FI76321C - Foerfarande foer framstaelllning av ett terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat och dess salt. - Google Patents

Foerfarande foer framstaelllning av ett terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat och dess salt. Download PDF

Info

Publication number
FI76321C
FI76321C FI801843A FI801843A FI76321C FI 76321 C FI76321 C FI 76321C FI 801843 A FI801843 A FI 801843A FI 801843 A FI801843 A FI 801843A FI 76321 C FI76321 C FI 76321C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
ethyl
colorless
carbostyril
crystals
Prior art date
Application number
FI801843A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI801843A (fi
FI76321B (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Takao Nishi
Tatsuyoshi Tanaka
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI801843A publication Critical patent/FI801843A/fi
Publication of FI76321B publication Critical patent/FI76321B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI76321C publication Critical patent/FI76321C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

KUULUTUSJULKAISU
[B] (H) UTLÄGGNINGSSKRIFT 76321 (51) Kv.lk.4/lnt.CI4 C 07 D 215/22, 401/12, 405/12
SUOMI-FIN LAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 801843 (22) Hakemispäivä - Ansökningsdag 09.06.80
Patentti* ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 09.06.80
Patent-och registerstyrelsen ^4.1) Tullut julkiseksi — Biivit offentiig 30.08.81 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. - 30.06.88
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd prioritet 29.02.80 Japani-Japan(JP) 25658/80 (71) Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd., 2-9, Kanda-Tsukasacho, Chiyoda-ku,
Tokyo, Japani-Japan(JP) (72) Takao Nishi, Tokushima-ken, Tatsuyoshi Tanaka, Tokushima-shi,
Kazuyuki Nakagawa, Tokushima-shi, Japani-Japan(JP) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen karbostyrii1ijohdannaisen ja sen suolan valmistamiseksi - Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart karbostyrilderivat och dess sait
Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttökelpoisen karbostyriilijohdannaisen ja sen suolan valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1), ..R3
O-A-CON-C
k 4 v (i)
O
jossa A on C^g-alkyleeniryhmä; R on C1_g-alkyyliryhmä, C1_g-alkok-si-C^.g-alkyyliryhmä, hydroksi-C1_g-alkyyliryhmä, C1_g-alkanoyyli-oksi-C^_g-alkyyliryhmä tai bentsoyylioksi-C^_g-alkyyliryhmä; ja R*4 on Cg^Q-sykloalkyyliryhmä, jonka sykloalkyylirenkaassa voi olla substituenttina (substituentteina) ainakin yksi hydroksyy1iryhmä, o_sy^l°alkyy1-i~^i _6-alkyy liry^mä ’ ^enyyliryhmä , fenyyli-C^_g- 2 76321 alkyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina (subs-tituentteina) ainakin yksi C^_g-alkoksiryhmä, C^_g-alkyyliryhmä, jossa voi olla substituenttina (substituentteina) ainakin yksi hydroksyyliryhmä, heterosyklisen renkaan tähde, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat pyridyyli, furyyli, tetrahydrofuryyli, 2H-pyranyyli , 4H-pyranyyli, 3,4-dihydro-2H-pyranyyli, tetrahydropyra-nyyli, tienyyli, tetrahydrotienyyli, tetrahydrotiopyranyyli, pyrro-li, pyrrolidinyyli ja piperidinyyli, heterosyklisen renkaan tähteellä substituoitu C^_g-alkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 3-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2-(3-pyridyyli)etyyli, 3-(3-pyridyyli)propyyli, 4-(3-pyridyyli)butyyli» 2,2-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)etyyli, 5-(4-pyridyyli)pentyyli, 6-(4-pyridyyli)heksyyli, 1,1-dimetyyli-2-(3-pyridyyli)etyyli, 2-furyylimetyyli, 3-furyylimetyyli, 2-(3-furyyli)etyyli, 4-(2-furyyli)-butyyli, 2-tetrahydrofuryylimetyyli, 3-tetrahydrofuryylimetyyli, 2-(3-tetrahydrofuryyli)etyyli, 5-(2-tetrahydrofuryyli)pentyyli, 2-2H-pyranyylimetyyli, 3-2H-pyranyylimetyyli, 2-(3-2H-pyranyyli)etyyli, 6-(2-2H-pyranyyli)heksyyli, 2-4H-pyranyylimetyyli, 2-(2-4H-pyranyy-li)etyyli, 2-3m4-dihydro-2H-pyranyylimetyyli, 4-3,4-dihydro-2H-py-ranyylimetyyli, 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyyli)etyyli , 4-(4-3,4-di-hydro-2H-pyranyyli)butyyli, 2-tetrahydropyranyylimetyyli, 2-(2-tet-rahydropyranyyli)etyyli, 3-(4-tetrahydropyranyyli)propyyli, 5-(3-tetrahydropyranyyli)pentyyli, 2-tienyylimetyyli, 2-(2-tienyyli)-etyyli, 3-tienyylimetyyli, 4-(3-tienyyli)butyyli, 2-tetrahydro-tienyylimetyyli, 3-tetrahydrotienyylimetyyli, 2-(2-tetrahydrotie-nyyli)etyyli, 5-(3-tetrahydrotienyyli)pentyyli, 2-tetrahydrotiopy-ranyylimetyyli, 3-tetrahydrotiopyranyylimetyyli, 4-tetrahydropyra-nyylimetyyli, 2-(2-tetrahydrotiopyranyyli)etyyli, 4-(3-tetrahydro-tiopyranyyli)butyyli, 2-pyrroyylimetyyli, 3-pyrrolimetyyli, 2-(2-pyrroli)etyyli, 5-(2-pyrroli)pentyyli, 2-pyrrolidinyylimetyyli, 3-pyrrolidinyylimetyyli, 2-(2-pyrrolidinyyli)etyyli, 6-(3-pyrrolidi-nyyli)heksyyli, 2-piperidinyylimetyyli, 3-piperidinyylimetyyli, 4-piperidinyylimetyyli, 2-(2-piperidinyyli)etyyli ja 4-(4-piperidi- o h nyyli)butyyli; edelleen R ia R ]a viereinen typpiatomi voivat, kuten myös muun typpiatomin kanssa tai ilman tätä, muodostaa ryhmän, »—V c c jonka kaava on -N_B-R , jossa R° on fenyyliryhmä, C3_10-sykloalkyy- liryhmä tai fenyyli-C1_g-alkyyliryhmä; B on metiiniryhmä tai typpi- 3 7Ö321 atomi; karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-si- dos on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; ja ryhmän, jonka kaa va on R3 / -O-A-CON^ XR4 substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-aseraa; edellyttäen, että kun on C^_g-alkyyliryhmä, silloin R^ ei saa olla Cg^Q-sykloalkyyliryhmä, jonka sykloalkyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi tai kolme hydroksyyliryhmää substituenttina (substituent-teina), C3_^g-sykloalkyyli-C^_g-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, fenyy-li-C^.g-alkyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla yksi, kaksi tai kolme C^_g-alkoksiryhmää substituenttina (substituentteina) eikä C-i _g-alkyyliryhmä.
j. υ Λ
Tunnetaan eräitä karbostyriilijohdannaisia, joilla esiintyy käyttökelpoisia farmakologisia vaikutuksia. Esimerkiksi US-paten-tissa 4 070 470 ja DE-patenttijulkaisussa 2 527 937 kuvataan karbok-sialkoksi- tai aminokarbonyylialkoksisubstituoituja karbostyriile-ja ja indoloneja, joilla on verihiutaleiden kasautumista ehkäisevää vaikutusta; DE-patenttijulkaisussa 2 825 048 kuvataan aminokarbo-nyylialkoksikarbostyriilijohdannaisista, jotka ovat käyttökelpoisia verihiutaleiden kasautumista ja fosfodiesteraasia ehkäisevinä aineina, tulehduksenvastaisina aineina, haavaumia estävinä ja verisuonia laajentavina aineina. Edelleen US-patentissa 3 682 290 kuvataan 1-substituoituja 3,4-dihydrokarbostyriilin johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia kivuntuntoa turruttavina aineina. Näillä alalla aikaisemmin tunnetuilla karbostyriilijohdannaisilla on kuitenkin eräitä sivuvaikutuksia.
Keksinnön kohteena on siten tarjota menetelmä uusien kaavan (1) mukaisten karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joille on vähemmän haitallisia sivuvaikutuksia kuin tunnetuilla yhdisteillä.
Uusilla karbostyriilijohdannaisilla, joilla on yleinen kaava (1), on erinomainen verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus, fosfodiesteraasia ehkäisevä vaikutus, sydänlihaksen kontraktiota lisäävä vaikutus (positiivinen lihasta supistava vaikutus), haavaumia ehkäisevä vaikutus, tulehduksenvastainen vaikutus, verenpainet- 11 76321 ta alentava vaikutus, veren virtausta aivoissa lisäävä vaikutus, verihiutalehyytymää hajoittava vaikutus ja tromboksaani A2:n vastainen vaikutus, ja sen vuoksi se on käyttökelpoinen ennalta ehkäisevänä aineena ja hoitoaineena verisuonitukoksen ja -tulpan, kuten aivohalvauksen, aivosalpauksen, sydänlihassalpauksen yhteydessä; veren virtausta aivoissa parantavana aineena, tulehduksenvastaisena aineena, astmalääkkeenä, sydämentoimintaa ehdistävänä aineena, verenpainetta alentavana aineena on fosfodiesteraasia ehkäisevänä aineena.
Uusien karbostyriilijohdannaisten myrkyllisyys on vähäinen ja erityisesti sydämeen kohdistuvat sivuvaikutukset kuten sydämen lyön-tinopeutta lisäävä vaikutus, sydänverisuonien liikakasvua lisäävä vaikutus, sydänlihkasen toimintahäiriötä aiheuttava vaikutus tai näiden kaltainen vaikutus on hyvin heikko, edellä mainitun höydyllisen farmakologisen vaikutuksen omaavan aineen kyetessä absorboitumaan vereen hyvin ja nopeasti, aineen konsentraatiota veressä voidaan pitää suhteellisen korkeana ja se säilyy suhteellisen pitkän ajan.
Yhdisteissä esiintyvä alkyleeniryhmä on suora- tai sivuket-juinen ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia ja esimerkkejä ovat metylee-niryhmä, etyleeniryhmä, metyylimetyleeniryhmä, trimetyleeniryhmä, 2-metyylitrimetyleeniryhmä, 2,2-dimetyylitrimetyleeniryhmä, tetra-metyleeniryhmä, pentametyleeniryhmä, heksametyleeniryhmä, 2-etyyli-trimetyleeniryhmä, 1-metyylitrimetyleeniryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Alkyyliryhmä on suora- tai sivuketjuinen ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, ja esimerkkejä ovat metyyliryhmä, etyyliryhmä, propyyliryhmä, isopropyyliryhmä, butyyliryhmä, tert-butyyliryhmä, pentyyliryhmä, heksyyliryhmä ja näiden kaltaiset ryhmät. Hydroksi-alkyyliryhmä on suora- tai sivuketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, jossa on substituentteina 1, 2 tai 3 hydroksyyli-ryhmää ja esimerkkejä ovat hydroksimetyyliryhmä, 2-hydroksietyyli-ryhmä, 3-hydroksipropyyliryhmä, 4-hydroksibutyyliryhmä, 2-hydroksi-butyyliryhmä, 3-hydroksibutyyliryhmä, 5-hydroksipentyyliryhmä, 2-hydroksipentyyliryhmä, 3-hydroksipentyyliryhmä, 4-hydroksipentyyli-ryhmä, 6-hydroksiheksyyliryhmä, 2-hydroksiheksyyliryhmä, 3-hydroksi-heksyyliryhmä, 4-hydroksiheksyyliryhmä, 1-metyyli-2-hydroksietyyli-ryhmä, 2-hydroksipropyyliryhmä, 1,1-dimetyyli-2-hydroksietyyliryhmä, 5 76321 1.2- dihydroksietyyliryhmä, 2,2-dihydroksietyyliryhmä, 1,3-dihydrok-sipropyyliryhmä, 2,3-dihydroksipropyyliryhmä, 1,2,3-trihydroksi-propyyliryhmä, 1,4-dihydroksibutyyliryhmä, 2,4-dihydroksibutyyli-ryhmä, 3,4-dihydroksibutyyliryhmä, 1,2-dihydroksibutyyliryhmä, 2,3-dihydroksibutyyliryhmä, 1,3-dihydroksibutyyliryhmä, 2,2-dihydroksibutyyliryhmä , 1,2,3-trihydroksibutyyliryhmä, 2,3,4-trihydroksibu-tyyliryhmä, 2,3-dihydroksipentyyliryhmä, 3,4-dihydroksipentyyliryh-mä, 3,5-dihydroksipentyyliryhmä, 2,3,4-trihydroksipentyyliryhmä, 3,4,5-trihydroksipentyyliryhmä, 2,4,5-trihydroksipentyyliryhmä, 2.3- dihydroksiheksyyliryhmä, 2,5-dihydroksiheksyyliryhmä, 2,6-di-hydroksiheksyyliryhmä, 3,4-dihydroksiheksyyliryhmä, 4,5-dihydroksi-heksyyliryhmä, 4,6-dihydroksiheksyyliryhmä, 5,6-dihydroksiheksyyliryhmä , 2,3,4-trihydroksiheksyyliryhmä, 3,4,5-trihydroksiheksyyliryhmä, 4,5,6-trihydroksiheksyyliryhmä. Termi "heterosyklisen renkaan tähde" tarkoittaa 5- tai 6-jäsenistä heterosyklistä ryhmää, jossa on heteroatomeina typpiatomi, happiatomeja tai rikkiatomeja ja esimerkkejä ovat pyridyyli, furyyli, tetrahydrofuryyli, 2H-pyranyyli, 4H-pyranyyli, 3,4-dihydro-2H-pyranyyli, tetrahydropyranyyli, tie-nyyli, tetrahydrotienyyli, tetrahydrotiopyranyyli, pyrroyyli, pyr-rolidinyyli, piperidinyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Termi "heterosyklisen renkaan tähteellä substituoitu aIkyyliryhmä" tarkoittaa alkyyliryhmää, joka on suora- tai sivuketjuinen ja jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa on 1-6 hiiliatomia, ja jossa on substi-tuenttina (substituentteina) edellä mainittu (mainittuja) hetero-syklinen tähde (heterosyklisiä tähteitä), ja esimerkkejä ovat 3-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, 4-pyridyylimetyyli, 2-(3-py-ridyyli)etyyli, 3-(3-pyridyyli)propyyli, 4-(3-pyridyyli)butyyli, 2,2-dimetyyli-2-(2-pyridyyli)etyyli, 5-(4-pyridyyli)pentyyli, 6 —(4 — pyridyyli)heksyyli, 1,1-dimetyyli-2-(3-pyridyyli)etyyli, 2-furyyli-metyyli, 3-furyylimetyyli, 2-(3-furyyli)etyyli, 4-(2-furyyli)butyyli, 2-tetrahydrofuryylimetyyli, 3-tetrahydrofuryylimetyyli, 2 — (3 — tetrahydrofuryyli)etyyli, 5-(2-tetrahydrofuryyli)pentyyli, 2-2H-pyranyylimetyyli, 3-2H-pyranyylimetyyli, 2-(3-2H-pyranyyli)etyyli, 6-(2-2H-pyranyyli)heksyyli, 2-4H-pyranyylimetyyli, 2-(2-4H-pyranyy-li)etyyli, 2,3,4-dihydro-2H-pyranyylimetyyli, 4-3,4-dihydro-2H-py-ranyylimetyyli , 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyyli)etyyli , 4-(4-3,4-di- 6 76321 hydro-2H-pyranyyli)butyyli, 2-tetrahydropyranyylimetyyli, 2-(2-terahydropyranyyli)etyyli, 3-(4-tetrahydropyranyyli)propyyli, 5-(3-tetrahydropyranyyli)pentyyli, 2-tienyylimetyyli, 2-(2-tienyyli)- 3-tienyy lime tyyli , 4— ( 3— t ienyyli ) butyyli , 2-tetrahydrotie-nyylimetyyli, 3-tetrahydrotienyylimetyyli, 2-(2-tetrahydrotienyy-li)etyyli, 5-(3-tetrahydrotienyyli)pentyyli, 2-tetrahydrotiopyra-nyylimetyyli, 3-tetrahydrotiopyranyylimetyyli, 4-tetrahydrotiopyra-nyylimetyyli, 2-( 2-tetrahydrotiopyranyyli)etyyli , ·+-( 3-tetrahydro-tiopyranyyli)butyyli, 2-pyrroyylimetyyli, 3-pyrroyylimetyyli, 2-(2-pyrroyyli)etyyli , 5-(2-pyrroyyli)pentyyli, 2-pyrrolidinyylimetyyli, 3- pyrrolidinyylimetyyli , 2-(2-pyrrolidinyyli)etyyli , 6-(3-pyrroli-dinyyli)heksyyli, 2-piperidinyylimetyyli, 3-piperidinyylimetyyli, 4- piperinyylimetyyli, 2-(2-piperidinyyli)etyyli , 4-( 4-piperidinyy-li)butyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Fenyylialkyyliryhmä on suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa on subs-tituenttina fenyyliryhmä, ja esimerkkejä ovat bentsyyli, 2-fenyyli-etyyli, 1-fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 1,1-dimetyyli-2-fenyylietyyli, 5-fenyylipentyyli, 6-fenyyliheksyyli, 2-metyyli-3-fenyylipropyyli, tai näiden kaltaiset ryhmät. Alkoksi-alkyyliryhmä on suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa on substituenttina suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkoksiryhmä ja esimerkkejä ovat metoksimetyyli, 2-metok-sietyyli, 3-metoksipropyyli, 4-metoksibutyyli, 5-metoksipentyyli, 6-metoksiheksyyli, l-metyyli-2-metoksietyyli, 2-metoksipropyyli, 1,l-dimetyyli-2-metoksietyyli, etoksimetyyli, 2-etoksietyyli, 3-etoksipropyyli, 4-etoksibutyyli, 5-etoksipentyyli, 6-etoksiheksyy-li, l-metyyli-2-etoksietyyli, 2-etoksipropyyli, 1,l-dimetyyli-2-etoksietyyli, propoksimetyyli, 2-propoksietyyli , 3-propoksipropyyli, 4-propoksibutyyli, 6-propoksiheksyyli, 2-propoksipropyyli, 2-iso-propoksietyyli, 2-butoksietyyli, 3-butoksipropyyli, 4-butoksibu-tyyli, 6-butoksiheksyyli, 2-tert-butoksietyyli, 2-pentyylioksietyy-li, 5-pentyylioksipentyyli, 2-heksyylioksietyyli, 6-heksyylioksi-heksyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Termi "C1_g-alkanoyylioksi-C^.g-alkyyliryhmä" tarkoittaa alkanoyylialkyyliryhmää, jossa on suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa on substituenttina suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkanoyy- 7 76321 liryhmä, ja esimerkkejä ovat 2-formyylioksietyyli, 3-formyylioksi-propyyli, 4-formyylioksibutyyli, 2-formyylioksipropyyli, asetyyli-oksimetyyli, 2-asetyylioksietyyli, 3-asetyylioksipropyyli, 4-ase-tyylioksibutyyli, 5-asetyylioksipentyyli, 6-asetyylioksiheksyyli, 1- metyyli-2-asetyylioksietyyli, 2-asetyylioksipropyyli, 1,1-di-metyyli-2-asetyylioksietyyli, 2-propionyylioksietyyli, 3-propionyy-lioksipropyyli , <4-propionyylioksibutyyli , 5-propionyylioksipentyyli , 6-propionyylioksiheksyyli, 2-propionyylioksipropyyli, 2-butyryyli- 2- butyryylioksipropyyli, 2-isobutyryylioksietyyli, 4-isobutyryyli-oksibutyyli, 2-pentanoyylioksietyyli, 5-pentanoyylioksipentyyli, 2- tert-butyylikarbonyylioksietyyli, 2-heksanoyylioksietyyli, 6-hek-sanoyylioksiheksyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Termi "bentsoyyli-oksi-C-£_g-alkyyliryhmä" tarkoittaa bentsoyylioksialkyyliryhmää, jossa on suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkyyliryhmä, jossa on substituenttina bentsoyylioksiryhmä, ja esimerkkejä ovat bent-soyylioksimetyyli, 2-bentsoyylioksietyyli, 3-bentsoyylioksipropyyli, 4-bentsoyylioksibutyyli, 5-bentsoyylioksipentyyli, 6-bentsoyylioksi-heksyyli, 1-metyyli-2-bentsoyylioksietyyli, 2-bentsoyylioksipropyyli, 1,l-dimetyyli-2-bentsoyylioksietyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Termi "Cg^Q-sykloalkyyliryhmä, jossa on substituenttina (substituentteina) ainakin yksi hydroksiryhmä" tarkoittaa sykloal-kyyliryhmää, jossa on 3-10 hiiliatomia, ja jonka sykloalkyylirenkaas-sa on substituentteina yksi, kaksi tai kolme hydroksyyliryhmää, ja esimerkkejä ovat syklopropyyli, syklobutyyli, 2-hydroksisyklobutyy-li, 3-hydroksisyklobutyyli, syklopentyyli, 2-hydroksisyklopentyyli, 3- hydroksisyklopentyyli, sykloheksyyli, 2-hydroksisykloheksyyli, 3-hydroksisykloheksyyli, ä-hydroksisykloheksyyli, 3,ä-dihydroksi-sykloheksyyli, 3,4,5-trihydroksisykloheksyyli, sykloheptyyli, 2-hydroksisykloheptyyli, 3-hydroksisykloheptyyli, 4-hydroksisyklohep-tyyli, syklo-oktyyli, 2-hydroksisyklo-oktyyli, 3-hydroksisyklo-oktyyli, ä-hydroksisyklo-oktyyli, 5-hydroksisyklo-oktyyli, syklo-nonanyyli, 2-hydroksisyklononanyyli, 3-hydroksisyklononanyyli, ä-hydroksisyklononanyyli, syklodekanyyli, 2-hydroksisyklodekanyyli, ä-hydroksisyklodekanyyli ja näiden kaltaiset ryhmät. Termi sykloalkyyli-C-^_0-alkyyliryhmä" tarkoittaa sykloalkyylialkyyliryh-mää, jossa on suora- tai sivuketjuinen 1-6 hiiliatominen alkyyli- p 76321 ryhmä, jossa on substituenttina 3-10-hiiliatominen sykloalkyyli-ryhmä ja esimerkkejä ovat syklopropyylimetyyli, 4-sykloheksyyli-butyyli, 2-syklopentyylietyyli, sykloheksyylimetyyli, 2-syklopen-tyylipropyyli, 3-sykloheksyylipropyyli, syklopentyylimetyyli, 2-sykloheksyylietyyli, 2-sykloheksyylipropyyli, 2-sykloheptyylietyy-li, 3-syklobutyylipropyyli, 1,l-dimetyyli-2-sykloheksyylietyyli, 1- metyyli-2-syklopentyylietyyli, 2-syklo-oktyylietyyli, syklonona-nyylimetyyli, 2-syklodekanyylietyyli, 5-sykloheksyylipentyyli, 6-sykloheksyyliheksyyli tai näiden kaltaiset ryhmät. Termi "fenyyli-C1_g-alkyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla substitutenttina ainakin yksi pieni alkoksiryhmä", tarkoittaa 1-6 hiiliatomista alkyyliryhmää, jossa on substituenttina fenyyliryhmä ja edelleen mainitussa fenyyliryhmässä voi olla substituentteina yksi, kaksi tai kolme 1-6 hiiliatomista alkoksiryhmää, esimerkkeinä mainituista alkoksiryhmistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butok-si, tert-butoksi, pentyylioksi, heksyylioksi tai näiden kaltaiset ryhmät. Esimerkkejä mainituista fenyyli-C^_g-alkyyliryhmistä ovat bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 1-fenyylietyyli, 3-fenyylipropyyli, 4-fenyylibutyyli, 1,1-dimetyyli-2-fenyylietyyli, 2-metyyli-3-fenyylipropyyli, 5-fenyylipentyyli, 6-fenyyliheksyyli, 2-metoksibentsyyli, 3-metoksibentsyyli, 4-metoksibentsyyli, 3,4-dimetoksibentsyyli, 3,4,5-trimetoksibentsyyli, 2-(2-metoksifenyyli)etyyli, 2-(3-metoksi-fenyyli)etyyli, 2-(4-metoksifenyyli)etyyli, 2-(3,4-dimetoksifenyy-li)etyyli, 2-(3,4-dietoksifenyyli)etyyli, 2-(3,4-di-isopropoksi- fenyyli)etyyli, 2-(3,4-dibutoksifenyyli)etyyli, 1-(3,4-dimetoksi-fenyyli)etyyli , 2-(3,4,5-trimetoksifenyyli)etyyli, 3-(3,4-dimetoksii enyyli)propyyli, 4-(3,4-dimetoksifenyyli)butyyli, 6-(3,4-dimet-oksifenyyli)heksyyli, 1,l-dimetyyli-2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli, 2- (2,5-dimetoksifenyyli)etyyli tai näiden kaltaiset ryhmät.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uuden kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdannaisen ja se suolan valmistamiseksi on tunnusomaista , että a) karboksialkoksikarbostyriilijohdannaisen, jolla on yleinen kaava (2) 9 76321
O-A-COOH
Vr^i . II (2) jossa karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty; A on edellä määritelty; ja kaava -O-A-COOH mukaisen ryhmän substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema, tai yleisen kaavan (2) mukaisen karboksialkoksikarbostyrii-lijohdannaisen, jonka karboksiryhmä on aktivoitu, annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava (3) HN^ (3) ^ R4 jossa R3 ja R4 ovat edellä määriteltyjä, tai yleisen kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoitu, tai b) karbostyriilijohdannaisen, jolla on yleinen kaava (8)
OH
. Il (8) jossa karbostyriilirungon 3- tai ä-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty, ja hydroksyyliryhmän substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema, annetaan reagoida alkaani-amidijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (9) R3 X'-A-CON^ (9) R4 jossa R3, R4 ja A ovat edellä määriteltyjä, ja Xr on halogeeniato-mi , alkaanisulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aral-kyylisulfonyylioksiryhmä, emäksisen yhdisteen läsnäollessa, tai c) pelkistetään karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (11), ίο 7 6 3 21 ^ r3 Q-M-CON^ \ xr4 l[ (11) jossa karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty; R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä; M on tyydyttämätön C2_g-alkyleeniryhmä; ja ryhmän, jolla on kaava .R3 -O-M-CON·^ , XR4 substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema.
Menetelmät esitetään seuraavin reaktioprosessikaavoin. Reaktioprosessikaava 1 /r3 0-A-C00H O-A-CONn^ (2) (3) (1)
Reaktioprosessikaavan I esittämä menetelmä on menetelmä, jota käytettäessä yleisen kaavan (2) esittämä karboksialkoksikarbostyrii-lijohdannainen reagoi yleisen kaavan (3) esittämän amiinin kanssa tavallisen amidisidoksen muodostumisreaktion mukaisesti. Keksinnössä käytetty yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste voidaan korvata yhdisteellä, jossa karboksiryhmät ovat aktivoituja. Sovellettaessa käytännössä tämän keksinnön yhteydessä amidisidoksen muodostamisreak-tiota, voidaan mukavasti käyttää tunnettuja amidisidoksen muodostu-misreaktion olosuhteita. Mainitun reaktion suorittamiseksi käyttökelpoisia ovat esim. menetelmät: a) sekahappoanhydridimenetelmä, jolloin alkyylihalogeeni-karboksyylihapon annetaan reagoida karboksyylihapon (2) kanssa, jolloin muodostuu sekahappoanhydridiä ja jälkimmäisen annetaan rea- n 76321 goida edelleen amiinin (3) kanssa; b) aktiiviesterimenetelmä, jolloin karboksyylihappo (2) muutetaan aktiiviseksi esteriksi kuten p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksimeripihkahappoimidoesteriksi, 1-hydroksibentsotriatsolies-teriksi tai näiden kaltaiseksi esteriksi ja sen jälkeen aktiivisen esterin annetaan reagoida amiinin (3) kanssa; c) karbodi-imidimenetelmä, jolloin amiinin (3) annetaan reagoida karboksyylihapon (2) kanssa aktivoivan aineen kuten disyklo-heksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin tai näiden kaltaisen aineen läsnäollessa kondensoitumisreaktion suorittamiseksi; d) muut menetelmät, jolloin karboksyylihappo (2) muutetaan dehydratointiaineen kuten etikkahappoanhydridin avulla karboksyyli-happoanhydridiksi ja sen jälkeen näin muodostetun karboksyylihappo-anhydridin annetaan reagoida amiinin (3) kanssa; suurta painetta ja korkeata lämpötilaa käyttäen suoritettava menetelmä, jolloin amiinin (3) annetaan reagoida karboksyylihapon (2) ja pienimolekyylisen alkoholin esterin kanssa korkeassa paineessa ja korkeassa lämpötilassa; menetelmä, jossa amiinin (3) annetaan reagoida karboksyylihapon (2) happohalogenidin, nimittäin karboksyylihappohalogenidin kanssa. Näistä menetelmistä ensisijaisin menetelmä on sekahappo-anhydridimenetelmä. Sekahappoanhydridimenetelmässä käytettävä al-kyylihalogeenikarboksyylihappo voi olla esimerkiksi metyylikloori-formiaatti, metyylibromiformiaatti, etyyliklooriformiaatti, etyyli-bromiformiaatti, isobutyyliklooriformiaatti tai näiden kaltainen yhdiste. Sekahappoanhydridiä voidaan saada tavallisen Schötten-Baumann-reaktion avulla, ja tämän aineen annetaan, tavallisesti eristämättä reagoida amiinin (3) kanssa, jolloin saadaan kaavan (1) mukaista yhdistettä. Schötten-Baumann-reaktio suoritetaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Sellaista emäksistä yhdistettä voidaan käyttää yleisesti Schötten-Baumann-reaktioissa ja sellaisena voi olla esimerkiksi orgaaninen emäs kuten trietyyliamiini, trimetyyliamii-ni, pyridiini, dimetyylianiliini, N-metyylimorfoliini, 1,5-diatsa-bisykloZÄ·, 3 , Q7noneeni-5 (DBN), 1,5-diatsabisykloZTB , k , Cl7undekeeni-5 (DBU), 1,4-diatsabisykloZ^,2,£7oktaani (DABCO) tai näiden kaltainen aine; tai epäorgaaninen emäs kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, natriumvetykarbonaatti ja näiden kai- 12 76321 täiset aineet. Mainittu reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa alueella -20 - 100°C, lähinnä 0-50°C, 5 minuutin - 10 tunnin, lähinnä 5 minuutin - 2 tunnin kuluessa. Saadun sekahappo-anhydridin ja amiinin (3) välinen reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -20 - 150°C, lähinnä 10-50°C, 5 minuutin - 10 tunnin, lähinnä 5 minuutin - 5 tunnin aikana. Sekahappoanhydridimene-telmä suoritetaan tavallisesti liuottimessa. Sekahappoanhydridi-menetelmässä voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaista liuotinta, esimerkiksi halogenoituja hiilivetyjä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania tai näiden kaltaista liuotinta; aromaattisia hiilivetyjä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tai näiden kaltaista liuotinta; eettereitä kuten dietyylieetteriä, tetrahydro-furaania, dimetoksietaania tai näiden kaltaista eetteriä; estereitä kuten metyyliasetaattia, etyyliasetaattia tai näiden kaltaista esteriä, aproottisia polaarisia liuottimia kuten N,N-dimetyyliform-amidia, dimetyylisulfoksidia, heksametyylifosforihappotriamidia tai näiden kaltaista liuotinta. Tässä menetelmässä karboksyylihappoa (2), alkyylihalogeenikarboksyylihappoa ja amiinia (3) käytetään tavallisesti toisiinsa nähden ekvimoolisuhteessa, mutta alkyyliha-logeenikarboksyylihappoa ja amiinia (3) voidaan käyttää mooleina 1-1,5 kertaa enemmän kuin karboksyylihappoa (2).
Edellä esitetyssä reaktiokaavassa 1 karboksyylihappo (2) on tunnettu yhdiste, ja amiini (3) on joko tunnettu yhdiste tai uusi yhdiste. Amiinia (3) voidaan saada helposti menetelmällä, jota esittää seuraava reaktioprosessikaava 2 tai reaktioprosessikaava 3. Reaktioprosessikaava 2 R3 .R3
HN ' + R4X -> HfU
Ni \R, (4) (5) (3)
Reaktioprosessikaava 3 H . R3 + RdX --» HN ^ ^ R4 R4 (6) (7) (3) joissa R3 ja R4 ovat aikaisemmin määriteltyjä, ja X on halogeeni- atomi .
13 76321
Reaktioprosessikaavan 2 mukaisesti yleisen kaavan (3) esittämää amiinia voidaan saada helposti antamalla tunnetun yleisen kaavan (4) mukaisen amiinin reagoida tunnetun yleisen kaavan (5) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Reaktioprosessikaavan 3 mukaisesti yleisen kaavan (3) esittämää amiinia voidaan valmistaa antamalla tunnetun yleisen kaavan (6) mukaisen amiinin reagoida tunnetun yleisen kaavan (7) mukaisen halogeeniyhdisteen kanssa emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Nämä reaktiot suoritetaan käyttämällä halogeenivedyn poistoaineena emäksistä yhdistettä. Mainitussa reaktiossa käytettävä emäksinen yhdiste voidaan valita hyvin erilaisista tunnetuista emäksisistä yhdisteistä, mukaan luettuina epäorgaaniset emäkset kuten natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi, natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumvety-karbonaatti, kaliumvetykarbonaatti, hopeakarbonaatti tai näiden kaltaiset yhdisteet; alkalimetallit kuten natrium, kalium tai näiden kaltaiset alkalimetallit; alkoholaatit kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti tai näiden kaltaiset alkoholaatit; ja orgaaniset emäkset kuten trietyyliamiini, pyridiini, N,N-dimetyylianiliini tai näiden kaltaiset aineet. Edellä esitetty reaktio voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Tässä reaktiossa käytettävä liuotin voi olla mikä tahansa tavanomainen neutraali liuotin, jolla ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeinä sellaisesta liuottimesta ovat alkoholit kuten metanoli, etanoli, propano-li, butanoli, etyleeniglykoli tai näiden kaltainen liuotin; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, monoglyme, diglyme tai näiden kaltaiset eetterit; ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni, tai näiden kaltaiset ketonit; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltaiset hiilivedyt; esterit kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti tai näiden kaltaiset esterit; ja aproottiset polaariset liuottimet kuten N,N-dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifos-forihappotriamidi. Mainitut reaktiot on edullista suoritaa metalli-jodidin kuten natriumjodidin tai kaliumjodidin läsnäollessa. Edellä mainitussa menetelmässä käytettävien halogeeniyhdisteen (5) tai (7) 14 76321 ja amiinin (4) tai (6) määrien suhde ei ole spesifisesti rajoitettua ja voidaan valita sopivaksi avarissa rajoissa, ja liuottimen poissaollessa jälkimmäistä voidaan käyttää edellisen määrään nähden suurin ylimäärin, mutta tavallisesti on toivottavaa, että jälkimmäistä käytetään edellisen moolimäärään nähden ekvimoolimäärin - 5-kertaisin moolimäärin, lähinnä ekvimoolimäärin - kaksinkertaisin moolimäärin. Reaktiolämpötilankaan suhteen ei aseteta mitään erityisiä rajoituksia, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa välillä huoneen lämpötila - 200°C, lähinnä 50-160°C. Reaktioaika on tavallisesti 1-30 tuntia, lähinnä 5-15 tuntia.
Kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös reak-tioprosessikaavan 4 mukaisella menetelmällä.
Reaktioprosessikaava 4 R3
O-A-COIK
* \1 r" ' \f ] + X'-A-CON^ -} |[ ] (8) (9) (!)
Reaktioprosessikaavan 4 mukaisesti kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleisen kaavan (8) esittämän hydr-oksikarbostyriilijohdannaisen reagoida yleisen kaavan (9) esittämän alkaaniamidijohdannaisen kanssa emäksisen yhdisteen läsnäollessa.
Suoritettaessa reaktioprosessikaavan 4 mukaista reaktiota voidaan käyttää reaktioprosessikaavan 2 tai 3 yhteydessä käytettyjä reaktio-olosuhteita. Esimerkkeinä yleisessä kaavassa (9) esitetyn X':n vastineista voidaan mainita substituoitu tai substituoimaton aryylisulfonyylioksiryhmä kuten fenyylisulfonyylioksi-, p-tolueeni-sulfonyylioksi-, o-tolueenisulfonyylioksi-, 4-nitrofenyylisulfonyylioksi- , 4-metoksifenyylisulfonyylioksi-, 3-kloorifenyylisulfonyy-lioksi-, o(- tai /3 -naftyylisulfonyylioksiryhmä tai näiden kaltaiset ryhmät; substituoitu tai substituoimaton aralkyylisulfonyyli-oksiryhmä, kuten bentsyylisulfonyylioksi-, 2-fenyylietyylisulfo-nyylioksi-, 4-fenyylibutyylisulfonyylioksi-, 4-metyylibentsyylisul-fonyylioksi-, 2-metyylibentsyylisulfonyylioksi-, 4-nitrobentsyyli- 15 76321 sulfonyylioksi-, 4-metoksibentsyylisulfonyylioksi-, 3-klooribents-yylisulfonyylioksi-, «λ-naftyylimetyylisulfonyylioksi-, β-naftyyli-metyylisulfonyylioksiryhmä tai näiden kaltaiset ryhmät.
Lähtöaineena käytettävä yleisen kaavan (8) esittämä hydroksi-karbostyriiliyhdiste on tunnettu yhdiste, ja toisena lähtöaineena käytettävä yleisen kaavan (9) esittämä alkaaniamidiyhdiste on tunnettu tai uusi yhdiste. Yleisen kaavan (9) esittämää alkaaniamidi-yhdistettä voidaan valmistaa helposti menetelmällä, joka on esitetty seuraavassa reaktioprosessikaavassa 5.
Reaktioprosessikaava 5 R3 R3 X' -A-C00H + HN ^ -> X’-A-CON^
R4 V
(10) (3) (9) jossa R3, R4, A ja X' ovat edellä määriteltyjä. Täten yleisen kaavan (9) esittämää alkaaniamidiyhdistettä voidaan saada antamalla yleisen kaavan (10) esittämän yhdisteen reagoida yleisen kaavan (3) esittämän amiinin kanssa tavallisen amidisidoksen muodostumisreak-tion mukaisesti. Mainittua amidisidoksen muodostamisreaktiota suoritettaessa voidaan soveltaa myös reaktioprosessikaavan 1 yhteydessä käytettyjä reaktio-olosuhteita.
Keksinnön mukaisesti valmistettavista yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joiden karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien kohdalla on hiili-hiili-kaksoissidos, voivat esiintyä molemmissa laktaami-laktiimi-muodoissa £Xla) ja (lb£7, kuten seuraavassa reaktioprosessikaavassa 6 on esitetty.
Reaktioprosessikaava 6 R ^ o-a-conC"r3 o-a-con/
\ \ V
COo * H (la) R3 (Ib) jossa R3, R4, A ja kaavan -0-A-C0Nv mukaisen ryhmän substituent™ R4 tiasema ovat aikaisemmin määriteltyjä· i6 76321
Uusiin kaavan (1) mukaisiin yhdisteisiin kuuluva yhdiste (le), jossa karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on yksinkertainen sidos, ja yhdiste (la) voidaan muuttaa toisikseen pelkistämällä ja poistamalla vetyä, kuten seuraavassa reaktiopro-sessikaavassa 7 on esitetty.
Reaktioprosessikaava 7 R3 R3 O-A-CON ^ O-A-CON^ \ Vedyn poisto 3- ja \ λ H-asemista .
^ 3- ja 4-asemien pel-, , . pistys (le) y Ύ (la)
3 4 /R
jossa R , R , A ja kaavan -O-A-CON,. mukaisen ryhmän substi- tuenttiasema ovat aikaisemmin määriteltyjä.
Edelleen kaavan (1) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa myös reaktioprosessikaavan 8 mukaisella menetelmällä seuraavasti:
Reaktioprosessikaava 8 R3 R3
O-M-CON^ O-A-CON
\ \ XR“ > hn (11) (1) Täten reaktioprosessikaavan 8 menetelmän mukaisesti yhdistettä (1) voidaan valmistaa pelkistämällä yleisen kaavan (11) esittämää karbostyriilijohdannaista.
Yhdisteiden (11) pelkistystä suoritettaessa voidaan soveltaa olosuhteita, joita on käytetty tavanomaisessa tyydyttämättömän al-kaaniyhdisteen pelkistyksessä, jolloin saadaan vastaavaa tyydytettyä alkaaniyhdistettä. Mainituista olosuhteista edullisesti voidaan käyttäää erityisesti katalyyttisissä pelkistyksissä käytettäviä olosuhteita. Katalyyttinen pelkistys voidaan suorittaa käyttämällä katalyyttiä tavalliseen tapaan hydraamalla yhdistettä (11) sopivas- 17 76321 sa liuottimessa. Esimerkkeinä katalyyteistä voidaan mainita katalyytit, joita tavallisesti käytetään renkaan hydrausreaktiossa, esimerkkeinä platinakatalyytit kuten platinamusta, platinaoksidi, kolloidaalinen platina tai näiden kaltainen platina; palladiumka-talyytit kuten palladiummusta, palladiumhiili, kolloidaalinen palladium tai näiden kaltainen palladium; rodium-katalyytit kuten as-bestitäytteinen rodium, rodiumaluminiumoksidi tai näiden kaltainen katalyytti; rutenium-katalyytit; nikkeli-katalyytit kuten Raney-nikkeli, nikkelioksidi, tai näiden kaltainen katalyytti; koboltti-katalyytti. Esimerkkeinä mainitussa pelkistyksessä käytettävistä liuottimista voidaan mainita pienimolekyyliset alkoholit kuten me-tanoli, etanoli, isopropanoli tai näiden kaltaiset liuottimet; vesi; etikkahappo; asetaattien esterit, etyleeniglykoli; eetterit kuten tetrahydrofuraani, dioksaani tai näiden kaltaiset eetterit; syklo-alkaanit kuten sykloheksaani, syklopentaani tai näiden kaltaiset sykloalkaanit. Mainittu pelkistys voidaan suorittaa vetykaasuvirras-sa paineen alaisena tai ilmakehän paineessa, lähinnä se suoritetaan ilmakehän paineessa. Pelkistys voidaan tavallisesti suorittaa huoneen lämpötilan ja noin 100°C:n välillä, lähinnä huoneen lämpötilan ja noin 50°C:n välillä, ja yleensä pelkistys päättyy noin 1-10 tunnin kuluessa.
Edellä mainituissa reaktioprosessikaavan 8 mukaisissa pelkis-tysolosuhteissa on sattunut, että eräät R^:na ja R^inä määritellyistä ryhmistä ja karbostyriilirungon 3- ja ä-asemien välinen hiili-hiili-kaksoissidos on voinut jossain määrin pelkistyä.
Reaktioprosessikaavassa 8 lähtöaineina käytettävät yleisen kaavan (11) mukaiset yhdisteet ovat uusia yhdisteitä ja niitä voidaan valmistaa reaktioprosessikaavan 9 mukaisella menetelmällä seuraavasti : 76321 18
OH
'&GX
R3 (8) + X'-M-CON^ R3 ^^.( 12) R4 O-M-CON^
O-M-COOH
HN^ (3) (13) O h jossa R , R , M, X' ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiilisidos ovat aikaisemmin määriteltyjä; kaavan /r3 -O-M-CON^ XR4 mukaisen ryhmän substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema ja kaavan -O-M-COOH mukaisen substituentin asema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema.
Reaktioprosessikaavan 9 kaavan (8) mukaisen hydroksikarbosty-riilin ja yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu reaktioprosessikaavan 4 yhteydessä, ja reaktioprosessikaavan 9 yleisen kaavan (13) mukaisen yhdisteen ja kaavan (3) mukaisen amiinin välinen reaktio voidaan suorittaa vastaavasti samanlaisella menetelmällä kuin reaktio reaktioprosessikaavassa 1. Tällöin yleisen kaavan (12) mukaista yhdistettä voidaan valmistaa helposti antamalla yleisen kaavan (14) mukaisen yhdisteen X'-M-COOH (14) 19 76321 jossa X' ja M ovat aikaisemmin määriteltyjä, reagoida yleisen kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa samanlaisen menetelmän mukaisesti kuin reaktioprosessikaavassa 5.
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä yleisen kaavan (le) mukaista esterijohdannaista voidaan valmistaa yleisen kaavan (Id) mukaisesta hydroksijohdannaisesta reaktioprosessikaavan 10 mukaisella menetelmällä seuraavasti.
Reaktioprosessikaava 10 ^R5 R6 O-A-CON \ c n δ ρλμ \ \ (RbC0)?0 tai O-A-CON.
\ R c \ ^ n 4
\ RbC0X tai \ R
r6cooh_^ pVN
(Id) (le) jossa R^, A, karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hii-lis-sidos ovat määriteltyjä; Rb on C^_g-alkyyliryhmä, jossa on subs-tituenttina hydroksyyliryhmä; R on Cj^g-alkanoyylioksi-C^.g-alkyy-liryhmä tai bentsoyylioksi-C^_g-alkyyliryhmä; X on halogeeniatomi; ^R5 ^ R6 kaavojen -0-A-C0N. ja -0-A-C0Nv mukaisten ryhmien substi- R4 tuenttiasemat ovat vastaavasti samat kuin asemat, jotka on määritel- /r3 ty aikaisemmin kaavan -O-A-CON. mukaisen ryhmän osalta.
V
Täten, reaktioprosessikaavan 10 mukaisesti, reaktio esteri-johdannaisen (le) valmistamiseksi hydroksijohdannaisesta (Id) voidaan suorittaa tavallista esterinmuodostusreaktiota käyttäen. Esteri johdannaista (le) voidaan valmistaa antamalla hydroksijohdan-naisen (Id) reagoida kaavan RDC00H mukaisen karboksyylihapon kanssa tai yhdisteen kanssa, jonka karboksyyliryhmä on reaktiokykyinen, esimerkiksi karboksyylihappoanhydridin (R CO^O, karboksyylihappo-halogenidin RbC0X (jossa X on halogeeniatomi) kanssa.
Käytettäessä asylointiaineena karboksyylihappoanhydri-diä (RbC0)20 tai karboksyylihappohalogenidia RbC0X, tämän 20 76321 reaktion olosuhteina voidaan hyvin käyttää tavallisen Schötten-Baumann-reaktion olosuhteita. Reaktio suoritetaan liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Tässä reaktiossa liuottimena voidaan käyttää liuottimia, joita tavallisestikin käytetään Schötten-Baumann-reaktion yhteydessä. Esimerkkeinä niistä voidaan mainita halogenoidut hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi tai näiden kaltaiset liuottimet; ketonit kuten asetoni, metyylietyyliketoni tai näiden kaltaiset ketonit; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani tai näiden kaltaiset eetterit; rasvahapot kuten etikkahappo, propionihappo tai näiden kaltaiset hapot; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai näiden kaltaiset hiilivedyt; aproottinen polaarinen liuotin kuten dimetyyliformamidi, heksametyleenifosforitriamidi, asetonitriili tai näiden kaltainen liuotin. Tätä reaktiota suoritettaessa läsnä voi olla myös epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten natriumase-taattia, kaliumkarbonaattia, natriumvetykarbonaattia; orgaanista emäksistä yhdistettä kuten trietyyliamiinia, pyridiiniä, N-me-tyylimorfoliinia, 4-dimetyyliaminopyridiiniä, diatsabisyklounde-keeni-7:ää (DBU) tai näiden kaltaista yhdistettä; ja protoni-happoa kuten p-tolueenisulfonihappoa, rikkihappoa tai näiden kaltaista happoa; Lewis-happoa kuten aluminiumkloridia, booritri-fluoridia, sinkkikloridia tai näiden kaltaista yhdistettä.
Tässä reaktiossa hydroksidiyhdisteen (Id) määrän ja karboksyylihappoanhydridi- tai karboksyylihappohalogenidimäärän suhde voi olla sellainen, että jälkimmäistä on mooleina 1-5 kertaa edellistä enemmän, lähinnä jälkimmäistä on mooleina ekvi-moolimäärä - kaksinkertainen moolimäärä. Reaktiolämpötilalle ei aseteta mitään tiettyjä rajoja, mutta tavallisesti reaktio suoritetaan lämpötilan ollessa välillä -10° - 100°C, lähinnä 0° - 50°C. Reaktioajan pituus riippuu lähtöainetyypistä ja reaktio-olosuhteista, ja tavallisesti reaktio on tapahtunut loppuun noin 10 minuutin - 10 tunnin kuluessa.
Käytettäessä asylointiaineena karboksyylihappoa, yleisesti voidaan käyttää myös tavallisesti hydroksiyhdisteen ja karbok-syylihapon välisessä dehydrataatioreaktiossa käytettäviä reaktio-olosuhteita.
76321 21 Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti katalyytin läsnäollessa. Katalyyttinä voidaan käyttää tavallisessa esteröinnissä käytettäviä katalyyttejä. Tyypillisinä esimerkkeinä näistä voidaan mainita epäorgaaniset hapot kuten kloorivetykaasu, väkevä rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, booritrifluoridi, perkloorihappo tai näiden kaltaiset hapot; orgaaniset hapot kuten trifluorietikkahappo, trifluorimetaanisulfonihappo, naftaleeni-sulfonihappo, p-tolueenisulfonihappo , bentseenisulfonihappo, etaanisulfonihappo tai näiden kaltaiset hapot; tionyylikloridi, asetonidimetyyliasetaali tai näiden kaltaiset aineet. Tässä reaktiossa voidaan käyttää katalyyttinä edelleen myös hapanta ionin-vaihtohartsia. Tässä reaktiossa käytettävien katalyyttinen määrä voi olla tavanomainen määrä eikä se ole minkään erikoisra-joituksen kohteena. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimetta tai liuottimen läsnäollessa. Käytettävänä liuottimena voi olla mikä tahansa liuotin, jota voidaan edullisesti käyttää tavallisesti esteröintireaktiossa. Esimerkkeinä näistä voidaan mainita aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni tai näiden kaltaiset liuottimet; halogenoidut hiilivedyt kuten di-kloorimetaani, dikloorietaani, kloroformi, hiilitetrakloridi tai näiden kaltaiset liuottimet; eetterit kuten dietyylieetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, etyleeniglykolimonometyylieetteri tai näiden kaltaiset liuottimet. Hydroksijohdannaisen (Id) määrän ja karboksyylihapon määrän suhde voidaan valita avarissa rajoissa, ja tavallisesti jälkimmäistä käytetään edelliseen verrattuna ekvimoolimäärin - viisin kertaisin moolimäärin. Tämän keksinnön yhteydessä halutun tuotteen saantoa voidaan edelleen lisätä poistamalla reaktiossa muodostunut vesi käyttämällä kuivaus-ainetta kuten vedetöntä kalsiumkloridia, vedetöntä kuparisul-faattia, vedetöntä kalsiumsulfaattia, fosforipentoksidia tai näiden kaltaista ainetta.
Tässä reaktiossa reaktiolämpötila ei ole minkään erityisen rajoituksen kohteena, mutta reaktio suoritetaan tavallisesti lämpötilan ollessa välillä -20° - 200°C, lähinnä 0° - 150°C. Reaktioajan pituus riippuu lähtöainetyypistä ja reaktio-olosuhteista, ja tavallisesti reaktio on tapahtunut loppuun noin 10 minuutin - 20 tunnin kuluessa.
22 763 2 1
Yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joissa on hapan ryhmä, voivat muodostaa helposti suoloja farmaseuttisesti hyväksyttävien emäksisten yhdisteiden kanssa, jollaisia emäksisiä yhdisteitä ovat esimerkiksi metallihydroksidit kuten natriumhydr-oksidi, kaliumhydroksidi, kalsiumhydroksidi, aluminiumhydroksidi jne.; alkalimetallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, kalium-etylaatti, jne.; yleisen kaavan (1) mukaisista yhdisteistä yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, voivat muodostaa helposti suoloja tavallisten farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, joita ovat epäorgaaniset hapot kuten rikkihappo, typpihappo, kloorivety-happo, bromivetyhappo, jne.
Näin saadut uudet kaavan (1) mukaiset yhdisteet voidaan eristää ja puhdistaa helposti tavanomaisin eristysmenetelmin kuten saos-tamalla, uuttamalla, kiteyttämällä uudelleen, kromatografioimalla kolonnissa ja preparatiivisen ohutkerroskromatografioinnin avulla.
Yhdisteitä voidaan antaa joko sellaisinaan tai yhdistettyinä tavanomaiseen farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan niin eläimille kuin ihmisille. Annosyksikkömuodoille ei ole asetettu mitään erityisiä rajoituksia ja yhdisteitä voidaan käyttää missä tahansa halutussa yksikkömuodossa. Sopivia annosyksikkömuotoja ovat sellaiset suun kautta annettavat muodot kuten tabletit, kapselit, rakeet ja liuokset ym.; ja patenteraaliset antomuodot kuten ruiskeet. Annettava aktiivisen aineosan annostus ei ole minkään erityisen rajoituksen kohteena ja valinta on mahdollista avarissa rajoissa, mutta halutun farmakologisen vaikutuksen saamiseksi on suositeltavaa, että annos valitaan rajoissa 0,06 - 10 mg kehon painon kiloa kohden päivässä. On myös suotavaa, että antomuotojen kukin annosyksikkö sisältää 1 - 500 mg aktiivista aineosaa.
Uusista yhdisteistä voidaan muodostaa haluttuja suun kautta annettavia valmisteita kuten tabletteja, kapseleita, liuoksia, jne., yleisen menetelmän mukaisesti. Tablettien valmistamiseksi yhdiste sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteainekantajän kuten gelatiinin, tärkkelyksen, laktoosin, magnesiumstearaatin, talkin, arabikumin tai näiden kaltaisen aineen kanssa ja muokataan tableteiksi. Kapseleita voidaan saada sekoittamalla yhdiste neutraalin, farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan tai laimentimen kanssa ja täyttämällä seos jäykkiin gelatiinikapseleihin tai pehmeisiin kap- 23 76321 seleihin. Siirappeja tai eliksiirejä voidaan valmistaa sekoittamalla yhdiste makeutusaineen kuten sakkaroosin, antiseptisten aineiden kuten metyyli- ja propyyliparabeenien, väriaineen, laimennus- ja/tai muiden sopivien lisäaineiden kanssa.
Parenteraalisia valmisteitakin voidaan saada yleisen menetelmän mukaisella tavalla. Tässä tapauksessa kaavan (1) mukainen yhdiste liuotetaan steriloituun nestemäiseen väliaineeseen. Ensisijainen väliaine on vesi tai suolaliuos. Nestemäisiä valmisteita, joilla on halutut läpinäkyvyys-, stabilisuus- ja parenteraaliseen käyttöön soveltuvuus-ominaisuudet, voidaan saada liuottamalla noin 1 - 500 mg aktiivista aineosaa polyetyleeniglykolin, jonka molekyy-lipaino on 200 - 5000 ja joka liukenee sekä veteen että orgaanisiin liuottimiin, liuokseen. On toivottavaa, että sellaiset nestemäiset valmisteet sisältävät liukastavaa ainetta kuten natriumkarboksi-metyyliselluloosaa, metyyliselluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia, polyvinyylialkoholia tai näiden kaltaista ainetta. Mainitut nestemäiset valmisteet voivat sisältää myös bakteerimyrkkyä ja sieni-myrkkyä kuten bentsyylialkoholia, fenolia tai timerosalia ja, tarvittaessa, isotoniseksi tekevää ainetta kuten sakkaroosia tai nat-riumkloridia, paikallispuudutusainetta, stabilisaattoria, puskuria jne.. Stabilisuuden lisävarmennukseksi parenteraaliset seokset voidaan pakastaa täytön jälkeen ja vesi poistaa tunnettua lyofili-sointimenetelmällä. Pakkaskuivattu jauhe voidaan palauttaa normaaliin käyttömuotoon juuri ennen käyttämistään.
Kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä suoritettujen farmakologisten kokeiden tulokset on esitetty seuraavassa.
Farmakologinen koe 1
Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus mitataan käyttämällä AG-II Aggregometer-laitetta (valmistaja Bryston Manufacturing Co.) . Kokeessa käytetty verinäyte on 1/9-seoksena (tilavuuksina) natriumsitraattia ja kaniineista koottua kokoverta. Mainittua näytettä sentrifugoidaan 10 minuuttia nopeudella 1000 kierr./min. verihiutalerikkaan plasman saamiseksi (PRP). Näin saatu PRP erotetaan, ja jäljelle jäänyttä verinäytettä sentrifugoidaan 24 7 6 3 21 edelleen 15 minuuttia nopeudella 3000 kierr./min. verihiutale- köyhän plasman saamiseksi (PPP).
PRP:ssä olevien verihiutaleiden lukumäärä lasketaan Brecher-
Clonkite-menetelmällä, ja PRP laimennetaan PPPrllä PRP-näytteen valmistamiseksi, jossa verihiutalekonsentraatio on 300 000/mm , adenos i in idifosfaat j 1 Iri (ADP) indusoitua ka sautumiskoetta varten.
Kollageenilla indusoitua kasautumiskoetta varten valmistetaan myös 3 PRP-näyte, jossa verihiutalekonsentraatio on 45U000/mm .
0,6 millilitra mainittua PRP-näytettä lisätään 0,01 ml:aan liuosta, jossa olevan koeyhdisteen konsentraatio on edeltäkäsin määritetty, ja seos pannaan minuutiksi 37°C:n termostaattiin. Sitten seokseen lisätään 0,07 ml ADP- tai kollageeni!iuosta. Määritetään tämän seoksen transmittanssi ja transmittanssin muutos tallennetaan käyttämällä aggregometriä sekoittimen nopeuden ollessa 1100 kierr./ min. Tässä kokeessa ADP- tai kollageeniliuoksen valmistamiseen käytetään Auren Beronal-puskuria (pH 7,35). ADP-liuoksen konsentraatiok-si säädetään 7,5 x 10 M, ja kollageenitiuos valmistetaan trituroi-malla 100 mg kollageenia 5 ml:n kanssa mainittua puskuria ja sakan päällä olevaa osaa käytetään kollageeni-indusoijana. Kontrollina ADP:llä indusoidussa kasautumiskokeessa ja vastaavasti kollageenilla indusoidussa kasautumiskokeessa käytetään asetyylisalisyylihappoa. Verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus määritetään ehkäi-syprosenttina kontrollikokeiden kasautumismäärän suhteen. Kasautumisen määrä lasketaan seuraavasta kaavasta: c - a
Kasautumisen määrä = —- x 100 b - a jossa a: PRP:n transmittanssi b: PRP:n transmittanssi, joka sisältää koeyhdistettä ja kasautumisen indusoijaa c: PPP:n transmittanssi
Kokeiltujen yhdisteiden tehokkuus ehkäistä kollageenilla indusoitua kaniinin verihiutaleiden kasautumista on esitetty taulukossa 1 ja tehokkuus ADP:llä indusoitua kasautumista vastaan on esitetty taulukossa 2. Kokeillut yhdisteet ovat seuraavat.
25 7632 1
Tutkitut yhdisteet Tämän keksinnön yhdisteet (numerot 1-23 ja numerot 70-73)
No._, 1. 6- {3-IN- ( 2 -hydroksietyyl i) -N-sykloheksyyliaminokarbonyy li7 -propoks i)·karbostyriili 2. 6-{3-lN -etyyli-N-(3-pyridyylimetyyli)aminokarbonyyliamino7-propoksi} karbostyriili 3. 6- {3-lN-etyyli-N-(2-pyridyyli)aminokarbonyyli7-propoksijr karbostyriili 4. 6-£3-ZJl-metyyli-N-(2-furyylimetyyli)aminokarbonyyli7-propoksi}karbostyriili 5 . 6- {’3-ZB-metyyli-N-( 2-t ienyylimetyyli)aminokarbonyyli7 - propokskarbostyriili 6 . 6-£*3-lN-metyyli-N-( 2-tetrahydropyranyylimetyyli) - aminokarbonyyli7 propoksi^karbostyriili 7 . 6- {4-ZJl-C 2-hydroks ibutyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- aminokarbonyyli7butoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 8 . 6-«(4-lN-( 4-hydroksibutyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- aminokarbonyyli7 butoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili g, 6-£4-lN-(2-hydroksibutyyli)-N-syklo-oktyyliamino- karbonyyli7butoksi3rkarbost yriili 10. 6- <3 -lN-(2-bentsoyylioksietyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyy 1 i7propoks i^karbo styri i1i 11. 6-{*4-lN-( 2-hydroksietyyli)-N-fenyyliamino-karbonyy li7butoksi^> -3,4-dihydrokarbostyriili 12 . 6-{4-lN-butyyli-N-( 2-tetrahydropyranyylimetyyli) - aminokarbonyyli7butoksi7·-3 , 4-dihydrokarbostyriili 13 . 6-£4-lN-( 2-hydroksietyyli)-N-( 2-tetrahydropyranyylimetyyli) - aminokarbonyyl17butoksij -3,4-dihydrokarbostyriili 14. 6-13-(4-fenyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)propoksi7-karbostyriili 15. 6-13-(4-bentsyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)propoksi7- 3,4-dihydrokarbostyriili 16. 6-13-(4-fenyyli-l-piperidyylikarbonyyli)propoksi7-karbostyriili 26 763 2 1 17. 6- Z.3- ( 4-fenyyli-1 -piperatsinyy 1 ikarbonyyli )propoks i.7 - 3.4- dihydrokarbostyriili 18 . 6-773-( 4-sykloheksyyli-1-piperatsinyyl ikarbonyyl i )propoks17- 3.4- dihydrokarbostyriili 19 . 6 — *£3 — ΖΓΜ— ( 2-hydroksietyyli ) -N- ( 3-hydroks i sykloheksyyl i)- aminokarbonyyli/propoksi]karbostyriili 20. 6-«[ 4- ZJj- ( 2-hydroksietyyli) - N- ( ft-3,4-dimetoksifenetyyli)-aminokarbonyyli7butoksi]karbostyriili 21. 6-{4(3-asetyylioksipropyyli)-N-(2-tetrahydropyranyyli-metyyli)aminokarbonyyli7butoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili 22 . 6-{*4-ZN-( 2-hydroksietyyli )-N-bentsyyliaminokarbonyylij'- butoksij -3,4-dihydrokarbostyriili 2 3 . 6 —·£4 — ZTl— ( 2-metoksietyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7- butoksi^karbostyriili /0. 6-{3-ZN-(4-hydroksibutyyli)-N-sykloheksyylimetyyliaminokarbo- nyy117propoks -3,4-dihydrokarbostyri i1i 71. 6-{4-ZU-( 5-propionyylioksipentyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- aminokarbonyyliJbutoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 7 2 . 6-·|" 4 - ZTl- ( 2-hydroksipropyyl i ) -N-sykloheksyyl iaminokarbonyyl i_7- butoksi]-3,4-dihydrokarbostyriili 73 . 5-{ 3- ZlJ- ( 2-hydroksietyyli )-N-sykloheksyyl iaminokarbonyyli7- propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili Tunnetut yhdisteet (vertailuyhdisteet) numerot 24-69
No.________ 24 . 6-{3-7N-metyyli-N-( 2-metyylisykloheksyyl i )aminokarbonyyliJ- propoksi]karbostyriili 2 b . 6-{ 3- Z.Ti-metyyli-N- ( 4-hydroksisykloheksyyl. i )aminokarbonyyliJ- propoksij karbostyriili 26. 6-{3-ZN-metyyli-N-(4-asetyy1ioksisykloheksyyli)aminokarbo- nyylUpropoksi] karbostyriili 27 . 6-{ 3-Z"N-metyyli-N-( 2-3 ' ,4 ,-dimetoksifenyylietyyli)aminokarbo- nyylUpropoksi^karbostyriili 2 8 . 6-Z~3 — (N-sykloheksyyli-N-bentsyyliaminokarbonyyli)propoksi7- karbostyriili 29. S-kloori-6-^3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoksi7karbostyriili 3 0. 6-{3-Zitf-sykloheksyyli-N-( 2- kloorisykloheksyyli)aminokarbo- nyyli7propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili 27 7 6 3 21 31. 6-£2-hydroksi-3- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)-propoks 17 karbostyriili 3 2 . 6-73- (N-metyy 1 i-N-syk] oheksyyliaminokarbonyyli)-2-metyyli- propoks17karbostyriili 3 3. 8-hydroksi-5-73-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli) -propoks17- 3 , 4-dihydrokarbostyriili 3 U . 6-^" 3- 7^-bent syy 1 i-N - ( 2 - 3 * , 4'-d imet ok sifenyylietyyli)amino- karbonyyll7propoksi j- 3,4-dihydrokarbostyriili 3 5 . 6,8-dikloori-5-£3- (N-etyylianiliinokarbonyyli )propoks17- 3 ,4-dihydrokarbostyriili 36 . 6 — ΖΓ3 — (N-sykloheksyyl iaminokarbonyy 1 i )propoks i7karbostyrii J i 37 . 6-73-(N-al1yyli-N-sykloheksyyl iaminokarbonyyl i )propoksi7- 3 , 4-dihydrokarbos tyri Hi 3 8. 6- 73- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7- 3 , 4-dihydrokarbostyriili 3 9 . 6-73- (N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli ) propoksi7- karbostyriili 4 0 . 6- £3- (N- syki oheksyylianil iinokarbonyyli ) propoks!7karbosty- riili 41. 6-73-(N ,N-disykloheksyyl iaminokarbonyyl i )propoks 17-3, 4-dihydro-karbostyriili 42. 6-73-(aniil inikarbonyyli)propoksi7 - 3,4-dihydrokarbostyriili 4 3 . 6-73-N-etyylianiliinokarbonyyli)propoksi7karbostyriili 44. 6-73 - (o,o-dikloorianiliinokarbonyyli)propoksi7 3,4-dihydrokarbostyriili 45 . 6-74-(N-butyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)butoks17- 3 ,4-dihydrokarbostyriili 45. 5-£3-(N-metyyli-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli)propoksi7-3 , 4-dihydrokarbostyriili 47. 6-73-(N,N-difenyyliaminokarbonyyli)propoksi7-3,4-dihydro- karbostyriili 4 8 . 6-( 1 -etoksikarbonyylietoksi)-3 , 4-dihydrokarbostyriili 49. 6-(l-etoksikarbonyylietoksi)karbostyriili 6 0. l-metyyli-6-(1-etoks ikarbonyylietoksi)- 3,4-dihydrokarbosty riil i 81. 7-(1-etoksikarbonyylietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 82. 6-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 5 3. 6-(1-amyylioks ikarbonyylietoks i)-3,4-dihydrokarbostyriili 76321 28 54 . 6- (l-isopropoksikarbonyylietoksDkarbostyriili 55. 5-(3-etoksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 56. 6-(3-amyylioks ikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 57. 6-(3-etoksikarbonyylipropoksi)karbostyriili 58. 6-(6-etoksikarbonyyliheksyylioksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 59. 6-(6-karboksiheksyylioksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 60. 8-(1-etoksikarbonyy1ietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 61. 6-(1-metyyli-l-karboksietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6 2. 6-(3-karboksipropoksi)karbostyriili 6 3. 6-(3-sykloheksyyylioksikarbonyylipropoksi)-3,4-dihydrokarbo- s tyri.ili 6 4. 6-(N-isopropyyliaminokarbonyy1ietoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 6 5. 6-(morfoii inokarbonyy1imetoks i)-3,4-dihydrokarbostyri i1i 66. 5-(N,N-dimetyyliaminokarbonyylimetoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili 67 . l-etyyli-5-Z."3-(N-bentsyyliaminokarbonyyli)propoksi7-3,4- dihydrokarbostyriili 6 8 . 6- Z3- (N-propyyl iaminokarbonyyli) - 2-metyylipropoksi.7-3,4- dibydrokarbostyriili 69. Aspiriini 76321 29
Taulukko 1
Karbostyriili-johdannaisten ehkäisevä VfikYtus kollageenilla indusoituun kaniinin verihiutaleiden kasautumiseen
Koeyh- diste Koeyhdisteliuoksen konsentraatio
No. ___ 10-4 1O"5 10~° 10~7 moolia moolia moolia moolia 1 100 100 100 60,1 2 100 32 7,2 3 100 100 14 4 92,5 35,9 4,0 5 85,7 30,7
Kaavan (1) 6 100 48, 1 3,3 mukaiset yh--------———~—~ disteet 7 100 100 13 ,3 8 100 100 10,2 9 100 100 100 43,2 10 100 100 100 5o,7 11 100 100 33,9 jatkuu 30 76321
Taulukko 1 (jatk.) 12 100 100 10 3 13 100 81, 7 5,2 14 100 100 31,o 15 100 98, 8 24,6 16 100 40,3 7,7 17- 100 37 ,8 3 ,4 18 100 45 ,6 15 ,2 19 100 95 ,3 47 ,5 20 100 82 ,6 29 ,2 21 100 82 ,9 34 ,2 22 100 49 ,2 16 ,1 23 100 100 90,5 67,0 24 - % 100,0% 100,0% 21,1% 25 - 100,0 89,7 26 90,8 84,8 61,9 27 82,9 46,5 19,2 28 - 91,8 88,4 30,6
Tunnetut 1 10°’° 1 53'3 I 12’3~ - («^taUuyh- 30 | 1 89’9 1 5°·3 disteet) 31 35,5 86,8 2,9 32 ICO ,0 100,0 100,0 11,2 33 91,8 29,3 34 88,1 75,8 28,1 35 82,6 65,2 33,.8 36 87,5 45,3 23,3 37 02,4 42,3 15,7 J atkuu 31 76321
Taulukko 1 (jatk.) 38 94 ,0 [ 92,6 34,1 39 - | 90,5 90,2 57,0 40 91,5 I 53,3 16,7 | 41 87,5 595 4 50,0 4 2 9 3,8 | 17,4 | 43 91,3 76,3 | 43,2 44 | 95,1 27,6 | 45 85,6 78,5 28,7 46 76,5 | 58,7 I 13,5
47 I 82,7 I 43,5 I 15,5 I
Tunnetut ^8 ·/1 20 2 yhdisteet , (vertailuyhdis- l,9 67 12 -6 teet) -- 50 36 - 0 ' ; 51 I 2 I - I 8 52 92 33 3 53 33 3 0 54 I 55 I 25 I 3 55 I 90 I 8 I 5 56 48 22 6 57 100 86 18
53 31 13 j 6 I
59 15 14 2 _ - — — . .1 .....— — — .... - 60 5 I 2 61 5 3 0 - 62 28 15 0 j 63 12 8 0 J atkuu 76321 32
Taulukko 1 (jatk.) 64 | 17 - 0 _I__ 65 5 0 0 - 6b 27 13 0 67 7 0 0 - 63 12 5 0 69 65 9 7
Taulukko 2
Karbostyriilij ohdannaisten ehkäisevä vaikutus ADPjllä indusoituun kaniinin verihiutaleiden kasautumiseen
Koeyh- Koeyhdisteliuoksen konsentraatio diste. _
No* . -u -5 -6 -7 10 4 10 5 10 10 1 moolia moolia moolia moolia . -........ . I _____ i. d·-..-——.^· . - * - - - ' · 1 100 86 | _ ___!_ 2 100 Ö 2 7,2 3 100 | 31 10 4 . 85,7 | 13,7 - | „ 5 100 54,7 7,1
Kaavan (1) mu- _____ kaiset yhdxs- g 75 2'), 6 14,7 teet _1__ 7 100 64,3 13,6 8 100 72,1 12,2 9 100 84,9 40, 1 5,6 _1_ 10 100 80,7 42,6 7,1 I----- jatkuu 33 76321
Taulukko 2 (jatk.) 11 100 49,5 22,4 12 100 '40,2 8,3 13 | 100 30,1 | 5,3 | 14 | 100 87,7 | 15,7 | 15. I 100 100 25,3 | 16 100 27,9 4,9 17 100 25,1 4,3 18 100 42,1 7,0 19 100 63, 2 12,0
20 100 7 3, 2 28, 8 I
21 100 60,6 13,6 | 22 I 100 63,2 28,8 23 | 100 100 | 91,9 40,4 24 100 ,0% 73,0% I 42,4% | l,3% 25 | - 90,3 | 54,3 |
26 | '91,5 75,0 I 20,3 I
27 | 70,4 16,1 6,9 |
Tunnetut yhdis- 28 - 90,7 61,2 13,9 teet ---:- (vertailuyh- 29 87,2 5,4 disteet) ‘---:- 30 j 89 ,8 82,9 38,.4 31 | 91,7 41,1 | - | 32 | 92,3 70,4 | 5,8 j 33 | 53,9 18,4 - | 34 87,5 | 12,5 16,9 | 35 71,7 | 33,8 12,7 | 36 I 39 6 j 24 8 18 o jatkuu 3“ 76321
Taulukko 2 (ηatk.) 37 4l ,3 I 25,7 15,1 ....... - - — j . _ _ . -. . _ _ 38 88 ,3 26, 8 10,8 | 39 - I 91 ,7 62 ,1 I 32,3
iJO 82,5 I 38 ,7 12,3 I
41 36, Ί 37,5 12,6
4 2 2 4,6 j 16,2 - I
43 82,5 I 31,7 I 13,5 | 44 36,8 5, 3 I - j -
Tunnetut 4 5 71,5 32,7 10,5 - yhdisteet ^ ~~ ; (vertailuyhdis- 46 73»6 26,1 8,7 te )--;- 47 4 3,2 22 , 3 1 3,4 43 57 25 5 49 36 54 -6 ' 50 36 j 0 j 51 -18 - 14 I - 52 100 97 10 53 100 79 20 54 74 33 7 55 65 18 2 56 82 53 I 0 57 100 90 25 53 I 37 15 I 10 - 59 13 8 j 7 60 3 - 11 61 10 5 3 62 5223 5 jatkuu 35 7 632 1
Taulukko 2 (jatk.) 63 28 16 7 64 18 13 | 7 65 13 6 0 | - 66 22 17 8 j 67 14 6 0 | - 68 32 17 I 9 69 7 [ 0 | - | - 36 7 6 3 2 1
Farmakologinen koe 2
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin vastainen tukkeava vaikutus mitattiin aktiivisuusmittausmenetelmä1lä, jota on selostettu artikkeleissa "Biochimica et Biophysica Acta" 429 (1976) s. 485-495 ja "Biochemical Medicine" 10 (1974) s. 301-311.
Tällöin syklisen AMP-fosfodiesteraasin vastaisen tukkeavan vaikutuksen määrittämiseksi 10 ml liuosta, jota oli saatu lisäämällä 1 mmoli MgC^:^ 50 mmooliin tris-kloorivetyhappopuskuria, jonka pH oli 7,4, lisättiin verihiutaleiden joukkoon, jotka oli saatu sentri-fugoimalla edelleen edellä mainittua kaniinin PRP:tä 10 minuutin ajan nopeudella 3000 kierr./min., ja suspendoituneet verihiutaleet jauhettiin Teflon-survin-tyyppisessä homogenisaattorissa. Tämän jälkeen seurasi kaksi pakastus- ja sulatuskäsittelyä ja 300 sekunnin murentaminen 200 watin ultraääniaalloilla. Sen jälkeen kun oli vielä sentrifugoitu 60 minuuttia 100 000 g:tä käyttäen, pintakerros koottiin käytettäväksi raakana entsyymiliuoksena.
10 ml tätä raakaa puskuriliuosta lisättiin DEAE-selluloosakolon-niin, 1,5 x 20 cm, joka oli aikaisemmin puskuroitu 50 mmoolilla tris-asetaattipuskuria (pH 6,0), minkä jälkeen seurasi pesu ja eluointi 30 ml:11a 50 mmolaarista tris-asetaattipuskuria, ja tämä puskuriliuos eluoitiin linaarista gradienttieluointia käyttäen 0-0,5 moolilla natriumasetaatti-tris-asetaattipuskuria (eluaatin kokonaismäärä oli 300 ml). Virtausnopeus oli 0,5 ml/min., ja koottiin 5 ml:n fraktioita. Näin työskennellen saatiin fraktiota, jonka aktiivisuus on alhainen, vähemmän kuin 2 nmoolia/ml/min, syklisen AMP-substraattikonsentraation ollessa korkea (100 yumoolia), ja jonka aktiivisuus on yhä korkea, yli 100 pmoolia/ml/min., syklisen AMP-substraatt ikonsentraation ollessa alhainen (0,4 ^moolia). Tätä fraktiota käytettiin syklisenä AMP-fosfodiesteraasina.
0,1 ml kunkin koeyhdisteen määrätyn konsentraation omaavaa vesiliuosta sekoitettiin 40 mmoolin kanssa tris-kloorivetyhappopuskuria (pH 8,0, sisälsi 50 yug naudan seerumialbumiinia ja 4 mmoolia MgCl?:a), jossa oli aikaisemmin määritetty määrä, 1,0 yumoolia syklistä AMP:tä (tritium-syklinen AMP), ja substraattiliuoksena käytettiin 0,2 ml tätä seosliuosta.
37 7 6 3 21
Mainittuun substraattiliuokseen lisättiin 0,2 ml edellä valmistettua, edeltäkäsin määritetyn konsentraation omaavaa syklistä AMP-fosfodiesteraasia ja seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa 20 minuuttia, jolloin valmisteesta tritium-syklinen AMP muodostui tritium- 5'-AMP:tä.
Reaktiosysteemi upotettiin sitten 2 minuutiksi kiehuvaan veteen reaktion lopettamiseksi, ja sitten tämä reaktioliuos jäähdytettiin jäävedessä ja muodostetun tritium-5'-AMP:n muuttamiseksi tritium-adenosiiniksi, liuokseen lisättiin 0,05 ml (1 mg/ml) käärmeen myrkkyä 5'-nukleotidaasina ja seoksen annettiin reagoida 30°C:ssa 10 minuutin ajan. Koko tämä reaktioliuosmäärä lisättiin sitten katio-ninvaihtajahartsiin (AG 500 W x 4, 200-400 mesh, valmistaja Bio-Rad Co., kolonnin koko: 0,5 x 1,5 cm), ja vain muodostuneen tritium-anodesiinin annettiin keräytyä yhteen, pestiin 6 ml :11a tislattua vettä ja eluoitiin 1,5 ml:11a 3-norm. ammoniakin vesiliuosta. Koko eluaattimäärään lisättiin 10 ml triton-tolueeni-tyyppistä skintil-laattoria ja muodostunut tritium-adenosiini määritettiin nestetuike-laskimella fosfodiesteraasiaktiivisuuden määrittämiseksi.
Tällä tavalla määritettiin vastaavien koeyhdistekonsentraatioi-den fosfodiesteraasiaktivointiarvo (Vs), ja fosfodiesteraasitukkeu-ma-arvo (!) määritettiin aktivointiarvon (Vs) ja kontrolliarvon (Vc) (saatu vedestä, jossa ei ollut mitään koeyhdistettä) perusteella seuraavan kaavan avulla:
Fosfodiesteraasi- = ~ Vs x ^qq tukkeuma-arvo (%) yc
Kontrollina käytettiin tunnettua l-metyyli-3-isobutyyliksantii-nia. Tulokset on esitetty taulukossa 3.
38 7632 1
Taulukko 3
Yhdisteet IC5Q (moolia) 1 1, 5 x 10-7 3 4 ,0 x 10~7 U 6,0 x 10'7 -3
Kaavan (1) 3 5,2x10 mukaiset -- yhdisteet -8 10 1,2 x 10
- R
12 2,5 x 10 14 5,2 x 10“3 15 4,0 x 10-3 26 6,6x10"
Tunnetut 39 1,6x10 yhdisteet ________:_ l-metyyli-3- _γ isobutyyli- 5,4 x 10 ksantiini 39 7 632 1
Farmakologinen koe 3
Uusien karbostyriilijohdannaisten positiiviset inotrooppiset vaikutukset tutkittiin menetelmällä, jota ovat selostaneet M. Endoh ja K. Hashimoto artikkelissa American Journal of Physiology 218 ( 1970) J5 s. 1459-14-63 seuraavasti: Täysikasvuiset sekarotuiset koirat, naaraita tai koiraita, joiden painot olivat välillä 8-12 kg, nukutettiin antamalla niille Na-pentobarbitaalilla laskimonsisäisesti 30 mg/kg. Sen jälkeen kun toisena laskimon sisäisenä annoksena oli annettu natriumhepariinia 1000 yu/kg, kokeessa käytetyt koirat tapettiin ottamalla niistä w ri Koiran sydän leikattiin irti ja upotettiin heti Locke'n liuokseen, minkä jälkeen valtimon nystylihas leikattiin irti sydänkammioiden väliseinän kanssa. Väliseinävaltimo eristettiin huolellisesti ja kanyloitiin polyetyleenikanyylillä ja sidottiin langalla. Välisei-nävaltimot, jotka olivat yhteydessä muualle kuin valtimonystylihakseen, sidottiin langalla. Sen jälkeen Na-pentabarbitaalilla (30 mg/kg, laskimoruiske) nukutettiin verenluovuttajina toimivat täysikasvuiset sekarotuiset koirat, joiden painot olivat välillä 18 -27 kg, ja käsittelyä jatkettiin antamalla niille laskimonsisäisesti natriumhepariinia (1000 yu/kg). Valtimon nystylihas perfusoitiin vä-liseinävaltimon kautta, joka oli kanyloitu polyetyleenikanyylillä, verellä, joka oli johdettu luovuttajakoiran yhteisestä päävaltimos-ta Peristaari-pumpun avulla. Perfuusiopaine pidettiin vakiona arvossa 100 mmHg. Sitten lihas stimuloitiin sähköisesti elektronisella stimulaattorilla kaksinapaisten elektrodien avulla, jotka olivat yhteydessä kammioiden väliseinän kanssa. Ärsytysvoimakkuus oli 2 X (vaikutuksen ilmaantumisen minimiarvo), taajuus 2 Hz, pulssin kesto 2 msek.
Kehittynyt isometrinen supistuminen mitattiin voimasiirto-muuntimen välityksellä. Veren virtauksen määrä sepelvaltimoissa mitattiin määrittämällä väliseinävaltimoon johdetun verivirran määrä sähkömagneettisen virtausmittarin avulla. Kaikki arvot tallennettiin piirturilla.
Kokeiltavaa yhdistettä sisältävää liuosta ruiskutettiin väliseinävaltimoon kumiletkun läpi, joka oli yhdistetty lähelle poly-etyleenikanyylin sivukanavaa, määrin 10-30 yul.
41
Taulukko , 7*321 i
Kokeiltu Annostus 'Inotrooppisen yhdiste (nmoolia) vaikutuksen li- (näyte no.) sääntyminen (%) 3 8, 2 1-- 30 54,5 10 10 4-- 100 62,5 30 38,7 8 -- 100 39,4 10 38,9 2-- 30 94,3 10 2,7 17--.- 30 51,4 42 76321
Farmakologinen koe 4
Lisäävä vaikutus veren virtaamiseen aivoissa mitattiin menetelmällä, jota on kuvattu artikkelissa Journal of Surgical Resarch 8 (1968) 10, sivuilla 475-481. Tällöin sekarotuinen koira (uros, kehon paino 12-20 kg) kiinnitettiin vatsalleen (paikalleen) ja nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (20 ml/kg) ja sille annettiin pakkohengityksenä ilmaa hengitystiheyden pitämiseksi arvossa 20 kertaa/min. Sitten paljastettiin kallo ja pintaluu poistettiin laskimo-ontelon paljastamiseksi käyttämällä hiontalaitetta ja kanyloi-dusta laskimosta otettiin laskimoverta. Laskimoverivirtauksen määrä mitattiin käyttämällä sähkömagneettista verenvirtausmittaria ja sitten mitattiin, käyttämällä mittauksessa tippalaskijaa, veritip-pojen lukumäärä 10 sekuntia kohden. Veren virtausta aivoissa lisäävä vaikutus lasketitin vertaamalla veripisaroiden lukumäärää 30 sekunnin aikana lisäyksen huipun kohdalla ennen kokeiltavan yhdisteen antoa ja sen jälkeen. Kukin kokeiltava yhdiste liuotettiin dimetyy-1iformamidiin ja laimennettiin fysiologisella suolaliuoksella ja annettiin kanyylin kautta, joka oli kiinnitetty syvään reisilaski-moon.
Vertailuyhdisteenä käytettiin papaveriinia.
Saadut tulokset on esitetty taulukossa 5.
43 76321
Taulukko 5
Lisäävä vaiku-
Tutkitui yhdisteet Annostus tus veren vir- ( ug/kg) taamiseen aivoissa (%) 1 100 , 89,8 4 300 64,2 5 100 43,5 7 300 80,2
Kaavan (1) 9 100 85,3 mukaiset___ yhdisteet 12 300 73,5 13. 30 98,9 14 100 51,6 16 100 63,2 17 100 34,4
Papaveriini 1 000 86,0 76321
Farmakologinen koe 5
Yhdisteiden verenpainetta alentava vaikutus mitattiin määrittämällä koe-eläinten verenpaineen maksimiarvo Tail-cuff-menetelmän mukaisesti.
Käytetyt koe-eläimet olivat kahta seuraavaa tyyppiä.
1) Gold-blatt-tyyppisiä, renoprival-hypertension-rottia (RHR). Wistar-rotuiset urosrotat, joiden kehonpaino oli 160-180 g, nukutettiin eetterillä ja vasemmanpuoleinen munuaisvaltimo tukittiin hopeapinteellä siten , että sisäläpimitaksi tuli 0,2 mm, kun taas oikeanpuoleinen munuaisvaltimo pidettiin operoimatta sellaisenaan. Neljän (H) viikon kuluttua leikkauksesta erotettiin rotat, joiden maksimiverenpaine oli yli 150 mmHg ja niitä käytettiin koe-eläiminä, joita pidettiin ravinnotta yön ajan.
2) Deoksikortikosteroniasetaatti (DOCA)/suolaliuoksella liikapaineisiksi saatettuja rottia (DHR)
Wistar-rotuiset urosrotat, joiden kehonpaino oli 150-170 g, nukutettiin eetterillä ja vasemmanpuoleinen munuainen poistettiin kuorimalla. Viikon (1) kuluttua leikkauksesta ihonalaisesti ruiskutettiin kerran viikossa 10 mg/kg DOCA:ta, ja juomavetenä annettiin 1-prosenttista NaCl:n vesiliuosta. Viiden (5) viikon kuluttua leikkauksesta erotettiin rotat, joiden maksimiverenpaine oli yli 150 mmHg, ja niitä käytettiin koe-eläiminä, joita pidettiin ravinnotta yön ajan.
Kutakin kokeiltavaa yhdistettä annettiin suun kautta ja verenpaine mitattiin ennen antoa ja 1, 2, 4, 6 ja 8 tuntia annon jälkeen. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 6. Verenpaine mitattiin käyttämällä piirturia (Rectihoriz type 8S, San-ei Instrument) ja Electrosthygmomanometer PE-300-laitetta (Macro Bio-systems, Houston, Tex).
45 7 6 3 2 1 bO LPl 00 jr; (\j 03 ^ vo rvi cn ^rv) in m r* r* CD r> r\ r\ CD r· r r
£ OO m (—I CO CO rH VQ in UO
+1 +l +l +l +l +I Ή »I +l +1
C\l c o σν OO voo -cr— CM
r\ r* f\ fy λ-γ' c\ vo vo <M -=r m oj m σν m (H on t'— o t~- σι t" c-> o -J o CJ O ’—1 '—i cm ’—* '—* f—* '—cm cm C, ti •d § S* c δ s a) 5 > w •1h
Ph P4 P< pi P4 Pi Pi Pi Pi « Ä F mm ix; m in in mm mm
>· Pi O pi n Pi Q Pi Ω « Q
rti +-> -μ
Q
co pi
EH
en m in m m m. men jj =¾ Π3 •71 £
M M O
O P -n Μ H nj ___ __:—-— -------——— m
•H
Ί3 03 X/ 5§ ω g
Π Ai CD O OO OO OO OO H
to \ moo mm mm mm mm Ti
Q M
H v6 +l o ___________> μ p • mi a: ^ to • a) o m P2; rHiH cn on t\i oj co co t>-n- μ CD t—l I—I I—I I—I Pi) μ μ a) · ^
•h co -μ m ·Η >, μ TJ :r0 342 H
1,6 7 6321 CVl UT\ C- * o c\.
'—· rH
•H
£ +1 +i g S 0° y
-μ mo * L
Λ *> crs ru
00 rH CTs r\J
OJ I S
1 1 £ <d ----- +j in in oj c\j p
- - vo - co co in - rC
I—I O rv O rr O p <—{ rH OJ (—j VO CO 03 r-H j-[
O
+ 1 +1 Ή -ft -H -f-l +1 +1 < (*) -H o -=r oo rHcoint— Ä O. b r' r> r* * r. ^
(i n in μ- co — ολ m H
—7 ^ m ro I m oj I (>"1 q uo 1 I ' 1 11 1 § ti +7 5________q OJ 03 rH ^ •'Oj o - o in in co - vo ^
LO r\ r CO r\ c« o -CT ^ C
nJ rd in m -h μ- in c·— vo rH oo $ •h <u +1 H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ^ ‘g -p -3- VO OJ-^T (M 03 COOJ O m T-) Λ r\ n r\ r>. »h r- r· r> co ^ cvi ο— -croj rooj o vo c- αν § ^ mm r-n-y i nr γΗγη tji cnrd
g δ il li I II I -d -H
g i I 1 I a--------§ 5
§ q .* E
53 O nr vo M
« S •'in vo - m· cr\ vn m vo m qnd d? <g vo - - ~ -- -- - ~ o q I—I vo cr\ (—i m 03 in σν 03 m > d rd H -H .
•H d ω _Π +i +i +i +t +i +i +i -ri +i +i q q -m p ίο iO id vo oo -r o oj mo- 3 T*^ t\ ** r\ rn «3 »s r r r>rv | 1 oo oj rH nr — o rH r-ι moo -22 OJ nr rH nr I m rH OJ OJ I .Π 3
Il II I II I E ·Η d ω -P ^ ---------------— § -
CO
§ z
00- o b P
r·. «h. Pj *s -ΓΓ rH O O O O £ W
-TT rH - nT -- -- -- Wd) 1— I I—I VO rH vOCT\ 0303 P- — • H +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 -rl (:ld 1 ϋ n S o o rH oj co ο ο oi Lfv in !>) --5 r< Τ' €\ r» r\ r\ rvr. r>r\ r— vo ο -π μ- ro mo in οι
rH oj -r -n m I \o oj oj i\j I
II II I II I
L+7 p . 76321
Farmakologinen koe 6 Akuuttisen myrkyllisyyden koe
Koeyhdisteitä annettiin hiirille suun kautta ja määritettiin yhdisteiden LD^Q-arvo (mg/kg). Tulokset on esitetty alla taulukossa 7.
Taulukko 7 LDj-q (mg/kg)
Koeyhdiste 7 77~. : J Uroshiin
Anto suun kautta 1 > 1000 2 > 1000 3 > 1000 4 > 1000
Kaavan (1) 5 > 1000 mukaiset yhdisteet 6 > 1000 7 > 1000 8 > 1000 9 > 1000 10 > 1000 jatkuu 48 76321
Taulukko 7 (jatkoa) 11 > 1000 12 > 1000 13 > 1.000 14 > 1000 15 > 1000 16 > 1000 17 > 1000 18 > 1000 19 > 1000 20 > 1000 21 > 1000 22 > 1000 23 > 1000 4 9 76321
Farmakologinen koe 7 (Koe sydämen pulssitiheyttä lisäävän vaikutuksen toteamiseksi) Wistar-rotuisia urosrottia, joiden kehonpaino oli 180-230 g, pidettiin ravinnotta 24 tuntia, oskillograafille taltioitiin toisesta induktiovaiheesta saadut elektrokardiogrammit (EKG). Sydämen pulssinopeus laskettiin elektrokardiogrammeista tarkkailemalla niitä useaan kertaan 10 sekunnin ajan. Sydämen pulssinopeuden osoittauduttua vakaaksi rottien rauhoituttua, niille annettiin suun kautta 30 mg/kg kutakin kokeiltavaa yhdistettä suspension muodossa, johon oli lisätty arabikumia, suspension määrän ollessa 5 ml/kg.
Kun annosta oli kulunut 60 minuuttia, mitattiin sydämen pulssinu-peus ja laskettiin sydämen pulssinopeutta lisäävä vaikutus. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 8. Tavallisen Wistar-rotuisen uros-rotan keskimääräinen sydämen pulssinopeus on noin 320 sykäystä/mi-nuutti.
Taulukko 8
Tutkittu yhdiste Sydämen pulssinopeutta lisäävä (Näyte No.) vaikutus (sykäystä/min. )_ 0-koe (kokeiltua yhdistettä ei käytetty) +0
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet 1 42 6 40 14 32
Tunnettu yhdiste 39 104
Hakija on lisäksi suorittanut vertailukokeita uusien kaavan I mukaisen yhdisteiden ja FI-patenttijulkaisun 781 811 esimerkeissä 24, 28 ja 39 kuvattujen yhdisteiden sekä FI-patenttijulkaisun 59 246 esimerkeissä 52 ja 57 kuvattujen yhdisteiden välillä. Kokeet esitetään seuraavassa.
50 76321
Farmakologinen koe 8
Yhdisteiden verihiutaleiden kasautumista ehkäisevä vaikutus tutkittiin farmakologisessa kokeessa 1 kuvatulla menetelmällä, mutta käyttäen ihmisverta kaniinin veren sijasta. Tulokset on esitetty taulukossa 9.
Taulukko 9 IC s o , ADPrlla indu- IC^q, kollageenilla indusoitu kasautuminen soitu kasautuminen
Yhdiste (/Umol) ____ (jumol)__
Tunnetut yhdisteet (vertailuyh-yhdisteet) 24 7,8 5,2 28 2,7 2,5 39 1,3 1,2
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet 1 0,03 0,02 10 0,04 0,05 14 2 3 15 1,4 1,3 23 0,02 0,01 70 3 3 71 3 3 7 2 3 3 7 3 8 7
Farmakologinen koe 9 Käyttäen ruiskua, jossa oli trinatriumsitraatin 3,8 % vesi-liuosta, otettiin beagle-koiran (uros, rumiinpaino noin 10 kg) etu-jalasta verinäyte seoksena, jossa oli trinatriumsitraatin 3,8 % vesiliuosta ja kokoverta tilavuussuhteessa 1:9. Näin saatu verinäy-teseos sentrifugoitiin 200 G:tä käyttäen 15 min, jolloin saatiin si 76321 paljon verihiutaleita sisältävä plasma (PRP) supernatanttina. PRP otettiin talteen, ja jäljelle jäävä verinäyte sentrifugoitiin edelleen 100 G:tä käyttäen 10 min, jolloin saatiin vähän verihiutaleita sisältävä plasma (PPP) supernatanttina. PRP:n verihiutalemäärä laskettiin, ja PRP laimennettiin PPP:llä PRP-näytteen saamiseksi, jonka verihiutalepitoisuus oli 500 000/1.
0,4 ml tutkittavan yhdisteen vesipitoista liuosta, jolla oli ennalta määrätty pitoisuus, tai 0,4 ml liuotinta (kontrolli), jota käytettiin mainitun liuoksen muodostamiseksi, lisättiin 3,6 ml:aan PRP-näytettä tutkittavien seosten sarjan valmistamiseksi. Seokset asetettiin inkubointikaappiin huoneen lämpötilassa. Seoksesta oteltiin 0,5 ml:n näyte 0,5, 10, 30, 60 ja 90 min jälkeen inkuboinnin alkamisesta.
Näytteiden vaikutus verihiutaleiden kasautumiseen määritettiin lisäämällä ADP:tä (lopulliseen konsentraatioon 7,5 yuM) kasautumisen indusoimiseksi. Yhdisteiden kasautumista ehkäisevän vaikutuksen muutokset määritettiin neutraamalla kontrolliin. Tulokset on esitetty oheisessa kuviossa, jossa symboleilla on seuraavat merkitykset .
Yhdiste Pitoituus (mol) Käyrä
Tunnetut yhdisteet (vertailu-yhdisteet ) 52 3 x IO-5 57 3 x IO-5 +_+_+_+_+_+
Kaavan (1) mukaiset yhdisteet 1 3 x 10“® o-o-o-o-o-o 7 3 x 10“^ x-x-x-x-x-x io 3 x io-5 n~n-n—n_a~!r 23 3 x ΙΟ-5 δ_Δ_Δ_Δ_δ_Δ 70 3 x 10-6 ▲-▲-*-*-*-* 71 3 x 10-5 Θ-Ο-Ο-0-Ο-Ο
Kuviosta ilmenee selvästi että keksinnön mukaisesti valmistettaville kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä on pitempiaikainen veri- 52 7 63 2 1 hiutaleiden kasautumista estävä vaikutus kuin FI—patenttijulkaisus— sa 59 246 esitetyillä yhdisteillä.
Farmakologinen koe 10 Täysikasvuinen sekarotuinen koira, naaras tai uros, jonka paino on 10-18 kg, nukutettiin antamalla Na-pentobarbitaalia suonensisäisesti 30 mg/kg ja koira kiinnitettiin selästä. Koiran hengitys säädettiin hengityskoneella siten, että hengitysvolyymi oli 20 ml/kg ja nopeus 18 lyöntiä/min.
Koiran verenpaine mitattiin paineenmuuntajalla (malli: MPU-05, valmistaja san-Ei Measuring Instruments Company, Ltd) kanyylin kohdalla, joka oli asennettu vasempaan yhteiseen päänvalti-moon, ja sydämen lyöntinopeus mitattiin takometrilla (malli: T-149, valmistaja Data Graph Co Ltd), joka mittaa verenpainepulssin.
Tutkittavat yhdisteet annostettiin kanyylin kautta, jolla oli asennettu koiran oikeaan reisilaskimoon. Jotta koira olisi nukutettu kokeen aikana, sille annettiin Na-pentobarbitaalia nopeudella 4 mg/kg/h, ja veren hyytymisen estämiseksi sille annettiin nat-riumhepariinia nopeudella 100 yksikköä/kg/h, jolloin annostelu kummassakin tapauksessa suoritettiin suonensisäisenä tiputuksena jalkavarren iholaskimoon.
Yhdisteet annettiin dimetyyliformamidiliuoksina. Liuoksen pitoisuus säädettiin sellaiseksi, että annettu liuotinmäärä oli pienempi kuin 0,5 ml. Papaveriinihydrokloridia (Dai-Nippon Seiyaku Co Ltd) käytettiin laimennettuna 0,9-%:isella fysiologisella suolaliuoksella. Tämän lisäksi annettiin 3 ml 0,9-%:ista fysiologista suolaliuosta. Tulokset on esitetty taulukossa 10.
S3 76321
Taulukko 10
Yhdiste Kohonnut sydämen lyöntinopeus (lyönti/min) yhdisteen annoksella (yug/kg-i . v . ) 3 pg/kg 10 yug/kg 3 0 /ug/kg 100 /Ug/kg 1 0 5 12 17 14 0 4 10 10 15 0 0 5 14 70 0 0 5 11 71 0 0 6 13 73 00 3 11
Tunnetut yhdisteet 39 5 14 27 35 24 7 1 7 31 37
Farmakologinen koe 11
Wistar-kannan urosrottia, joiden ruumiinpaino oli 200-280 g, pidettiin paastolla 18-24 h. Rotan sydämen lyöntinopeus laskettiin piirturilla taltioidun EKG:n perusteella, tarkistamalla nopeus 10 sekunnin väliajoin 3-6 kertaa.
Kun sydämen lyöntinopeus oli saavuttanut vakioarvon, joka ei ylittänyt 20 lyöntiä minuutissa,tutkittava yhdiste annettiin suun kautta suspensiona arabikumiliuoksessa. 30 min annon jälkeen sydämen lyöntinopeus mitattiin ja sitä lisäävä vaikutus laskettiin. Tulokset on esitetty taulukossa 11.
54 7 6 3 21
Taulukko 11
Kohonnut sydämen lyöntinopeus (lyönti/min) yhdisteen
Yhdiste annoksella 30 mg/kg - p.o.__
Kaavan (1) mukainen yhdiste 1 58 10 57 14 46 15 51 2 3 59 70 13 71 15 72 59 73 12
Tunnetut yhdisteet 24 106 39 104
Taulukoista 10 ja 11 ilmenee, että uusille kaavan I mukaisilla yhdisteillä (yhdisteet 1, 10, 14, 15, 23, 70, 71, 72 ja 73) on vähemmän sydämeen kohdistuvia sivuvaikutuksia kuin FI-patenttijulkaisussa 781 811 esitetyillä yhdisteillä.
Edellä esitetyt farmakologiset koetulokset osoittavat, että keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä on voimakkaampi ihmisen verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus kuin FI-patent-tijulkaisun 781 811 mukaisilla yhdisteillä (yhdisteet 24, 28 ja 39). Uusilla yhdisteillä on lisäksi vähemmän sydämeen kohdistuvia sivuvaikutuksia; niillä on esimerkiksi hyvin heikko sydämen lyöntino-% peutta lisäävä vaikutus.
Tämän lisäksi uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on pitempiaikainen verihiutaleiden kasautumista estävä vaikutus kuin FI-patentti julkaisussa 59 246 (yhdisteet 52 ja 57) kuvatuilla yhdisteillä .
55 76321 Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seuraavin esimerkein, joissa lähtöaineina käytettävien yhdisteiden valmistusta esitetään viite-esimerkkeinä ja kohteina olevien yhdisteiden valmistusta esitetään esimerkkeinä.
Viite-esimerkki 1 100 grammaan sykloheksyyliamiinia lisättiin 41 g etylee-nikloridia ja seosta sekoitettiin noin 160°C:ssa 10 tuntia.
Kun reaktioseos oli jäähdytetty huoneen lämpötilaan, siihen lisättiin 100 ml 10-norm. Na0H:n vesiliuosta ja orgaaninen kerros otettiin talteen erotussuppiloa käyttäen ja näin saatu orgaaninen kerros kuivattiin K0H:lla. Κ0Η poistettiin suodattamalla ja emäliuos tislattiin vakuumissa. Saatiin 48 g N-(2-hydroksietyy- li)sykloheksyyliamiinia öljymäisenä aineena. Kiehumispiste: 132 -13 5°C (18 mmHg).
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu, viite-esimerkissä 1 saatiin seuraavia viite-esimerkkien 2-19 yhdisteitä.
Viite- esimerkki Sulamispiste
No. Yhdiste _ Kidemuoto. (°C) 2 N-(3-hydroksipropyyli)- Värittömiä 85,5-69,5 N-sykloheksyyliamiini levymäisiä kiteitä
3 N-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä Kp. 158-163°C
sykloheksyyliamiini kiteitä /18 mmHg
4 N-(2-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä Kp. 117-119°C
sykloheksyyliamiini kiteitä /17 mmHg
5 N-(2-hydroksietyyli)-N- Väritöntä Kp. 98-103°C
syklo-oktyyliamiini nestettä /0,1 nmHg
6 N-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä Kp. 131-133°C
sykloheksyylimetyyliamiini kiteitä /12 mmHg
7 N-(3-hydroksipropyyli)-N- Väritöntä Kp. 135-142°C
sykloheksyylimetyyliamiini nestettä /10 mmHg
8 N-(4-hydroksibutyyli)-N- Väritöntä Kp. 158-160°C
sykloheksyylimetyyliamiini nestettä /12 mmHg
9 N-(2-hydroksipropyyli)-N- Väritöntä Kp. 138-145°C
sykloheksyylimetyyliamiini nestettä /10 mmHg
10 N-(l-metyyli-2-hydroksi- Värittömiä Kp. 120-126°C
propyyli)-N-sykloheksyyli- kiteitä /10 mmHg metyyliamiini
11 N-(5-hydroksipentyyli)-N- Väritöntä Kp. 139-142°C
sykloheksyylimetyyliamiini nestettä /2 rrmHg 56 76321
12 N-etyyli-N-(2-tetrahydro- Väritöntä Kp. 69-71°C
pyranyylimetyyli) amiini nestettä /10 mmHg
13 N-propyyli-N-(2-tetrahydro- Väritöntä Kp. 78-80°C
pyranyylimetyyli)amiini nestettä /9 mmHg
14 N-butyyli-N-(2-tetrahydro- Väritöntä Kp. 96 - 98°C
pyranyylimetyyli)amiini nestettä /10 mmHg
15 N-(2-hydroksietyyli)-N-(2- Värittömiä Kp. 136-138°C
tetrahydropyranyylimetyyli)- kiteitä /11 nmHg amiini
16 N-(3-hydroksipropyyli)-N- Väritöntä Kp. 150-155°C
(2-tetrahydropyranyyli- nestettä /11 mmHg metyyli) amiini
17 3 -/U-(2-hydroksietyy1i)- Vaaleankel- Kp. 134-142°C
aminometyyli7pyridiini täistä nestettä /0,2 mmHg
18 N-(2,3-dihydroksipropyyli)- Väritöntä Kp. 114-118°C
N-sykloheksyyliamiini nestettä /0,4 nmHg
19 N-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä Kp. 122-125°C
sykloheksyyliamiini kiteitä /12 mmHg
Viite-esimerkki 20 100 ml: aan dietyylieetteriä lisättiin 19 g 't-bromikroto-nyylikloridia; seosta sekoitettaessa 0-10°C:ssa lisättiin tiputtamalla 25 g N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin sitten samassa lämpötilassa 3 tuntia. Reaktioseos uutettiin eetterillä ja eetteriuute pestiin 2-norm. HClrlla,laimealla NaHCO^n vesiliuoksella, joka oli kyllästetty NaCl:lla, ja vedellä, tässä järjestyksessä. Orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Saatiin 17,5 grammaa N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksi-etyyli)-V-bromikrotoniamidia öljymäisenä aineena. Tämän aineen kemiallinen struktuuri identifioitiin NMR-spektrin ja alkuaine-analyysin arvojen perusteella.
Viite-esimerkki 21 200 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia ja 50 ml:aan vettä lisättiin 16 g 6-hydroksikarbostyriiliä ja 17 g ^CO^a; sekoitettaessa seosta huoneen lämpötilassa lisättiin tiputtamalla 31 g N-sykloheksyyli-N-(2-hydroksietyyli)-V^bromikrotoniamidia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia ja konsentroitiin. Näin saatuun jäännökseen lisättiin 500 ml kloroformia ja pestiin 57 7 6 3 21 vedellä, laimealla NaOH:n vesiliuoksella ja vedellä. Orgaaninen kerros konsentroitiin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen metanoli-vesi-seoksesta, jolloin saatiin 27 g 6 —/~3 — ZTvF— ( 2-hydroksi-etyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7-2-propenyylioksi}karbo-styriiliä värittöminä, neulamaisina kiteinä. Tämän aineen kemiallinen struktuuri identifioitiin NMR-spektrin ja alkuaineanalyysi-arvojen perusteella.
Esimerkki 1 100 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 2,5 g 6-(3-karbok-sipropoksi)karbostyriiliä ja 1,7 ml trietyyliamiinia. Edellä mainitun seoksen sisältävän reaktioastian ulkopintaa jäähdytettiin jäillä ja seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 1,4 ml isobutyyliklooriformiaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia ja reaktioseokseen lisättiin 1,75 g N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia ja sekoitettiin edelleen 3 tuntia huoneen lämpötilassa.
Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös uutettiin noin 300 ml :11a kloroformia ja pestiin laimealla NaHCO^n vesiliuoksella, vedellä, laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä. Kloroformi poistettiin tislaamalla, jolloin saatiin jäännöstä, ja jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,9 g 6-f3-£TJ-(2 -hydroks ie tyyli) - N-sykloheksyyliaminokarbonyyl i7 propoks i)·-karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-166°C.
Esimerkki 2 100 ml:aan kloroformia lisättiin 2,5 g 6-(3-karboksi-propoksi)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,65 g 1,8-diatsabisyklo-£5,4,Q7undekeeni-7:ää. Edellä mainitun seoksen sisältävää reak-tioastiaa jäähdytettiin jäillä ulkopuolelta ja seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 1,5 ml isobutyyliklooriformiaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia ja reaktio-seokseen lisättiin 2,0 g N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliämiinin ja sekoitettiin edelleen 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion päätyttyä reaktiotuotteen kloroformiliuos pestiin laimealla NaHCO^n vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä 58 76321 järjestyksessä. Kloroformiliuos kuivattiin vedettömällä ^230^:11^, sitten kloroformi poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 2,1 g 6-f3-£N-(2-hydroksietyyli)-N-sykloheksyyli-aminokarbonyyl17propoksi}-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 139-141,5°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 2 , saatiin seuraavia esimerkkien 3-18 yhdisteitä.
Esimerkki
No. Yhdiste Kide- Sulamispiste ' muoto_ (°C) 3 5-£3~ZN-(2-hydroksietyyli)- Värittömiä 130-131,5 N-sykloheksyyliaminokarbo- neulamaisia nyyli7propoksi}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyri ili 4 6-£3~ZjJ-( 2-hydroksibutyyli)- Värittömiä 132-133 N-sykloheksyyliaminokarbo- neulamaisia nyyli7 propoks i)--3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 5 6- ¢-^1- (2-hydroksietyyli)- Värittömiä 104-107 N-syklo-oktyyliaminokarbo- jauhemaisia nyyli7propoksi}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 6 6—{3—/JsJ—(2 -hy droks ipropyy li)- Värittömiä 201-203 N-sykloheksyyliaminokarbo- neulamaisia nyy117 propoks i}- kiteitä karbostyriili 7 6 - {3 - ZfJ- (4-hydroks ibutyyli)- Värittömiä 153-155 N-sykloheksyyliaminokarbo- jauhemaisia nyy li7 propoks i) karbostyriili kiteitä 8 6-{4-ZR-(2-hydroks ipropyyli)- Värittömiä 120,5-122,5 N-sykloheksyyliaminokarbo- neulamaisia nyyli7butoksi}-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 9 6-(*4-ZFl-( 2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli?- jauhemaisia butoksi3-3^4-dihydrokarbosty- kiteitä riili 10 6—{j+—ZFJ—(2-hydroksibutyyli) - Värittömiä 91-93 N-sykloheksyyliaminokarbo- neulamaisia nyyli7butoksiJ -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 11 6-{,4-/^-( 2,3-dihydroksipro- Värittöniä 112,5-113,5 pyyli)-N-sykloheksyyliamino- prismamais ia karbonyyli7butoksy-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 59 76321 12 6-{4-ZN-(2-hydroksibutyyli)- Värittömiä 102-103 N-syklopentyyliaminokarbo- neulamaisia nyyll7butoksi}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 13 6-{rt-ZiJ-(2-hydroksibutyyli)- Värittömiä 127-128,5 N-sykloheksyyliaminokarbo- jauhemaisia nyyli7butoksi}karbostyriili kiteitä 14 6-(^-ZN-(2,3-dihydroksipro- Värittömiä 138-140 pyyli)-N-sykloheksyyliamino- neulamaisia karbonyyli/butoksi}- kiteitä karbostyriili 15 6-{4-£R-(2-hydroksibutyyli)- Värittömiä 86-89 N-syklo-oktyyliaminokarbo- jauhemaisia nyyliZbutoks^karbostyriili kiteitä 16 6-(5-ZJl-(2-hydroksibutyyli)- Värittömiä 98-100 N-sykloheksyyliaminokarbo- jauhemaisia nyyli7pentyylioks^ -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 17 7- {3-ΖΓΊ-( 3-hydroksipropyyli)- Värittömiä 140-142 N-sykloheksyyliaminokarbo- jauhemaisia nyyli7 propoksij -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 18 6- {4-ZB-(2-hydroksietyyli)~ Värittömiä 134-135 N-sykloheksyyliaminokarbo- rakeisia nyyli7butoksykarbos tyriili kiteitä
Esimerkki 19 300 ml:aan kloroformia lisättiin 9,9 g 6-(3-karboksi-propoksi)karbostyriiliä ja 6,5 ml DBU:ta. Edellä mainitun seoksen sisältävän reaktioastian ulkopuolta jäähdytettiin jäillä ja sekoittaen lisättiin tiputtamalla 5,7 ml isobutyyliklooriformiaat-tia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tiputtamalla lisättiin 5,4 g 2-etyyliamino-pyridiiniä, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua sekoittaen 5 tuntia. Reaktioseos pestiin laimealla NaHCO^in vesiliuoksella ja vedellä, ja konsentroitiin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin kromatografioimalla silikageeli-kolonnissa (käytetty liuotin oli kloroformin ja metanolin seosta 20:1) ja näin saatu eluaatti konsentroitiin, minkä jälkeen se kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin 4 s5 g 6-f”3-Z>I-etyyli-N-( 2-pyridyyli)aminokarbo-nyyli7propoksi^karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 148-149°C.
60 7 6 3 2 1
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 19, saatiin seuraavia esimerkkien 20-40 yhdisteitä:
Esimerkki
No. Yhdiste Kidemuoto Sulamispiste -- (°C)_ 20 O-p-ZN-etyyli-N-O-pyri- Värittömiä 148-149 dyyli) aminokarbonyyli7 propoks^- neulamais ia karbostyriili kiteitä 21 6- (3-ZR-(metyyli-N-(3-pyri- Värittömiä 169,5-171 dyylimetyyli)aminokarbo- neulamais ia nyyliZpropoks i^kar bo s t y r i i 1 i kiteitä 22 6-£3-ZR-etyyli-N-(3-pyridyy- Värittömiä 145-147 limetyyli) aminokarbonyy lij- neulamais ia propoksi)karbostyriili kiteitä 23 6- £-Zft-metyyli-N-(2-furyyli- Värittömiä 125,5-127,5 metyyli)aminokarbonyylj7 - neulamaisia propoksrfkarbostyriili kiteitä 24 6-^3-Z^-metyyli-N-(2-tetra- Värittöniä 123-125 hydrofuryyl imetyy Id)amino- neulamaisia karbonyyli7 propoksl^ka r bo - kiteitä styriili 25 6-^3-ZJ)-metyyli-N-(2-tienyyli- Värittöniä 133,5-135 metyyli)aminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi^karbostyriili kiteitä 26 6-^3-ZTl-metyyli-N-(2-3,4- Värittömiä 133,5-135 dihydro-2H-pyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyli7 propoks ij*- kiteitä karbostyriili 27 6-^-ZN-metyyli-N-(2-tetra- Värittöniä 150-151,5 hydropyranyylimetyyli) amino- rakeisia karbonyyli?propoks ijka r b o - kiteitä styriili 28 6-^-ZR-metyy1i-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 121,5-123,5 pyranyylimetyyli) aminokarbonyy- prismamaisia U7 propoks i^ -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 29 5-{3-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 130-131,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriilr 30 6-ZN-etyyli-N-(3-pyridyylimetyy- Värittömiä 82-84 li)aminokarbonyylimetoksi7-3,4- neulamaisia dihydrokarbostyriili kiteitä 1 6-^5-ZK-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 81-83 pyranyylimetyyli)aminokarbo- neulamaisia nyyli7pentyylioksi)»karbostyrii 1 i kiteitä ei 7 6321 32 8-f3-ZN-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 115,5-117 pyranyylimetyyli) aminokarbonyy- neulamaisia li7propoksi}karbostyriili kiteitä 33 6-$-ZN-etyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 87-88,5 pyranyylimetyyli)aminokarbo- neulamaisia nyyli7butoksi^-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 34 6-^4-ZB-propyyli-N-(2-tetra- Värittömiä 77-79,5 hydropyranyylimetyyli)amino- neulamaisia karbonyyli7butoksi^-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 35 6-^4-^JJ-butyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 93,5-95,5 pyranyylimetyyli)aminokarbonyyli7- neulamaisia butoksij-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 36 6-(3-ZB-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 175,5-177 (2-tetrahydropyranyy1imetyyli)- neulamais ia aminokarbonyy117 propoks i}· - kit eitä karbostyriili 37 6-(4-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 80-82,5 (3-pyridyylimetyy}J_)amino- neulamaisia karbonyy1i7butoks i}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 38 6-{4-ZJJ-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 117-118,5 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy117 butoks i) -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 39 6 - {*4-ZN- (3 -hydroks ipropyyl i) -N- Värittömiä 98,5-100 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy1 i7 butoks1}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 40 6-(4-ZB-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 114-116 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamais ia aminokarbonyyli7butoksx}-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili
Esimerkki 42 400 ml:aan kloroformia lisättiin 5 g 6-(4-karboksibutoksi)- 3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 3,2 g DBU:ta. Edellä mainitun seoksen sisältävää reaktioastiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä ja seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 2,8 g isobutyylikloo-riformiaattia. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin 30 minuuttia huoneen lämpötilassa ja reaktioseokseen lisättiin 3,9 g N-(3-hydroksipropyyli)-N-sykloheksyylimetyyliamiinia ja reaktion annettiin jatkua 3 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos pestiin 1-norm. Na0H:n vesiliuoksella, 10-% :isella HC1:11a ja vedellä, tässä 62 76321 järjestyksessä, ja kuivattiin vedettömällä ^200^:113. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla ja näin saatu kuivattu tuote konsentroitiin, jolloin saatiin jäännöstä. Jäännöstä käsiteltiin sili-kageeli-kolonnissa kromatografioimalla (käytetty liuotin oli kloroformin ja metanolin seosta 40:1). Saatu eluaatti konsentroitiin ja kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteri-seoksesta. Saatiin 4,0 g 6-{4-ZN-sykloheksyylimetyyli-N-(3-hydrok-sipropyyli) aminokarbonyylUbutoksi^·-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 95-97°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 42, saatiin seuraavia esimerkkien 43-67 yhdisteitä:
Esimerkki Sulamispiste . No. Yhdiste Kidemuoto (°C) 43 6-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 162-165 fenyyliaminokarbonyyli- jauhemaisia metoksi7karbostyriili kiteitä 44 6-f3-ZJj-(2-metoksietyyli)-N- Värittömiä 142,5-143,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli- rakeisia li7propoksil)karbostyriili kiteitä 45 6-^-/ft-(2-hydroksi-l-metyyli- Värittömiä 179,5-181,5 propyyli(-N-sykloheksyyli- neulamaisia metyy1iaminokarbonyyl 17 propoks ij - kiteitä karbostyriili 46 6-/3-Zft-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 153-154 butyyliaminokarbonyyl 17 propoksy- neulamais ia karbostyriili kiteitä 47 6--{3-ZR-di-(2-hydroksietyyli)- Värittömiä 122-123,5 aminokarbonyyli7propoksi\- neulamaisia karbostyriili kiteitä 48 6-(4-ZK-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 113-116 fenyyliaminokarbonyyli/butoksi}- neulamaisia 3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 1 2 3 6-{4-/ft-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 91,5-93 bentsyyliaminokarbonyyl!7butok- jauhemaisia si^-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 2 5-{4-Zft-(2-hydrcksietyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyylimetyyliaminokarbo- levymäisiä nyyll7butoksi^ -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 3 6-^~ZN-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 119-120,5 sykloheksyylimetyyliaminokarbo- neulamaisia nyyl!7 butoksi"\-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili' 63 Π / 7 O 1 i 05 I \ 52 6-f*4-/N-( 2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyy 1 imetyy liaminokarbo- neulamai s ia nyyll7butoksiy3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 53 6—£4-ZN-(2-metoksietyyli)-N- Värittömiä 107-109 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia but oksidi karbostyriili kiteitä 54 6-^-ZIi-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 93,5-95,5 bentsyyliaminokarbonyyli7pentyy- jauhemaisia
Iloksi^· -3,4-dihydrokarbostyrii1i kiteitä 55 6 -{“3 -Zft-(2-bent syyl ioks i etyy 1 i) - Värittöniä 94-97 N-sykloheksyyliaminokarbonyy117- neulamaisia propoksi) karbostyriili kiteitä 56 6-^4-^-( 5-hydroksipentyyli)-N- Värittöniä 113,5-115 sykloheksyylimetyylikarbonyyli7- neulamaisia butoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 57 6--^-Zft-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 109-111 sykloheksyylimetyyliamino- neulamaisia karbonyyli.7 propoksi)-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 58 6- "{4 - - (5 -prop ionyyl ioks i - Värittömiä 60-62 pentyyli)-N-sykloheksyyli- neulamaisia metyyliaminokarbonyyli7butoksiy kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili 59 6-^4-/h-(2-hydroks ietyyli)-N- Värittömiä 78-81 (/ 3—3,4-dimetoksifenetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy117 butoks - kiteitä karbostyriili 60 6-^-ZN-(3-asetyylioksipropyyli)- Värittöniä 64,5-66,5 N-(2-tetrahydropyranyylimetyy- neulamaisia li) aminokarbonyyliTbut o k s ij - kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili 61 6-^4 -/N - (2,3 -d ihy droks ipropyy li)- Värittöniä 112-114 N-sykloheksyylimetyyliamino- jauhemaisia karbonyyli7butoksi)-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 62 6-{4-ZR-(2,3-dihydroksipropyyli)- Värittömiä 125-128 N-sykloheksyylimetyyliamino- jauhemaisia karbonyyli7butoksi>karbosty- kiteitä riili 63 6-{3-Zft-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 220-224 (3-hydroksiheksyyli)amino- jauhemaisia karbonyyli7propoksi) ka r bo - kiteitä styriili 64 4-{3~ZFl“(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 176-178 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi")karbostyriili kiteitä 76321 65 4-metyyli-6-f3-ZR~(2-hydroksi- Värittöniä 171-173 etyyli)-N-sykloheksyyliamino- neulamaisia karbonyyli7 propoksi} kar bo - kiteitä styriili 66 l-etyyli-6-^4-ZK-(4-hydroksi- Väritöntä butyyli)-N-sykloheksyyli- siirappimaista metyyliaminokarbonyyli7~ ainetta butoksi| -3,4-dihydrokarbo- styriili
Fysikaaliset ominaisuudet: IR-absorptiospektri: Ίcm-1 (puhdas): 1620, 1670
Alkuaineanalyysi (%):
Laskettu: C, 73,26; H, 9,56; N, 6,33;
Saatu: C, 73,41; H, 9,38; N, 6,10.
Esimerkki 67 200 ml:aan kloroformia lisättiin 5,9 g l-allyyli-6-(3-karboksipropoksi)karbostyriiliä ja 3,2 g DBU:ta. Edellä mainitun seoksen sisältävää reaktioastiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä ja seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 2,8 g isobutyyli-klooriformiaattia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan, sitten reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 3,7 g N-sykloheksyylipiperatsiinia ja reaktion annettiin jatkua 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos pestiin l-%:isella NaOH: n vesi-liuoksella ja vedellä, minkä jälkeen orgaaninen kerros kuivattiin vedettömällä Na2S0^:lla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emäliuos konsentroitiin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-kolonnissa kromatografioimalla (käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 30:1), jolloin saatiin eluaattia. Eluaatista saatiin 4,2 g l-allyyli-6-Z3-(4-sykloheksyy-li-l-piperatsinyylikarbonyyli)propoksi7karbostyriiliä värittömänä öljymäisenä aineena.
IR-absorptiospektri: ^cm ^ (puhdas): 1645, 1680
Alkuaineanalyysi (%):
Laskettu: C, 71,04; H, 8,48; N, 9,56;
Saatu: C, 70,95; H, 8,61; N, 9,72.
65 7 6321
Esimerkki 68 200 ml:aan kloroformia lisättiin 5 g 6-(3-karboksipropoksi)-karbostyriiliä ja 3,2 g DBU:ta. Edellä mainitun seoksen sisältävää reaktioastiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä ja seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 2,8 g isobutyyliklooriformiaat-tia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla huoneen lämpötilassa 3,7 g N-sykloheksyylipiperatsiinia, ja reaktion annettiin jatkua 5 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos pestiin l-%:isella NaOH:n vesiliuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emä-liuos konsentroitiin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin silika-geeli-kolonnissa kromatografioimalla (käytetty liuotin oli kloro-formi-metanoli-seosta 30:1), jolloin saatiin eluaattia. Eluaatti konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta metanolista, jolloin saatiin 4 g 6 — ΖΓ3 — ( 4-sykloheksyyli-l-piperatsi-nyylikarbonyyli)propoksi7karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 184,5-186°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 68, saatiin seuraavia esimerkkien 69-74 yhdisteitä:
Esimerkki 0l,-.
No._ Yhdiste Kidemuoto (°C)^_ 69 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy- Värittömiä 202,5-203,5 karbonyyli)propoksi7karbo- neulamaisia styriili kiteitä 70 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy- Värittömiä 182,5-183,5 likarbonyyli)propoksi7- 3,4- neulamaisia dihydrokarbostyriili kiteitä 71 6-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli- Värittömiä 190-131 karbonyyli)propoksi7karbosty- neulamaisia riili kiteitä 72 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperatsi- Värittömiä 174,5-175,5 nyy Xkarbonyyli)propoksi7~ neulamaisia karbostyriili kiteitä 73 6-/3-(4-sykloheksyyli-l- Värittömiä 133-134 piperatsinyylikarbonyyli)- neulamaisia propoksiJ-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 74 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperi- Värittömiä 145-146 dyylikarbonyyli)propoksi7- neulamaisia karbostyriili kiteitä 66 76321
Esimerkki 75
Liuotinseokseen, jossa oli 20 ml dioksaania ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 2,5 g 6-(3-karboksi)propoksikarbosty-riiliä ja 1,3 g N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia ja mainittua seosta sisältävää reaktioastiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä. Sitten seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla, pitämällä lämpötila alueella 10-20°C, liuos, jossa oli 2,1 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 5 ml:aan metyleenikloridia. Lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tuntia samassa lämpötilassa. Saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin vakuumissa kuiviin. Näin saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja orgaaninen kerros pestiin 5-%:isella suolahapolla vesiliuoksella, 5-%: isella natrium-vetykarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatin 1,1 g 6-£*3-£N- ( 2-hydroksietyyli) -N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7propoksi} -karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä.
Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 75, saatiin seuraavia esimerkkien 76-98 yhdisteitä: 67 7 6 3 21
Sulamispiste
Esimerkki Yhdiste Kidemuoto _(°C)
No._ 76 6-£3-ZN-etyyli-N-(2-pyridyyli)- Värittömiä 148-149 ami nokarbonyy 1 i7 propoks i") - neulamaisia karbostyriili kiteitä 77 6- £3-ZR-metyyli-N-(3-pyridyyli- Värittömiä 169,5-171 metyy 1i) aminokarbonyyl i7 propok- neulamaisiä si) karbostyriili kiteitä 78 6-(3-ZN-metyyli-N-(2-furyyli- Värittöniä 125,5-127,5 metyyli)aminokarbonyyli7propok- neulamaisia si} karbostyriili kiteitä 79 6-{3-ZR-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 150-151,5 pyranyylimetyylDaminokarbo- rakeisia nyyli7propoksi}karbostyr iili kiteitä 80 6-£3-ZN-metyyli-N-(2-tienyyli- Värittöniä 133,5-135 metyy1i)aminokarbonyyli7propok- neulamaisia sijkarbostyriili kiteitä 81 5-{3-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 130-131,5 sykloheksyyliaminokarbonyyliZ- neulamaisia propoks i}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 82 6-{5-ZN-metyyli-N-(2-tetra- Värittömiä 81-83 hydropyranyylimetyyli) amino- neulamaisia karbonyyliZpentyylioks i}- kiteitä karbostyriili 83 6-0~Zft-( 2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 132-133 sykloheksyyliaminokarbonyyliZ- neulamaisia propoks i}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 84 6 —-C4—ZJi— (2-hydroksipropyyli)-N- Värittöniä 120,5-122,5 sykloheksyyliaminokarbonyyliZ ~ neulamaisia butoksi^-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 85 6-C4-ZN~(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123 ,5 sykloheksyyliaminokarbonyyliZ- jauhemaisia butoksiJ-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 86 6-{*3-ZN-( 2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoks lJf-3,4 -dihydrokarbo- kiteitä styriili 87 6—t4-ZN-( 2,3-dihydroksipropyyli- Värittömiä 112,5-113,5 N-sykloheksyyliaminokarbonyyliZ- prismamaisia butoks 3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 88 6 -C4 - ZN~ (2 -hydroks ibutyy 1 i) -N- Värittöniä 127-128,5 sykloheksyyliaminokarbonyyliZ- jauhemaisia butoksijka rbostyriili kiteitä 68 76321 89 6-{4-ZJj-(2,3-dihydroksipropyyli)- Värittömiä 138-140 N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksijkarbostyriili kiteitä 90 6-{4-ΖΓΊ-( 2-hydroksietyyli)-N- Värittöniä 134-135 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia butoksijkarbostyriili kiteitä 91 6-{3-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 175,5-177 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy1£7propoks ij - kiteitä karbostyriili 92 6-£4-Z?J-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 117-118,5 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyl17 butoks i}- kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili 93 6—{4-£R-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 114-116 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyl17butoksij- kiteitä 3.4- dihydrokarbostyriili 94 6—{3-/Jl-(2-metoksietyyli)-N- Värittöniä 142,5-143,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksiJkarbostyriili kiteitä 95 6-£*4-lR[-( 2,3-dihydroksipropyyli- Värittömiä 112-114 N-sykloheksyylimetyyliamino- jauhemaisia karbonyyli7butoksö-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 96 6-£3-(4-fenyyli-l-piperatsinyy- Värittömiä 202,5-203,5 likarbonyyli)propoksi7karbo- neulamaisia styriili kiteitä 97 6—C3-ZJl-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 220-224 (3-hydroksisykloheksyyli)amino- jauhemaisia karbonyy 117 propoksijka r b o - kiteitä styriili 98 6-£4-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyylimetyyliaird.no- levymäisiä karbonyy117butoks £} - 3,4 - kiteitä dihydrokarbostyriili 69 76321
Esimerkki 99 200 ml:aan metyleenikloridia suspendoitiin 2 ,4 g 6-(3-karboksipropoksi)karbostyriiliä , ja suspensioon lisättiin 2 ml pyridiiniä. Sitten tähän lisättiin sekoittaen tiputtamalla 1,4 g tionyylikloridia pitämällä reaktioastian sisälämpötila alueella 0-20°C. Lisäyksen jälkeen reaktion annettiin jatkua samassa lämpötilassa sekoittaen tunnin ajan. Sitten reaktioseokseen lisättiin tiputtamalla 2 ml N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia, minkä jälkeen reaktion annettiin jatkua huoneen lämpötilassa 4 tuntia sekoittaen. Reaktioseos pestiin perusteellisesti K^CO.^:;: vesiliuoksella, sen jälkeen pestiin edelleen vedellä ja laimealla suolahapolla, ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatil-la. Liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös puhdistettiin ja eristettiin silikageeli-kolonnissa kromatografroimalla /käytetty silikageeli oli tuotetta "Wako C-200" ja käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til. /til. )_7 ja kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta.
Saatiin 1,2 g 6-{3-ZN-(2-hydroksietyyli)-N-sykloheksyyliamino-karbonyyl17propoksi}karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 99, saatiin seuraavia esimerkkien 100-119 yhdisteitä:
Esimerkki Yhdiste Kidemuoto Sulamispiste
No. -- —^- 100 6-{3-/N-etyyli-N-(2-pyridyyli)- Värittömiä 148-149 aminokarbonyyli7 propoksi} - neulamaisia karbostyriili kiteitä 101 6-{3-/R-metyyli-N-(3-pyridyy- Värittömiä 169,5-171 limetyyli)aminokarbonyyli7~ neulamaisia propoksi} karbostyriili kiteitä 102 6-{3-ZR-metyyli-N-(2-tetra- Värittömiä 123-125 hydrofuryylimetyyli) amino- neulamaisia karbonyyliJpropoksy- kiteitä karbostyriili 103 6-{3-ZN-metyyli-N-(2-tienyyli- Värittömiä 133,5-135 metyyli)aminokarbonyyli7- neulamai siä propoksi}karbostyriili kiteitä 104 6-{3-ZJj-metyyli-N-(2-furyyli- Värittöniä 125,5-127,6 metyyli)aminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi} karbostyriili kiteitä 70 7 632 1 105 6-£3-ZB-metyyli-N-(2-tetra- Värittömiä 121,5-123,5 hydropyranyylimetyyli) amino- prismamaisia karbonyy li7 propoks i} - 3,4 - kiteitä dihydrokarbostyriili 106 6-{3-ZB-(2-hydroksibutyyli)-N'- Värittömiä 132-133 sykloheksyyliaminokarbonyy117- neulamaisia propoks 1} -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 107 6-{4-£R-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia butoksi} -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 108 6-{V/R-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyy1i7- neulamai siä butoks^) -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 109 6-{4-ZJl-(2,3-dihydroksipropyy- Värittömiä 112,5-113,5 li)-N-sykloheksyyliaminokarbo- prismamais ia nyyl 17butoks 0-3,4 -dihydro- kiteitä karbos tyrii li 110 6-{4-ZJI-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 127-128,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- j auhemaisia butoksd^karbostyriili kiteitä 111 6-{4-ZJl-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 134-135 sykloheksyyl iaminokarbonyyli7- rakeisia but oksijkarbo styriili kiteitä 112 6-£3-ZJJ-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 175,5-177 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamais ia aminokarbonyyli7propoks$ - kiteitä karbostyriili 113 6-{4-ZR-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 117-118,5 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyli7butoks -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 114 6-£^-/ft-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 114-116 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyli7butoksi}· - 3,4- kiteitä dihydrokarbos tyriili 115 6—{'3-ZR-(2-metoksietyyli)-N- Värittömiä 142,5-143,5 sykroheksyyliaminokarbonyyli7 - rakeisia propoks^karbostyriili kiteitä 116 6-{4-ZB-(2,3-dihydroksipro- Värittömiä 112-114 pyyli)-N-sykloheksyyliamino- j auhemaisia karbonyyli.7butoksy -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 117 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsi- Värittömiä 202,5-203,5 nyyl ikarbonyyli)propoks i7 ~ neulamaisia karbostyriili kiteitä ί 76321 118 6-{3-ZR-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 220-224 (3~hydroksisykloheksyyli)amino- jauhemaisia karbonyy 117 propoks i)k a r b o - kiteitä styriili 119 6—{^-ZrJ-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykioheksyylimetyyliamino- levymäisiä karbonyyli7butoksi}-3 ,4- kiteitä dihydrokarbostyriili
Esimerkki 120 3,8 g 6-£3-(p-nitrofenoksikarbonyyli)propoksi7karbostyrii-liä liuotettiin 40 ml:aan dimetyyliformamidia, tähän lisättiin sitten 1,6 ml N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia ja reaktio-seosta sekoitettiin 60-70°C:ssa 12 tuntia. Reaktion päätyttyä liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös puhdistettiin silikageeli-kolonnissa kromatografioimalla ^käytetty silika-geeli oli tuotetta Wako C-200" ja käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til. /til. )_7 . Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 1,3 g 6-{3-£N-(2-hydroksietyyli)-N-sykloheksyyliamino-karbonyyli7propoksi3harbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 120, saatiin seuraavia esimerkkien 121-134 yhdisteitä.
72 7 63 2 1
Esimerkki Sulamispiste
No. Yhdiste^ Kidemuoto (°C)_ 121 6-{3-ZN-etyyli-N-(2-pyridyyli)- Värittöniä 148-149 aminokarbonyyli7 propoksxj- neulamais ia karbostyriili kiteitä 122 6—£3-ZN-metyyli-N-(2-tetra- Värittöniä 150-151,5 hydropyranyylime tyyli) amino- rakeisia karbonyyli? propoksijkarbo - kiteitä styriili 123 6--C4-ZR-(2,3-dihydroksipropyy- Värittömiä 112,5-113,5 li)-N-sykloheksyyliaminokarbo- prismamaisia nyy1i7 butoks xj -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 124 6-^4-^-( 2-hydroksibutyyli)- Värittöniä 127-128,5 N-sykloheksyyliaminokarbonyy- jauhemaisia ljjbutoksi^karbostyriili kiteitä 125 6-{VZR-( 2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 134-135 sykloheksyyliaminokarbonyyli?- rakeisia butoksi^karbostyriili kiteitä 126 6-C3-ZB-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 132-133 sykioheksyy1iaminokarbonyy117- neulamaisia propoks $-3,4-d ihydrokarbo- kite itä styriili 127 6-{4-ZK-(2-hydroksietyyli)-N- Värittöniä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia butoksj^ -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 128 6—(4-Zfr-C2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyyli? - neulamaisia butcksiJ-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 129 6-Z3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli- Värittömiä 202,5-203,5 karbonyyli)propoksI7karbostyriili neulamaisia kiteitä 130 6-"C+—ZJi—(2-hydroksietyyli) -N- Värittömiä 123-125 sykloheksyylimetyyliaminokarbo- levymäisiä nyyli7butoksi"J-3,4-dihydro- kiteitä karbos tyr i ili 131 6-0-Zft-( 2-hydroksietyyli) -N-( 2- Värittömiä 175,5-177 tetrahydropyranyylimetyvli)amino- neulamaisia karbonyyli?propoksiJkarbostyriil i kiteitä 132 6 —(V ΖΓΊ - (2 -hydroks ietyyl i) -N- (2 - Värittömiä 117-118,5 tetrahydropyranyyl ime tyyli) amino- neulamaisia karbonyylj?butoks:Q-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili ,3 76321 133 6-£4-ZR-(4-hydroksibutyyli)-N-(2- Värittömiä 114-116 tetrahydropyranyylimetyyli)-amino- neulamaisia karbonyy117 butoks i)-3,4-dihydro- kiteitä karbostyri ili 134 6-i3-ZFb(2-metoksietyyli:).-N- Värittömiä 142,5-143,5 sykloheksyyliaminokarbonyylij- rakeisia propoks£}karbostyriili kiteitä
Esimerkki 135 100 ml: aan etanolia lisättiin 2,7 g 6-(3-etoksikarbonyyli-propoksi)karbostyriiliä, 0,5 g natriumetylaattia ja 5 ml N-(2-hydroksietyyli)sykloheksyyliamiinia ja seoksen annettiin reagoida autoklaavissa 110 atm:npaineen alaisena 140-150°C:ssa 6 tuntia. Reaktion päätyttyä reaktioseos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja pestiin l-%:isellal^CO^:n vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja sen jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös puhdistettiin silikagee-likolonnissa kromatografioimalla ZTcäytetty silikageeli oli tuotetta Wako C-200, ja käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til./til.U. Näin saadut raakakiteet kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,9 g 6-£3-£N-( 2-hydroksietyyli) -N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7propoksi"3-karbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 135, saatiin seuraavia esimerkkien 136-143 yhdisteitä.
711 76321
Esimerkki Sulamispiste
No._ Yhdiste Kidemuoto (°C) 136 6-{5-ZN-metyyli-N-(3-pyridyyli- Värittömiä 169,5-171 metyyli)aminokarbonyyli7propok- neulamaisia si}karbos tyriili kiteitä 137 6-{3-ZTJ-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 132-133 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi} -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 138 6-{^-/R-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia butoksa}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 139 6-{4-β\-(2-hydroks ibutyyli)-N- Värittömiä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksO-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 140 6-{4-Zfi-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 127-128,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia but oksoJkarbos tyriili kiteitä 141 6-{4-/N-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 134-135 sykloheksyyliaminokarbonyy1 i7 - rakeisia butoksiikarbo s tyriili kiteitä 142 6—{4-ZR-( 2-hydroks ietyyli)-N- Värittömiä 117-118,5 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia ami nokarbonyyli7 butoks ύ-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 143 6-Z3-(4-fenyyli-l-piperatsi- Värittömiä 202,5-203,5 nyylikarbonyyli)propoksi7- neulamaisia karbostyriili kiteitä
Esimerkki 144 100 ml:aan kloroformia lisättiin 3,7 g 6- {3-ZT]-( 2-hydroksi-etyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7 propoksijkarbostyriiliä ja 1,8 ml trietyyliamiinia ja mainitun seoksen sisältävää reaktio-astiaa jäähdytettiin ulkopuolelta jäillä. Sitten seokseen lisättiin sekoittaen tiputtamalla 1,4 ml bentsoyylikloridia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos pestiin 5-%:isella NaHCO^n vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emäliuos konsentroitiin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-kolonnissa kromato- 75 76321 grafioimalla /käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 30:1 (til. /til. 17 ja eluaatti kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 3,0 g 6-^3-/Ν-( 2-bentso-yylioksietyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7propoksi}karbo sty-riiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 94-97°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 144, saatiin esimerkkien 145-146 yhdisteitä.
Esimerkki Sulamispiste
No.__ Yhdiste Kidemuoto (°C)_ 145 6-"{4-ZN-(5-propionyylioksipen- Värittömiä 60-62 tyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- neulamaisia aminokarbonyylijbutoksi}-3 ,4- kiteitä dihydrokarbostyri ili 146 6-&-/ji-(3-asetyylioksipropyyli)- Värittömiä 64,5-66,5 N-(2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamais ia aminokarbonyyl 17 butoks i"}- 3,4 - kite itä dihydrokarbostyriili
Esimerkki 147 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 1,73 g 6-hydroksi-karbostyriiliä , 1,8 g ^CO^ia ja 0,5 g KJ:a. Seos lämmitettiin sekoittaen 60-70°C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin vähitellen tiputtamalla 3,2 g N-(2-hydroksietyyli)-N-(4-klooributyryyli)-sykloheksyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa 4 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja kloroformikerros pestiin laimealla suolahapolla, 1 %:isella Na0H:n vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla, ja emäliuos haihdutettiin kuiviin, minkä jälkeen näin saatu jäännös kiteytettiin petrolieetteristä. Näin saadut kiteet kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieet-teri-seoksesta, jolloin saatiin 0,5 g 6-{3-/N-(2-hydroksietyyli)-N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7propoksi}karbostyriiliä. Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 147, saatiin seuraavia esimerkkien 148-185 yhdisteitä.
76
Esimerkki Sulamispiste
No. Yhdiste Kidemuoto (°C)_ 76321 148 6-r3-ZR-(2~hydroksietyyli)-N- Värittömiä 139-141,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoks i}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 149 6-{3-ZN_metyyli-N-(3-pyridyyli- Värittömiä 169,5-171 metyy1i)aminokarbonyyli7 propok- neulamai s ia si^karbostyriili kiteitä 150 6-£3-ZN-etyyli-N-(3-pyridyyli)- Värittömiä 148-149 aminokarbonyy li7propoks i}- neulamaisia karbostyriili kiteitä 151 6—C3-ZJl-metyyli-N-(2-tetra- Värittömiä 121,5-123,5 hydropyranyylimetyyli)amino- prismamaisia karbonyyli? propoksi^-3,4- kiteitä dihydrokarbostyri ili 152 6-{3-ZK-etyyli-N-(2-pyridyyli)- Värittömiä 123-125 aminokarbonyy117 propoksi}- neulamaisia karbostyriili kiteitä 153 6-£3-ZN-metyyli-N-(2-tienyyli- Värittömiä 133,5-135 metyyli)aminokarbonyyl17propok- neulamaisia sijkarbostyriili kiteitä 154 6—(3-Z!N-metyyli-N-(2 ,3,4-di- Värittömiä 133,5-135 hydro-2H-pyranyyl imetyyli)- neulamais ia aminokarbonyyli7 propoks i} - kiteitä karbostyriili 155 6-£3-ZR-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittcmiä 150-151,5 pyranyylimetyyli)aminokarbonyyl!? - rakeisia propoksi3karbos t yr i i 1 i kiteitä 156 6-{3-ZJi-etyyli-N-( 3-pyridyyli- Värittömiä 145-147 metyyli)aminokarbonyyli7_ neulamaisia propoks0 karbostyriili kiteitä 157 6-£3-ZR-metyyli-N-(2-furyyli- Värittömiä 125,5-127,5 metyyli)aminokarbonyy117- neulamaisia propoksd) karbostyriili kiteitä 158 6-£3-ZN-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 123-125 furyylimetyyli)aminokarbonyyli7-· neulamaisia propoks^karbostyriili kiteitä 159 5-£)-£R-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 130-131,5 sykloheksyy1iaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi^-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 160 6-/I3-etyyli-N-( 3-pyridyylimetyyli) - Värittömiä 82-84 aminokarbonyylimetoksiJ-3,4- neulamaisia dihydrokarbostyriili kiteitä 161 6~C5-Zft-metyyli-N-(2-tetrahydno- Värittcmiä 81-83 pyranyylimetyyli) aminokarbonyyl i7- neulamaisia pentyy lioks ijka r bo styriili kiteitä 77 76321 162 8-{3-ZN-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 115,5-117 pyranyylimetyyli)aminokarbonyy1i7 ~ neulamaisia propoksiji karbostyriili kiteitä 163 6-^3-ZJb(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 132-133 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoks0 -3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 164 6-{3-ZR^(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 104-107 syklo-oktyyliaminokarbonyyli/ - jauhemaisia propoks^-3,4 -dihydrokarbos tyrii 1 i kiteitä 165 6- {3-ZB-(2-hydroks ipropyyli)-N- Värittömiä 201-203 sykloheksyyliaminokarbonyyli7_ neulamaisia propoksij-karbostyriil i kiteitä 166 6-{3~ZR-( 4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 153-155 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia propoks£}karbostyriili kiteitä 167 6--{4-ZN-(2-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 120,5-122,5 sykloheksyyliaminokarbonyy lj7~ neulamaisia butok31^-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 168 6—£4-ZB-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7“ jauhemaisia butoks 0-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 169 6—ö·—ΖΠ—(2 -hydroksibutyyli) -N- Värittäniä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyyli7_ neulamaisia butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 168 6—£4-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 122-123,5 sykloheksyyliaminokarbonyylI7- jauhemaisia butoks0-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 169 6-{"4-/N-( 2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 91-93 sykloheksyyliaminokarbonyyljj- neulamaisia butoksiJ-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 170 6—£}+—ZK—(2,3-dibydroksipropyyli)-N- Värittömiä 112,5-113,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- prismamaisia butoksijJ—3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 171 6-/4-ZR-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 102-103 syklopentyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoks0- 3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 172 6-$-ZN-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 127-128,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7~ jauhemaisia butoksx^karbostyriili 173 6- £4-ZN-(2,3-dihydroksipropyyli)- Värittäniä 138-140 N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7_ neulamaisia butoksijkarbostyriili kiteitä 174 6-{4-ZB-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 86-89 syklo-oktyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia butoks0karbostyriili kiteitä 78 7 63 21 175 6-f5-ZR-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 98-100 sykloheksyyliaminokarbonyyli7"- j auhemai siä pentyylioksi}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 176 7-{3-/B-3-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 140-142 sykloheksyylianiinokarbonyyli/- j auhemaisia propoksi}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 177 6-{4-^-( 2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 134-135 sykloheks yyliaminokarbonyyl£7 ~ rakeisia butokso)karbostyriili kiteitä 178 6-{4-^-etyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 87-88,5 pyranyylimetyyli )aminokarbonyyli7 - neulamaisia butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 179 6-{4-ZN-propyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 77-79,5 pyranyylimetyyli)aminokarbonyy117- neulamaisia butoksi) -3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 180 6-{4-ZH-butyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 93,5-95,5 pyranyylimetyyli) aminokarbonyy li7~ neulamaisia butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 181 6-{3-/]i-(2-hydroksietyyli)-N-(2- Värittömiä 175,5-177 tetrahydropyranyylime tyyli) amino- neulamaisia karbonyy 1 d7 propoks i^carbostyriili kite itä 182 6—ίΛ—ZN—C 2-hydroksietyyli)-N-( 3- Värittömiä 80-82,5 pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli7- neulamaisia butoksi)-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 183 6-{4-ZJl-(2-bydroksietyyli)-N-(2- Värittömiä 117-118,5 tetrahydropyranyyl imet yy li) amino- neulamais ia karbonyy1i7 butoks i} -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 184 6-{4-ZN-(3-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 98,5-100 (2 -tetrahydropyranyyl imetyyli) - neulamaisia aminokarbonyyli7 butoks i)- 3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 185 6-{j4-ZB-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 114-116 (2-tetrahydropyraryylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy lijbutoksij-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 79 7 6 3 21
Esimerkki 186 50 ml: aan dimetyyliformamidia lisättiin 1,9 g 1-bentsyyli- 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,8 g ^CO^a ja 0,5 g KJ:a. Seos lämmitettiin sekoittaen 60-70 ο: seen , minkä jälkeen siihen lisättiin vähitellen tiputtamalla 3,4 g N-etyyli-N-(2-tetrahydropyranyylimetyyli)-ö-klooripentaanihappoamidia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa 4 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia ja kloroformikerros pestiin laimealla suolahapolla, l-%:isella NaOH:n vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla, ja emäliuos konsentroitiin, ja sen jälkeen näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-kolonnissa kromatografioimalla /käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til./til.17. Saatiin 0,6 g 1-bentsyyli-6-f4-/N-(2-tetrahydropyranyylimetyyli)-N-etyyliaminokarbonyyli7butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä siirappimaisena aineena.
IR-absorptiospektri: '1 cm (puhdas): 1620, 1690
Alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 75,29; H, 8,23; N, 6,06;
Saatu: C, 75,41; H, 8,32; N, 6,21.
Esimerkki 187 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 1,6 g 6-hydroksi-3 ,4-dihydrokarbostyriiliä, 1,4 g K^CO^a ja 0,5 g KJ:a. Seos lämmitettiin sekoittaen 60-70°C: seen, sitten siihen lisättiin vähitellen sekoittaen ja tiputtamalla 3,6 g N-(3-hydroksipropyyli)-N-(5-kloorivaleryyli)-N-sykloheksyylimetyyliamiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin edelleen samassa lämpötilassa 5 tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös uutettiin 100 ml:11a kloroformia ja kloroformikerros pestiin 1 %:isella Na0H:n vesiliuoksella, laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, minkä jälkeen kuivattiin natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emäliuos konsentroitiin, ja sen jälkeen näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageelikolon- 80 76321 nissa kromatografioimalla käytetty liuotin oli kloroformimetanoli-seosta 40:1 (til. /1il. )_7 . Eluaatti haihdutettiin kuiviin ja näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieet-teri-seoksesta, jolloin saatiin 1 ,1 g 6-f"4-£N-sykloheksyylimetyyli-N-(3-hydroksipropyyli)aminokarbonyyli7butoksi) -3, 4-dihydrokarbo-styriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 95-97°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 187, saatiin seuraavia esimerkkien 188-208 yhdisteitä:
Esimerkki Sulamispiste
No._ Yhdiste Kidemuoto (°C)_ 188 6-/N-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 162-165 fenyyliaminokarbonyyli- jauhemaisia metoksi7karbostyriili kiteitä 189 6-{3-/B-(2-metoksietyyli)-N- Värittömiä 142,5-143,5 sykloheksyyliaminokarbonyyl£7- neulamaisia propoks£)karbostyriili kiteitä 190 6-{3-ZB-(2-hydroksi-l-metyyli- Värittömiä 179,5-181,5 propyyli)-N-sykloheksyyli- neulamais ia metyyliaminokarbonyyli7propok- kiteitä si}k arbostyriili 191 6-{3-ZR-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 153-154 butyyliaminokarbonyy1 £7 - neulamaisia propoksi^karbostyriili kiteitä 192 6-{3-ZN-di-(2-hydroksietyy1i)- Värittömiä 122-123,5 aminokarbonyy li7 propoks ij - neulamaisia karbostyriili kiteitä 193 6-{4-/TJ-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 113-116 fenyyliaminokarbonyyli7butok- neulamaisia sd)r -3 ,4-dihydrokarbostyri ili kite itä 194 6-{4-ZR-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 91,5-93 bentsyyliaminokarbonyyl i7butok- j auhemais ia si-^> 3 ,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 195 6-£4-ZN-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyylimetyyliaminokar- levymäisiä onyyli7-2-butoksij-3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 196 6-{4-ZIl-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 119-120,5 sykloheksyylimetyyliamino- neulamaisia karbonyyljjbutoks i} - 3 ,4 - kiteitä dihydrokarbostyriili 197 6—£4-Zft-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyyliaminokarbonyyli?- neulamaisia butoks i}r 3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili si 76321 198 6-{9-^JI-(5-hydroksipentyyli)-N- Värittömiä 113,5-115 sykloheksyy limetyy liaminokarbo- neulamais ia nyyli7butoks ij -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 199 6-{3-ZB~(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 109-111 sykloheksyylimetyyliaminokarbo- neulamaisia nyy1i7 propoks 1}- 3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 200 6-{4-£fa-( 5-propionyylioksipen- Värittömiä 60-62 tyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- neulamaisia aminokarbonyyli7butoksi^(-3,4- kiteitä dihydrokarbo s tyri il i 201 6-{4-ZR-( 2-hydroksietyyli)-N- Värittöniä 78-81 (/$ -3,4-dimetoksifenetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy1i7 butoks i}- kiteitä karbostyriili 202 6-{4-ZJ)-( 3-asetyylioksipropyy- Värittömiä 64 ,5-66,5 li)-N-(2-tetrahydropyranyy li- neulamais ia metyyli)aminokarbonyyli7butoksi- kiteitä si}-3,4-dihydrokarbostyriili 203 6—$-ZJJ-(2,3-dihydroksipro- Värittöniä 112-114 pyyli)-N-sykloheksyylimetyyli- jauhemaisia aminokarbonyyl 17 but oks i^· —3,4— kiteitä dihydrokarbostyriili 204 6-{4-ZN-(2,3-dihydroksipropyy- Värittömiä 125-128 li)-N-sykloheksyylimetyyliamino- j auhemaisia karbonyyli7butoks:Qkarbosty- kiteitä rilli 205 6-i3-ZR-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 220-224 (3-hydroksisykloheksyyli) amino- jauhemaisia karbonyy 117 propoks i^ka r bo s t y - . kiteitä riili 206 4-^-/^-( 2-hydroksietyy li)-N- Värittömiä 176-178 sykloheksyy li aminokarbonyy 117 - neulamaisia propoksijkarbostyriili kiteitä 207 4-metyyli-6-{3~ZK-(2-hydroksi- Värittömiä 171-173 etyyli)-N-sykloheksyyliamino- neulamaisia karbonyy117 propoks i/ - kiteitä karbostyriili 208 l-etyyli-6-{4-ZJj-(4-hydroksi- Väritöntä butyyli)-N-sykloheksyyli- siirappimaista metyyliaminokarbonyyli7 butoksi}— ainetta 3,4-dihydrokarbos tyriili IR-absorptiospektri: ^cm ^ (puhdas) 1620, 1670 Alkuaineanalyys i (%):
Laskettu: C, 73,26; H, 9,56; N, 6,33;
Saatu: C, 73,42; H, 9,41; N, 6,21.
82 7 6 3 2 1
Esimerkki 209 100 ml:aan isopropanolia lisättiin 2,0 g l-allyyli-6-hydrok-si-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,8 ml DBU:ta. Seosta kiehutettiin sekoittaen ja siihen lisättiin 4,2 g 4-sykloheksyyli-l-''f-bromi-butyylipiperatsiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kiehutettiin edelleen sekoittaen 8 tuntia, sitten haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja kloroformikerros pestiin 1-norm. NaOH:n vesiliuoksella ja vedellä, ja sitten kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin kuiviin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-kolonnissa kromatografioimalla /.käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til./til. 17 · Saatiin 3 ,5 g l-allyyli-6-/3-(4-sykloheksyyli-l-piperatsinyyli-karbonyyli)propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömänä siirap-limaisena aineena.
IR-absorptiospektri: ^cm ^ (puhdas): 1645, 1680
Alkuaineanalyysi (%):
Laskettu: C, 71,04; H, 8,84; N, 9,56;
Saatu: C, 70,95; H, 8,61; N, 9,72.
Esimerkki 210 100 ml:aan isopropanolia lisättiin 1,6 g 6-hydroksi-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 1,8 ml DBU:ta. Seosta kiehutettiin sekoittaen ja siihen lisättiin 4,2 g 4-sykloheksyyli-l-)f-bromibu-tyylipiperatsiinia. Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta kiehutettiin edelleen sekoittaen 8 tuntia, ja sitten haihdutettiin kuiviin.
Näin saatu jäännös uutettiin kloroformilla ja kloroformikerros pestiin 1-norm. Na0H:n vesiliuoksella ja vedellä, minkä jälkeen kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kuivausaine poistettiin suodattamalla ja emäliuos haihdutettiin kuiviin. Näin saatua jäännöstä käsiteltiin silikageeli-kolonnissa kromatografioimalla /käytetty liuotin oli kloroformi-metanoli-seosta 20:1 (til./til. )J . Saatiin 2,8 g 6-./3-( 4-sykloheksyy li-l-piperatsinyylikarbonyyli) -propoksi7-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 133-134°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 210, saadaan seuraavia esimerkkien 211-216 yhdisteitä: 83 7 6 3 2 1
Esimerkki Sulamispiste
No. Yhdiste Kidemuoto (°C)_ 211 6- 3-(4-fenyyli-l-piperatsinyyli- Värittömiä 202,5-203,5 karbonyyli)propoksi7karbosty- neulamaisia riili kiteitä 212 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsi- Värittömiä 182,5-183,5 nyy1ikarbonyy1i)propoks17-3,4- neulamaisia dihydrokarbostyriili kiteitä 213 6-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli- Värittömiä 190-191 karbonyyli)propoksi7karbosty- neulamaisia riili kiteitä 214 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperatsi- Värittöniä 174,5-175,5 nyylikarbonyyli)propoks17karbo- prismamaisia styriili kiteitä 215 6-/3-(4-sykloheksyyli-l-piperat- Värittömiä 184,5-186,0 sinyylikarbonyyli)propoksi7“ neulamaisia karbostyriili kiteitä 216 6-/3~(4-bentsyyli-l-piperidyyli- Värittöniä 145-146 karbonyyli) propoksi7karbosty- neulamaisia riili kiteitä
Esimerkki 217 1,0 g 6-{3-/N-( 2 -hydroksietyyli) -N-sykloheksyyliamino-karbonyyli7-2-propenyylioksi^karbostyriiliä liuotettiin 50 ml:aan metanolia ja lisättiin 0,1 g 5 %:ista palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tislaamalla vakuumissa kuiviin.
Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-petrolieet-teri-seoksesta. Saatiin 0,8 g 6-^3-ZK-(2-hydroksietyyli)-N-syk-loheksyyliaminokarbonyyli7 propoksijkarbostyriiliä värittöminä neulamaisina kiteinä. Sulamispiste: 165-166°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 217, saatiin seuraavia esimerkkien 218-253 yhdisteitä.
Esimerkki Sulamispiste
No._ Yhdiste Kidemuoto (°c) 84 76321 218 6-i3-ZJj-etyyli-N-(3-pyridyyli)- Värittömiä 148-149 aminokarbonyy117 propoks i)- neulamaisia karbostyriili kiteitä 219 6-{3-ZH-etyyli-N-(2-pyridyyli)- Värittömiä 148-149 aminokarbonyy 117 propoks ij- - neulamaisia karbostyriili kiteitä 220 6—T3-ZN-metyyli-N-(3-pyridyyli- Värittömiä 169,5-171 metyyli)aminokarbonyy117 propoks i}- neulamaisia karbostyriili kiteitä 221 6- {3-ZN-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 150-151,5 pyranyylimetyyli )aminokarbonyyli7~ rakeisia propoksi^karbostyriili kiteitä 222 8-{3-ZJ)-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 115,5-117 pyranyylimetyyli)aminokarbonyy- neulamaisia 117propoks jpkarbo styriili kiteitä 223 6--{3-Zft-metyyH-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 121,5-123,5 pyranyylimetyyli)aminokarbonyy- prismamaisia 117 propoks - 3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 224 5- /β-ΖΝ-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 130-131,5 sykloheksyy liaminokarbonyy 117 - neulamai s ia propoksQ-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 225 6-ZN-etyyli-N-(3-pyridyylimetyyli)- Värittömiä 82-84 aminokarbonyy 1 imetoks i7—3,4— neulamais ia dihydrokarbostyriili kiteitä 226 6-{5-^JI-inetyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 81-83 pyranyylimetyyli) aminokarbonyyli7 - neulamaisia pentyylioksirkarbostyriili kiteitä 227 6-{3-£f)-etyyli-N-(3-pyridyylimetyy- Värittömiä 145-147 li)aminokarbonyy1 i7 propoks i^ - neulamaisia karbostyriili kiteitä 228 6—(3-^N-metyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 123-125 furyylimetyyli) aminokarbonyy 117 - neulamaisia propoksdjfkarbo styriili kiteitä 229 6-{3-ZN-(2-hydroksietyyli)-N-syklo- Värittömiä 139-141,5 heksyyliaminokarbonyyll7propoksi^- neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä 230 5—{3-ZR-(2-hydroksietyyli)-N-syklo- Värittömiä 130-131,5 heksyyliaminokarbonyyll7 propoks - neulamaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kiteitä 231 6 - "{β -ZN-( 2 -hydroks ibutyyli) -N-syk- Värittömiä 132-133 lohe]$syyliaminokarbonyyli7pro- neulamaisia poks ä-3,4-dihydrokarbostyri ili kiteitä 85 76321 232 6-{3“ΖΝ_(2-hydroksietyyli)-N-syklo- Värittömiä 104-107 oktyyliaminokarbonyylij propoksi^- jauhemaisia 3.4- dihydrokarbostyri il i kiteitä 233 6-{3-Zft -(4-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 201-203 sykloheksyyliaminokarbonyyli7~ neulamais ia propoksi^karbostyriili kiteitä 23 6-{S-^I-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittöniä 153-155 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia propoksi} karbostyriili kiteitä 235 6-{4~ZR-(2-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 120,5-122,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksij—3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 236 6—{^-ZN-(2-hydroksietyyli)-N-syklo- Värittömiä 122-123,5 heksyyliaminokarbonyyli7 butoks1}- jauhemaisia 3.4- dihydrokarbostyriili kite itä 237 6-C^-ZJJ-(2-hydroksibutyyli)-N-syk- Värittömiä 91-93 loheksyyliaTdnokarbonyy1i7 butok- neulamaisia s 1^-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 238 6-{4-/K-(2,3-dihydroksipropyyli)- Värittömiä 112,5-113,5 N-sykloheksyy1iaminokarbonyy1 jj “ prismamais ia butoks i^r-3 ,4-dihydrokarbosty- kiteitä rilli 239 6-{4-£R-(2-hydroksibutyyli)-N-syk“ Värittömiä 102-103 lopentyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksij—3,4-dihydrokarbostyriili 240 6-(4-^-( 2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 127-128,5 sykloheksyy liaminokarbonyyljj- jauhemaisia butoksiOkarbostyriili kiteitä 241 2,3-dihydroksipropyyli)- Värittöniä 138-140 N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7 - neulamaisia butoks ljkarbostyriili kiteitä 242 6-/4-ZN-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittöniä 86-89 syklo-oktyyl iaminokarbonyyl iJ- j auhemais ia butoksijrkarbostyriili kiteitä 243 6-{5-/Ii-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 98-100 sykloheksyy liaminokarbonyyli7 - j auhemai s ia pentyylioksiJ-S,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 244 7-{3-ZR-(3-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 140-142 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- jauhemaisia propoks^F-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 245 6-C4-ZIi-( 2-hydroksietyyli) -N- Värittömiä 134-135 sykloheksyyliaminokarbonyyl 17 - kiteitä butoksi^ka r bo s t y r i i 1 i 86 7 63 2 1 246 6-{4-ZN-etyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 87-88,5 pyranyy limetyy 1 i) aminokarbonyy 1 jJ - neulamais ia butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 247 6 - {1-/ft -propyy1i-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 77-79,5 pyranyylimetyyli) aminokarbonyy 117“ neulamaisia butoks£)-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 248 6-{4-ZJI-butyyli-N-(2-tetrahydro- Värittömiä 93,5-95,5 pyranyylimetyyli) aminokarbonyyl 17- neulamaisia butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 249 6-{5-ZN-(2-hydroksietyyli)-N-(2- Värittömiä 175,5-177 tetrahydropyranyylimetyyli)amino- neulamaisia karbonyyljjpropoksdjkar bostyriili kiteitä 250 6-{^-ZJI-(2-hydroksietyyli)-N-(3- Värittömiä 80-82,5 pyridyylimetyyli)aminokarbonyyli7 - neulamais ia butoksi}-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 251 6-{4-ZB“(2-hydroksietyyli)-N-(2- Värittömiä 117-118,5 tetrahydropyranyylimetyyli) amino- neulamaisia karbonyyli7butoksi}-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 252 6-(ä- ZK-(3-hydroksipropyyli)-N- Värittömiä 98,5-100 (2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyy li7but oksi) -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 253 6-{4-Z$-(4-hydroksibutyyli)-N-(2- Värittömiä 114-116 tetrahydropyranyylimetyyli)amino- neulamaisia karbonyyliZbutoksi}-3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili
Esimerkki 254 100 ml: aan etanolia lisättiin 5 g 6-^4-/^-( 2-hydroksietyyli) -N-sykloheksyylimetyyliaminokarbonyy117-2-butenyylioksi) -3,4-dihydro-karbostyriiliä ja 1 g 1 %:ista palladium-hiiltä. Seosta hydrat-tiin katalyyttisestä ilmakehän paineessa huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin kuiviin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatti-petrolieetteri-seoksesta, jolloin saatiin 4,2 g 6-{4-ZlJ-(2-hydroksietyyli)-N-sykloheksyylimetyyliamino-karbonyyl!7butoksi^-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittöminä levymäisinä kiteinä. Sulamispiste 123-125°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 154, saatiin seuraavia esimerkkien 255-273 yhdisteitä:
Esimerkki Sulamispiste
No._ Yhdiste Kidemuoto (°C)_ 87 7 6 3 21 255 6-ZB-(2-hydroksietyyli)-N-fenyy- Värittömiä 162-165 liaminokarbonyylimetyyli7- jauhemaisia karbostyriili kiteitä 256 6-{3-ZN-( 2 -metoksietyyli) -N- Värittömiä 142,5-143,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- j auhemaisia propoksi) karbostyriili kiteitä 257 6-^3-ZN-(2-hydroksi-l-metyyli- Värittömiä 179,5-181,5 propyyli)-N-sykloheksyyliamino- neulamaisia metyylikarbonyyli7 propoksi} - kiteitä karbostyriili 258 6-{3-ZJi-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 153-154 butyyliaminokarbonyyli7propoksi}- neulamaisia karbostyriili kiteitä 259 6-(^-ZB~di-(2-hydroksietyyli)- Värittömiä 122-123,5 aminokarbonyyllJ propoks i}- neulamaisia karbostyriili kiteitä 260 6-^4-ZH-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 113-116 f enyyliaminokarbonyyl 17but oks i} - neulamais ia 3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 261 6"{4-/ft-(2-hydroksietyyli)-N- Värittömiä 91,5-93 bentsyyliaminokarbonyyli7_ jauhemaisia butoks i}-3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 262 6-{4~ZR-(2-hydroks ietyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyy limetyyliaminokarbo- levymäisiä nyylijbutoksx} -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 263 6—(4-ZR-(4-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 119-120,5 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksi}—3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 264 6-{]4-ZN-(2-hydroksibutyyli)-N- Värittömiä 123-125 sykloheksyyliaminokarbonyy1x7- neulamaisia butoksii -3,4-dihydrokarbo- kiteitä styriili 265 6-{4-Z$-( 2 -metoksietyyli) -N- Värittömiä 107-109 sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia butoksi)karbostyriili kiteitä 266 6- {5-ZN-C 2 -hydroksietyyli) -N- Värittömiä 93,5-95,5 bentsyyliaminokarbonyyli7pentyy- jauhemaisia lioksi"V-3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 267 6-{3-ZN_(2-bentsoyylioksietyyli)- Värittömiä 94-97 N-sykloheksyyliaminokarbonyyli7- neulamaisia propoksi3karbo styriili kiteitä 268 6- {4-ZFM 3-asetyylioksipropyyli)- Värittömiä 64,5-66,5 N-(2-tetrahydropyranyylimetyyli)- neulamaisia aminokarbonyyl jj butoks i} -3,4- kiteitä dihydrokarbostyriili 8β 76321 269 6-(4-ZH-2,3-dilydroksipropyyli) - Värittömiä 112-114 N-sykloheksyylimetyyliaminokar- jauhemaisia bonyyH7butdksn)r -3,4-dihydro- kiteitä karbostyriili 270 6-(¾ -ZN-(2,3-dihydroksipropyyli)- Värittöniä 125-128 N-sykloheksyylimetyyliaminokar- jauhemaisia bonyyli/hutoksi^karbostyriili kiteitä 271 6- (3-/^-( 2-hydroksietyyli) -N-( 3- Värittöniä 220-224 hydroks isykloheksyyli) aminokar- jauhemaisia bonyyliZpropoksi^kar bo s t y r i i 1 i kiteitä 272 4-{3-ZR-(2-hydroksietyyli)~N- Värittömiä 176-178 sykloheksyyliaminokarbonyyli7“ neulamaisia propoksi^karbostyriili kiteitä 273 4-metyyli-6- {3 -ZR-(2-hydroksi- Värittömiä 171-173 etyyli)-N-sykLokarbonyyli7- neulamaisia propoksi^karbostyriili kiteitä
Esimerkki 274 1,0 g 6-£3-(4-fenyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)-2-pro-penyylioksijkarbostyriiliä liuotettiin 50 ml:aan metanolia, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,1 g 5-%:ista palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin katalyyttisesti huoneen lämpötilassa ilmakehän paineessa 5 tuntia. Reaktion päätyttyä katalyytti poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin tislaamalla vakuumissa kuiviin. Näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen kloroformi-petroli-eetteri-seoksesta, jolloin saatiin 0,75 g 6-£3-( 4-fenyyli-l-piper-atsinyylikarbonyyli)propoksi7karbostyriiliä värittömiä neulamaisinä kiteinä. Sulamispiste 202,5-203,5°C.
Samanlaisella menetelmällä, jota on selostettu esimerkissä 274, saatiin seuraavia esimerkkien 275-280 yhdisteitä.
Esimerkki Sulamispiste
No._ Yhdiste Kidemuoto (°C)___ 89 7 6 3 2 1 275 6-/3-(4-sykloheksyyli-1- Värittömiä 184,5-186 piperatsinyylikarbonyyli)- neulamaisia propoksi7karbostyriili kiteitä 276 6-/3-(4-fenyyli-l-piperatsi- Värittömiä 182,5-183,5 nyylikarbonyyli ) pr o po k s i7 - neulamaisia 3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 277 6-/3-(4-fenyyli-l-piperidyyli- Värittömiä 190-191 karbonyyli)propoksi7karbosty- neulamaisia riili kiteitä 278 6-/3-(4-bentsyyli-1-piperatsi- Värittömiä 174,5-175,5 nyylikarbonyyli)propoksi7- prismamaisia karbostyriili kiteitä 279 6-/3-(4-sykloheksyyli-l- Värittömiä 133-134 piperatsinyylikarbonyyli)propok- neulamaisia s17“3,4-dihydrokarbostyriili kiteitä 280 6-/3-(4-bentsyyli-l-piperidyy- Värittömiä 145-146 likarbonyyli propoksi7karbo- neulamaisia styriili kiteitä 90 7 6 3 21
Esimerkissä 42 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin seuraa-vat yhdisteet:
Esimerkki 282 6-{4-£fr-(l-metyyli-2-hydroksipropyyli)-N-syklo-heksyyli-metyyliaminokarbonyyliJbutoksi]-3,4-di-hydrokarbostyriili sp. 95-98°C.
Esimerkki 283 6-£l+-(4-fenyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)butoksi- karbostyryyli sp. 196,5-198°C.
Esimerkki 284 6-£4-(4-fenyyli-l-piperatsinyylikarbonyyli)butoksi- 3,4-dihydrokarbokstyriili sp. 188,5-190,5°C.
Esimerkeissä 42 ja 144 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 285 6-(3-£TJ-sykloheksyyli-N-(2-asetyylioksietyyli)amino- karbonyyliJpropoksi]karbostyriili sp. 137-139°C. Esimerkki 286 6-{3-£N-sykloheksyyli-N-(2-butyryylioksietyyli)- aminokarbonyyli7propoksi]karbostyriili sp. 95,5-97°C. Esimerkki 287 6-{3-Z3l-sykloheksyyli-N-(2-isobutyryylioksietyyli)-aminokarbonyylUpropoksi'jkarbostyriili sp. 107,5 -109,5°C.
Esimerkissä 2 kuvatuilla menetelmillä valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen seuraavat yhdisteet: 6-<f4-ZJi-(2, 3-dihydroksipropyyli) -N-syklo-oktyyl iaminokarbo-nyyli7butoksi^karbostyriili sp. 133-135°C.
Värittömiä rakeisia kiteitä (kiteytetty uudelleen etanoli-dietyylieetteristä) 6-^4-ZJj- (2 ,3-dihydroksipropyyli) -N-sykloheptyyliaminokarbo-nyyli7butoksi^karbostyriili sp. 129-131°C.
Väritön jauhemainen aine (kiteytetty uudelleen etanolidietyy-lieetteristä) 6-^4-/31-(2,3-dihydroksipropyyli)-N-syklo-oktyylimetyyliamino-karbonyyli7butoksi]karbostyriili sp. 85-86°C.
Väritön jauhemainen aine (kiteytetty uudelleen etanolidietyy-lieetteristä) 6-^4-/31-(2,3-dihydroksipropyyli)-N-sykloheptyylimetyyliamino-karbonyyli7butoksi]karbostyriili Väritön amorfinen kiinteä aine NMR (CDCI3 + D20) ^: 1> 0~2,0 5 (17H, m), 2,49 (2H, brs), 3,00-4,10 (9H, m), 6,72 (1H, d, J=9,5Hz), 6,98 (1H, d, J=2,5Hz), 7,13 (1H, dd, J = 9,0Hz, 2,5Hz), 7,39 (1H, d, J = 9,0Hz), 7,76 (1H, d, J = 9,5Hz).

Claims (1)

  1. 91 76321 Patenttivaatimus Menetelmä terapuettisesti käyttökelpoisen karbostyriilijohdannaisen ja sen suolan valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1), , /* O jossa A on C1_g-alkyleeniryhmä; R° on C1_g-alkyyliryhmä, C1_g-al-koksi-C1_g-alkyyliryhmä, hydroksi-C^g-alkyyliryhmä, C1_g-alkanoyy-lioksi-C^_g-alkyyliryhmä tai bentsoyylioksi-C1_g-alkyyliryhmä; ja R1* on C3_1g-sykloalkyyliryhmä, jonka sykloalkyylirenkaassa voi olla substitutenttina (substituentteina) ainakin yksi hydroksyyliryh-mä, C3_1g-sykloalkyyli-C1_g-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, fenyyli-C1_g-alkyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina (substituentteina) ainakin yksi C1_g-alkoksiryhmä, C1_g-alkyyliryh-mä, jossa voi olla substituenttina (substituentteina) ainakin yksi hydroksyyliryhmä, heterosyklisen renkaan tähde, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat pyridyyli, furyyli, tetrahydrofuryyli, 2H-pyranyyli, ^H-pyranyyli, 3,4-dihydro-2H-pyranyyli, tetrahydropyra-nyyli, tienyyli, tetrahydrotienyyli, tetrahydrotiopyranyyli, pyrro-li, pyrrolidinyyli ja piperidinyyli, heterosyklisen renkaan tähteellä substituoitu C1_g-alkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 3-pyridyylimetyyli, 2-pyridyylimetyyli, 4-pyri-dyylimetyyli, 2-(3-pyridyyli)etyyli, 3-(3-pyridyyli)propyyli, 4-(3-pyridyyli) butyyli , 2,2-dimetyyli-2- ( 2-pyridyyli) etyyli , 5-(4-pyri-dyyli)pentyyli, 6-(H-pyridyyli)heksyyli, 1,1-dimetyyli-2-(3-pyridyyli )etyyli, 2-furyylimetyyli, 3-furyylimetyyli, 2-(3-furyyli)-etyyli, ä-(2-furyyli)butyyli, 2-tetrahydrofuryylimetyyli, 3-tetra-hydrofuryylimetyyli, 2-(3-tetrahydrofuryyli)-etyyli, 5-(2-tetra-hydrofuryyli)pentyyli, 2-2H-pyranyylimetyyli, 3-2H-pyranyylimetyyli, 2-(3-2H-pyranyyli)etyyli, 6-(2-2H-pyranyyli)heksyyli, 2-4H-pyranyylimetyyli, 2-(2-UH-pyranyyli)etyyli, 2-3m4-dihydro-2H-pyra- 92 76321 ny y lime tyyli, 4-3,4-dihydro-2H-pyranyylimetyyli , 2-(3-3,4-dihydro -2H-pyranyyli)etyyli , 4-(4-3,4-dihydro-2H-pyranyyli)butyyli, 2-tet-rahydropyranyylimetyyli, 2-(2-tetrahydropyranyyli)etyyli, 3-(4-tetrahydropyranyyli)propyyli, 5-(3-tetrahydropyranyyli)pentyyli , 2-tienyylimetyyli , 2-(2-tienyyli) etyyli , 3-tienyylimetyyli, 4-(3-tienyyli)butyyli, 2-tetrahydrotienyylimetyyli, 3-tetrahydrotienyylimetyyli , 2-(2-tetrahydrotienyyli)etyyli, 5-(3-tetrahydrotienyyli)-pentyyli, 2-tetrahydrotiopyranyylimetyyli, 3-tetrahydrotiopyranyy-limetyyli, 4-tetrahydrotiopyranyylimetyyli, 2-(2-tetrahydrotiopyra-nyyli)etyyli, 4-(3-tetrahydrotiopyranyyli)butyyli, 2-pyrroyylimetyy-li, 3-pyrrolimetyyli, 2-(2-pyrroli)etyyli, 5-(2-pyrroli)pentyyli, 2- pyrrolidinyylimetyyli, 3-pyrrolidinyylimetyyli, 2-(2-pyrrolidi-nyyli)etyyli, 6-(3-pyrrolidinyyli)heksyyli, 2-piperidinyylimetyyli, 3- piperidinyylimetyyli, 4-piperidinyylimetyyli , 2-(2-piperidinyyli)-etyyli ja 4-(4-piperidinyyli)butyyli; edelleen R3 ja ja viereinen typpiatomi voivat, kuten myös muun typpiatomin kanssa tai ilman tätä, muodostaa ryhmän, jonka kaava on -l/ ^B-R5, jossa R5 on fe-nyyliryhmä, Cg^g-sykloalkyyliryhmä tai fenyyli-C^_g-alkyyliryhmä; B on metiiniryhmä tai typpiatomi; karbostyriilirungon 3- ja 4-ase-mien välinen hiili-hiili-sidos on yksinkertainen sidos tai kaksois-sidos; ja ryhmän, jonka kaava on R3 -O-A-CON^ R4 substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema; edellyt- O h täen, että kun R on C^_g-alkyyliryhmä, silloin R ei saa olla Cg-^Q-sykioaikyyHryhmä, jonka sykloalkyylirenkaassa voi olla yksi tai kaksi tai kolme hydroksyyliryhmää substituenttina (substituent-teina), Cg^g-sykloalkyyli-C^.g-alkyyliryhmä, fenyyliryhmä, fenyy-li-C^.g-alkyyliryhmä, jonka fenyylirenkaassa voi olla yksi, kaksi tai kolme C1_g-alkoksiryhmää substituenttina (substituentteina) eikä C1_g-alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että a) karboksialkoksikarbostyriilijohdannaisen, jolla on yleinen kaava (2) 93 76321 q-A-COOH jossa karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty; A on edellä määritelty; ja kaavan -O-A-COOH mukaisen ryhmän substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema, tai yleisen kaavan (2) mukaisen karboksialkoksikarbostyrii-lijohdannaisen, jonka karboksiryhmä on aktivoitu, annetaan reagoida amiinin kanssa, jolla on kaava (3) R3 HN ( 3) jossa R ]a R ovat edellä määriteltyjä, tai yleisen kaavan (3) mukaisen amiinin kanssa, jonka aminoryhmä on aktivoitu, tai b) karbostyriilijohdannaisen, jolla on yleinen kaava (8) OH jossa karbostyriilirungon 3- tai 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty, ja hydroksyyliryhmän substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema, annetaan reagoida alkaani-amidijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (9) *3 X'-A-CON^ (9) XR4 jossa R3, R4 ja A ovat edellä määriteltyjä, ja X' on halogeeniato-mi, alkaanisulfonyylioksiryhmä, aryylisulfonyylioksiryhmä tai aral-kyylisulfonyylioksiryhmä, emäksisen yhdisteen läsnäollessa, tai g 4 76321 c) pelkistetään karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (11) , R3 o-m-conX (11) jossa karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on edellä määritelty; R3 ja R^ ovat edellä määriteltyjä; M on tyydyttämätön C2_0-alkyleeniryhmä; ja ryhmän, jolla on kaava R3 -0-M-C0NX , XR4 substituenttiasema on karbostyriilirungon 5- tai 6-asema. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt användbart karbostyrilderivat och dess sait med den allmänna formeln (1) 95 76321 /R3 O-A-CON^ (i) väri A är en C^_g-alkylengrupp; Rg är en C^_g-alkylgrupp, en C^_g-alkoxi-C^_g-alkylgrupp, en hydroxi-C^_g-alkylgrupp, en C^_g-alka-noyloxi-C^_g-alkylgrupp eller en bensoyloxi-C^_g-alkylgrupp; och R*4 är en Cg^g-cykloalkylgrupp, vilken i cykloalkylringen kan vara substituerad med ätminstone en hydroxylgrupp, en Cg^g-cykloalkyl-C1_g-alkylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl-C1_g-alkylgrupp, vilken i fenylringen kan vara substituerad med ätminstone en C^.g-alkoxi-grupp, en C^_g-alkylgrupp, vilken kan vara substituerad med ät-minstone en hydroxylgrupp, en heterocyklisk ringrest, vilken valts ur en grupp omfattande pyridyl, furyl, tetrahydrofuryl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, 3,4-dihydro-2H-pyranyl, tetrahydropyranyl, tienyl, tet-rahydrotienyl, tetrahydrotiopyranyl, pyrrol, pyrrolidinyl och pipe-ridinyl, en C^_g-alkylgrupp substituerad med en heterocyklisk ringrest, vilken valts ur en grupp omfattande 3-pyridylmetyl, 2-pyridyl-metyl, 4-pyridylmetyl, 2-(3-pyridyl)etyl, 3-(3-pyridyl)propyl, 4-(3-pyridyl) butyl, 2,2-dimety1-2-(2-pyridyl)etyl, 5-(U-pyridyl)pentyl, 6-(4-pyridyl)hexyl, 1,1-dimetyl-2-(3-pyridyl)etyl, 2-furyl-metyl, 3-furylmetyl, 2-(3-furyl)etyl, 4-(2-furyl) butyl, 2-tetra-hydrofurylmetyl, 3-tetrahydrofurylmetyl, 2-(3-tetrahydrofuryl)etyl, 5-(2-tetrahydrofuryl)pentyl, 2-2H-pyranylmetyl, 3-2H-pyranylmetyl, 2-(3-2H-pyranyl)etyl, 6-(2-2H-pyranyl)hexyl, 2-4H-pyranylmetyl, 2-( 2-4H-pyranyl)etyl, 2-3m4-dihydro-2H-pyranylmetyl, 4-3,4-dihydro-2H-pyranylmetyl, 2-(3-3,4-dihydro-2H-pyranyl)etyl, 4-(4-3,4-dihydro-2H-pyranyl)butyl, 2-tetrahydropyranylmetyl, 2-(2-tetrahydropyranyl)-etyl, 3-(4-tetrahydropyranyl)propyl, 5-(3-tetrahydropyranyl)pentyl, 2-tienylmetyl, 2-(2-tienyl)etyl, 3-tienylmetyl, 4-(3-tienyl)butyl, 2-tetrahydrotienylmetyl, 3-tetrahydrotienylmetyl, 2-(2-tetrahydro- 96 7 6 3 21 tienyDetyl, 5-(3-tetrahydrotienyl)pentyl, 2-tetrahydrotiopyranyl-metyl, 3-tetrahydrotiopyranylmetyl, 4-tetrahydrotiopyranylmetyl, 2-(2-tetrahydropyranyl)etyl, 4-(3-tetrahydrotiopyranyl)butyl, 2-pyrroylmetyl, 3-pyrrolmetyl, 2-( 2-pyrrol)etyl, 5-(2-pyrrol)pentyl, 2-pyrroldinylmetyl, 3-pyrroldinylmetyl, 2-(2-pyrroldinyl)etyl, 6-(3-pyrroldinyl)hexyl, 2-piperidinylmetyl, 3-piperidinylmetyl, 4-piperidinylmetyl, 2-(2-piperidinyl)etyl och 4-(4-piperidinyl)bu-tyl; ytterligare kan R och R och den närliggande kväveatomen, säsom även med eller utan en annan kväveatom bilda en grupp med forme In -N^_^B-R®, väri R^ är en fenylgrupp, en C3_1g-cykloalkylgrupp eller en fenyl-C^_g-alkylgrupp; B är en metingrupp eller en kväveatom; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbosty-rilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning; och substitutions-positionen för gruppen med formeln R3 / -O-A-CON ^ är 5- eller 6-ställningen i karbostyrilskelettet; under förutsätt-ning att dä R är en C^_g-alkylgrupp, kan R inte vara en C3_^q-cykloalkylgrupp som kan innehälla en eller tvä eller tre hydroxyl-grupper som substituent(er) i cykloalkylringen, en C3_10-cykloal-kyl-C1_g-alkylgrupp, en fenylgrupp, en fenyl-C1_g-alkylgrupp som kan innehälla en, tvä eller tre C^_g-alkoxigrupper som substi-tuent(er) och inte heller en C1_g-alkylgrupp, känneteck-n a t därav, att a) ett karboxialkoxikarbostyrilderivat med den allmänna formeln (2) O-A-COOH "(5X^1 «2) vari kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet anger samma som ovan, A anger samma som ovan; och 76321 97 substitutionspositionen för gruppen, med formeln -O-A-COOH är 5-eller 6-ställningen i karbostyril-skelettet; eller ett karboxi-alkoxikarbostyrilderivat med den allmänna formeln (2), i vilket karboxigruppen aktiverats, bringas att reagera med en amin med formeln (3) D 3 HN^ (3) XR4 • q n van R och R anger samma som ovan, eller med en amm med den allmänna formeln (3), i vilken aminogruppen aktiverats, eller b) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (8) väri kol-kolbindningen mellan 3- och ä-ställningarna i karbosty-rilskelettet är som ovan definierats och substitutionspositionen för hydroxylgruppen är 5- eller 6-ställningen i karbostyrilskelet-tet, bringas att reagera med ett alkanamidderivat med den allmänna formeln (9) R3 X'-A-CON χ (9) XR* väri R3, R1* och A anger samma som ovan och X' är en halogenatom, en alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkyl-sulfonyloxigrupp, i närvaro av en basisk förening, eller c) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (11) /R3 O-M-CON. \ XrU (11)
FI801843A 1980-02-29 1980-06-09 Foerfarande foer framstaelllning av ett terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat och dess salt. FI76321C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2565880 1980-02-29
JP2565880A JPS56122356A (en) 1980-02-29 1980-02-29 Carbostyril derivative

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801843A FI801843A (fi) 1981-08-30
FI76321B FI76321B (fi) 1988-06-30
FI76321C true FI76321C (fi) 1988-10-10

Family

ID=12171902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801843A FI76321C (fi) 1980-02-29 1980-06-09 Foerfarande foer framstaelllning av ett terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat och dess salt.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4435404A (fi)
JP (1) JPS56122356A (fi)
KR (2) KR860002099B1 (fi)
AT (1) AT381493B (fi)
AU (1) AU532319B2 (fi)
BE (1) BE883713A (fi)
CA (1) CA1159068A (fi)
CH (1) CH647765A5 (fi)
DE (1) DE3049959T1 (fi)
DK (1) DK151956C (fi)
ES (1) ES8105290A1 (fi)
FI (1) FI76321C (fi)
FR (1) FR2477149A1 (fi)
GB (1) GB2070588B (fi)
IT (1) IT1129812B (fi)
MX (1) MX6752E (fi)
NL (1) NL185146C (fi)
NO (1) NO160512C (fi)
PH (1) PH18532A (fi)
PT (1) PT71359B (fi)
SE (1) SE461147B (fi)
SU (2) SU1169535A3 (fi)
WO (1) WO1981002421A1 (fi)
ZA (1) ZA803322B (fi)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI80022C (fi) * 1982-07-05 1990-04-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av ett nytt, terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat.
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
KR930702307A (ko) * 1991-08-23 1993-09-08 오오쓰까 아끼히꼬 카르보스티릴 유도체 및 혈소판 응집 억제제
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
TWI481601B (zh) * 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
JP5649577B2 (ja) 2009-08-21 2015-01-07 大塚製薬株式会社 ベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピン−２，４−ジオン化合物の製造方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS48103590A (fi) * 1972-04-13 1973-12-25
JPS5082218A (fi) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (fi) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (fi) * 1974-05-20 1978-06-13
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4070470A (en) 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
IT1129812B (it) 1986-06-11
PT71359B (en) 1981-10-21
BE883713A (fr) 1980-12-09
DK151956B (da) 1988-01-18
PH18532A (en) 1985-08-09
KR840004681A (ko) 1984-10-22
FR2477149B1 (fi) 1983-06-24
US4435404A (en) 1984-03-06
AU5985980A (en) 1981-09-11
JPS56122356A (en) 1981-09-25
MX6752E (es) 1986-06-25
KR830002713A (ko) 1983-05-30
FI801843A (fi) 1981-08-30
NL8020199A (nl) 1981-12-01
ES492230A0 (es) 1981-05-16
WO1981002421A1 (en) 1981-09-03
GB2070588A (en) 1981-09-09
IT8067888A0 (it) 1980-06-06
NO160512C (no) 1989-04-26
NO160512B (no) 1989-01-16
DE3049959T1 (de) 1982-07-29
SE461147B (sv) 1990-01-15
CA1159068A (en) 1983-12-20
JPS6334845B2 (fi) 1988-07-12
DK151956C (da) 1988-08-15
PT71359A (en) 1980-07-01
KR860002100B1 (ko) 1986-11-25
SU1169535A3 (ru) 1985-07-23
FR2477149A1 (fr) 1981-09-04
GB2070588B (en) 1983-10-19
NL185146C (nl) 1990-02-01
NO813477L (no) 1981-10-15
DK250381A (da) 1981-09-03
SE8102690L (sv) 1981-08-30
CH647765A5 (de) 1985-02-15
SU1395140A3 (ru) 1988-05-07
FI76321B (fi) 1988-06-30
DE3049959C2 (fi) 1993-07-08
AU532319B2 (en) 1983-09-22
ES8105290A1 (es) 1981-05-16
ATA909480A (de) 1986-03-15
NL185146B (nl) 1989-09-01
ZA803322B (en) 1982-01-27
KR860002099B1 (ko) 1986-11-25
AT381493B (de) 1986-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7829728B2 (en) Diarymethyl and related compounds
RU2330841C2 (ru) Производные бифенила
AU2005277601B2 (en) Crystalline form of a biphenyl compound
EP1198453B1 (de) N-(indolcarbonyl-)piperazinderivate als 5-ht2a-rezeptor liganden
FI76321C (fi) Foerfarande foer framstaelllning av ett terapeutiskt anvaendbart karbostyrilderivat och dess salt.
EP1778626A1 (en) Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
IL88899A (en) History of 1-phenyl-isoquinoline, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
CH655110A5 (de) Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten.
AU666259B2 (en) Piperazinocarbonylcarbostyrils as peripheral vasodilators
CN107849008A (zh) 一种八氢环戊烷并[c]吡咯衍生物及其制备方法和在医药上的用途
EP1228041B1 (de) Indolderivate und deren verwendung als 5ht2a liganden
CN105820163B (zh) 取代的1,3-杂唑类化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及用途
EP0093252A2 (de) Thiomethylpyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
JPH0135827B2 (fi)
DE19528418A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP2559686A1 (en) Therapeutic quinoline and naphthalene derivatives
DE60113300T2 (de) Piperazinylcarbonylchinoline und isochinoline
AT383594B (de) Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen
RU2792034C2 (ru) Тетрагидроизохинолиновое соединение, способ его получения, фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение, и его применение
JP2517309B2 (ja) ベンゾヘテロ環誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.