CH647765A5 - Carbostyrilderivate. - Google Patents

Carbostyrilderivate. Download PDF

Info

Publication number
CH647765A5
CH647765A5 CH6674/81A CH667481A CH647765A5 CH 647765 A5 CH647765 A5 CH 647765A5 CH 6674/81 A CH6674/81 A CH 6674/81A CH 667481 A CH667481 A CH 667481A CH 647765 A5 CH647765 A5 CH 647765A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dihydrocarbostyril
propoxy
carbostyril
group
butoxy
Prior art date
Application number
CH6674/81A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Nishi
Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of CH647765A5 publication Critical patent/CH647765A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbostyrilderivate und Verfahren zur Herstellung derselben und ein Behandlungsmittel, enthaltend die Carbostyrilderivate als aktive Bestandteile zum Vorbeugen gegenüber Thrombosen und Embolien.
Stand der Technik:
Eine gewisse Zahl an Carbostyrilderivaten mit brauchbaren pharmakologischen Aktivitäten ist bekannt. So werden beispielsweise in US-PS 4 070 470 und im deutschen Patent (offengelegt) Nr. 2 527 937 carboxyalkylsubstituierte Carbostyrilderivate mit einer inhibierenden Wirkung gegenüber Blutplättchenaggregation beschrieben; das deutsche Patent (offengelegt) 2 825 048 lehrt Aminocarbonylalkoxycarbosty-rilderivate mit einer plättchenaggregationsinhibierenden Wirkung, phosphordiesteraseinhibierenden Wirkung, entzündungshemmenden Wirkung, Antiulkuswirkung und vasodilatorischer Wirkung. Weiterhin werden im US-Patent 3 682 920 1-substituierte Derivate von 3,4-Dihydrocarbo-styril, die als Analgetika geeignet sind, gelehrt.
Diese bekannten Carbostyrilderivate weisen jedoch gewisse Nebenwirkungen auf und verursachen darum bei medizinischer Anwendung gewisse Schwierigkeiten.
Darstellung der Erfindung:
Unter Berücksichtigung dieser Fakten haben die vorliegenden Erfinder ausführliche Untersuchungen über Carbostyrilderivate mit dem Zweck, neue Carbostyrilderivate mit weniger Nebenwirkungen, insbesondere weniger Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen, zu erhalten, durchgeführt und haben die vorliegende Erfindung gemacht.
Die neuen erfindungsgemässen Carbostyrilderivate haben somit eine ausgezeichnete blutplättchenaggregationsinhibie-rende Wirkung, phosphordiesteraseinhibierende Wirkung, myokardiumkontraktionsinhibierende Wirkung (positiver ionotropischer Effekt), blutdrucksenkende Wirkung, den zerebralen Blutdurchfluss erhöhende Wirkung, Blutplättchenklumpen auflösende Wirkung und Thromboxan A2 Antagonismus und sind deshalb als Prophylaxe und für die
3 647 765
Behandlung von Thrombosen und Embolien, wie zerebraler Apoplexie, Zerebralinfarkt, Myokardinfarkt; als zerebraler Blutflussverbesserer, als entzündungshemmende Mittel, als Antiasthma-Mittel, als Herzstimulierungsmittel, als blut-5 drucksenkende Mittel und als Phosphodiesteraseinhibitor geeignet. Weiterhin weisen die erfindungsgemässen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) eine niedrige Toxizität auf und die Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen, wie eine Erhöhung des Herzschlags, kardiovaskuläre Hyper-10 trophie, Myokardstörungen und dergleichen, sind sehr schwach, während es gut und schnell vom Blut aufgenommen wird und bei verhältnismässig höheren Konzentrationen im Blut gehalten wird und die brauchbare pharmakologische Wirkung der vorerwähnten Art verhältnismässig lange Zeit 15 beibehalten wird.
Erfindungsgemäss werden neue Carbostyrilderivate und worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe bedeutet; R2 bedeutet ein Wasserstoffatom, eine Niedrigal-35 kylgruppe oder eine Gruppe der Formel
R3
y
-O-A-CON
worin A eine Niedrigalkylengruppe bedeutet; R3 eine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedri-45 galkoxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-nie-drigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet; und R4 eine C3-io-Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann, eine C3-io-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe, eine so Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring haben kann, eine Niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen heterozyklischen Ringrest oder eine Niedrigalkylgruppe mit 55 einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten; weiterhin können R3, R4 und das anliegende Stickstoffatom sowie auch mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom eine Gruppe der Formel " /~~\ 5
-N B-R
\_/
65
bedeuten, worin R5 eine Phenylgruppe, eine C3-io-Cycloalkyl-gruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe bedeutet; und B ist eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom; die Kohlen
647765
stoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett ist eine Einfach- oder Doppelbindung; die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
R3
-O-A-CON
^R4
kann in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein; wenn die Gruppe der Formel
R3
-O-A-CON^
R4
in 5-, 6-, 7-oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett substituiert ist, dann ist R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; alternativ, wenn R2 eine Gruppe der Formel
R3
y
-O-A-CON
R4
bedeutet, dann sind die 5-,6-, 7- und 8-Stellungen in dem Carbostyrilskelett Wasserstoffatome und nicht substituiert mit Gruppen der Formel
R3
y
-O-A-CON ;
R4
und wenn R3 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, dann bedeutet R4 weder eine C3-io-Cycloalkylgruppe, welche im Cycloalkylring durch eine, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert sein kann, noch eine C3-io-Cycloalkyl-niedrigal-kylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, deren Phenylring durch eine, zwei oder drei Niedrig-alkoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Niedrigalkylgruppe.
Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Präparate für die prophylaktische und kurative Behandlung der Thrombosen und Embolien, enthaltend die vorerwähnten Carbostyrilderivate als Wirkstoff.
Bester Weg zur Ausführung der Erfindung:
In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck «eine Niedrigalkylengruppe» eine Alkylengruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele hierfür sind eine Methylengruppe, Ethylengruppe, Methylmethylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe, 2,'2-Dimethyltrimethylen-gruppe, Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexa-methylengruppe, 2-Ethyltrimethylengruppe, 1-Methyltrime-thylengruppe und dergleichen. Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Alkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hierfür schliessen die Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butyl-
gruppe, Pentylgruppe, Hexylgruppe und dergleichen ein. Der Ausdruck «eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Hydroxyalkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten substituiert sind und Beispiele hierfür sind eine Hydro-xymethylgruppe, 2-Hydroxyethylgruppe, 3-HydroxypropyI-gruppe, 4-Hydroxypropylgruppe, 2-Hydroxybutylgruppe, 3-Hydroxybutylgruppe, 5-Hydroxypentylgruppe, 2-Hydro-xypentylgruppe, 3-Hydroxypentylgruppe, 4-Hydroxypentyl-gruppe, 6-Hydroxyhexylgruppe, 2-Hydroxyhexylgruppe,
3-Hydroxyhexylgruppe, 4-Hydroxyhexylgruppe, 1-Methyl-2-hydroxyethylgruppe, 2-Hydroxypropylgruppe,
1,1 -Dimethyl-2-hydroxyethylgruppe, 1,2-Dihydroxyethyl-gruppe, 2,2-Dihydroxyethylgruppe, 1,3-Dihydroxypropyl-gruppe, 2,3-Dihydroxypropylgruppe, 1,2,3-Trihydroxypro-pylgruppe, 1,4-Dihydroxybutylgruppe, 2,4-Dihydroxybutyl-gruppe, 3,4-Dihydroxybutylgruppe, 1,2-Dihydroxybutyl-gruppe, 2,3-Dihydroxybutylgruppe, 1,3-Dihydroxybutyl-gruppe, 2,2-Dihydroxybutylgrappe, 1,2,3-Trihydroxybutyl-gruppe, 2,3,4-Trihydroxybutylgruppe, 2,3-Dihydroxypentyl-gruppe, 3,4-Dihydroxypentylgruppe, 3,5-Dihydroxypentyl-gruppe, 2,3,4-Trihydroxypentylgruppe, 3,4,5-Trihydroxy-pentylgruppe, 2,4,5-Trihydroxypentylgruppe, 2,3-Dihydro-xyhexylgruppe, 2,5-Dihydroxyhexylgruppe, 2,6-Dihydroxy-hexylgruppe, 3,4-Dihydroxyhexylgruppe, 4,5-Dihydroxyhe-xylgruppe, 4,6-Dihydroxyhexylgruppe, 5,6-Dihydroxyhexyl-gruppe, 2,3,4-Trihydroxyhexylgruppe, 3,4,5-Trihydroxyhe-xylgruppe, 4,5,6-Trihydroxyhexylgruppe. Der Ausdruck «eine heterozyklische Restgruppe» bedeutet eine 5- oder 6-gliedrige heterozyklische Gruppe mit einem Stickstoffatom, Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Heteroatom und Beispiele hierfür sind Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, 3,4-Dihydro-2H-pyranyl, Tetrahy-dropyranyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopy-ranyl, Pyrroyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten» bedeutet eine Alkylgruppe oder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in denen die vorerwähnten heterozyklischen Restgruppe(n) substituiert sind als Substituent(en) und Beispiele hierfür sind 3-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethyl,
4-Pyridylmethyl, 2-(3-Pyridyl)-ethyl, 3-(3-Pyridyl)-propyl,
4-(3-Pyridyl)-butyl, 2,2-Dimethyl-2-(2-pyridyl)-ethyl, 5-(4-Pyridyl)-pentyl, 6-(4-Pyridyl)-hexyl, l,l-Dimethyl-2-(3-pyridyl)-ethyl, 2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl, 2-(3-Furyl)-ethyl, 4-(2-Furyl)-butyl, 2-Tetrahydrofurylmethyl, 3-Tetrahy-drofurylmethyl, 2-(3-Tetrahydrofuryl)-ethyl, 5-(2-Tetrahy-drofuryl)-pentyl, 2-2H-Pyranylmethyl, 3-2H-Pyranylmethyl,
2-(3-2H-Pyranyl)-ethyl, 6-(2-2H-Pyranyl)-hexyl, 2-4H-Pyra-nylmethyl, 2-(2-4H-Pyranyl)-ethyl, 2-3,4-Dihydro-2H-pyra-nylmethyl, 4-3,4-Dihydro-2H-pyranylmethyl, 2-(3-3,4-Dihydro-2H-pyranyl)-ethyl, 4-(4-3,4-Dihydro-2H-pyranyl)-butyl, 2-Tetrahydropyranylmethyl, 2-(2-Tetrahydropyranyl)-ethyl, 3-(4-Tetrahydropyranyl)-propyl, 5-(3-Tetrahydropy-ranyl)-pentyl, 2-Thienylmethyl, 2-(2-Thienyl)-ethyl, 3-Thie-nylmethyl, 4-(3-Thienyl)-butyl, 2-Tetrahydrothienylmethyl,
3-Tetrahydrothioenylmethyl, 2-(2-Tetrahydrothienyl)-ethyl,
5-(3-Tetrahydrothienyl)-pentyl, 2-Tetrahydrothiopyranyl-methyl, 3-Tetrahydrothiopyranylmethyl, 4-Tetrahydrothio-pyranylmethyl, 2-(2-Tetrahydrothiopyranyl)-ethyl, 4-(3-Tetrahydrothiopyranyl)-butyl, 2-Pyrroylmethyl, 3-Pyrroyl-methyl, 2-(2-Pyrroyl)-ethyl, 5-(2-Pyrroyl)-pentyl, 2-Pyrrolidi-nylmethyl, 3-Pyrrolidinylmethyl, 2-(2-Pyrrolidinyl)-ethyl,
6-(3-Pyrrolidinyl)-hexyl, 2-Piperidinylmethyl, 3-Piperidinyl-methyl, 4-Piperidinylmethyl, 2-(2-Piperidinyl)-ethyl, 4-(4-Piperidinyl)-butyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Niedrigalkenylgruppe» bedeutet eine geradkettige oder ver4
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
zweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Beispiele hierfür sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl,
1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Phenyl-niedrigalkylgruppé» bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe als Substituenten hat und Beispiele hierfür sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, l,l-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und Beispiele hierfür sind Methoxymethyl, 2-Methoxyethyl, 3-Me-thoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 6-Metho-xyhexyl, l-Methyl-2-methoxyethyl, 2-Methoxypropyl, l,l-Dimethyl-2-methoxyethyl, Ethoxymethyl, 2-Ethoxy-ethyl, 3-Ethoxypropyl, 4-Ethoxybutyl, 5-Ethoxypentyl, 6-Ethoxyhexyl, l-Methyl-2-ethoxyethyl, 2-Ethoxypropyl, l,l-Dimethyl-2-ethoxyethyl, Propoxymethyl, 2-Propoxy-ethyl, 3-Propoxypropyl, 4-Propoxybutyl, 6-Propoxyhexyl,
2-PropoxypropyI, 2-Isopropoxyethyl, 2-Butoxyethyl,
3-Butoxypropyl, 4-Butoxybutyl, 6-Butoxyhexyl, 2-t-Butoxy-ethyl, 2-Pentyloxyethyl, 5-Pentyloxypentyl, 2-Hexyloxy-ethyl, 6-Hexyloxyhexyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Alkanoyloxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten hat und Beispiele hierfür sind 2-Formyloxyethyl, 3-Formyloxypropyl, 4-For-myloxybutyl, 2-Formyloxypropyl, Acetyloxymethyl, 2-Ace-tyloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acety-loxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, 1-Methyl-2-acetyloxyethyl,
2-Acetyloxypropyl, l,l-Dimethyl-2-acetyloxyethyl, 2-Pro-pionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Propionyloxy-butyl, 5-Propionyloxypentyl, 6-Propionyloxyhexyl, 2-Pro-pionyloxypropyl, 2-Butyryloxyethyl, 3-Butyryloxypropyl,
4-Butyryloxybutyl, 2-Butyryloxypropyl, 2-Isobutyryloxy-ethyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 2-Pentanoyloxyethyl, 5-Penta-noyloxypentyl, 2-t-butylcarbonyloxyethyl, 2-Hexanoyloxy-ethyl, 6-Hexanoyloxyethyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Ben-zoyloxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Ben-zoyloxy als Substituenten hat und Beispiele hierfür sind Ben-zoyloxymethyl, 2-Benzoyloxyethyl, 3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl, 5-Benzoyloxypentyl, 6-Benzoyloxy-hexyl, l-Methyl-2-benzoyloxyethyl, 2-Benzoyloxypropyl,
1,1 -Dimethyl-2-benzoyloxyethyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine C3-io-CycloalkyIgruppe, die wenigstens eine Hydroxygruppe als Substituenten haben kann» bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten im Cycloalkylring und Beispiele hierfür sind Cyclopropyl, Cyclo-butyl, 2-Hydroxycyclobutyl, 3-Hydroxycyclobutyl, Cyclo-pentyl, 2-Hydroxycyclopentyl, 3-Hydroxycyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Hydroxycyclohexyl, 3-Hydroxycyclohexyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 3,4-DihydroxycyclohexyI, 3,4,5-Tri-hydroxycyclohexyl, Cycloheptyl, 2-Hydroxycycloheptyl,
3-Hydroxycycloheptyl, 4-Hydroxycycloheptyl, Cyclooctyl, 2-Hydroxycyclooctyl, 3-Hydroxycyclooctyl, 4-Hydroxycy-clooctyl, 5-HydroxycycIooctyl, Cyclononanyl, 2-Hydroxycy-clononanyl, 3-Hydroxycyclononanyl, 4-Hydroxycyclonon-anyl, Cyclodecanyl, 2-Hydroxycyclodecanyl, 4-Hydroxycy-clodecanyl oder dergleichen. Der Ausdruck «eine C3-10-
647765
Cycloarkyï-niedrigalkylgruppe» bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt und Beispiele hierfür sind Cyclopropylmethyl, 4-Cyclohexyl-butyl, 2-Cyclopentylethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentyl-propyl, 3-Cyclohexylpropyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohe-xylethyl, 2-Cyclohexylpropyl, 2-Cycloheptylethyl, 3-Cyclo-butylpropyl, l,l-Dimethyl-2-cyclohexylethyl, l-Methyl-2-cyclopentylethyl, 2-Cyclooctylethyl, Cyclononanylmethyl, 2-Cyclodecanylethyl, 5-Cyclohexyl, 6-CyclohexylhexyI oder dergleichen. Der Ausdruck «eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit wenigstens einer Niedrigalkoxygruppe als Substituenten an dem Phenylring» bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Phenylgruppe als Substituenten, wobei die Phenylgruppe ein, zwei oder drei Alkoxy-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffgruppen als Substituenten tragen kann und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Me-thoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, t-Butoxy, Pen-tyloxy, Hexyloxy oder dergleichen. Beispiele für die Phenyl-niedrigalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-ethyl, 3-Phenylpropyl,4-Phenylbutyl, l,l-Dimethyl-2-pheny-lethyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenyl-hexyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl, 2-(3-Methoxyphenyl)-ethyl, 2-(4-Methoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-Diisopropoxyphenyl)-ethyl, 2-(3,4-Dibutoxyphenyl)-ethyl, l-(3,4-Dimethoxy-phenyl)ethyl, 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-ethyl, 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propyl, 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-butyl, 6-(3,4-Dimethoxyphenyl)-hexyl, 1,1 -Dimethyl-2-(3,4-dime-thoxyphenyl)-ethyl, 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-ethyl oder dergleichen.
Unter den Verbindungen, die erfindungsgemäss gezeigt werden, werden spezifische Beispiele der Verbindungen nachfolgend aufgeführt.
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und 6-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril (nachfolgend werden diese Verbindungen als «6-3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-DehydroVerbindung» bezeichnet).
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
6-{3-[N-(6-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclopropylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
6-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
7-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
8-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
5
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 765
5-{3-[N-(4-Hydroxybutyl-N-cyclooctylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cycIooctylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{2-N-[2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbin-dung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclodecanylaminocar-bonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclodecanylaminocar-bonyI]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]hexyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{2-Methyl-3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{2,2-Dimethyl-3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonylme-thoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Methyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[N-Methyl-N-(4-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Butyl-N-(3-pyridyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(3-furyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{2-Methyl-[N-hexyI-N-(2-furyI)aminocarbonyI]-pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofuryl)aminocarbonyI]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydrover-bindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-furyl)aminocarbonyl]-pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydrofuryl)aminocar-bonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{2-Methyl-3-[N-ethyl-N-(3-tetrahydrofuryl)aminocar-bonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
7-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofuryl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-2H-pyranyl)aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Butyl-N-(4-2H-pyranyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{4-[N-Methyl-N-(3-2H-pyranyl)aminocarbonyl]butoxy}-
3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-4H-pyranyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{4-[N-Ethy]-N-(4-4H-pyranyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-(2-3,4-dihydro-2H-pyranyl)aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydrofuryl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{3-[N-Ethyl-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)aminocar-bonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
7-{2-[N-Methyl-(4-3,4-dihydro-2H-pyranyl)aminocar-bonyl]ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{6-[N-Methyl-N-(3-tetrahydropyranyl)aminocar-bonyl]hexyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
8-{3-[N-Ethyl-N-(4-tetrahydropyranyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyrrolyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Methyl-N-(3-pyrrolyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{4-[N-Methyl-N-(2-pyrrolyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-Methy]-N-(2-pyrrolidinyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyrrolidinyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyrrolidinyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-piperidinyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(4-piperidinyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[N-Methyl-N-(3-piperidinyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-pyridylmethyl)aminocar-bonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydro Verbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[N-Butyl-N-(4-pyridylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-(3-{N-Methyl-N-[4-(3-pyridyl)butyl]aminocarbonyl} propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbin-dung
5-(3-{N-Ethyl-N-[2-(3-furyl)ethyl]aminocarbonyl}pro-poxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7-(-{N-Methyl-N-[4-(2-furyl)butyl]aminocarbonyI}pro-poxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-furylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydrofuryl-methyI)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{2-Methyl-3-[N-methyl-(3-tetrahydrofurylmethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{4-[N-Ethyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-(3-{N-Methyl-N-[5-(2-tetrahydrofuryl)pentyloxy]ami-nocarbonyl}propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-2H-pyranylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(3-2H-pyranylmethyl)aminocar-bonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-EthyI-N-(2-4H-pyranylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrilund die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbony l]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-(3-{N-Methyl-N-[2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)ethyI]-aminocarbonyl}propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[N-Methyl-N-(4-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyI)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(4-tetrahydropyranylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
8-{3-[N-M ethyl-N-(3 -tetrahydropyranylmethy l)aminocar-bonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-(3-{N-Methyl-N-[3-(3-tetrahydropyranyl)-propyl]ami-nocarbonyl}propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
' 5-{3-[N-Ethyl-N-(3-thienylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbin-dung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-thienylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N.-(2-tetrahydrothienyl)aminocar-
647765
bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{4-[N-Methyl-N-(3-tetrahydrothienyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrothiopyranylmethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{2-Methyl-3-[N-methyl-N-(3-tetrahydrothiopyranyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-pyrrolylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyrrolylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-pyrrolidinylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-pyrrolidinylmethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die
3,4-Dehydro Verbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyrrolidinylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-(3-{N-MethyI-N-[6-(3-pyrrolidinyl)hexyl]aminocarbo-nyl}propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{3-[N-Methyl-N-(2-piperidinylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-Ethyl-N-(4-piperidinylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{2-[N-Methyl-N-(3-piperidinylmethyl)aminocar-bonyl]ethoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-(3-{N-Methyl-N-[4-(4-piperidinyl)butyl]aminocar-bonyl}propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-piperidinylmethyl)amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-pyrrolylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyI]butoxy}-3,4-dihydroearbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
5-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyI]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die
3,4-Dehydro Verbindung
5-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
8-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
7-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
7
s
10
1S
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647765
6-{3-[N-(2,3-DihydroxypropyÌ)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(3,4-Dihydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,3,4-TrihydroxybutyI)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,4-Dihydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3,4-dimethoxybenzyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphenethyl)-aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-phenethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-(4-{N-(2-Hydroxyethyl)-N-[4-(3,4-dimethoxyphenyl)-butyl]aminocarbonyl}butoxy)-3,4-dihydrocarbostyrilund die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-phenethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-6-phenylhexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(3,4-Dihydroxybutyl)-N-(a-phenethyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-HydroxyethyI)-N-phenylaminocarbonyI]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-phenylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro Verbindung
6-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-phenylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-phenylaminocar-
bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-phenylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbin-
s dung
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-ìo bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
15 8-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-20 droverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-(4-cyclohexylbutyl)amino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-(3-cyclohexylpropyl)ami-25 nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrii und die
3,4-Dehy droverbindung
6-[3-(N-Methoxymethyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung so 6-{3-[N-(2-Ethoxyethyl)-N-cycIohexylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cycIohexyIaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-35 droverbindung
6-{3-[N-(4-Butoxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclooctylaminocar-40 bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclopropylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
45 6-{3-[N-(2-Methoxyethyl-N-(ß-3,4-dimethoxyphenethyl-aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydro Verbindung
5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-50 droverbindung
5-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-
55 bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
«o 5-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3 -[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonylJpropoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-65 droverbindung
6-{3-[N-(6-Benzoyloxyhexyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{4-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(5-Propionyloxyheptyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(6-Hexyloxyphenyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(5-Propionyloxyheptyl)-N-cyclohexylmethyIami-nocarbonyI]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die
3,4-Dehydro Verbindung
7-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy- . droverbindung
5-{3-[N-(2-BenzoyloxyethyI)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die
3,4-Dehy droverbindung
6-{3-[N-(6-Hydroxyhexyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-HydroxyethyI)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy droverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxyl]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-PhenyI-1 -piperidinylcarbonyl)propoxyI]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-BenzyI-l-piperidinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
7-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
8-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
1 - M ethy l-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung l-Hexyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Allyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung l-(2-Hexenyl)-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-
647 765
nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-(6-Phenylhexyl)-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo-hexylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
1 -Methyl-7 -{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-8-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6-{3-[N-methyl-N-(4-pyridyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung l-Methyl-6-{3-[N-methyl-N-(2-furyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-5-{2-methyl-[N-(2-tetrahydrofuryl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-7-{3-[N-methyl-N-(2-2H-pyranyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
1 -Methyl-6-[3 -(4-phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
1 -Benzyl-5-[3-(4-phenyl-1 -piperidylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
4-Ethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Hexyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l,4-Dimethyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Hexyl-4-methyl-7-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo-hexylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-4-methyl-8-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclo-hexylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N,N-Di-(2-hydroxyethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-MethoxyethyI)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
9
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 765
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Ethoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Ethoxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-ethylaminocarbonyl]pro-poxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(ß-phenethyl)aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-{3-[N-2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrilund die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxy ethyl)-N-(ß-3,4-diethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4,5-trimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{5-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyI]pentyI-oxy)~3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-4-methoxyphenethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclodecanylmethylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylmethylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphe-nethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(2-hydroxyethyl)amino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Propionyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
5-{4-[4-(2-AcetyIoxyethyl)-N-cycIohexylaminocar-
10
bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-5 Verbindung
6-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 6-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-phenylaminocar-îo bonyI]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
6-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 15 6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-
methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyrilund 20 die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 6-{3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-25 methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
30 6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 35 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-40 nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy droverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 45 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-hydroxycyclohexyI)ami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und so die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-55 nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 60 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-(3-hydroxycyclo-
hexyî)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3,4-dihydrocyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 65 3,4-Dehydroverbindung
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3,4,5-trihydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-hydroxycyclooctyl)amino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
6-[3-(4-Cyclooctyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)butoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[4-(4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[4-(4-ß-Phenethyl-1 -piperazinylcarbonyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)butoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Phenyl-l-piperidylcarbonyI)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[4-(4-Phenyl-l-piperidylcarbonyl)butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
5-[3-(4-Phenyl-1 -piperidylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Cyclohexyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-Benzyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydro-carbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
6-[3-(4-ß-Phenethyl-1 -piperidylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyI)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyra-nylmethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxy-phenethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohexyl-methylaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-5-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
4-Methyl-6-{4-[N-(3-hydroxypropyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-[3-(4-phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{4-[N-(2-acetyloxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-{4-[N-(2-HydroxyethyI)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI und die 3,4-Dehydro-verbindung
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
11 647 765
4-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4- Dehydro Verbindung
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-s methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung io 4-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und is die 3,4-Dehydroverbindung
4-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung 4-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-(3-hydroxycycIohexyl)ami-20 nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy droverbindung
4-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung
25 4-{4-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)ami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
4-{3-[N-(2-Acetyloxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und 30 die 3,4-Dehydroverbindung
4-{4-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydro-verbindung
4-{3 -[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl)amino-35 carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung l-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyra-nylmethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung 40 1 -Methyl-6-{4-[N-(2-methoxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Methyl-6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und 45 die 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6-{4-[N-(2-acetyloxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehy-droverbindung l-Allyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyI)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-50 ethyl)aminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
1 -Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxypropyl)-N-cyclohxyl-methyIaminocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung ss 1 -Methyl-6-{4-[N-(2-hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung l-Benzyl-6-{3-[N-(2-benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril und die 3,4-Dehydroverbindung
Die Verbindungen (1) der vorliegenden Erfindung können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie sie bei-«5 spielsweise durch die folgenden Reaktionsschemata ausgedrückt werden.
647765
12
R
(2)
(3) (1)
worin R1, R2, R3, R4, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
-O-A-CON
R3
R4
die gleichen sind wie vorher angegeben; R2' ist ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -O-A-COOH (worin A die gleiche Bedeutung wie vorher hat); und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel -O-A-COOH kann in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein; wenn die Gruppe der Formel -O-A-COOH in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett substituiert ist, dann ist R2' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe; alternativ, wenn R2' eine Gruppe der Formel -O-A-COOH ist, dann nehmen die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellungen im Carbostyrilskelett Wasserstoffatome ein und sind nicht substituiert mit Gruppen der Formel -O-A-COOH.
Das durch Reaktionsschema 1 ausgedrückte Verfahren ist ein Verfahren zum Umsetzen eines Carboxyalkoxycarbosty-rilderivats der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einer üblichen Amidbindungen bildenden Reaktion. Die Verbindung der allgemeinen Formel (2), die erfindungsgemäss verwendet wird, kann durch eine Verbindung, in welcher die Carboxygruppen aktiviert sind, ersetzt sein. Die bekannten Amidbindungen bildenden Reaktionsbedingungen können auch bei der Durchführung der Amidbindungen bildenden Reaktion der vorliegenden Erfindung angewendet werden. Beispielsweise sind für diese Reaktion folgende Verfahren möglich: (a) Die Misch-Säureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkoxyha-locarbonsäure mit einer Carbonsäure (2) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids und letzteres wird dann weiter umgesetzt mit einem Amin (3); (b) die Aktivester-Methode, bei welcher eine Carbonsäure (2) in einen aktiven Ester, wie p-Nitrophenylester, N-Hydroxy-bernsteinsäureimidoester, 1 -Hydroxybenzotriazolester und dergleichen, umgewandelt wird und ein solcher Aktivester dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird; (c) die Carbo-diimid-Methode, bei welcher ein Amin (3) mit einer Carbonsäure (2) in Gegenwart eines Aktivierungsmittels, wie Dicy-clohexylcarbodiimid, Carbonylimidazol oder dergleichen, umgesetzt wird, um die Kondensationsreaktion zu bewirken; (d) weitere Methoden, bei denen eine Carbonsäure (2) in ein Carbonsäureanhydrid mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid, umgewandelt wird und das so gebildete Carbonsäureanhydrid dann mit einem Amin (3) umgesetzt wird; Hochdruck- und Hochtemperaturverfahren, bei denen ein Amin (3) mit einem Ester einer Carbonsäure (2) mit einem niedrigen Alkohol unter einem hohen Druck und bei hoher Temperatur umgesetzt wird; eine Methode, bei der man ein Amin (3) mit einem Säurehalogenid einer Carbon-s säure (2), also einem Carbonsäurehalogenid, umsetzt. Die am meisten bevorzugte dieser Methoden ist die gemischte Säure-anhydrid-Methode. Die Alkylhalocarbonsäure, die bei der gemischten Säureanhydrid-Methode verwendet wird, kann beispielsweise Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, io Ethylchloroformiat, Ethylbromoformiat, Isobutylchlorofor-miat oder dergleichen sein. Das gemischte Säureanhydrid kann man durch übliche Schotten-Baumann-Reaktion erhalten und diese Substanz wird, im allgemeinen ohne Isolierung, mit einem Amin (3) unter Ausbildung der erfin-15 dungsgemässen Verbindungen umgesetzt. Die Schotten-Bau-mann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Solche basischen Verbindungen, wie sie üblicherweise bei der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, können beispielsweise organische Basen, wie 20 Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen 5 (DBU), 1,4-Diaza-bicyclo[2,2,2]octan (DABCO) oder dergleichen sein; oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, Natriumcar-25 bonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencar-bonat oder dergleichen. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur innerhalb von -20 bis 10°C und vorzugsweise bei 0 bis 50°C während einer Zeit von 5 Minuten bis 10 Stunden und vorzugsweise 5 Minuten bis 2 30 Stunden durchgeführt. Die Umsetzung zwischen dem erhaltenen Mischsäureanhydrid und einem Amin (3) wird bei . einer Temperatur von -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 10 bis 50°C, während einer Zeit von 5 Minuten bis 10 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt. Die Misch-35 Säureanhydrid-Methode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Jede Art eines üblicherweise bei der Misch-Säureanhydrid-Methode verwendete Lösungsmittel kann verwendet werden, beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, 40 Dichlorethan oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder dergleichen ; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetat oder dergleichen; und aprotische polare Lösungsmittel, wie 45 N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethyl-phosphorsäuretriamid oder dergleichen. Bei dieser Methode werden die Carbonsäure (2), Alkylhalocarbonsäure und Amin (3) im allgemeinen im äquimolaren Verhältnis zueinander verwendet, aber die Alkylhalocarbonsäure und das so Amin (3) können in der 1- bis l,5fachen molaren Menge zu der Carbonsäure (2) verwendet werden.
Bei der vorerwähnten Formel (1) ist die Carbonsäure (2) eine bekannte Verbindung und das Amin (3) ist entweder eine bekannte Verbindung oder eine neue Verbindung. Das Amin 55 (3) kann leicht nach einem durch folgendes Reaktionsschema 2 oder Reaktionsschema 3 ausgedrückten Verfahren erhalten werden.
60
Reaktionsschema 2
R3 R3 HN + R4X > HN^
H
R4
(4)
(5)
(3)
13
647765
Reaktionsschema 3
H
R3
HN + R3X > HN
VR4 R4
(6) (7) (3)
worin R3 und R4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist.
Gemäss Reaktionsschema 2 kann man das Amin der allgemeinen Formel 3 leicht erhalten, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel (5) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. Gemäss Reaktionsschema 3 kann man das Amin der allgemeinen Formel (3) herstellen, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (6) mit einer bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel (7) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. Diese Reaktionen werden unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungs-mittel durchgeführt. Die bei dieser Umsetzung verwendete basische Verbindung kann aus einer grossen Anzahl bekannter basischer Verbindungen ausgewählt werden, ein-schliessend anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natrium-hydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercar-bonat oder dergleichen; Alkalimetallen, wie Natrium,
Kalium oder dergleichen; Alkoholaten, wie Natriumme-thylat, Natriumethylat oder dergleichen; sowie organische
Basen, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin oder dergleichen. Die vorerwähnte Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel s kann ein bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung hat. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethylenglykol oder dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, io Diglyme oder dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethyl-keton oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; Ester, wie Methyl-acetat, Ethylacetat oder dergleichen; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulf-is oxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Es ist vorteilhaft, die erwähnte Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, durchzuführen. Das Mengenverhältnis der Halogenidverbindungen (5) oder (7) zu dem Amin (4) oder (6) bei dem obigen Verfahren unterliegt 20 keinerlei besonderen Beschränkungen und kann innerhalb eines weiteren Bereiches ausgewählt werden und in Abwesenheit eines Lösungsmittels kann das letztere gegenüber dem ersteren in einem grossen Überschuss verwendet werden,
aber im allgemeinen ist es wünschenswert, dass das letztere in 25 äquimolarer bis zur 5fachen molaren Menge und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zu dem ersteren verwendet wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch nicht irgendeiner speziellen Definition aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis 200°C, 30 vorzugsweise bei 50 bis 160°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden, vorzugsweise 5 bis 15 Stunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (1) kann man auch nach einem Verfahren gemäss Reaktionsschema 4 herstellen.
Reaktionsschema 4
OH R
2"
O-A-CON
+ X'-A-CON
R3
R4
(9)
(1)
worin R1, R2, R3, R4, A, die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
-O-A-CON
R3
R4
die gleichen sind wie vorher angegeben; X' ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxygruppe, eine Arylsulfonyloxygruppe oder eine Aralkylsulfonyloxygruppe bedeutet; R2" ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Hydroxy-gruppe bedeutet und die Substitutionsstellung der Hydroxy-gruppe die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett ist und wobei, wenn die Hydroxygruppe in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt, R2" ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet; alternativ,
so wenn R2" eine Hydroxygruppe bedeutet, dann ist die 5-, 6-, 7-oder 8-Stellung in dem Carbostyrilskelett durch Wasserstoffatome und nicht durch Hydroxygruppen besetzt.
Nach Reaktionsschema 4 kann man die vorliegenden Verbindungen (1) gemäss der Erfindung erhalten, indem man ein 55 Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (8) mit einem Alkanamidderivat der allgemeinen Formel (9) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäss Reaktionsschema 4 kann man die Reaktionsbedingungen, wie sie in 60 den Reaktionsverfahrensformeln 2 oder 3 angewendet werden, anwenden. Beispiele für X' in der allgemeinen Formel (9) sind substituierte oder unsubstituierte Arylsulfo-nyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyl-oxy-, o-Toluolsulfonyloxy-, 4-Nitrophenylsulfonyloxy-, 65 4-Methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-Chlorophenylsulfonyl-oxy-, a- oder ß-Naphthylsulfonyloxygruppe oder dergleichen; eine substituierte oder unsubstituierte Aralkylsulfonyloxygruppe, wie eine Benzylsulfonyloxy-, 2-Phenylethyl-
647765
14
sulfonyloxy-, 4-Phenylbutylsulfonyloxy-, 4-Methylbenzyl-sulfonyloxy-, 2-Methylbenzylsulfonyloxy-, 4-Nitrobenzyl-sulfonyloxy-, 4-Methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-Chloroben-zylsulfonyloxy-, a-Naphthylmethylsulfonyloxy-, ß-Naph-thylmethylsulfonyloxygruppe oder dergleichen. s
Die Hydroxycarbostyrilverbindung der allgemeinen Formel (8), wie sie als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte Verbindung und die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (9), die als weiteres Ausgangsmaterial verwendet wird, ist eine bekannte oder eine neue Verbin- io dung. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (9) kann leicht hergestellt werden nach dem im folgenden Reaktionsschema 5 ausgedrückten Verfahren.
Laktam-Laktim-Form [(la) und (lb)] wie sie im Reaktionsschema 6 gezeigt wird, vorliegen.
Reaktionsschema 6
Reaktionsschema 5
X'-A-COOH + HN
15
R3
R3
R4
(10)
(3)
X'-A-CON
(9)
(la)
(lb)
20
R4
worin R2, R3, R4, A und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel worin R3, R4, A und X' die vorher angegebenen Bedeutungen haben. Die Alkanamidverbindung der allgemeinen Formel (9) kann man somit erhalten durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einem üblichen Verfahren einer amidbindungsbildenden Reaktion. Bei der Durchführung der amidbindungsbildenden Reaktion kann man die Bedingungen des Verfahrens gemäss Reaktionsschema 1 gleichfalls anwenden.
Von den vorliegenden Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäss der Erfindung können diejenigen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett haben, sowohl in der
25
-O-A-CON
R3
R4
30 wie vorher angegeben sind.
Als nächstes wird im folgenden Reaktionsschema 7 gezeigt, wie von den erfindungsgemässen Verbindungen eine Verbindung (lc), bei welcher die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett 35 eine Einfachbindung ist, in eine Verbindung (la) und umgekehrt durch Reduktion bzw. Dehydrogenierung umgewandelt werden kann.
O-A-CON
Reaktionsschema 7
Dehydrogenierung an der 3- und 4-Stellung k Reduktion an der 3- und 4-Stellung
O-A-CON
(1c)
fi a )
worin R1, R2, R3, R4, A und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
R3
y
-O-A-CON
R4
wie vorher sind. der Erfindung auch nach einem Verfahren gemäss Reak-
Weiterhin kann man die vorliegenden Verbindungen (1) tionsschema 8 in folgender Weise herstellen.
15
647765
Reaktionsschema 8
^'3
O-M-CON
O-A-CON
bedeutet, dann die 5-, 6-, 7- und 8-Stellung im Carbostyrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht durch eine Gruppe der Formel
10
-O-M-CON
R3
R4
15
(11)
(1)
worin R1, R2, R3, R4, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
20
-O-A-CON
R3
R4
wie vorher angegeben sind; R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel
-O-M-CON
R3
R4
-O-M-CON
in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann und wobei, wenn die Gruppe der Formel
-O-M-CON
R3
R4
-O-M-CON
R3
25
30
35
bedeutet (worin R3 und R4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben; M eine ungesättigte Alkylengruppe bedeutet) 40 und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett substituiert ist, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und alternativ, wenn R2 " eine Gruppe der Formel
45
50
55
60
R4
substituiert sind.
Nach dem Verfahren gemäss Reaktionsschema 8 kann man die vorliegenden Verbindungen (1) herstellen, indem man ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel 11) reduziert. Bei der Durchführung der Reduktion der Verbindung (11) werden Bedingungen angewendet, wie sie üblicherweise bei der Reduktion von ungesättigten Alkanverbindungen unter Erhalt der entsprechenden gesättigten Alkanverbindungen angewendet werden. Eine katalytische Reduktion kann hierbei besonders vorteilhaft angewendet werden. Die katalytische Reduktion kann unter Verwendung eines Katalysators in üblicher Weise durch Hydrieren der Verbindung (11) in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele sind die üblicherweise bei Kernhydrierungsreaktionen verwendeten, z.B. Platinkatalysatoren, wie Platinschwarz, Platinoxid, kolloidales Platin oder dergleichen; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, kolloidales Palladium oder dergleichen; Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium-auf-Asbest, Rhodium-auf-Aluminiumoxid oder dergleichen; Rutheniumkatalysatoren; Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, Nikkeioxid oder dergleichen; Kobaltkatalysatoren. Geeignete, für die Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen; Wasser; Essigsäure; Ester von Acetaten, Ethyleng-lykol; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen; Cycloalkane, wie Cyclohexan, Cyclopentan oder dergleichen. Die Reduktion kann in einem Wasserstoffgasstrom unter Druck oder Atmosphärendruck vorgenommen werden und vorzugsweise wird sie unter Atmosphärendruck durchgeführt. Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis etwa 100°C und vorzugsweise Raumtemperatur bis 50°C durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb 1 bis 10 Stunden beendet.
Unter den vorerwähnten Bedingungen der Reduktion gemäss Reaktionsschema 8 kann es vorkommen, dass eine ungesättigte Alkylgruppe unter den Definitionen für R1 und einige der Gruppen gemäss R3 und R4 und die Doppelbindung der Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett in einem gewissen Ausmass reduziert werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel (11), die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäss Reaktionsschema 8 verwendet werden, sind neu und können nach einem Verfahren gemäss Reaktionsschema 9 in folgender Weise hergestellt werden.
647765
16
worin R', R2", R2", R3, R4, M, X' und die Kohlenstoff-Koh-Ienstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel
-O-M-CON
R3
R4
einem Verfahren, das dem Reaktionsschema 5 entspricht, hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (1) können in Form eines Esterderivates der allgemeinen Formel (le) aus einem Hydroxydérivât der allgemeinen Formel (ld) 35 nach einem Verfahren gemäss Reaktionsschema 10 erhalten werden.
Reaktionsschema 10
in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann; R2"" ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -O-M-COOH (worin M die vorher angegebene Bedeutung hat) bedeutet und die Substitutionsstellung der Formel -O-M-COOH in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegen kann und wenn die Gruppe der Formel -O-M-COOH in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett vorliegt, dann R2"" ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und alternativ, wenn R2"" eine Gruppe der Formel -O-M-COOH bedeutet, dann die 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett Wasserstoffatome sind und nicht durch Gruppen der Formel -O-M-COOH substituiert sind.
Die Umsetzung des Hydroxycarbostyrils der Formel (8) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) im Reaktionsschema 9 kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie beim Reaktionsschema 4 beschrieben wurde, und die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) mit einem Amin der Formel (3) im Reaktionsschema 9 kann in ähnlicher Weise durchgeführt werden wie die Umsetzung beim Reaktionsschema 1. Die Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann dabei in einfacher Weise durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (14)
O-A-CON
X'-M-COOH
(14)
worin X' und M die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach
50
55
60
O-A-COI'
(R6C0>0 oder R6COX oder R6COOH
►
(ld)
(le)
worin R1, R2, R4, A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin-dung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett die vorher angegebenen Bedeutungen haben; R5 eine Niedrigalkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe als Substituenten es bedeutet und R6 eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkyl-gruppe oder Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet; X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der Gruppen der Formel
yR5
-O-A-CON und -O-A-CON
R4 ^^R4
jeweils die gleichen sind, wie sie vorher für die Gruppe der Formel
R3
y
-O-A-CON
R4
angegeben wurde.
Gemäss Reaktionsschema 10 kann man eine Umsetzung zur Herstellung eines Esterderivates (le) aus einem Hydroxy-derivat (ld) durchführen durch eine übliche Esterbildungsreaktion. Das Esterderivat (le) kann durch Umsetzen eines Hydroxyderivates (ld) mit einer Carbonsäure der Formel R6COOH erfolgen oder mit einer Verbindung, in welcher eine Carboxylgruppe aktiviert ist, z.B. einem Carbonsäureanhydrid (R6C0)20, Carbonsäurehalogenid R6COX (worin X ein Halogenatom bedeutet).
Unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids (R6C0)20 oder eines Carbonsäurehalogenids R6COX als Acylierungsmittel, kann man eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion leicht diesen Reaktionsbedingungen anpassen. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können die üblicherweise bei einer Schotten-Baumann-Reaktion verwendeten verwendet werden. Beispiele hierfür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon oder dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder dergleichen; Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure oder dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder dergleichen; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethyl-formamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril oder dergleichen. Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine anorganische basische Verbindung, wie Natrium-acetat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat; eine organische basische Verbindung, wie Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicy-cloundecen-7 (DBU) oder dergleichen; und eine protonische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder dergleichen; eine Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortri-fluorid, Zinkchlorid und dergleichen, gleichfalls vorhanden sein.
Bei dieser Umsetzung liegt das Mengenverhältnis der Hydroxyverbindung (ld) zu der Menge des Carbonsäureanhydrids oder des Carbonsäurehalogenids im Bereich von dem 1- bis 5fachen der molaren Menge des letzteren zu dem ersteren und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zu dem letzteren. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Erläuterung, sondern die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von -10 bis 100°C und vorzugsweise bei 0 bis 50°C durchgeführt. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab und im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von etwa 10 Minuten bis 10 Stunden verwendet.
Verwendet man eine Carbonsäure als Acylierungsmittel, so kann man Reaktionsbedingungen anwenden, wie sie üblicherweise bei einer Dehydrationsreaktion einer Hydroxyverbindung mit einer Carbonsäure angewendet werden.
647765
Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren sind die üblichen Veresterungskatalysatoren geeignet. Typische Beispiele hierfür sind anorganische Säuren, wie gasförmiger Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, eine Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorsäure und dergleichen; organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Tolu-olsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure oder dergleichen; Thionylchlorid; Acetonmethylacetal oder dergleichen. Weiterhin kann man saure Ionenaustauschharze als Katalysatoren bei dieser Umsetzung verwenden. Die Menge der bei dieser Reaktion verwendeten Katalysatoren beträgt die übliche Menge und unterliegt keiner besonderen Beschränkung. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, wie sie üblicherweise bei Veresterungsreaktionen verwendet werden. Beispiele hierfür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergleichen; Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykolmonomethylether oder dergleichen. Das Mengenverhältnis des Hydroxyderivates (ld) zu der Menge der Carbonsäure kann in einem weiten Bereich gewählt werden und im allgemeinen wird letzteres in äquimo-larer bis zur 5fachen Menge der molaren Menge der ersteren verwendet. Zusätzlich kann man bei der vorliegenden Erfindung die Ausbeute an dem gewünschten Produkt erhöhen, indem man das bei der Umsetzung gebildete Wasser unter Verwendung eines Trockenmittels, wie wasserfreiem Kalziumchlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Kalziumphosphat, Phosphorpentaoxid oder dergleichen, entfernt.
Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 200°C, vorzugsweise bei 0 bis 150°C, vorgenommen. Die Reaktionsdauer hängt von der Art des Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab und im allgemeinen ist die Umsetzung in einer Zeit von 10 Minuten bis 20 Stunden beendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine saure Gruppe enthalten, bilden leicht Salze mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen, einschliesslich basischen Verbindungen, wie beispielsweise metallischen Hydroxiden, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid, Aluminiumhydroxid, etc.; Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat und Kaliumethylat, etc. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine basische Gruppe haben, können leicht Salze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren einschliesslich anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure und dergleichen, bilden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann man leicht isolieren und durch übliche Trennverfahren, wie Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, durch Säulenchroma-tografie und durch präparative Dünnschichtchromatografie, reinigen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können entweder in der Form wie sie vorliegen oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere und Menschen verabreicht werden. Es liegen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsformen vor und die Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsformulierung verabreicht werden. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung schliessen orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen ein, sowie parenterale Verabreichungsformen, wie
17
5
10
15
20
25
30
35
40
45 .
50
55
60
65
647 765
18
Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteils ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen, wird empfohlen, die Dosis im Bereich von 0,06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen. Es wird gleichfalls vorgeschlagen, dass die Dosierungseinheit für die Verabreichung 1 bis 500 mg an aktiven Bestandteilen enthält.
Die erfindungsgemässen Formen können zu den gewünschten peroralen Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen und dergleichen, in üblicher Weise bereitet werden. Für die Herstellung von Tabletten vermischt man eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummiarabikum und dergleichen, und formt die Tabletten, Kapseln erhält man, indem man eine Verbindung gemäss der Erfindung mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch dann in harte Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln füllt. Sirupe oder Elexiere erhält man, indem man eine erfindungs-gemässe Verbindung mit einem Süssungsmittel, wie Saccharose, einem Antiseptikum, wie Methyl und Propyl-paraben, einem Farbstoff, einem Würzmittel und/oder anderen geeigneten Additiven vermischt.
Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. Dabei wird eine erfindungsgemässe Verbindung in einem sterilen flüssigen Träger gelöst. Bevorzugter Träger ist Wasser oder eine Kochsalzlösung. Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und der Verwendbarkeit für parenterale Zwecke erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an aktivem Bestandteil in einer Lösung aus Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 5000, die sowohl in Wasser als in organischen Lösungsmitteln löslich ist, löst. Es ist erwünscht, dass die flüssigen Zubereitungen auch ein Gleitmittel, wie Natriumcarboxy-methylzellulose, Methylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Poly-vinylalkohol und dergleichen, enthalten. Geeignete flüssige Zubereitungen können auch ein Bakterizid oder Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, enthalten und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, ein Lokalanästhetikum, einen Stabilisator, Puffer, etc. Um die Stabilität sicherzustellen, kann man die parenterale Zusammensetzung nach dem Einfüllen gefrieren und in üblicher Weise durch bekannte Gefriertrocknungsmethoden dehydratisieren. Das gefriergetrocknete Pulver kann dann unmittelbar vor Anwendung in die normale Anwendungsform gebracht werden.
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verwendungen, von denen jede 5 mg 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt:
Das vorerwähnte 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose werden gut vermischt und zu dem Gemisch wird eine 5%ige wässrige Methylzellulo-s selösung gegeben und dann wird granuliert. Das Granulat wird durch ein 200 mesh Sieb geschickt und dann sorgfältig getrocknet. Die durch ein 200 mesh Sieb hindurchgehenden trockenen Granulate werden mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst.
10
Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 5 mg 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyl-aminocarbonyl]propoxy}carbostyril wurden in ähnlicher ls Weise gemäss der folgenden Vorschrift hergestellt:
Bestandteile
Menge (g)
20 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-
nocarbonyl]propoxy}carbostyril 5
Laktose (J.P.) 50
Maisstärke (J.P.) 25
kristalline Zellulose (J.P.) 25 25 Methylzellulose (J.P.) 1,5 Magnesiumstearat (J.P.) 1
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte, gelierte Kapseln für perorale Verwendung, von denen jede 10 mg 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt:
35
Bestandteile
Menge (g)
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropy-
ranylmethyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-
dihydrocarbostyril
10
Laktose (J.P.)
80
Stärke (J.P.)
30
Talkum (J.P.)
5
Magnesiumstearat (J.P.)
1
Die obigen Verbindungen wurden gründlich vermählen und dann gerührt und ausreichend zu einer gleichmässigen s# Mischung vermischt und dann in Gelatinekapseln, die eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse hatten, gefüllt.
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Ver-ss wendung mit einem Gehalt von jeweils 10mg6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]carbostyril wurden in ähnlicher Weise gemäss der folgenden Vorschrift hergestellt:
Bestandteile
Menge (g)
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril 5
Laktose (J.P. = Japanese Pharmacopeia) 50
Maisstärke (J.P.) 25
kristalline Zellulose (J.P.) 25 Methylzellulose (J.P.) 1,5 Magnesiumstearat (J.P.) 1
60
65
Bestandteile
Menge (g)
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)pro-
poxy]carbostyril 10
Laktose (J.P.) 80
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
19
647765
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]propoxy}car-bostyril wurden gemäss der folgenden Vorschrift in ähnlicher Weise hergestellt:
Bestandteile Menge (g)
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocar-
bonyl]propoxy}carbostyril 10
Laktose (J.P.) 80
Stärke (J.P.) 30
Talkum (J.P.) 5
Magnesiumstearat (J.P.) 1
Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 10 mg 6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}carbostyril wurden in ähnlicher Weise gemäss folgender Vorschrift hergestellt:
Bestandteile
Menge (g)
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)aminocar-
bonyl]propoxy}carbostyril
10
Laktose (J.P.)
80
Stärke (J.P.)
5
Magnesiumstearat (J.P.)
1
Bestandteile
Menge (g)
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-
nocarbonyl]propoxy}carbostyril
1
Polyethylenglykol (J.P.) (Molekulargewicht
4000)
0,3
Natriumchlorid (J.P.)
0,9
Polyoxyethylensorbitanmonooleat (J.P.)
0,4
Natriummetabisulfit
0,1
Methyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)
0,18
Propyl-p-hydroxybenzoat (J.P.)
0,02
destilliertes Wasser für Injektion
100 ml
20
25
Herstellung von Injektionen
Eine sterile wässrige, für parenterale Verabreichung geeignete Lösung wurde gemäss folgender Vorschrift hergestellt:
35
der erfindungsgemässen Verbindungen werden nachfolgend gezeigt.
Pharmakologischer Test 1 ; Die Hemmwirkung auf die Blutplättchenagglutination wird unter Verwendung eines AG-II-Agglutinometers (hergestellt von der Bryston Manufacturing Co.) gemessen. Die für diesen Test verwendete Blutprobe ist ein 1/9 (Volumen) Gemisch aus Natriumeitrat und dem vom Kaninchen gesam-» melten Gesamtblut. Die Probe wird 10 Minuten zentrifugiert mit 100 Upm unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP). Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die zurückbleibende Blutprobe wird weiterhin einer 15minütigen Zentrifugentrennung mit 3000 Upm unterworfen, wobei man ein i plättchenarmes Plasma (PPP) erhält.
Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher-Clonkite-Methode berechnet und das PRP wird mit dem PPP zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von 300 000/mm3 für den Adenosindi-phosphat(ADP)-induzierten Agglutinationstest verdünnt. Weiterhin stellt man eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von 450 000/mm3 für den Kollagen-induzierten Agglutinationstest her.
0,6 ml der PRP-Probe werden zu 0,01 ml einer Lösung einer Testverbindung vorbestimmter Konzentration gegeben und das Gemisch wird 1 Minute in einen Thermostat von 37°C gegeben. Dann gibt man zu dem Gemisch 0,07 ml ADP oder Kollagenlösung. Die Druchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt und die Veränderung der Durchlässigkeit wird unter Verwendung des Agglutinometers mit einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Upm aufgezeichnet. In diesem Test wird für die Herstellung von ADP- oder Kollagenlösung Auren-Beronal-Puffer (pH 7,35) verwendet. Die ADP-Lösung wird auf eine Konzentration von 7,5 x IO-5 M eingestellt und die Kollagenlösung wird hergestellt, indem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die überstehende Flüssigkeit zum Einführen von Kollagen verwendet. Acetylsalicylsäure wird als Kontrolle für den ADP-induzierten Agglutinationstest bzw. für den Kollagen-induzierten Agglutinationstest verwendet. Die Hemmwirkung auf die Blutplättchen-Agglutination wird gemessen und ausgedrückt als prozentuale Hemmung der Agglutination der Kontrollproben. Der Agglutinationsgrad wird gemäss folgender Formel berechnet:
45
50
55
Ein Gemisch aus dem vorerwähnten Methyl-p-hydroxy-benzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der Hälfte der Menge an destilliertem Wasser bei 80°C gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf 40°C gekühlt und dann werden 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitan-monooleat in der genannten Reihenfolge in der Lösung aufgelöst. Zu der Lösung wird weiter destilliertes Wasser für Injektionen bis zu dem Endvolumen gegeben und dann sterilisiert man, indem man mit einem geeigneten Filterpapier steril filtriert.
Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen
60
65
Agglutinationsgrad = x 100 b-a worin a : Durchlässigkeit von PRP
b: Durchlässigkeit von PRP enthaltend eine Testverbindung und ein Agglutinationsmittel und c: Durchlässigkeit von PPP bedeuten.
Die Hemm wirkung der zu prüfenden Verbindungen auf Kollagen-induzierte Agglutination in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt und diese Wirkung auf ADP-indu-zierte Agglutination wird in Tabelle 2 gezeigt. Die geprüften Verbindungen sind die folgenden:
GEPRÜFTE VERBINDUNGEN Verbindungen der Erfindung Nr. 1 bis 23
Nr.
1. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
2. 6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}carbostyril
647 765
20
GEPRÜFTE VERBINDUNGEN Verbindungen der Erfindung (Nr. 1 bis 23)
3. 6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)aminocarbonyl]propoxy} carbostyril
4. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}carbostyril
5. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)aminocar-bonyl]propoxy}carbostyriI
6. 6-(3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)amino-carbonyl]propoxy}carbostyril
7. 6-{4-[N-(2-Hydroxbutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
8. 6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cycIohexylmethyIamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
9. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]butoxy}carbostyril
10. 6-{3-[N-(2-Benzyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
11. 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
12. 6-{4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
13. 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyI-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
14. 6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]carbo-styril
15. 6-[3-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
16. 6-t3-(4-Phenyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]carbostyril
1.7. 6-[3-(4-Phenyl-l -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-
dihydrocarbostyril
18. 6-[3-(4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
19. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclo-hexyl)aminocarbonyl]propoxy}carbostyril
20. 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
21. 6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
22. 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
23. 6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}carbostyril
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) Nr. 24-69
24. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)aminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
25. 6-{3-[N-Methyl-N-(4-hydroxycyclohexyl)aminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
26. 6-{3-[N-Methyl-N-(4-acetyloxycyclohexyl)aminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
27. 6-{3-[N-Methyl-N-(2-3 ' ,4' -dimethoxyphenylethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}carbostyril
28. 6-[3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl]propoxy} carbostyril
29. 5-Chloro-6-[3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}carbostyril
30. 6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-chlorocyclohexyl)aminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) Nr. 24-69
Nr.
5
31. 6-[2-Hydroxy-3-(N-methyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl)propoxy]carbostyril
32. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-methyl-
io propoxy]carbostyril
33. 8-Hydroxy-5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocar-bonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
34. 6-{3-[N-Benzyl-N-(2-3',4'-dimethoxyphenylethyl)ami-nocarbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
15 35. 6,8-Dichloro-5-[3-(N-ethylanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
36. 6-[3-(N-Cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]carbostyril
37. 6-[3-(N-Allyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
20 38. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
39. 6-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)pro-poxyjcarbostyril
40. 6-[3-(N-Cyclohexylanilinocarbonyl)propoxy]carbostyril
25 41. 6-[3-(N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-
dihydrocarbostyril
42. 6-[3-(Anilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
43. 6-[3-(N-Ethylanilinocarbonyl)propoxy]carbostyril
44. 6-[3-(o,o-Dichloroanilinocarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-
30 drocarbostyril
45. 6-[4-(N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
46. 5-[3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
35 47. 6-[3-(N,N-Diphenylaminocarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril
48. 6-(l-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
49. 6-( 1 -Ethoxycarbonylethoxy)carbostyril
50. 1 -Methyl-6-( 1 -ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocar-
40 bostyril
51. 7-(I-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
52. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
53. 6-( 1 -Amyloxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
54. 6-(l-Isopropoxycarbonylethoxy)carbostyril
45 55. 5-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
56. 6-(3-AmyloxycarbonyIpropoxy)-3,4-dihydrocarbostyriI
57. 6-(3-Ethoxycarbonylpropoxy)carbostyril
58. 6-(6-Ethoxycarbonylhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril
59. 6-(6-Carboxyhexyloxy)-3,4-dihydrocarbostyril so 60. 8-(l-Ethoxycarbonylethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
61. 6-(l-Methyl-1 -carboxyethoxy)-3,4-dihydrocarbostyril
62. 6-(3-Carboxypropoxy)carbostyril
63. 6-(3-Cyclohexyloxycarbonylpropoxy)-3,4-dihydrocar-bostyril
55 64. 6-(N-Isopropylaminocarbonylethoxy)-3,4-dihydrocar-bostyril
65. 6-(Morpholinocarbonylmethoxy)-3,4-dihydrocarbo-styril
66. 5-(N,N-Dimethylaminocarbonylmethoxy)-3,4-dihydro-
60 carbostyril
67. l-Ethyl-5-[3-(N-benzyIaminocarbonyI)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
68. 6-[3-(N-Propylaminocarbonyl)-2-methyIpropoxy]-3,4-dihydrocarbostyril
69. Aspirin
70. 6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
21
647765
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)
Nr. 24-69
Nr.
71. 6-{4-[N-(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexyImethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
72. 6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
73. 5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril
Tabelle 1
Inhibierende Wirkung von Carbostyrilderivaten auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kaninchenplättclien
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Inhibierende Wirkung von Carbostyrilderivaten auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen
Test-
Konzentration der Testverbindungslösung
veroinaung
Nr.
io-4
io-5
io-6
io-7
Mol
Mol
Mol
Mol
1
100%
100%
100%
60,1%
2
100
82
7,2
-
3
100
100
14
-
4
92,5
35,8
4,0
-
5
85,7
30,7
-
-
6
100
48,1
3,8
-
7
100
100
13,3
-
Erfindungs-
8
100
100
10,2
-
gemässe Verbindun
9 10
100 100
100 100
100 100
43,2 56,7
gen
11
100
100
33,9
-
12
100
100
10,3
-
13
100
81,7
5,2
-
14
100
100
31,0
-
15
100
98,8
24,6
-
16
100
40,8
7,7
-
17
100
37,8
3,4
-
18
100
45,6
15,2
-
19
100
95,3
47,5
-
20
100
82,6
29,2
-
21
100
82,9
34,2
-
22
100
49,2
16,1
-
23
100
100
90,5
67,0
24
-%
100,0%
100,0%
21,1%
25
-
100,0
89,7
-
26
90,8
84,8
61,9
-
27
82,9
46,5
19,2
-
28 "
-
91,8
88,4
30,6
29
100,0
53,3
12,3
-
30
91,5
89,9
50,3
-
Bekannte
31
85,5
86,8
2,9
-
Verbindun
32
100,0
100,0
100,0
11,2
gen
33
91,8
29,3
-
-
(Vergleichs-
34
88,1
75,8
28,1
-
verbindun
35
82,6
65,2
33,8
-
gen)
36
87,5
45,8
23,3
-
37
82,4
42,3
15,7
-
38
94,0
92,6
34,1
-
39
-
90,5
90,2
57,0
40
91,5
53,8
16,7
-
41
87,5
59,4
50,0
-
42
93,8
17,4
-
_
43
91,3
76,3
43,2
_
44
95,1
27,6
-
-
5
Test
Konzentration der Testverbindungslösung
verbindung Nr.
io-4
IO"5
10-6 10-7
Mol
Mol
Mol Mol
10
45
85,6
78,5
28,7
46
76,5
58,7
13,5
47
82,7
43,5
15,5
48
71
20
2
49
67
12
-6
15
50
36
-
0
Bekannte
51
2
-
8
Verbindun
52
92
38
8
gen
53
88
8
0
(Vergleichs-
54
55
25
3
20
verbindun
55
90
8
5
gen)
56
48
22
6
57
100
86
18
58
31
13
6
59
15
14
2
25
60
5
-
2
61
5
3
0
62
28
15
0
63
12
8
0
64
17
-
0 0
30
65
5
0
0
66
27
13
0
67
7
0
0
68
12
5
0
69
65
9
7
35
Tabelle 2
Inhibierungswirkung von Carbostyrilderivaten auf ADP-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen
40
Testverbindung
Konzentration der Testverbindungslösung
45
50
55
60
65
Nr.
1(H Mol io-5
Mol io-6
Mol io-7
Mol
1
100%
86%
45%
-%
2
100
82
7,2
-
3
100
31
10
-
4
85,7
13,7
-
-
5
100
54,7
7,1
-
6
75
24,6
14,7
-
7
100
64,3
18,6
-
8
100
72,1
12,2
-
9
100
84,9
40,1
5,6
10
100
80,7
42,6
7,1
11
100
49,5
22,4
-
12
100
40,2
8,3
-
13
100
30,1
5,3
-
14
100
87,7
15,7
-
15
100
100
25,8
-
16
100
27,9
4,9
-
17
100
25,1
4,3
-
18
100
42,1
7,0
-
19
100
63,2
12,0
-
20
100
73,2
28,8
-
21
100
60,6
18,6
-
22
100
63,2
28,8
-
23
100
100
91,9
40,4
647765
22
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Inhibierungswirkung von Carbostyrilderivaten auf ADP-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen
Test- Konzentration der Testverbindungslösung Verbindung
iNr.
10-4 Mol
IO"5 Mol io-6
Mol io-7 Mo]
24
100
73
42,4
4,3
25
-
90,3
54,3
26
91,5
75
20,8
-
27
70,4
16,1
6,9
-
28
-
90,7
61,2
18,9
29
87,2
5,4
-
-
30
89,8
82,9
38,4
-
31
91,7
41,1
-
-
32
92,8
70,4
5,8
-
33
53,9
18,4
-
-
34
87,5
12,5
16,9
-
35
71,7
33,8
12,7
-
36
39,6
24,8
18
-
37
41,3
25,7
15,1
-
38
88,3
26,8
10,8
-
39
-
91,7
62,1
32,8
40
82,5
38,7
12,3
-
41
86,4
37,5
12,6
-
Bekannte
42
24,6
16,2
-
-
Verbindun
43
82,5
31,7
13,5
-
gen
44
36,8
5,3
-
-
(Vergleichs
45
71,5
32,7
10,5
-
verbindun
46
73,6
26,1
8,7
-
gen)
47
43,2
22,3
13,4
-
48
57
25
5
-
49
86
54
-6
-
50
36
-
0
_
51
-18
-
14
_
52
100
97
10
-
53
100
79
20
-
54
74
38
7
-
55
65
18
2
-
56
82
58
0
-
57
100
90
25
-
58
37
15
10
-
59
13
8
7
-
60
3
-
11
-
61
10
5
3
-
62
52
23
5
-
63
28
16
7
-
64
18
13
7
-
65
13
6
0
-
66
22
17
8
-
67
14
6
0
-
68
32
17
9
-
69
7
0
_
_
Pharmakologischer Test 2 Die Hemm Wirkung gegen zyklische AM P-Phosphodiesterase wurde gemäss der Aktivitätsmessmethode, beschrieben in «Biochimica et Biophysica Acta», Bd. 429, Seiten 485-497 (1976) gemessen.
Um die Hemmaktivität gegenüber zyklischer AMP-Phos-phodiesterase zu messen, wurden 10 ml einer Lösung, erhalten durch Zugabe von 1 mmol MgCk zu 50 mmol tris-Chlorwasserstoffsäurepuffer mit pH 7,4 zu den Plättchen gegeben, die erhalten wurden, indem man das vorerwähnte Kaninchen-PRP nochmals 10 Minuten bei 3000 Upm zentri-fugierte und die suspendierten Plättchen dann in einem Teflon-Potter-Typ-Homogenisator zermahlte. Anschliessend s wurde zweimal eingefroren und aufgetaut und 300 Sekunden mit 200 Watt Überschallwellen behandelt. Nach weiterem 60minütigem Zentrifugieren mit 100 000 G wurde die überstehende Lösung gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet.
io 10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer
1,5 x 20 cm DEAE-Zellulose-Säule, die zuvor mit 50 mmol tris-Acetat-Puffer (pH 6,0) gepuffert worden war, gegeben und anschliessend wurde mit 30 ml 50 mmol tris-Acetat-Puffer gewaschen und eluiert und diese Pufferlösung wurde 15 einer linearen Gradienteneluierung mit 0 bis 0,5 Molen Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer (Gesamtmenge des Eluats 300 ml) unterworfen. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0,5 ml/min und 5 ml jeder Fraktion wurden herausgenommen. Dieses Verfahren ergab Fraktionen mit einer niedrigen Akti-20 vität von weniger als 2 n Mol/ml/min mit hoher (100 jimol) zyklischer AMP-Substratkonzentration und hatte immer noch eine hohe Aktivität von über 100 p Mol/ml/min bei niedriger (0,4 umol) zyklischer AMP-Substratkonzentration. Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase 2s verwendet.
0,1 ml einer wässrigen Lösung von jeder Testverbindung in einer angegebenen Konzentration wurden mit 40 ml tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (pH 8,0, enthaltend 50 (ig Rinderserumalbumin und 4 mmol MgCk), enthaltend vorbe-30 stimmt 1,0 p,mol zyklischer AMP (tritiumzyklischer AMP) vermischt und 0,2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet.
0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phosphodiesterase vorbestimmter Konzentration wurden zu der 35 Substratlösung gegeben und das Gemisch wurde 20 Minuten bei 30°C umgesetzt unter Erhalt von Tritium-5'-AMP aus dem Tritium-zyklischen AMP.
Das Reaktionssystem wurde in siedendes Wasser während 2 Minuten zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht und 40 dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5'-AMP in Tritum-adenosin wurden zu der Lösung 0,05 ml (1 mg/ml) Schlangengift als 5'-Nukleotidase gegeben und dann wurde 10 Minuten bei 30°C umgesetzt. Die Gesamtmenge der Reak-45 tionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W x 4,200-400 mesh, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengrösse 0,5 x 1,5 cm) gegeben und man liess das gebildete Tritiumadenosin alleine reagieren und wusch es mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte mit 1,5 ml 3N Ammoniak-50 wasser. Die Gesamtmenge des Eluiermittels wurde mit 10 ml eines Triton-Toluol-Typ-Scintillators versetzt und das gebildete Tritiumadenosin wurde mittels eines Flüssigkeits-Scin-tillationszählers zur Bestimmung der Phosphodiesteraseakti-vität gemessen.
55 Auf diese Weise wurden die Werte der Phosphodiesterase-aktivierung (Vs) der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration bestimmt und die Phosphodiesterasehemmrate (%) wurde aus den Aktivierungswerten (Vs) und den Kontrollwerten (Vc) (erhalten aus Wasser, das keine Testverbindung 60 enthielt) gemäss der folgenden Formel bestimmt:
Phosphodiesterase- _ Vs-Vc x jqq hemmungsrate (%) Vc
65
Das bekannte l-Methyl-3-isobutylxanthin wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt.
23
647765
Tabelle 3
Verbindung
ICso(Mol)
Erfindungsgemässe
1
l,5xl0-7
Verbindungen
3
4,0 xlO"7
4
6,0 xlO-7
6
5,2 xlO-8
10
l,2xl0-8
12
2,5 xlO-8
14
5,2 xlO"8
15
4,0 xlO-8
Bekannte
Verbindungen
26
6,6 xlO-9
39
l,6xl0-8
l-Methyl-3-
isobutylxanthin
5,4xl0-7
Pharmakologischer Test 3
Die positive inotrope Wirkung der neuen erfindungsgemässen Carbostyrilderivate wurde nach einer Methode bestimmt, die von M. Endoh und K. Hashimoto in «American Journal of Physiology», Bd. 218, Nr. 5, Mai 1970,
Seiten 1459-1463, beschrieben wird:
Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 12 kg wurden mit Pentabarbital-Na in einer Menge von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von 1000 u/kg Natriumheparin wurden die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde entfernt und unmittelbar in Locke's Lösung getaucht und dann wurde der arterielle Papillarmuskel mit interventikularem Septum herausgeschnitten. Die Septumarterie wurde sorgfältig isoliert und mit einer Polyethylenkanüle versehen und mit einem Faden abgebunden. Septumarterien, die mit anderen als dem arteriellen Papillarmuskel verbunden waren, wurden mit einem Faden abgebunden. Als nächstes wurden Mischlingshunde mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg mit Pentabarbital-Na (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert und dann weiter mit einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin (1000 jx/kg) versehen. Der arterielle Papillarmuskel wurde durch die Septumarterie, die mit einer Polyethylenkanüle versehen war, mit dem Blut, das aus der Halsschlagader des Hundes mit Hilfe einer peristarischen Pumpe gesammelt worden war, perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 100 mmHg gehalten. Dann wurde der Muskel elektrisch durch einen elektronischen Stimulator mittels bipolarer Elektroden in Kontakt mit dem intraventiku-laren Septum stimuliert. Die Stimulierungsstärke war 2 X (dem Minimal wert zum Einleiten einer Wirkung) und die Frequenz 2 Hz und die Pulsdauer 2 msek. Die erzeugte isometrische Kontraktion wurde mittels eines Kraftübertragungs-umwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutes wurde gemessen, indem man die Menge des zu der Septumarterie geleiteten Blutstromes durch ein elektromagnetisches Fliessmessgerät mass. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgenommen.
Eine die zu testende Verbindung enthaltende Lösung wurde in die Septumarterie durch ein Gummirohr, das mit der Polyethylenkanüle eng verbunden war, in einer Menge von 10 bis 30 jj.1 injiziert.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt, wobei die Erhöhung (%) der Kontraktion durch das Verhältnis der Kontraktion vor und nach der Verabreichung (Injizierung) der die Testverbindung enthaltenden Lösung angezeigt wird.
Tabelle 4
Geprüfte Verbindung Dosis (n Mol) Erhöhung der Inotropie (%)
(Probe Nr.)
1
3
8,2
30
54,5
4
10
10
100
62,5
8
30
38,7
100
89,4
2
10
38,9
30
94,3
17
10
2,7
30
51,4
Pharmakologischer Test 4
Die Erhöhung des zerebralen Blutflusses Wurde nach 20 einem Verfahren gemessen, das dem in dem Journal of Sur-gical Research, Bd. 8, Nr. 10, Seiten 475-481 (1968) beschriebenen ähnlich ist. Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde in Bauchlage festgebunden und mit 20 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert und mit einer 25 Atmungsgeschwindigkeit von 20 Atemzügen/Minute zwangsbeatmet. Dann wurde der Schädel freigelegt und der Oberflächenknochen zum Freilegen des venösen Sinus abgeschnitten und das aus den Venen herauskommende Blut wurde in einer Kanüle aufgenommen. Die Menge des 30 venösen Blutstromes wurde mit einem elektromagnetischen Blutflussmesser gemessen und mittels eines Tropfenzählers, indem man die Anzahl der Bluttropfen pro 10 Sekunden mass.
Die Erhöhungswirkung auf den zerebralen Blutfluss wurde 35 berechnet, indem man die Anzahl der Bluttropfen in 30 Sekunden bei dem Peak der Erhöhung vor und nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung zählte. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch 4o eine in die Oberschenkelvene eingesetzte Kanüle verabreicht.
Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.
Tabelle 5
Dosis (Hg/kg)
Erhöhungswirkung des zerebralen Blutstroms (%)
100
89,8
300
64,2
100
43,5
300
80,2
100
85,3
300
73,5
30
98,9
100
51,6
100
63,2
100
34,4
1000
86,0
Pharmakologischer Test 5
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung wurde 65 gemessen, indem man den maximalen Blutdruck des Testtieres mittels der Schwanzmanschetten-Methode mass.
Als Versuchstiere wurden die folgenden beiden Typen verwendet:
45
Geprüfte Verbindungen
50 Erfindungsgemässe 1 Verbindungen 4 5 7 9
12
13
14
16
17
^ Papaverin
55
647765
24
(1) Renoprivale hypertensive Ratten vom Goldblatt-Typ (RHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von-160 bis 180 g wurden mit Äther anästhesiert und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberspange mit einem 0,2 mm inneren Durchmesser verstopft, während die rechte renale Arterie ohne Operation so blieb wie sie war. 4 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem Blutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
(2) Deoxycorticosteronacetat (DOCA)/Kochsalzlösung-hypertensive Ratten (DHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Äther anästhesiert und die linke
Niere wurde enukleiert. Eine Woche nach dieser Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und eine wässrige 1 %ige NaCl-Lösung wurde als Trinkwasser gegeben. Fünf (5) Wochen nach der Operation s wurden die Ratten mit einem Maximalblutdruck über 150 mmHg ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen.
Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und io dann 1,2,4,6 und 8 Stunden nach der Verabreichung gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Der Blutdruck wurde mittels eines Aufzeichners (Rectihoriz Typ 8S, San-ei Instrument) und einem Elektrost-hygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, is Texas) gemessen.
Tabelle 6
Geprüfte Dosis Anzahl Art der Blutdruck (mmHg) Maximaler Blutdruck (mmHg) nach der Verabreichung**
Verbindung (mg/kg) der Tests Ratten vor der Verabreichung* ~
(Probe Nr.) 1 Stunde 2 Stunden 4 Stunden 6 Stunden 8 Stunden
1
30
5
RHR 196,2 ±8,2
-27,0 ±14,0
-28,6 ±16,4
-32,4 ±15,2
-35,0 ±11,5
-41,3 ±17,2
1
30
5
DHR 176,6 ±3,8
-46,0 ±11,7
-42,6 ± 6,5
-37,6 ± 5,2
-34,4 ±10,5
-29,0 ±10,5
9
30
4
RHR 204,9 ±10,5
-10,1 ± 6,2
—11,6 ± 9,6
-14,2 ± 5,0
- 8,0 ± 2,6
9
30
4
DHR 172,8 ±8,6
-51,2 ±14,0
-44,6 ±14,6
-42,4 ±13,9
-34,0 ±10,2
2
30
5
RHR 194,6 ±4,2
- 4,8 ± 6,4
- 4,8 ± 3,7
- 3,2 ± 4,0
2
30
5
DHR 173,0 ±6,9
-63,0 ± 9,1
-30,4 ± 9,9
-42,8 ± 5,5
-24,1 ± 6,8
16
30
5
RHR 192,4 ±10,3
-27,0 ± 9,0
-11,0± 5,6
-10,8 ± 7,5
- 9,8+ 3,8
16
30
5
DHR 203,4 ±6,2
-20,2 ± 8,0
-21,2 ± 9,7
-16,2± 6,8
- 6,5+ 8,5
17
30
5
RHR 249,2 ±5,5
-25,5 ± 7,0
-23,3 ± 9,6
-27,0 ±14,1
-33,7 ±10,2
-29,8 ± 9,7
17
30
5
DHR 205,4 ±5,3
- 2,5 ± 4,0
- 8,7 ± 3,3
- 9,3 ± 8,6
* Mittelwert ± Standardabweichung
** Unterschied (Mittelwert ± Standardabweichung) für den vor der Verabreichung gemessenen Wert substrahiert von dem Wert nach der Verabreichung bei jeder Stunde
Pharmakologischer Test 6
Tabelle 7 (Fortsetzung)
Akute Toxizitätsprüfung 45
Die Testverbindungen wurden oral an Mäuse verabreicht und LD50 (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt.
Erfindungsgemässe Verbindungen
Tabelle 7
Testverbindung
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
LD50 (mg/kg)
männliche Maus
>1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000 >1000
50
orale Verabreichung
13
>1000
14
>1000
15
>1000
16
>1000
17
>1000
18
>1000
19
>1000
20
>1000
21
>1000
22
>1000
23
>1000
Pharmakologischer Test 7 60 (Test über die Erhöhung des Herzschlags)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 230 g wurden 24 Stunden fasten gelassen und das Elektrokardiogramm der zweiten Ableitung wurde oszillo-grafisch aufgenommen. Der Herzschlag wurde aus den Elek-«s trokardiogrammen durch mehrfache Beobachtung in Intervallen von 10 Sekunden berechnet. Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert zeigte, und die Ratten sediert waren, wurden 30 mg/kg der zu prüfenden Testverbindungen oral
25
647765
verabreicht und zwar in Form einer Suspension, bei der 5 ml/kg Gummi arabicum zu der Suspension gegeben waren. 60 Minuten nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen und die Erhöhungswirkung des Herzschlages wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Im allgemeinen ist der durchschnittliche Herzschlag einer normalen männlichen Wistar-Ratte etwa 220 Schläge/ Minute.
Tabelle 8
Geprüfte Verbindungen (Probe Nr.) Erhöhungswirkung des
Herzschlags (Schlag/Minute)
Blindtest (es wurde keine zu prüfende Verbindung verwendet) ± 0
Erfindungsgemässe Verbindungen
Nr. 1 42
Nr. 6 40
Nr. 14 32
Bekannte Verbindung
Nr. 39 104
Pharmakologischer Test 8
Ähnlich der Bestimmung der Hemm wirkung auf die Blutplättchenagglutination im Kaninchenblut, wie sie im pharmakologischen Test 1 beschrieben wird, wird die zu 50%
hemmende Konzentration (ICso) der zu prüfenden Verbindungen unter Verwendung von Menschenblut anstelle des Kaninchenblutes bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 9 gezeigt.
Tabelle 9
Geprüfte Verbindung Nr.
ICso für ADP-induzierte
Agglutination
(/iMOL)
IC50 für Collagen-induzierte
Agglutination
(/iMol)
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)
24 28 39
7,8 2,7 1,3
5,2 2,5 1,2
Erfindungsgemässe Verbindungen
1
0,03
0,02
10
0,04
0,05
15
1,4
1,3
23
0,02
0,01
70
3
3
71
3
3
72
3
3
74
8
7
Pharmakologischer Test 9
Mittels einer Injektionsspritze, welche eine wässrige 3,8%ige Trinatriumcitratlösung enthält, wird einem Vorderbein eines Beagle-Hundes (männlich, von etwa 10 kg Körpergewicht) eine Blutprobe in Form einer Mischung der wäss-rigen 3,8%igen Trinatriumcitratlösung mit Ganzblut im Volumenverhältnis von 1:9 entnommen. Die erhaltene Blutprobemischung wird während 15 Minuten bei 200 g zentrifu-giert, wodurch als überstehende Flüssigkeit ein an Blutplättchen angereichertes Plasma (PRP) erhalten wird. Das erhaltene PRP wird abgetrennt und die verbleibende Blutprobe während 10 Minuten bei 100 g weiter zentrifugiert; dadurch erhält man als überstehende Flüssigkeit ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP). Die Anzahl Blutplättchen im PRP wird berechnet und das PRP wird mit PPP verdünnt, um eine PRP-Probe mit einer Konzentration an Blutplättchen von 500 000/|il herzustellen.
0,4 ml einer wässrigen Lösung von vorbestimmter Konzentration der zu prüfenden Verbindung oder 0,4 ml des zur Herstellung besagter Lösung verwendeten Lösungsmittels (als Kontrolle) werden zu je 3,6 ml PRP-Probe gegeben, um eine Reihe von zu prüfenden Mischungen zu erhalten. Proben der jeweiligen Mischungen werden in eine Inkubationskammer bei Raumtemperatur gelegt. Nach Beginn der Inkubation, zu den Zeiten 0,5,10,30,60 und 90 Minuten werden von den Reihen der zu prüfenden Mischungen je 0,5 ml entnommen.
Danach wird durch Zugabe von ADP (Endkonzentration: 7,5 (iM) als die Agglutination auslösendes Agens die Blut-plättchen-Agglutination der jeweiligen Proben der Mischungen ermittelt.
Die durch die einzelnen geprüften Verbindungen bewirkten aufeinanderfolgenden Änderungen der Hemmwirkung gegenüber der Agglutination wird durch den Vergleich der zu entsprechenden Zeiten erfolgenden Änderungen der
60
647 765 26
Agglutination der Kontrollprobe berechnet. Die Ergebnisse die verschiedenen Kurven verwendeten Symbole haben fol-werden in der beiliegenden Figur gezeigt. Die in der Figur für gende Bedeutung:
Geprüfte Verbindung Nr. Konzentration (Mol) Kurve
Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen)
52 3 x IO-5
57 3 xlO"5 +_+_+_+_+
Erfindungsgemässe Verbindungen
1 3 x 10-6 O-O-O-O-O
10 3 xlO"5 n nun li il
23 3 xlO"5 A-A-A-A-A'
7 3 x IO"5 X-X-X-X-X
70 3 x IO-6
71 3 x IO"5 O-O-O-O-O
Wie der Figur entnommen werden kann, bewirken die Blutdruck registriert.
erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu den Die Lösung der zu prüfenden Verbindung wird durch eine bekannten Verbindungen eine längerwährende Hemm wir- 2s in der rechten Vena femoralis eingeführten Kanüle verab-kung auf die Blutplättchen-Agglutination. reicht. Um den Hund während der Prüfung unter Anästhesie zu halten, werden 4 mg Pentobarbital-Natrium/kg/Stunde Pharmakologischer Test 10 verabreicht; um der Blutgerinnung vorzubeugen, werden
Bastardhunde von beiden Geschlechtern und von 10 bis gleichzeitig 100 Einheiten Heparin/kg/Stunde verabreicht; 18 kg Körpergewicht werden durch intravenöse Verabrei- so beides wird durch intravenöses Einträufeln in der Vena chung von 30 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhetisiert saphena durchgeführt.
und in Rückenlage festgelegt. Die Hunde werden durch einen Die zu prüfende Verbindung wird als Lösung in Dimethyl-Beatmungsapparat mit einem Atemzugvolumen von formamid verabreicht. Die Konzentration der Lösung wird
20 ml/kg bei einer Geschwindigkeit von 18 Pulsationen/ so eingestellt, dass vom Lösungsmittel weniger als 0,5 ml ver
Minute beatmet. Der Blutdruck der Hunde wird durch eine in 3s abreicht werden. Vor der Verwendung wird das Papaverinhy-der linken Arteria carotis communis eingeführten Kanüle drochlorid (Hersteller: Dai Nippon Seiyaku Company, Ltd.) mittels eines Druckübermittlungsgerätes (Modell MPU-05, in 0,9%igen physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst. In Hersteller: San-ei Measuring Instruments Company, Ltd.) einer zusätzlichen Injektion werden noch 3 ml einer 0,9%igen gemessen, die Herzfrequenz durch ein Kardiotachometer physiologischen Kochsalzlösung verabreicht. Die Ergebnisse
(Modell T-149, Hersteller: Data Graph Co. Ltd.), welches den 40 werden in Tabelle 10 gezeigt.
Tabelle 10
Geprüfte Verbindung Nr. Zunahme der Herzfrequenz (Schläge/Minute)
Erfindungsgemässe Dosis der geprüften Verbindung (ug/kg, i.V.)
Verbindung 3,ug/kg 10 ug/kg 30,ug/kg 100pg/kg
1 0 5 12 17
14 0 4 10 10
70 0 0 5 11
15 0 0 6 14
71 0 0 6 13 73 0 0 3 11
Bekannte Verbindungen
39 24
14 17
27 31
35 37
Pharmakologischer Test 11
Männliche Ratten des Wistar-Stammes, mit einem Körpergewicht von 200 bis 280 g, werden während 18 bis 24 Stunden ohne Nahrung gehalten. Die Herzfrequenz der Ratten wird aus Elektrokardiogrammen berechnet, die mit Tinte durch einen Registrierapparat aufgenommen werden, indem man sie in Abständen von 10 Sekunden 3 bis 6mal beobachtet.
Als die Herzfrequenz einen konstanten, 20 Schläge/ «5 Minute nicht übersteigenden Wert aufweist, wird die zu prüfende Verbindung als Suspension in Gummi arabicum per os verabreicht. 20 Minuten nach der Verabreichung wird die Herzfrequenz bestimmt und die steigernde Wirkung auf die
Herzfrequenz berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt.
Tabelle 11
Geprüfte Verbindung Nr.
Erhöhte Herzfrequenz (Schläge/Minute)
Erfindungsgemässe
Dosis der Verbindung:
Verbindungen
30 mg/kg, p.o.
1
58
10
57
14
46
15
51
23
59
70
13
71
15
72
59
73
12
Bekannte Verbindungen
24
106
39
104
Aus den Tabellen 10 und 11 geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen (Verbindungen Nr. 1,10,14, 15,23,70,71, 72 und 73) auf die Herzfrequenz weniger Nebenwirkungen ausüben als die in der erwähnten deutschen Offenlegungsschrift 2 825 048 beschriebenen Verbindungen.
Die zahlreichen oben erwähnten pharmakologischen Daten zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen beim Mensch eine stärkere Hemm wirkung auf die Blut-plättchen-Agglutination ausüben als die Verbindungen der erwähnten deutschen Offenlegungsschrift 2 825 048 (Verbindungen Nr. 24,28 und 39) und dass sie auf das Herz weniger Nebenwirkungen haben; beispielsweise bewirken sie nur eine sehr schwache Erhöhung der Herzfrequenz.
Ausserdem hemmen die erfindungsgemässen Verbindungen die Blutplättchen-Agglutination für eine verhältnismässig längere Zeitdauer als die Verbindungen der erwähnten deutschen Offenlegungsschrift 2 527 937 (Verbindungen Nr. 52 und 57).
Die Erfindung wird noch genauer in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, in denen die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen in Referenzbeispielen gezeigt wird und die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen in Beispielen.
Referenzbeispiel 1
Zu 100 g Cyclohexylamin wurden 41 g Ethylenchlorid gegeben und das Gemisch wurde 10 Stunden bei etwa 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperatur wurden 100 ml einer wässrigen 10N NaOH-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und dann mit KOH getrocknet. KOH wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 48 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin als ölige Substanz. Siedepunkt: 132-135°C (18 mmHg).
In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die in den Referenzbeispielen 2 bis 19 beschriebenen Verbindungen erhalten.
Referenzbeispiel 2
N-(3 -Hydroxy propyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose plattenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 68,5 bis 69,5°C
647765
Referenzbeispiel 3
N-(4-HydroxybutyI)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 158 bis 163°C/18 mmHg.
Referenzbeispiel 4
N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 117 bis 119°C/17 mmHg Referenzbeispiel 5
N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 98 bis 103°C/0,1 mmHg
Referenzbeispiel 6
N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 131 bis 133°C/12mmHg Referenzbeispiel 7
N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 135 bis 142°C/10mmHg
Referenzbeispiel 8
N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 158 bis 160°C/12mmHg
Referenzbeispiel 9
N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 138 bis 145°C/10mmHg
Referenzbeispiel 10
N-(l-Methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin. Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 120 bis 126°C/10mmHg Referenzbeispiel 11
N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 139 bis 142°C/2 mmHg
Referenzbeispiel 12
N-Ethyl-N-(2-TetrahydropyranylmethyI)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 69 bis 71°C/10 mmHg
Referenzbeispiel 13
N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 78 bis 80°C/9 mmHg
Referenzbeispiel 14
N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 96 bis 98°C/10 mmHg
Referenzbeispiel 15
N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 136 bis 138°C/11 mmHg
Referenzbeispiel 16 N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin.
27
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647765
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 150 bis 155°C/11 mmHg
Referenzbeispiel 17
3-[N-(2-Hydroxyethyl)-aminomethyl]-pyridin. Schwachgelbe Flüssigkeit.
Siedepunkt: 134 bis 142°C/0,2mmHg
Referenzbeispiel 18
N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Flüssigkeit.
Siedepunkt: 114 bis 118°C/0,4 mmHg
Referenzbeispiel 19
N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin.
Farblose Kristalle.
Siedepunkt: 122 bis 125°C/12mmHg
Referenzbeispiel 20
Zu 100 ml Diethyläther wurden 19 g y-Bromocrotonyl-chlorid gegeben und während das Gemisch bei 0 bis 10°C gerührt wurde, wurden 25 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexyl-amin tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 3 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äther extrahiert und das Ätherextrakt wurde mit 2N HCl, einer verdünnten wässrigen NaHCCb-Lösung, gesättigt mit NaCl, und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Na2SÛ4 getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Man erhielt 17,5 g N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-y-bromocrotonamidals ölige Substanz. Die chemische Struktur dieser Substanz wurde durch NMR-Spektrum und durch die Daten der Elementaranalyse bestätigt.
Referenzbeispiel 21
Zu 200 ml N,N-Dimethylformamid und 50 ml Wasser wurden 16 g 6-Hydroxycarbostyril und 17 g K2CO3 gegeben und während das Gemisch bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurden 31 g N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl-y-bro-mocrotonamid tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt und dann konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 500 ml Chloroform gegeben und dann wurde mit Wasser, einer verdünnten wässrigen NaOH-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde aus Methanol-Wasser umkristallisiert, wobei man 27 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-2-propenyloxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Die chemische Struktur dieser Substanz wurde durch NMR-Spektrum und die Daten der Elementaranalyse bestätigt.
Beispiel 1
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden 2,5 g 6-(3-Carboxy-propyl)-carbostyril und 1,7 ml Triethylamin gegeben. Das Äussere des die vorerwähnte Mischung enthaltenden Reak-tionsgefässes wurde eisgekühlt und zu dem Gemisch wurden unter Rühren 1,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach dem Zugeben wurde noch 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 1,75 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer verdünnten wässrigen NaHCCb-Lösung, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,9 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylami-nocarbonyl]propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
Beispiel 2
Zu 100 ml Chloroform wurden 2,5 g 6-(3-Cyrboxypro-poxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,65 g 1,8-Diazabicycl/ 5,4,0/-undecen-7 gegeben. Das Äussere des Reaktionsge-fässes mit der vorerwähnten Mischung wurde eisgekühlt und zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 1,5 ml Isobutylchloroformiat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 Minuten gerührt und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 2,0 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexyl-amin gegeben und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Chloroformlösung des Reaktionsproduktes mit einer verdünnten wässrigen NaHCCb-Lösung, verdünnter Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet und das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 2,1 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C.
Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 wurden die Verbindungen der Beispiele 3 bis 18 erhalten.
Beispiel 3
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
Beispiel 4
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 5
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C
Beispiel 6
6-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C
Beispiel 7
6-{3-[N-(4-HydroxybutyI)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C
Beispiel 8
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C
28
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel 9
6-{4-[N-(2-HydroxyethyI)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 10
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis93°C
Beispiel 11
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
Beispiel 12
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 102 bis 103°C
Beispiel 13
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 14
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Beispiel 15
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C
Beispiel 16
6-{5-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98 bis 100°C
Beispiel 17
7-{3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 140 bis 142°C
Beispiel 18
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 19
Zu 300 ml Chloroform wurden 9,9 g 6-(3-Carboxypro-poxy)-carbostyril und 6,5 ml DBU gegeben. Das Äussere des die vorerwähnte Mischung enthaltenden Gefässes wurde eisgekühlt und unter Rühren wurden 5,7 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann wurden 5,4 g 2-Ethylaminopyridin tropfenweise zugegeben
29 647 765
und das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter wässriger NaHCCb-Lösung und mit Wasser gewaschen und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchroma-5 tografie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform: Methanol = 20:1) behandelt und das Eluat wurde konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4,5 g 6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kri-io stallen erhielt. Schmelzpunkt: 148 bis 149°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 19 erhält man die Verbindungen der Beispiele 20 bis 40.
Beispiel 20
is 6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
20 Beispiel 21
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171 °C
25
Beispiel 22
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
30 Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
Beispiel 23
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
35 Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C
Beispiel 24
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocar-40 bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 25
45 6-{3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
so Beispiel 26
6-{3-[N-Methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
Beispiel 27
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
60 Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 150 bis 151,5°C
Beispiel 28
65 6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5 °C
647765
30
Beispiel 29
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
Beispiel 30
6-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C
Beispiel 31
6-{5-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 81 bis 83 "C
Beispiel 32
8-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 115,5 bis 117°C
Beispiel 33
6-{4-[N-Ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 87 bis 88,5°C
Beispiel 34
6-{4-[N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 77 bis 79,5°C
Beispiel 35
6-{4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,5°C
Beispiel 36
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyriI.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 37
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C
Beispiel 38
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 39
6-{4-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98,5 bis 100°C
Beispiel 40
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-
methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
s Beispiel 41
Zu 100 ml Dimethylformamid werden 3,1 g l-Benzyl-6-(4-carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1,7 mlTriethyl-amin gegeben. Das Äussere des die obige Mischung enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt und es wurden io 1,4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 Minuten gerührt und dann wurden 1,75 g N-Ethyl-N-(2-tetrahydropy-ranylmethyl)-amin zum Reaktionsgemisch gegeben und weiter bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. 15 Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer wässrigen verdünnten NaHCC>3-Lösung, Wasser, einer verdünnten Salzsäure in dieser Reihenfolge gewaschen. Der erhaltene Rückstand 20 wurde durch Kieselgelchromatografie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 20:1) behandelt und das erhaltene Eluat wurde konzentriert, wobei man 2,3 g l-Benzyl-6-{4-[N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-N-ethylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form 25 einer farblosen sirupösen Substanz erhielt.
IR- Absorptionsspektrum: vcnr1 (unverdünnt) 1620,1690
Elementaranalyse (%):
so Ber.: C 75,29; H 8,28; N 6,06 Gef.: C 75,36; H 8,13; N 5,84
Beispiel 42
Zu 400 ml Chloroform wurden 5 g 6-(4-Carboxybutoxy)-35 3,4-dihydrocarbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äussere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt und es wurden 2,8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und 40 dann wurden 3,9 g N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylme-thylamin zum Reaktionsgemisch gegeben und weitere 3 Stunden gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen IN NaOH-Lösung 10%iger HCl und Wasser in dieser Reihenfolge gewa-45 sehen und über wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und das getrocknete Produkt wurde unter Erhalt eines Rückstandes konzentriert. Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatografie unterworfen (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch so aus ChIoroform:MethanoI = 40:1). Das erhaltene Eluat wurde konzentriert und aus Ethylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 4,0 g 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(3-hydroxypropyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbo-styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. 55 Schmelzpunkt: 95 bis 97°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 42 erhielt man die Verbindungen gemäss Beispielen 43 bis 67 wie folgt:
Beispiel 43
6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonylmeth-60 oxy]-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 162 bis 165°C
Beispiel 44
65 6-{3-[N-(2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 45
6-{3-[N-(2-Hydroxy-1 -methylpropyl)-N-cyclohexylme-thylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181,5°C
Beispiel 46
6-{3-[N-2-(Hydroxyethyl)-N-butylaminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 154°C
Beispiel 47
6-{3-[N-Di-(2-Hydroxyethyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 48
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113 bis 116°C
Beispiel 49
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91,5 bis 93°C
Beispiel 50
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 51
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyI]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C
Beispiel 52
6-{4-[N-(2-HydroxybutyI)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 53
6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 107 bis 109°C
Beispiel 54
6-{5-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,5°C
Beispiel 55
6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N~cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 94 bis 97°C
Beispiel 56
6-{4-[N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
647765
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113,5 bis 115°C
Beispiel 57
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 109 bis 111°C
Beispiel 58
6-{4-[N-(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 60 bis 62°C
Beispiel 59
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphen-ethyl)aminocarbonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 78 bis 81 °C
Beispiel 60
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C
Beispiel 61
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C
Beispiel 62
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C
Beispiel 63
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxyhexyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C
Beispiel 64
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 176 bis 178°C
Beispiel 65
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
Beispiel 66
l-Ethyl-6-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose sirupöse Substanz.
Physikalische Eigenschaften:
IR-Absorptionsspektrum: vcnr1 (unverdünnt) 1620,1670
Elementaranalyse (%):
Ber.: C 73,26; H 9,56; N 6,33 Gef.: C 73,41; H 9,38; N 6,10
31
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647765
32
Beispiel 67
Zu 200 ml Chloroform wurden 5,9 g l-Allyl-6-(3-carboxy-propoxy)-carbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äussere des das Reaktionsgemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt und dann wurden 2,8 g Isobutylchlorofor- s miat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und dann wurden 3,7 g N-Cyclohexylpiperazin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und die Reaktion 5 Stunden durchgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung io wurde das Reaktionsgemisch mit einer l%igen wässrigen NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann die organische Schicht mit wasserfreiem NaîSCU getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel- is Säulenchromatografie (Lösungsmittel war ein Gemsich aus Chloroform:Methanol = 30:1) behandelt, wobei man ein Eluat erhielt. Aus dem Eluat wurden 4,2 g l-Allyl-6-[3-(4-cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form einer farblosen öligen Substanz erhalten. 20
IR- Absorptionsspektrum: vcnr1 (unverdünnt): 1645,1680
Elementaranalyse (%):
Ber.: C 71,04; Gef.: C 70,95;
H 8,48; H 8,61;
N 9,56 N 9,72
25
Beispiel 68
Zu 200 ml Chloroform wurden 5 g 6-(3-Carboxypropoxy)-carbostyril und 3,2 g DBU gegeben. Das Äussere des Reak- 30 tionsgefässes, welches die Mischung enthielt, wurde eisgekühlt und 2,8 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt und dann wurden 3,7 g N-Cyclohexylpiperazin trop- 35 fenweise bei Raumtemperatur zugegeben und die Umsetzung 5 Stunden fortgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer l%igen wässrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungs- 40 mittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie (Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 30:1) unter Erhalt eines Eluats behandelt. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem « Methanol umkristallisiert, wobei man 4 g 6-[3-(4-Cyclohexyl-l-piperazylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt.
Schmelzpunkt: 184,5 bis 186°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 68 erhält man die Ver- so bindungen gemäss Beispielen 69 bis 74 wie folgt:
Beispiel 69
6-[3 -(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
Beispiel 70
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C
Beispiel 71
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperidylcarbonyl)propoxy]-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 190 bis 191°C
Beispiel 72
6-[3-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbo-styril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C
Beispiel 73
6-[3-(4-CycIohexyI-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C
Beispiel 74
6-[3-(4-Benzyl-l-piperidylcarbonyl)propoxy]-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 146°C
Beispiel 75
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan mit 20 ml Methylenchlorid wurden 2,5 g 6-(3-Carboxy)-propoxy-car-bostyril und 1,3 g N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und die Aussenwände des Reaktionsgefässes, enthaltend dieses Gemisch, wurden eisgekühlt. Dann wurde eine Lösung von 2,1 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Temperatur im Bereich von 10 bis 20°C gehalten. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit einer 5%igen wässrigen Salzsäurelösung, 5%iger wässriger Natriumhydro-gencarbonatlösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristaili-siert, wobei man 1,1 g6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohe-xylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 75 erhält man die in den Beispielen 76 bis 98 beschriebenen Verbindungen:
Beispiel 76
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 77
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
ss Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C
Beispiel 78
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
60 Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C
Beispiel 79
65 6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 150 bis 151,5°C
Beispiel 80
6-{3 -[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
Beispiel 81
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
Beispiel 82
6-{5-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranyImethyl)aminocar-bonyl]pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 81 bis 83 °C
Beispiel 83
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 84
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C
Beispiel 85
6-{4-[N-(2-HydroxyethyI)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 86
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C
Beispiel 87
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
Beispiel 88
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 89
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Beispiel 90
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 91
6-{3 -[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
647765
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 92
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 93
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
Beispiel 94
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 95
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C
Beispiel 96
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
Beispiel 97
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C
Beispiel 98
6-{4-[N-(2-Hydroxy.ethyl)-N-cyclohexyImethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 99
In 200 ml Methylenchlorid wurden 2,4 g 6-(3-Carboxypro-poxy)-carbostyril suspendiert und zu der Suspension wurden 2 ml Pyridin gegeben. Dann wurden unter Rühren 1,4 g Thio-nylchlorid tropfenweise zugegeben und die Innentemperatur im Reaktionsgefäss im Bereich von 0 bis 20°C gehalten. Nach der Zugabe liess man die Umsetzung eine Stunde unter Rühren fortsetzen. Dann wurden 2 ml N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden unter Rühren fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit einer wässrigen K2C03-Lösung gewaschen und dann weiterhin mit Wasser und verdünnter Salzsäure und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt und isoliert durch eine Kieselgel-Säulenchro-matografie [das verwendete Kieselgel war « Wako C-200» und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloro-form:Methanol = 20:1 (V/V)] und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 1,2 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-car-bostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
33
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647765
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 99 erhielt man die Verbindungen gemäss Beispielen 100 bis 119 wie folgt:
Beispiel 100
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 101
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C
Beispiel 102
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 103
6-{3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
Beispiel 104
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C
Beispiel 105
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5°C
Beispiel 106
6-{3-[N-(2-Hydroxbutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 107
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 108
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C
Beispiel 109
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
Beispiel 110
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 111
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 112
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyI]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 113
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 114
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
Beispiel 115
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 116
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C
Beispiel 117
6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
Beispiel 118
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-ami-nocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C
Beispiel 119
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt 123 bis 125°C
Beispiel 120
3,8 g 6-[3-(p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy]-carbostyril wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und dazu wurden 1,6 ml N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei 60 bis 70°C gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kie-selgel-Säulenchromatografie gereinigt [das verwendete Kieselgel war « Wako C-200» und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 20:1 (Volumen/ Volumen)]. Die Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,3 g 6-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt.
34
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 120 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 121 bis 134 wie folgt:
Beispiel 121
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 122
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C
Beispiel 123
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
Beispiel 124
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 125
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 126
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 127
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 128
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cycIohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C
Beispiel 129
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
Beispiel 130
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cycIohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125CC
Beispiel 131
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyriI.
647765
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 132
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 133
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
Beispiel 134
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 135
Zu 100 ml Ethanol wurden 2,6 g 6-(3-Ethoxycarbonylpro-poxy)-carbostyril, 0,5 g Natriumethylat und 5 ml N-(2-Hydroxyethyl)-cyclohexylamin gegeben und in einem Autoklaven unter einem Druck von 110 Atm bei 140 bis 150°C 6 Stunden umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und mit einer l%igen wässrigen K2C03-Lösung, verdünnter Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säu-lenchromatografie gereinigt [das verwendete Kieselgel war « Wako C-200» und das verwendete Lösungsmittel ein Gemisch aus Chlorofornr.Methanol = 20:1 (V/V)]. Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,9 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexyIaminocarbonyI]propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 135 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 136 bis 143 wie folgt:
Beispiel 136
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C
Beispiel 137
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 138
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 139
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C
35
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647 765
36
Beispiel 140
6-{4-[N-(2-hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 141
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 142
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 143
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
Beispiel 144
Zu 100 ml Chloroform wurden 3,7 g 6-{3-[N-(2-Hydroxy-ethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril und 1,8 ml Triethylamin gegeben und das Äussere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde mit Eis gekühlt. 1,4 ml Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger wäss-riger NaHCCb-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloro-form:Methanol = 30:1 (V/V)] und das Eluat wurde aus Chlo-roform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 3,0 g 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy)-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 94 bis 96°C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 144 erhält man die Verbindungen der Beispiele 145 und 146.
Beispiel 145
6-{4-[N-(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 60 bis 62°C
Beispiel 146
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl--methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C
Beispiel 147
Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,73 g 6-Hydroxycar-bostyril, 1,8 g K2CO3 und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erhitzt und dann wurden 3,2 g N-(2-Hydroxyethyl)-N-(4-chlorobutyryl)-cyclohexyl-amin tropfenweise allmählich zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur 4 Stunden weiter gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure, l%iger wässriger NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert s und die Mutterlauge wurde konzentriert und der Rückstand wurde dann aus Petroläther umkristallisiert. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,5 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]propoxy}-carbostyril erhielt. 10 Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 147 erhält man die Verbindungen der Beispiele 148 bis 185 wie folgt:
Beispiel 148
15 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C
2» Beispiel 149
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C
25
Beispiel 150
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
3« Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 151
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
35 Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5°C
Beispiel 152
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-40 carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
45
50
Beispiel 153
6-{3-[N-Methyl-N-(2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
Beispiel 154
6-{3-[N-Methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133,5 bis 135°C
55
Beispiel 155
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranyImethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
60 Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 150 bis 151,5°C
Beispiel 156
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
37
647765
Beispiel 157
6-{3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125,5 bis 127,5°C
Beispiel 158
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocar~ bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 159
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
Beispiel 160
6-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C
Beispiel 161
6-{5-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 81 bis 83°C
Beispiel 162
8-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 115,5 bis 117°C
Beispiel 163
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 164
6-{3-[N-(2-HydroxyethyI)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C
Beispiel 165
6-{3-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C
Beispiel 166
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C
Beispiel 167
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C
Beispiel 168
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 169
s 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93 °C
io Beispiel 170
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
15
Beispiel 171
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
20 Schmelzpunkt: 102 bis 103°C
Beispiel 172
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
25 Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 173
6-{4-[N-2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-30 bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
35
40
Beispiel 174
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C
Beispiel 175
6-{5-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98 bis 100°C
45
Beispiel 176
7-{3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
so Schmelzpunkt: 140 bis 142°C
Beispiel 177
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
ss Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C
Beispiel 178
6-{4-[N-Ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-60 bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 87 bis 88,5°C
Beispiel 179
65 6-{4-[N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 77 bis 79,5°C
647765
Beispiel 180
6-{4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,5°C
Beispiel 181
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 182
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C
Beispiel 183
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 184
6-{4-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98,5 bis 100°C
Beispiel 185
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
Beispiel 186
Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,9 g l-Benzyl-6-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erwärmt und dann wurden allmählich tropfenweise 3,4 g N-Ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-5-chloropentansäure zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur weitere 4 Stunden gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und die Chloroformschicht wurde mit verdünnter Salzsäure, l%iger wäss-riger NaOH-Lösung und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt [verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Me-thanol = 20:1 (V/V)]. Man erhielt 0,6 g l-Benzyl-6-{4-[N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-N-ethylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen sirupösen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum: vcnr1: (unverdünnt): 1620,1690
Elementaranalyse:
Ber.: C 75,29; H 8,23; N 6,05 Gef.: C 75,41; H 8,33; N 6,21
Beispiel 187
Zu 50 ml Dimethylformamid wurden 1,6 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,4 g K2CO3 und 0,5 g KJ gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 60 bis 70°C erwärmt und dann wurden allmählich tropfenweise 3,6 g N-(3-Hydroxy-propyl)-N-(5-chlorovaleryl)-N-cyclohexylmethylamin zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch bei der gleichen Temperatur weitere 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der so erhaltene Rückstand wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer wässrigen 1 %igen NaOH-Lösung, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloro-form:Methanol = 40:1 (V/V)]. Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus Ethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1,1 g 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(3-hydroxypropyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbo-styril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 95 bis 97°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 187 erhielt man die Verbindungen der Beispiele 188 bis 208:
Beispiel 188
6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonylmethoxy]-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 162 bis 165°C
Beispiel 189
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy)-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 190
6-{3-[N-(2-Hydroxyl-1 -methylpropyl)-N-cyclohexylme-thylaminocarbonyl]propoxy)-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181,5°C
Beispiel 191
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-butylaminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 154°C
Beispiel 192
6-{3-[N-Di-(2-hydroxyethyl)-aminocarbonyl]propoxy)-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 193 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113 bis 116°C
Beispiel 194 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91,5 bis 93°C
Beispiel 195
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
38
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 196
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C
Beispiel 197
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyI]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 198
6-{4-[N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113,5 bis 115°C
Beispiel 199
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 109 bis 111°C
Beispiel 200
6-{4-[N-(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 60 bis 62°C
Beispiel 201
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(ß-3,4-dimethoxyphenethyl)-aminocarbonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 78 bis 81°C
Beispiel 202
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C
Beispiel 203
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112 bis 114°C
Beispiel 204
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C
Beispiel 205
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-ami-nocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C
Beispiel 206
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 176 bis 178°C
39 647 765
Beispiel 207
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
s Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
Beispiel 208
l-Ethyl-6-{4-[N-(4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose sirupöse Substanz.
10 Schmelzpunkt: -IR-Absorptionsspektrum: vcnr1 (unverdünnt) 1620,1670
Elementaranalyse (%):
15 Ber.: C 73,26; H 9,56; N 6,33 Gef.: C 73,42; H 9,41; N 6,21
Beispiel 209
Zu 100 ml Isopropanol wurden 2,0 g l-Allyl-6-hy droxy-20 3,4-dihydrocarbostyril und 1,8 ml DBU gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren rückflussbehandelt und 4,2 g 4-Cyclohexyl-1 -y-bromobutylpiperazin wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und dann konzen-25 triert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit einer IN wässrigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzen-30 triert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform:Methanol = 20:1 (V/V)]. 3,5 g l-Allyl-6-[3-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-pro-poxy]-3,4-dihydrocarbostyril wurden in Form einer farblosen sirupösen Substanz erhalten.
IR-Absorptionsspektrum: vcnr1 (unverdünnt): 1645,1680 Elementaranalyse (%):
40 Ber.: C 71,04; H 8,84; N 9,56 Gef.: C 70,95; H 8,61; N 9,72
Beispiel 210
Zu 100 ml Isopropanol wurden 1,6 g 6-Hydroxy-3,4-dihy-45 drocarbostyril und 1,8 ml DBU gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren rückflussbehandelt und 4,2 g 4-Cyclohexyl-l-y-bromobutylpiperazin wurden zugegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weitere 8 Stunden unter Rühren rückflussbehandelt und dann konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und die Chloroformschicht wurde mit IN wässriger NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatografie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloro-form:Methanol = 20:1 (Volumen/Volumen)]. Man erhielt 2,8 g 6-[3-(4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril in Form einer farblosen nadelför-60 migen Substanz. Schmelzpunkt: 133 bis 134°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 210 erhält man die Verbindungen in den Beispielen 211 bis 216 wie folgt:
Beispiel 211
65 6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C
647765
40
Beispiel 212
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C
Beispiel 213
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 190 bis 191°C io
Beispiel 214
6-[3-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose prismenförmige Kristalle. is
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C
Beispiel 215
6-[3-(4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-car-bostyril. 20
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 184,5 bis 186,0°C
Beispiel 216
6-[3-(4-Benzyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. 2s Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 146°C
Beispiel 217
1,0 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar- 30 bonyl]propenyloxy}-carbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0,1 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck von 5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert 35 und das Filtrat durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 0,8 g 60{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelför- 40 migen Kristallen. Schmelzpunkt: 165 bis 166°C.
Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 217 erhält man die Verbindungen der Beispiele 218 bis 253 wie folgt:
Beispiel 222
8-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
s Schmelzpunkt: 115,5 bis 117°C
Beispiel 223
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 121,5 bis 123,5°C
Beispiel 218
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 219
6-{3-[N-Ethyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 148 bis 149°C
Beispiel 220
6-{3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 169,5 bis 171°C
Beispiel 221
6-{3-[N-Methy]-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 150 bis 151,5°C
45
50
Beispiel 224
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
Beispiel 225
6-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C
Beispiel 226
6-{5-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]pentyloxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 81 bis 83°C
Beispiel 227
6-{3-[N-Ethyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 147°C
Beispiel 228
6-{3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 229
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 139 bis 141,5°C
Beispiel 230
5-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 130 bis 131,5°C
55
Beispiel 231
6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
60 Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 132 bis 133°C
Beispiel 232
65 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 104 bis 107°C
Beispiel 233
6-{3-[N-(2-HydroxypropyI)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 201 bis 203°C
Beispiel 234
6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 155°C
Beispiel 235
6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyI]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 120,5 bis 122,5°C
Beispiel 236
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cycIohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 237
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91 bis 93°C
Beispiel 238
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 112,5 bis 113,5°C
Beispiel 239
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentyIaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 102 bis 103°C
Beispiel 240
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 127 bis 128,5°C
Beispiel 241
6-{4-[N-(2,3-Dihydropropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 138 bis 140°C
Beispiel 242
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 86 bis 89°C
Beispiel 243
6-{5-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98 bis 100°C
647765
Beispiel 244
7-{3-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 140 bis 142°C
Beispiel 245
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose granulare Kristalle.
Schmelzpunkt: 134 bis 135°C.
Beispiel 246
6-{4-[N-Ethyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 87 bis 88,5°C
Beispiel 247
6-{4-[N-Propyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 77 bis 79,5°C
Beispiel 248
6-{4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,5°C
Beispiel 249
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 175,5 bis 177°C
Beispiel 250
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(pyridylmethyl)-aminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 80 bis 82,5°C
Beispiel 251
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 117 bis 118,5°C
Beispiel 252
6-{4-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 98,5 bis 100°C
Beispiel 253
6-{4-[N-(4-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 114 bis 116°C
Beispiel 254
Zu 100 ml Ethanol wurden 5 g 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cy clohexylmethylaminocarbony l]butenyloxy}-3,4-dihy-drocarbostyril und 1 g l%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde katalytisch unter einem Atmosphärendruck bei Raumtemperatur während 5 Stunden hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der erhaltene Rück41
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
647765
stand wurde aus Ethylacetat-Petroläther umkristallisiert, wobei man 4,2 g 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylme-thylaminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril in Form von farblosen tafelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 123 bis 125°C.
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 254 erhält man die Verbindungen der Beispiele 255 bis 273 wie folgt:
Beispiel 255
2-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl-methyljcarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 162 bis 165°C
Beispiel 256
6-{3-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 142,5 bis 143,5°C
Beispiel 257
6-{3-[N-(2-Hydroxy-l-methylpropyl)-N-cyclohexylamino-carbonyI]propoxy}-carbostyriI.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 179,5 bis 181,5°C
Beispiel 258
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-butylaminocarbonyl]pro-poxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 153 bis 154°C
Beispiel 259
6-{3-[N-Di-(2-hydroxyethyI)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 122 bis 123,5°C
Beispiel 260 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 113 bis 116°C
Beispiel 261
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 91,5 bis 93°C
Beispiel 262
6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose tafelförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 263
6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocar-bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 119 bis 120,5°C
Beispiel 264
6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar- -bonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 123 bis 125°C
Beispiel 265
6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]butoxy}-carbostyriI.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 107 bis 109°C
Beispiel 266
6-{5-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-benzylaminocarbonyl]penty-loxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 93,5 bis 95,5°C
Beispiel 267
6-{3-[N-(2-Bezoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 94 bis 97°C
Beispiel 268
6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyriI. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 64,5 bis 66,5°C
Beispiel 269
6-{4-[N-(2,3-Dihydropropyl)-N-cyclohexylmethylamino-carbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle Schmelzpunkt: 112 bis 114°C
Beispiel 270
6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylami-nocarbonyl]butoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 125 bis 128°C
Beispiel 271
6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-ami-nocarbonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose pulverförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 220 bis 224°C
Beispiel 272
4-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 176 bis 178°C
Beispiel 273
4-Methyl-6-{3-[N-(2-hydroxyethyl)-N-cyclohexylcar-bonyl]propoxy}-carbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 171 bis 173°C
Beispiel 274
1,0 g 6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-2-propenyl-oxy]-carbostyril wurden in 50 ml Methanol gelöst und dazu wurden 0,1 g 5%iges Palladium-auf-Kohle gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur unter einem Atmosphärendruck während 5 Stunden katalytisch hydriert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde durch Destillation unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0,75 g 6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril in Form von farblosen nadeiförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt: 202,5 bis 203,5°C.
42
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
43
647765
In ähnlicher Weise wie in Beispiel 274 erhält man die Verbindungen der Beispiele 275 bis 280 wie folgt:
Beispiel 275
6-[3-(4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-car-bostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 184,5 bis 186°
Beispiel 276
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihy-drocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 182,5 bis 183,5°C
Beispiel 277
6-[3-(4-Phenyl-1 -piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 190 bis 191°C
Beispiel 278
6-[3-(4-Benzyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbo-styril.
Farblose prismenförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 174,5 bis 175,5°C
Beispiel 279
6-[3 -(4-Cyclohexyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3,4-dihydrocarbostyril.
Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 133 bis 134°C
Beispiel 280
6-[3-(4-Benzyl-1 -piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. Farblose nadeiförmige Kristalle.
Schmelzpunkt: 145 bis 146°C
Nach einer jener von Beispiel 42 ähnlichen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 281
s 6-{4-[l-Methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethyl-aminocarbonyl]butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 95-98°C
Beispiel 282
l» 6-[4-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 196,5-198°C
Beispiel 283
is 6-[4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-butoxy]-3,4-dihydro-carbostyril
Schmelzpunkt: 188,5-190,5°C
20 Beispiel 284
6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-acetyloxyethyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril Schmelzpunkt: 137-139°C
25
Beispiel 285
6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-butyryloxyethyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril Schmelzpunkt: 95,5-97°C
30
Beispiel 286
6-{3-[N-Cyclohexyl-N-(2-isobutyryloxyethyl)-aminocar-bonyl]propoxy}-carbostyril 35 Schmelzpunkt: 107,5-109,5°C
B
1 Blatt Zeichnungen

Claims (20)

  1. 647 765
    PATENTANSPRÜCHE 1. Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel:
    O-A-CON
    gruppe bedeutet; alternativ, wenn R2 eine Gruppe der Formel R3
    -O-A-CON
    SR4
    ist, dann die 5-, 6-, 7- und 8-Stellung in dem Carbostyrilske-lett Wasserstoffatome sind und nicht mit einer Gruppe der (1 \ Formel io R3
    -O-A-CON
    R4
    und ihre Salze, worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigal-kylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenylnie-drigalkylgruppe ist; R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigal-kylgruppe oder eine Gruppe der Formel R3
    -O-A-CON
    R4
    worin A eine Niedrigalkylengruppe, R3 eine Niedrigalkyl-gruppe, eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigal-koxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-niedrig-alkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe ist und R4 eine C3-io-Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann, eine C3-io-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-gruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe das wenigstens einer Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring haben kann, eine Niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen heterozyklischen Ringrest oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten bedeutet; wobei weiterhin R3, R4 und das benachbarte Stickstoffatom sowie mit oder ohne einem weiteren Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
    / \ w
    B-ir bilden kann, worin R5 eine Phenylgruppe, eine C3-io-Cycloal-kylgruppe oder Phenyl-niedrigalkylgruppe ist; B eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeutet; die Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyrilskelett eine Einfach- oder Doppelbindung ist; die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel R3
    -O-A-CON
    R4
    in 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett sein kann: wobei, wenn die Gruppe der Formel R3
    -O-A-CON
    R4
    in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung im Carbostyrilskelett substituiert ist, dann R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-
    15 substituiert sind; und wenn R3 eine Niedrigalkylgruppe bedeutet, dann bedeutet R4 weder eine Cs-io-Cycloalkyl-gruppe, welche im Cycloalkylring durch eine, zwei oder drei Hydroxylgruppen substituiert sein kann, noch eine C3-10-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 20 Phenyl-niedrigalkylgruppe, deren Phenylring durch eine, zwei oder drei Niedrigalkoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Niedrigalkylgruppe.
  2. 2. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, worin R3 eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-niedrigal-
    25 kylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet.
  3. 3. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, worin R3, R4 und das benachbarte Stickstoffatom sowie mit oder ohne einem anderen Stickstoffatom eine Gruppe der Formel
    30
    35
    /~\
    S J
    V-V
    B-IT
    worin R5 und B die vorher angegebenen Bedeutungen haben, bildet.
  4. 4. Carbostyrilderivat gemäss Anspruch 1, worin R3 eine Niedrigalkylgruppe und R4 ein heterozyklischer Ringrest
    40 oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem heterozyklischen Ringrest als Substituenten bedeutet.
  5. 5. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-propoxy)-carbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
    45 6. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 7. 6-{3-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril als Verbindung nach
    50 Anspruch 1.
  7. 8. 6-{4-[N-(2-Methoxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-butoxy)-carbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 9. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamino-carbonyl]-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung
    55 nach Anspruch 1.
  9. 10. 6-{4-[N-(Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-methyl)-aminocarbonyI]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  10. 11. 6-{4-[N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranyl-
    60 methyl)-aminocarbonyl]-propoxy)~3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  11. 12. 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyethyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-propoxy}-carbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
    65 13. 6-[3-(4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-car-bostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  12. 14. 6-[3-(4-Phenyl-1 -piperazinylcarbonyl)-propoxy]-car-bostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  13. 15. 6-{4-[N-Butyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amino-carbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  14. 16. 6-{3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  15. 17. 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylamino-carbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  16. 18. 6-{4-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-phenylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  17. 19. 6-{4-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  18. 20. 6-{4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocar-bonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  19. 21. 6-{3-[N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexyIaminocar-bonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril als Verbindung nach Anspruch 1.
  20. 22. Pharmazeutisches Präparat für die Prophylaxe und Behandlung von Thrombose, enthaltend als Wirkstoff ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) gemäss Anspruch 1.
    Technisches Gebiet:
CH6674/81A 1980-02-29 1980-06-04 Carbostyrilderivate. CH647765A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH647765A5 true CH647765A5 (de) 1985-02-15

Family

ID=12171902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6674/81A CH647765A5 (de) 1980-02-29 1980-06-04 Carbostyrilderivate.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (de)
JP (1) JPS56122356A (de)
KR (2) KR860002099B1 (de)
AT (1) AT381493B (de)
AU (1) AU532319B2 (de)
BE (1) BE883713A (de)
CA (1) CA1159068A (de)
CH (1) CH647765A5 (de)
DE (1) DE3049959T1 (de)
DK (1) DK151956C (de)
ES (1) ES492230A0 (de)
FI (1) FI76321C (de)
FR (1) FR2477149A1 (de)
GB (1) GB2070588B (de)
IT (1) IT1129812B (de)
MX (1) MX6752E (de)
NL (1) NL185146C (de)
NO (1) NO160512C (de)
PH (1) PH18532A (de)
PT (1) PT71359B (de)
SE (1) SE461147B (de)
SU (2) SU1169535A3 (de)
WO (1) WO1981002421A1 (de)
ZA (1) ZA803322B (de)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
JP2753622B2 (ja) * 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AU653060B2 (en) * 1991-08-23 1994-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
RU2553676C2 (ru) 2009-08-21 2015-06-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО БЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2,4-ДИОНА

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS48103590A (de) * 1972-04-13 1973-12-25
JPS5082218A (de) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (de) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (de) * 1974-05-20 1978-06-13
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4070470A (en) 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
DK250381A (da) 1981-09-03
AT381493B (de) 1986-10-27
AU5985980A (en) 1981-09-11
MX6752E (es) 1986-06-25
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
NO160512C (no) 1989-04-26
NL185146B (nl) 1989-09-01
CA1159068A (en) 1983-12-20
SE8102690L (sv) 1981-08-30
US4435404A (en) 1984-03-06
SE461147B (sv) 1990-01-15
FI801843A (fi) 1981-08-30
NO813477L (no) 1981-10-15
ATA909480A (de) 1986-03-15
DE3049959T1 (de) 1982-07-29
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
GB2070588B (en) 1983-10-19
DE3049959C2 (de) 1993-07-08
NL8020199A (nl) 1981-12-01
DK151956C (da) 1988-08-15
SU1395140A3 (ru) 1988-05-07
PT71359A (en) 1980-07-01
ES492230A0 (es) 1981-05-16
JPS6334845B2 (de) 1988-07-12
PH18532A (en) 1985-08-09
ZA803322B (en) 1982-01-27
BE883713A (fr) 1980-12-09
NL185146C (nl) 1990-02-01
GB2070588A (en) 1981-09-09
JPS56122356A (en) 1981-09-25
SU1169535A3 (ru) 1985-07-23
DK151956B (da) 1988-01-18
IT1129812B (it) 1986-06-11
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
FR2477149B1 (de) 1983-06-24
AU532319B2 (en) 1983-09-22
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25
FI76321C (fi) 1988-10-10
KR830002713A (ko) 1983-05-30
PT71359B (en) 1981-10-21
WO1981002421A1 (en) 1981-09-03
KR840004681A (ko) 1984-10-22
NO160512B (no) 1989-01-16
FI76321B (fi) 1988-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2825048C2 (de)
DE2934747C2 (de)
DE3152880C2 (de)
DE69123124T2 (de) Dihydro-Isoquinolinderivate
CH651827A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und kardiotonische zusammensetzungen, welche diese enthalten.
CH655110A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
CH645892A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende, antihistaminisch wirkende mittel.
CH647765A5 (de) Carbostyrilderivate.
DE3875934T2 (de) Antiarrythmische derivate 1.
EP0415065B1 (de) Chromanderivate
CH650783A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
DE2702600A1 (de) Neue aminoalkoxyphenyl-derivate
DE3835011A1 (de) Chromanderivate
DE68917569T2 (de) 4-Aminophenol-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP0093252A2 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH631973A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten.
AT383594B (de) Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen
DE60113300T2 (de) Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline
EP0038936B1 (de) Neue 1-Aryloxy-3-alkylamino-2-propanole und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE68927179T2 (de) Carbostyril-derivate
CH623039A5 (de)
DE4204686A1 (de) Imidazolylphenolderivate, diese enthaltende arzneimittel sowie ein verfahren zur herstellung dieser verbindungen und arzneimitteln
DE69401521T2 (de) Piperidin-Derivate mit antihistaminischer und antileukomenischer Wirkung
AT376973B (de) Verfahren zum herstellen neuer carbostyrilderivate und von saeureadditionssalzen und quaternaeren salzen hievon und ihren optischen isomeren
DE2656227C2 (de) Basisch alkylierte Diphenyldisulfid-2,2'-biscarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased