SE461147B - Karbostyrilderivat och farmaceutisk komposition innehaallande dem - Google Patents

Karbostyrilderivat och farmaceutisk komposition innehaallande dem

Info

Publication number
SE461147B
SE461147B SE8102690A SE8102690A SE461147B SE 461147 B SE461147 B SE 461147B SE 8102690 A SE8102690 A SE 8102690A SE 8102690 A SE8102690 A SE 8102690A SE 461147 B SE461147 B SE 461147B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
dihydrocarbostyril
group
propoxy
lower alkyl
crystals
Prior art date
Application number
SE8102690A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8102690L (sv
Inventor
T Nishi
T Tanaka
K Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of SE8102690L publication Critical patent/SE8102690L/sv
Publication of SE461147B publication Critical patent/SE461147B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

461 147' lO 15 20 2 hjärtmuskdkontraktionsökande effekt (positiv inotrop effekt), antiulcereffekt, hypotensiv effekt, blodflödeshöjande effekt i hjärnan, antiinflammatorisk effekt, dissocierande effekt på blodplättsklumpar och trom- boxan-A2-antagonism, och därför är de användbara som profylaktiska medel och behandlingsmedel för trombos och embolism, såsom hjärnapoplexi, hjärninfarkt, hjärtmuskelinfarkt; förbättrar blodflödet i hjärnan, antiinflammatoriskt medel, antiastmatiskt medel, hjärt- stimulerande medel, hypotensivt medel och fosfodi- esterasinhibitor. Vidare har karbostyrilderivaten med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande upp- finning låg toxicitet och särskilt är bieffekterna på hjärtat, såsom ökning av hjärthastigheten, kardio- vaskulär hypertrofi, hjärtmuskeloro eller liknande, mycket svaga, medan de kan absorberas bra och snabbt i blodet och kan hållas relativt högkoncentrerade i blodet och de ovan nämnda användbara farmakologiska effekterna kan kvarhållas under relativt långa tids- perioder.
Enligt föreliggande uppfinning ästadkommes nya karbostyrilderivat och salter därav representerade med den allmänna formeln (l) (l) (2) 10 15 20 25 30 ' 461 147 3 vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp; R3 är en lägre alkylgrupp, en hydroxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoyloxi- -lägre alkylgrupp eller en bensoyloxi-lägre alkylgrupp; och R4 är en C3_10-cykloalkylgrupp, som kan ha en hydr- oxylgrupp som substítuent i cykloalkylringen, en C3_10- -cykloalkyl-lägre alkylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl- ~1ägre alkylgrupp, som kan ha tvâ lägre alkyloxigrupper som substituentcr i fenylringen, en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, en pyri- dylgrupp eller en lägre alkylgrupp med en heterocyklisk ringrest som substituent,vald bland pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, tetrahydro- pyranyl och tienyl; vidare kan R3, R4 och den intilliggande kväveatomen, såväl som med eller utan en annan kväveatom, bilda en grupp med formeln -N/ñB-RS , \._J/ vari R5 är en fenylgrupp, en C3_1O-cykloalkylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; och B är en metingrupp eller en kväveatom; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel~ eller dubbelbindning; 461 147' 10 15 20 25 30 35 4 under förutsättning av att när R3 är en lägre alkyl- grupp med 1-6 kolatomer så skall R4 varken vara en C3_10-cykloalkylgrupp som kan ha en hydroxigrupp som substituent på cykloalkylringen, C3_10-cykloalkyl-lägre alkylgrupp med 1-6 kolatomer i den lägre alkyldelen, en fenylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp med 1-6 kol- atomer i den lägre alkyldelen, som kan ha två lägre alkoxigrupper med l-6 kolatomer som substituenter i fenylringen, eller en lägre alkylgrupp med 1-6 kolatomer; och ett behandlingsmedel för förhindrande av trombos och embolism innehållande karbostyrilderivatet som den aktiva bestándsdelen.
Bästa sätt för genomförande av uppfinningen I föreliggande uppfinning betyder termen "en lägre alkylengrupp" en alkylengrupp som har en rak eller grenad form med 1-6 kolatomer och exemplen inbegriper metylengrupp, etylengrupp, metylmetylengrupp, tri- metylengrupp, 2-metyltrimetylengrupp, 2,2-dimetyl- trimetylengrupp, tetrametylengrupp, pentametylengrupp, hexametylengrupp, 2~etyltrimetylengrupp, l-metyltri- metylengrupp och liknande. Termen "en lägre alkylgrupp" betyder en alkylgrupp med rak eller grenad form som har l-6 kolatomer och exemplen inbegriper metylgrupp, etylgrupp, propylgrupp, isopropylgrupp, butylgrupp, tert-butylgrupp, pentylgruPP, hexylgrupp och liknande.
Termen "en hydroxi-lägre alkylgrupp“ betyder en hydroxialkylgrupp med rak eller grenad form för alkyl- gruppen, som har l-6 kolatomer, i vilken l, 2 eller 3 hydroxylgrupper är substituerade som substítuenterna och exemplen inbegriper hydroximetylgrupp, 2-hydroxi- etylgrupp, 3-hydroxipropylgrupp, 4-hydroxibutylgrupp, 2-hydroxibutylgrupp, 3-hydroxibutylgrupp, 5-hydroxi- pentylgrupp, 2-hydroxipentylgrupp, 3-hydroxipentyl- grupp, 4-hydroxipentylgrupp, 6-hydroxihexylgrupp, 2-hydroxihexylgrupp, 3-hydroxihexylgrupp, 4~hydroxi- hexylgrupp, l-metyl-2-hydroxietylgrupp, 2-hydroxi- propylgrupp, l,l-dimetyl-2~hydroxietylgrupp, l,2-di- ya 10 l5 20 25 30 35 ' 461 147 5 hydroxietylgrupp, 2,2-dihydroxietylgrupp, l,3-di- hydroxipropylgrupp, 2,3-dihydroxipropylgrupp, l,2,3- trihydroxipropylgrupp, 1,4-dihydroxibutylgrupp, 2,4- -dihydroxibutylgrupp, 3,4-dihydroxibutylgrupp, 1,2- -dihydroxibutylgrupp, 2,3-dihydroxibutylgrupp, 1,3- -dihydroxibutylgrupp, 2,2~dihydroxibutylgrupp, l,2,3- -trihydroxibutylgrupp, 2,3,4-trihydroxibutylgrupp, 2,3-dihydroxipentylgrupp, 3,4-dihydroxipentylgrupp, 3,5-dihydroxipentylgrupp, 2,3,4~trihydroxipentylgrupp, 3,4,5-trihydroxipentylgrupp, 2,4,5-trihydroxipentyl- grupp, 2,3-dihydroxihexylgrupp, 2,5-dihydroxihexyl- grupp, 2,6-dihydroxihexylgrupp, 3,4-dihydroxihexyl- grupp, 4,5-dihydroxihexylgrupp, 4,6-dihydroxihexyl- QYUPPI hexylgrupp, 3,4,5~trihydroxihexylgrupp, 4,5,6-tri- 5,6-dihydroxihexylgrupp, 2,3,4-trihydrOxi- hydroxihexylgrupp. Termen "en heterocyklisk restgrupp" betyder en 5- eller 6-ledad heterocyklisk grupp med en kväveatom, syreatomer eller svavelatomer som hetero- atomer och exemplen inbegriper pyridyl, furyl, tetra- hydrofuryl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3,4-dihydro-2H- -pyranyl, tetrahydropyranyl, tienyl, tetrahydrotienyl, tetrahydrotiopyranyl, pyrroyl, pyrrolidinyl, piper- idinyl eller liknande. Termen "en lägre alkylgrupp med en heterocyklisk ringrest som substituent" betyder en alkylgrupp med en rak eller grenad form, som har 1-6 kolatomer, i vilken ovannämnda heterocykliska restgrupp(er) är substituerad(e) som substituenten (sub- stituenterna) och exemplen inbegriper 3-pyridylmetyl, 2-pyridylmetyl, 4-pyridylmetyl, 2-(3-pyridyl)etyl, 3-(3-pyridy1)propyl, 4-(3-pyridy1)butyl, 2,2-dimetyl- -2-(2-pyridyl)etyl, 5-(4-pyridyl)pentyl, 6-(4-pyridyl)- hexyl, l,l-dimetyl-2-(3-pyridyl)etyl, 2-furylmetyl, 3-furylmetyl, 2-(3-furyl)etyl, 4-(2-furyl)butyl, 2-tetrahydrofurylmetyl, 3-tetrahydrofurylmetyl, 2-(3-tetrahydrofuryl)etyl, 5-(2~tetrahydrofuryl)pentyl, 461 10 15 20 25 30 35 147 6 2-2H-pyranylmetyl, 3-2H-pyranylmetyl, 2-(3-2H-pyranyl)- etyl, 6-(2-ZH-pyranyl)hexyl, 2-4H-pyranylmetyl, 2-(2- -4H-pyranyl)etyl, 2-3,4-dihydro-2H-pyranylmetyl, 4-3,4- -dihydro-2H-pyranylmetyl, 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)- etyl, 4-(4-3,4-dihydro-2H-pyranyl)butyl, 2-tetrahydro~ pyranylmetyl, 2-(2-tetrahydropyranyl)etyl, 3-(4-tetra- hydropyranyl)propyl, 5-(3-tetrahydropyranyl)pentyl, 2-tienylmetyl, 2-(2-tienyl)etyl, 3-tienylmetyl, 4-(3- -tienyl)butyl, 2-tetrahydrotienylmetyl, 3-tetrahydro- tienylmetyl, 2-(2-tetrahydrotienyl)etyl, 5-(3-tetra- hydrotienyl)pentyl, 2-tetrahydrotiopyranylmetyl, 3-tetrahydrotiopyranylmetyl, 4-tetrahydrotiopyranyl- metyl, 2-(2-tetrahydrotíopyranyl)etyl, 4-(3-tetra- hydrotiopyranyl)butyl, 2-pyrroylmetyl, 3-pyrroylmetyl, 2-(2-pyrroyl)etyl, 5-(2-pyrroyl)pentyl, 2-pyrroli- dinylmetyl, 3-pyrrolidinylmetyl, 2-(2-pyrrolidinyl)- etyl, 6-(3-pyrrolidinyl)hexyl, 2~piperidinylmetyl, 3-piperidinylmetyl, 4-piperidinylmetyl, 2-(2-piperidi- nyl)etyl, 4-(4-piperidinyl)butyl eller liknande.
Termen "en lägre alkenylgrupp“ betyder en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-6 kolatomer och exemplen inbegriper vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, l-metyl- allyl, 2-pentenyl, 2-hexenyl eller liknande. Termen “en fenyl-lägre alkylgrupp" betyder en fenyl-alkylgrupp, i vilken ingår en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer som har en fenylgrupp som substituent, och exemplen inbegriper bensyl, 2-fenyletyl, l-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylhexyl, 2-metyl-3-fenylpropyl eller liknande. Termen “en lägre alkoxi-lägre alkylgrupp" betyder en alkoxialkylgrupp, i vilken alkylgruppen är rak eller grenad och har 1-6 kolatomer, vilken har en rak eller grenad alkoxigrupp med l-6 kolatomer som substituent och exemplen inbegriper metoximetyl, 2-metoxietyl, 3-metoxipropyl, 4-metoxibutyl, 5-metoxi- pentyl, 6-metoxihexyl, l-metyl-2-metoxietyl, 2-metoxí- propyl, l,l-dimetyl-2-metoxietyl, etoximetyl, 2-etoxi- etyl, 3-etoxipropyl, 4-etoxibutyl, 5-etoxipentyl, 10 15 20 25 30 35 7 461 147 6-etoxihexyl, l-metyl-2-etoxietyl, 2-etoxipropyl, l,l-dimetyl-2-etoxietyl, propoximetyl, 2-propoxietyl, 3-propoxipropyl, 4-propoxibutyl, 6-propoxihexyl, 2-propoxipropyl, 2-isopropoxietyl, 2-butoxietyl, 3-butoxipropyl, 4-butoxibutyl, 6-butoxihexyl, 2-tert- -butoxietyl, 2-pentyloxietyl, S-pentyloxipentyl, 2-hexyloxietyl, 6-hexyloxihexyl eller liknande.
Termen "en lägre alkanoyloxi-lägre alkylgrupp" betyder en alkanoyloxi-alkylgrupp, i vilken alkyl- gruppen är rak eller grenad och har l-6 kolatomer, vilken har en rak eller grenad alkanoyloxigrupp med l-6 kolatomer som substituent och exemplen inbegriper 2-formyloxietyl, 3-formyloxipropyl, 4-formyloxibutyl, 2-formyloxípropyl, acetyloximetyl, 2-acetyloxietyl, 3-acetyloxipropyl, 4-acetyloxibutyl, 5-acetyloxipentyl, 6-acetyloxihexyl, l-metyl~2-acetyloxietyl, 2-acetyloxi- propyl, l,l-dimetyl-2-acetyloxietyl, 2-propionyloxi- etyl, 3-propionyloxipropyl, 4-propionyloxibutyl, 5-propionyloxipentyl, 6-propionyloxihexyl, 2-propionyl- oxipropyl, 2-butyryloxietyl, 3-butyryloxipropyl, 4-butyryloxibutyl, 2~butyryloxipropyl, 2-isobutyryl- oxietyl, 4-isobutyryloxibutyl, 2-pentanoyloxietyl, 5-pentanoyloxipentyl, 2~tert-butylkarbonyloxietyl, 2-hexanoyloxietyl, 6-hexanoyloxihexyl eller liknande.
Termen "en bensoyloxi-lägre alkylgrupp" betyder en bensoyloxi-alkylgrupp, i vilken alkylgruppen är rak eller grenad och har l-6 kolatomer, vilken har en bensoyloxigrupp som substituent, och exemplen inbe- griper bensoyloximetyl, 2-bensoyloxietyl, 3-bensoyl- oxipropyl, 4-bensoyloxibutyl, 5-bensoyloxipentyl, 6-bensoyloxihexyl, l-metyl-2-bensoyloxietyl, 2-bensoyl- oxipropyl, l,l-dimetyl-2-bensoyloxietyl eller liknande.
Termen "en C -cykloalkylgruPP: som kan ha minst 3-lO en hydroxigrupp som substituent(er)" betyder en cyklo- alkylgrupp med 3-10 kolatomer, som har l, 2 eller 3 461 147' 10 15 20 25 30 35 8 hydroxylgrupper som substituenter i cykloalkylringen, och exemplen inbegriper cyklopropyl, cyklobutyl, 2-hydroxicyklobutyl, 3-hydroxicyklobutyl, cyklo- pentyl, 2-hydroxicyklopentyl, 3-hydroxicyklopentyl, cyklohexyl, 2-hydroxicyklohexyl, 3-hydroxicyklohexyl, 4-hydroxicyklohexyl, 3,4-dihydroxicyklohexyl, 3,4,5- -trihydroxicyklohexyl, cykloheptyl, 2-hydroxicykl0- heptyl, 3-hydroxicykloheptyl, 4-hydroxicyfiloheptyl, cyklooktyl, 2-hydroxicyklooktyl, 3-hydroxicyklooktyl, 4-hydroxicyklooktyl, 5-hydroxícyklooktyl, cyklononanyl, 2-hydroxicyklononanyl, 3-hydroxicyklononanyl, 4-hydr- oxicyklononanyl, cyklodekanyl, 2-hydroxicyklodekanyl, 4-hydroxicyklodekanyl eller liknande. Termen “en C3_l0- -cykloalkyl-lägre alkylgrupp" betyder en cykloalkyl- grupp, i vilken alkylgruppen är rak eller grenad och har 1-6 kolatomer och har en cykloalkylgrupp med 3-lO kolatomer som substituent, och exemplen inbegriper cyklopropylmetyl, 4-cyklohexylbutyl, 2-cyk1opentyl- etyl, cyklohexylmetyl, 2-cyklopentylpropyl, 3-cyklo- hexylpropyl, cyklopentylmetyl, 2-cyklohexyletyl, 2-cyklohexylpropyl, 2-cykloheptyletyl, 3-cyklobutyl- propyl, l,l-dimetyl-2-cyklohexyletyl, l-metyl-2- -cyklopentyletyl, 2-cyklooktyletyl, cyklononanylmetyl, 2-cyklodekanyletyl, 5-cyklohexyl, 6-cyklohexylhexyl eller liknande. Termen "en fenyl-lägre alkylgrupp, som kan ha minst en lägre alkoxigrupp som substituent på fenylringen" betyder en alkylgrupp med l-6 kol- atomer som har en fenylgrupp som substituent därpå och vidare kan fenylgruppen ha 1, 2 eller 3 alkoxi- grupper med l-6 kolatomer som substituenter därpå, varvid exemplen på alkoxigrupperna är metoxi,etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi, pentyloxi, hexyloxi eller liknande. Exemplen på fenyl-lägre alkylgrupperna inbegriper bensyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, l,l-dimetyl- -2-fenyletyl, 2-metyl-3-fenylpropyl, 5-fenylpentyl, 51 10 15 20 25 30 35 461 147 4-metoxi- 9 6-fenylhexyl, 2-metoxibensyl, 3-metoxibensyl, bensyl, 3,4-dimetoxibensyl, 3,4,5-trimetoxibensyl, 2-(2-metoxifenyl)etyl, 2-(3-metoxifenyl)etyl, 2-(4- -metoxifenyl)etyl, 2-(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(3,4- -dietoxifenyl)etyl, 2-(3,4-diisopropoxifenyl)etyl, 2-(3,4-dibutoxifenyl)etyl, l-(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(3,4,5-trimetoxifenyl)etyl, 3-(3,4-dimetoxifenyl)- propyl, 4-(3,4-dimetoxifenyl)butyl, 6-(3,4-dimetoxi- fenyl)hexyl, 1,1-dimetyl-2(3,4-dimetoxifenyl)etyl, 2-(2,5-dimetoxifenyl)etyl eller liknandefl Bland föreningarna som åstadkommas enligt före- liggande uppfinning är nedan uppräknat specifika exempel. 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och 6-{3-[N-(2-hydroxi- etyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}-karbostyril (hädanefter betecknas sådana föreningar "6-{3-[N-(2- -hydroxietyl)~N-cyklohexylaminokarbonyl]prop0xi}-3,4- -dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening"). 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(6~hydroxihexyl)-N-cyklohexy1amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklopropylamino- karbonyllpropoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3 -[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamino~ karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening ' 461 147, lO 15 20 25 30 35 10 7-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening S-{3-{N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklooktylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(4~hydroxibutyl)-N-cyklooktylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{2-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]etoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-cyk1odekanylamino~ karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklodekanylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyk1ohexylamíno- karbonyl]butoxi}~3,A-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{6-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]hexyloxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{2-metyl-3-[N~(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{2,2-dimety1-3-[N-(2~hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonylmetoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroföreníng lO 15 20 25 30 35 461 147 11 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-pyridyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-metyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi)- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening T-{3-[N-metyl-N-(4-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-butyl-N-(3-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl-N-(2-furyl)aminokarbonyllpropoxi]- -3,4-dihydrokarostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-etyl-N-(3-furyl)aminokarbonyl]propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{2-metyl-[N-hexyl-N-(2-furyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-(3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrofuryl)aminokarbonyl]- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-12-hydroxietyl)-N-(2-furyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydrofuryl)- aminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{2-metyl-3-[N-ety1-N-(3-tetrahydrofuryl)amino- karbonyllpropoxiš-3,4~dihydrokarbostyríl och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrofuryl)aminokarbonyll- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-etyl-N-(2-2H-pyranyl)aminokarbonyl]- prop0xi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening Q 461 147' lO 15 20 25 30 35 l2 5-{3-[N-butyl-N-(4-2H-pyranyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 8-(4-[N-metyl-N-(3-2H-pyranyl)aminokarbonyll- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-metyl-N-(2-4H-pyranyl)aminokarbonyll- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{4-[N-etyl-N-(4-4H-pyranyl)aminokarbonyll- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-metyL%26,+dihydro-2H-pyranyl)amino- karbonyl]butoxí}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydrofuryl)- aminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-etyl-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)amino- karbonyl]propoxí}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 7-{2-[N-metyl-(4-3,4-dihydro~2H-pyranyl)amin0- karbonyl]etoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3~[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening S-{6-[N-metyl-N-(3-tetrahydropyranyl)amino- karbonyl]hexyloxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{3-[N-etyl-N-(4-tetrahydropyranyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyrrolyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening ~ “ ïßíçßë: . 10 15 20 25 30 35 461 147 13 5-{3-[N-metyl-N-(3-pyrrolyl)aminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 7-{4-[N-metyl-N-(2-pyrrolyl)aminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{4-[N-metyl-N-(2-pyrrolidinyl)aminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyrrolidinyl)aminokarbonyll- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening e-{3-[N-ety1-N-(2-pyrroiiainyl)aminokarbonyl1- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroe förening 6-{3-[N-metyl-N-(2-piperidinyl)aminokarbonyl]~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro~ förening 5-{3-[N-etyl-N-(4-pipcridinyl)aminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 7-{3-[N-metyl-N-(3-piperidinyl)aminokarbonyl1~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-pyridylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{3-[N-etyl-N-(2-pyridylmetyl)aminokarbonylI- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 8-{3-[N-butyl-N-(4-pyridylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 461 7 147 10 15 20 25 30 35 14 6-{3-{N-mety1-N-[4-(3-pyridyl)buty1]amino- karbonyll propoxi1-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl-N~(2-furylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-[3-{N-etyl-N-[2-(3-furyl)etyl]aminokarbonyl}- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening I 7-[3-{N-metyl-N-[4-(2-furyl)butyl]aminokarbonyl}- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-{N-metyl-N-(2-tetrahydrofurylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-furylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-(3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydrofuryl- metyl)aminokarbonyl]propoxí}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{2-metyl-3-[N-metyl-(3-tetrahydrofurylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{4-{N-etyl-N-(2-tetrahydrofurylmetyl)amino- karbonylIbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-(3-{N~metyl-N-{5-(2-tetrahydrofuryl)pentyloxi]~ aminokarbonyl}propoxiI-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl-N-(2-2H-pyranylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{3-[N-etyl~N-(3-2H-pyranylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyriloch dess 3,4-dehydro- förening 10 15 20 25 30 35 15 461 147 6-{3-[N-etyl-N-(2-4H-pyranylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-metyl~N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmetyl)- aminokarbonyllpropoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-3,4-dihydro-2H- -pyranylmetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydro- karbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-díhydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-[3-{N-metyl-N-[2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)- etyl]aminokarbonyl}propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-[N-metyl-N-(4-3,4-dihydro-2H-pyranylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl~N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonylJpropoxii-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening ' 5-{3~(N-etyl-N-(4-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{3-[N-metyl-N-(3-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-{N-metyl-N-[3-(4-tetrahydropyranyl)propyl1- aminokarbonyl}propoxi]-3,4-dihydrokarbosfiyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl~N-(2-tienylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{3-[N-ctyl-N-(3-tienylmetyl)aminokarbonyl]~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 461 147' 10 15 20 25 30 35 16 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tienylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyríl och dess 3,4-dehydroföreníng 6-{3-{N-mety1-N-(2-tetrahydrotienyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{4-[N-metyl-N-(3-tetrahydrotienyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrotiopyranylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{2-mety1-3-[N-metyl-N-(3-tetrahydrotiopyranyl- metyl)aminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-mety1-N-(2-pyrrolylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi)~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 8-{3-[N-etyl-N-(3-pyrrolylmetyl)aminokarbonyll- propoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-metyl-N-(2-pyrrolidinylmetyl)amino- karbonyllpropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-pyrrolidinylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-etyl-N-(3-pyrrolidinylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 7-[3-{N-metyl-N-[6-(3-pyrrolidinyl)hexyllamino- karbonyl}propoxiI-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-{N-metyl-N-(2-piperidinylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydro- förening II» w, 10 15 20 25 30 35 ' 461 147 17 5-{3-[N-etyl-N-(4-piperidinylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 8-{2-{N-metyl-N-(3-piperidinylmetyl)aminokarbonyll- etoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-[3-{N-metyl-N-[4-(4-piperidinyl)butyllamino- karbonyl}propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-(4-piperidinylmety1)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-pyrroly1metyl)- aminokarbonyllpropoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 6-{4-[N~(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]buroxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6~{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl~ aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 8-{3~[N~(2,3-díhydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)~N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 461 147' 10 15 20 25 30 35 18 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexy1metyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyríl och dess 3,4-dehydroförening 6-{3~[N-(3,4-dihydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- I karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,3,4-trihydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,4-dihydroxibutyl)-N-cyklooktylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3,4-dimetoxibensyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonylI- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(ß-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- fenetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-fenetyl)aminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- 1 förening 6-[[4-{N-(2-hydroxietyl)-N-[4-(3,4-dimetoxi- feny1>butyllaminokarbonyl}butoxi]]-3,4-dihyarokarbo- styril och dess 3,4~dehydroförening Q] 10 15 20 25 30 35 19 461 147 5-{3~[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-fenetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-6-fenylhexylamino~ karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- fenetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(3,4-dihydroxibutyl)-N-(a-fenetyl)-amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(3-hydroxipropyl)-N-fenylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-fenylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro~ förening 6-{4-[N-(2-hydroxipropyl)-N-fenylaminokarbonyl]~ butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-(4-{N~(2-hydroxipropyl)-N-fenylaminokarbonyl]-b butoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{3-{N-(4-hydroxibutyl)-N-fenylaminokarbonyl1- propoxi}~3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 461 147' 10 20 25 30 35 20 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 4 8-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxipropyl)-N-(4-cyklohexylbutyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-hydroxipropyl)~N-(3-cyklohexylpropyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-(N-metoximetyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-etoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi]-3,4-díhydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-{N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(4-butoxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklooktylaminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- _ förening VI n; lO 15 20 25 30 35 21 461 147 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklopropylaminokarbonyl]~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2~metoxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenetyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 5-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyríl och dess 3,4-dehydro- förening 8-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]~ propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-cyklohexylamino~ karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-metoxietyl)~N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(6-bensoyloxihexyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2~bensoyloxietyl)-N~cyklohexylamin0~ karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(5-propionyloxiheptyl)-N-cyklohexyhætyhmüno- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-debydroförening 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril och dess 3,4-dehydroförening 461 7 147 10 15 20 30 35 22 6-{3-{N-(6-hexyloxifenyl)-N~cyklohexylamino- karbonyl]pr0poxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-(3-[N-(5-propionyloxiheptyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyllpropoxií-3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-{3-{N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyk1ohexylamino- karbonyl}propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(6-hydroxietyl)~N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3.4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(4-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3~hydroxicyklohexyl)- amínokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening S-[3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening _6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]- -3,4-ddhydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 10 15 20 25 30 35 u f 23 461 147 6~[3-(4-fenyl-l~piperidinylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-(4-cyklohexyl-l~piperazinylkarbonyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-[3-(4-bensyl-1-piperidinylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 7-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 8-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- -3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 1-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexy1- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-hexyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4?dehydroförening 1-allyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]pr0poxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroföreníng 1-(2-hexenyl)~6-{3-[N-(2-hydroxietyl)~N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-bensyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 1-(6-fenylhexyl)-6-{3-[N-(2-hydroxíetyl)-N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-5-{3*[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyllpropoxi)-3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 461 147' 10 15 20 25 30 35 24 l-bensyl-5-{3-{N-(2-hydroxietyl)~N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi)~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroföreninq l-metyl-7-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-8-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-6-{3-[N-metyl-N-(4-pyridyl)aminokarbonyll- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 1-metyl-6-{3-[N-metyl-N~(2-furyl)aminokarbonyl]- propoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening l-metyl-5-{2-metyl-[N-(2-tetrahydrofuryl)amino- karbonyl]propoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-7-{3-(N-metyl-N-(2-2H-pyranyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening l-metyl-6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening l-bensyl-5-[3-(4-fenyl-1-piperidylkarbonyl)- propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 4-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-etyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyk1ohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-hexyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening få) m, lO 15 20 25 30 35 25 461 147 l,4-dimetyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-hexyl-4-metyl-7-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-bensyl-4-metyl-8-{3-[N-(2-hydroxiety1)-N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-etylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydro- förening 6-{3-{N,N-di-(2-hydroxietyl)aminokarbonyl]- propoxil-3,4-díhydrokarbostyriloch dess 3,4-dehydro- förening 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino~ karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening U 6-[4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- butoxi}*3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-etoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-(4-[N-(2-etoxietyl)-N-(2-hydroxiety1)amino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 461 147' 10 15 20 25 30 35 26 6-{3-{N-(2-metoxietyl)-N-etylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{4-íN-(2-metoxietyl)~N-(B-fenetyl)aminokarbonyl]- butoxiš-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)~N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-(4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dietoxifenetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3~{N-(2-hydroxietyl)-N-(ß-3,4,5-trimetoxí- fenebyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{5-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- penty1oxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-de- hydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-4-metoxifenetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-(3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklodekanylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3 , 4-dehydroförening ' 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 10 15 20 25 30 35 ï 461 147 27 6-{4-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-fenylaminokarb0nyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 6-{3-{N-(2-bensoyloxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- ' fenetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-(2-hydroxietyl)? aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-acetyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]prcpoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-acetyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 6~{3-[N-(2-propionyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4~dihydrokarbcstyril och dess 3,4-dehydroförening 5-{4-[4-(2-acetyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-acetyloxietyl)-N~cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-acetyloxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- fenetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-acetyloxietyl)-N-fenylaminokarbony1]- butoxi]-3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydro- förening 6-{4-{N-(2-acetyloxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonylIpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 461 7 147 10 15 20 25 30 35 28 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbony1lpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(3-hydroxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbony1]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-acetyloxietyl)~N~(2-tetrahydropyranyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-(2-tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(4-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]butoxí}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroföreníng 6-{4-[N-(2-hydroxiety1)-N-(2-hydroxicyklohexyl)~ aminokarbonyl]butoxi}-3,4-díhydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-(3-hydroxicyklo- hexyl)aminokarbonylIpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2,3~dihydroxipropyl)~N-(3-hydroxicyklo- hexyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 10 15 20 25 30 461 147 29 6-{3-{N-(2~metoxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-acetyloxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3~[N-(2-hydroxietyl)-N-(3,4-dihydrocyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-B,4,5-trihydroxicyklo- hexyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(4-hydroxicyklooktyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-(4-cyklookty1-lépiperazinylkarbonyl)propoxi1- -3,4-dihydrokarbostyrol och dess 3,4-dehydroförening 6-[4-(4-fenyl-l~piperazinylkarbonyl)butoxi1- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[4-(4-cyklohexyl-1-piperazinylkarbonyl)butoxiJ- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[4-(4-B-fenetyl-l-piperazinylkarbonyl)butoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 5-[4-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)butoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6~[3-(4-fenyl-l-piperidylkarbonyl)propoxi]- -3,4-dihymnkarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[4-(4-fenyl-l-piperidylkarbonyl)butoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 5-[3-(4-fenyl-1-piperidylkarbonyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperídylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 6~[3-(4-bensyl-l~piperídylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbcstyril och dess 3,4-dehydroförening 461 1477 10 15 20 25 30 35 30 6-[3-(4-B-fenetyl-1-piperidylkarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{3-[N~(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyllpropoxí]~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{4-{N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- fenetyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{3-{N-(2~hydroxipropyl)-N-cyklohexyl- metylaminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-5-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxí}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{4-{N-(3-hydroxipropyl)-N-fenylamino- karbonyllbutoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-[3-(4-fenyl-1-piperazinylkarbonyl)- propoxi1-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 4-metyl-6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{4-[N-(2-acetyloxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyllbutoxi]~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 4-mety1-6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-metyl-6-{3~[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklo- hexyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening H n 4 5 10 15 20 25 30 35 31 461 147 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- ,förening 4-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyllbutoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenety1)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{4-EN-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]- butoxi]-3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 4-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydro- förening 4-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4~dehydroförening 4-{3-{N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{3-[N-(2-acetyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxí}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{4-[N-(2-acety1oxiety1)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 461 147' lO 15 20 25 30 35 32 4-{3-[N-(2~acetyloxietyl)-N~(2-tetrahydropyranyl- metyl)amínokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{4-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonylJbutoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4~dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening ' l-metyl-6-{3~[N-(2-hydroxietyl)~N-(2~tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-6-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxi- cyk1ohexyl)aminokarbonyl]butoxi}~3,4-dihydrokarbo- styril och dess 3,4-dehydroförening l-bensyl-6-{4-(N-(2-acctyloxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl}butoxi}~3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydrofërening l-allyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxi- fenetyl)aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexyl- metylaminokarbonyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-metyl-6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening l-bensyl-6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)~N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril och dess 3,4-dehydroförening 15 20 25 30 35 461 147 33 Föreningen (l) enligt föreliggande uppfinning kan framställas enligt olika förfaranden, såsom t ex uttrycks med följande reaktionsformler.
'Reaktionsformel-l V O-A-COOH (3) (l) 2 , R3, R4, A, kol~kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och den vari Rl, R substituerade ställningen i gruppen med formeln R3 -O~A-CON är desamma som definierats ovan; R4 R2' är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp med formeln -O-A-COOH, vari A är detsamma som defini- erats ovan; och den substituerade ställningen i gruppen med formeln -O-A-COOH är någon av 5~, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbostyrilskelettet; varvid,när grup- pen med formeln -O-A-COOH är substituerad i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning i karbostyrilskelettet, R2' är en väteatom eller en lägre alkylgruppï alternativt när R2' är en grupp med formeln -O-A-COOH så är 5-, 6-, 7- och 8-ställningarna i karbostyrilskelettet väteatomer och är inte substituerade med grupper med formeln -O-A-COOH.
Förfarandet som uttrycks med reaktionsformel-l är ett sätt för omsättning av ett karboxialkoxikarbo- styrilderivat med den allmänna formeln (2) med en amin 461 147' lO l5 20 25 30 35 34 med den allmänna formeln (3) enligt ett vanligt sätt för en amidbindningsbildande reaktion. För- eningen med den allmänna formeln (2), som används i föreliggande uppfinning, kan substitueras med en förening,i vilken karboxigrupperna är aktiverade.
De kända reaktionsbetingelserna för bildning av amid- bindning kan lätt användas för åstadkommandet av reaktionen för bildning av amidbindning vid före- liggande uppfinning. Till exempel är följande metoder tillgängliga för denna reaktion: a) den blandade syra- anhydridmetoden, varvid en alkylhalokarboxylsyra om- sättes med en karboxylsyra (2) för att bilda en blandad syraanhydrid och senare omsättes vidare med en amin (3): b) den aktiva estermetoden, varvid en karboxylsyra (2) omvandlas till en aktiv ester, såsom p-nitrofenylester, N-hydroxibärnstenssyraimidoester, l-hydroxibensotriazolester eller liknande, och där- efter omsättes denna aktiva ester med en amin (3); c) karbodiimidmetoden, varvid en amin (3) omsättes med en karboxylsyra (2) i närvaro av ett aktiverings- medel, sâsom dicyklohexylkarbodiimid, karbonyldiimid- azol eller liknande, för att åstadkomma kondensations- reaktionen; d) andra metoder, varvid en karboxylsyra (2) omvandlas till en karboxylsyraanhydrid med ett dehydratiseringsmedel, såsom ättiksyraanhydrid, och den sålunda bildade karboxylsyraanhydriden omsättes med en amin (3); högtrycks- och högtemperaturmetoden, varvid en amin (3) omsättes med en ester av en karb- oxylsyra (2) med en lägre alkohol under högt tryck och hög temperatur; en metod varvid en amin (3) om- sättes med en syrahalogenid av en karboxylsyra (2), nämligen en karboxylsyrahalogenid. Den mest föredragna metoden bland dessa metoder är den blandade syraan- hydridmetoden. Den i den blandade syraanhydridmetoden O? använda alkylhalokarboxylsyran kan t ex vara metyl- kloroformiat, metylbromoformiat, etylkloroformiat, 10 15 20 25 30 35 35 461 147 etylbromoformiat, isobutylkloroformiat eller liknande.
Den blandade syraanhydriden kan erhållas genom en vanlig Schotten-Baumann-reaktion och detta ämne, vanligen utan isolering, omsättes med en amin (3) för att åstadkomma föreningen enligt föreliggande uppfinning. Schotten-Baumann-reaktionen genomföres i närvaro av en basisk förening. En sådan basisk förening kan vanligen användas för Sch0tten-Baumann- -reaktionerna och kan t ex vara en organisk bas, såsom trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetyl- anilin, N-metylmorfolin, l,5-diazabicyk1o{4,3,0]- nonen-5 (DBN), l,5-diazabicyklo{5,4,0]undecen-5 (DBU), l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) eller liknande; eller en oorganisk bas, såsom kaliumkarbonat, natrium- karbonat, kaliumvätekarbonat, natriumvätekarbonat eller liknande. Denna reaktion genomföres vanligen vid en temperatur inom området -20 - IOOOC, före- trädesvis vid O - 50°C, under en period av 5 min till lO h, mellan den erhållna blandade syraanhydriden och en företrädesvis 5 min till 2 h. Reaktionen amin (3) genomföras vid en temperatur av -20 - l50°C, företrädesvis vid lO - 50°C, under en period av 5 min till lO h, företrädesvis i 5 min - S h. Den blandade syraanhydridmetoden genomföres vanligen i ett lös- ningsmedel. Vilket lösningsmedel som helst som van- ligen används i den blandade syraanhydridmetoden kan användas, t ex halogenerade kolväten, såsom metylen- klorid, kloroform, dikloretan eller liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydro- furan, dimetoxietan eller liknande; estrar, såsom metylacetat, etylacetat eller liknande; och aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid eller liknande. I denna metod används vanligen karboxyl- syran (2), alkylhalokarboxylsyran och aminen (3) 461 147' 10 15 20 25 30 35 36 i ekvimolärt förhållande till varandra, maaalkylhalo- karboxylsyran och aminen (3) kan användas i l - 1,5 ggr den molära mängden av karboxylsyran (2).
I ovanstående reaktionsformel-l är karboxylsyran (2) en känd förening och aminen (3) är antingen en känd förening eller en ny förening. Aminen (3) kan lätt erhållas genom en metod som uttrycks med följande reaktionsformel-2 eller reaktionsformel-3.
Reaktionsformel-2 R3 3 1/ U /IR HN\H + R X i HN\RÄ (H) (5) (3) Reaktionsformel-3 H . /fR3 (5) (7) (3) vari R3 och R4 är desamma som definierats ovan och X är en halogenatom.
Enligt reaktionsformel-2 kan aminen med den all- männa formeln (3) lätt erhållas genom omsättning av en känd amin med den allmänna formeln (4) med en känd halogenförening med den allmänna formeln (5) i närvaro av en basisk förening. Enligt reaktionsformel~3 kan aminen med den allmänna formeln (3) framställas genom omsättning av en känd amin med den allmänna formeln (6) med en känd halogenförening med den allmänna formeln (7) .i \ lO l5 20 25 30 35 37 461 147 i närvaro av en basisk förening. Dessa reaktioner åstadkommes genom användning av en basisk förening som dehydrohalogeneringsmedel. Den i denna reaktion använda basiska föreningen kan väljas inom ett vid- sträckt område av kända basiska föreningar inklusive oorganiska baser, såsom natriumhydroxid, kalium- hydroxid, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natrium- vätekarbonat, kaliumvätekarbonat, silverkarbonat eller liknande; alkalimetaller, såsom natrium, kalium eller liknande; alkoholat, såsom natriummetylat, natriumetylat eller liknande; och organiska baser, såsom trietylamin, pyridin, N,N~dimetylanilin eller liknande. Ovanstående reaktion kan genomföras i från- varo eller närvaro av ett lösningsmedel. Det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara av vilken känd inert typ som helst som inte ger någon skadlig effekt på reaktionen. Bland exemplen på sådana lös- sningsmedel är alkoholer, såsom metanol, etanol, propanol, butanol, etylenglykol eller liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran, dioxan, monoglym, diglym eller liknande; ketoner, såsom aceton, metyl- etylketon eller liknande; aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; estrar, såsom metylacetat, etylacetat eller liknande; och aprotiska polära lösningsmedel, såsom N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforsyratriamid. Det är fördelaktigt att genomföra reaktionerna i närvaro av en metalljodid, såsom natriumjodid eller kalium- jodid. Förhållandet mellan mängden halogenidförening (5) eller (7) och amin (4) eller (6) i ovanstående metod är inte föremål för någon specifik begränsning och kan väljas lämpligt inom ett vidsträckt område och i frånvaro av lösningsmedel kan den senare användas i ett stort överskott i förhållande till den förra, men vanligen önskas det att den senare används i ekvimolär till 5 ggr den molära mängden, företrädesvis ekvimolär till dubbla molära mängden av den förra. 461 1477 10 15 20 25 30 35 38 Reaktionstemperaturen är inte heller föremål för någon särskild definition, utan reaktionen genomföres vanli- gen vid från rumstemperatur till 200°C, företrädesvis vid so - 1so°c. Reakuionsuiden är vanligen 1 - 30 h, företrädesvis 5 - 15 h.
Föreningen (l) enligt föreliggande uppfinning kan även framställas medelst en metod enligt reaktions- formel-4.
Reaktionsformel-4 ,/H3 o-A-coN\\Ru 2 R R3 + x'-A-coN (9) (l) vari R1, R2, R3, R4, A och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och den substituerade ställningen i gruppen med formeln 3 /” R -O-A-CON \\R4 är desamma som definierats ovan; X' är en halogenatom, en alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrupp; Rzu är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en hydroxi- gruPP; och den substituerade ställningen i hydroxi- gruppen är en av 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbostyrilskelettet; när hydroxigruppen är substi- tuerad vid 5-, 6-, 7- eller 8-ställningen i karbo- II styrilskelettet så är R2 en väteatom eller en lägre alkylgrupp; alternativt när R2" är en hydroxigrupp lO l5 20 25 30 35 461 147 39 « så är 5-, 6-, 7- och 8-ställningarna i karbostyril- skelettet väteatomer och är inte substituerade med hydroxigrupper.
Enligt reaktionsformel-4 kan föreningen (l) enligt föreliggande uppfinning erhâllas*genom omsättning av ett hydroxikarbostyrilderivat med den allmänna formeln (8) med ett alkanamidderivat med den allmänna formeln (9) i närvaro av en basisk förening.
Vid genomförande av reaktionsformel-4 kan de reaktionsbetingelser användas som används i reaktions- formel-2 eller -3. Beträffande exemplen på X' som visas i den allmänna formeln (9) kan som exempel nämnas en substituerad eller osubstituerad aryl- sulfonylokigrupp, såsom fenylsulfonyloxi-, p-toluen- sulfonyloxi-, o-toluensulfonyloxi-, 4-nitrofenyl- sulfonyloxi-, 4-metoxifenylsulfonyloxi-, 3-klorofenyl- sulfonyloxi-, a- eller B-naftylsulfonyloxigrupp eller liknande; en substituerad eller osubstituerad aralkylsulfonyloxígrupp, såsom bensylsulfonyloxi-, 2-fenyletylsulfonyloxi-, 4-fenylbutylsulfonyloxi-, 4-metylbensylsulfonyloxi-, 2-metylbensylsulfonyloxi-, 4-nitrobensylsulfonyloxi-, 4-metoxibensylsulfonyloxi-, 3-klorobensylsulfonyloxi-, a-naftylmetylsulfonyloxi-, ß-naftylmetylsulfonyloxigrupp eller liknande.
Hydroxikarbostyrilföreningen med den allmänna formeln (8), som används som utgångsmaterial, är en känd förening och alkanamidföreningen med den all- männa formeln (9), som används som ett annat utgångs- material, är en känd eller ny förening. Alkanamid- föreningen med den allmänna formeln (9) kan lätt fram- ställas genom en metod som uttrycks i följande reak- tionsformel-5.
Reaktionsformel-5 R3 33 --> x'-A-coN(: u x'-A-coon + HN \\Rfl R (10) (3) (9) 461 10 l5 20 25 30 35 147' vari R3, 40 R4, A och X' är desamma som definierats ovan.
Sålunda kan alkanamidföreningen med den allmänna formeln (9) erhållas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (10) med en amin med den i allmänna formeln (3) enligt en vanlig reaktion för bildning av en amidbindning. Vid genomförande av denna reaktion för bildning av amidbindning kan reak- tionsbetingelserna som används i reaktionsformel-l även användas.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning är de som har dubbel- bindning i kol-kolbindningen vid 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet i stånd att existera både i laktam- och laktimformerna [(la) och (lb)] såsom visas i nedanstående reaktionsformel-6.
Reaktionsformel-6 O A CON//H3 ”'R3 ' “ 0-A-CON \R'4 \Rn R2 R2 \~ '\ N 5 H 0 N on (la) (lb) vari R2, R3, R4, A och den substituerade ställningen i R3 gruppen med formeln ~0-A-CON'/ \\R4 är desamma som defini- erats ovan.
Såsom visas i följande reaktionsformel-7 kan där- efter bland föreningarna enligt uppfinningen en för- 11/ ening (lc), vars kol-kolbindning mellan 3- och 4-ställ- ningarna i karbostyrilskelettet är en enkelbindning och en förening (la) ömsesidigt omvandlas till varandra genom reduktion och dehydrering. lO 15 20 25 30 35 461 147 41 Reaktionsformel-7 /RB /R3 O-A-CON g 0-A-CON\\ Ä \\Rü R 2 R2 Dehydrering R i 3- och 4- I ställningarna \\ ---------ë> N O N 0 11 <----- 11 R Reduktion i 3- och R 4-ställningarna (10) (la) vari Rl, R2, R3, R4, A och den substituerade ställ- R3 ningen i gruppen med formeln -O-A-CON_\ 4 är desamma R som definierats ovan.
Vidare kan föreningen (l) enligt föreliggande upp- finning även framställas genom en metod enligt reak- tionsformel-8 såsom följer: Reaktionsformel-8 3 /,R o-M-con \HU (ll) (l) 461 14? 10 15 20 25 30 35 42 vari RL, R2, R3, R4, A och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och den substituerade ställningen i gruppen med formeln 3 R -O-A-CON<: 4 är desamma som definierats ovan; - _ - R Rzu' är en väteatom, en lägre alkylgrupp eller en grupp R3 3 4 med formeln -O-M-CON \\ och R 4, vari R är desamma R . som definierats ovan; M är en omättad lägre alkylen- grupp; Och den substituerade ställningen i gruppen R3 med formeln -o-M-coN/ 4 är en av s-, 6-, 7- eller R 8-ställningarna i karbostyrilskelettet; när gruppen R3 1' med formeln -O-M-CON \\R4 är substituerad i 5-, 6-, 7- eller 8-ställning i karbostyrilskelettet är Rzu' en väteatom med en lägre alkylgruPP$ alternativt, zu I är en grupp med formeln -O-M~CON\\ 4, R när R så är 5-, 6-, 7- och 8-ställningarna 1 karbostyril- skelettet väteatomer och är inte substituerade grupper /RB med formeln -O~M-CON .
\\R4 Enligt en metod i reaktionsformel-8 kan sålunda föreningen (1) enligt föreliggande uppfinning fram- ställas genom reduktion av ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (ll).
Vid genomförande av reduktionen av föreningen (ll) kan de betingelser som används vid ett vanligt sätt för m a 10 l5 20 25 30 35 43 461 147 reduktion av en omättad alkanförening användas för att erhålla den motsvarande mättade alkanföreningen. Bland dessa betingelser kan de som används vid katalytiska reduktioner med fördel användas. Den katalytiska reduktionen genomföres genom användning av en kata- lysator enligt ett vanligt sätt genom hydrering av föreningen (ll) i ett lämpligt lösningsmedel. Som exempel på katalysatorer kan nämnas katalysatorer som vanligen används vid nukleär hydreringsreaktion, t ex platinakatalysatorer, såsom platinasvart, platina- oxid, kolloidal platina eller liknande; palladium- katalysatorer, såsom palladiumsvart, palladiumkol, kollodal palladium eller liknande; rodiumkatalysa- torer, såsom asbestfyllt rodium, rodiumaluminiumoxid eller liknande; ruteniumkatalysatorer; nickelkata- lysatorer, såsom Raney-nickel, nickeloxid eller lik- nande; koboltkatalysator. Som exempel på lösningsmedel som används vid reduktionen kan nämnas lägre alkoholer, såsom metanol, etanol, isopropanol eller liknande; vatten; ättiksyra; acetatestrar, etylenglykol; etrar, såsom tetrahydrofuran, dioxan eller liknande; cyklo- alkaner, såsom cyklohexan, cyklopentan eller liknande.
Denna reduktion kan genomföras i en vätgasström under tryck eller vid atmosfärstryck, företrädesvis genomförs den under atmosfärstryck. Reduktionen kan vanligen genomföras vid från rumstemperatur till ca lOO°C, företrädesvis vid från rumstemperatur till SOOC och vanligen är reduktionen avslutad inom l - 10 h.
Under ovannämnda betingelser för reduktionen enligt reaktionsformel-8 kan det hända att en omättad alkylgrupp bland grupperna som definieras under Rl, 3 och R4 dubbelbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbo- några av grupperna definierade under R och styrilskelettet reduceras i viss mån.
Föreningar med den allmänna formeln (ll), som an- vänds som utgångsmaterial i reaktionsformel-8,är nya och kan framställas genom en metod enligt reaktionsformel~9 såsom följer: 461 147' 10 15 20 25 30 35 44 Reaktionsformel-9 N '1 + x'-M-coN/R3 12 _ _ / ( ) o m coN\ u O-M-COOH 'I RZIHI R3 HN/ \R11 (11) (3) (13) vari Rl, R2", Rznï, R3, R4, M, X' och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettetet är desamma som definierats ovan; den substituerade 3 /,R *\R4 ställningen i gruppen med formeln -O-M-CON är någon av 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbo- II U styrilskelettet; R2 är en väteatom, en lägre alkyl- grupp eller en grupp med formeln -O-M-COOH, vari M är detsamma som definierats ovan; och den substituerade ställningen i formeln -0-M-COOH är någon av 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbostyrilskelettet; när gruppen med formeln -O-M-COOH är substituerad i 5-, 6-, 7- eller 8-ställningarna i karbostyrilskelettet så 10 15 20 25 30 M' 45 461 147 en väteatom eller en lägre alkylgrüPP$ alter- l| II är R2 nativt, när R är en grupp med formeln -O-M-COOH så är 5-, 6-, 7- och 8-ställningarna i karbostyril- skelettet väteatomer och är inte substituerade med grupper med formeln -0-M-COOH.
Reaktionen mellan en hydroxikarbostyril med formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (12) i reaktionsformel~9 kan genomföras medelst en metod som liknar den som beskrivs i reaktionsformel-4 och reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (13) och en amin med formeln (3) i reaktions- formel-9 kan genomföras medelst en metod liknande reaktionen i reaktionsformel-1. Här kan föreningen med den allmänna formeln (12) lätt framställas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (14) X'-M~COOH (14) vari X' och M är desamma som definierats ovan, med en amin med den allmänna formeln (3) enligt en metod som liknar den i reaktionsformel-5.
Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan ett esterderivat med den allmänna formeln (le) framställas från ett hydroxiderivat med den allmänna formeln (ld) medelst en metod enligt reaktionsformel-10 såsom följer.
Reaktionsformel-10 (Röcmzo eller RSCOX eller R6COOH (id) (le) 461 147' 10 15 20 25 30 35 46 vari Rl, R2, R4, A och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; R5 är en lägre alkylgrupp med en hydroxylgrupp som substituerad grupp; R6 är en lägre alkanoyloxi-lägre alkylgrupp eller en bensoyl- oxi-lägre alkylgruPP$ X är en väteatom; den substi- tuerade ställningen i grupperna med formlerna /Rs .Rs och -o-A-coN / -o-A-con \\R4 \\R4 är respektive desamma som definierats för gruppen med formeln 3 -o-A-coN /R \\R4 tidigare.
Enligt reaktionsformel-10 kan sålunda en reaktion för framställning av esterderivatet (le) från hydroxi- derivatet (ld) genomföras medelst ett vanligt sätt för esterbildning. Esterderivatet (le) kan framställas genom omsättning av ett hydroxiderivat (ld) med en karboxylsyra med formeln R6 COOH eller med en förening, vars karboxylgrupp är aktiverad, t ex en karboxylsyra- anhydrid (R6CO)2O, karboxylsyrahalogenid RGCOX, vari X är en halogenatom.
Med användning av en karboxylsyraanhydrid (R6CO)2O eller en karboxylsyrahalogenid R6 COX som acylerings- medel kan en vanlig Schotten-Baumann-reaktion lätt användas pâ dessa reaktionsbetíngelser. Reaktionen genomföres i närvaro eller frånvaro av ett lösnings- medel. Som lösningsmedel som används i denna reaktion kan nämnas lösningsmedel som vanligen användes i Schotten-Baumann-reaktionen. Som exempel därpå kan nämnas halogenerade kolväten, såsom metylenklorid, kloroform eller liknande; ketoner, såsom aceton, metyl- etylketon eller liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydrofuran eller liknande; fettsyror, såsom ättiksyra, propionsyra eller liknande; aromatiska lO 15 20 25 30 35 461 147 47 kolväten, såsom bensen, toluen eller liknande; apro- tiska polära lösningsmedel, såsom dimetylformamid, hexametylfosforsyratriamid. acetonitril eller liknande.
Vid genomförande av denna reaktion kan även en oorganisk basisk förening, såsom natriumacetat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat; en organisk basisk förening, såsom trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin, 4-dimetyl- aminopyridin, diazabicykloundecen-7 (DBU) eller lik- nande; och en protonsyra, såsom p-toluensulfonsyra,' svavelsyra eller liknande; en Lewis-syra, såsom aluminiumklorid, bortrifluorid, zinkklorid eller liknande, vara närvarande.
I denna reaktion kan förhållandet mellan mängden hydroxiförening (ld) och mängden karboxylsyraanhydrid eller karboxylsyrahalogenid ligga inom området 1-S ggr den molära mängden av den senare i förhållande till den förra, företrädesvis ekvimolär till dubbel molär mängd av den senare. Reaktionstemperaturen är inte föremål för någon särskild restriktion, men reak- tionen genomföres vanligen vid en temperatur inom området -10 - lOO°C, företrädesvis vid O - SOOC.
Reaktionstidens längd beror på typen av utgångs- material och reaktionsbetingelserna och vanligen är reaktionen avslutad inom en period av ca 10 min till 10 h.
I fallet med användning av en karboxylsyra som acyleringsmedel kan sådana reaktionsbetingelser användas som vanligen används i en dehydrerings- reaktion för en hydroxiförening med en karboxylsyra.
Denna reaktion genomföres vanligen i närvaro av en katalysator. Vad beträffar katalysatorn kan sådana användas som vanligen används vid förestrings- reaktioner. Som typiska exempel därpå kan nämnas oorganiska syror, såsom gasformigtklorväte, koncen- trerad svavelsyra, fosforsyra, polyfosforsyra, bor- trifluorid, perklorsyra eller liknande; organiska 461 147' 10 15 20 25 30 35 48 syror, såsom trifluorättiksyra, trifluormetansulfon- syra, naftalensulfonsyra, p-toluensulfonsyra, bensen- sulfonsyra, etansulfonsyra eller liknande; tionyl- klorid; acetondimetylacetat eller liknande. Vidare kan även ett surt jonbytarharts användas som kata- lysator i denna reaktion. Mängden av dessa kataly- satorer som används i denna reaktion kan vara vanliga mängder och är inte föremål för någon särskild restrik- tion. Denna reaktion kan genomföras i frånvaro eller närvaro av ett lösningsmedel. Vad beträffar lösnings- medlet som skall användas kan vilket lösningsmedel som helst som används vid vanliga förestringsreak- tioner med fördel användas. Som exempel härpâ kan nämnas aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; halogenerade kolväten, såsom diklormetan, dikloretan, kloroform, koltetraklorid eller liknande; etrar, såsom dietyleter, tetrahydro- furan, dioxan, etylenglykolmonometyleter eller lik- nande. Förhållandet mellan mängden hydroxiderivat (ld) och mängden karboxylsyra kan väljas inom ett vidsträckt omrâde och vanligen används den senare i ekvimolär till 5 ggr den molära mängden av den förra.
Dessutom kan i föreliggande uppfinning utbytet av den önskade produkten ökas genom avlägsnande av det vatten som bildas vid reaktionen genom användning av ett torkningsmedel, såsom vattenfri kalciumklorid, vattenfritt kopparsulfat, vattenfritt kalciumsulfat, fosforsyrlighetpentaoxid eller liknande.
Reaktionstemperaturen i denna reaktion är inte föremål för någon särskild restriktion, men reak- tionen genomföres vanligen vid en temperatur inom omrâdet -20 - 200°C, företrädesvis vid O - l50°C.
Reaktionstidens längd beror på typen av utgångs- material och reaktionsbetingelserna och vanligen är reaktionen avslutad inom en period av ca lO min till 20 h. 10 15 20 25 30 35 49 461 147 Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) kan de föreningar, som har en sur grupp lätt bilda salter med farmaceutiskt acceptabla basiska för- eningar, t.ex metallhydroxider, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, aluminiumhydroxid etc; alkalimetallalkoholat, såsom natriummetylat, kaliumetylat, etc. Bland föreningar med den allmänna formeln (1) kan de som har en basisk grupp lätt bilda salter med vanliga farmaceutiskt acceptabla syror som inbegriper oorganiska syror, såsom svavelsyra, salpetersyra, klorvätesyra, bromvätesyra, etc.
De sålunda erhållna föreningarna enligt före- liggande uppfinning kan lätt isoleras och renas genom vanliga separationsmetoder, såsom utfällning, extrak- tion, omkristallisation, kolonnkromatografi och pre- parativ tunnskiktskromatografi.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan administreras antingen i den form de befinner sig eller tillsammans med en konventionell farmaceutiskt acceptabel bärare, till djur såväl som till människor.
Inga särskilda restriktioner läggs på administrations- enhetsformerna och föreningarna kan användas i vilken önskad enhetsform som helst. Lämpliga administrations- enhetsformer inbegriper sådana för oral administrering, såsom tabletter, kapslar, granuler och lösningar, etc; och sådana för parenteral administration, såsom för injektioner. Dosen av den aktiva bestândsdelen som skall administreras är inte föremål för någon särskild begränsning och medger val inom ett vidsträckt omrâde, men för att erhålla en önskad farmakologisk effekt rekommenderas det att välja dosen inom området 0,06 - 10 mg per kg kroppsvikt per dag. Det föreslås även att l - 500 mg av den aktiva beståndsdelen skall finnas i varje enhetsdos i administrationsformen. 461 147' 50 Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan formas till de önskade perorala preparaten, såsom tabletter, kapslar, lösningar, etc, enligt vanliga metoder. För framställning av tabletter blandas en 5 förening enligt föreliggande uppfinning med en farma- ceutiskt acceptabelkonstiflxms, såsom gelatin, stärkelse, laktos, magnesiumstearat, talk, gummi-arabikum eller liknande, och formas till tabletter. Kapslar kan erhållas genom att blanda en förening enligt upp- 10 finningen med ett inert farmaceutiskt acceptabelt fyllmedel eller spädmedel och påfyllning av bland- ningen i styva gelatinkapslar eller mjuka kapslar.
Sirap eller elixir kan framställas genom att blanda en förening enligt föreliggande uppfinning med ett 15 sötningsmedel, såsom sackaros, antiseptikum, såsom metyl- och propyl-parabener,färgmedel, krydda och/ eller andra lämpliga tillsatser.
Parenterala preparat kan även erhållas enligt allmänna metoder. I detta fallet löses föreningen 20 enligt föreliggande uppfinning i en steriliserad flyt- ande bärare. Föredragen bärare är vatten eller salt- vatten. Vätskeformiga preparat som har den önskade genomsynligheten, stabiliteten och förmågan till parenteral användning kan erhållas genom att lösa 25 ca l - 500 mg av den aktiva bestândsdelen i en lös- ning av polyetylenglykol, som har en molekylvikt av 200 - 5000, vilken är löslig i både vatten och organiska lösningsmedel. Det är önskvärt att sådana flytande preparat innehåller ett smörjmedel, såsom 30 natriumkarboximetylcellulosa, metylcellulosa, poly- vinylpyrrolidon, polyvinylalkohol eller liknande.
Dessa flytande preparat kan även innehålla en bak- tericid och en fungicid, såsom bensylalkohol, fenol eller timerosal och, om så är nödvändigt, ett isotoniskt 35 medel, såsom sackaros eller natriumklorid, ett lokal- anestetikum, stabiliseringsmedel, buffert etc. För u' 10 15 20 25 30 35 461 147 51 att ytterligare säkerställa stabiliteten hæxparenterala kompositioner frysas efter fyllning och dehydratiseras genom kända frystorkningsmetoder. Det frystorkade pulvret kan âterställas i normal form alldeles före användningen.
Framställning av tabletter 1000 tabletter för peroral användning, var och en innehållande 5 mg 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklo- hexylaminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril framställdes enligt följande recept.
Beståndsdel Mängd (g) 6-{4~[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydro- karbostyril 5 Laktos (J.P. = Japanska Farmakopên) 50 Majsstärkelse (J.P.) 25 Kristallin cellulosa (J.P.) 25 Metylcellulosa (J.P.) 1,5 Magnesiumstearat (J.P.) l Ovanstående specifierade 6-(4-[N-(2-hydroxietyl)- -N-cyklohexylaminokarbonyl]butoxi}~3,4-dihydrokarbo- styril, laktos, majsstärkelse och kristallin cellu- losa blandas noga och blandningen försättes med en 5 % leras därefter. De erhållna granulerna passeras genom vattenlösning av metylcellulosa och granu- en sikt med masköppningen 74 pm och torkas därefter noga. De torkade granulerna som passerats genom sikten med masköppningen 74 pm blandas med magnesiumstearat och komprimeras till tabletter.
Framställning av tabletter lOOO tabletter för peroral användning, var och en innehållande 5 mg 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}karbostyril, framställes på samma sätt av följande beståndsdelar. 461 147' 10 15 20 25 30 52 Bestândsdel Mängd (g) 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril 5 Laktos (J.P.) 50 ¿ Majsstärkelse (J.P.) 25 Kristallin cellulosa (J.P.) 25 Metylcellulosa (J.P.) 1, s ö' Magnesiumstearat (J.P.) l Framställning av kapslar 1000 enheter av två-delade styva gelatinkapslar för peroral användning, var och en innehållande 10 mg 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyllbutoxil-3,4-dihydrokarbostyril, fram- ställs av följande beståndsdelar Bestàndsdel Mängd (g) 6-{4-{N~(2-hydroxietyl)-N-(2-tetra- hydropyranylmetyl)aminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 10 Laktøs (J.P.) 80 Stärkelse (J.P.) 30 Talk (J.P.) Magnesiumstearat (J.P.) Ovanstående komponenter finmals, varefter de omrörs och blandas noga för bildning av en homogen blandning och fylls därefter i gelatinkapslar med en storlek som är lämplig för peroral administrering.
Framställning av kagslar 1000 enheter av två-delade styva gelatinkapslar för peroral användning, var och en innehållande 10 mg 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]karbo- styril, framställes på liknande sätt av följande , beståndsdelar. 10 15 20 25 30 35 461 147 53 Bestàndsdel Mängd (g) 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)- propoxilkarbostyril 10 Laktos (J.P.) 80 Stärkelse (J.P.) 30 Talk (J.P.) 5 Magnesiumstearat (J.P.) Framställning av kapslar 1000 enheter av tvâ-delade styva gelatinkapslar för peroral användning, var och en innehållande 10 mg 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}karbostyril, framställes på liknande sätt av följande beståndsdelar.
Beståndsdel Mängd (g) 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi]karbostyril 10 Laktos (J.P.) ' 80 Stärkelse (J.P.) 30 Talk (J.P.) 5 Magnesiumstearat (J.P.) Framställning av kapslar 1000 enheter av två-delade styva gelatinkapslar för peroral användning, var och en innehållande lO mg 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril, framställes på liknande sätt av föl- jande beståndsdelar.
Beståndsdel Mängd (Q) 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyríl 10 Laktos (J.P.) 80 Stärkelse (J.P.) 30 Talk (J.P.) Magnesiumstearat (J.P.) 461 147' 10 15 20 25 30 35 54 Framställninc av injektionspreparat En steril vattenlösning lämplig för parenteral användning framställes av följande beståndsdelar.
Bestândsdel Mängd (Q) 6-{3-{N-(2-hydroxietyl)*N-cyklo- hexylaminokarbonyl]propoxi}- karbostyril 1 Polyetylenglykol (J.P.) [molekylvikt: 4000) 0,3 Natriumklorid (J.P.) 0,9 Polyoxietylensorbitanmonooleat (J.P.) 0,4 Natriummetabisulfit 0,1 Metyl-p-hydroxibensoat (J.P.) 0,18 Propyl-p-hydroxibensoat (J.P.) 0,02 Destillerat vatten för injektion 100 ml En blandning av ovan beskriva metyl-p-hydroxi- bensoat, propyl-p-hydroxibensoat, natriummetabisulfit och natriumklorid, löses under omröring i ca halva mängden destillerat vatten vid 80°C. Den erhållna lösningen kyls till 40°C och därefter löses 6-{3-[N- -(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}- karbostyril, polyetylenglykol och polyoximetylen- sorbitanmonooleat i denna ordning i lösningen. Denna lösning försättes vidare med destillerat vatten för injektion till den slutliga reglerade volymen och steriliseras därefter genom sterilfiltrering med ett lämpligt filterpapper- Resultaten av de farmakologiska testen med för- eningen enligt föreliggande uppfinning visas nedan.
Farmakologiskt test 1 Den blodplättsaggregationsinhiberande effekten mäts genom användning av en AG-II aggregometer (tillverkad av Bryston Manufacturing Co.). Det blod- prov som användes för testet är en l/9 Wolym/volym) blandning av natriumcitrat och helblod uppsamlat från kanin. Detta prov utsättes för 10 min centrifugal- rn' lO 15 20 25 30 35 461 147 55 separation vid 1000 r/min för att ge en blodplättsrik plasma (PRP). Den sålunda erhållna PRP separeras och det återstående blodprovet utsattes vidare för en 15 min centrifugalseparation vid 3000 r/min för att ge en blodplättsfattig plasma (PPP).
Antalet blodplättar i PRP räknas genom Brecher- med PPP för fram- ställning av ett PRP-prov med en blodplättskoncentra- -Clonkite-metoden och PRP utspädes tion av 300 OOO/mm3 för adenosindifosfat(ADP)-inducerat aggregationstest. Det framställes även ett PRP-prov med en blodplättskoncentration av 450 000/mm3 för kollagen-inducerat aggregationstest. 0,6 ml av PRP-provet tillsättes till 0,01 ml av en lösning av en testförening med en förutbestämd 1 en 37°c termostat i l min. Därefter tillsättes 0,07 ml av koncentration och blandningen placeras en ADP- eller kollagenlösning till blandningen.
Denna blandnings transmission bestäms och änd- ringen i transmission registreras Qtnom användning av aggregometern vid en omrörarhastighet av llOO r/min.
I detta test användes en Auren Beronal buffert (pH 7,35) för framställningen av ADP- eller kollagenlösningen.
ADP-lösningen justeras till en koncentration av 7,5 X 1o"5 söndermalning av lOO mg kollagen med 5 ml av nämnda M och kollagenlösningen framställes genom buffert och den överstående vätskan användes som kollagen-induceríngsmedel. Acetylsalicylsyra användes som kontroll för det ADP~inducerade aggregations- testet respektive det kollagen-inducerade aggregations- testet. Den blodplättsaggregationsinhiberande effekten mäts såsom procentuell inhibering med avseende på kontrollernas aggregationsförhâllande. Aggregations- förhållandet beräknas ur följande formel: Aggregationsförhållande = g I : x 100 461 lO 147' 56 vari a är transmissionen för PRP b är transmissionen för PRP innehållande en testföreninq och ett agqregationsinducerings- medel c är transmissionen för PPP.
De testade föreningarnas inhiberande effekt på kollageninducerad aggregation hos kaninblodplättar visas i tabell l och denna effekt på ADP-inducerad aggregation visas i tabell 2, De testade förening- arna är följande: 1.; 10 15 20 25 30 35 461 147 57 Testade föreningar §§reningar enligt föreliggande uppfinnina (nr 1-23) LE 1. lO. ll. 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}karbostyril 6-{3-{N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminøkarbonylami- no]propoxi}karbostyril 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]Propoxi}- karbostyril 6-{3-[N-metyl-N-(2-furylmetyl)aminokarbonyl]prop- 0xi}karbostyril 6-{3-{N-metyl-N-(2-tienylmetyl)aminokarbonyl]pro- poxí}karbostyril 6-{3-[-N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyril 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-(4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6- i 4-[N- (z-hydroxibutyl) -N-cyklookcylaminokarbo- nyl]butoxi}karbostyril 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylaminokar- bonyl]propoxi}karbostyril 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]but- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril 461 147' Testade föreningar (forts). lO 15 20 25 30 35 13. l4. l5. l6. 17. 19. 20.
Zl. 22. 58 6-{4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbøstyril 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbosty- ril 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinylkarbonyl)propoxilkar- bostyril 6-[3-(4-bensyl-1-piperazinylkarbonyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-[3-(4-fenyl-1-piperidylkarbonyl)propoxikarbo- styril 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-{3-(4-cyklohexyl-1-piperazinylkarbonyl)propoxí1- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyllpropoxi}karbostyril 6-{4- [N- (z-hydroxietyl) -N- (ß-a ,4-dimetoxifenety1) - aminokarbonyl]butoxi}karbostyril 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4~[N-(2-hyudroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl1- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril u, lO 15 20 25 30 35 461 147 59 Testade föreningar (forts).
EE 23. 6-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxilkarbostyril Kända föreningar (jämförelseföreningar) nr 24-69 E12. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 6-{3-[N-metyl-N-(2~metylcyklohexyl)aminokarbonyll- propoxi}karbosyril 6-{3-[N-mety1-4-(4-hydroxicyklohexyl)aminokarbo- nyl]propoxi}karbostyril 6-{3-LN-metyl-N-(4-acetyloxicyklohexyl)aminokar- bonyllpropoxi}karbostyril 6-{3-[N-metyl-N-(2-3',4'-dimetoxifenyletyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyril 6-[3-(N-cyklohexy1-N-bensylaminokarbonyl)propoxi1- karbostyril 5-kloro-6-[3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)- propoxilkarbostyril 6-{3-[N-cyklohexyl-N-(2-klorocyklohexyl)aminokar- bonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-[2-hydroxi~3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbo- nyl)propoxi]karbostyril 6-[3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)-2-metyl- propoxilkarbostyril 8-hydroxi-5-[3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbo- nyl)propaxi]-3,4-dihydrokarbostyril 461 147 lO 15 20 25 30 35 60 Testade föreningar (forts).
Nr 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 6-{3-{N-bensyl-n-(2-3',4'-dimetoxifenyletyl)ami- nokarbonyl]propoxi]-3,4-dihydrokarbostyril 6,8~dikloro-5-[3-(N-etylanilinokarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril , ¿ 6-[3-(N-cyklohexylaminokarbonyl)propoxilkarbosty- ril 6-[3-(N-a1lyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)propoxí]- -3,4-dihydrokarbostyril 6-[3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril G-[3-(N~metyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)propoxíl- karbostyril 6-[3-(N-cyklohexylanilinokarbonyl)propoxi]karbo- styril 6-[3-(N,N-dicyklohexylaminokarbonyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-[3-(anilinokarbonyl)propoxi]-3,4-dihydrokarbo- styril 6-[3-(N-etylanilinokarbonyl)propoxilkarbostyril 6-[3-(o,o-dikloroanilinokarbonyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril lO 15 20 25 30 35 461 147 61 Testade föreningar (forts). Éš. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 6-[4-(N-buty1-N-cyklohexylaminøkarbonyl)butoxil- -3,4-dihydrokarbostyril 5~[3-(N-metyl-N-cyklohexylaminokarbonyl)propoxi1- -3,4-dihydrokarbostyril 6-[3-(N,N-difenylaminokarbonyl)propoxi]-3,4-di- hydrokarbostyril 6-(l-etoxikarbonylctoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(l-etoxikarbonyletoxi)karbostyril l-metyl-6-(l-etoxikarbonyletoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril 7-(1-etoxikarbonyletoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(3~etoxikarbønylpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(1-amyloxikarbonyletoxi)-3,4-dihydrokarbøstyril 6-(1-isopropoxikarbonyletoxi)karbostyril 5-(3-etoxikarbonylpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(3-amyloxikarbonylpropoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(3~etoxikarbonylpropoxi)karbostyril 6-(6-etoxikarbønylhexyløxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(6~karboxihexyloxi)-3,4-dihydrokarbostyril 461 147' Testade föreningar (forts). 10 l5 20 25 30 EE so. 61. 62. 63. 64I 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 774. 75.
Fil 8-(1-etoxikarbonyletoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(l-metyl-1-karboxietoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 6-(3-karboxipropoxi)karbostyril 6-(3-cyklohexyloxikarbonylpropoxi)-3,4-dihydrøkarbo- styril. 6-(N-isopropylaminokarbonyletoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril 6-(morfolinokarbonylmetoxi)-3,4-dihydrokarbostyril 5-(N,N-dimetylaminokarbonylmetoxi)-3,4-dihydrokarbo- styril l-etyl-5-[3-(N-bensylaminokarbonyl)propoxiJ-3,4-di- hydrokarbostyril 6-[3-(N-propylaminokarbonyl)-2-metylpropoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril Aspirin 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylaminokar- bonyl]propoxi}-3,4-dihydrckarbostyril 6-{4-[N-(5-propionyloxipentyl)-N-cyklohexy1metyl- aminókarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-{N-(2-hyâroxipropyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbony1]- propoxi}-3,4-dihydrokarbcstyril 4-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-karbostyríl 6-{5-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)-amino- karbonylJpentylox1}karbostyril H 4"/ 461 147 63 TABELL l Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat på kollagen-inducerad aggregation hos kaninblod- plättar Koncentration av testförenings- TeSt_ lösningen före- “ing 1ø"4 1o'5 1o'6 1o'7 nr mol mol mol mol l 100 z 100 5 100 $ 60,1 1 2 100 82 7,2 - 3 100 100 lü - U 92,5 35.8 H,0 - Före' 5 85,7 30.7 - - ningar H8 8 enligt 6 100 .l 3, - före- 7 100 _ l00 13,3 - li99a“' 8 100 loo 1o,2 - de upp- finning 9 100 100 100 U3,2 10 100 100 100 56,7 11 1oo 100 '33,9 - 12 100 100 10,3 - 13 100 81,7 5,2 - lfl 100 100 31,0 - 15 100 98,8 2h,6 - 16 100 Uo,8 7,7 - 17 100 37,8 3,4 - I - 1 I 461 147' 64 TABELL l (forts).
'Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat pà :kollagen-inducerad aggregation hos kaninblod- Éplättar É Koncentration av testförenings- šTeSt_ lösningen iföre- “ing 1o'4 1o"5 1o'6 1o'7 nr mol mol mol mcl g 18 loo 45.6 15,2 _ Före' ' 19 loo 95,3 u7,5 _ ningar :enligt 20 100 82.6 29,2 - šförelig-I 21 1oo 82,9 3u,2 - gandš i 22 2100 u9,2 16,1 - 5 uppfln- j 'ning ¶ ¿ 23 100 100 90,5 67,0 zu -1 1oo,o% 100,01 21,12 Kända f 25 _ 100.0 89.7 - före' 26 9o,8 8u.8 61,9 - ningar (refe_ 27 82.9 46,5 19,2 - refls- za _ 91,8 aa,u 30,6 före- _ 29 100.0 53,3 12,3 - nlngar) 30 91-5 39,9 50.3 - 31 2:9 " 32 100,0 100,0 100,0 11,2 33 91,8 29.3 - - 461 147 65 TABELL L (forts).
Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat pà kollagen-inducerad aggregation hos kaninblod- plättar Koncentration av testförenings- Test_ lösningen före- “ing 1o'4 1o'5 1o'6 10"? nr mol mol mol mol gu. 88,1 15,8 28,1 - 35 82,6 65,2 33,8 - 36 '- Kända av 82,4 H2,3 15,7 - E före- ' ningar 10 11 _ IEHS- _ före_ BO 91,5 53,8 16,7 - ningar) H1 87,5 59,H 50,0 - H2 93,8 l7,U - - 143 9113 14332 "' HU 95,1 27,6 - - H5 2817 _ us " U? 32,7 113,5 15,5 - H8 71 20 2 . - H9 67 12 -6 - 50 36 - O - 461 147' 66 TABELL l (forts).
Inhibitionseffekt för karbøstyrilderivat pà kollagen-inducerad aggregation hos kaninblod- plättar Koncentration av testförenings- Test_ i_ lösningen före- “img 10"* 1o'5 1o'6 1o"7 nr mcl mol mol mol 51 2 - 8 - I 52 92 38 8 _ 53 88 8 0 - 5U 55 25 3 - Kända 55 90 8 5 " '_ före* L! 8 22 6 _. :ningar 57 loø 86 18 - (refe- firens- 58 31 13 6 - íföfe' 59 15 ln 2 - É ' ) gnlngar 60 5 _ 2 _ 61 5 3 O - 62 28 15 0 - g 63 12 8 o - 6U 17 - 0 0 E 65 5 0 0 - t 66 27 13 0 - 67 2§BELL 1 (forts). 461 147 Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat på kollagen-inducerad aggregation hos kaninblod- plättar Koncentration av testförenings- Tas? lösningen före- “ing 1o'4 1o'5 lcfs 1o'7 'I - nr mol mol mol mol Kända - före- 67 7 0 o - _ ningar (fef@' 68 12 5 Û - f rens- fore- 59 65 9 7 _ ninaarï Förening 75 100 31 - - enligt } 'uppfin-' i ningen 2 1 I 461 147' 68 TABELL 2 Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat pà ADP-inducerad aggregation hos kaninblodplät- I I I tar Koncentration av testförenings- TeSt_ lösningen före- “m9 1o'4 1o"5 1o'6 1o"7 nr mol mol mol mol 1 100 Z 86 1 H5 I - f 2 100 82 7,2 - Före- ningar 3 100 31 10 - enligt U 85.7 13,7 - - före" 5 100 5u,7 7,1 - _ligqan- fde upp_ 6 75 2ü,6 lU,7 - fiflflifig 7 lOO 64,3 18,6 - 8 100 72,1 12,2 - 9 100 8Ä,9 H0,l 5,6 10 100 80,7 32,6 7,1 ll 100 U9,5 22,3 - 12 100 U0,2 8,3 - 13 100 30,1 5,3 - lü 100 87,7 15,7 - 15 100 100 25,8 - 16 lOO 27,9 4,9 - 69 TABELL 2 (fOrtS). 461 147 lnhibitionseffekt för karbostyrilderivat på ADP-inducerad aggregation hos kaninblodplät- tar Koncentration av testförenings- Test_ lösningen före- “ing 1o"4 1o"5 1o'6 1o'7 nr mol mol mol mol 17 100 25,1 ü,3 - Färs' 18 100 142,1 7,0 - nlngar enligt _ före' 20 100 73,2 28,8 - liggan- 21 100 60,6 18,6 - de upp- finning 22 100 63,2 28,3 - 23 100 100 91,9 Ä0,Å zu 1øo,o% 73,0* u2,h% H,35 Kända 25 - 90.3 54.3 - före- ningar '- Uefa' 27 70,11 16,1 6,9 - rens- ' 6 2 l8 9 före- 28 _ 9O'7 1' ' ningar) 29 87,2 5,U - - 30 89.8 82.9 38.H - 31 9117 ulvl ' _ 32 92,8 T0,Ä 5,8 - 461 147' 70 TABELL 2 (forts).
Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat på ADP-inducerad aggregation hos kaninblodplät- tar ' Koncentration av testförenings- Test_ lösningen före- ning 104 165 1o'6 10"? nr mol mol mol mol 33 53,9 l8,H - - BH 87,5 12,5 16,9 - 35 71,7 33,8 12,7 - 36 39,6 214,8 ' 18,o - å “ingar 37 U1,3 25,7 15,1 - Kafe' 38 88,3 26,8 10,8 - IEDS- före- 39 - 91,7 62,1 32,8 ”nga” no 82,5 38,7 12.3 - 141 86,11 37.5 12.6 - 1:2 214,6 16,2 - -_ 143 82,5 31,7 13.5 - UH 36,8 5,3 - - ns 11,5 32,7 10,5 - 1:6 73,6 26,1 8,7 - Ä7 H3,2 22,3 l3,H - 48 57 25 5 - (i 71 TABELL 2 (forts). 461 147 T* Inhibitionseffekt för karbostyrilderivat pà ADP-inducerad aggregation hos kaninblodplät- tar Koncentration av testförenings- TeSt_ lösningen före- ning 1o'4 1o"5 1o'6 1o'7 nr mol f mol mol mol I ü9 86 SU -6 - 50 36 - O - 51 -18 - lä - Kända före- _ ningar 53 100 79 20 _ (refe- rens- Su 7u 38 7 _ före- 55 65_ 18 2 - ningar) 56 82 58 O _ 57 100 90 25 - 58 37 15 l0 - 59 13 8 7 “ 60 3 ~ ll - 61 10 5 3 - 62 52 23 5 - 461 147' 72 TABELL 2 (forts).
IT E lnhibitionseffekt för karbostyrilderivat påññ å ADP-inducerad aggregation hos kaninblodplät-é É tar é Koncentration av testförenings- I ' Test_ lösningen före- I f “ing 10"* 1o'5 1o"6 f 1o"7 ' nr mol mol mol mol 63 28 16 7 - Kända 614 18 13 7 - före- ningar 65 13 6 0 _ (refe- 66 22 17 8 - rens- 67 ln 6 O _ före- ningar) 68 32 17 9 ' 69 7 0 - - Förening 75 93 27 13 - enligt uppfin- ningen rn 10 15 20 25 30 461 147 73 Farmakologiskt test 2 Den hämmande verkan mot cykliskt AMP-fosfodiesteras mäts enligt den aktivitetsmätmetod som beskrivs i "Biochimica et Biophysica Acta", vol. 429, pp 485 - 497 (1976) och "Biochemical Medicine", vol. 10, pp 301 - 311 (1974).
För att bestämma den hämmande aktiviteten mot cykliskt AMP-fosfodiesteras sätts 10 ml av en lösning erhållen genom tillsats av 1 mmol MgCl2 till 50 mmol tris-klorvätesyrabuffert med pH 7,4 till de blod- plättar som erhållits genom ytterligare centrifugering av ovanstående kanin-PRP vid 3000 r/min i 10 min och de suspenderade blodplättarna mals med en Teflon~homogeniseringsanordning av krukmakerityp.
Detta följs 2 ggr och 300 s brytning med 200 W överljudsvâgor. av frysnings- och tiningsbehandling Efter ytterligare 60 min centrifugering med 100 000 G uppsamlas den överstående delen för användning som en rå enzymlösning. lO ml av denna råa buffertlösning sätts till en 1,5 x 20 cm DEAE-cellulosakolonn, som tidigare hade buffrats med SO mmol tris-acetatbuffert (pH 6,0), följt av tvättning och eluering med 30 ml 50 mmol tris-acetatbuffert och denna buffertlösning utsätts för en linjär gradienteluering med O-0,5 mol natrium- acetat-tris-acetatbuffert (totalmängd eluat är 300 ml). Flödeshastigheten är 0,5 ml/min och 5 ml av varje fraktion tages ut.Denna operation ger en fraktion, som har en aktivitet som är mindre än 2 n mol/ml/min vid hög (100 nmol) cyklisk AMP-substrat- koncentration och fortfarande har en hög aktivitet av över l00 p mol/ml/min med låg (0,4 Pmol) cyklisk AMP-substratkoncentration_ Denna fraktion användes som cykliskt AMP-fosfodiesteras. 461 147' 10 15 20 25 30 35 74 0,1 ml av en vattenlösning av varje testförening med en specificerad koncentration blandas med 40 mmol tris-klorvätesyrabuffert (pH 8,0, innehållande 50 pg koserumalbumin och 4 mmol MgCl2) innehållande en förut- “ bestämd mängd av 1,0 pmol cyklisk AMP (cykliskt tri- tium-AMP) och 0,2 ml av denna lösning användes som substratlösning. 0,2 ml av ovan framställda cykliska AMP-fosfo- diesteras med en förutbestämd koncentration sättes till substratlösningen och blandningen omsättes vid 30°C i 20 min, vilket ger tritium-S'-AMP från den cykliska tritium-AMP.
Reaktionssystemet nedsänkes därefter i kokande vatten i 2 min för att stoppa reaktionen och därefter kyles denna reaktionslösning i isvatten, och för om- vandling av den producerade tritium-5'-AMP till med 0,05 ml (l mg/ml) ormgift som 5'-nukleotidas och omsättes tritiumadenosin försättes lösningen vid 30°C i 10 min. Hela mängden av denna reaktions- lösning sättes därefter till ett katjonbytarharts (AG 500 W x 4, 74 pm - 37 pm, tillverkad av Bio-Rad Co., kolonnstorlek: 0,5 x 1,5 cm) och den producerade tritiumadenosinen enbart får reagera, tvättas med 6 ml destillerat vatten och elueras med 1,5 ml 3 N ammoniakvatten. Hela mängden av det eluerade ämnet försättes med lO ml av en triton-toluenscintillator och den producerade tritiumadenosinen mätes med en vätskescintillationsräknare för att bestämma fosfo- diesterasaktiviteten.
På detta sätt bestämmes fosfodiesterasaktiverings- värdet (Vs) för testföreningarna med respektive kon- centrationer och det fosfodiesterashämmande förhål- * landet (%) bestämmes ur detta aktiveringsvärde (Vs) och kontrollvärde (Vc) (erhållen från vatten som inte innehåller någon testförening) ur följande formel :H lO 15 20 25 30 35 461 147 75 fosfodiesteras- = Vc - Vs X 100 hämningsförhållande Vc Känd l-metyl-3-isobutylxantin användes som kontroll.
Resultaten visas i tabell 3.
TABELL 3 Föreningar ICSO (mol) 1 1,5 x 1o'7 3 4,0 x 1o'7 4 6,0 x 1o'7 Föreningar enligt 6 5,2 x 10-8 föreliggande lo 1 2 X 10-8 uppfinning ' _8 12 2,5 x lO 14 5,2 x 1o'8 15 __ 4,0 x 1o"8 26 6,6 x 1o'9 Kända 39 1,6 X 1o"8 föreningar l_metyl_3_ -7 -isobutyl- 5,4 x 10 xantin Farmakologiskt test 3 Positiva inotropa effekter hos de nya karbostyril- derivaten enligt föreliggande uppfinning testades enligt en metod som beskrives av M.Endoh och K. Hashimoto, i "American Journal of Physiology", vol. 2l8, nr 5, maj, 1970, pp 1459-1463, såsom följer: Vuxna blandrashundar av båda könen, som väger 8-12 kg, bedövas med pentobarbital-Na med ett för- hållande av 30 mg/kg genom intravenös administrering.
Efter ytterligare intravenös administrering av natrium- heparin, 1000 pg/kg, avlivas testhunden genom åder- låtning. Hundens hjärta skäres ut och doppas omedel- bart i Locke's lösning, varefter den artära papillar- muskeln skäres ut med interventrikulärt septum.
Den septala artären isoleras omsorgsfullt och förses 461 147: 10 15 20 25 30 76 med en polyetenkanyl och underbindes med en tråd.
De septalartärer som är förbundna med annan än artär- papillarmuskeln underbindes med tråd. Därefter söves vuxna blandrasgivarhundarf som väger 18-27 kg, med pentabarbital-Na (30 mg/kg, intravenös injektion) och behandlas vidare med intravenös administration av natriumheparin (1000 pg/kg). Artärpapillarmuskeln övergjutes genom septalartâren som försetts med polyetenkanylen med blod som ledes från givarhundens halspulsåder med hjälp av en peristaltisk pump. Övergjutningstrycket hâlles konstant vid 100 mmHg.
Därefter stimuleras muskeln elektriskt medelst en elektronisk stimulator genom bipolära elektroder i kontakt med intravenüfikulärseptum. Stimulerings- styrkan är 2 X (minimivärde för påvisande av aktivitet), frekvens 2 Hz, pulsvaraktighet 2 ms.
Den isometriska kontraktion som genereras mätes genom en kraft-förskjutningstransduktor. Mängden blod som strömmar i hjärtartärerna mätes genom bestäm- ning av mängden blod som föres till septalartären medelst elektromagnetisk flödesmätare. Alla data registreras på en bläckskrivare.
En lösning innehållande en förening som skall testas injiceras i septalartären genom en gummislang ansluten täfllintill polyetenkanylens shunt, i en mängd av lO - 30 Fl.
De erhållna resultaten visas i tabell 4, i vilken ökningen (%) av kontraktionen indikeras som förhållandet mellan kontraktionerna före och efter administrationen (injektionen) av lösningen innehållande testföreningen. 10 15 20 25 30 35 461 147 77 TABELL 4 T Testad förening l Dos Inotropisk (prov nr) (n mol) ökning (%) 1 3 8,2 30 54,5 4 ¿ 10 10 * 1oo 62,5 8 30 38,7 100 89,4 2 10 38,9 30 94,3 17 10 2,7 30 51,4 Farmakologiskttest 4 Den ökande effekten på blodflödet i hjärnan mätes genom ett förfarande som liknar det som beskrivs i Journal of Surgical Research, vol 8, nr 10, pp 475-481 (1968). Sålunda fixeras en blandrashund (hanhund, 12-20 kg kroppsvikt) i utsträckt läge och söves med 20 mg/kg pentobarbitalnatrium och en and- ningsfrekvens av 20 ggr/min pâtvingas. Därefter blottas skallen och ytbenet avlägsnas för exponering av den venösa håligheten genom användning av slipare och det venösa blodet tages ut ur venerna, vilka kanalyseras. Mängden venöst blod mätes genom använd- ning av en elektromagnetisk blodflödesmätare och därefter med användning av en droppräknare genom mätning av antalet bloddroppar per 10 s.
Den ökande effekten på blodströmmen i hjärnan beräknas genom att jämföra antalet bloddroppar på 30 s vid ökningstoppen, som visar sig före och efter administrationen av föreningen som skall testas. Var och en av föreningarna som skall testas löses i dimetylformamid och spädes med fysiologisk 461 147' 10 15 20 25 30 35 78 koksaltlösning och administreras genom en kanyl som insättes i profunda femoris-venen.
Som referensförening användes papaverin.
De erhållna resultaten visas i tabell 5.
TABELL 5 Testade föreningar Dos öknings- (ug/kg) effekten på blodflödet i hjärnan (%) 1 100 89,8 g 4 zoo 64,2 § 5 ioo 43,5 2 7 300 80,2 Föreningar É 9 100 85,3 ïïâggâdâöre' É 12 ¿ soo 73,5 uppfinning á 13 å 30 98,9 ; § 14 : loo 51,6 É § 16 E loo 63,2 É É 17 É 1oo 34,4 g ¶ pagaverin I 1000 86,0 Farmakologiskttest 5 Den hypotensiva effekten hos föreningarna mätes genom att bestämma det maximala blodtrycket hos test- djuren enligt en s k "Tail-cuff method".
De använda testdjuren är av följande två typer: l) Råttor av typen “Gold blatt renoprival hypertension" (RHR) Hanråttor av Wistar~stammen, som har en kroppsvikt av 160-180 g, söves med eter och den vänstra njur- artären pluggas med en silverklämma med en inre dia- meter av 0,2 mm, medan den högra njurartären behålles som den är utan operation. Fyra veckor efter opera- tionen utväljs de råttor som har ett maximalt blod- tryck av över 150 mmflg och dessa användes som test- djur, vilka inte fick någon föda över natten. /fi 10 15 79 461 147 2) Deoxikortikosteronacetat (DOCA)/koksaltlösnings- -hypertensionsråttor (DHR) Hanråttor av Wistar-stammen med en kroppsvikt av 150-170 g söves med eter och den vänstra njuren tages ut. En vecka efter operationen injiceras 10 mg/kg DOCA subkutant l gång i veckan och en vattenlösning av 1 % NaCl ges som dricksvatten. Fem veckor efter operationen utväljes de råttor som har ett maximalt blodtryck av över 150 mmñg och användes som testdjur, vilka inte får någon föda över natten. var och en av föreningarna som skulle testas administreras oralt och blodtrycket mätes före admi- nistrationen och l, 2, 4, 6 och 8 h efter administra- tionen. De erhållna resultaten visas i tabell 6.
Blodtrycket mätes med användning av en "Recorder" (Rectihoriz typ 85, San-ei Instrument) och "Electrosthygomanometer PE-300" (Macro Bio-system, Houston, Tex.). 80 461 147 »MQMON J., ÜmH0¥H>>ßÜHNÜCflßw H 0ÜHW>HOUOÉ N mfm fl ...mom EE m. om S mxm H Nää EE m om Z o o fl .ïmom EE m om m: m.ofi fl .ïmmm EE m. om 3 o o fl o_.mZ EE m. om N N __ H ošmm EE m. om N m. m H mJS EE __ om m 53 M ošoo EE o om m om fi 32A EE m om H .ozm H N63 EE m. om d co nu w c E m mn Û: >oumv x .mv u .m .m w mm uouuwu _ xnmumuummu Amoïmäv mcficmumu .mmeeo xuxuuuoflm å.. nä. o mfioê mon umowws w .Aqmmáë 461 147 81 .mëfiflv wfiHm> ©fl> Qwnoflumnumflcflñøm umuuw wUHw> uvwñmms øwš umxmsflš cmcoflumuumwcfiëøm mußu w@um> uumëmmfl cmaflwš Awwflmxfibbmwumwsmum + wflum>fiwømEv wwcafiflxw K K wá H må.. m.m H Éæu o; H mfnf ~.m H w.m~| ~.oH H >.mm| H,=H H o_>w| @.m H m.m~« 0.» H m_mN| m,w H m.@1 @.@ H ~.@H| ß.m H NHHN» Qnw H NHo~\ æ.m H @.m» m,> H @_oH| @.m H o.HH| @_m H @_>N| @.@ H H_=N| mflm H @.~=| mvm H =Hom| HHQ H O m@| 0.: H ~.m| >_m H æ.=| =.@ H æH=| ~.oH H o.Hm| m.mH H =.~=| QHHH H @“==| QH=H H ~HHm| @.~ H o.w| Q.m H N.=H| @.m H @HHH« Nßw H H_@H1 m.OH H O_m~| m_oH H =.=m| ~_m H @.>m| m_@ H @H~=| >.HH H o_@=| ~.>H H m.H=| m.HH H o_mm| ~_mH H =.~m| =.@H H mhwwi o.=H H o.H~| n H Q H H H H N H H K K EUCOfi#ßHUwflCfiEÜN HÜHMW fimmaav ¥u>HHwoHn HHmeHxHz w Adflmêß .WUHOM 461 147: Farmakologiskt test 6 82 Aku; toxicitetstest Testföreningarna administreras oralt till möss och LDSO (mg/kg) för föreningarna bestämmes. uf- 5 Resultaten visas i tabell 7.
TABELL 7 LDSO mg/kg Test- Hanmöss lo förening oral administration 1 > loóo 2 > 1000 3 > 1000 4 > lOOO 15 5 > 1000 6 > lOOO 7 > loloo 8 > 1000 9 > 1000 20 10 > 1000 N _ _ å ll > 1000 ízíïzfl-:zzzidïfllgt i 12 »wo uppfinning 13 > 1000 14 > 1000 25 15 > 1000 16 > 1000 17 > 1000 * 18 > lOOO É 19 > lOOO 30 zo > looo 21 > 1ooo É 22 > looo É 23 > 1000 10 15 20 25 30 83 461 147 Farmakologiskt test 7 (Test avseende den hjärthastighetsökande effekten) Hanråttor av Wistar-stamen, som har en kropps- vikt av 180-230 g, fick ingen föda i 24 h, varefter elektrokardiogrammen införda från den andra induktions- perioden upptas på oscillograf. Hjärthastigheten beräknas ur elektrokardiogrammen genom iakttagande därav i 10 s flera gånger. Efter det att hjärthastig- heten uppvisar ett konstant värde när råttorna kom i bedövat tillstånd administreras 30 mg/kg av varje testförening oralt i form av en suspension försatt med gummi-arabikum, i en mängd av 5 ml/kg som sus- pension. 60 min efter administrationen mätes hjärt- hastigheten och den ökande effekten på hjärthastig- heten beräknas. De erhållna resultaten anges i tabell 8. I allmänhet är medelhjärthastigheten för en vanlig hanråtta av Wistar-stammen ca 320 slag/min.
TABELL 8 Testade föreningar Ökande effekt på (prov nr) hjärthastigheten (slag/min) Blanktest (någon testförening + 0 användes inte) Föreningar enligt före- liggande uppfinning nr 1 42 nr 6 40 nr 14 32 Känd förening nr 39 104 461 147' :H 10 15 20 25 30 35 Farmakologiskt test 8 Genom en metod som liknar den som beskrivs i det farmakologiska testet l avseende den blodplättsaggrega- tionsinhiberande effefltèn pá kaninblod bestämdes ICSO (50 % inhiberande koncentration) för testföreningarna med användning av humanblod i stället för kaninblod.
Resultaten visas i nedanstående tabell 9.
TABELL 9 Testförening IC50 på ADP- IC50 pà kollagen- nr . . ------ -inducerad inducerad aggre- kända föreningar aggregation gation (referensföreningar) (p/mol) (p/mol) 24 7,8 5,2 28 2,7 2,5 39 1,3 1,2 Testförening nr Föreningar enligt föreliggande uppfinning l 0,03 0,02 10 0,04 0,05 14 2 3 _ 15 1,4 1,3 23 0,02 0,01 70 3 3 7l 3 3 72 3 3 73 8 7 74 0,05 0,06 Farmakologiskt test 9 En vuxen blandrashund av vardera könet som vägde 10-l8 kg bedövades med pentobarbital-Na vid förhållandet 30 mg/kg genom intravenös administration och hunden fixerades i ryggläge. Hunden respirerades under en respi- rationsluftsvolym av 20 ml/kg vid hastigheten 18 slag/min 10 15 20 25 30 35 u 461 147 85 med användning av en respirator.
Hundens blodtryck mättes genom en kanyl som var insatt i den vänstra gemensamma halspulsådern genom en trycktransducer (Modell MPU-05, tillverkad av San-ei Measuring Instruments Company, Ltd.) och hjärthastig- heten mättes medelst en kardiotakometer (Modell T-149, tillverkad av Data Graph CO. Ltd.) utlöst av blodtrycks- pulsen.
Testföreningslösningen administrerades genom en kanyl som var insatt i den högra làrbensvenen. För att hälla hunden bedövad administrerades pentabarbital-Na under testet i förhållandet 4 mg/kg/h, och för att även förhindra koagulation av blodet administrerades natrium- heparin i förhållandet 100 enheter/kg/h, vilka båda administrationer genomfördes genom intravenös indropp- ning genom vena saphena.
Testföreningen administrerades i form av en dimetyl- formamidlösning. Koncentrationen av lösningen justerades så att man bibehöll administrationsdosen för lösnings- medlet under 0,5 ml. Paraverinväteklorid (framställd av Dai-Nippon Seiyaku Co., Ltd.) användes genom att den späddes med 0,9 % fysiologisk saltlösning. Beträf- fande en ytterligare injektion administrerades ytter- ligare 3 ml 0,9 % fysiologisk saltlösning. Resultaten visas i tabell 10.
TABELL 10 Ökad hjärthastighet (slag/min) Test- Dosering av testföreningen (pg/kg i.v.) förening 3 pg/kg 10 pg/kg 30 pg/kg 100 pg/kg nr kända föreningar 39 S 14 27 35 24 7 17 31 37 461 147' 10 15 20 25 30 35 86 TABELL lO ökad hjärthastighet (slag/mini forts.
Test- Dosering av testföreningen (pg/kg i.v.) förening _L'__ 3 119/151 10 nq/kq 30 119/39 100 nsßq Förening enligt före- liggande upp- íinning l 0 5 12 17 14 O 4 10 10 70 0 0 5 ll 15 0 0 6 14 71 0 0 6 13 73 0 0 3 ll Parmakologiskt test 10 Hanráttor av Wister-stammen, med en kroppsvikt av 200-280 g, fick ingen föda i 18-24 h. Ràttans hjärt- hastighet beräknades från elektrokardiogrammet som upp- togs genom en bläckskrivare, genom att de iakttogs i 10 s intervaller 3-6 ggr.
Efter det att hjärthastigheten hade ett konstant värde som inte översteg 20 slag/min administrerades testföreningen oralt i form av en suspension av en gummi- arabikumlösning. 30 min efter administrationen mättes hjärthastigheten och ökningseffekten på hjärthastig- heten beräknades. De erhållna resultaten visas i tabell ll.
TABELL ll Test- ökad hjärthastighet (slag/mini fö i - n âën ng (Dosering av testforeningenz 30 mg/kg o.p.) kända föreningar 24 106 39 104 Föreningar enl. uppfin. 1 58 l0 57 14 46 15 51 23 59 70 13 71 15 72 59 10 15 20 ? 461 147 87 Såsom framgår av tabellerna 10 och ll har förening- arna enligt föreliggande uppfinning (testföreningarna nr l, 10, 14, l5, 23, 70, 71, 72 och 73) mindre bieffek- ter på hjärthastigheten i jämförelse med föreningar som beskrivs i SE patentansökan nr 78067l0.5.
De ovannämnda stora antalet farmakologiska data visar att föreningar enligt föreliggande uppfinning har starkare effekter beträffande blodplättsaggrega- tionsinhiberande verkan i jämförelse med tidigare kända föreningar enligt SE patentansökan 78067lO.5 (testför- eningarna nr 24, 28 och 39) och vidare att de har mindre bieffekter på hjärtat, exempelvis en mycket svag öknings- verkan på hjärthastigheten.
Föreliggande uppfinning kommer nu att illustreras närmare med hjälp av följande exempel, i vilka fram- ställningen av föreningar som används som utgângsmate- rial kommer att visas som referensexempel och fram- ställningen av föreningarna enligt uppfinningen kommer att visas som exempel. 461 147 T 88 Referensexemgel l Till 100 g cyklohexylamin sattes 41 g etylen- klorid och blandningen omrördes vid ca l60°C i 10 h.
Efter kylning av reaktionsblandningen till rums- 5 temperatur tillsattes 100 ml 10 N Na0H vattenlösníng till reaktionsblandningen och det organiska skiktet erhölls genom användning av en separationstratt och det sålunda erhållna organiska skiktet torkades med KOH. KOH avlägsnades genom filtrering och moderlutan lO destillerades under reducerat tryck. 48 g N-(2- -hydroxietyl)cyklohexylamin erhölls som en oljig substans. Kokpunkt: 132 - l35°C (18 mmHg).
Genom en metod som liknar den i referensexempel 1 erhölls föreningarna 1 referensexemplen 2 - l9 som 15 följer.
Referensexemggl 2 N-(3-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamin Färglösa plattliknande kristaller smp: 68,5 - e9,s°c 20 Referensexemggl 3 N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamin Färglösa kristaller xp= 158 - 1e3°c/1s ma; Referensexemggl 4 25 N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamin Färglösa kristaller xp; 111 - 119°c/17 mmm; Referensexemgel 5 N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylamin 30 Färglös vätska xp: 98 - 1o3°c/o,1 mnag Referensexemgel 6 N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamin Färglösa kristaller 35 xp: 131 - 133°c/12 mmng lO 15 20 25 30 35 7 461 147 89 Referensexemgel 7 N-(3-hydroxipropyl)-N-cyklohexylmetylamin Färglös vätska Kp: 135 - 142°c/1o mmng Referensexemgel 8 N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamin Färglös vätska xp; 1sa - 1so°c/12 mmng Referensexemgel 9 N- (2-hydroxipropyl) -N-cyklohexylznetylamin Färglös vätska Kp: 138 - 14s°c/1o mmng Referensexemgel 10 N-(l-metyl-2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylmetylamin Färglösa kristaller xp: 12o - 12e°c/1o mmng Referensexemgel ll N-(5-hydroxipentyl)-N-cyklohexylmetylamin Färglös vätska xp: 139 - 142°c/2 mmug Referensexempgl 12 N-etyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amin Färglös vätska xp: 69 - 71°c/1o mmng Referensexemgel 13 N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amin Färglös vätska xp= va - eo°c/9 mmng Referensexemgel 14 N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amin Färglös vätska xp: 96 - 9a°c/1o mmug Referensexemgel 15 N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amin Färglösa kristaller xp; 136 - 1ss°c/11 mmng 461 'MT 10 15 20 25 30 35 90 Referensexemggl 16 N-(3-hydroxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amin Färglös vätska xp: 1so - 1ss°c/11 nnng Éeferensexemgel 17 3-[N-(2-hydroxietyl)aminometyllpyridin Ljusgul vätska xp: 134 - 142°c/o,z nnmg Referensexemgel 18 N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamin Färglös vätska Kp: ll4 - l18°C/0,4 mmflg Referensexemgel 19 N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamin Färglösa kristaller xp= 122 - 12s°c/12 nnug Referensexemgel 20 Till 100 ml dietyleter sattes 19 g y-bromokrotonyl- kmria, och medan blandningen onröraes via o-1o°c :ni- sattes droppvis 25 g N-(2-hydroxietyl)cyklohexylamin.
Efter tillsatsen omrördes blandningen vid samma tem- peratur i 3 h. Reaktionsblandningen extraherades med eter och eterextraktet tvättades med 2N HCI, en utspädd NaHCO3-vattenlösning mättad med NaCl och vatten i denna ordning. Det organiska skiktet torkades med vattenfritt Na2S04 och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation. 17,5 g N-cyklohexyl-N-(2-hydroxietyl)- -y-bromokrotonamid erhölls som ett oljigt ämne. Den kemiska strukturen för detta ämne identifierades genom NMR-spektrum och elementaranalysdata.
Referensexemggl 21 Till 200 ml N,N-dimetylformamid och S0 ml vatten sattes 16 g 6-hydroxikarbostyril och 17 g KZCO3 och medan blandningen omrördes vid rumstemperatur tillsattes droppvis 31 g N-cyklohexyl-N-(2-hydroxietyl)-y-bromo- krotonamid. Efter tillsatsen omrördes reaktionsbland- ningen i 3 h och koncentrerades. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 500 ml kloroform och det få 10 15 20 25 30 35 461 147 hela tvättades med vatten, en utspädd vattenhaltig Na0H-lösning och vatten. Det organiska skiktet kon- centrerades. Den sålunda erhållna återstoden om- kristalliserades ur metanol-vatten för att ge 27 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- -2-propenyloxi}karbostyri1 i form av färglösa nål- liknande kristaller. Den kemiska strukturen för denna substans identifierades genom NMR-spektrum och ele- mentaranalysdata.
EXEMPEL l Till 100 ml dimetylformamid sattes 2,5 g 6-(3-karboxipropoxi)karbostyril och 1,7 ml trietylamin.
Utsidan av reaktionskärlet innehållande ovan nämnda blandning iskyldes och 1,4 ml isobutylkloroformiat sattes droppvis till blandningen under omröring.
Efter tillsatsoperationen fortsattes omröringen i 30 min och 1,75 g N-(2-hydroxietyl)cyklohexylamín tillsattes till reaktionsblandningen och det hela omrördes ytterligare vid rumstemperatur i 3 h.
Efter avslutad reaktion avlägsnades lösnings- medlet genom destillation och den sålunda erhållna återstoden extraherades med ca 300 ml kloroform och tvättades med utspädd vattenhaltig NaHC03-lösning, vatten, utspädd klorvätesyra och vatten i denna ordning.
Kloroformen avlägsnades genom destillation för att ge en återstod och återstoden omkristalliserades ur kloroform-petroleumeter för att ge 1,9 g 6-{3-[N- -(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}~ karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. smp: 165 - 166%.
EXEMPEL 2 Till 100 ml kloroform sattes 2,5 g 6-(3-karboxi- propoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 1,65 g l,8-diaza- , bicyklo[5,4,0lundecen-7. Utsidan av reaktionskärlet som innehöll ovannämnda blandning iskyldes och 1,5 ml isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till bland- 461 147: 92 10 15 20 25 30 35 ningen under omröring. Efter tillsatsen fortsattes omröringen i 30 min och 2,0 g N-(2-hydroxietyl)- cyklohexylamin tillsattes till reaktionsblandningen och omrördes vidare vid rumstemperatur i 2 h. Efter avslutad reaktion tvättades kloroformlösningen av reaktionsprodukten med en utspädd vattenhaltig NaHCO3- -lösning, en utspädd klorvätesyra och vatten i denna ordning. Kloroformlösningen torkades med vattenfritt Na2S04, varefter kloroformen avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden om- kristalliserades ur kloroform-petroleumeter för att ge 2,1 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. Smp: 139 - l4l,5°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 2 erhölls följande föreningar i exemplen 3-18 såsom följerl EXEMPEL 3 5-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl}propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp: 130 - 131,5°c EXEMPEL 4 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbony1]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 132 - 1a3°c EXEMPEL 5 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 104 - 1o7°c I EXEMEL 6 6-{3-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyk1ohexylamino- karbonyl]propoxi}karbostyri1 Färglösa nålliknande kristaller smp= 201 - 2o3°c 10 15 20 25 30 35 1 W 461 147 EXEMPEL 7 6-{3-{N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 153 - 1ss°c EXEMPEL 8 6-{4-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 12o,s - 122,s°c EXEMPEL 9 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino~ karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 122 - 123,s°c EXEMPEL 10 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 91 - 93°c EXEMPEL ll 6-{4-N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 112,s° - 113,s°c ; zxBMPEL 12 Q 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklopentylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 102 - 1o3°c EXEMPEL 13 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 127 - 12s,s°c .nu- 461 147* 94 EXEMPEL 14 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexy1amino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller s smp= 133 - 14o°c EXEMPEL 15 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklookty1amino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller lo smp= ss - s9°c EXEMPEL 16 6-{5-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]pentyloxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller 15 smp: 98 - 1oo°c EXEMPEL 17 7-{3-[N-(3-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller 2o smp= 14o - 142°c EXEMPEL 18 _ 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Pärglösa granulära kristaller zs smp; 134 - 13s°c EXEMPEL 19 Till 300 ml kloroform sattes 9,9 g 6-(3-karboxi- propoxi)karbostyril och 6,5 ml DBU. Utsidan av reak- tionskärlet innehållande ovannämnda blandning is- 3O kyldes och 5,7 ml isobutylkloroformiat tillsattes droppvis under omröring. Efter tillsatsoperationen fortsattes omröringen 1 l h vid rumstemperatur och 5,4 g 2-etylaminopyridin tillsattes droppvis, var- efter reaktionen fortsattes 1 5 h under omröring. 35 Reaktionsblandningen tvättades med utspâdd vattenhaltig 10 15 20 25 30 35 461 147 95 NaHCO3-lösning och vatten och koncentrerades. Den sålunda erhållna återstoden behandlades med silika- gelkolonnkromatografi (det använda lösningsmedlet var en blandning av kloroformzmetanol = 20:l) och det sålunda erhållna eluatet koncentrerades och om- kristalliserades därefter ur etanol för att ge 4,5 g 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. smältpunktz 148 - 149°c.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 19 erhölls föreningarna i exemplen 20-40, såsom följer.
EXEMPEL 20 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 148 - 149°c EXEMEL 21 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 169,5 - 171°c EXEMPEL 22 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 145 - 147°c EXEMPEL 23 6-{3-[N-metyl-N-(2-furylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 125,5 - 127,s°c EXEMPEL 24 6-{3-[N-metyl-N-(2~tetrahydrofurylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 123 - 12s°c 461 147' 10 15 20 25 30 35 96 EXEMPEL 25 6-{3-[N-metyl-N-(2-tienylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 133,5 - 13s°c EXEMPEL 26 6-{3-[N-metyl-N-(2-3,4~dihydro~2H-pyranylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 133,5 - 13s°c EXEMPEL 27 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- amínokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp= lso - 1s1,s°c EXEMGI 28 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbcstyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 121,5 - 1za,s°c EXEMPEL 29 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohekylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 130 - l3l,5°C EXEMPEL 30 6-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonylmetøxil- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= sz - a4°c EXEMPEL 31 6-{5-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyl]pentyloxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 81 - a3°c 10 15 20 25 30 35 461 14? 97 EXEMPEL 32 8-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- amlnokarbonyl]propoxi}karbøstyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 115,5 - 117°c EXEMPEL 33 6-{4-[N-etyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 87 - 88,5°C EXEMEL 34 6-{4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 77 - 79,5°C EXEMPEL 35 6-{4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 93,5 - 9s,5°c EXEMPEL 36 6-{3-[N-(2-hydroxiety1)-N-(2-tetrahydropyrany1- metylaminokarbonyl]propoxi}-karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 175,5 - 177°c EXEMPEL 37 6-{4-[N-(2-hydrøxiety1)~N-(3-pyridylmetyl)- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Fârglösa nâlliknande kristaller Smp: 80 - 82,5°C EXEMPEL 38 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butox1}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 111 - 11a,s°c 461 1477 10 15 20 25 30 35 98 EXEMPEL 39 6-{4-[N-(3-hydroxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 98,5 - 1oø°c EXEMPEL 40 2: 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 114 - 11s°c EXEMPEL 41 Till 100 ml dimetylformamid sattes 3,1 g l-bensyl- -6-(4-karboxibutoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 1,7 ml trietylamin. Utsidan av reaktionskärlet innehållande ovannämnda blandning iskyldes och 1,4 ml isobutyl- kloroformiat tillsattes droppvis till blandningen under omröring. Efter tillsatsen fortsattes omröringen i 30 min och 1,75 g N-etyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)- amin tillsattes till reaktionsblandningen och omrördes vidare vid rumstemperatur i 3 h. Efter avslutad reak- tion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och den sålunda erhållna återstoden extraherades med ca 300 ml kloroform och tvättades med utspädd vatten- haltig NaHCO3-lösning, vatten, utspädd klorvätesyra och vatten i denna ordning. Den sålunda erhållna åter- stoden benandlades med silikagelkolonnkromatografi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroform: metanol = 20:l) och det sålunda erhållna eluatet koncentrerades för att ge 2,3 g l-bensyl-G-H-[N-(Z- -tetrahydropyranylmetyl)-N-etylaminokarbonyl]butoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril i form av en färglös siraps- liknande substans.
J! IR absorptionsspektrum: v cm_l Elementaranalxs Beräknat Funnet (nett0): 1620, 1690 1: 75,29 s c 15,36 % c 8,28 % H 8,13 % H 6,06 % N 5,84 % N 10 15 20 25 30 35 461 147 EXEMPEL 42 Till 400 ml kloroform sattes 5 g 6-(4-karboxi- butoxi)-3,4-dihydrokarbostyril och 3,2 g DBU. Utsidan av reaktionskärlet innehållande ovannämnda blandning iskyldes och 2,8 g isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till blandningen under omröring. Efter till- satsen fortsattes omröringen vid rumstemperatur i 30 min och 3,9 g N-(3-hydroxipropyl)-N-cyklohexyl- metylamin tillsattes till reaktionsblandningen och reaktionen fortsattes i 3 h. Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsblandningen med lN vattenhaltig NaOH, lO % Hcl och vatten i denna ordning och torka- des med vattenfritt Na2S04. Torkningsmedlet avlägsna- des genom filtrering och den sålunda erhållna tor- kade produkten koncentrerades för att ge en återstod. Återstoden behandlades med silikagelkolonnkromato- grafi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroformzmetanol = 40:1). Det erhållna eluatet kon- centrerades och omkristalliserades ur etylacetat- -petroleumeter. 4,0 g 6-{4-[N-cyklohexylmetyl-N- -(3-hydroxipropyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydro- karbostyril erhölls i form av färglösa nålliknande kristaller. Smältpunkt: 95 - 97°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 42 erhölls föreningarna i exemplen 43-67, såsom följer.
EXEMPEL 43 6-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl- metoxi]karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp; 162 - 1ss°c EXEMIPEL 44 6-(3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp; 142,5 - 143,s°c 461 147: 10 15 20 25 30 35 100 EXEMPEL 45 6-{3-IN-(2-hydroxi-l-metylpropyl)~N-cyklohexyl- metylaminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 179,5 - 1s1,s°c EXEMPEL 46 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-butylaminokarbonyl]- prepoxi}karbostyri1 Färglösa nâlliknande kristaller smp= 153 - 1s4°c EXEMEL 47 6-{3-[N-di-(2-hydroxietyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 122 - l23,5°C EXEMPEL 48 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 113 - 11s°c EXEMPEL 49 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 91,5 - 93°c EXEMPEL 50 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller smp= 123 - 12s°c EXEMPEL 51 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 119 - 1zo,s°c n. 10 15 20 25 30 35 461 147 101 EXEMPEL S2 6-{4-[N-(2-hydroxíbutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 123 - 12s°c EXEMPEL 53 6-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminøkarbonyl1- butoxi}karbostyril Fârglösa nålliknande kristaller smp= 107 - 1o9°c EXEMPEL 54 6-{5-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl1- pentyloxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiqa kristaller smp= 93,5 - 9s,s°c EXEMPEL 55 6-{3-[N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}karbøstyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 94 - 97°c EXEMPEL 56 6-{4-[N-(5-hydrøxipentyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâllíknande kristaller smp= 113,5 - 11s°c EXEMPEL 57 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 109 - ll1°C EXEMPEL 58 6-{4-[N-(5~propionyloxipentyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 60 ~ 62°C 461 147% 10 15 20 25 30 35 102 BXEMPEL 59 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(B-3,4-dimetoxifenetyl)- aminokarbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= ve - e1°c EXEMPEL 60 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 64,5 - ss,s°c EXEMPEL 61 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp: 112 - 114°c EXEMPEL 62 6-{4-[N-(2,3-dihydrøxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminøkarbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformíga kristaller smp; 125 - 12s°c EXEMPEL 63 6-{3-[N~(2-hydroxiety1)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp: zzo - zz4°c EXEMPEL 64 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp: 176 - 11s°c EXEMPEL 65 4-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxíetyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller Smp: 171 - l73°C n 10 15 20 25 30 H 461 147 l03 EXEMPEL 66 l-ety1-6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglös sirapsartad substans Fysikaliska egenskaper: IR absorptionsspektrwnzv cm-1 (netto): 1620, 1670 Elementaranalys Beräknat 73,26 % C 9,56 % H 6,33 % N Funnet 73,41 % C 9,38 % H 6,10 % N EXEMPEL 67 Till 200 ml kloroform sattes 5,9 g l-allyl-6- -(3-karboxipropoxi)karbostyril och 3,2 g DBU. Utsidan av reaktionskärlet innehållande ovannämnda blandning iskyldes och 2,8 g isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till blandningen under omröring. Efter till- sats omrördes reaktionsblandningen i l h, varefter 3,7 g N-cyklohexylpiperazin tillsattes droppvis till reaktionsblandningen och reaktionen fortsattes i 5 h.
Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsblandningen med en l % vattenhaltig Na0H-lösning och vatten, varefter det organiska skiktet torkades med vatten- fritt Na2S04. Torkningsmedlet avlägsnades genom filtre- ring och moderluten koncentrerades. Den sålunda er- hållna återstoden behandlades med silikagelkolonn- kromatografi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroformzmetanol = 30:l) för erhållande av ett eluat. 4,2 g l-allyl~6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperazinyl- karbonyl)propoxilkarbostyril erhölls från eluatet i form av ett färglöst oljigt ämne.
IR absorptionsspektrum: v cm_l (netto): 1645, 1680 Elementaranalys Beräknat 71,04 % C 70,95 % C 8,48 % H 8,61 % H 9,56 % N Funnet 9,72 % N 461 147r. 10 15 20 25 30 35 104 EXEMPEL 68 Till 200 ml kloroform sattes S g 6-(3-karboxi- propoxi)karbostyril och 3,2 g DBU. Utsidan av reak- tionskärlet innehållande ovannämnda blandning is- kyldes och 2,8 g isobutylkloroformiat tillsattes droppvis till blandningen under omröring. Efter till- sats omrördes reaktionsblandningen vidare i l h, varefter 3,7 g N-cyklohexylpiperazin'tillsattes droppvis vid rumstemperatur och reaktionen fort- sattes i 5 h. Efter avslutad reaktion tvättades reaktionsblandningen med 1 % vattenhaltig Na0H-lösning och vatten, varefter den torkades med vattenfritt q natriumsulfat. Torkningsmedlet avlägsnades genom filtrering och moderluten koncentrerades. Den så- lunda erhållna återstoden behandlades med silikagel- kolonnkromatografi (använt lösningsmedel var en bland- ning av kloroformzmetanol = 30:l) för erhållande av ett eluat. Eluatet koncentrerades och återstoden omkristalliserades ur vatten innehållande metanol för att ge 4 g 6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperazyl- karbonyl)propoxilkarbostyril i form av färglösa nåiliknanae kristaller. smp= 184,5 - 1as°c.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 68 erhölls föreningarna i exemplen 69-74, såsom följer.
EXEMPEL 69 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi1- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 2o2,s - 2c3,5°c EXEMPEL 70 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinylkarbonyl)propoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 182,5 - 1s3,s°c 10 15 20 25 30 35 '_ 461 147 105 EXEMPEL 71 6-[3-(4-fenyl-l-piperidylkarbonyl)propoxil- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller Smp: 190 - l9l°C EXEMPBL 72 6-[3-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp: 174,5 - 17s,s°c EXEMPEL 73 6-[3-(4-cyklohexyl-1-piperazinylkarbonyl)propoxi]~ -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp: 133 - 134°c EXEMPEL 74 6-[3-(4-bensyl-l-piperidylkarbonyl)propoxi]- karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp: 145 - 14e°c EXEMPEL 75 Till ett blandat lösningsmedel av 20 ml dioxan och 20 ml metylenklorid sattes 2,5 g 6-(3-karboxi)- propoxikarbostyril och 1,3 g N-(2-hydroxietyl)cyklo- hexylamin och utsidan av reaktionskärlet innehållande blandningen iskyldes. Därefter tillsattes en lösning av 2,1 9 N,N'-dicyklohexylkarbodiimid löst i 5 ml metylenklorid droppvis till blandningen medan tem- peraturen hölls inom området 10-20°C under omröring.
Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen i 3,5 h vid samma temperatur. De utfällda kristallerna avlägsnades genom filtrering och filtratet koncen- trerades under reducerat tryck till torrhet. Den så- lunda erhållna återstoden löstes i 100 ml metylen- klorid och det organiska skiktet tvättades med 5 % klorvätesyra 1 vattenlösning, 5 % vattenlösning av 461 10 15 20 25 30 35 147” 106 natriumvätekarbonat och vatten 1 nämnd ordning, var- efter det torkades med vattenfritt natriumsulfat.
Lósningsmedlet avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur kloroform-petroleumeter för att ge 1,1 g 6-{3-[N- -(2-hydroxíetyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}- karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. smä1tpunkt= 165 J 16s°c.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 75 erhölls föreningarna i exemplen 76-98, såsom följer.
BXEMPBL 76 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 148 - 149°c EXEMPEL 77 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]- propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 169,5 - 171°c EXEMPEL 78 6-{3-[N-metyl-N-(2-furylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karbostyril Pärglösa nålliknande kristaller smp= 125,5 - 127,s°c EXEMPEL 79 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyr1l Färglösa granulära kristaller smp= 150 - 151,5°c EXEMPEL 30 6-{3-[N-mety1-N-(2-tienylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 133,5 - 13s°c 10 15 20 25 30 35 r' 461 147 107 EXEMPEL 81 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 130 - 131,s°c EXEMPEL 82 6-{S-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]pentyloxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 81 - 83°C EXEMPEL 83 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 132 - 133°c EXEMPEL 84 6-{4-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- butoxi}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 120,5 - 1z2,s°c EXEMEL 85 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 122 - 1z3,s°c EXEMEL 86 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexy1amino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller Smp: 91 - 93°C EXEMPEL 87 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklchexylamino~ karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 112,5 - 113,s°c 461 147' 10 15 20 25 30 35 lO8 EXEMPEL 88 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 127 - 12s,s°c EXEMPEL 89 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 138 - 14o°c EXEMPEL 90 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyri1 Färglösa pulverformiga kristaller smp= 134 - 13s°c EXEMPEL 91 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)~N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 175,5 - 177°c EXEMPEL 92 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 111 - 11a,s°c EXEMPEL 93 _ 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 114 - 116°c EXEMPEL 94 6-{3~{N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}karbostyril ' Färglösa nålliknande kristaller smp= 142,5 - 143,5°c r\' 10 15 20 25 30 35 461 111.? v 109 EXEMPEL 95 6-{4-{N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl}butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp; 112 - 114°c EXEMPEL 96 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp: 202,5 - 2o3,s°c EXEMPEL 97 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp; 220 - 224°c EXEMPEL 98 6~{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller smp; 123 - 12s°c EXEMPEL 99 I 200 ml metylenklorid suspenderades 2,4 g 6-(3-karboxipropoxi)karbostyril och 2 ml pyridin tillsattes till suspensionen. Därefter tillsattes 1,4 g tionylklorid droppvis därtill under omröring, medan insidan av reaktionskärlet hölls vid en tem- peratur inom omrâdet O-20°C. Efter tillsatsen fort- sattes reaktionen vid samma temperatur i l h under omröring. Därefter tillsattes 2 ml N-(2-hydroxietyl)- cyklohexylamin droppvis till reaktionsblandningen, varefter reaktionen fortsattes vid rumstemperatur i 4 h under omröring. Reaktionsblandningen tvättades noga med en vattenhaltig KZCO3-lösning, tvättades därefter med vatten och utspäddes med klorvätesyra, varefter den torkades med vattenfritt natriumsulfat. 461 147 110 Lösningsmedlet avlägsnades genom iestillation och den sålunda erhållna återstoden renades och isolerades genom silikagelkolonnkromatografi [använt silikagel var "Wako C-200" och använt lösningsmedel var en 5 blandning av kloroformzmetanol = 20:l (volym/volym)] och det hela omkristalliserades ur kloroform/petroleum- eter. 1,2 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyllpropoxi}karbostyril erhölls i form av färg- lösa nålliknande kristaller. Smältpunkt: 165 - l66°C. lO Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 99 erhölls föreningarna i exemplen 100-119, såsom följer.
EXEMPEL 100 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- 15 karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 148 - 149°c EXEMPEL 101 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]~ 20 propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 169,5 - 111°c BXEMPEL 102 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrofurylmetyl)amino- 25 karbonyl]propoxi}karbostyril Pärglösa nålliknande kristaller smp= 123 - 12s°c EXEMPEL 103 6-{3-[N-metyl-N-(2-tienylmetyl)aminokarbonylI- 30 propoxi}karbostyril Eärglösa nâlliknande kristaller smp= 133.5 - 13s°c EXEMPEL 104 6-{3-[N-(metyl-N-(2-furylmetyl)aminokarbonyll- 35 propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 125,5 - 127,s°c 10 15 20 25 30 35 461 147 lll EXEMPEL 105 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 121,5 - 123,s°c EXEMPEL 106 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 132 - 133°c EXEMPEL 107 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 122 - 123,s°c EXEMPEL 108 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}~3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller Smp: 91 - 9306 EXEMPEL 109 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)~N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 112,5 - 113,s°c EXEMPEL llO 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)~N-cyk1ohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 127 - 12a,s°c EXEMPEL lll 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexy1amino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp= 134 - 13s°c 461 147 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 112 112 6-{3-{N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller “ smp= 175,5 - 177°c EXEMPEL 113 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminøkarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 117 - 11a,s°c EXEMPEL 114 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)~N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)amínokarbonyl]butoxi}-3,A-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 114 - 116°c EXEMPEL 115 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxilkarbostyril Färglösa granulära kristaller smp= 142,5 - 143,s°c EXEMPEL 116 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxí}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller Smp: 112 - ll4°C EXEMPEL 117 6-[3~(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxiI- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 202,5 - 2o3,s°c EXEMPEL 118 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 220 - 224°c 10 15 20 25 30 35 461 147 ll3 EXEMPEL 119 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller Smp: 123 - l25°C EXEMPEL 120 3,8 g 6-[3-(p-nitrofenoxikarbonyl)propoxilkarbo- styril löstes i 40 ml dimetylformamid, varefter 1,6 ml N-(2-hydroxietyl)cyklohexylamin tillsattes och reak- tionsblandningen omrördes vid 60-70°C i 12 h. Efter avslutad reaktion avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och den sålunda erhållna återstoden renades med silikagelkolonnkromatografi [använd silika- gel var "Wako C-200" och använt lösningsmedel var en blandning av kloroformzmetanol = 20:l (volym/vo1ym)].
De sålunda erhållna råa kristallerna omkristalli- serades ur kloroform-petroleumeter för att ge 1,3 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxi}karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. Smältpunkt: 165 - l66°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivits i exempel 120 erhölls föreningar enligt exemplen 121-134, såsom följer.
EXEMPEL 121 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp; 148 - 149°c EXENPEL 122 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp= iso - 1s1,s°c 461 147 EXEMPEL 123 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller s smp= 112,5 - 113,s°c EXEMPEL 124 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller 10 smp= 127 - 12a,s°c EXEMPEL 125 6~{47[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyllßutoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller 15 smp= 134 - 13s°c EXEMPEL 126 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller zo smp= 132 - 133°c EXEMPEL 127 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller 25 smp= 122 - 123,s°c EXEMPEL 128 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller so smp= 91 - 93°c EXEMPEL 129 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller 35 smp= 2o2,s - 2o3,s°c 114 10 15 20 25 30 35 461 147 115 EXEMPEL 130 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]butoxi}~3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller smp= 123 - 12s°c EXEMPEL 131 6-{3-[N-(2-hydroxiety1)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 115,5 - 171°c EXBMPEL 132 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl~ metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp: 117 - 11a,s°c EXEMPEL 133 6-{4-{N-(4-hydroxibutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp; 114 - 11s°c EXEMPEL 134 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp; 142,5 - 143,s°c EXEMPEL 135 Till 100 ml etanol sattes 2,7 g 6-(3-etoxikarbonyl- propoxi)karbostyril, 0,5 g natriumetylat och 5 ml N-(2-hydroxietyl)cyklohexylamin och det hela omsattes i en autoklav under ett tryck av 110 atm vid l40-l50°C i 6 h. Efter avslutad reaktion kyldes reaktionsbland- ningen och koncentrerades under reducerat tryck.
Den sålunda erhållna återstoden löstes i 200 ml kloroform och tvättades med l % vattenlösning av KZCO3, en utspädd klorvätesyra och vatten i denna ordning, 461 147 10 15 20 25 30 35 ll6 varefter den torkades med vattenfritt natriumsulfat.
Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destilla- tion øch den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi [använd silikagel var "Wako C-200" och använt lösningsmedel var en blandning av kloroformzmetanol = 20:l (volym/volym)].
De sålunda bildade råa kristallerna omkristalliserades ur kloroformzpetroleumeter för att ge 0,9 g 6-{3-[N- -(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}- karbostyril i form av färglösa nâlliknande kristaller.
Smältpunkt: 165 - l66°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 135 erhölls föreningarna i exemplen 136-143, såsom följer.
EXEMEL 136 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 169,5 - 171°c EXEMPEL 137 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller Smp: 132 - l33°C EXEMPEL 138 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller Smp: 122 - l23,5°C EXEMPEL 139 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril färglösa nållixnanae kristalleí smp= 91 - 93°c 10 15 20 25 30 35 461 147 ll7 EXEMPEL 140 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 127 - 12e,s°c EXEMPEL 141 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyk1ohexylamino- karbonyl]butoxi}karbostyri1 Färglösa granulära kristaller smp= 134 - 1as°c EXEMPEL 142 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 117 - 11a,s°c EXEMPEL 143 6-[3-(4-feny1-l-piperazinylkarbonyl)propoxi1- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp: 202,5 - 2o3,5°c EXEMPEL 144 Till 100 ml kloroform sattes 3,7 g 6-{3-[N-(2- -hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}- karbostyril och 1,8 ml trietylamin och utsidan av reaktionskärlet innehållande blandningen iskyldes.
Därefter tillsattes 1,4 ml bensoylklorid droppvis till blandningen under omröring. Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen ytterligare vid rums- temperatur i 1 h. Därefter tvättades reaktionsbland- ningen med 5 % vattenlösning av NaHCO3, utspädd klor- vätesyra och vatten i denna ordning, varefter den torkades med vattenfritt natriumsulfat. Torknings- medlet avlägsnades genom filtrering och moderluten koncentrerades. Den sålunda-erhållna återstoden behand- lades med silikagelkolonnkromatografi [använt lösnings- medel var en blandning av kloroform:metanol 30:l 461 147 10 15 20 25 30 35 ll8 (volym/volym)] och eluatet omkristalliserades ur kloro- form-petroleumeter för att ge 3,0 g 6-{3-[N-(2-bensoyl- oxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]propoxi}karbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. Smältpunkt: 94 - 9s°c.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 144 erhölls föreningarna i exemplen 145-146.
EXEMEL 145 6-{4-[N-(5-propionyloxipentyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl1butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= so - e2°c EXEMPEL 146 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydro- pyranylmetyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbo- styril Färglösa nålliknande kristaller smp= 64,5 - es,s°c EXEMPEL 1 4 7 Till 50 ml dimetylformamid sattes 1,73 g 6-hydroxi- karbostyril, 1,8 g K2C03 och O{5 g KI. Blandningen uppvärmdes vid 60-70°C under omröring, varefter 3,2 g N-(2-hydroxietyl)-N-(4-klorobutyryl)cyklohexylamin tillsattes droppvis och gradvis. Efter tillsats om- rördes reaktionsblandningen ytterligare vid samma temperatur i 4 h. Därefter avlägsnades lösningsmedlet genom destillation och den sålunda erhållna återstoden löstes i 200 ml kloroform och kloroformskiktet tvätta- des med utspädd klorvätesyra, 1 % vattenlösning av Na0H och vatten i denna ordning, varefter det torkades med vattenfritt natriumsulfat. Torkningsmedlet av- lägsnades genom filtrering och moderlutan koncentre- rades, varefter den sålunda erhållna återstoden kristal- liserades med petroleumeter. De sålunda erhållna kristal- lerna omkristalliserades ur kloroform-petroleumeter 119 461 147 för att ge 0,5 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexyl- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril. Smältpunkt: 165-l66°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 147 erhölls föreningarna i exemplen 148-185, såsom följer. 461 147 10 15 20 25 30 35 120 EXEMPEL 148 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamínokarbo- gyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 139-141,s°c.
EXBMPEL 149 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyll- propoxi}karhostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 169,5-171°c EXEMPEL 150 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridyl)aminokarbonyl]propøxi}- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 14s-149°c.
EXEMPL 151 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 121,5-123,s°c EXEMPEL 152 6-{3-[N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp; 123-12s°c EXEMPEL 153 6-{3-[N-metyl-N-(2-tienylmetyl)aminokarbonyllprop- oxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp: 133,s-13s°c BXEMPEL 154 6-{3-[N-metyl-N-(2-3,4-dihydro-ZH-pyranylmetyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Fârglösa nàlliknahde kristaller smp; l33,s-135°c w 10 15 20 25 30 35 461 147 121 EXEMPEL 155 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyllpropoxilkarbostyril Färglösa granulära kristaller smp= lso-1s1,s°c EXEMPEL 156 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyl]-prop- oxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 145-147°c EXEMPEL 157 6-{3-[N-metyl-N-(2-furylmetyl)aminokarbonyllprop- oxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 125,5-127,5°c EXEMPEL 158 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrofurylmetyl)aminokar- bonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 123-12s°c EXEMPEL 159 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 130-131,s°c EXEMPEL 160 6-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbcnylmetoxil- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 82-84°c EXEMPEL 161 6-{5-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyllpentyloxí}karbostyril - Färglösa nålliknande kristaller smp: 81-ss°c 461 147 10 15 20 25 30 35 l22 EXEMPEL 162 8-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= l15,s-117°c EXEMPEL 163 6-{3[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyllpropoxil-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 132-133°c EXEMPEL l64 6-[3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylaminokarbo- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 104-1o7°c EXEMPEL l65 6-{3-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokar- bonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= zol-2o3°c EXEMPEL 165 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl1propoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp: 1sa-1ss°c EXEMPEL l67 6-{4-{N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylamínokarbo- nyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 120,5-122,5°c EXEMPEL 168 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril lO l5 20 25 30 461 147 123 Färglösa pulverformiga kristaller smp= 122-123,s°c EXEMPEL 169 ¶ 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 91-93°c EXEMPEL 170 6-{4~[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonylIbutoxi}-3,4-dihyárokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 112,5-113,s°c EXEMPEL 171 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklopentylaminokar- bonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 102-1o3°c EXEMPEL 172 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 121-12e,s°c EXEMPEL l73 6-{4-[N-(2,3~dihydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokar- bonyl]butoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 138-14o°c EXEMPEL 174 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklooktylaminokarbo- nyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller Smp: 86-89°C 461 147 10 15 20 25 30 33 124 EXEMPEL 175 6~{5-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyllpentyloxi}-3,4-dihydrokarbostyríl Färglösa pulverformiga kristaller smp= 98-1oo°c EXEMPEL 176 7-{3-[N-3-hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyllpropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 140-142°c EXEMPEL 177 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyllbutoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp= 134-13s°c EXEMPEL 178 6-{4-[N-etyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)aminokar- bonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller Smp: 87-88,5oC EXEMPEL 179 6-[4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)ami- nokarbonyl]butoxi}-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 77-79,s°c EXEMPEL 180 6-{4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 93,5-9s,s°c EXEMPEL 181 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 175,5-177°c 10 15 20 25 30 35 461 147 125 BxEMPEL 182 6-{4-[N-(2-hydroxíetyl)-N-(3-pyridylmetyl)amino- karbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= so-82,s°c EXEMPEL 183 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbony1]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp; 111-11s,s°c EXEMPEL 184 6-{4-[N-(3-hydroxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyllbutoxiI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp: 9s,s-1oo°c EXEMPEL 185 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nälliknande kristaller smp= 114-11s°c EXEMPEL 186 Till 50 ml dimetylformaid sattes 1,9 g l-bensyl- -6-hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril, 1,8 g K2C03 och 0,5 g KI. Blandningen uppvärmdes vid 60-70°C under omrö- ring, varefter 3,4 g N-etyl-N-(Z-tetrahydropyranylme- tyl)-5-kloropentansyraamid tillsattes droppvis och grad- vis. Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen ytterligare vid samma temperatur i 4 h. Därefter av- lägsnades lösningsmedlet genom destillation och den sålunda erhållna återstoden löstes i 200 ml kloroform och kloroformskiktet tvättades med utspädd klorväte- syra, l % vattenhaltig Na0H-lösning och vatten 1 denna ordning, varefter det torkades med vattenfritt natri- umsulfat. Torkningsmedlet avlägsnades genom filtrering och moderluten koncentrerades, varefter den sålunda 461 147 10 15 20 25 30 35 126 erhållna återstoden behandlades med silikagelkolonn- kromatografi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroform:metanol = 20:l (vol/vol)). 0,6 g l-bensyl- -6~{4~[N-(2-tetrahydropyranylmetyl)-N-etylaminokarbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril erhölls i form av ett färglöst sirapsliknande ämne.
IR absorptionsspektrum: u cml (netto): 1620, 1690 Elementaranalvs Beräknat 75,29 % C 8,23 % H 6,06 % N Funnet 75,41 % C 8,33 % H 6,21 % N EXEMPEL l 8 7 Till 50 ml dimetylformamid sattes 1,6 g 6-hydroxi- -3,4-dihydrokarbostyril, 1,4 g KZCO3 och 0,5 g KI. Bland- ningen uppvärmdes vid 60-70°C under omröring, varefter 3,6 g N-(3-hydroxipropyl)-N-(5-klorovaleryl)-N-cyklo- hexylmetylamin tillsattes droppvis och gradvis. Efter tillsatsen omrördes reaktionsblandningen ytterligare vid samma temperatur i 5 h. Lösningsmedlet avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden extraherades med lOO ml kloroform och kloroformskiktet tvättades med l % vattenhaltig NaOH-lösning, utspädd klorvätesyra och vatten i denna ordning, varefter den torkades med natriumsulfat. Torkningsmedlet avlägsna- des genom filtrering och moderluten koncentrerades, varefter den sålunda erhållna återstoden behandlades med silikagelkolonnkromatografi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroformzmetanol = 40:l (vol/vol)).
Eluatet koncentrerades och den sålunda erhållna åter- stoden omkristalliserades ur etylacetat-petroleumeter för att ge 1,1 g 6-{4-[N-cyklohexylmetyl-N-(3-hydroxi- propyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av nålliknande kristaller. Smp: 95-97°C.
Genom en metod som liknar den som beskrives i exem- pel l87 erhölls föreningarna i exemplen 188-208 såsom följer: 10 l5 20 25 30 35 461 147 127 EXEMPEL l88 6-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonylmetoxi]- karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 162-1ss°c EXEMPEL l89 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbony11- propoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 142,5-143,s°c EXEMPEL 190 6-{3-[N-(2-hydroxyl-1-metylpropyl>-N-cyk1ohexy1- metylaminokarbonyl]propoxi}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 179,5-1a1,s°c EXEMPEL l9l 6-{3-[N~(2-hydroxietyl)-N-butylaminokarbonyl]-prop- oxi}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 153-1s4°c EXEMPEL 192 6-{3-[N-di-(2-hydrcxietyl)aminokarbonyl}propoxi}- -karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 122-123,s°c EXEMPEL 193 6-{4-[N-2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonylJbut- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 113-11s°c ExEMPEL_¿g¿ 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 91,5-93°c 461 147 10 15 20 25 30 35 128 EXEMPEL 195 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl-butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller smp= 123-1zs°c EXEMPEL 195 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbønyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 119-12o,s°c EXEMPEL l97 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 123-12s°c EXEMPEL 198 6-{4-[N-(5-hydroxipentyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyllbutoxil-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 113,5-11s°c EXEMPEL 199 6-{3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 109-111°c EXBMPEL 200 6-{4-[N-(5-propionyloxipentyl)-N-cyklohexy1mety1- aminokarbonylJbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= so-s2°c EXEMPEL 201 s-{4-[N-(2-hydrøx1ety1)-N-(ß-3,4-d1metoxifenety1)- aminokarbonyl]butoxi}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= vs-s1°c Än lO 15 20 25 30 35 461 147 129 EXEMPEL 202 6-{4-[N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydropyra- nylmetyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller smp= 64,5-66,s°c EXEMPEL 203 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 112-114°c EXEMPEL 204 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyllbutoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 125-12a°c EXEMPEL 205 6-(3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyllpropoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 220-zz4°c EXEMPEL 206 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 176-17e°c EXEMPEL 207 4-mety1-e~{3-[N-(2-hyaroxietyl)-N-cyk1ohexy1amino- karbonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 171-173°c EXEMPEL 208 l-etyl-6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglös sirapsartad substans Smp:- 461 147 lO 15 20 25 30 35 130 IR absorptionspektrum: u cm_l (netto) 1620, 1670 Elementaranalys Beräknat 73,26 % C 9,56 % H 6,33 % N Funnet 73,42 % C 9,41 % H 6,21 % N EXEMPEL 209 Till 100 ml isopropanol sattes 2,0 g l-allyl-6- -hydroxi-3,4-dihydrokarbostyril och l,8 ml DBU. Bland- ningen hölls under àterflöde under omröring och 4,2 g 4-cyklohexyl-l-7-bromobutylpiperazin tillsattes. Efter tillsatsen hölls blandningen vidare under àterflöde och under omröring i 8 h, varefter den koncentrerades.
Den sålunda erhållna återstoden extraherades med kloro- form och kloroformskiktet tvättades med lN vattenhal- tig NaOH lösning och vatten, varefter den torkades med vattenfritt natriumsulfat. Torkningsmedlet avlägsna- des genom filtrering och moderluten koncentrerades.
Den sålunda erhållna återstoden behandlades med silika- gelkolonnkromatografi (använt lösningsmedel var en bland- ning av kloroform:metanol = 20:l (volym/volym). 3,5 g l-allyl-6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperazínylkarbonyl)prop- oxi]-3,4-dihydrokarbostyril erhölls i form av en färglös sirapsartad substans.
IR absorptionsspektrum: U cm_l (netto) 1645, 1680 Elementaranalys Beräknat 71,04 % C 70,95 s c 8,84 % H 8,61 % H 9,56 % N Funnet 9,72 % N EXEMPEL 210 Till 100 ml isopropanol sattes 1,6 g 6-hydroxi-3,4- -dihydrokarbostyril och 1,8 ml DBU. Blandningen hölls under återflöde under omröring och 4,2 g 4-cyklohexyl- -l-y-bromobutylpiperazin tillsattes. Efter tillsatsen hölls blandningen vidare under âterflöde och under om- röring i 8 h, varefter den koncentrerades. Den sålunda erhållna återstoden extraherades med kloroform och klo- roformskiktet tvättades med lN vattenhaltig Na0H-lös- ning och vatten, varefter det torkades med vattenfritt natriumsulfat. Torkningsmedlet avlägsnades genom filtre- 10 l5 20 25 30 35 461 147 l3l ring och moderluten koncentrerades. Den sålunda erhållna återstoden behandlades med silikagelkolonnkromatografi (använt lösningsmedel var en blandning av kloroform och metanol = 20:l (volym/volym)). 2,8 q 6-{3-(4-cyk- lohexyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]-3,4-dihydrokar- bostyril erhölls i form av ett färglöst nàllíknande ämne. Smp: 133-l34°C.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 2lO erhölls föreningarna i exemplen 2ll-216, såsom följer: EXEMPEL 211 6-[3-(4-fenyl~l-piperazinylkarbonyl)propoxilkarbo- styril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 2o2,s-2o3,s°c EXEMPEL 212 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller smp= 182,5-1s3,s°c EXEMPEL 213 6-[3-(4-fenyl-l-piperidylkarbonyl)propoxi]karbo- styril Färglösa nàlliknande kristaller smp= leo-191°c EXEMPEL 214 6-[3-(4-bensyl-l~piperazinylkarbonyl)propoxilkar- bostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 114,5-17s,s°c EXEMPEL 215 6~[3-(4-cyklohexyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxil- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 184,5-1s6,o°c 461 147 132 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 216 6-[3-(4-bensyl-l-piperidylkarbonyl)propoxilkar- bostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 145-146°c EXEMPEL 217 1,0 g 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]-2-propenyloxi}karbostyril löstes i 50 ml meta- nol och 0,l g 5 % palladium-kol tillsattes. Blandningen hydrerades katalytisfit vid rumstemperatur under atmos- färstryck i 5 h. Efter avslutad reaktion avlägsnades katalysatorn genom filtrering och filtratet koncentre- rades genom destillation under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden omkristalli- serades ur kloroform-petroleumeter. 0,8 g 6-{3-[N-(2- -hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyllpropoxikarbo- styril erhölls i form av färglösa nàlliknande kristal- ler. smp= 165-1ss°c.
Genom en metod liknande den som beskrivs i exem- pel 217 erhölls föreningarna i exemplen 2l8-253, såsom följer: EXEMPEL 218 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridyl)aminokarbonyllpropoxi}- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 148-14 9°c EXEMPEL 219 6-{3-{N-etyl-N-(2-pyridyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 14s-149°c EXEMPEL 220 6-{3-[N-metyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyllprop- oxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp: 1s9,s-111°c .Mn 10 l5 20 25 30 35 461 147 133 BXEMPEL 221 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbcnyllpropoxilkarbostyril Färglösa granulära kristaller smp= lso-1s1,s°c EXBMPEL 222 8-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyllpropoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 115,5-117°c EXEMPEL 223 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydropvranylmetyl)amino- karbonyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 121,5-123,s°c EXEMPEL 224 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexy1aminokarbo- nyl]propoxi}-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 130-131,s°c EXEMPEL 225 6-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonylmetoxi]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller Smp: 82-84°C EXEMPEL 226 6-{5-[N-metyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]-pentyloxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 81-e3°c EXEMPEL 227 6-{3-[N-etyl-N-(3-pyridylmetyl)aminokarbonyllprop- cxi}karbostyri1 Färglösa nàlliknande kristaller smp= 145-147°c 461 147 EXEMPEL 228 134 6-{3-[N-metyl-N-(2-tetrahydrofurylmetyl)aminokar- bonyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller 5 smp= 123-12s°c EXEMPEL 229 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller lo smp= 139-141,s°c EXEMPEL 230 _ 5-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller 15 smp= 130-131,s°c EXEMPEL 231 6-{3-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxí}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller zo smp= 132-133°c EXEMPEL 232 . 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklooktylaminokarbo- nyl]propoxi}-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller zs smp= 104-1o7°c EXEMPEL 233 6-I3-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}karbøstyril Färglösa nàlliknande kristaller 30 smp; 201- 2o3°c EXEMPBL 234 6-i3-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}karbostyril Pärglösa pulverformiga kristaller 35 Smp: 153-155°C 10 15 20 25 30 35 135 3,61 147 EXEMPEL 235 6-{4-[N-(2-hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokar- bonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbøstyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 120,5-122,s°c EXEMPEL 236 6-[4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 122-123,s°c BXEMPEL 237 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylàminokarbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 91-93°c EXEMPEL 238 6-{4*[N~(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknandc kristaller smp= 112,5-113,s°c EXEMPEL 239 6-{4~[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklopentylaminokar- bonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 102-1o3°c EXEMPEL 240 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 127-12s,s°c EXEMPEL 241 6-{4~[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- karbonyllbutoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 138-14o°c 461 147 56 10 15 20 25 30 35 EXEMPEL 242 6-{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklooktylaminokarbo- nyl]butoxí}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= ss-89°c EXEMPEL 243 6-{5-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]pentyloxi}-3,4-dihydrokarbostyril Pärglösa pulverformiga kristaller smp= se-1oo°c EXEMPEL 244 7-{3-[N-(3~hydroxipropyl)-N-cyklohexylaminokar- bonyllpropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 140-142°c EXEMPEL 245 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]butoxi}karbostyril Färglösa granulära kristaller smp= 134-13s°c EXEMPEL 246 _ 6-{4-[N-etyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyríl Färglösa nâlliknande kristaller smp= av-ss,s°c EXEMPEL 247 6-{4-[N-propyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 17-79,s°c EXEMPEL 248 6-{4-[N-butyl-N-(2-tetrahydropyranylmetyl)amino- karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 93,5-9s,s°c lO l5 20 25 30 35 3 ' a* 461 147 EXEMPEL 249 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl~ metyl)aminokarbonyllpropoxi}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp; 17s,s-177°c EXEMPLEL 250 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(pyridylmetyl)aminokar- bonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; so-s2,s°c EXEMPEL 251 b-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyllbutoxiI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 117-11s,s°c EXEMPEL 252 6-{4-[N-(3-hydroxipropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 9a,s-1oo°c EXEMPEL 253 6-{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl- metyl)aminokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 114-11s°c EXEMPEL 254 Till 100 ml etanol sattes 5 g 6-{4-[N-(2-hydroxi- etyl)-N-cyklohexylmetylaminokarbonyl1-2-butenyloxi}- -3,4-dihydrokarbostyril och l g l % palladium-kol. Bland- ningen hydrerades katalytiskt under atmosfärstryck vid rumstemperatur i 5 h. Efter avslutad reaktion avlägsna- des katalysatorn genom filtrering och filtratet koncen- trerades. Den sålunda erhållna àterstoden omkristalli- serades ur etylacetat-petroleumeter för att ge 4,2 g 461 147 ”f 10 15 20 25 30 35 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylaminokarbo- nyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa plattliknande kristaller. Smp: 123-l25OC.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel ZS4 erhölls föreningarna i exemplen 255-273, såsom följer: EXEMPEL 255 6-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbcnylmetyl]- karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 162-1ss°c EXEMPEL 256 6-{3-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxiškarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 142,s-143,s°c EXEMPEL 257 6-{3-[N-(2-hydroxi-l-metylpropyl)-N-cyklohexyl- aminometylkarbonyllpropoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 179,5-1s1,s°c EXEMPEL 258 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-butylaminokarbonyllprøp- oxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 153-1s4°c EXEMPEL 259 6-{3-[N-di-(2-hydroxietyl)aminokarbonyl]propoxi}- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 122-123,s°c EXEMPEL 260 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-fenylaminokarbonyllbut- oxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 113-11s°c HSN 10 l5 20 25 30 35 ßê 461 147 EXEMPEL 261 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- butoxiI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 91,5-93°c EXEMPEL 262 6-{4-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller smp= 123-12s°c EXEMPEL 263 6~{4-[N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyllbutoxi}~3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 119-12o,5°c EXEMPEL 264 e-{4-LN-(2-hydroxibutyl)~N-cyk1ohexy1amin0karbo- nyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 123-12s°c EXEMPEL 265 6-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- butcxi}karbostyril Färqlösa nålliknande kristaller smp= 107-1o9°c EXEMPEL 266 6-{5-[N-(2-hydroxietyl)-N-bensylaminokarbonyl]- pentyloxi}-3,4-díhydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 93,5-9s,s°c EXEMPEL 267 6-{3-{N-(2-bensoyloxietyl)-N-cyklohexylaminøkarbo- nyl]propoxi}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 94-97°c 461 147 10 15 20 25 30 35 140 EXEMPEL 268 6-{4-{N-(3-acetyloxipropyl)-N-(2-tetrahydropyra- nylmetyl)amínokarbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 64,5-ss,s°c EXEMPEL 269 6-{4-[N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverfcrmiga kristaller smp= 112-114°c EXEMPEL 270 6-{4-[N-(2,3-dihydroxiprøpyl)-N-cyklohexylmetyl- aminokarbonyl]butoxi}karbostyril Färglösa pulverformiga kristaller smp= 125-12s°c EXEMPEL 271 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxí}karbostyríl Färglösa pulverformiga kristaller smp= 220-224°c EXEMPEL 272 4-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbo- nyl]propoxi}-karbostyril Färglösa nálliknande kristaller smp= 176-178°c EXEMPEL 273 4-metyl-6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylkarbo- nyl]propoxi}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 171-173°c EXEMPEI 274 1,0 g 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)-2~pro- penyloxilkarbostyril löstes i 50 ml metanol, varefter 0,1 g 5 % palladium-kol tillsattes. Blandningen hydre- rades katalytiskt vid rumstemperatur under atmosfärs- K? 10 15 20 25 30 M1 461 147 tryck i 5 h. Efter avslutad reaktion avlägsnades kata- lysatorn genom filtrering och filtratet koncentrerades genom destillation under reducerat tryck till torrhet.
Den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur kloroform-petroleumetcr för att ge 0,75 g 6-[3-(4-fenyl- -l-piperazinylkarbonyl)propoxilkarbostyril i form av färglösa nàlllknanae kristaller. smp= 202,5-2o3,s°c.
Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 274 erhölls föreningarna i exemplen 275-280, såsom följer: EXEMPEL 275 6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi1- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= la4,5-les°c EXEMPEL 276 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxiï-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàllíknande kristaller smp= 182,5-la3,s°c EXEMPEL 277 6-[3-(4-fenyl-l-piperidylkarbonyl)propoxiJkarbo- styril Färglösa nâlliknande kristaller smp= leo-l9l°c EXEMPEL 278 6-[3-(4-bensyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxí]kar- bostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 174,5-l7s,s°c EXEMPEL 279 6-[3-(4-cyklohexyl-l-piperazinylkarbonyl)propoxi1- -3,4-dihydrokarbostyril 461 147 10 15 20 25 142 Färglösa nàlliknande kristaller smp= 133-134°c EXEMPEL 280 - i 6-[3-(4-bensyl-l-piperidylkarbonyl)propoxilkarbo- styril Färglösa nålliknande kristaller É smp= 145-14s°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 42 framställdes föreningarna enligt exemplen 281-283: EXEMPEL 281 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinylkarbonyl)-butoxi]- karbostyril smp= 196,5-19s°c EXEMPEL 282 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinylkarbonyl)-butoxí]-3,4- -dihydrokarbostyril smp= 188,5-19o,s°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 42 eller 144 framställdes föreningen enligt exem- pel 283.
EXEMPEL 283 6-{3-IN-cyk1ohexy1-N-(2-acetyloxietyl)-aminokar- bonyl]propoxi}-karbostyril smp= 137-139°c i

Claims (3)

10 15 20 25 30 461 147 143 PATENTKRAV
1. Karbostyrilderivat och salt därav, k ä n n e - t e c k n a t av att det har den allmänna formeln (1) eller (2) R3 O-A-CON u I R Ûglfiso H1 (1) (2) vari RI är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp; R3 är en lägre alkylgrupp, en hydroxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoyloxi-lägre alkylgrupp eller en bensoyloxi-lägre alkylgrupp; och R4 är en C3_1O-cykloalkylgrupp, som kan ha en hydroxylgrupp som substituent i cykloalkylringen, en C -cykloa1kyl~ -lägre alkylgrupp, en fenylgrupp, en fenšlilägre alkyl- grupp, som kan ha två lägre alkoxigrupper som substitu- enter i fenylringen, en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, en pyridylgrupp eller en lägre alkylgrupp med en heterocyklisk ringrest som substi- tuent, vald bland pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, 3,4- -dihydro-2H-pyranyl, tetrahydropyranyl och tienyl; vidare kan R3, R4 och intilliggande kväveatom, så- väl med som utan ytterligare kväveatom, bilda en grupp 461 147 10 15 20 25 30 144 med formeln / \ 5 f ~N\ B~R , vari RS är en fenylgrupp, en C3_1Û-cykloalkylgrupp eller är en metíngrupp eller en mellan 3- och 4-ställningarna enkel- eller dubbelbindning: en fenyl-lägre alkylgrupp; B kväveatom; kol-kolbindningen i karbostyrilskelettet är en under förutsättning av att när R3 är en lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer så skall R4 varken vara en C3_l0-cyklo- alkylgrupp som kan ha en hydroxigrupp som substituent på cykloalkylringen, C3_lO-cvkloalkyl-lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer i den lägre alkyldelen, en fenylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer i den lägre alkyldelen, som kan ha två lägre alkoxigrupper med l-6 kolatomer som substituenter i fenylringen, eller en lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer.
2. Karbostyrilderivat enligt krav 1, k ä n n e - t e c k n a t av att det är 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl1- propoxilkarbostyril; 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- propoxi}-3,4-dihydrokarbostyril; 6-{3-[N-(2-hydroxietyl)-N-(3-hydroxicyklohexyl)- aminokarbonyl]propoxi}karbostyril; 6-{4-[N-(2-metoxietyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl]- butoxi}karbostyri1; 5'{4-[N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylmetylamino- karbonyllbutoxi}-3,4-dihydrokarbostyril; 6“{3-[N-(2~bensoyloxietyl)-N~cyklohexylamino- y karbonyl]Propoxi}karbostyril; 6_{3_{N_(2_hydr°xibutYl)"N'CYkl0h9Xylaminokarbonyl]- Pr0P0Xi}'3f4'åihydrokarbostyril; 6-{4-{N-(2,3-dihydroxipropyl)-N-cyklohexylamino- Q. 35 karbonyl]butoxi}-3,4-dihydrokarbostyril. f 'JI 10 15 20 25 30 35 461 147 145 6-[4-{N-(2-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl}~ butoxi]-3,4~dihydrokarbostyril eller 6-{3-{N-(4-hydroxibutyl)-N-cyklohexylaminokarbonyl}-
3. Farmaceutisk komposition för profylaktisk använd- ning och för behandling av trombos, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller som aktiv beståndsdel ett karbostyril- derivat med den allmänna formeln (1) eller (2) H3 3 O-Å-CON/ L, o-A-coN/Ru R l \ R (Kilo Rl (l) (2) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; A är en lägre alkylengrupp; R3 är en lägre alkylgrupp, en hydroxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkoxi-lägre alkylgrupp, en lägre alkanoyloxí-lägre alkylgrupp eller en bensoyloxi-lägre alkylgrupp; och R4 är en C3_10-cykloalkylgrupp, som kan ha en hydroxylgrupp 3_lO-cykloalkyl- -lägre alkylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl-lägre alkyl~ som substituent i cykloalkylringen, en C grupp, som kan ha två lägre alkoxigrupper som substitu- enter i fenylringen, en lägre alkylgrupp, som kan ha en hydroxylgrupp som substituent, en pyridylgrupp eller en lägre alkylgrupp med en heterocyklisk ringrest som substi- tuent, vald bland pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, 3,4- -dihydro-2H-pyranyl, tetrahydropyranyl och tienyl; vidare kan R3, R4 och intilliggande kväveatom, så- väl med som utan ytterligare kväveatom, bilda en grupp 461 147 10 15 146 med formeln vari R5 är en fenylgrupp, en C3_lO-cykloalkylgrupp eller ~: en fenyl-lägre alkylgrupp; B är en metingrupp eller en kväveatom; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning; under förutsättning av att när R3 är en lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer så skall R4 varken vara en C3_l0-cyklo- alkylgrupp som kan ha en hydroxigrupp som substituent på cykloalkylringen, C3_lo-cykloalkyl-lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer i den lägre alkyldelen, en fenylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupå med 1-6 kolatomer i den lägre alkyldelen, som kan ha tvâ lägre alkoxigrupper med l-6 kolatomer som substituenter i fenylringen, eller en lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer.
SE8102690A 1980-02-29 1981-04-29 Karbostyrilderivat och farmaceutisk komposition innehaallande dem SE461147B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8102690L SE8102690L (sv) 1981-08-30
SE461147B true SE461147B (sv) 1990-01-15

Family

ID=12171902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8102690A SE461147B (sv) 1980-02-29 1981-04-29 Karbostyrilderivat och farmaceutisk komposition innehaallande dem

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (sv)
JP (1) JPS56122356A (sv)
KR (2) KR860002099B1 (sv)
AT (1) AT381493B (sv)
AU (1) AU532319B2 (sv)
BE (1) BE883713A (sv)
CA (1) CA1159068A (sv)
CH (1) CH647765A5 (sv)
DE (1) DE3049959T1 (sv)
DK (1) DK151956C (sv)
ES (1) ES8105290A1 (sv)
FI (1) FI76321C (sv)
FR (1) FR2477149A1 (sv)
GB (1) GB2070588B (sv)
IT (1) IT1129812B (sv)
MX (1) MX6752E (sv)
NL (1) NL185146C (sv)
NO (1) NO160512C (sv)
PH (1) PH18532A (sv)
PT (1) PT71359B (sv)
SE (1) SE461147B (sv)
SU (2) SU1169535A3 (sv)
WO (1) WO1981002421A1 (sv)
ZA (1) ZA803322B (sv)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JP2753622B2 (ja) * 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
AU653060B2 (en) * 1991-08-23 1994-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
TWI481601B (zh) * 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
RU2553676C2 (ru) 2009-08-21 2015-06-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS517672B2 (sv) * 1972-04-13 1976-03-10
JPS5082218A (sv) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (sv) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (sv) * 1974-05-20 1978-06-13
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4070470A (en) 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
NZ187452A (en) 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU532319B2 (en) 1983-09-22
FI76321C (sv) 1988-10-10
ATA909480A (de) 1986-03-15
FR2477149B1 (sv) 1983-06-24
US4435404A (en) 1984-03-06
BE883713A (fr) 1980-12-09
ZA803322B (en) 1982-01-27
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
GB2070588B (en) 1983-10-19
AT381493B (de) 1986-10-27
GB2070588A (en) 1981-09-09
DK151956B (da) 1988-01-18
PT71359B (en) 1981-10-21
NL8020199A (nl) 1981-12-01
SU1395140A3 (ru) 1988-05-07
NO160512C (no) 1989-04-26
SE8102690L (sv) 1981-08-30
NO813477L (no) 1981-10-15
JPS56122356A (en) 1981-09-25
DE3049959T1 (de) 1982-07-29
NO160512B (no) 1989-01-16
KR830002713A (ko) 1983-05-30
CA1159068A (en) 1983-12-20
DK250381A (da) 1981-09-03
DK151956C (da) 1988-08-15
KR840004681A (ko) 1984-10-22
SU1169535A3 (ru) 1985-07-23
MX6752E (es) 1986-06-25
PT71359A (en) 1980-07-01
CH647765A5 (de) 1985-02-15
NL185146C (nl) 1990-02-01
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
FI801843A (fi) 1981-08-30
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
ES492230A0 (es) 1981-05-16
WO1981002421A1 (en) 1981-09-03
JPS6334845B2 (sv) 1988-07-12
NL185146B (nl) 1989-09-01
AU5985980A (en) 1981-09-11
DE3049959C2 (sv) 1993-07-08
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
FI76321B (fi) 1988-06-30
IT1129812B (it) 1986-06-11
PH18532A (en) 1985-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE432252B (sv) Tetrazolyl-alkoxi-karbostyrilderivat
US4564619A (en) Carbostyril derivative
CA2031693A1 (en) Antiarrhytmic agents
SU1331426A3 (ru) Способ получени производных карбостирила
Fujioka et al. Novel positive inotropic agents: synthesis and biological activities of 6-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2 (1H)-quinolinone derivatives
EP0385237A2 (en) 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyridine derivatives, processes for the production thereof, and pharmaceutical composition containing the same
EP1049700B9 (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
SE461147B (sv) Karbostyrilderivat och farmaceutisk komposition innehaallande dem
JPS6320235B2 (sv)
US5250547A (en) Benzopyran derivatives
US5760074A (en) Treatment
US4593035A (en) Carbostyril derivatives
EP0618206B1 (en) Pharmaceutical compounds
FI95250B (sv) Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara kromanderivat
CA1205807A (en) Carbostyril derivative
RU2083572C1 (ru) Производные дигидронафтопиранов или их соли, способ их получения и фармацевтическая композиция, подавляющая пролиферацию клеток
US5405848A (en) Substituted thiazolylaminotetrahydropyridopyrimidines derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
US5656633A (en) Carbostyril derivatives and pharmaceutical compositions containing the same for use as a disturbance-of-consciousness improving agent, central nervous system stimulant or sigma receptor agonist
JPH0135827B2 (sv)
US4914092A (en) Benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH0940649A (ja) エンドセリン受容体拮抗物質
US3798225A (en) 3(2h)-isoquinolones
AT383594B (de) Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen
JP2010523498A (ja) セレクチンの阻害のための方法および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8102690-8

Effective date: 19940110

Format of ref document f/p: F