■ ■ ■ 6-'{ 3-/N~Methy.l~N~ ( 2-f urylnetb-yl) -amiho'carboj-iyl/-

s ,£ propoxy J -carbostyril.

ψ ' ν ν./ ■■ ■ ■ ■ ■ : - 124 -

Farblose nadelförmige Kristalle. . Sclimol.üpunkt ·: 1 25 , 5 bia 127, 5°C

Beispiel 24

6" ί 3-,/N-Methyl-N- (2-t'etrahyärofury!methyl) -aminocarbonyl/-propoxy } -carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C '

Beispie.1 2 5

6- £ 3~/K-Methyl--N~ ( 2^;~thienylmethy 1) -aminocarbonylj prcpoxy} -carbostyril. ■ ■ ■■ '. Färblose nadelförnige Kristalle. Schmelzpunkt 133,5 bis 135°C. . ·

7_

Beispiel 26

6- i 3~/>ί-;·'Θΐ:!ιν1-Ν~ (2-3 , 4-dihydro-2H~pyrany!methyl) aminocarbonyX/'P^opoxy J -carbostyx'ii. Farblose naaelförmige Kristalle. ■;

Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C

- 125 -

Beispiel 27 ■

6- f 3~/N-Methyl.--l\i~ (2-tetrahydropyrahy!methyl) -aminocarbonyl./-propoxyJ --carbostyril. Farblose, granuläre Kristalle. Schmelzpunkt: 150 bis 151,5°C

Beispiel 28

6- {. 3-/N-Methyl-N- ( 2-tetrahydropyrany.!methyl) -aminocarbonyl/-propoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose prisrienförrnige Kristalle. Schmelzpunkt; 121,5 bis 123,5°C _:

1,^1 , Beispiel 29

^ —t 5--{ 3-/N- (2-Hydroxyethyl) ~N-cycJ.ohexylciminocarbonyl^?-

^! ,, propoxyj -3 , 4-dihydrocarbostyril. _:

, '? '' Farblose nadelförmige Kristalle.

' ' J Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C

Beispiel 30

6-/N-Ethyl-N-(3--pyridyln;ethyl)-arninocarbonylinethoxv/'-3 ,4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. _: ; ;. ^ ' ±. av

Schmelzpunkt: 82 bis 84°C . , ■■:*·..« l;>j

Bei spie], 3 2

8- {, 3-/K-Methy 1-N-- (2-tetrahydropyrany!methyl) -anir.ocar-bonyl_7-propoxyj -carbostyril.

:.' ji'iu!.:].föxjii i «.je: Kristalle.
zpuibCt: 1 1 5 , 5 biL- 1 1 7°C

Beispiel 31 :

6- 15-/.N-Methyl-N-(2-tetrahydropyrany!methyl)-amino- .«*.' ^{: ;}/

carbonyiy-pentyloxy } -carbostyril. ···♦'♦. ':·■

'%κ/ Farblose nadelför-jnige Kristalle. :|

Schmelzpunkt: 81 bis 83°C t 1

Beispiel 33 ■■. : ^:

6- { 4-/N-Ethyl-N- (2-tetrahydropyrany!methyl) -amino- '.':"'■ ' f

c3^ri-oⁿ.^ii: ^ '~buto"^>rv' ^ — 3 4~di'ivcirccc?^bost^^Tri 1 · '^!

■ ■ ■ Ά

Farblose nadelfcrnig^ Kristalle, ' |

Schmelzpunkt: 87 bis'88_;'5^oC . I

- 127 -

-■.1*7 -

Beispiel 34

6- ·£ 4-/N-PrOPyI-N- (2-tetfahydropyranylitiethyl) -arninocarbonyl7-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblosenadeiförmige'Kristalle.

■ ο.

Schmelzpunkt: 77 bis 79,5^WC

Beispiel 35 . _: '.

6- £ 4-/i\f-Butyl-N- (2-tetrahydropyrany!methyl) -aminocarbonyl7-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige. Kristalle.. Schmelzpunkt:. 93,5 bis 95,5°C ' .'.

Beispiel 36 ,

6- i 3-/Nr- (2-Hydroxyethyl) -N- (2-tetrahydropyranyImethyl) aminocarbonylj^-propoxy \ -carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C

Beispiel-.; 37

6- \^ 4-/TnV (2-Hydroxyethyl) -N- ( 3-pyridylmethyl) -aininocarbonyl^-butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril.

- .1.28

Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C

■ ■ .■ " .■ ■. , .■ ■■■ . .-.■■. ·■ ... ■■■ , ■: · .■■::, Λ·ν.

. . . ' .■'·■.■■■. ' ■ ·■- : ■' ■ ^:' ■' .;- ■ ■ ·'■ ■■' ■ ^:' ♦·»·

Beispiel 38 . .··;«

Bei spiel 40

rt 6- { 4-/1;- (4-Kydroxybutyl) -N- (2-tetrahydrQpyranylmethyl.)

j j ariiiiioua: bonyly-butoxy j -3 , 4-aihydroc.arbostyril. ;

■1 ■; . .' Farblose haäelförmige Kristalle. . . . . ■ '■'

^;f Schmelzpunkt: 114 bis 1 16°C ' -■;.

" 129

30493SS- ιδ

■ χ: μ;

6- {4-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-- " " , Ij

aminocarbonyl7-butoxyi -3,4-dihydrocarbostyril. .· ; j..».. ^

Farblose nadeiförmige Kristalle. .' . \*

.'■ ■ ■ ' ■.■·'■■ ■ -^ ' ■ ■ '■ ■ ' ■ ' ' ' - " ■', * »

Schmelzpunkt: 117 bis 118./5G.- . ;■ ■ . ,;. ■ · . ,; k|

■Beispiel 39 ' . , " ■■ '■ _; ^:- Pg

" ' .-■■■ ^: .■ ■'« ' ■...'■ ' ·■'■■ .·■ ■ ■: . ^:o.. #

g_ {_4~/In1-(3-Hydroxypropyl) -N- (2-tetrahydropyrany!methyl):-' ^

aminocarbonyl7.-butoxy } -3 , 4-dihydro'carbostyril. ^: ..

Farblose nadelförmige Kristalle. ' '^{: :}

Schmelzpunkt: 98,5 bis 1OO°C. : . . ^: ί

'I?

ί t

•Ά

frlfi

IM

- VXS-

Beispiel 41 _

Zu 100 ml Dimethylformamid werden 3,1g 1-Bcnzyl-G-(4™ cärboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,7 ml Triethylamin gegeben. Das Äussere des die obige Mischung enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt und es wurden 1,4. .ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 Minuten gerührt und dann wurden 1,75 g N~Ethyl-N-

(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin zum Reaktionsgemisch gegeben und weiter bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert-und mit einer.wässrigen verdünnten NaHCO.,-Lösung,. Wasser, einer verdünntem Salzsäure in dieser Reihenfolge gewaschen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatografie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform: Methanol = 20:1) behandelt und das erhaltene Eluat ■ wurde konzentriert, wobei man 2,3 g 1-Benzyl-6-^. A-/u~

(2-tetrahydropyranylraethy 1) -N-ethylaminocax-bonyly'-bütoxy} ~3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen sirupösen Substanz erhielt. : ^:

IR-Absorptionsspektrum: v> cm" (Unverdünnt) 1620, 1690

Elementaranalyse (%)

Berechnet: C 75,29 H 8,28 N 6,06

Gefunden : 75,36 8,13 5,84

¹ [

- 130 -

Ui

304995S

Beispiel 42 ' '. . :

Zu 400 ml ■.Chloroform wurden 5 g 6~(4-Carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äussere ^l des das Gemisch enthaltenden Reaktions.gefässes wurde: eisgekühlt und es wurden 2,8 g Isobutylchloroforraiat, tropfenweise'zu dem. Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 3,9 g N- (3-H.ydroxy^ropyl) -N-cyclöhexylmethylarain zum Reaktionsgemisch gegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen IN NaOH-■ Lösung 10 %-iger ,.HCT und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO. getrocknet. Das.Trocknungsmittel■wurde abfiltriert und das getrocknete 'Produkt, 'wurde unter Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kie'selgel-Säulenchrornatografie unterworfen (verwendetes 'Lösungsmittel war ein .Gemisch aus ChloroformrMethanol = 40:1). Das erhaltene Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat-' Petrolether umkristallisiert. Man erhielt 4,0 g 6- { 4-/?i-Cyclohexylmethyl-N- (3-hydroxypropyl) -arainocarbojvy.V7-butoxy } -3 , 4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 95 bis 97°C. .

*♦ *

• ■ · · β

Ot *

J is

In ähnlicher Weise wie ir: Beispiel 42 erhielt man die Verbinuiingen gomiiss lieispielen. 43 bis 67 wie folgt i

- 131 -

;.■ τ

■ ν <■> I

' f ,v

SP

ti

r·

137

Beispiel 43 , ■;.. :: ^:, . ;

6-/N- (2--Hydroxyethyl) -N-phenylaminocarbonylmethoxy/■ carbostyril. .

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 162 bis 165°e

Beispiel 44 .

6-{_ 3-/N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxy I -carbostyril. ^: . Farblose granuläre Kristalle.
Schmelzpunkt:. 142,5 bis 143,5°C

Beispiel 4 5 . .

6- { 3-/n~ ■(2-Hydroxy-1—.methylpropy 1) -N~ eye loh exy line ühyl ■ amiriOearbonyl7-propoxy^ -carbostyril. ■ Farblose nadelförmige Kristalle. Scliinelzpunkt: 179,5 bis 181,5°C

f ■·

Beispiel 4 6 ■ ' ·■'..' ■ ' ' ■ . ■

6- x_ 3-^Ν-2-" (Hydroxyethyl) -N-butylairiinocarbonyiy-propoxyJ-carbostyril. ■.■'.■■

·■' . . ■■■■'.'■: ", ^; ,'. ■ - 132 -

Farblose nadelformige Kristalle Schmelzpunkt: 153 bis 154°C '.

Beispiel 47

6- { 3-/N-Di- (2--Hiydroxyethyi)-carbostyril. .,

Farblose nadeiförmige Kristalle Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C

Κ%-

, ι». .■■·*,? „ν

■■»' ■■.-..!·■·♦'·■

■Beispiel ■ 48

6- { 4--/N- (2-Hydrodyethyl) -N-phenylaminocarbonyiy butoxyj'.-3 , 4~dihydrocarbostyr.il. . ■[ ^:

Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113 bis 116°G . ■'

Beispiel 4 9

6- { 4-/N-(2-Kydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl/-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril>

Farblose pulverformige Kristalle. ;

Schmelzpunkt: 91,5 bis 9 3°C

Beispiel 50

6- £'4-^N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl./-butoxy J -3,4-dihydrocarbostyril.

Farblose.· tafelförmige Kristalle. ■. . Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel 51 '

6"- 14-/N- (4-Hydroxybutyl). -N-cycldh exy line thylamihocarbonyl_7-butoxy J -3 , 4^-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt:-. 119 bis 12O.,5°C :;

Beispiel 52 ■.

6- { 4-/N- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylrp.stbylan-iinocaxbonyl7-vbutoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. . _: Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel· 53 .' "-■.' .'...'■

6- {,'4-/N- (2-Methoxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonylJ'-butoxyJ -carbostyril.

- 134 -

" V

Farblose riadeiförmige Kristalle.

,Uc- . -.■'■ Schmelzpunkt: 107 bis 109°C

Beispiel 54 ' .. : ^: ■ ■ ■■■'■■■ r,- _;■:■■···* i.

■ ■ ■ . . .-.-■·■··■

6- {. 5-/N-(2-Hydrox.yethyl)-N-benzylaminocarbonyl^-, pentyloxy i -3 ,4-dihydrocarbostyril. ■ , .' » Farblose pulverformige Kristalle.

Schmelzpunkt: 93., 5 bis 95,5°C " ' .

ϊ .■:■; . ν,

Beispiel 55 . ' " ■ ' ■ ^: '

6- ^3-/>«-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/ yj -carbostyril. ^; ■ . ■ ■■■'. V

135 -

Farblose nadelf örinige Kristalle. ' ·.. . ■.■.,: ' ■·,- ,, f- v'c'~

Scl-juelzpurikt: 94 bis 97°C ' ·■ -' ' '^: ·.'''.:--" 'y:r-:?^;C:

.·■: ■'" ■ ■■■;;; J^- ^:':A. ■'·

Beispiel 56 : ' . ; ;/ ' 'i .. -\

6~ {4-/"-(5-Kydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamino- ■■ ^ "■.'■'

cai*bony."_7-butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril. -. ■ ; ■ ' .^:''f-,

■Farblos'..: ncdelförrcige Kristalle. ' ■ . . . ^: .··" " V'V V y '

Sclnnelspunkt: 1 13,5 bis 1 1 5°C ^{: :};_: ;^; : ' /V^r

Beispiel 57

6- (_,3-/n-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylarainocarbonyl7~propoxy J -3 , 4--dihydrocarbostyr.il. .****,

Farblose nadeiförmige Kristalle. ' Ί*1,

■ ■ ■ " ■ ·

Schmelzpunkt: 109 bis 111°C

Beispiel 58 . ..

6~ { 4-/N- (5-Propionyloxypentyl) -N-cyclohexylrriethylaminocarbonyl7-butoxy j ·~3 , 4-dihydroca'r-ostyril. Farblose'" nadelförrnlge Kristalle. Schmelzpunkt:/ 60 bis 62°C

Beispiel 59

6- { 4-/II- (2~Hydro>;yethyl) -N- (ß- 3 , 4-dimetiioxypheru:l.hyl) amihoca.rbonyl7-buto.xy·} -carboütyril. Farblose nadeiförmige.Kristalle. Schmelzpunkt: 78 bis 81°C

Beispiel 60 .

6- {.4-/N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-■ methyl) -aminocarbonyl/~butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyx'il.

-136 -■

Farblose nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C

■■·» i'S

■ I«i

Beispiel 61 '■...;"*' U

^_ ■ ■ ■«■.■"■»

· ■ ■■..■■· ■· r

6- \4-/N- (2,3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylitiethylairiino- "·»"«*■ η

carbonyl7-butoxy 3 -3,4-dihydrocarbostyril. ί**·** -^:. 'f

Farblose pulverförmige Kristalle. . . '

Schmelzpunkt: 112 bis 114°C . t

■Beispiel 6 2

6- { 4-/K- (2 , 3~Dihydroxypropyl) -N-cyclohexy!methylamine;- . *

carbony.l7"butoxyJ -carbostyril. ■

Farblos:.; pulverfoxri\i ge Kristalle. ■ , 7

Schmelzpunkt': -125 bis 128°C '■ ' . ^J'·

Beispiel 63

6- { 3-/N- (2-Hydroxyethyl) -U- (3-liydroxyhexyl) -amino

oai-V.1117¹ "7 ~r, v-, -!»-. /^v . I .. ^, - o-Uo— 4-··-ν - T ' '

Farblos·-; pulverförnic.e Kristalle. Schmelzuunkt; 220 bis 224°C

- 137-

.. <.' Beispiel 64

4~ {.3-/Ν- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/· ■*' "^ . propoxy j -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 176 bis 178°C

Beispiel 6 5

,' . . 4-Methyl-6- \ 3-/Ϊ-7-C2-hydroxyethyl) ~N-cyclohexylamino~

ρψ] carbonylj^-propoxy ] -carbostyril.

.J Farblose nadeiförmige Kristalle.'

Ί^ΛΑ ■ ο'

{ ι ■ .■■' Schmelzpunkt: 171 bis 17.3 C '

¹^¹I ■■■ ■

^J , jt '■■■.■■ Beispiel 66. ■''''■■ . '

Ί* I ''■■■ ^:' ■ ' · ■ '

⁴ nl /-*- ί ■'; '. .. i-Ethyl-6- i ·ί~/Ν-(4-hydroxybutyl) -N-cyclohexylmsthyl-

*'(fl· aminocarbony]-7-butoxy ] -3 , 4-dihydrocarbostyri 1 .

j] Farblose sirupöse Substanz.

W 1 ■ ■

'Λ 4 Phvsikalische Eigenschaften:

if 1 ^s ,'■■*■ ' ' ■ ^_j ' ■

_fe41 ' IR-Absorptionsspektrum: Vera (unverdünnt) 1620, 1670

i|*j ' ' Elementaranalyse {%) : A Jl , ■ ; Berechnet: C 73,26
^:«Λ< < .', ; Gefunden : 73,41 . 9,38 6,10

if., ■

Λ , ■ ; ^: Berechnet: C 73,2C H 9,56 N 6,33

Beispiel 67

Zu 200 ml Chloroform wurden 5,9 g 1-~Aliyl--6- (3- *.:.,*'

carboxypropoxy)-carbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das /

■ ■ ■ ■ * ·

Äussere des das Reaktionsgemisch enthaltenden Reak- *·.,.*

··♦· tionsgefässes wurde eisgekühlt und dcinn wurden 2,8 g ' ···· Isobutylchloroformiat tropfenweise z-u dem Gemisch unter _#* Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktions- ^:7-;*«,*** gemisch 1 Stunde gerührt und dann wurden 3,7 g N-Cyclo- ί..,;..

EIe	rrientaran	a Iy	se	(%	)	H	8	,4	CX)	N	9	,56
Ber	t:;-;y:ni:t:		C	71 ,	04 ■■		00	,6	1		9	,72
Gef	under, :			70,	9 5.

- 139 -

; η fi

hexylpiperazin tropfenweise zum Reaktionsgemisch ge- ,^:' ". .!^;'"^j

geben und die Reaktion 5 Stunden durchgeführt. Nach _; ■ . ^]u ■'

Beendigung der Umsetzung vmrde; das Reaktionsgemisch [■''']

mit einer 1 %-igen'wässrigen N'aOH-Lösung und Wasser , .; \

gewaschen und dann die organische Schicht mit wasser.- ·■' ;■ freiem Ka-SC₄ getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde

abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert._:Der · ' ' ":

Rückstand wurde, durch Kieselgel-Säulenchromatografie . ,, (Lösungsmittel war ein Gemisch aus 'Chloroform!Methanol'

- 30:1) behandelt, wobei man ein Eluat erhielt. Aus -,'.·■'■ '

dem Eluat'v,^Turden 4,2 g 1-Äliyl-6-/3-(4-cycldhexyl-i— ^;! .· ^: p'iperazinylcarbonyl) -propoxyj'-carbostyril in Form einer ^: , ;;

farblosen öligen Substanz erhalten. .■-.·.■ ■

IR-Absorptionss.pekt-rum: Ό cm" (unverdünnt): 1645, 1680 ., .',;■

&< 4 *r\

Beispiel 68

Zu 200 ml Chloroform wurden 5 g 6- (3--Carboxypropoxy) ' '; carbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äussere des

Reaktionsgefässes, welches die Mischung enthielt, wurde eisgekühlt und 2,8 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine ·■ weitere Stunde' gerührt und dann wurden 3,7 g N-Cyclo- .· ·..'': hexylpiperazin tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und. die Umsetzung 5 Stunden fortgeführt. Nach Be-' endigung der Umsetzung viurde das Reaktionsgemisch .'■;,.'■.-:·■ mit einer 1 %-igen wässrigen NaOH-Lösung. und mit Wasser .././/:]^; gewaschen'und dann über .wasserfreiem "Natriumsulfat ·...'■'.':-. -getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abf ill: eiert , . . und. die Mutterlauge konzentriert. Dar Rückstand wurde " ;....; durch Kieselgel-Säuienchromatogrofie (Lösungs;nittel.- ^i .'.'·' war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 30:1) unter

Erhii.lt eines Eluatr> behandelt. Das niuat wurde konzen- ■ triert und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem Methanol umkristaliisiert, -wobei man 4 g 6-/3-(4-Cyclohexyl~-1-piperazy-lcarbonyl) ~propo>:y/-carbosty.!.'il in Form

von farblofjcn nadelformigen Kristallen Schmelzpunkt: 184.5 bis 186°C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 68 erhält man die Verbindungen gemäss.Beispielen 69 bis 74 wie folgt:

Beispiel 6 9

6 - /3 - ( 4"- P h e η y 1 ~ 1 - ρ i ρ ο ϊ : a ζ j. η y 1 c a r b ο η y 1') - ρ r op ο κ y / - c ar ] j ο ε I. y r .1. ,1

. : - 140 -

Farblose nadeiförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C

Beispiel 70

6-/3-(4-Phonyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxyy-3,A-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelförniige Kristalle. Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C

Beispiel 71

6-/3- (4~Phenyl~1 -pipei'idylcarbonyl) -propoxyZ-carbostyril.

Farblose: nadeiförmige Kristalle. Scheel ζuunkt: 190 bis 191°C

Beispie.". 72 .'

6-^-3~ (4-Benzyl-1 -piperaziny!carbonyl) -propoxyj?·

carbostyril. ■'·

Farblos·.: prismenf orraige' !Kristalle Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C

■ i

- 141 -

■·-■;(
i

.- vrf -

Beispiel 73

6-^*3- (4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl) -propoxy_/-3,4-dihydrocarbosty.ril.
Farblose nadelfönnige Kristalle. Schmelzpunkt: 133 bis 134°C . _: .

Beispiel 74

6-/3- (4~Benzyl-1 -piperidy!carbonyl) -propoxy/'-carbo-

styri'l. _: '

Farblose nadelförmige Kristalle, Schmelzpunkt: .145 bis'i4'6°C

Beispiel' 7 5 ;

Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan niit 20 ml Methylenchlorid'würden 2,5 g 6-(3-Carbpxy)-propoxy-• carbostyi-il. und 1,3 g N- (2-Hydroxyethyl) -cyclohexyl— pin gegeben und die Aussenv/ände des Reaktionsgefässes, enthaltend dieses Gemisch, wurden eisgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2,1 g N₇N'-Dicyclohexylcarbodiiraid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Tempera-, tür. im Bereich von 10 bis 2'0⁰C gehalten. Nach dor Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle

- 142 -

■Μ*

.304996-9

wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter ver- ;'· minderten! Druck zur Trockne konzentriert. Der erhal- ■· ■ ten'e Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit einer 5 %-igen wässrigen Salzsäurelösung., 5 %-iger wässriger Natrium-' hydrogencarbonatlösung und Wasser in der genannten _; Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petrol-■· ether umkristallisiert, wobei man 1,1 g 6- |_3-/N-(2~ Hydroxyetby1)-N-cyclohexylaminocarbonyl7~propoxyJ - * carbostyril in Form von farblosen n.adelförmigen Kristal- · len erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166⁰C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 75 erhält man die in den Beispielen 76 bis 98 beEOhriebenen Verbindungen:

• ·

• *

Beispiel 7 6

6- {.3~lU-Ethyl-N- ( 2~pyridyl) ~aminocarbonyl/~propoxy carbostyril. . ■ . .

Farblose nadelfö'rmige Kristalle. . :

Sohme.lzjiunkt: 148. bis 149°C

Beispiel 77 , ' ■

6-· {_3~/N-Methyl-N- ( 3-pyridylmethyl) --aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril. ,.-"■■'

- 143

Farblose nadelformige Kristalle. Schmelzpunkt: 169,5 bis' 17T°C

Beispiel 78

6- { 3-/N-Methyl-N~(2-fury!methyl)-aminQcarbonyl/· propoxyJ -carbostyril. ' .

Farblose nadelformige Kristalle.

Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C . '

Beispiel 79

6- {_ 3™/N-Methyl-N- ( 2~teLrahyci:ropyr:;nyl!noi:.hyl) -amino- -carbonylj'-propoxyj -carbostyril. Farblose granuläre Kristalle. Schmelzpunkt: 150 bis 151,5⁰C

Beispiel 80 . ■ : .

6- '{_ 3-/N-Methy 1-N- (2-thienylrnethyl) -aminocarbonyl^/-propoxyJ -carbostyril.

Farblose nadelformige Kristalle.

Schmelzpunkt: 133.5 bis 135°C :

4SO

30499S9

Beispiel. 81

5- {.3-/N- (2-Hydroxyethyl) •-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.

ο.

Schmelzpunkt: 130 bis 131,5 C

Beispiel 82

6- (. 5-/N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -aminocarborr/iy-pentyloxy j -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. . :

Schmelzpunkt: 81 bis 83°C :

Beispiel 83

⁶~ ί ³~Z-^:~ (2-Hydroxybutyl)--N-cyclohc>:ylaini.npcarbonYl/-prcpoxyT -3,4-dihydrocarbostyril, Farblos·:: nadeiförmige Kristalle.' ■ · . ■ ' ■ Sch:.-:elzr.unk-t: 132 bis 133°C ■ .

-,·■-· ,<&:·■■

Bei sei e.". S 4

6- { 4-^'fs¹- ( 2-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-butoxy^ -3 , 4-dihydroc.arbostyril.

- 145 -

i'Ä"

4St

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C

Beispiel 85

6~ {. 4-/N^ (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/· butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt.: 122 bis 123,5°C .'■■■·

Beisoiel 86

6~ 1 4-/N- (2-Hydroxybutyl) --N-cyclohexylarriinoca rbonyl/· butoxyj -3,4-dihydrocarbo3tyril. Farblose nadeiförmige .Kristalle. ■

Schmelzpunkt: 91 bis 93°C

Beispiel 87

6- (.4-/IJ- (2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylairiinocarbcnyly-butoxyj -3 , 4-dihydrocarbostyr.il. Farblose ■ prisir.enföririige Kristalle. ;'Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C

- 146 -

Beispiel 88 ' '

6- {,4-/N- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-

butoxyj -carbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle. ■ . ■

ο.

Schmelzpunkt: 127 bis 128,5 C

• ■ » ··

Beispiel 89 .

6- ^4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)--N-cyclohexylamino-

carbony.l7-but.oxy j -carbostyril.' Farblose nadelförraige Kristalle. Schmelzpunkt: 136 bis 140°C

♦ ■

Beispiel 90

6~ 1. 4-/N- ( 2-iiydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/·

bu'coxyj -ce.rbostyrj.1.

Farblose pulverförraige Kristalle.

Schmelzpunkt: 134 bis '135⁰C ' . ·

Beispiel 91 . " V._;

6- { 3-/Ii- (2-Hydroxyethyl) -N--(2-tetrahydropyranylmethyl)·- aininocarbonyl7-propcxy3 -carbostyril.

- 147 -

TS *«

<fS3

Farblose nadelföriuige Kristalle. Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C

Beispiel 92

g- £4_.^/n_ (2-Hydroxyethyl) -N- (2-tetrahydropyranylmethyl) aminocarbonyl7-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. . ■

Schj-nelzpunkt.·· 117 bis 118,5⁰C

Beispiel 93 .

6- ί 4-/N- (4-Hydroxybutyl) --N- (2-tetrahydropyranylrnethy.l) ■aminocarbonyl7-butoxyj -3 , 4-dihydrocarbo3ty'ril.' Farblose nadelförrnic/e Kristalls. 'Schmelzpunkt:· 114 bis 116°C

BeisDiel 9 4

6- {.3-/N- (2-Methoxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyJ -carbostyril.

Farblose nadelförraiye Kristalle. '

o.

Schmelzpunkt: 14 2,5 bis 143,5 G

Beispiel. 9 6 Beispiel 97

δ" ί. 3-/N- ( 2-Hydroxyothyl) -N- (3~hydro>,^rycyclohexyl)

aiitirioVcMri.iojivl/^projaoxy j -carbostyri.l.
"'■'

· .
Farbloso . pulverförmiges Kristalle.

Schmelzpunkt: 220 bis 224°C

Beispiel 9c ■ ' . ■ . ■ ■

6- I 4-/Fy- (2~-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylmethylarninocarbonyi/-butaxy J -.3 , -i-dihydrccarbostyril.

- 149-

■:"■■■■■■■ '. ■■··■■ B

Beispiel 95 ■'.■'.; '■% ;'

6~ '{.4-/N- (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylmethyl- . . . ;: ^; * f

aminocarbonyl/~butoxy J₁-3,4-dihydrocarbostyril. . - ;|

Farblose pulverförmige Kristalle. ·. . iT*.,,* ;; f

Schmelzpunkt: ■ 1 1-2 bis 114°C ■ ^: .'■■;■;■"*:·''.' ^: |

6-/"3-'(4-FhSHyI-I -piperazinylcarbonyl) -propoxy/- Ϊ.*.Σ» ι _; S

carbostyril. . . ,_;, f

Farblose; .nadelförmige Kristalle.. ■ ■ ■ ..- ' ■ Ϊ

Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C . ' ^: . 'A |

Farblose tafelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel 99

«ίΜΙ ■'·' —___ — ■ ■ .

Hn 3 ■■■ ■ ■ · ■■..■

I^ ■ i In 200 ml Methylenchlorid wurden 2,4 g 6~(3-Carboxy-

'il"A ^ ! propoxy)-carbostyril suspendiert und zu der Suspen-

*r„^f4 fn ..■■.■■■ ■ ■ .

fc« - ..-' sion wurden 2 ml Pyridin gegeben. Dann wurden unter

'J Rühren 1,4 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und

/ΊΑ ■■.:■'; die Innentemperatur im Reaktionsgefäss im Bereich von

^j-'fj 0 bis 20 C gehalten. Nach der Zugabe Hess man die Um-

f"-f4 ' : Setzung eine Stunde unter Rühren fortsetzen. Dann v;ur~

flau J ' ■ '

hißfi' .,den 2 ml K- (2-Hydr.oxyethyl) -cyclohexylamin .tropfen--··

.ifi weise zum Reaktionsgemisch. gegeben und die pmsetzung.

\ k wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden unter -Rühren fo.rtge·-

irRj, setzt. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit einer

7? v/ässrigen K_oC0_o-Lösung gewaschen' und dann v,⁷eiterhin

wj!| . mit Wasser und verdünnter Salzsäure und damn über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wur-

f i ι ■ . ■ ■■. ' · ■ . ■ .

i ' f~** de abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt und

, ' . iso.lii.'.rt durch oincv KieBclgoi-SMi.i.Lüncliro^iatv-;».!: afio

>< f^ ■ /das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und dar. Lö-

^ sungsiiiittel war ein Gemisch aus■■ Chloroform:Methanol ==

-- ^}Ii ■■:,......,·■'. ...20.·: 1 (V/V]_7 und dann aus Chloroform-Petrole ther um-

I₄J₁ ^:. '■' : kristallisiert. Man erhielt.1,2 g 6- { 3-/N- (2-Hydroxy-

"I - , ethyl)-N-cyclohexyiar.unocarbGny.l7-propo.xyi -carbostyril

f . : . . in Form von farblosen nadeiförmigen .Kristallen. Schmelz--

t, ' ^:'VV ^V; ■ .punkt: 165 bis 166°C. ·

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 9 9 erhielt man die Verbindungen cjemäss Beispielen 100 bis 119 wie folgt:

Beispiel 100 " ■ ■ ■

6. {_ -3-^N-Ethyl-N- (2-pyridyl) -aminocarbonyiy-propoxyj carbostyril. ■

Farblose nadelförmiye Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C

Beispie] 101 ' ■

6- \_ 3-^K-Methyl-N- (3-pyridy!methyl) -aminocarbonyl/-propoxy_' --carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C '

Beispiel 102

6- \_ 3-^N-Methyl-N- ( 2-tetrahydrof urylmethyl) -täminocarbonyl/-

Farblos;· nadel förrai .je Krifttalle.
kt: 123 b:i. ;n IiIa⁰C

- 151 -

fr S
¹

4 ^;: ■'■■

^{ä ;} Beispiel 103

*> ιώ 6- ζ. 3-/N-Methyl-N- (2-thieny!methyl) -aminocarbonyl/-

jrtf/f '... propoxy \ -carbostyril. ■

^v' * ^j :Farblose nadelföriuige Kristalle.

., ·". Λ Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C '

'Til ^ Beispiel 104 _: . ■ ■ ■

g,| , ■._,■ ..——■-—— . ·■ ■. ■ ■ ■ -

, \m ;. ; 6- { 3-/N-Me^yI-N- ( 2-furylmethyl) -aminocarbonyjj⁷-

* W ■. . ■ propoxyJ -carbostyril.

! 4 ■ v· ■ ■■■■'■■■'■'■ ■ '■' '. ' '■■■■'

\φ^ ^>J Farblose nadeiförmige Kristalle.

ffi ' : Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C

\, ■ ■■■:■■ ■ .■■:■:.■

Beispiel 105

'j 6- t 3-/N-Methyl-I\^T- ( 2-tetrahydropyi-anylinethyl.) -amine-

-jf f**t "■■-: carbonyl/-propoxyj ~3,4-dihydrocarböBtyril..

ti j " ■ .

^ä 'Farblose prismenförinige Kristalle.

?₍|j ^: Schmelzpunkt: 121 ,5 bis 123,5°C . \

Beispiel 106

6- {. 3-/N- (2-Hyaroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyJ -3,4-dihyaroc^rbostyril. ·

Farblose nadeiförmige Kristalle Schmelzpunkt: 132 bis 133°C

	-ft
	J
	' 1
	"■ I
W · 4 * ■> 4 -·#
WW <*	■ rf
• ■** v *	. 1

Beispiel 107

6_ {_ 4-^n-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyläm.inocarbonyl/- ;--- k

butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril. ^{} J} ■; : fi

" ■ ■ " .· "<ir !f

Farblose pulverförmige Kristalle. /"'.". ·\.J

Schmelapunkt: 122 bis 123,5°C ■ T^v\ _{: ;}J

Beispiel 108

6- L 4--/I¹V- ( 2-lIydroxybuty 1) -N-cyclohexylarainocarbonyl/-butoxyi -3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nad.elfÖrnvige Kristalle.
Scbr.rvlzvjunkt: .91 bis 93°C

Beispiel 109 · ■

6- (.4-/Ti- (2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylamino-.oarliOiiy l_7-butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril.
Farblos·..; prisir.enförmige Kristalle.
Schmelzpunkt:' 112,5 bis 113,5°C

153 -

Beispiel 110

6- ί 4-/N- (2-Hydroxybutyl) ~N-cyclohexylumi'noca ebony l/~ butoxy } -carbostyril.

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt:' 127 bis 128,5°C

, % ^Γ:™- ■■■. Beispiel 111 . ■

\_tii ■ ..——--—. , . - ,

■ *l ■ 6- { 4-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-

\ ' butoxy ] -carbostyril.. ■ ■ . ■

Ί .Farblose granuläre Kristalle. :

Wf ■ Schiiielzpunkt: 134 bis 1 35^CC

■;.'■ ;.'■ Beispiel 1 1.

' „^;. ;■;, 6- ί 3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyra.nylraethyi;

fm ■

\f" j "' aminocarbonyiy-propoxyj .-carbostyril.

^{ ■■. ' ■ Farblose nädelförrnige Kristalle.

_o Schraelspunkt: 17 5,5 bis 177 C

^' ' ■ ■ ■ Beispiel 113 ' '

ku .6- {_ 4-/N- ( 2-Hydro;-:yet]iy 1) -N- ( 2-tetrahydropyranylmetliyl) -

* i ■'■■■■ . aminocarbonyl/-butoxy J .-3 , 4-dih.ydrocarboatyr'il.

■.'·■-'■ ■ ' - Ί 54 -

•Γ ^: ■ ■ ■ . ■ . ; ■·

'· ■ ■ ■ ' ■ ■■.·■■ . ■ . . ■ ■ :■ ϊ<

3049359

- 1Μ - .■-■ ■ ,. |

Farblose nadeiförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C

Beispiel 114' '■■*'■' It ^: ■-'■ Tw

■ ■ ■ . · ■ ' ..'**.·■;; _t t^Γ * t

6- 14-/N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-ⁱ ****"'<j-' ''*

aminocarbony].7-but.oxy ] -3,4-dihydrocarbostyril. . ;····.-■ 's

Farblose nadelförraige Kristalle. ". 4

Schmelzpunkt: 114 bis 116°C .··.·. \ *$

Beispiel 115

6- {_ 3-/N- ( 2-Methoxyethyl) -N-cyclohexylarainocarbony]^/-propoxyj -carbostyril. ^:
Farblose granuläre Kristalle.
¹ Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C

Beispiel 116

6- (_4-/I\- (2 , 3-Dihydroxvpropyl) -N-cyclohexylmethylami r. ο ca;.';; er. y j-y -butoxyj ~3 /4—ü.iliyclj.'ocä.rbosLyrxl · ■Farblosr. pulvarförraige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 1i4°C ■ ■

- 155 -

- 1*5 -

Beispiel 117

6-/3- (4-Phenyl-1 -piperaziny!carbonyl) -propoxyy⁷-. carbostyril. '
Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C

Beispiel 118. ·.

6-i 3-/N- (2-Hydroxyethyl) -N- (3-hydroxycyclohexyl) aminocarbonyl7-propoxyj -carbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 220 bis 224°C '

Beispiel 119 ■

6~ ί 4-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohe-xy line thy larainocarbonyl_7-butoxy j -3 , 4-dihydr'ocarboHtyril. ■ Farblose tafelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel 120

3,8 g 6-/3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy^-carbostyril

304995a

wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 1,6 ml N-(2~Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und das." Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 60 bis 7Ö°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lö-^: sungsrnittel äbdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt '.;■-' /das verwendete Kieselgel war ""Wako C-200" und das Lö- _: sungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 20:1 -(Volumen/Volumen^/. Die Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1,3 g 6- {3-/n-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxy } -carbostyril in Form von -farblosen nadelfönnigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.

In ähnlicher Viel se wie in Beispiel 120 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 12.1 bis 134 wie folgt:

* ν ν ν

Beispiel 121 ' -

6- { 3--/N-Et.hyl--N- (2-pyridyl) -aniinocarbonyiy-propoxyj carbostyril. ■.·..-..

Farblose: nadelförrr.ige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C

Beispiel 122

6~ t .3~/i\v-Methyl-N- ( 2-tetrahydropyranyl!methyl) -aminocarbony !/--propoxy J -carbostyril.

- 157 -

. ^: Farblose· granuläre Kristalle.

S ί;,.

Schmelzpunkt: 150 bis 151 ,5⁰C

Beispiel 123

6- 1 4-/N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamino *k■■■■';■■■ ■■■·'■ earbonyl7~butoxy J'-3 ,4-.dihydrocarbost.yril. .,, .■'■''■■■:-■■ , Farblose prisitienförinige Kristalle. '

. η

Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5 C

Beispiel. 124 ■ - - '

„._ .' ■■:■".■■

. . ν ■■■-. . ■■

- ■ ■ . ■ . ■ ■ ■

6- i 4~/I\- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylarcinocerbonyl,?-

butoxy J.-carbostyril.

Farblose pulverförruige Kristalle_r ■. ·

* I Schmeizpunkt: 127 bis 128,5°C

if; rs ■ :■■ . '

η . ., . Beispiel 12 5

Wt' :■ 6- L 4-/n- (2-Hydröxyethyl) -N-cyciohexylaminocarbonyl^/-

*ί* . ^;; ■ . ■■ . butoxyj -carbostyril. ■ ' ■. ,j, ■'... . ■.■.·: Farblose granuläre Kristalle.

ι ''■■■ Schmelzpunkt: 134 bis 135°C

304S35S

126

6- i 3-/N-- (2--Hydroxybutyl) -•N-cyclohexylaminocarbpnyl/-propoxy ^ -3 , 4-dihydroccirbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. ■ ...

Schmelzpunkt: 132 bis 133°C

• ■ · ■

■■: ■ ·»·»

Beispiel 127

■ ■ .■

ß_ { 4-/N-( 2--Hydroxyetliyl)-W-cyclohexylaminocarbonyl^/" butoxy j -3,4 "dihydrocarbostyril. .

Farblos·-.-: pulverföriuige Kristalle. Schi-aeli.;,unk-c: 122 bis 1 23,5°C

Beispiel 128

6~ { -ί-,/κ- (2--ilydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-

but ox\-J- - 3 , 4--aihydi-ooarbof;tyr.il. '

■ ■

Farblose nadellörniiye Kristalle.

■Schz^lzpuiWt: 91 bis 93°C ■

Eeisuie:, 1 2 9

6-/3-(4-Phenyl-1-piperazinvlcarbonyl)-propoxyA- ·■■

■ ' ■ ' ύ

carbostyril. . .■,..-;. ;;_; f

Farblose nadeiförmige' Kristalle. Schmölzpunkt: 202,5 bis 203,5°C

Beispiel 130 . .

^fl 'S ' '

'I V ■■;■' 6- {.'4-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohuxylmethyla.uiino-

⁵ ^ f*\ ; .. carbonyl/-butoxy J -3 , 4-dihydrocarbostyriJ..

I I I Farblose tafelförmige Kristalle.

„4^ ■·'·■' Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel

6~ { 3~^N-{2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyrany.ljnethyi: an'iinccarbonyjy-propoxy^t -carbostyril..

ι» \1 i^i,, "■; ' Farblose nadc-lförmige Kristalle.

ShIi₁ /~n ; .Schmelzpunkt: 175,5 bis 17 7°C

U ι ■■

V , Beispiel

\'f|f t , . : 6- {.4-^N- (2-Hydroxyethyl)--N- (2-tetrahydrcpyr'any!methyl)

¹^^ I₁₁ :; . arainocarbonyl^-butoxyj -3,4~dihydrocarbo\^:; byril. ι ^;.^: Farblose nadelförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C

· -3049359

Beispiel 133 . ^h" \

' · . . :■ .:■- ■ J¹

■ ■ ■ . ■ ^: . ·-.·■ ' t

6- \ 4-/N--(4-Hydroxybutyl) -N- (2-tötrahydropyrany!methyl) aminocarbonyl7~butoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril. ^i,

Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 1.14 bis 116°C

Beispiel .1 34

» ft * *

■ «

^: ■ ■ * β ·

6" I 3-/N- (2-Met hoxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/- '**

propoxyj "carbostyril·.
Farblose granuläre Kristalle.
Schvaelzpuiikt: 142,5 bis 143,5°C

Beispiel 135 . : ' f

Zu 100 ml Ethanol wurden 2,7 g 6- (3-Ethoxyca?>:bony.lpropQxy) - . carbostyril, 0,5 g Natrlumethylat und 5 ml N- (2-Hydroxy- _:_: ]"■'■'; ethyl)-cyclohexylarain gegeben und in einem. Au tok. la ve? η '■.'. .1 untor einem Druck von 110 Atm bei 140 bis 150⁰C 6 Stunden nr:gosetst. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktiör.sgerni.sch gekühlt und unter vermindertem Druck ■' ' ^: konz-x'.n t ■ ierL. Der /erhaitüne. Rückstand "Wurde in 200 ml Chloroform gelöst und mit einer 1 %-igen wässrigen K₂CO₃- ■■'■: Lösung, verdünnter Salzsäure; und mit Wasser in dieser .:. _:- .■ ; Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann -wurde das Lösungsmittel , . '■ " .

- 161 -

3Ü49959

abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie gereinigt (das verwende!e Kiesolgel war "Wako C-2OG" und das verwendete Lösungsmittel ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 20:1 (V/V)). Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6- '{. 3- ^N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylami-nocarbony^:l/-propoxy J carbostyril in Form-von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 135 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 136 bis 143 wie folgt:

Beispiel 136

6- i 3-/N-Methyl-N- (3-pyridylmrjthyl propcxyj -carbostyril. Farblose nacielfönrd«je Kristalle. Schmu 1 ίpunk t: 1 b 0 , L. bi s 1 7 ) °C

~ ami no car.r-

Beispiel· 137

6- χ 3-/N-(2-Hydrcxybutyl)-N-cyclohexylarriinocarbonyl/-■ propoxyj· -3,4-dihydrocarbostyril. ■ . ■ ' Farblose nadelf:or;:.ige Kristalle. , ^; Schmalzpunkt: Ί32 bis. 1 .'v3°C

-

16S ■ · ■■■..,/.-■■ -. 3049353

6- {A-/β- (2-Hy'droxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl^- ■ '^Λ \ ."■/..■ ».-ffl

butoxy j -3,4-dihydrocarbostyril·. ;. ;; ^l;i|l.|

Farblose pulverförmige Kristalle. . .. ■ »^

Schmelzpunkt: 122 bis 12 3,5°C. . Y\J- ''M

Beispiel 139 . ·

6- 1 4-/N- ( 2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaralnoc.arbonyl/- "««*** butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 91 bis 93°C Beisoic-.l 140

6- { 4~/J.iv-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylarr.inocarbonyΐ butoxyi -cärboytyri-1 _v . ■ .

Farblose pulverförmig^ Kristalle. Sch:;;elzpunkt: 127 bis 128, 5°C

De: spiel. 141

6- { 4-/N-(2-Hydroxyet!iyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/- . .,;>; butoxy f -carbostyril. ' ' ' ■■■[■'■'■ ':.■"[ Ψ

- 163 -

Farblose granuläre Kristalle. Schmelzpunkt: 134 bis 135°C

Beispiel 142 ' . "

6- (.4 --/I¹J- ( 2-IIydroxyi :thyl) -N- ( 2-totrahydropy ra ay !methyl) - ; *

cuninocarbonyl/-butoxy'J -3 , 4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: .11.7' his 118,5°C

Beispiel 143

6-/3- ( 4-Phenyl-1 -pj.pora/.inylcarbo.uyl) --propc;;.v?-carbostyril. ■".■.■

Farblos« nadelförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C

Beispiel 144 . . /

2u 100 nvl Chloroform wurden 3,7 g 6- |_ 3-/.N- (.2-Hydroxyethy'l) -K-cyclchexylarninocarbony ly-propoxy J -carbostyril und 1,8 ml Trie.thylarain gegeben und das Äussero des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgofässes wurde mit Eis gekühlt. 1,4 ml Benzoylchlorid v/urden tropfenweise

- 164 -

zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe ... ";

wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 Stunde bei Raum- .. '.

temperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit .
5 %-iger wässriger NaHCO .,-Lösung, verdünnter Salzsäure

und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über was·- *^ -^ γ

serfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsrost- " ** ^,

tel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. *--ϊ<.ν". 14

Der so erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel- .■■**;.,■ ^: '

Säulenchromatografie behandelt (das verwendete Lösungs-" ****«*;' U

mittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 30:1 {V/Y$£> ^

und das üluat v/urde; aus Chloroform-Petrolether umkri- . . »* « , ?

stallisiert, v;obei man 3,0 g 6- 1 3-/N-(2-BenzOyloxy- "..*.* f>|

ethyl)-N-cyclohexylarninocarbony]_./-propoxy j -carbostyril ί.*.ί« '

in l^:'orra vcn farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. MJ Schmelzpunkt:■94 bis 96°C.

Nach einen ähnlicheri Verfah.ren wie in Beispiel 144 er-■·■■'■ '

hält man die' Verbindungen der .Beispiele 145 bis 146. ' r

■ ■■■.■ ■. ■ . ^: p

Bei-p'i'oJ- 14 5 ·' \

6- { 4-/!■;- (5-Propionyloxypentyl) -N-cyclohexylmethylaniinocarbonyl7-butoxy j -3,4-dihydrocarbostyril. - . ' ^:

Farblose nadel formige Kristalle. . ■ . ■ ■

Sciimelsvunkt: 60 bis 62°C '■ ■ . · · ''

- 165 -

^lM/i ■ .■"■■· "^ .^:

'A' . . " . W . . /■ ■ 3049959

Beispiel 146

6- £ 4-/Bl- (3-Acetyloxypropyl) -N- (2·~ tetrahydropyranylmethyl) -aminocarbonyl/-butoxy j -3 , 4--dihydrocarbostyril'.. Farblose nadeiförmige Kristalle..
Schemelzpunkt: ■ 64,5 bis 66,5 C

Beispiel 147

Zu 50 ml Dimethylformamid .wurden 1,73 g 6-Hydroxycarbostyril, 1., 8 g K„CO, und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70⁰C erhitzt und dann wurden 3 , 2 g N-- ( 2-Hydroxyothyl) -N- (4-chlorobuty.i.yi ) cyelohöMylanu.η tropfon\voir->a alliTiählich KU<;{ecje':>t:n. Nach der Zugabe wurde das Rea.ktionsgem.isch bei der gleichen Temperatur 4 Stunden weiter gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdcstilliert und. der Rüek&Lancl wurde

in 200 ml Chloroform gelöst und -die Chloroforro.schicht

■■■■■■] ■ ■ '' ■ ■ ■

v/ur.de mit verdünnter Salzsäure; 1 S~iger wässriger

.NaOH-LcSUiIg und Wasser in dieser Reihenfolge .'gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und dec Mutterlaugti v;urde konzentriert und der Rückstand wurde, dann aus' Petrolether umkristallisiert.. Die so erhaltenen K,f is.f'.a.i .Ve. wurden aus Chlorof orni~Pc'r.rolßtl"iGr u:nkrJ ;: L..;.' ll.L-siart, wobei-i wan 0,5 g 6- { 3-/Ii- (2~Hydroxyet.:.hv^rl) -N- ■

cyclohexylaminocai''bonyl_7-prcpoxyj -carbostyril erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis'166⁰C.

30499^9

, "; In ähnlicher Weise wie in Beispiel 147 erhält man die , ,

I'',. -·. ■ Verbindungen der Beispiele i48 bis 185 wie folgt: __ j

-<■;■- Beispiel 148 . ... Si>

·.:'' · 6-13-/N-(2-Hydroxyothyl)-N-cyclöhexylaminocarbonyl/- ...*.!!..·

'.■' propoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. . «1*.

^: .' · ■. . ■ ■ . . ·■ ■ ■'■■■■■:: ^:s

Farblose nadeiförmige Kristalle. , . : . *«*^ - -J

•y_{; :}-^W . Schmelzpunkt: . 139 bis 141,5°C, ^: '".■■'■t^:_r*u' ^c' |

;■.■ . Beispiel 149 ^ ... / ^

;'■■ ■ 6™ \_ 3-_</Τ-;-1·1θ·ί:ί>ν1-Ν- (3~p.yrid.ylmethyl) -airiinocar.bony.1;/" , .

..:'!■' ' propoxyj -Ccirbostyril. ■·.".■' . -..

'i Farblose nadeiförmige Kristalle. '■

_:M\. Sch;nai.zv:un;;t: 169,5 bis 171°C . \ ' ;·^

Beispiel 150

6- .{.3-/Fv~Ethyl-N- (3-pyridyl) -aminocairbonyiy-propoxy J -

carbostyril. ■...'..

FarbiOSi. nadelJTü^i.iiye Kristalle.

Schi-.-.elzT-unkt: 148 bis 149°C ' ■ .' ^:"

- 167 - : 'υ

SiWiP ■^; ■'■> ■ ■ ■■■■ ■ **·*

iSfOf-l·- ^: ·-■ : . . . . ■ ■■" W -. ., ■

***·■■ - ■ ■. ■ - ^, . . '3049959

Beispiel 151

6~ {. 3 -/Sf-Me thyl-N- (2-tetrahydropyr any .!methyl) -aminocarbonyl/-pzOpoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5°C

Beispiel 152

■ ■ . ■ ■ ■ -·

6- {3-/N-_Ethyl-_K-(2-_Pyridyl)~amino_Carbonyl7-p-,ouoxv? - :'Y.*

carbostyril. ■■■■■■' " . ** *

■ ■ ' ■ ' ■ ■ .' ■ ' ■ ■ ■ » * .

Farblose nadelförnigo Kristalle·.' :-"··

Schmelzpunkt: 123 bis 125°C

Beispiel 153

6~ 13-/N-Methyl-N- (,2~thienylir;ethyl) -amingcarbonyl/-' ' 'V propoxy 5-carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C. .

Beispiel 154

■6- { 3-/N-Methyl-K- (2-3 ,.4-dihydrO-2H~pyranylmethyl) ~ aminocarbonyl7-propoxy} -carbostyril.

- 168 -

AVi

3049559

Farblose nadeiförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C

-fet»

Beispiel 155

6— {. 3~/N~Methyl~N- ( 2-tetrahydropyrany!methyl) -aininocarbönyl/-propoxyj -carbostyril. Farblose granuläre K3:istalle„
Schmelzpunkt:.150 bis 151,5°C

Beispiel 156'. ■'· ; ■

6~ ί 3-^-EtUyI-N- ( 3-pyridylmetii:yl) --aminocarhonyl/ p.ropoxyj -carbostyril'. .

Farblose ))aue?.';ör:niye Kristalle. ■ ■

Schmelzpunkt: 145 bis 147°C

Beispiel 157

6- {.3-,/!·.--Mathyl-N- ( 2-f ury line thy 1) -aminocarbonylj⁷-

"I'C'.-'Q"·:¹' ' ■ — !-'■=.^v'Vir>o ί-γ""^: 1 ^: ■ ' ■ ■

f^rblciK. Hiide If örmigc Kristalle . ■ ' . ;

Schmelzpuiikt: 125,5 bis 127,5°C .

ti w i> y

¹I

• fc*

- 1 69 -

■mm] ΐ; ■·.*■: ·

17S

mn

^m

lffi Äff

Beispiel 158 . ■

6- { 3-/N-Me^yI-N-(2-tetrahydrofury!methyl) -aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 123 bis 125⁰C

Beispiel 159

5-■■.{ 3-^N~ (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylai-ninocarbonyjy· p.ropoxyj -3 , 4-dihydro.carbostyriI. Farblose nadelförmige Kristalle, ■ Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C

Beispiel 160 ~ '

6-/N-2thyl-N-.(3-pyridylrriethyl) -aininocarbonylro-ithoxv/·· 3,4~dihydrocarbostyril. Farblose nadelf.ürinige Kristalle. Sciiir.elzpunkt: 82 bis 84°C

Beispiel 161

6- { 5-^N-Methyl-N"(2-tetrahydropyrany!methyl)-ami carbonyl/^-pentyloxyJ -carbostyril.

ammo-

Ii

-- 170

Farblose nadelförniigc Kristalle. Schmelzpunkt: 81 bis 83⁰C

Beispiel 162

8- { 3-/Ι;-Methyl-N- (2-tetrahydropyrany!methyl) -amino·

carbonyl/-propoxyj -carbostyril.

Farblose nadelf.örmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 1.1b, 5 bis 1i7°C . ' ·

Beispiel 163

δ- ■{ 3--,/Iv- (2-Hydroxybutyl·)-N-eyelohexylaininocarbonyl/-propo^yj -3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförraige Kristalle,
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C ; .

Beispi

■6-7. 3-/1,- (.2-Hydro:.vyethy 1) -N-cyc.looctylarninocarbonyl/-ρΓυμϋχν \ -3 , 4 -dihydrcca-rbos tyrii .
ParLicsi; puj.veriörrvi-ye Kristalle. . '

Schmelzpunkt: 104 bis 107⁰C

-171 -■ "

Beispiel 165

' Γ« j 6- { 3-·/Ν- (2-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylantinocHrbonylJ⁷-

,1 ■ propoxyj -carbostyril.

,(' j ..'■'■ Farblose nadelförmige Kristalle i^l!j-j ■ Schmelzpunkt: 201 bis 2O3°G

i <i ' Beispiel 166

6- {. 3~/T-]- (4--Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-

propoxyj -carbostyril.

Farblose Dulverförraica Kristalle,

¹ ί *' 's ■■ ·. ο

|J*'1 · 'Schmelzpunkt: 153 bis 155 C

Beispiel 167

5 ~ ' 6-· { 4-/.N-(2-Kydroxypropyl) •-N~cyclohexylaruinoc;-;rbor..y.iy'-

,..* ■· . butoxvJ -3,4-~dihydrocarbastyr.il.

' \Ά ■ ■ ■

Farblose nadel ior::uge Kristalle.-

■ .· Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C

Beii-.Oi.el 168

] 6- f 4--/N- ( 2~Hydroxyethyl) -N-cyclohexyiarainocarbonyl/-

( Ί ή butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril.

«f'| ι ..'.,■ ■ ■■ ■ ■

ι ■■.■■.■.■■ .

L· \ . . ■', . . .■■■■■

■ii| . . . ■

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 122 bis 123/5⁰C

Beispiel 169 ;_; ' ■

6~ "{. 4-/β- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/"-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. · .

Parltlüsc aadüli'örniige Kristalle. ScliMelzpunkti 91 bis 93°C

Beispiel 170 . . : ■ .

6- {. 4-/Ί; ■- (2 ; 3-Dihvuroxypropy 1) -w-cyclohexyianiinc car;::oriy]/-butoxy j. -3 , 4—dihydro.carbost.yr.il. Farblose pri^inenfüriviiye Kristalle. '.

School-;-mkt: 112,5 bis 113,5°C ■

Beispiel 171

6 " ί 4-^K- ( 2-?Jydrpxybutyi ) -N-cyclopentylarninocarb.onyl/-

utvxy J ■■■':>, 4-ailiycrocarbostyril .· los:; nadeliöriaige Kristalle, elzv.unkt: ■ 102 bis 103°C

•ils ■'·■■'■..·.■:"j»? a

l 1 72

' ■ ' 6- {. 4-/N-- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylairiinocarbony.l/-

. < ... ' butoxyj -carbostyril,

ι ■ - . ■

* ' Farblose pulverförmige Kristalle. ■ :

Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C . ·■

M ■ Beispiel 173 ,.

■ ' ' ■ ' ■ ■ ' ί .. Γ.

.· * -'■.■■' 6- 1 4-/n- (2, 3-Dihydroxypropyl) --N-cyclohexylaminocarbonyl/·'

butoxyj -carboEtyril..

' Farblose nadv;;¹ fc':i::Ai.':;e Kristalle.·. ■ ■

ihrneli^unkt: ' 1 38.].;.!:■; 140°G

Beispiel 1.74

6- i 4--^N- ( 2-Hy(.iroxybufcyi) -N-cyclooctylairiinocarbony 1.7-

bütoxyj -carboi-ir.yril.

Farblose pulverförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 86 bis 89°C

aeii;;vJ.el 1 75 ■ ■ '

6- {_ 5-/N- (2~Hydroxybutyi) --IJ-cycD ohexylaminocirbonyl/⁷-pentylüxy j -3 , 4-di.hydx-oc.arboütyr.i. .1.. . ' ·

- 174 -

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 9 8 bis 10O⁰C

Beispiel 176 · ^;

7- {. 3-/N- (3-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaxninocarbonyl/-pr'opoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. / .·· «

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 140 bis 142 C . ■*.,%*

Bei;opio:' 177 ■

■'■■

6- L 4-/K- (2---Ilydrc;ryethyl) "■N'-'cyclohc.xylaminocarbonyl/ butoxy j -carbostyril. ' ■

Farblose granuläre Kristalle« '

Schmelzpunkt: 134 bis 135°C .

Beispiel 173 .

6- {. 4-/I'-Ethyl-K- (2-tetrahydropyranylmethyl) -aminöcarbony; /-Lutoxy J -3 , ^-dihydrocarbosityril« Farblos· n^c.'ei förrai .;a Kristalle. ■ ■ .-

Schi:ie-lz,uui-i.^;-:.;-.i 87 bis 88,5°C

- .1.75 τ,.

3Q49959

Beispiel 179

6- { 4-/N-Propyl-N- (2-tetrahydropyranylπ^ethyl/-a.mirlO-carbonyl/-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril.

¹I ■;

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 77 bis 79,5°C

\ ί '·■■■'

Beispiel 180

(-N- (2-tetr.ahydropyranylmethyl) -amj.no-

carbonyl7-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförrcige Kristalle. Schmelzpunkt: 9 3,5 bis 95,5⁰C

/Beispiel 181

6- { 3-/N- (2~Hvdroxyethyl) -N- (2~tetrahydropyranylme.thyl) aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril. '

Farblose nadel förraige Kristalle, ■Schmelzpunkt: 1 75, 5 bis. .1 77⁰C

Beispiel 132

k> ^:: Ϊ r

U₁Jg] ■■.. ■:.·■' 6- /^4-/N- (2-Hydroxycthyl) -N- (3~pyridylineth'yl) -amino

ΐΰίί] .:■ : carbonyl7-butoxy 1 - 3, 4-diiiydrocarbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80. bis 82,5⁰C

Beispiel 183

■·♦* * « c ·

6- ^_4—/Ft- (2-Hydroxyethyl) -N-(2-tetrahydropyranylmethyl) - *"**i*

arainocarbonyl7~butoxy j -3,4-dihydrocarbostyril. _; ,"'I*,

■ ■ ■ . .. ■''■■'■"·■.

Farblose nadeiförmige Kristalle. ■ .»»■«■■

Schmekzr'unkt: 117 bis 118,5 C ****■*'.

Beispiel 184- ' . '

G- ^ 4-/N- (3-Kydroxypropyl) -N- (2-tetrahydroTjyrariylrriathyl) amiriocarbonyjy-butoxy J -3 , 4-dihydrocarbostyril. ■ ■

Farblose nadelform!ge Kristalle.
SchiiiGlzj u.;ht: 98,5 bis iOO°C : ; .

Beispiel 18 5

6- { 4-/Ί:- (4-Rydroxybutyl) -N-- (2-tetrahydropyranylraethyl) ■ aniir.cca:.bdnyi/.-butoxy j -3 , ^-dihydrocarbostyril. Farblose, nadelirö'ritiiye Kristalle.
Schii.ol^j. unkt: 11 4 b::..;■; 1 1 6°C ■ ..

- 177 -

ί:,'-·:.:5'- ;'' ■;■;■■-. ν-'ϊ'ΐίίώί«

Beispiel 186

Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,9 g 1-Benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g KJ gegeben.
Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erwärmt und dann wurden allmählich tropfenweise 3,4 g . N-Ethyl-N- (2--tetrahydropyranylmethyl) -5-chloropentansäure zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht, wurde mit verdünnter Salzsäure, 1 %-iger wässriger NaOH-Lösung und Wasser
in dieser Reihenfolge gewaschen und dann 'über.wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dass Trocknungsmittel wurde abf-iltriert und die Mutterlauge v-'urde konzentriert und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselo'el-Säuierichrci-iatorjrafio behände] t (verwendeten T önuiigfj-·
mittel v;ar ein Gemisch aus '' ■ii.l.oro.rt^rmrHrjDian;. Ί ~· ;'ϋ:1 (V/V)). Man erhielt 0,6 g 1 -Benzyl-G· ■· { 4-/N- ( 2- totrahydropyr.anylmethyl) --N-ethylcU-ainoc.'iirbonyl/"·'"'''¹ '-oxy j -3 , 4--dihydrocarbostyril in Form einer farblosen si rup^aeri
Substanz. .

IR-Absorptionsspektruiri:\> cm : (unverdünnt): 1620, 1690

Elementaranalse:

BerecJVnet: C 75,29 H ö,2.J N 6,05

Gefunden

75,41

,33

6,21

1S1 3Q499S9

Beispiel 187

..,;-: . Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,6 g 6-Hydroxy-3,4-

'.'I dihydrocarbostyril, 1 ,4 g K₂CO₃ und 0,5 g KJ gegeben. ^

ι Das Gemisch wurde, unter Rühren auf 60 bis 70°C erwärmt

'■/} :. . : und dann wurden allmählich tropfenweise 3.,6 g N-(3-,

■!•I .. Hydroxypropyl)-N-(5-chloroval.eryl)-N-cyclohexylrnethylamin:

; i; ■ zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch

^!.i ^ bei der gleichen Temperatur weitere 5 Stunden gerührt.'

'/.I- Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhalte-;'

..' ■ ne Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert . ·'' «

... . ■ .■ . ■■ ■.'■■' ' . ■ ·■.·■;*'

und die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen.

■; · T S-igen KaOH-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser

ι in dieser Reihenfolge gev7aschen. und dann über Natrium-

■■'}■. sulfat' getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfil-

-.<■■' . triert und die Muttarlauge .wurde konzentriert und der

i * erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgal-Säulenchro-.

matogralie behandelt (das verwendete Lösungsmittel war;; ein Gemisch aus Chloroformri'Iethanol - 40:1 (V/V)). ' '■■-■-.

~. : .' ■ Das Eiuat -v.'urde konzentriert und der Rückstand würde ;

aus .Etlr/i.ace'tat-Petrolether umkristallisiert, wobei man 1

^**"' T , 1 g' 6- ■(_ '!--^N-CyclohexyliTiethyl-N- (3.-hydroxypropyi) -

>.-'■! an-inoca rboi^yly -butoxy j -3 ,4-dihydrocarbQstyril in Form

.■'-.- von farblosen, nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelz-

:· punkt: 95 bis 97°C. : ^;. .

: ' In ähnlicher VJeise wie in Beispiel 187 erhielt man die

■■; . . Verbindungen dor Beispiele 183 bis 208:

- 179 -

3Ü49959

Beispiel 188

.6-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-phenylarninocarbonylirtethoxy7" carbostyril. .

Farblose pulverförmige Kristalle. · Schmelzpunkt: 162 bis 165°C

Beispiel 189

6- {''3-/N- (2-Methoxyethyl) -N-cyclohexylaiainocarbönyl/-propcxyj -carbostyril. . Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5⁰C

Beispiel 190

6- {3-/N-(2-Hydroxyl-1-nethylpropyl)-N-cyclohexyl· inethylaniinocarbony^-propoxyj -carbostyril. Farblose nadelf.örmige Kristalle. .£iohmu.lzpunkt: 179,5 bia 181,5°C

Beispiel 191

6- { 3-/N-(2-Hy.dröxvethyl) propoxy J -carbostyril.

-

-■■WO - , ■ . ■' ■ . ..·' ■'■ ■' ·■ ■■■■ ■??■■■

Farblose nadeiförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 153 bis 154°C

Beispiel 192 . . ■

6- { 3-/N-Di- (2-hydroxyethyl) -aminocarbonyl/'-propoxy.J -

cai'bostyril. ·..

■ . - · ■ ■ . ■ ■ ■ - '■.·■■:

Farblose.nadelförmige Kristalle.

Scliiiuil'/punkt: 122 '.bis 123,5⁰C- ,.

1 93

6- ^ 4-/W- (2-Hydroxyethyl) -N-phenylaminocarbönyl/'-butoxyJ—

3., 4-dihydrccarbostyril.

Farblose, nadalförmige Kristalle..

iae] 7.}'uiikt: 113 bi;; 11 6°C

Ec.iKp.it '.194

g_ -^ A-£.;- (2-Hydroxyethyl) -N-benzylaminocarbonyl/-butoxyj -3 - 4-dihydrocarbosty.rii,.
Farblose pulve^förmige Kristalle. : Schmelzpunkt: 91,5 bis 93°C

. -. 181 -

Beispiel 195

6- i 4-/N- (2-Hydroxyethyl) Htf-cyclohexylmethylain Lno carbonyl/-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C ,

Beispiel 196

6- {. 4-/N- (^-'Hydroxybutyiy-N-cyclohexylmethylarainocarbonyl/-butoxy3 -3^-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. ;
Schmelzpunkt: 119 bis 12O,5°C

Beispiel 197

■ ■' ■

^!" ι* /«% , 6-, 1 4-/N- (2-Hyd.roxybutyl) -N-cyrilobexylarainoc'&rbony.l

■·■■■-butoxv j -3 , 4-dihydrocarbostyril. ■ '

. h :' Farblose . nadelförmiga Kristalle.

Schmelzpunkt: .12 3 bis 125°C

A, ₄ .;,: --.Beispiel -198 ' ' ■·. . I

" ■ '. ■ ■ ■ ■ ■ " ¹V

■■■·. 6- {4-/N-(5-Hydr;oxypentyl)-N-cycIohexylmethyli'iTiinü-- . ι

■·■■·'■■ carbonyly^-butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril. ί

- 1*2 -

Farblose nadelformige Kristalle. Schmelzpunkt: 113,5 bis 11 5°C

3Q49359	■	I- <$
		Mi
	if t
	\
	4
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	- ig
* * ι	β
« ** '.- ν *	8
α ι*	it

Beispiel 199

6- 13--/Ν- (4~Hydroxybutyl) -N-cyclohexylmethylamino- _; carbony.\/-propoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril.

Farblose nadelformige Kristalle. ■ :.

Schmelzpunkt: 109 bis 111°C - *·"*" '' |

* C

• »

Beispiel 200

6- \ 4~/iv- (5-Propion.yloxypentyl) -N-cyclohexylmeth/'laiainocarbüny 2]-butoxy J -3 , 4~dihydrocarbOKtyr.il. _: Farblos' nadelformige Kristalle. Schmelzpunkt: 60 bis 62°C ; .

201

" I 4-/J-- ( 2-Hydroxyethyl) -N- (ß-3 , 4~dimethoxyphe.nethyl) -

arni:.oca bonylj-bufccxy j -carbb.styr.: 1. Fari.;los nadelförmico:i Kristalle. Schn.elz;,unkt: 78 bis 81·⁰C

■-, 183 -

Beispiel 202

6™ {4-/N-(3-Acetyloxypropyl)-N-^-tetrahydropyranylmethyl) -aminocarbonyl7-butoxy3 -3 , 4-dihydrocn ebostyril. Farblose nadelförniige Kristalle. Schmelzpunkt: 64,5, bis 66,5°C

Beispiel 203

6-; 14-/N- (2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylrnethylciininocarbonyl/-butoxyJ -3,4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförm.ige Kristalle. Schmelzpunkt: 112 bis 114°C

Beispiel 204

6~ i '·■ -/N- (2 , 3-Dihydroxypropyl) -N-cvclolio^ylnt! ■ '..:hylamin',)· carbonylj^-butpxyj -carbostyril. Farblose pulverföriu.ige Kristalle. Schmelzpunkt: 125 bis 128°C

Beispiel 205

6- {. 3-/N- ( 2-Hydroxyetbyl) -N- (S-liydroxycyclohocyl) ·- aii'iinociuijoiiy.ly "L'¹'-' ·1·">'Ύ J -crtirbu;; i.yj' I J

^Γ ·.-■ .. ■· ' - 18.1 -

490

3049858

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 220 bis 224⁰C-

Beispiel 206 /V ■ ■

4- {. 3-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyGlohexylaminocarbonyl/* propoxyj -carbostyril. ^v: -■.■:■■

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 176 bis· 1.78°C

It

%,· ,!ft I It *

T >

• *

Bei .spie.' 207

4-Methyl-6~ {_: 3-/N- (2-hydröxyethyl) -W-cyclohe-xylamino- ^:carbony.'L/-propoxyj -carbostyril.

Farblose nadelförmige Kristalle. .; ■

Schmelzpunkt: 171 bis 173°G . ' · -

Beispie ί 208 ■ , ' .

1-Γthy 1-6- {. 4-/N- (4-hydroxybutyl) -N-cyclohexylmethylamirioca rbony^-butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril. Farblos j sirupöse Substanz. _; ;_:
Schmelzpunkt:'. - ,.

- 1Q5 -

3049359

.4 ^f Yf

Λ — 1

IR-Absorptionsspektrum:V cm (unverdünnt): 1620, 1670

Elementaranalyse (%):

Berechnet: C 73,26 H 9,56 N 6,33

Gefunden : 73,42 9,41 6,21

Beispiel 209

Zu 100 ml Isopropanol wurden 2,0 g 1-Allyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 1 ,8 ml DBU gegeber.. Das Gemisch wurde unter Rühren -rückflussbehandelt und 4,2g 4-.Cyclohexyl-1 ~ ^-bromobutylpipercizin v;urden zugegeben, liaeh der Zugabe v/urde das Reaktionsgemiseh weitere 8 Stunden unter Rühren rück.f lvissbehaade.lt unc;. da;ui konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde ra.it Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer 1N wässrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen: und ,dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert, j Der erhaltene Rückstand _{: v;} wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt :.

(das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform: Methai io] '- 20; i.(V/V)). 3,5 g 1~Allyi-ß/3--

(4-cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl) -propoxy_/-3 ,A-dihydrocarbostyril v;ürden in Form einer farb].oBe]) sirupösen Substanz erhalten. ■■■ .

Λ ~* 1

IR-Äbsorptionsspektrum: V cm (unverdünnt): 1645, 1680

- 186 ~

3049359

Elementaranaiyse (%):

Berechnet: C. 71 ,04 H 8,84 N 9,56

Gefunden : 70,95 8,61 9,72

Beispiel 210 ' ■■■:,'. .■■.. \

Zu 100 ml Isopropanol wurden 1 ,6 g'6-Hydroxy-3,4- _:'\.■>.;■: dihydröoarbostyril und 1,8 mlpBU gegeben. Das Gemisch ; · wurde unter Rühren rückflussbehandelt und 4,2 g 4- .%,,-' Cyclohexyl-1-J^-bromobutylpiperazin wurden zugegeben, 1 Nach der Zugabe wurde das Reak.tionsgemisch weitere
8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und dann
konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit
Chloroform extrahiert und die;'Chloroformschicht ■>■·■· wurde mit 1N wässriger NaOH-Lösung ,und fesser gewaschen. u;;d dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrock·^ net. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die .';V Mutterlauge konzeiitriert. Der erhaltene Rückstand ' wurde durch Kieselgcl-Sciulehchromatografie behandelt ■ , (das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chlorö form:Me\..hanol - 20:1 (Volumen/Volumen)). Man erhielt .. 2,8 g 6-/3- (4-Cyclohexyi-1 -piperazinylcarbonyl) - '■'■'..-propoxy_/-3, 4-dihydrocarbostyril in Form einer f arbiosen;;^s hadelförmigen Substanz. Schmelzpunkt: 133 bis 134°C.. ,^r

In a.iir:l,..cher "weise wie in Beispiel 210 erhält man die
Verbind-ingen in den Beispielen 211 bis 216 wie folgt: ^:·

>:ύΜ

;ί *" "' --ft¹·^^ ■

- 187 -:

■■si·:

,'rif '/

Beispiel 211

6-/3- (4-Pheriyl-1 -piporazinylcarbonyl) -propoxy/· carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 202,5 bis 2O3,5°C

Beispiel 212 r

6-/3- (4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl) -propoxy_7"3 , 4-dihydrocarbostyr.il.

Farblose nadelformige Kristalle.

Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C

213

6-/3- (4~Phenyl-1-piperidylcarbonyl) -propoxyj⁷-carbostyril. · . . . Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 190 bis 191⁰C

Beispiel 214- ' . ■

6~/3- (4—Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl) ~proppx>]~axr\jostyril.

- 18 8. -

3 04 SMt

Farblose prismenförmige Krista].le.
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C

Beispiel 215 . ■ ' ■ ' ■ . ■

6~Z"3- (4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl) -pröpoxyj⁷-carbostyril. "' :\

Farblose ntidelförmige Kristalle. :

Schmelzpunkt j 184,5 bis 186/O⁰C

Beispiel 216

■6-/3- (4--"Ben'zyl-1 -piporidylcarbonyl) -propoxy_7-carbo-

styxil. ■■.'■■■■■

■ ■ ■ ■ ^ · ■ ■ Farblos·: nadelförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 145 bis 14 6°C

ι 1

1Ί

Beispiel 217 ' ', ■ ". ^::

;1 ,0 g 6·· {.3-/N- (2-Hydroxyethyl} -N-cyclohexylamino- . ' carbony:_:7-2-propenylOxyJ -carbostyril V7urden in 50 ml Methanol gelöst und dazu würden 0,1 g 5 %-iges PaIIa-- ^:·-,\. diu:'ii-au.^r>Kohle. gegeben. Das Gornisch wurde katalytisch ^: ■] bei Raumtemperatur unter Atmosphärendurck'von 5 Stünden :. hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung·wurde der

■■■- .*,!·■

- 189 -

With aW.t >'rjL *^ft .-

13S

Katalysator abfiltriert und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Petrolether umkristallisiert:. Man erhielt 0,8 g 6- \_ 3-/ß~ (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril in Form von farblosen nj.delförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.

Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 217
erhält man die Verbindungen der Beispiele 218 bis 253 Wie folgt:

Beispiel 218

6" ί 3~/W~Ethyl-N- (3-pyridyl)'-amihocarfoonyl/r-propoxy J carbcstyril. .

FaJb¹OSe nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 148 bis 1,49°C : _:

6- { 3-/N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyiy-propoxy J carbostyril. ■ ■ .,.

Farblose nadeiförmige Kristalle. . .

Schmelzpunkt: 148 bis 149^GC . ;

1⁽JÜ

3048919

Beispiel 220

6- { 3-/N-Methyl^N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril.. ' ■
Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 169,5 bis 1 7.1⁰C

1 ·

¹ i

Beispiel 221 . \

6- { 3-/i\""Methyl~N- (2-tetrahydropyrany!methyl) -aminocörbony17-propoxy} -carbostyril.

Farblos· yranularo KrInlalle. .

Schmelzpunkt: 150 bis 1ST,5⁰C

Beispiel 222

8~ ί^-/K-Methyl-N-(2-tetrahydropyrany!methyl)-aminocarbonyl/~propoxy.} -carbostyril. ■ =

Fa.) !-..Ior, ■ naclelf örniige Kristalle. Sci.:_iielz..-.üi-.};ti115-_/5 bis 1 1 7°C

Beispiel 223

i 6~ ί 3-/T\'-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -amino-

carbonyl/-propoxy3 -3,4-dihydroGarbostyril.

- 191 -

ι _t

r#r^::#l·

3049950

Farblose prismenförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5°C

Beispiel 224

5- { 3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxy j -3, 4-dihydrocai"bostyril. Farblose nadelföz*mige Kristalle. Schmelzpunkt;: 130 bis 131 ,5⁰C

Beispiel 225

6-/N-Ethyl~N-(3-pyridy!methyl)-aminocarbonylmüthoxy/· 3, ^-dihydrocarbostyril. .. Farblose nadeiförmige Kristalle,

Schmelzpunkt: S2 bis 84°C

;j ' Beispiel 2 26 ;_:

6- { S-Z'N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -aminocarbcnylj^-pentyloxyj -carbostyril. ; '. Farblose nadelförrnige Kristalle./ Schmelzpunkt: 81 bis 83⁰C._; -J ■

- 192 -

Beispiel 227

6- (.3-/N-EtITyI-N- (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl_/-prop-

■Qxy J -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle.

Schmelzpunkt: 145 bis 147°C

Beispiel 228

6- \ 3-/Ri-Methy 1~N- (2-tetrahydrof ury!methyl) -aminocarbonyiy-propoxy 3 -carbostyril.' Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C ■'

Beispiel 229 : ■ ■. ■, ■ ' .':

6- \ 3~/ - (2-Hydroxyethylj -N-cycloliexylaminocarbonyl/¹-prcpoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. i Farblos··.; nadeiförmige Kristalle. '^: ' ■ ■

Schnelzpunkt: 139 bis 141,5°C

Beispie; 230 _: . .

5- {_ 3-/1)- (2-Hydioxyethyl) -N-cyclohexylamincarbonyl/-propoxy^ -3,4-dihydrocarbostyril.

- 193 -

> ¹I ι

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 130 bis 131,5⁰C

Beispiel 231

6- {3-/N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl^- propoxyi -3,4-dihydroGarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 132 bis 133°C

■ ♦

• * 1» β

I it 9 ■

Beispiel 2 32

6- {-3-/K- (2-Bydroxyethyl) -N-cyclooctylaminocarbonyl/·· pr.opoxyj -3 , 4-dihydrocarbostyril. Farblose pulverförraige Kristalle.

o.

Schmelzpunkt: 104 bis 107 C

Beispiel 23 3 .

6-*■;■{. 3-/Nt-. (2-H ydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbony],/-propoxyj -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. 'Schmelzpunkt: 201 bis 2O3°C

.- 194 ~

3043953

Beispiel 234 ' ''[-: ; ■■',

6- \ 3-/N-:(4-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyj -carbostyril. ■ ϊ.

Farblose pulverförmige Kristalle. ' '

Schmelzpunkt: 153 bis 155°C

Beispiel 235 ■-",-■

6- {_4-/ϊ\'~ (2-Hydroxypropyl)-N-.cyclohexylaininOcarbon.yiybutoxy !l -3,4-dihydrocarbostyril. ■ ,

Farblose nadeiförmige Kristalle. _: :.

Schrr.elzi'unkt: 12O_f5 bis 122,5⁰G _: ; . ^;

BeisDiel 2 36

6- ^4--/H- (2-Kydroxyethyl) -N-cyciohexylaminocarbony]^/-butoxyj -3 ,4-dihydrocarbostyril,, Farliloso pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 122 bis 123,5⁰C

Bei spie. 2 37

6- { 4-/11- (2-Iiydroxyb.utyl.).'*N-.cyclohexylaininocarbonyl/-butoxy^ -3 , 4~d.ihyarocarbGstyr.il. ...

- 195 -

■ ■■: *i

ι >ί

..■■■.■%■

3049859

Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93^QC

Beispiel 238

6- {_ 4-/M*- (2,3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-·, ,-3,4-dihydrocarbostyril. ,,

Farblose prismenförmige Kristalle
Schmelzpunkt: 112,5 bis,113,5^oC

Bexspiel 239

6- 14-^H-- (2-Hydroxybuvyl) -N-cyclopenty.laminocarbG.-.y." buto-yJ -3,4-dihydrocarbostyril.
Färb öse /nadelförraige Kristalle. ■

Schmelzpunkt: 102 bis.103⁰C, ^; '

Beispiel 240,

6-1 4-/.N-(2r-Hydroxybutyl) -N-cyelohexylarninocarbonyl/-buto\y j, -carbostyril. .

Farblose^ pulverförmige Ktistalle. ■.'·■■. Schmelzpunkt: 127 bis 12 8,5°C

- 196 ~

304SSfI :"■*■ .;

Beispiel 241

Schmelzpunkt: 138 bis 14O°C

Beispiel 242

BeispieJ. .2 4 3

6- {_5-/N- (2-Hydro>:ybutyl) -N-cyclohexylarainocarbonyl/"-pentyloxy ] -3 , 4-dil-iydrocarbostyri.l.
Farblosi.. pulverförniicjo Kristal.Lg .
Sch;.i;l?i>unkt: 9 8 bis 100°C

Bei spie 2. 244

7- {-3-/N- ( 3-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyj -3,4~dihydrocarbostyril.

- 197 -

i| : 6- {4-/N-(2, 3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyjl/-^ 'l."^: <■■'■?!$ . ■ butoxy^i -carbostyril. . -■' _; / , )" ¹^

Farblose nadeiförmige Kristalle. ,-, _t

6- \_4-/Κ- (2-Hydroxybutyl) -N-cyclooctylarninocarbonyly- ^:; , . :.">;■/. s?^: |

butoxyj -carbostyril. '..·■■■:· ;■." .p

Farblose pulverförmige Kristalle. .. ^; \'_ ," ... |

Schmelzpunkt: 86 bis 89°C . .■ ι .,V ^l

UiP .--ί

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 140 bis 142-⁰C

Beispiel 245

6- (,4-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-cyclohexylaminoea.irbonyl/-butoxyj -carbostyril. . . ■..

Farblose granuläre Kristalle.

■C.O,

Schmelzpunkt: 134 bid 135 C

Beispiel 246

6-- { 4-/N-Ethyl~N-· (2~tetr:ahydropy.rany!methyl) -amine carbonyl/-bütoxy J -3 , 4-dihydrocarbost.yril. Farb.los,e nadelförrniye' Kristalle.

Schrrielzpunkt: 87 bis 88,5⁰C

Beispiel 247

6t" 1 4-/N^Propyl-N- (2-teträhydropyranylmethyl) -aminocar'bonyl7-butoxy j -3 , 4-dihydrocarbostyril. · Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 77 bis 79,5⁰C. . :

*■■

1:

3Q499SS

Beispiel 24 8

6- -{_4-/N-Butyl~N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -amino- \ carbonylZ-'butoxy j ~3 ,4-dihydrocarbostyril. " Farblose nadeiförmige Kristalle;. . ^lji. ϊ

Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,'5⁰C ^:

Beispiel 24 9

6- \3-/N-(2-Hydroxyethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)- ·* ·

aminocarbonyiy-propoxy} --carbostyril. . ^! :···ϊ» Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 17 7°C '

Beispiel 250

6- {.4-/Iv- (2~Hydrpxyethyl) -N-- (j-yridy!methyl·) -aminocar!:.onyl7-buto:-:y j -3 , 4~d.i.hydrc. carbostyril. .; E'arJjlose nadeiförmige Kristalle.
.■Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C ^

6- 1 4-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-- (i-tetrahydropyrany!methyl) aminocarbonyV-buto.xy 3-3 ,4-dJ hydrocarbos hyril.

- 199

Farblose nadeiförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 117 bis 118,5⁰G

•200 -

3049351

Beispiel 252 . . .■ _: ■■ ■ .:} X. #£#; p

6- {_ 4-/N- (3-Hydroxypropyl) -N- (2-tetrahydropyranylmethyl)- ; k, aminocarbonyl/-butoxy /j -3,4-dihydrocarbostyril. «^r'^;. ΐ

Farblose nadleförmige Kristalle.; . ^{; ;}" J '.«* . β

Schmelzpunkt: 98,5 bis 1OO°C . ■ 1 I Ϊ

Beispiel 253 ' "■■.;,. \' j

6~ i 4-/K- (4-Hydroxypropy.l) -N- (2-tetrahydropyranylmethyl} - j···** ^:i.':^ Wj | aminocarbojiyl7-butoxyj -3,4-dihydrocarbostyril. . . ..'.·. | Carblosc nadeiförmige .Kristalle. - · ; ^{v :}' V !

.Schn-ielzi unkt: 114 bis 1 16°C ^y- .'^::'^% '■ l \

'.'■.■

j '·..-■ Beispiel 254

Zu 100 η! ethanol wurden 5. g 6- 1 4-/N- (2-Hydroxyet;hyl) ~ N-c.yclo:.e^:ylr:l■:^thylamino^:arbonyl/-2-.butenylaxyJ-3,4-dihydrorarbostyr.il und 1 g 1 %-iges Palla,dium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch unter einem Atmosph^re-ndurck bei Raumtemperatur während 5 Stunden hydrier;.. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der \' ^: KatoIys: tor abfilcriert und das Filtrat konzentriert. ■■ '■';, ■ Der «rhi. Itenc; Rückstand wurde aus Ethylacetat-Petro.lether ui.kristallisiert, wobei man 4,2 g 6-{4-/N~(2-Hydroxyuthyl) -N-cyclohexylmö.t'hylaminocarbonylJ'-butoxyj .3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen tafelförmigen

- 201 -

'M

Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.

In ähnlicher Weise v/ie in Beispiel 254 erhält man die Verbindungen der Beispiele 255 bis 273 v/ie folgt:

Beispiel 255

2-/N- (2-Hydroxyethyl) -N-phenylaminocarbonylmethylJ⁷-carbostyril. ■

Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 162 bis 165°C

eiin iel 256

6- f. 3-/ΪΊ- (2~Methoxyethyl) -N-cyclahexylaminoca.i'bony 1 ~' propoxyj -carbostyril. , Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 14 2,5 bis 143,5°C

Beispiel 257

6- X 3-/N- (2-Kydroxy—1 -methylpropyl) -N-cyclohexylarainomethylcarbonyl/~propoxy.l -carbostyi"!!. Farblose nadelförmige Kristalle. /Schmelzpunkt: 179,5 bis 181,5°C

Beispiel 258

6- { 3-/ΪΙ- (2-Hydroxyethyl) ~N-butylaminocarbonyl/ propoxy\ -carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle. · Schmelzpunkt: 153 bis 154°C

Beispiel 259 \ . ; . . ' ,

6~ ■[ 3-/Tl-Di- (2~hydroxyethyl) -aminocarbo^;nyl7-propoxyj

carbostyril.

:Farblose nadeiförmige Kristalle.

■Schmelzpunkt: 122 bis 123, 5°C

' '"■- K, -■ -U- '■■ ■■■£·■;"!	.. :■'*" >■ ■ -' '.■■"	"M
	■/■■-" * -.■ J-:jV-,	*■¥■
		- ■ λα/) ^
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	' ** .." ** ■ -'

Baispiel 2 60

6- 1 4-/N-(2-Kydroxyethyl)-N-phenylaminccarbonyl/· but oxy j -3 ,'l-dihydrocarbostyri.l. Farblose nadelf örm.i ye Kristalle. Sci::;;elz .ninkt.: 113 bis 1 1 6"°C

Be2spie ί 261

6- {4-/N-(2-Hydroxyethyl)rN-benzylaminocarbonyl/ butoxyj -3 , 4-d.ihyGrocarbostyril.

A:

- 203 -

ί;. J5?i.^:*'"'.;f, 'Sftsii.^ii;^'CtStsi^Wr^

10$

Farblose pulverförmige Kristalle, Schmelzpunkt: 91,5 bis 93°C

Beispiel 262

6- i 4-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl7"-butoxy J -3 , 4-dihydrocarbostyril. Farblose tafelförmige Kristalle. Schmelzpunkt:. 123 bis 125°C

l 263

6_ ^ λ_^3τ_ f 4-Hydroxybutyl) r~N~cyclohexylme-thylä.-.;in carbonyl_7-butc>;y } -3 , 4-dihydrocax*bostyj:il. FarLJcsc nti.de.lfc-rr.iige Kristalle. SchiTR Izpur. α·: 1 19 bis 1-20/5⁹G

2o4

6- { 4//H - (2-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylaminocarbonyiy· büto:ι J -3,4-dihydrocarbostyril. ' l^. se nc del förmige Kristalle.

SclireJ 'punkt: ■ 123 bis 125°C

- 204 -

■■■■!""■■■ίΐ "

ZiO

3Ü49SS9

j Beispiel- 265

6- { 4-/N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylarninocarbonyl/-, butoxy^ -carbostyril. ^!

• ■■ -■ »·

Farblose nadeiförmige Kristalle. .;■;.· ;·-,;>;; Jj

.Schmelzpunkt: 107 bis .109⁰C ^:, ■* '?*'

Beispiel 266

^l>U# '■ ■ ■ ■ _ ■ ' ' ■■ ■ .:.

ι -■.'■■■■■■■^Γ · ■■■■.-.

V ■ ■ ■ -

6- { 5-/Tl- (2-Hydroxyethyl) -N-benzylam.inocarbo.nyl7

! . pentyloxy3 -3,4-dihydrocarbostyril.

'^! ■ ·.·■■■■■■ . ■ ..■■. .' ' . ■ ',, Farblose pulverf örmi.ge Kristalle.

]'■'. Schmelzpunkt: 93,5 bis 95^;,5°C

■y .	·■'■'. ; 'i
	» m «"''.· - ti *: ,·■ »* * |·:
	·*···*■ ·' * .-' ' ... :·
	,· ,);■■
■-!
■Ά

Beispiel 267

6- t 3-/N- ( 2-Benzoyloxyethyl) -N-cyclohexylarninocarbonyl/-propoxy.j -carbostyril.

Farblos·.: nüdelförmige Kristalle. / ;

i.üLolx-.-unkt: 94 bis Sl⁰LV- ' . ■ ■ '. ■■{■■:

Bc: :.:wic 253

6- { %-£::- (3~Acety].oxypropyl) -N- ^-tetrahydropyranyl- .; .. methyl) --ar.iin.ccarbc-nyl7~butoxy j -3 ,^-dihydrocarbostyril:.

* f

ZH

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C

Beispiel 269

6- { 4-/Ji- (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylmethylarainocarbonyl_7-butoxyj -3 ,4-dihydli'ocarbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 112 bis 114°C

Beispiel 270 .

6~ ί ^ä- "D$~ (2 / 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylme^hylavuinocarbonyi_7-butoxy3 -carbostyril. Farblose pulverförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 125 bis 128°C

Beispiel 271

' 6- { 3-/N-(2~Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl) aminocar^)onyl_7-propoxy5 -carbostyril. Farblose 'pulverförmige Kristalle.

o.

SchrnelÄpünkt: 220 bis 224 C

- 2OG -

Beispiel 272

4- {_3-/W-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl/-propoxyi -carbostyril.

Farblose nadeiförmige Kristalle. .. '-

Schmelzpunkt: 176 bis 178°C

Beispiel 273

4-Methyl~6~ i 3-/N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylcarbonyl·^- propoxyj -carbostyril. ;

Farblo£2 nadeiförmige Kristalle. i ■

Schmelzpunkt: 171 bis 173°C '

Beispiel 27 4.

1 ,0 g 6-/3-(4~Phenyl-1-piperaziny!carbonyl)-2—propenyl,'- i oxy_7~c£·:rbostyril' wurden in 50 ml Methanol gelöst und ^; '■ da su v;·.. uden 0,1 g 5 %-iges Palladium-auf-Kohle gegeben/' Das Gcrf.Lsch wurde bei Raumtemperatur unter einem Atmos-·'· ·. phärenourck während 5 Stunden katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator ■ _:; abiiltr-^:.ert und das Filtrat wurde durch Destillation unv.-?r \ ;ri;iinderter,i Druck :2ur Trockne' konzentriert... ,;■':, Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Petrol- ;;.■ ■ether /uinkristal.lisie.rt, wobei man 0,75 g 6-/3- (4-Phenyl-1-piperazi.3iylcärbönyl)-propoxy_7-carbostyril in Form

- 207 -

30Λ9959

farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 202,5 bis 203, 5°C.

! ■ ■

... ' ¹J

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 274 erhält man die Verbindungen der Beispiele 275 bis 280 wie folgt:

Beispiel 275

6-/3-(4-Cyclohexyl-i-piperazinylcarbonyl)-propoxy/-carbostyril. ,

Farblose nadeiförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 184,5 bis 186°C

Beispiel 27 6

' 6-/*3- (4~Phenyl-1 -piperaainy.!carbonyl) -propoxy^/'· > i, 4-di.hydrocarbostyr il. ^; ._: ■

jKarb.) oise nndelfürrnige Kri.stal.lG.

Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C

Beispiel 277

6-/3- (4-Phanyl-i -piperidylcarbonyl) ~propoxyj/~carbostyril.

3049119

Farblose nadeiförmige Kristalle Schmelzpunkt: 190 bis 191 C

Beispiel 27 8

6-/3- (4-Benzyl-i-piperazinylcarbonyl) -propoxy_/- . ;*.*.i^ carbostyril♦ ; \ ^;;.*i_Ci;,-

Farblose prismenförmige Kristalle. Schmelzpunkt: 174,5 bis T75,5°C

Bei, :.;-ie?. 27 9 ' ' .

6-/3- (4· Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl) -propoxy/" 3 , 4-dih;, drocarbostyr.il.

Farblos;· nadelförrai.ge Kristalle. .

Schmelzpunkt: '133 bis' 134°C . _;

·* ■ . ■

Beispie.i 280

6-/3-(4-Benzy.l-1-piperidylcarbonyl)-propoxy_/-carbo-

Farblos·· nadelföxT.vige Kristalle. Schmelzpunkt:· 145 bis 146°C.

Claims (1)

1. Beansprucht wird:

   Ein ckrbostyrilderivat und dessen Salz der allgemeinen Formol (1)

   O-A-CON,

   (1)

   ■■*■ ü ι . . ■

   worin R ein Wasserstoffatom, _:eine Niedrigalkyl-

   gruppe, eine Niedrigalkenylgruppa oder eine Phenyl

   niedrigalkylgruppe ist; R ein Wassei'stoffatom,

   • · · . .
   'eine Nieäricralkvlgrunpe öder eine Gruppe der Forme

   -O-A-CON,

   Ulli

   /worin A eine■ NiGdrigalkylengrunpe, R"" ein;·:: Nicdriyalkylgruppe, eine Hydroxy--n.iedr.iga.lkylgruppe, eine Niedri:/alkanoyloxy~niedrigal:ky'lgvuppe odnr eine.- Benzoyloxy-niedrigaikylgruppe ist und R* eine C, .. _Q~. Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann, eine C. ...-Cycloa Iky.vi-n i.edri. ga Iky !gruppe, eir>p Phenylgruppe, eine Pner.yl-niedi'igcilkylgruppe .dar; v^enigstens, einc'^ liiedrigalkoxygruppe als Substituenten irn.Phe-¹ ■nylrirvc haben kann, eine Wiedriga.lkylgrup); ο, die wenigstens eine. Hydroxylgruppe als Substituenten haben

   - 210

   kann, einen heterozyklischen Ringrest oder eine ; : Niedrigalkylgruppe mit· einem heterozyklischen Ring- ^; ■ . ■. rest als Substituenten bedeutet; wobei weiterhin R ,..' .--.""- ..'· R⁴ und das benachbarte,;Stickstoffatom"sowie mit .·. . ^:; oder ohne ; einem weiteren Stickstoffatom eine Gruppe ^:; »_λ .;■■».

   ' ' ■·■■■■■·. i '■ . ■'%'*{" »*'■«·.

   der Formel ν ■·/ ^¥ ·.·

   -N 'B-R

   5 ■■■ ■ ■ _■-!·.■■·

   bilden kann (worin R^ eine Pheny!gruppe, eine C_ ._- Cycloalkylgruppe oder.eine Phenyl-niedrigalkylgruppe ist; B eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom be-(.liiut· :X,)J ; die Kohlenf-i'töf f-Kohl^nstoi'fbindung zv/ischen der .)"- und 4-S-teliurig in dem Carbo;.;V.}>rilskelett eine^: Eini: ioh- oder Doppelbindung ist; die Substitutions-

   ■ ■ ■ -

   stelj-ung der Gruppe der Formel ;

   -O-Ä-GON'

   in 5-, .6-, 7- oder 8-Steilung im Carbostyrilskelett

   se.-':η kr:.nn: wobei, wenn die Grnnpe der Formel . ■ '

   -0-A-CON

   in dor 5-, 6-, 7- oder S-Stellung im Carbostyril- .

   ■ska 1 .'tt substituiert ist, dann R ein Wasserstoff--

   atom oder eine Niedr:'.galkylgruppe bedeutet; alter-'

   di
   3

   nativ, wenn R^J eine Gruppe der Formel

   . ♦ ■ ■ ■ ' . . R

   -O-A-.CON

   \.4

   ist, dann die 5-, 6-, 7- und 8-Stellung in dem Carbostyrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht mit einer Gruppe der Formel ;

   -O-A-CON

   substituiert sind; und wenn R eine Niedrigalkyl- *. ., gruppe bedeutet, dann R weder eine C₃__₁₀-Cycloalkyl- .,.. gruppe, C₃_₁₀-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe noch '··>·

   eine Niedrigalkylgruppe bedeutet. ; . ··!..■

   Carbostyrilderxvat geraäss Anspruch 1, worin R eine» Kydroxy-niedrigalkylgruppe, eine ,Niedrigalkoxyniedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoy.l.oxy-niedrigalkylgruppe oder eine BenKoyloxy-niedrigs.lkylgruppe bedeutet. . ■ .

   Carbostyrilderivat geraäss Anspruch 1, worin R"¹, R und das benachbart?; Stickstoffatom sowie mit odar ohne einem anderen Stickstoffatom eine Gruppe eier Formel ■

   (worin R und E die vorher angegebenen Bedeutungen haben), bildet.

   Curbostyrilderivot gemäss Anspruch 1, worJη R' cine Niedrigalkylgruppfc: und R ein }H.-;tero:-:yklischa£" Rlng-i rest oder eine Niedrigalkylgruppe mit eine·;:! heterocyclischen Ringrest' bedeutet.

   - 212 ~

   111

   5. 6~^3-/Ν- (2-Hydroxyethyl')'-N-cyclohexylaminocarbonyl7-.

   propoxy\ -carbostyril. .

   6. 6- i3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N^wcyclohexylaminocarbonyl7-propoxy \ -3,4-dihydrocarbos.tyril. . -

   7. 6- l3-/N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl7~propoxy \ -carbostyril.

   ■ 8. 6~ I 4-/N- (2-Methoxyethyl) -N-cyclohexylaniinocarbonyl/-butoxy \ -carbostyril. ■

   9. 6~. {. Ί-/N-- (2--Hydroxybutyl) --N-cycloliGxylmethylaininocarbon.\'l/-butoxy \ -3 , 4-dihydrocarbos.tyril.

   10. 6- { 4 -/N- (Hydroxybutyl) -N- (2-tetrahydropyrauiyiraethy.l) aminocnrbony ly'-butoxyj -3 , 4-dihydroca^;rbostyri 1.

   . 6- { ■'■-/N-( 3--JiCety..loxypropyl)-N-( 2--tetrahydropyranyi-.. methyl) -aiuinocarboiiy !/-propoxy ^ -3 , 4-dlhydrocarbo~ styril.

   ~\'?.. Ci-£ 3-/N-( 2-Benzoyloxyethy.l)-N-cyclohexylaminocarb. nyl/-propoxyj -carbostyril.

   3. 6-/3- (4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl) -propoxy_/-

   carbC'Styril. ; ' .

   ta ' m

   m - ■ '- <i

   . 6-/3- (4-Phenyl-i -piperazinylcarbonyl) -propüxy_7" carbostyril. ■

   - 213 -

   im I¹W

   15. 6- {.4-^4-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino— carbonyl/-butoxy \ ~3,4-dihydrocarbostyril.

   1.6. : 6- { 3-^N™ (2-Hydroxybiityl) "N-cycloheixylaminocarbonylJ-propoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril.

   17. 6- t 4-,/N- (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl7~butoxy } -3,4-dihydrocarbostyril.

   18. 6- (.4-^N- (2-Hydroxyethyl) -N-phenylaminocarJ.-onyl/-butoxy \ -3,4-dihydrocarbostyril.

   19. '6- {_ 4-^N- (4-Hydroxybutyl) -N-cyclohexylarainccarbonyl/- :****· butoxy ^ -3 , 4-dJ.hydrocarbostyril.

   :|20. ^: 6-^4- { U- (2-Hydroxybutyl) -N-cyc.löhexylarair) .carbor.y] I ■-butoxy/-3 , 4-dihyürocarbÖstyrd.l.

   2¹] . ... 6■■■/_.?>- { W-( ^--JJydic.xybui/yl)--N-cyclohoKy 1.cini-i η·'CarLonyl j -: propoxv/ -3,4 - dihydr ocarbos tyr.il.

   22. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyri.lderj.vates der allgemeinen Formel O) ' ί

   0-A-CON

   (1

   . S¹

   i:

   214 -

   i;

   UO

   3049158

   worin R

   R²,

   R³," R⁴

   A und die Kohlenstoff-Kohlen

   stoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel

   -O-A-CON

   R-

   die gleichen wie in Anspruch 1 sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Carboxyalkoxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2·)

   0-A-COÖH

   worin R und die Koh.lenstGff--Kohlensto.ff -Bindung. zwi-* sehen der 3- und 4~Steilung im Carbostyrilskelett die

   2'

   .gleichen wie in Anspruch 1 sind; R ein Wasserstoff-

   ■'■* atom, eine Niedrig.alky!gruppe oder eine Gruppe der Forme1 "O-A-CöOH (worin A die vorher angegebene Ee- ' ■ deutjng hat) bedeutet; und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel. -0-A-COOH eine der 5-, 6-, 7- oder 8-Steliung im Carbostyrilskelett ist; wobei, wenr. die Gruppe der Formel -O-A-COOH in der 5-, 6-, 7- ο Λ-r 8-Stellung in dem Carbostyrilskelett substi^i

   2' "

   tu.Io t ij;t: , dann R" ein Wasserstoff atom oder eine

   ■ i2 " ■ Niedrigalkylgruppe bedeutet und alternativ, wenn R eine Grupv-o der Formol -O-A-COOH bedeutet, dann die.

   215^;- :.

   t ι

   - 3*5 -

   fei hi

   5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen in dem Carbostyrilske-■lett Wasserstoff atome sind und nicht mit einer Gx'uppe der Formel■'-0-A-COOH substituiert sind

   mit einem Amin der Formel (3)

   _V3

   HN

   ■R"

   R"

   (3)

   3 4

   worin^;R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben , umsetzt.

   23. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilaeriva-■tes der allgemeinen Formel (1), dadurch g e k e η η ze i σ h η e t , dass man ein Hydroxycarbcstyrilderivat der allgemeinen.Formel (8)

   Λ « i*

   (8)

   worin R ■ und die Kohlenstoff'-Kohlenstpff-Bii: sehen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyi

   2 ti

   die gleichen sind wie vorher angegeben, R\
   serstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder e Hydroxylgruppe bedeutet und die Substitution) der Hydroxylgruppe eine der 5-, 6~/ 7— oder lung en in dem' Carbostyrilskelett ist, v/obei, Hydroxylgruppe, in der 5-, 6-, 7- oder 8-Ste.l dem Carbostyrilskelett substituiert ist, dar E! ;.· OJ/f-'-· Im ' Ί: i,i'h-'in orliM.: ij.i.hn' H I Ki(Ij,:;). ',ι.;ι .Xk γ I¹J r üy.'P:

   dung zwiilskelett ein Wasine

   sstellung 8-Stel;-wenn die

   lung in

   2"
   η R ein.

   bei' ut&ti'

   - 216

   3Ö49S59

   ■ 2" ■

   und alternativ, wenn R eine Hydroxygruppe bedeufet., dann die 5-, 6-, 7- und 8-Stellungen in dem Car

   ■ . ■ ■ ■ .■■■

   bostyrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht mit einer Hydroxygruppe substituiert sind,

   ■ ■ . ' ■ ■ ■'■■

   ■ ■

   mit einem Alkanamxaderivat der Formel (9)

   X¹ -A-CON

   worin R ,. R und A die vorher angegebenen Bedeutungen ' · ·,· haben und X' ein Halogenated, eine Alkansulfonyloxy- .;..„;„ gruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsuli'or.yloxygruppe bedeuten,^; in Geyenv/art einer basischen j Verbindung .um?.:et:;t. ....... ■

   24. Versal r.en zur Herstellung eines Carbostyrilderivates der allgemeinen Formel (1), dadurch g e k e η η zeichnet, dass man ein Carbostyrilderivat der allgen-ieinen Formel (11)

   0-M-CON

   (11)

   - 217 -

   worin R und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbosty.i i Iske.let t die gleichen wie vorher angegeben sind; R* ein Vias·- serstoffatoAi, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppr.: der Formel

   -,3

   .R'

   -O-M-GON

   3 4
   (worin R und R die gleichen Bedeutungen wie vorher. angegeben haben; M eine ungesättigte /vlkylengruppe be deutet) ist; und die Sübstitutionsstellung der Gruppe der Formel .

   A
   R"

   ei ?ie in der 5-, G-, 7- oder 8--ίί teilung .in": C. srbos; ,yril sicclett ist unci v?obei, wenn'die Gruppe der r'ormeJ.

   -O-M-CON

   in der 5·-, 6-, 7- oder S-Gtellumj. in clou Ca-:bo:; '//ril-

   2 " <
   skelett substituiert iot, dann R" . ein Was.-jere; L.of f -atc:n oder eir:c ^iedrigalkylgruppe bedeutet, und alte: nc; ui ν, v/ei;i. k* eine Grupoe der f'oriiie.l . · -

   --0-M- CON

   boden I oA , dann die Ij-, G--, 7- oder 8-S Loll ungen im Carbos l:yr:i Ί skelett Wasserstoff fntome sind und. nicht durch Gruppen dear Formel

   κ³

   -O-M-GON

   substituiert sind, reduziert. ■

   25, Eine, pharmazeutische Zusammensetzung für die Prophylaxe und Behandlung von Thrombose, enthaltend als i'.ki.ίνε-ι Bestandteil ein Carbostyrild.eri.vat der aiigeriüir·· v. Formel. (1) gemäss Anspruch 1 . '.