AT381493B - Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen - Google Patents

Verfahren zum herstellen von neuen carbostyrilderivaten und ihren salzen

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AT381493B
AT381493B AT0909480A AT909480A AT381493B AT 381493 B AT381493 B AT 381493B AT 0909480 A AT0909480 A AT 0909480A AT 909480 A AT909480 A AT 909480A AT 381493 B AT381493 B AT 381493B
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Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharma Co Ltd
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von neuen Carbostyrilderivaten, welche zum Vorbeugen gegenüber Thrombosen und Embolien brauchbar sind. 



   Eine gewisse Zahl an Carbostyrilderivaten mit brauchbaren pharmakologischen Aktivitäten ist bekannt. So werden beispielsweise in der US-PS Nr. 4, 070, 470 und in der DE-OS 2527937 carboxyl-   alkylsubstituierte Carbostyrilderivate   mit einer inhibierenden Wirkung gegenüber Blutplättchenaggregation beschrieben. Die DE-OS 2825048 betrifft   Aminocarbonylalkoxycarbostyrilderivate   mit einer plättchenaggregationsinhibierenden Wirkung, phosphodiesteraseinhibierenden Wirkung, entzündungshemmenden Wirkung, Antiulkuswirkung und vasodilatorischen Wirkung. Weiterhin werden in der US-PS   Nr. 3, 682, 920 1-substituierte   Derivate von   3, 4-Dihydrocarbostyril,   die als Analgetika geeignet sind, angegeben. 



   Diese bekannten Carbostyrilderivate weisen jedoch gewisse Nebenwirkungen auf und verursachen darum bei medizinischer Anwendung gewisse Schwierigkeiten. 



   Unter Berücksichtigung dieser Tatsachen hat die Patentinhaberin ausführliche Untersuchungen über Carbostyrilderivate mit dem Zweck, neue Carbostyrilderivate mit weniger Nebenwirkungen, insbesondere weniger Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen, zu erhalten, durchgeführt, die zur Erfindung führten. 



   Die neuen erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate haben eine ausgezeichnete blutplättchenaggregationsinhibierende Wirkung, phosphodiesteraseinhibierende Wirkung, myokardiumkontraktionsinhibierende Wirkung (positiver ionotropischer Effekt), blutdrucksenkende Wirkung, den zerebralen Blutdurchfluss erhöhende Wirkung, Blutplättchenklumpen auflösende Wirkung und   (Thromboxan   A2) -Antagonismus und sind deshalb zur Prophylaxe und für die Behandlung von Thrombosen und Embolien, wie zerebraler Apoplexie, Zerebralinfarkt, Myokardinfarkt, als zerebrale Blutflussverbesserer, als entzündungshemmende Mittel, als Antiasthma-Mittel, als Herzstimulierungsmittel, als blutdrucksenkende Mittel und als Phosphodiesteraseinhibitoren geeignet.

   Weiterhin weisen die erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate eine niedrige Toxizität auf, wobei die Nebenwirkungen gegenüber dem Herzen, wie eine Erhöhung des Herzschlags, kardiovaskuläre Hypertrophie, Myokardstörungen u. dgl., sehr schwach sind, und wobei diese Verbindungen gut und schnell vom Blut aufgenommen und bei verhältnismässig höheren Konzentrationen im Blut gehalten werden und die brauchbare pharmakologische Wirkung der vorerwähnten Art verhältnismässig lange Zeit beibehalten wird. Die Vorteile erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen gegenüber ähnlichen bekannten Verbindungen, insbesondere solchen gemäss der DE-OS 2527937, der DE-OS 2825048 ergeben sich aus später angegebenen Vergleichsversuchen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Carbostyrilderivate entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und der 4-Stellung des Carbostyrilgerü- 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

    oder[worin   A eine gesättigte oder ungesättigte Niedrigalkylengruppe, Reine Niedrigalkylgruppe, eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkoxy-nied-   rigalkylgruppe oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe ist und R4 eine C3 l0 -Cycloalkylgruppe,    die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten im Cycloalkylring haben kann, eine   C     3-1,-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe,   eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe,

   die wenigstens eine Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring haben kann, eine Niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringrest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringrest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom als Substituenten bedeutet, wobei weiter- 
 EMI2.1 
 eine Gruppe der Formel 
 EMI2.2 
 bilden kann (worin Reine Phenylgruppe,

   eine   C 3 l0 -Cycloalkylgruppe   oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe ist und B eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeutet ist und R Wasserstoff 
 EMI2.3 
 der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 worin    R   und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, rein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel - 0-A-COOH, (2') oder ein reaktionsfähiges Derivat ihrer Carboxygruppe (worin A die vorher angegebene Bedeutung hat) bedeutet, und R'Wasserstoff oder eine Gruppe der   Formel-0-A-COOH   darstellt, wobei, wenn die Gruppe der Formel (2') in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Cabostyrilgerüstes steht,
R21 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet oder,

   wenn    R2'die   Gruppe der Formel (2') bedeutet, in 5-, 6-, 7-und 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes Wasserstoffatome stehen und diese Stellungen nicht durch eine Gruppe der Formel (2') substituiert sind, mit einem Amin 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 
 EMI3.3 
 lengruppe für A zu einer Verbindung mit der Bedeutung einer gesättigten Alkylengruppe für A reduziert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (1)   mit einer Doppelbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes zu einer Verbindung   (1)   mit einer Einfachbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung hydriert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel   (1)

     mit einer Einfachbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes zu einer Verbindung   (1)   mit einer Doppelbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung dehydriert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der   allgemeinen Formel (1) mit der Bedeutung einer Hydroxyalkylgruppe für R3 3 zu einer Verbindung   
 EMI3.4 
 
R3acyliertwird und/oder eine erhaltene Verbindung   (1)   in ein pharmazeutisch annehmbares Salz übergeführt wird. 



   In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Ausdruck "eine Niedrigalkylengruppe" eine Alkylengruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hiefür sind eine Methylengruppe, Äthylengruppe, Methylmethylengruppe, Trimethylengruppe, 2-Methyltrimethylengruppe,   2, 2-Dimethyltrimethylengruppe,   Tetramethylengruppe, Pentamethylengruppe, Hexamethylengruppe,   2-Äthyltrimethylengruppe,     1-Methyltrimethylengruppe   u. dgl. Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hiefür schliessen die Methylgruppe, Äthylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe,   tert. Butylgruppe,   Pentylgruppe, Hexylgruppe u. dgl. ein.

   Der Ausdruck "eine Hydroxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Hydroxyalkylgruppe in geradkettiger oder verzweigter Form mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in welcher ein, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten substituiert sind, und Beispiele hiefür sind eine Hydroxymethylgruppe, 2-Hydroxyäthylgruppe, 3-Hydroxypropylgruppe, 4-Hydroxypropylgruppe, 2-Hydroxybutylgruppe, 3-Hydroxybutylgruppe, 5-Hydroxypentylgruppe, 2-Hydroxypentylgruppe, 3-Hydroxypentylgruppe, 4-Hydroxypentylgruppe, 6-Hydroxyhexylgruppe, 2-Hydroxyhexylgruppe, 3-Hydroxyhexylgruppe, 4-Hydroxyhexylgruppe,   1-Methyl-2-hydroxyäthylgruppe,   2-Hydroxy- 
 EMI3.5 
 hydroxyhexylgruppe,   4, 5, 6-Trihydroxyhexylgruppe.   Beispiele für eine 5- oder 6gliedrige heterocyclische Gruppe mit einem Stickstoffatom,

   Sauerstoffatom oder Schwefelatom als Heteroatom sind Pyridyl, Furyl, Tetrahydrofuryl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl,   3, 4-Dihydro-2H-pyranyl,   Tetrahydropyranyl, Thienyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydrothiopyranyl, Pyrroyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl od. dgl. Der Ausdruck "eine Niedrigalkylgruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringrest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom als Substituenten" bedeutet eine Alkylgruppe oder in geradkettiger oder verzweigter Form mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, in denen die vorer-   wähnte (n) heterocyclische (n) Restgruppe (n)   substituiert sind als Substituent (en) und Beispiele hiefür sind   3-Pyridylmethyl, 2-Pyridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2- (3-Pyridyl)-äthyl, 3- (3-Pyridyl)-   - propyl, 4-   (3-Pyridyl) -butyl, 2,

   2-Dimethyl-2- (2-pyridyl) -äthyl,   5-   (4-Pyridyl) -pentyl,   6-   (4-Pyridyl)-     - hexyl, l, l-Dimethyl-2- (3-pyridyl)-äthyl,   2-Furylmethyl, 3-Furylmethyl,   2- (3-Furyl)-äthyl,   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 (2-Furyl)-butyl,dinyl)-butyl od. dgl. Der   Ausdruck"eine Niedrigalkenylgruppe"bedeutet   eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele hiefür sind Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl od. dgl.

   Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Phenylalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe als Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind Benzyl, 2-Phenyläthyl,   1-Phenyläthyl,   3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl,   1, 1-Dimethyl-2-     - phenyläthyl,   5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl od. dgl.

   Der Ausdruck "eine Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkoxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und Beispiele hiefür sind Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl, 3-Methoxypropyl, 4-Methoxybutyl, 5-Methoxypentyl, 6-Methoxyhexyl,   1-Methyl-     - 2-methoxyäthyl,   2-Methoxypropyl,   1, 1-Dimethyl-2-methoxyäthyl,   Äthoxymethyl, 2-Äthoxyäthyl, 3-Äthoxypropyl, 4-Äthoxybutyl, 5-Äthoxypentyl, 6-Äthoxyhexyl,   l-Methyl-2-äthoxyäthyl,   2-Äthoxypropyl,   1, 1-Dimethyl-2-äthoxyäthyl,   Propoxymethyl, 2-Propoxyäthyl, 3-Propoxypropyl, 4-Propoxybutyl, 6-Propoxyhexyl, 2-Propoxypropyl, 2-Isopropoxyäthyl, 2-Butoxyäthyl,

   3-Butoxypropyl, 4-Butoxybutyl, 6-Butoxyhexyl, 2-tert. Butoxyäthyl, 2-Pentyloxyäthyl, 5-Pentyloxypentyl, 2-Hexyloxy- äthyl, 6-Hexyloxyhexyl od. dgl. Der Ausdruck "eine Niedrigalkanoyloxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Alkanoyloxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind   2-Formyloxyäthyl,   3-Formyloxypropyl, 4-Formyloxybutyl, 2-Formyloxypropyl, Acetyloxymethyl, 2-Acetyloxyäthyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5-Acetyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl,   1-Methyl-2-acetyloxyäthyl,   2-Acetyloxypropyl,   1, 1-     - Dimethyl-2-acetyloxyäthyl,   2-Propionyloxyäthyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Propionyloxybutyl,

   5-Propionyloxypentyl, 6-Propionyloxyhexyl, 2-Propionyloxypropyl, 2-Butyryloxyäthyl, 3-Butyryloxypropyl, 4-Butyryloxybutyl, 2-Butyryloxypropyl, 2-Isobutyryloxyäthyl, 4-Isobutyryloxybutyl, 2-Pentanoyloxyäthyl, 5-Pentanoyloxypentyl,   2-tert. Butylcarbonyloxyäthyl,   2-Hexanoyloxyäthyl, 6-Hexanoyloxyäthyl od. dgl. Der Ausdruck "eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Benzoyloxyalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6. Kohlenstoffatomen ein Benzoyloxy als Substituenten hat, und Beispiele hiefür sind Benzoyloxymethyl,   2-Benzoyloxyäthyl,   3-Benzoyloxypropyl, 4-Benzoyloxybutyl, 5-Benzoyloxypentyl, 6-Benzoyloxyhexyl, 1-Methyl-2-benzoyloxyäthyl, 2-Benzoyloxypropyl, 1,1-Dimethyl-2-benzoyloxyäthyl od.dgl.

   Der    Ausdruck "eine C310-   Cycloalkylgruppe, die wenigstens eine Hydroxygruppe als Substituenten haben kann" bedeutet eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen mit einer, zwei oder drei Hydroxylgruppen als Substituenten im Cycloalkylring, und Beispiele hiefür sind Cyclopropyl, Cyclobutyl,   2-Hydroxycyclo-   
 EMI4.2 
 nyl,   2-Hydroxycyclodecanyl,     4-Hydroxycyclodecanyl   od. dgl.

   Der   Ausdruck"eine Cg o-Cycloalkyl-   - niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Cycloalkylgruppe, in welcher eine geradkettige oder verzweigte 

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 Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen als Substituenten trägt, und Beispiele hiefür sind Cyclopropylmethyl, 4-Cyclohexylbutyl, 2-Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3-Cyclohexylpropyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexylpropyl, 2-Cycloheptyläthyl, 3-Cyclobutylpropyl,   1, 1-Dimethyl-2-cyclohe-   xyläthyl, 1-Methyl-2-cyclopentyläthyl, 2-Cyclooctyläthyl, Cyclononanylmethyl, 2-Cyclodecanyläthyl, 5-Cyclohexyl,   6-Cyclohexylhexyl   od. dgl.

   Der Ausdruck "eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit wenigstens einer Niedrigalkoxygruppe als Substituenten an dem Phenylring" bedeutet eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einer Phenylgruppe als Substituenten, wobei die Phenylgruppe eine, zwei oder drei Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffgruppen als Substituenten tragen kann, und Beispiele für die Alkoxygruppen sind Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert. Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy od. dgl. Beispiele für die Phenyl-niedrigalkylgruppen sind Benzyl, 2-Phenyläthyl, 1-Phenäthyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl,   1, 1-Dimethyl-2-phenyläthyl,   2-Methyl-3-phenylpropyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 
 EMI5.1 
 
4-Dimnyl) -äthylod.dgl. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden. 



   Reaktionsschema 1 
 EMI5.2 
 
 EMI5.3 
 im Carbostyrilskelett und die Substitutionsstellung der Gruppe der Formel 
 EMI5.4 
 die gleichen sind wie vorher angegeben. 



   Das durch das Reaktionsschema 1 veranschaulichte Verfahren ist ein Verfahren zum Umsetzen eines Carboxyalkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (2) mit einem Amin der allgemeinen Formel (3) nach einer üblichen Amidbindungen bildenden Reaktion. Die Verbindung der allgemeinen Formel (2), die erfindungsgemäss verwendet wird, kann durch eine Verbindung, in welcher die Carboxygruppen aktiviert sind, ersetzt sein. Die bekannten Amidbindungen bildenden Reaktionsbedingungen können auch bei der Durchführung der Amidbindungen bildenden Reaktion der Erfindung angewendet werden.

   Beispielsweise sind für diese Reaktion folgende Verfahren möglich : a) Die Misch-Säureanhydrid-Methode, bei welcher eine Alkoxyhalocarbonsäure mit einer Car- bonsäure (2) umgesetzt wird unter Ausbildung eines gemischten Säureanhydrids, und letzteres wird dann weiter umgesetzt mit einem Amin (3) ; 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 dgl.,Reaktionsschema 3 
 EMI7.1 
 worin    R3   und R4 4 die vorher angegebenen Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist. 



   Gemäss dem. Reaktionsschema 2 kann man das Amin der allgemeinen Formel (3) leicht erhalten, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (4) mit einer bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel (5) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. Gemäss dem Reaktionsschema 3 kann man das Amin der allgemeinen Formel (3) herstellen, indem man ein bekanntes Amin der allgemeinen Formel (6) mit einer bekannten Halogenverbindung der allgemeinen Formel (7) in Gegenwart einer basischen Verbindung umsetzt. Diese Reaktionen werden unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt.

   Die bei dieser Umsetzung ver-   wendete   basische Verbindung kann aus einer grossen Anzahl bekannter basischer Verbindungen ausgewählt werden, einschliessend anorganische Basen, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat od. dgl. ; Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium od. dgl. ; Alkoholaten, wie Natriummethylat, Natrium-   äthylat od. dgl. ;   sowie organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin,   N, N-Dimethylanilin od. dgl.   



  Die vorerwähnte Umsetzung kann in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Das bei dieser Reaktion verwendete Lösungsmittel kann ein bekanntes inertes Lösungsmittel sein, das keine nachteiligen Wirkungen auf die Umsetzung hat. Beispiele für solche Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Äthylenglykol od. dgl. ; Äther, wie Diäthyl- äther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Monoglyme, Diglyme od. dgl. ; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon od. dgl. ; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl. ; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat od. dgl. ; sowie aprotische polare Lösungsmittel, wie N, N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Es ist vorteilhaft, die erwähnte Umsetzung in Gegenwart eines Metalljodis, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, durchzuführen.

   Das Mengenverhältnis der Halogenidverbindungen (5) oder (7) zu dem Amin (4) oder (6) bei dem obigen Verfahren unterliegt keinerlei besonderen Beschränkungen und kann innerhalb eines weiteren Bereiches ausgewählt werden, und in Abwesenheit eines Lösungsmittels kann das letztere gegenüber dem ersteren in einem grossen Überschuss verwendet werden, aber im allgemeinen ist es wünschenswert, dass das letztere in äquimolarer bis zur 5fachen molaren Menge und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zu dem ersteren verwendet wird. Die Reaktionstemperatur unterliegt auch nicht irgendeiner speziellen Definition, aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei Raumtemperatur bis   200 C,   vorzugsweise bei 50 bis   160 C,   durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 h, vorzugsweise 5 bis 15 h. 



   Von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   können diejenigen, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung an der 3- und 4-Stellung des Carbostyrilskeletts haben, sowohl in der Laktam-Form (la) als auch der Laktim-Form (lb) vorliegen, wie dies durch das folgende Reaktionsschema 4 veranschaulicht wird. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3 
 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 
 EMI8.6 
 
 EMI8.7 
 
 EMI8.8 
 
 EMI8.9 
 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   Bei der   Durchführung   der Reduktion werden Bedingungen angewendet, wie sie üblicherweise bei der Reduktion von ungesättigten Alkanverbindungen unter Erhalt der entsprechenden gesättigten Alkanverbindungen angewendet werden. Eine katalytische Reduktion kann hiebei besonders vorteilhaft angewendet werden. Die katalytische Reduktion kann unter Verwendung eines Katalysators in üblicher Weise durch Hydrieren in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt werden. Geeignete Beispiele sind die üblicherweise bei Kernhydrierungsreaktionen verwendeten, z. B.

   Platinkatalysatoren, wie Platinschwarz, Platinoxyd, kolloidales Platin od. dgl. ; Palladiumkatalysatoren, wie Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, kolloidales Palladium od. dgl. ; Rhodiumkatalysatoren, wie Rhodium-auf-Asbest, Rhodium-auf-Aluminiumoxyd   od. dgl. ; Rutheniumkatalysatoren ;   Nickelkatalysatoren, wie Raney-Nickel, Nickeloxyd od. dgl. ; Kobaltkatalysatoren. Geeignete, für die Reaktion verwendbare Lösungsmittel sind Niedrigalkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol od. dgl. ; Wasser ; Essigsäure ; Ester von Acetaten, Äthylenglykol ; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl. ; Cycloalkane, wie Cyclohexan, Cyclopentan od. dgl. Die Reduktion kann in einem Wasserstoffgasstrom unter Druck oder Atmosphärendruck vorgenommen werden, und vorzugsweise wird sie unter Atmosphärendruck durchgeführt.

   Die Reduktion wird im allgemeinen zwischen Raumtemperatur bis etwa   100 C   und vorzugsweise Raumtemperatur bis   50 C   durchgeführt und ist im allgemeinen innerhalb 1 bis 10 h beendet. 



   Unter den erwähnten Bedingungen der Reduktion kann es vorkommen, dass eine ungesättigte   Alkylgruppe unter den Definitionen für R1 1 und einige der Gruppen gemäss R# 3 und R4 und die Dop-   pelbindung der Kohlenstoffbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyrilskelett in einem gewissen Ausmass reduziert werden. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel   (1)   können in Form eines Esterderivats der allgemeinen Formel (le) aus einem Hydroxyderivat der allgemeinen Formel (ld) nach einem Verfahren gemäss dem Reaktionsschema 6 erhalten werden. 



   Reaktionsschema 6 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 Hydroxylgruppe als Substituenten bedeutet und R6   eine Niedrigalkanoyl-niedrigalkylgruppe   oder eine Benzoyloxy-niedrigalkylgruppe bedeutet ; X ein Halogenatom bedeutet und die Substitutionsstellung der Gruppen der Formel 
 EMI9.3 
 jeweils die gleichen sind, wie sie vorher für die Gruppe der Formel 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 angegeben wurde. 



   Gemäss dem Reaktionsschema 6 kann man einen Ester (le) aus einem Hydroxyderivat (ld) durch übliches Verestern herstellen. Der Ester (le) kann durch Umsetzen des Hydroxyderivats (ld) mit einer Carbonsäure der Formel    R6   COOH oder mit einer Verbindung, in welcher die Carboxylgruppe aktiviert ist,   z. B.   einem Carbonsäureanhydrid    (R6CO) 20   oder Carbonsäurehalogenid R COX (worin X ein Halogenatom bedeutet), hergestellt werden. 



    Unter Verwendung eines Carbonsäureanhydrids (R6 CO) 0 oder eines Carbonsäurehalogenids      R6   COX als Acylierungsmittel kann man eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion leicht diesen Reaktionsbedingungen anpassen. Die Umsetzung wird in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung können die üblicherweise bei einer SchottenBaumann-Reaktion verwendeten verwendet werden.

   Beispiele hiefür sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform od. dgl. ; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon od. dgl. ; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran od. dgl. ; Fettsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure od. dgl. ; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol od. dgl. ; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril od. dgl.

   Bei der Durchführung dieser Reaktion kann eine anorganische basische Verbindung, wie Natriumacetat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat ; eine organische basische Verbindung, wie Triäthylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, Diazabicycloundecen-7 (DBU) od. dgl. ; und eine protonische Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure od. dgl. ; eine Lewis-Säure, wie Aluminiumchlorid, Bortrifluord, Zinkchlorid u. dgl., gleichfalls vorhanden sein. 



   Bei dieser Umsetzung liegt das Mengenverhältnis der Hydroxyverbindung (ld) zu der Menge des Carbonsäureanhydrids oder des Carbonsäurehalogenids im Bereich von dem   l-bis   5fachen der molaren Menge des letzteren zu dem ersteren und vorzugsweise äquimolar bis zur doppelten molaren Menge zu dem letzteren. Die Reaktionstemperatur unterliegt keiner besonderen Erläuterung, sondern die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von-10 bis   100 C   und vorzugsweise bei 0 bis   500 C   durchgeführt. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Ausgangsmaterials und den Reaktionsbedingungen ab, und im allgemeinen ist die Umsetzung innerhalb von etwa 10 min bis 10 h beendet. 



   Verwendet man eine Carbonsäure als Acylierungsmittel, so kann man Reaktionsbedingungen anwenden, wie sie üblicherweise bei einer Dehydrationsreaktion einer Hydroxyverbindung mit einer Carbonsäure angewendet werden. 



   Diese Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Als Katalysatoren sind die üblichen Veresterungskatalysatoren geeignet. Typische Beispiele hiefür sind anorganische Säuren, wie gasförmiger Chlorwasserstoff, konzentrierte Schwefelsäure, Phosphorsäure, eine Polyphosphorsäure, Bortrifluorid, Perchlorsäure u. dgl. ; organische Säuren, wie Trifluoressigsäure, Trifluormethansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Äthansulfonsäure   od. dgl. ; Thionylchlorid ;   Acetonmethylacetal od. dgl. Weiterhin kann man saure lonenaustauschharze als Katalysatoren bei dieser Umsetzung verwenden. Die Menge der bei dieser Reaktion verwendeten Katalysatoren beträgt die übliche Menge und unterliegt keiner besonderen Beschränkung.

   Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind solche, wie sie üblicherweise bei Veresterungsreaktionen verwendet werden. Beispiele hiefür sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol od. dgl. ; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. dgl. ; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglykolmonomethyläther od. dgl. Das Mengenverhältnis des Hydroxyderivats (ld) zu der Menge der Carbonsäure kann in einem weiten Bereich gewählt werden, und im allgemeinen wird letzteres in äquimolarer bis zur 5fachen Menge der molaren Menge der ersteren verwendet.

   Zusätzlich kann man bei der Erfindung die Ausbeute an dem gewünschten Produkt erhöhen, indem man das bei der Umsetzung gebildete Wasser 

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 unter Verwendung eines Trockenmittels, wie wasserfreiem Kaliumchlorid, wasserfreiem Kupfersulfat, wasserfreiem Kalziumphosphat, Phosphorpentaoxyd od. dgl., entfernt. 



   Die Reaktionstemperatur bei dieser Umsetzung unterliegt keiner besonderen Beschränkung, aber im allgemeinen wird die Umsetzung bei einer Temperatur im Bereich von-20 bis   200 C,   vorzugsweise bei 0 bis   150 C,   vorgenommen. Die Länge der Reaktionszeit hängt von der Art des Ausgangsmatrials und den Reaktionsbedingungen ab, und im allgemeinen ist die Umsetzung in einer Zeit von 10 min bis 20 h beendet. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine saure Gruppe enthalten, bilden leicht Salze mit pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindungen, einschliesslich basischen Verbindungen, wie beispielsweise Metallhydroxyden, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Kalziumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd usw. ; Alkalialkoholaten, wie Natriummethylat und Kaliumäthylat usw. 



  Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1), die eine basische Gruppe haben, können leicht Salze mit üblichen pharmazeutisch annehmbaren Säuren einschliesslich anorganischen Säuren, wie Schwefelsäure, Salpetersäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure u. dgl., bilden. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann man leicht isolieren und durch übliche Trennverfahren, wie Ausfällen, Extrahieren, Umkristallisieren, durch Säulenchromatographie und durch präparative Dünnschichtchromatographie, reinigen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können entweder in der Form, wie sie vorliegen, oder zusammen mit einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Träger an Tiere und Menschen verabreicht werden. Es liegen keine besonderen Beschränkungen hinsichtlich der Verabreichungsformen vor, und die Verbindungen können in jeder gewünschten Einheitsformulierung verabreicht werden. Geeignete Formulierungen für die Verabreichung schliessen orale Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Granulate und Lösungen, ein, sowie parenterale Verabreichungsformen, wie Injektionen. Die Dosierung des zu verabreichenden aktiven Bestandteils ist nicht speziell beschränkt und kann in einem weiten Bereich gewählt werden, aber um den gewünschten pharmakologischen Effekt zu erzielen, wird empfohlen, die Dosis im Bereich von 0, 06 bis 10 mg pro kg Körpergewicht pro Tag zu wählen.

   Es wird gleichfalls vorgeschlagen, dass die Dosierungseinheit für die Verabreichung 1 bis 500 mg an aktiven Bestandteilen enthält. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (1) können zu den gewünschten peroralen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen u. dgl., in üblicher Weise bereitet werden. 



  Für die Herstellung von Tabletten vermischt man eine Verbindung der Erfindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipienten, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talkum, Gummi arabicum u. dgl., und formt die Tabletten. Kapseln erhält man, indem man eine Verbindung (1) mit einem inerten pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder Verdünnungsmittel vermischt und das Gemisch dann in harte Gelatinekapseln oder in weiche Kapseln füllt. Sirupe oder Elixiere erhält man, indem man eine Verbindung (1) mit einem Süssungsmittel, wie Saccharose, einem Antiseptikum, wie Methyl- und Propyl-paraben, einem Farbstoff, einem Würzmittel und/oder andern geeigneten Additiven vermischt. 



   Parenterale Zubereitungen erhält man in üblicher Weise. Dabei wird eine Verbindung (1) in einem sterilen flüssigen Träger gelöst. Bevorzugter Träger ist Wasser oder eine Kochsalzlösung. 



  Flüssige Zubereitungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und der Verwendbarkeit für parenterale Zwecke erhält man, indem man annähernd 1 bis 500 mg an Wirkstoff in einer Lösung aus Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 5000, die sowohl in Wasser als in organischen Lösungsmitteln löslich ist, löst. Es ist erwünscht, dass die flüssigen Präparate auch ein Gleitmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol u. dgl., enthalten. Geeignete flüssige Präparate können auch ein Bakterizid oder Fungizid, wie Benzylalkohol, Phenol oder Thimerosal, und gewünschtenfalls ein isotonisches Mittel, wie Saccharose oder Natriumchlorid, ein Lokalanästhetikum, einen Stabilisator, Puffer usw. enthalten. 



  Um die Stabilität sicherzustellen, kann man ein parenterales Präparat nach dem Einfüllen gefrieren und in üblicher Weise durch bekannte Gefriertrocknungsmethoden dehydratisieren. Das gefriergetrocknete Pulver kann dann unmittelbar vor Anwendung in die normale Anwendungsform gebracht werden. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 



   Herstellung von Tabletten
1000 Tabletten für perorale Verwendungen, von denen jede 5 mg 6- {4-   [N- (2-Hydroxyäthyl)-     - N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxyt-3, 4-dihydrocarbostyril   enthielt, wurden gemäss folgender Vorschrift hergestellt : 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {4- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl) <SEP> -N-cyclohexyl- <SEP> 
<tb> aminocarbonyl]-butoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydro- <SEP> 
<tb> carbostyril <SEP> 5
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P. <SEP> = <SEP> Japanese <SEP> Pharmacopeia) <SEP> 50
<tb> Maisstärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> kristalline <SEP> Cellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> Methylcellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1,5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J.

   <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Das vorerwähnte 6- {4- [N-   (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl] -butoxy}-3, 4-dihydro-   carbostyril, Laktose, Maisstärke und kristalline Zellulose werden gut vermischt, und zu dem Gemisch wird eine 5% ige wässerige Methylcelluloselösung gegeben und dann wird granuliert. Das Granulat wird durch ein 200 mesh Sieb geschickt und dann sorgfältig getrocknet. Die durch ein 200 mesh Sieb hindurchgehenden trockenen Granulate werden mit Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten verpresst. 



   Herstellung von Tabletten 
 EMI12.2 
 folgenden Vorschrift hergestellt : 
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril <SEP> 5
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 50
<tb> Maisstärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> kristalline <SEP> Cellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 25
<tb> Methy <SEP> lcellulose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1, <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J.

   <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 Herstellung von Kapseln 1000 zweistückige harte, gelierte Kapseln für perorale Verwendung, von denen jede 10 mg 
 EMI12.4 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {4- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl) <SEP> -N- <SEP> (2-tetra- <SEP> 
<tb> hydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-
<tb> - <SEP> butoxy} <SEP> -3, <SEP> 4-dihydrocarbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 30
<tb> Talkum <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Die obigen Verbindungen wurden gründlich vermahlen und dann gerührt und ausreichend zu einer gleichmässigen Mischung vermischt und dann in Gelatinekapseln, die eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse hatten, gefüllt. 



   Herstellung von Kapseln
1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 
 EMI13.2 
 der folgenden Vorschrift hergestellt : 
 EMI13.3 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6-[3- <SEP> (4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl) <SEP> - <SEP> 
<tb> - <SEP> propoxy] <SEP> -carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Talkum <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1
<tb> 
 Herstellung von Kapseln 1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 
 EMI13.4 
 
 EMI13.5 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3- <SEP> [N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-
<tb> - <SEP> aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 30
<tb> Talkum <SEP> (J.

   <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1
<tb> 
 Herstellung von Kapseln 1000 zweistückige harte Gelatinekapseln für perorale Verwendung mit einem Gehalt von jeweils 
 EMI13.6 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3-[N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril <SEP> 10
<tb> Laktose <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 80
<tb> Stärke <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 
 
Herstellung von Injektionen
Eine sterile wässerige, für parenterale Verabreichung geeignete Lösung wurde gemäss folgender Vorschrift hergestellt :

   
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> Bestandteile. <SEP> Menge <SEP> (g)
<tb> 6- <SEP> {3- <SEP> [N- <SEP> (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexyl- <SEP> 
<tb> aminocarbonyl]-propoxy <SEP> t-carbostyril <SEP> l <SEP> 
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> (J. <SEP> P.)
<tb> (Molekulargewicht <SEP> 4000) <SEP> 0,3
<tb> Natiiumchlorid <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Polyoxyäthylensorbitanmonooleat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Natriummetabisulfit <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> Methyl-p-hydroxybenzoat <SEP> (J. <SEP> P.) <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> 
<tb> Propyl-p-hydroxybenzoat <SEP> (J.

   <SEP> P.) <SEP> 0,02
<tb> destilliertes <SEP> Wasser <SEP> für <SEP> Injektion <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 
Ein Gemisch aus dem vorerwähnten Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Natriummetabisulfit und Natriumchlorid wird unter Rühren in etwa der Hälfte der Menge an destilliertem Wasser bei   80 C   gelöst. Die erhaltene Lösung wird auf   40 C   gekühlt, und dann werden   6- {3-   - [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl ] -propoxy } -carbostyril, Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylensorbitanmonooleat in der genannten Reihenfolge in der Lösung aufgelöst. Zu der Lösung wird weiter destilliertes Wasse für Injektionen bis zu dem Endvolumen gegeben, und dann sterilisiert man, indem man mit einem geeigneten Filterpapier steril filtriert. 



   Die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden nachfolgend gezeigt. 



   Pharmakologischer Test 1 
 EMI14.3 
 Blutprobe ist ein 1/9 (Volumen) Gemisch aus Natriumcitrat und dem vom Kaninchen gesammelten Gesamtblut. Die Probe wird 10 min mit 100 Umdr/min unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP) zentrifugiert. Das so erhaltene PRP wird abgetrennt und die zurückbleibende Blutprobe wird weiterhin einer 15minütigen Zentrifugentrennung mit 3000 Umdr/min unterworfen, wobei man ein plättchenarmes Plasma (PPP) erhält. 



   Die Anzahl der Plättchen in dem PRP wird nach der Brecher-Clonkite-Methode berechnet, und das PRP wird mit dem PPP zur Herstellung von PRP-Proben mit einer Plättchenkonzentration von   300000/mm3 für   den   Adenosindiphosphat (ADP)-induzierten   Aggregationstest verdünnt. Weiterhin stellt man eine PRP-Probe mit einer Plättchenkonzentration von   450000/mm3   für den Kollagen-induzierten Aggregationstest her. 



   0, 6 ml der PRP-Probe werden zu 0, 01 ml einer Lösung einer Testverbindung vorbestimmter Konzentration gegeben, und das Gemisch wird 1 min in einen Thermostat von   370C   gegeben. Dann 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 gibt man zu dem Gemisch 0,07 ml ADP oder Kollagenlösung. Die Durchlässigkeit des Gemisches wird bestimmt, und die Veränderung der Durchlässigkeit wird unter Verwendung des Aggregometers mit einer Rührgeschwindigkeit von 1100 Umdr/min aufgezeichnet. In diesem Test wird für die Herstellung von ADP- oder Kollagenlösung Auren-Beronal-Puffer (PH 7, 35) verwendet. Die ADP-Lösung wird   auf eine Konzentration von 7, 5 x 10-5 M eingestellt, und die Kollagenlösung wird hergestellt, in-   dem man 100 mg Kollagen mit 5 ml des Puffers trituriert und die überstehende Flüssigkeit zum Einführen von Kollagen verwendet.

   Acetylsalicylsäure wird als Kontrolle für den ADP-induzierten Aggregationstest bzw. für den Kollagen-induzierten Aggregationstest verwendet. Die plättchenaggregationsinhibierende Wirkung wird gemessen und ausgedrückt als Prozent Inhibierung unter Bezug auf die Aggregationsrate der Kontrollproben. Die Aggregationsrate wird gemäss folgender Formel berechnet : 
 EMI15.1 
 - aworin : a : Durchlässigkeit von PRP   b : Durchlässigkeit   von PRP enthaltend eine Testverbindung und einen Aggregationsverursa- cher und   c :   Durchlässigkeit von PPP bedeuten. 



   Die inhibierende Wirkung der zu prüfenden Verbindungen auf Kollagen-induzierte Aggregation in Kaninchenplättchen wird in Tabelle 1 gezeigt, und diese Wirkung auf ADP-induzierte Aggregation wird in Tabelle 2 gezeigt. Die geprüften Verbindungen sind die folgenden : 
Geprüfte Verbindungen
Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen (Nr. 1 bis 23) 
 EMI15.2 
 



  1.   6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-prop-     oxy}-carbostyril   2.   6- {3- [N-Äthyl-N- (3-pyridylmethyl)-aminocarbonylamino]-prop-     oxy}-carbostyril   3.   6-   {3- {N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-car- bostyril 4.   6- {3- [N-Methyl-N- (2-furylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-   - carbostyril 
 EMI15.3 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Geprüfte Verbindungen Erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen (Nr. 1 bis 23) 
Nr. 



   10. 6- {3- [ N-(2-Benzoyloxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl ] -   - propoxy t-carbostyril    
 EMI16.1 
 drocarbostyril 19. 6- {3-[ N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocar-   bonyl] -propoxy} -carbostyril    20.6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(ss-3,4-dimethoxyphenäthyl)-ami- nocarbonyl]-butoxy}-carbostyril 
 EMI16.2 
   {4- [ N- (3-Acetyloxypropyl) -N- (2-tetrahydropyranylmethy1) -- 3, 4-dihydrocarbostyril   
23. 6- {4- [ N-(2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl ] -but-   oxy}-carbostyril   Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) Nr. 24 bis   69.   



   Nr. 



   24. 6-{3-[ N-Methyl-N-(2-methylcyclohexyl)-aminocarbonyl]-prop-   oxy}-carbostyril   
 EMI16.3 
   [N-Methyl-N- (4-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-prop-nyl]-propoxy}-carbostyril   28. 6- [ 3-(N-Cyclohexyl-N-benzylaminocarbonyl)-propoxy ] -carbo- styril 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Geprüfte Verbindungen Bekannte Verbindungen (Vergleichsverbindungen) Nr. 24 bis 69 
Nr. 



   29.   5-Chloro-6-   [3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-prop- oxy] -carbostyril 
 EMI17.1 
 31.6- [2-Hydroxy-3- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-prop- oxy] -carbostyril 32.   6-     [3- (N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-2-methylpropoxy]-   - carbostyril 33. 8-Hydroxy-5-   [3-   (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-prop-   oxy] -3, 4-dihydrocarbostyril    34.   6- {3- [N-Benzyl-N- (2-3', 4'-dimethoxyphenyläthyl)-aminocarbo-   nyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril 
 EMI17.2 
 styril 40.

   6-[3-(N¯Cyclohexylanilinocarbonyl)-propoxy]-carbostyril 41.6- [3- (N,N-Dicyclohexylaminocarbonyl)-propoxy ] - 3,4-dihydro- carbostyril 
 EMI17.3 
 styril 45.6- [4- (N-Butyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-butoxy ] -3,4-dihy- drocarbostyril 46.5- [3-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-propoxy ] -3,4-di- hydrocarbostyril 
 EMI17.4 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
 EMI18.1 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 Tabelle 1 
 EMI19.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> Kollagen-induzierte
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 1 <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 100% <SEP> 60, <SEP> 1%
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 2
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 14
<tb> 4 <SEP> 92, <SEP> 5 <SEP> 35, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 85,7 <SEP> 30, <SEP> 7
<tb> 6 <SEP> 100 <SEP> 48, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 13, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 10, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 56, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> erfindungsgemässe <SEP> 11 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 33,9
<tb> Verbindungen
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 10,3
<tb> 13 <SEP> 100 <SEP> 81, <SEP> 7 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 31,0
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> 98, <SEP> 8 <SEP> 24,

   <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 40, <SEP> 8 <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 37, <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 100 <SEP> 45, <SEP> 6 <SEP> 15, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 100 <SEP> 95, <SEP> 3 <SEP> 47, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 82, <SEP> 6 <SEP> 29, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 100 <SEP> 82. <SEP> 9 <SEP> 34. <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 100 <SEP> 49, <SEP> 2 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 90, <SEP> 5 <SEP> 67, <SEP> 0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> Kollagen-induzierte
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen <SEP> 
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 24 <SEP> -% <SEP> 100,0% <SEP> 100,0% <SEP> 21,1%
<tb> 25-100, <SEP> 0 <SEP> 89, <SEP> 7- <SEP> 
<tb> 26 <SEP> 90, <SEP> 8 <SEP> 84, <SEP> 8 <SEP> 61, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 27 <SEP> 82, <SEP> 9 <SEP> 46, <SEP> 5 <SEP> 19, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> - <SEP> 91,8 <SEP> 98,4 <SEP> 30,6
<tb> 29 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 53, <SEP> 3 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 89, <SEP> 9 <SEP> 50, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 85, <SEP> 5 <SEP> 86, <SEP> 8 <SEP> 2, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 32 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 11, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 91, <SEP> 8 <SEP> 29, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-34 <SEP> 88, <SEP> 1 <SEP> 75, <SEP> 8 <SEP> 28, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> verbindungen)
<tb> 35 <SEP> 82, <SEP> 6 <SEP> 65,

   <SEP> 2 <SEP> 33, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 87, <SEP> 5 <SEP> 45, <SEP> 8 <SEP> 23, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 37 <SEP> 82, <SEP> 4 <SEP> 42, <SEP> 3 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 94, <SEP> 0 <SEP> 92, <SEP> 6 <SEP> 34, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 39 <SEP> - <SEP> 90,5 <SEP> 90,2 <SEP> 57,0
<tb> 40 <SEP> 91,5 <SEP> 53,8 <SEP> 16,7
<tb> 41 <SEP> 87, <SEP> 5 <SEP> 59, <SEP> 4 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 42 <SEP> 93,8 <SEP> 17,4
<tb> 43 <SEP> 91, <SEP> 3 <SEP> 76, <SEP> 3 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 44 <SEP> 95,1 <SEP> 27,6
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI21.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> Kollagen-induzierte
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 45 <SEP> 85, <SEP> 6 <SEP> 78, <SEP> 5 <SEP> 28, <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 76, <SEP> 5 <SEP> 58, <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 47 <SEP> 82, <SEP> 7 <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP> 15, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 48 <SEP> 71 <SEP> 20 <SEP> 2
<tb> 49 <SEP> 67 <SEP> 12-6
<tb> 50 <SEP> 36-0
<tb> 51 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 8
<tb> 52 <SEP> 92 <SEP> 38 <SEP> 8
<tb> 53 <SEP> 88 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> 54 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 3
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-55 <SEP> 90 <SEP> 8 <SEP> 5
<tb> verbindungen)

  
<tb> 56 <SEP> 48 <SEP> 22 <SEP> 6
<tb> 57 <SEP> 100 <SEP> 86 <SEP> 18
<tb> 58 <SEP> 31 <SEP> 13 <SEP> 6
<tb> 59 <SEP> 15 <SEP> 14 <SEP> 2
<tb> 60 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 2
<tb> 61 <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> 0
<tb> 62 <SEP> 28 <SEP> 15 <SEP> 0
<tb> 63 <SEP> 12 <SEP> 8 <SEP> 0
<tb> 64 <SEP> 17-0 <SEP> 0
<tb> 65 <SEP> 5 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Tabelle 1 (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierende <SEP> Wirkung <SEP> von <SEP> carbostyriderivaten <SEP> auf <SEP> Kollagen-indurzierte
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 66 <SEP> 27 <SEP> 13 <SEP> 0
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen <SEP> 67 <SEP> 7 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> (Vergleichsverbindungen) <SEP> 68 <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> 0
<tb> 69 <SEP> 65 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 
<tb> 
 Tabelle 2 
 EMI22.2 
 
<tb> 
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> 
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 1 <SEP> 100% <SEP> 86% <SEP> 45% <SEP> -% <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 100 <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 100 <SEP> 31 <SEP> 10
<tb> 4 <SEP> 85,7 <SEP> 13, <SEP> 7 <SEP> - <SEP> - <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 100 <SEP> 54, <SEP> 7 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 75 <SEP> 24, <SEP> 6 <SEP> 14, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare <SEP> 7 <SEP> 100 <SEP> 64, <SEP> 3 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Verbindungen
<tb> 8 <SEP> 100 <SEP> 72, <SEP> 1 <SEP> 12, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 100 <SEP> 84, <SEP> 9 <SEP> 40, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 100 <SEP> 80, <SEP> 7 <SEP> 42, <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 11 <SEP> IM <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 22, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 100 <SEP> 40, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 100 <SEP> 30,

   <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> 
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-6 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 13 <SEP> 100 <SEP> 30, <SEP> 1 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 100 <SEP> 87, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 27, <SEP> 9 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 25, <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare <SEP> 18 <SEP> 100 <SEP> 42, <SEP> 1 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Verbindungen
<tb> 19 <SEP> 100 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 100 <SEP> 73, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 100 <SEP> 60, <SEP> 6 <SEP> 18, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 100 <SEP> 63, <SEP> 2 <SEP> 28, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 91, <SEP> 9 <SEP> 40, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> 100,0% <SEP> 73,0% <SEP> 42,4% <SEP> 4,3%
<tb> 25-90,

   <SEP> 3 <SEP> 54, <SEP> 3
<tb> 26 <SEP> 91, <SEP> 5 <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 27 <SEP> 70, <SEP> 4 <SEP> 16, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 90,7 <SEP> 51,2 <SEP> 18,9
<tb> (Vergleichsverbindungen) <SEP> 29 <SEP> 87,2 <SEP> 5,4
<tb> 30 <SEP> 89, <SEP> 8 <SEP> 82, <SEP> 9 <SEP> 38, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 31 <SEP> 91,7 <SEP> 41,1
<tb> 32 <SEP> 92, <SEP> 8 <SEP> 70, <SEP> 4 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 33 <SEP> 53, <SEP> 9 <SEP> 18, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> ADP-induzierte <SEP> 
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Mr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 34 <SEP> 87, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 16, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 35 <SEP> 71, <SEP> 7 <SEP> 33, <SEP> 8 <SEP> 12, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 36 <SEP> 39,6 <SEP> 24,8 <SEP> 18,0
<tb> 37 <SEP> 41, <SEP> 3 <SEP> 25, <SEP> 7 <SEP> 15, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 38 <SEP> 88, <SEP> 3 <SEP> 26, <SEP> 8 <SEP> 10, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 39-91, <SEP> 7 <SEP> 62, <SEP> 1 <SEP> 32, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> 40 <SEP> 82, <SEP> 5 <SEP> 38, <SEP> 7 <SEP> 12, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 41 <SEP> 86, <SEP> 4 <SEP> 37, <SEP> 5 <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> 42 <SEP> 24,6 <SEP> 16,2
<tb> 43 <SEP> 82, <SEP> 5 <SEP> 31, <SEP> 7 <SEP> 13, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> (Vergleichs-44 <SEP> 36, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> verbindungen)
<tb> 45 <SEP> 71, <SEP> 5 <SEP> 32, <SEP> 7 <SEP> 10,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 46 <SEP> 73, <SEP> 6 <SEP> 26, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 47 <SEP> 43, <SEP> 2 <SEP> 22, <SEP> 3 <SEP> 13, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 48 <SEP> 57 <SEP> 25 <SEP> 5
<tb> 49 <SEP> 86 <SEP> 54 <SEP> -5
<tb> 50 <SEP> 36 <SEP> - <SEP> 0
<tb> 41 <SEP> -18 <SEP> - <SEP> 14
<tb> 52 <SEP> 100 <SEP> 97 <SEP> 10
<tb> 53 <SEP> 100 <SEP> 79 <SEP> 20
<tb> 54 <SEP> 74 <SEP> 38 <SEP> 7
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 Tabelle 2 (Fortsetzung) 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> Inhibierungswirkung <SEP> von <SEP> Carbostyrilderivaten <SEP> auf <SEP> APD-induzierte <SEP> 
<tb> Aggregation <SEP> in <SEP> Kaninchenplättchen <SEP> 
<tb> Test-Konzentration <SEP> der <SEP> Testverbindungslösung
<tb> verbindung
<tb> Nr.

   <SEP> 10-4 <SEP> Mol <SEP> 10-5 <SEP> Mol <SEP> 10-6 <SEP> Mol <SEP> 10-7 <SEP> Mol
<tb> 55 <SEP> 65 <SEP> 18 <SEP> 2
<tb> 56 <SEP> 82 <SEP> 58 <SEP> 0
<tb> 57 <SEP> 100 <SEP> 90 <SEP> 25
<tb> 58 <SEP> 37 <SEP> 15 <SEP> 10
<tb> 59 <SEP> 13 <SEP> 8 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 
<tb> 60 <SEP> 3 <SEP> - <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> Verbindungen <SEP> 61 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 3
<tb> (Vergleichsverbindungen) <SEP> 62 <SEP> 52 <SEP> 23 <SEP> 5
<tb> 63 <SEP> 28 <SEP> 16 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 
<tb> 64 <SEP> 18 <SEP> 13 <SEP> 7 <SEP> - <SEP> 
<tb> 65 <SEP> 13 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb> 66 <SEP> 22 <SEP> 17 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 
<tb> 67 <SEP> 14 <SEP> 6 <SEP> 0
<tb> 68 <SEP> 32 <SEP> 17 <SEP> 9 <SEP> - <SEP> 
<tb> 69 <SEP> 7 <SEP> 0
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 2
Die Hemmwirkung gegen zyklische AMP-Phosphodiesterase wurde gemäss der Aktivitätsmessmethode,

   beschrieben in"Biochimica et Biophysica Acta", Bd. 429, Seiten 485-497 (1976), gemessen. 



   Um die Hemmaktivität gegenüber zyklischer AMP-Phosphodiesterase zu messen, wurden 10 ml einer Lösung, erhalten durch Zugabe von 1 mMol MgCl2 zu 50 mMol tris-Chlorwasserstoffsäurepuffer mit PH 7, 4 zu den Plättchen gegeben, die erhalten wurden, indem man das vorerwähnte KaninchenPRP nochmals 10 min bei 3000 Umdr/min zentrifugiert und die suspendierten Plättchen dann in einem Teflon-Potter-Typ-Homogenisator zermahlte. Anschliessend wurde zweimal eingefroren und aufgetaut und 300 s mit 200 W Überschallwellen behandelt. Nach weiterem 60minütigem Zentrifugieren mit 100000 G wurde die überstehende Lösung gesammelt und als rohe Enzymlösung verwendet. 



   10 ml dieser rohen Pufferlösung wurden zu einer 1, 5 x 20 cm DEAE-Cellulose-Säule, die zuvor mit 50 mMol tris-Acetat-Puffer (PH 6, 0) gepuffert worden war, gegeben, und anschliessend wurde 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 mit 30 ml 50 mMol tris-Acetat-Puffer gewaschen und eluiert, und diese Pufferlösung wurde einer linearen Gradienteneluierung mit 0 bis 0,5 Molen Natriumacetat-tris-Acetat-Puffer (Gesamtmenge des Eluats 300 ml) unterworfen. Die Fliessgeschwindigkeit betrug 0, 5 ml/min und 5 ml jeder Fraktion wurden herausgenommen. Dieses Verfahren ergab Fraktionen mit einer niedrigen Aktivität von weniger als 2 nMol/ml/min mit hoher (100 IlMol) zyklischer APM-Substratkonzentration und hatte immer noch eine hohe Aktivität vonüber 100 pMol/ml/min bei niedriger   (0,     4 gaol)   zyklischer AMP-Substratkonzentration.

   Diese Fraktion wurde als zyklische AMP-Phosphodiesterase verwendet. 



     0, 1   ml einer wässerigen Lösung von jeder Testverbindung in einer angegebenen Konzentration wurden mit 40 ml tris-Chlorwasserstoffsäure-Puffer (PH 8, 0, enthaltend 50   fig   Rinderserumalbumin und 4 mMol   MgCl,), enthaltend   vorbestimmt   1,0 ,Mol   zyklischer AMP (tritiumzyklischer AMP) vermischt, und 0, 2 ml dieser Mischlösung wurden als Substratlösung verwendet. 



   0,2 ml der wie oben hergestellten zyklischen AMP-Phosphodiesterase vorbestimmter Konzentration wurden zu der Substratlösung gegeben, und das Gemisch wurde 20 min bei   30 C   umgesetzt unter Erhalt von Tritium-5'-AMP aus dem Tritium-zyklischen AMP. 



   Das Reaktionssystem wurde in siedendes Wasser während 2 min zum Abbrechen der Reaktion eingetaucht, und dann wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gekühlt und zur Umwandlung des gebildeten Tritium-5'-AMP in Tritiumadenosin wurden zu der Lösung 0, 05 ml   (1   mg/ml) Schlangen-   gift als 5'-Nukleotidase   gegeben, und dann wurde 10 min bei   30 C   umgesetzt. Die Gesamtmenge der Reaktionslösung wurde dann zu einem Kationenaustauschharz (AG 500 W x 4,200-400 mesh, hergestellt von Bio-Rad Co., Säulengrösse 0, 5 x 1, 5 cm) gegeben, und man liess das gebildete Tritiumadenosin allein reagieren und wusch es mit 6 ml destilliertem Wasser und eluierte mit 1,5 ml 3N Ammoniakwasser.

   Die Gesamtmenge des Eluiermittels wurde mit 10 ml eines Triton-Toluol-Scintillators versetzt, und das gebildete Tritiumadenosin wurde mittels eines Flüssigkeits-Szintillationszählers zur Bestimmung der Phosphodiesteraseaktivität gemessen. 



   Auf diese Weise wurden die Werte der Phosphodiesteraseaktivierung (Vs) der Testverbindung in der jeweiligen Konzentration bestimmt, und die Phosphodiesterasehemmrate (%) wurde aus den Aktivierungswerten (Vs) und den Kontrollwerten (Vc) (erhalten aus Wasser, das keine Testverbindung enthielt) gemäss der folgenden Formel bestimmt : 
 EMI26.1 
 
Das bekannte 1-Methyl-3-isobutylxanthin wurde als Kontrolle verwendet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 gezeigt. 



   Tabelle 3 
 EMI26.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> IC <SEP> (Mol)
<tb> 1 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-7 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> 6 <SEP> 5,2 <SEP> x <SEP> 10
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 10 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-8
<tb> 12 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> x <SEP> 10-8 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 
 EMI27.1 
 
 EMI27.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> IC50 <SEP> (Mol)
<tb> 26 <SEP> 6 <SEP> x <SEP> lO <SEP> 
<tb> Bekannte <SEP> 39 <SEP> -8 <SEP> 
<tb> Verbindungen
<tb> 1-Methyl-3-isobutylxanthin <SEP> 5,

   <SEP> 4 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 3
Die positive inotrope Wirkung der neuen erfindungsgemäss herstellbaren Carbostyrilderivate wurde nach einer Methode bestimmt, die von   M. Endoh   und   K. Hashimoto in"American   Journal of Physiology", Bd. 218, Nr. 5, Mai 1970, Seiten 1459-1463, beschrieben wird :
Erwachsene Mischlingshunde beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 8 bis 12 kg wurden mit Pentabarbital-Na in einer Menge von 30 mg/kg durch intravenöse Verabreichung anästhesiert. Nach einer weiteren intravenösen Verabreichung von   1000 g/kg   Natriumheparin wurden die Versuchshunde ausgeblutet. Das Herz der Hunde wurde entfernt und unmittelbar in   Locke's   Lösung getaucht, und dann wurde der arterielle Papillarmuskel mit interventikularem Septum herausgeschnitten.

   Die Septumarterie wurde sorgfältig isoliert und mit einer Polyäthylenkanüle versehen und mit einem Faden abgebunden. Septumarterien, die mit andern als dem arteriellen Papillarmuskel verbunden waren, wurden mit einem Faden abgebunden. Als nächstes wurden Mischlingshunde mit einem Gewicht von 18 bis 27 kg mit Pentabarbital-Na (30 mg/kg, intravenöse Injektion) anästhesiert und dann weiter mit einer intravenösen Verabreichung von Natriumheparin   (1000) i/kg)   versehen. Der arterielle Papillarmuskel wurde durch die Septumarterie, die mit einer Polyäthylenkanüle versehen war, mit dem Blut, das aus der Halsschlagader des Hundes mit Hilfe einer peristarischen Pumpe gesammelt worden war, perfundiert. Der Perfusionsdruck wurde konstant bei 133, 32 mbar gehalten.

   Dann wurde der Muskel elektrisch durch einen elektronischen Stimulator mittels bipolarer Elektroden in Kontakt mit dem intraventikularen Septum stimuliert. Die Stimulierungsstärke war 2 X (dem Minimalwert zum Einleiten einer Wirkung) und die Frequenz 2 Hz und die Pulsdauer    2. 10- 3 s.   Die erzeugte isometrische Kontraktion wurde mittels eines Kraftübertragungsumwandlers gemessen. Die Menge des in den Koronararterien fliessenden Blutes wurde gemessen, indem man die Menge des zu der Septumarterie geleiteten Blutstroms durch ein elektromagnetisches Fliessmessgerät mass. Alle Daten wurden mit einem Tintenschreiber aufgenommen. 



   Eine die zu testende Verbindung enthaltende Lösung wurde in die Septumarterie durch ein Gummirohr, das mit der Polyäthylenkanüle eng verbunden war, in einer Menge von 10 bis   30 gel   injiziert. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt, wobei die Erhöhung (%) der Kontraktion durch das Verhältnis der Kontraktion vor und nach der Verabreichung (Injizierung) der die Testverbindung enthaltenden Lösung angezeigt wird. 



   Tabelle 4 
 EMI27.3 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Inotropie
<tb> (Probe <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> (n <SEP> Mol) <SEP> (%)
<tb> 3 <SEP> 8,2
<tb> 1
<tb> 30 <SEP> 54, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 Tabelle 4 (Fortsetzung) 
 EMI28.1 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Inotropie
<tb> (Probe <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> (n <SEP> Mol) <SEP> (%)
<tb> 10 <SEP> 10
<tb> 4
<tb> 100 <SEP> 62, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 30 <SEP> 38, <SEP> 7 <SEP> 
<tb> 8
<tb> 100 <SEP> 89, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 38, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 2
<tb> 30 <SEP> 94, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 2,7
<tb> 17
<tb> 30 <SEP> 51, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 4
Die Erhöhung des zerebralen Blutflusses wurde nach einem Verfahren gemessen, das dem in dem Journal of Surgical Research, Bd. 8, Nr.

   10, Seiten 475-481 (1968), beschriebenen ähnlich ist. Ein Bastardhund (männlich, 12 bis 20 kg Körpergewicht) wurde in Bauchlage festgebunden und mit 20 mg/kg Pentobarbital-Natrium anästhesiert und mit einer Atmungsgeschwindigkeit von 20 Atemzügen/min zwangsbeatmet. Dann wurde der Schädel freigelegt und der Oberflächenknochen zum Freilegen des venösen Sinus abgeschnitten, und das aus den Venen herauskommende Blut wurde in einer Kanüle aufgenommen. Die Menge des venösen Blutstroms wurde mit einem elektromagnetischen Blutflussmesser gemessen und mittels eines Tropfenzählers, indem man die Anzahl der Bluttropfen pro 10 s mass. 



   Die Erhöhungswirkung auf den zerebralen Blutfluss wurde berechnet, indem man die Anzahl der Bluttropfen in 30 s bei dem Peak der Erhöhung vor und nach der Verabreichung der zu testenden Verbindung zählte. Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde in Dimethylformamid gelöst und mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt und durch eine in die Oberschenkelvene eingesetzte Kanüle verabreicht. 



   Als Vergleichsverbindung wurde Papaverin verwendet. 



   Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt. 



   Tabelle 5 
 EMI28.2 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindungen <SEP> Dosis <SEP> (tig/kg) <SEP> Erhöhungswirkung
<tb> des <SEP> zerebralen
<tb> Blutstroms
<tb> (%)
<tb> 1 <SEP> 100 <SEP> 89, <SEP> 8 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare <SEP> 4 <SEP> 300 <SEP> 64, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> Verbindungen
<tb> 5 <SEP> 100 <SEP> 43, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 Tabelle 5 (Fortsetzung) 
 EMI29.1 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindungen <SEP> Dosis <SEP> ( <SEP> ! <SEP> 1g/kg) <SEP> Erhöhungswirkung
<tb> des <SEP> zerebralen
<tb> Blutstroms <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 300 <SEP> 80, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 100 <SEP> 85, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 300 <SEP> 73, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> 13 <SEP> 30 <SEP> 98,9
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 14 <SEP> 100 <SEP> 51,6
<tb> 16 <SEP> 100 <SEP> 63,

   <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 100 <SEP> 34, <SEP> 4 <SEP> 
<tb> Papaverin <SEP> 1000 <SEP> 86,0
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 5
Die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindung wurde gemessen, indem man den maximalen Blutdruck des Testtieres mittels der Schwanzmanschetten-Methode mass. 



   Als Versuchstiere wurden die folgenden beiden Typen verwendet :
1. Renoprivale hypertensive Ratten vom Goldblatt-Typ   (RHR)  
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 160 bis 180 g wurden mit Äther anästhesiert, und die linke renale Arterie wurde mit einer Silberspange mit einem
0,2 mm inneren Durchmesser verstopft, während die rechte renale Arterie ohne Operation so blieb, wie sie war. 4 Wochen nach der Operation wurden Ratten mit einem Blutdruck über 150 mm Hg ausgewählt und als Versuchtiere verwendet und über Nacht fasten gelas- sen. 



   2. Deoxycorticosteronacetat (DOCA) /Kochsalzlösung-hypertensive Ratten (DHR)
Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 170 g wurden mit Äther anästhesiert, und die linke Niere wurde enukleiert. Eine Woche nach dieser Operation wurden 10 mg/kg DOCA subkutan einmal wöchentlich injiziert und eine wässerige l% ige   NaCl-Lösung   wurde als Trinkwasser gegeben. Fünf (5) Wochen nach der Operation wurden die Ratten mit einem Maximalblutdruck über 200 mbar ausgewählt und als Versuchstiere verwendet und über Nacht fasten gelassen. 



   Jede der zu prüfenden Verbindungen wurde oral verabreicht, und der Blutdruck wurde vor der Verabreichung und dann 1, 2,4, 6 und 8 h nach der Verabreichung gemessen. Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt. Der Blutdruck wurde mittels eines Aufzeichners   (Rectihoriz   Typ 8S, San-ei Instrument) und einem Elektrosthygmomanometer PE-300 (Macro Bio-systems, Houston, Texas) gemessen. 

 <Desc/Clms Page number 30> 

 



  Tabelle 6 
 EMI30.1 
 
<tb> 
<tb> Geprüfte <SEP> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Anzahl <SEP> der <SEP> Art <SEP> der <SEP> Blutdruck <SEP> (mbar) <SEP> Maximaler <SEP> Blutdruck <SEP> (mbar) <SEP> nach <SEP> der <SEP> Verabreichung**
<tb> (Probe <SEP> Nr.) <SEP> (mg/kg) <SEP> Tests <SEP> Ratten <SEP> vor <SEP> der <SEP> Verabreichung*
<tb> (h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> B <SEP> h <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 260, <SEP> 95 <SEP> ¯ <SEP> 10,9 <SEP> -35,9 <SEP> ¯ <SEP> 18,6 <SEP> -38,0 <SEP> ¯ <SEP> 21,8 <SEP> -43,1 <SEP> ¯ <SEP> 20,2 <SEP> -46,6 <SEP> ¯ <SEP> 15,3 <SEP> -54,9 <SEP> ¯ <SEP> 22,9
<tb> 1 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 234,9 <SEP> ¯ <SEP> 5,1 <SEP> -61,2 <SEP> ¯ <SEP> 15,6 <SEP> -56,7 <SEP> ¯ <SEP> 8,7 <SEP> -50,0 <SEP> ¯ <SEP> 6,9 <SEP> -45,8 <SEP> ¯ <SEP> 14,0 <SEP> -38,6 <SEP> ¯ <SEP> 14,

  0
<tb> 9 <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> RHR <SEP> 272, <SEP> 5 <SEP> ¯ <SEP> 14,0 <SEP> -13,4 <SEP> ¯ <SEP> 8,3 <SEP> -15,4 <SEP> ¯ <SEP> 12,8 <SEP> -18,9 <SEP> ¯ <SEP> 6,7 <SEP> -10,6 <SEP> ¯ <SEP> 3,5
<tb> 9 <SEP> 30 <SEP> 4 <SEP> DHR <SEP> 229, <SEP> 8 <SEP> ¯ <SEP> 11,4 <SEP> -68,1 <SEP> ¯ <SEP> 18,6 <SEP> -59,3 <SEP> ¯ <SEP> 19,4 <SEP> -56,1 <SEP> ¯ <SEP> 18,5 <SEP> -45,2 <SEP> ¯ <SEP> 13,6
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 258,8 <SEP> ¯ <SEP> 5,5 <SEP> - <SEP> 6,4 <SEP> ¯ <SEP> 8,5 <SEP> - <SEP> 6,4 <SEP> ¯ <SEP> 4,9 <SEP> - <SEP> 4,3 <SEP> ¯ <SEP> 5,3
<tb> 2 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 230, <SEP> 1 <SEP> ¯ <SEP> 9,2 <SEP> -83,8 <SEP> ¯ <SEP> 12,1 <SEP> -40,4 <SEP> ¯ <SEP> 13,2 <SEP> -56,9 <SEP> ¯ <SEP> 7,3 <SEP> -32,1 <SEP> ¯ <SEP> 9,0
<tb> 16 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 255, <SEP> 9 <SEP> ¯ <SEP> 13,7 <SEP> -35,9 <SEP> ¯ <SEP> 12,0 <SEP> -14,5 <SEP> ¯ <SEP> 7,

  5 <SEP> -14,4 <SEP> ¯ <SEP> 10,0 <SEP> -13,0 <SEP> ¯ <SEP> 5,0
<tb> 16 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> DHR <SEP> 270,5 <SEP> ¯ <SEP> 8,3 <SEP> -26,9 <SEP> ¯ <SEP> 10,6 <SEP> -28,2 <SEP> ¯ <SEP> 12,9 <SEP> -21,6 <SEP> ¯ <SEP> 9,0 <SEP> - <SEP> 8,7 <SEP> ¯ <SEP> 11,3
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> RHR <SEP> 331, <SEP> 4 <SEP> ¯ <SEP> 7,3 <SEP> -33,9 <SEP> ¯ <SEP> 9,3 <SEP> -31,0 <SEP> ¯ <SEP> 12,8 <SEP> -35,9 <SEP> ¯ <SEP> 18,8 <SEP> -44,8 <SEP> ¯ <SEP> 13,6 <SEP> -39,6 <SEP> ¯ <SEP> 12,9
<tb> 17 <SEP> 30 <SEP> 5 <SEP> OHR <SEP> 273,2 <SEP> ¯ <SEP> 7,1 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> ¯ <SEP> 5,3 <SEP> -11,6 <SEP> ¯ <SEP> 4,4 <SEP> -12,4 <SEP> ¯ <SEP> 11,4
<tb> 
 * Mittelwert   :

     Standardabweichung   ** Unterschied (Mittelwert ¯ Standardabweichung) für den vor der Verabreichung gemessenen Wert, subtrahiert von dem Wert nach der Verabreichung bei jeder Stunde   

 <Desc/Clms Page number 31> 

 
Pharmakologischer Test 6
Akute Toxizitätsprüfung
Die Testverbindungen wurden oral an Mäuse verabreicht, und LD 50 (mg/kg) der Verbindungen wurde bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 gezeigt. 



   Tabelle 7 
 EMI31.1 
 
<tb> 
<tb> Testverbindung <SEP> LDg, <SEP> j <SEP> (mg/kg) <SEP> 
<tb> männliche <SEP> Maus
<tb> orale <SEP> Verabreichung
<tb> 1 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 2 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 3 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 5 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 6 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 7 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 8 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 9 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss <SEP> 10 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen <SEP> 11 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 12 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 14 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 17 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> 19 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

 Tabelle 7 (Fortsetzung)

   
 EMI32.1 
 
<tb> 
<tb> Testverbindung <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg)
<tb> männliche <SEP> Maus
<tb> orale <SEP> Verabreichung
<tb> 21 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare <SEP> 22 <SEP> > <SEP> 1000
<tb> Verbindungen
<tb> 23 <SEP> > <SEP> 1000 <SEP> 
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 7 (Test über die Erhöhung des Herzschlags) . Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 bis 30 g wurden 24 h fasten gelassen, und das Elektrokardiogramm der zweiten Ableitung wurde oszillographisch aufgenommen. Der Herzschlag wurde aus den Elektrokardiogrammen durch mehrfache Beobachtung in Intervallen von 10 s berechnet.

   Nachdem der Herzschlag einen konstanten Wert zeigte und die Ratten sediert waren, wurden 30 mg/kg der zu prüfenden Testverbindungen oral verabreicht, u. zw. in Form einer Suspension, bei der 5 ml/kg Gummi arabicum zu der Suspension gegeben waren. 60 min nach der Verabreichung wurde der Herzschlag gemessen, und die Erhöhungswirkung des Herzschlags wurde aufgezeichnet. Die Ergebnisse werden in Tabelle 8 gezeigt. Im allgemeinen ist der durchschnittliche Herzschlag einer normalen männlichen Wistar-Ratte etwa 220 Schläge/min. 



   Tabelle 8 
 EMI32.2 
 
<tb> 
<tb> geprüfte <SEP> Verbindungen <SEP> Erhöhungswirkung <SEP> des <SEP> Herzschlags
<tb> (Probe <SEP> Nr. <SEP> ) <SEP> (Schlag/min)
<tb> Blindest <SEP> (es <SEP> wurde <SEP> keine <SEP> zu
<tb> prüfende <SEP> Verbindung <SEP> verwendet) <SEP> : <SEP> t <SEP> 0 <SEP> 
<tb> erfindungsgemässe <SEP> Verbindungen
<tb> Ne. <SEP> l <SEP> 42
<tb> Nr. <SEP> 6 <SEP> 40
<tb> Nr. <SEP> 14 <SEP> 32
<tb> bekannte <SEP> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> 39 <SEP> 104
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 8
Nach einer der im pharmakologischen Test 1 beschriebenen Methode ähnlichen Methode wurde für die in der folgenden Tabelle 9 angegebenen Prüfverbindungen die Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation, ausgedrückt als ICso (in 50% der Fälle inhibierende Konzentration) unter Verwendung von menschlichem Blut an Stelle von Kaninchenblut bestimmt.

   Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 9. 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 
 
 EMI33.2 
 
<tb> 
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> ICg <SEP> bei <SEP> ADP-induzierter <SEP> ICgo <SEP> bei <SEP> Collagen-induzierter
<tb> Aggregation <SEP> (I <SEP> ! <SEP> Mol) <SEP> Aggregation <SEP> (I <SEP> ! <SEP> Mol) <SEP> 
<tb> bekannte <SEP> Vergleichsverbindungen
<tb> 24 <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 28 <SEP> 2, <SEP> 7 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 39 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 0, <SEP> 04 <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 15.

   <SEP> 1, <SEP> 4 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> 70 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 71 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 72 <SEP> 3 <SEP> 3
<tb> 73 <SEP> 8 <SEP> 7
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 9
Unter Verwendung einer eine 3, 8% ige wässerige Lösung von Trinatriumcitrat enthaltenden Injektionsspritze wurde aus einem Vorderfuss eines etwa 10 kg schweren männlichen Beagles Blut in einer Menge abgezogen, dass das erhaltene Gemisch aus Trinatriumcitratlösung und Blut ein Mischungsverhältnis von 1 : 9 besass. Die so erhaltene Blutprobe wurde beim 200fachen der Erdbeschleunigung 50 min zentrifugiert, wobei als überstehende Flüssigkeit ein blutplättchenreiches Plasma (PRP) erhalten wurde.

   Das erhaltene PRP wurde abgetrennt, worauf der Rest der Blutprobe beim 300fachen der Erdbeschleunigung weitere 10 min zentrifugiert wurde, wobei als überstehende Flüssigkeit ein an Blutplättchen armes Plasma (PPP) erhalten wurde. Die Anzahl der Blutplättchen im PRP wurde ausgezählt, worauf das PRP mit einer solchen Menge an PPP verdünnt wurde, dass sich in der erhaltenen PRP-Probe 500000   Blutplättchen/ul   befanden. 



   Je 3, 6 ml der PRP-Probe wurden mit 0, 4 ml einer die Prüfverbindung in bestimmter Konzentration enthaltenden wässerigen Lösung bzw. zu Vergleichszwecken mit 0, 4 ml des zum Herstellen der erwähnten Lösung verwendeten Lösungsmittels versetzt, womit eine Anzahl von Prüfgemischen erhalten wurde. 



   Die einzelnen Prüfmischungen wurden auf Raumtemperatur gehalten, wobei zu Beginn und nach 5,10, 30,60 und 90 min der Prüfmischung je 0, 5 ml Probe entnommen wurden. 



   Anschliessend wurde in den einzelnen Proben des Prüfgemisches die Blutplättchenaggregation durch Zusetzen von ADP bis zu einer Endkonzentration von   7, 5 mol   als Aggregationsauslöser bestimmt. 



   Die zeitabhängigen Änderungen der von den einzelnen Prüfverbindungen ausgeübten Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation wurde durch Vergleich mit der vor der Vergleichsprobe bewirkten zeitabhängigen Änderung der Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben und werden durch 

 <Desc/Clms Page number 34> 

 der Zeichnung erläutert, für welche in der unten stehenden Tabelle auch die in der Zeichnung verwendeten Symbole für die einzelnen Kurven angegeben sind. 
 EMI34.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Prüfverbindung <SEP> Konzentration <SEP> (Mol) <SEP> Kurven
<tb> bekannte <SEP> Vergleichsverbindungen
<tb> 52 <SEP> 3 <SEP> 10'.-.-.-.-.
<tb> 



  57 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10"+-+-+-+-+ <SEP> 
<tb> erfindungsgemäss
<tb> hergestellte
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10o-o-o-o-o <SEP> 
<tb> 10 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> & -A-A-A-A
<tb> 7 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> 10 <SEP> x-x-x-x-x
<tb> 70 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> ' & -A-A-A-A <SEP> 
<tb> 71 <SEP> 3 <SEP> x <SEP> -5 <SEP> 0-0-0-0-0
<tb> 
 
Wie sich aus der Zeichnung ergibt, zeigen erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen im Vergleich mit aus der DE-AS 2527937 bekannten Verbindungen eine deutlich länger anhaltende Inhibitionswirkung auf die Blutplättchenaggregation. 



   Pharmakologischer Test 10
Ein erwachsener Bastardhund (beliebigen Geschlechts) mit einem Körpergewicht von 10 bis 18 kg wurde durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbital-Na in einer Menge von 30 mg/kg anästhesiert, worauf der Hund in Rückenlage festgelegt und unter Verwendung eines Beatmunsgerätes mit 18 Atemzügen/min und einem Beatmungsvolumen von 20 ml/kg je Beatmungshub beatmet wurde. 



   Der Blutdruck des Hundes wurde mittels einer in die linke Halsschlagader eingeführten Kanüle gemessen, wobei die Pulsfrequenz mittels eines durch den Blutdruckimpuls gesteuerten Cardiotachometers bestimmt wurde. 



   Die Lösung der Prüfverbindung wurde über eine in die rechte Femorvene eingeführten Kanüle zugeführt, wobei während der Prüfung der Hund durch Verabreichen von Pentobarbital-Na mit einer Geschwindigkeit von 4 mg/kg. h anästhesiert gehalten wurde und zwecks Verhinderung einer Blutcoagulation auch Natriumheparin mit einer Geschwindigkeit von 100 Einheiten/kg. h verabreicht wurde, wobei beide Stoffe in die Wadenvene eingeträufelt wurden. 



   Die Prüfverbindung wurde als Lösung in Dimethylformamid verabreicht. Die Konzentration der verabreichten Lösung wurde so eingestellt, dass weniger als 0, 5 ml Lösungsmittel zugeführt wurden. Papaverin. Hydrochlorid wurde mit 0, 9% iger physiologischer Kochsalzlösung verdünnt eingesetzt. Zusätzlich wurden 3 ml 0,   9% niger   physiologischer Kochsalzlösung injiziert. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 10. 

 <Desc/Clms Page number 35> 

 



  Tabelle 10 
 EMI35.1 
 
<tb> 
<tb> Erhöhte <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung
<tb> (pg/kg, <SEP> intravenös) <SEP> 
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> 3ug/kg <SEP> 10 <SEP> pg/kg <SEP> 30 <SEP> pg/kg <SEP> 100 <SEP> pg/kg <SEP> 
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindung
<tb> 1 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 12 <SEP> 17
<tb> 14 <SEP> 0 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> 15 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 14
<tb> 70 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 5 <SEP> 11
<tb> 71 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 6 <SEP> 13
<tb> 73 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3 <SEP> 11
<tb> bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> 24 <SEP> 7 <SEP> 17 <SEP> 31 <SEP> 37
<tb> 39 <SEP> 5 <SEP> 14 <SEP> 27 <SEP> 35
<tb> 
 
Pharmakologischer Test 11
Ein Körpergewicht von 200 bis 280 g besitzende männliche Ratten vom Wistar-Stamm wurden 18 bis 24 h nüchtern gehalten,

   worauf die Pulsfrequenz aus 3- bis 6mal in Zeitabständen von je 10 s, abgelesen von Elektrocardiogrammen, berechnet wurde. 



   Sobald die Pulsfrequenz einen 20 Schläge/min nicht überschreitenden konstanten Wert erreicht hatte, wurden die Prüfverbindungen oral in Form einer Suspension in einer Lösung von Gummi arabicum verabreicht, worauf 30 min nach Verabreichung die Pulsfrequenz erneut ermittelt und aus den so erhaltenen Messwerten die Zunahme der Pulsfrequenz berechnet wurde. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle 11. 



   Tabelle 11 
 EMI35.2 
 
<tb> 
<tb> Zunahme <SEP> der <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung <SEP> : <SEP> 
<tb> 30 <SEP> mg/kg, <SEP> oral
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 1 <SEP> 58
<tb> 10 <SEP> 57
<tb> 14 <SEP> 46
<tb> 15 <SEP> 51
<tb> 23 <SEP> 59
<tb> 70 <SEP> 13 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 36> 

 Tabelle 11 (Fortsetzung) 
 EMI36.1 
 
<tb> 
<tb> Zunahme <SEP> der <SEP> Pulsfrequenz <SEP> (Schläge/min)
<tb> Prüfverbindung <SEP> Nr. <SEP> Dosierung <SEP> der <SEP> Prüfverbindung <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 30 <SEP> mg/kg, <SEP> oral
<tb> Erfindungsgemäss
<tb> herstellbare
<tb> Verbindungen
<tb> 71 <SEP> 15
<tb> 72 <SEP> 59
<tb> 73 <SEP> 12
<tb> bekannte <SEP> Verbindungen
<tb> 24 <SEP> 106
<tb> 39 <SEP> 104
<tb> 
 
Wie'den Tabellen 10 und 11 entnommen werden kann, zeigen die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen   (Prüfverbindungen Nr. 1,   10,14, 15,23, 70,71, 72 und 73) im Vergleich zu Verbindungen gemäss der DE-AS 2825048 eine geringere Nebenwirkung auf die Pulsfrequenz. 



   Aus den oben angegebenen pharmakologischen Tests ergibt sich, dass erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen auf die Blutplättchenaggregation in menschlichem Blut wesentlich stärker inhibierend wirken als Verbindungen gemäss der DE-AS 2825048 (Prüfverbindungen Nr. 24, 28 und 39) und auch die Pulsfrequenz nur geringfügig erhöhen. 



   Darüber hinaus hält die Inhibitionswirkung erfindungsgemäss herstellbarer Verbindungen auf die Blutplättchenaggregation wesentlich länger an als jene von Verbindungen gemäss der DE-AS 2527937 (Prüfverbindungen Nr. 52 und 57). 



   Die Erfindung wird noch genauer in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, in denen die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Verbindungen in Referenzbeispielen gezeigt wird und die Herstellung der Verbindungen   (1)   in Beispielen gezeigt wird. 



   Referenzbeispiel 1
Zu 100 g Cyclohexylamin wurden 41 g Äthylenchlorid gegeben, und das Gemisch wurde 10 h bei etwa   160 C   gerührt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf Raumtemperataur wurden 100 ml einer wässerigen ION NaOH-Lösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und dann mit KOH getrocknet. KOH wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 48 g N- (2-Hy-   droxyäthyll)-cyclohexylamin   als ölige Substanz. 



   Siedepunkt : 132 bis   135 C   (24 mbar). 



   In ähnlicher Weise wie in Referenzbeispiel 1 wurden die in den Referenzbeispielen 2 bis 19 beschriebenen Verbindungen erhalten. 



   Referenzbeispiel 2   N- (3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.    



   Farblose plattenförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 68, 5 bis   69, 5 C.   



   Referenzbeispiel 3   N- (4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylamin.    



   Farblose Kristalle. 



   Siedepunkt : 158 bis   163 C/23, 9   mbar. 



   Referenzbeispiel   4     N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylamin.    



   Farblose Kristalle. 



   Siedepunkt : 117 bis   119 C/22, 6   mbar. 

 <Desc/Clms Page number 37> 

 



  Referenzbeispiel 5 N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclooctylamin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 98 bis   103 C/0, 13   mbar. 



  Referenzbeispiel 6   N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylamin.    



  Farblose Kristalle. 



  Siedepunkt : 131 bis   133 C/16, 0   mbar. 



  Referenzbeispiel 7   N- (3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.    



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 135 bis 142 C/13, 3 mbar. 



  Referenzbeispiel 8 N- (4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylamin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 158 bis   160 C/16   mbar. 



  Referenzbeispiel 9   N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin.    



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 138 bis   145 C/13, 3   mbar. 



  Referenzbeispiel 10 N- (1-Methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylamin. 



  Farblose Kristalle. 



  Siedepunkt : 120 bis 126 C/13, 3 mbar. 



  Referenzbeispiel 11 N- (5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylamin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 139 bis   142 C/2, 7   mbar. 



  Referenzbeispiel 12 N-Äthyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 69 bis   71 C/13, 3   mbar. 



  Referenzbeispiel 13 N-Propyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 78 bis 80 C/12 mbar. 



  Referenzbeispiel 14 N-Butyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 96 bis   98 C/13, 3   mbar. 



  Referenzbeispiel 15 N- (2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin. 



  Farblose Kristalle. 



  Siedepunkt : 136 bis 138 C/14, 6 mbar. 



  Referenzbeispiel 16 N- (3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-amin. 



  Farblose Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 150 bis   155 C/14, 6   mbar. 



  Referenzbeispiel 17 3- [N-   (2-Hydroxyäthyl)-aminomethyl] -pyridin.   



  Schwachgelbe Flüssigkeit. 



  Siedepunkt : 134 bis   142 C/0, 27   mbar. 

 <Desc/Clms Page number 38> 

 



   Referenzbeispiel 18   N - (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylamin.    



   Farblose Flüssigkeit. 



   Siedepunkt : 114 bis 118 C/0, 5 mbar. 



   Referenzbeispiel 19   N- (2-Hydroxybuty l)-N-cyclohexylamin.    



   Farblose Kristalle. 



   Siedepunkt : 122 bis   125 C/16   mbar. 



   Beispiel 1
Zu 100 ml Dimethylformamid wurden   2,   5 g 6- (3-Carboxypropoxy)-carbostyril und 1, 7 ml Tri-   äthylamin gegeben.   Das Äussere des die   vorerwähnte   Mischung enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt, und zu dem Gemisch wurden unter Rühren 1, 4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach dem Zugeben wurde noch 30 min gerührt, und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch 1, 75 g   N- (2-Hydroxyäthyl) -cyclohexylamin   gegeben und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer verdünnten wässerigen   NaHCO g-Lösung,   Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen. Das Chloroform wurde abdestilliert, wobei man einen Rückstand erhielt. Der Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1, 9 g 6-{3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}- - carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 165 bis   166 C.   



   Beispiel 2
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propenyloxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle (umkristallisiert aus Methanol/Wasser). 



   Schmelzpunkt : 204 bis   207 C.   



   Beispiel 3
Zu 100 ml Chloroform wurden   2,   5   g 6- (3-Carboxypropoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril   und 1, 65 g   1, 8-Diazabicyclo[ 5. 4. 0]   undecen-7 gegeben. Das Äussere des Reaktionsgefässes mit der vorerwähnten Mischung wurde eisgekühlt, und zu dem Gemisch wurden unter Rühren tropfenweise 1, 5 ml Isobutylchloroformiat gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 30 min gerührt, und dann wurden zu dem Reaktionsgemisch   2,   0   g N- (Z-Hydroxyäthyl)-cyclohexylamin   gegeben und weitere 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem die Umsetzung vollständig war, wurde die Chloroformlösung des Reaktionsproduktes mit einer verdünnten wässerigen   NaHC03     g-Lösung,   verdünnter Salzsäure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen.

   Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem   Na y SO,   getrocknet, und das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petrol- äther umkristallisiert, wobei man   2,   1 g 6-{3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-prop-   oxy} -3, 4-dihydrocarbostyril   in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 139 bis 141,   5 C.   



   Nach einer ähnlichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 wurden die Verbindungen der Beispiele 4 bis 19 erhalten. 



   Beispiel 4
5- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 130 bis   131, 5 C.   



   Beispiel 5
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 132 bis   133 C.   



   Beispiel 6
6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose pulverfömige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 104 bis   107 C.   

 <Desc/Clms Page number 39> 

 



  Beispiel 7 6- {3-   [N-     (2-Hydroxypropyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl] -propoxy} -carbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 201 bis 203 C. 



  Beispiel 8 
 EMI39.1 
 Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 153 bis 155 C. 



  Beispiel 9 6-   {4- [N - (2-Hydroxypropy 1) -N -cyclohexy laminocarbonyl ] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 120, 5   bis 122,   5OC.   



  Beispiel 10 6-   {4-   [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



  Beispiel 11 6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 91 bis   93 C.   



  Beispiel 12 6- {4-[N-(2,3-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose prismenförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 112, 5   bis   113,     5OC.   



  Beispiel 13 6- {4- [N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclopentylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 102 bis   103 C.   



  Beispiel 14 
 EMI39.2 
 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 127 bis   128,     5C.   



  Beispiel 15 6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 138 bis 140 C. 



  *Beispiel 16 6- {4-   [N-   (2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 86 bis   89 C.   



  Beispiel 17 6- {5-   [N-   (2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 98 bis   100 C.   



  Beispiel 18 
 EMI39.3 
 Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 140 bis   142 C.   



  Beispiel 19 6- {4-   [N-   (2-Hydroxybutyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose   granulare   Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 134 bis   135 C.   

 <Desc/Clms Page number 40> 

 



   Beispiel 20
Zu 300 ml Chloroform wurden   9,   9   g 6- (3-Carboxypropoxy)-carbostyril   und 6, 5 ml DBU gegeben. Das Äussere des die vorerwähnte Mischung enthaltenden Gefässes wurde eisgekühlt, und unter Rühren wurden 5, 7 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe rührte man noch 1 h bei Raumtemperatur, und dann wurden 5, 4 g 2-Äthylaminopyridin tropfenweise zugeben, und das Reaktionsgemisch wurde 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit verdünnter wässeriger   NaHCO 3 -Lösung   und mit Wasser gewaschen und konzentriert.

   Der so erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : 1) behandelt, und das Eluat wurde konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei man 4, 5 g   6- {3- [N-Äthyl-N- (2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril in   Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. 



   Schmelzpunkt : 148 bis   149 C.   



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 20 erhält man die Verbindungen der Beispiele 21 bis 41. 



   Beispiel 21 
 EMI40.1 
 Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 148 bis   149 C.   



  Beispiel 22 6- {3-   [N-Methyl-N- (3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 169, 5   bis   171 C.   



  Beispiel 23 6- {3-   [N-Äthyl-N- (3-pyridylmethyl)-aminocarbinyl]-propoxy 1-carbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 145 bis   147 C.   



  Beispiel 24 6- {3- [N-Methyl-N-   (2-furylmethyl)-aminocarbonyl] -propoxy}-carbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 125, 5 bis   127,     5OC.   



  Beispiel 25 6- {3-   [N-Methyl-N-   (2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocarbonyl] -propoxy }-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 123 bis 125 C. 



  Beispiel 26 
 EMI40.2 
 
Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 133, 5   bis   135 C.   



   Beispiel 27
6- {3-[N-methyl-N-(2-3,4-dihydro-2H-pyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 133, 5   bis   135 C.   



   Beispiel 28
6- {3- [N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 150 bis   151, 5 C.   



   Beispiel 29
6- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose prismenförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 121, 5   bis 123,   5OC.   



   Beispiel 30
5- {3-   [N-   (2-Hydroxyäthyl) - N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 130 bis   131,     5OC.   

 <Desc/Clms Page number 41> 

 



  Beispiel 31   6-   [N-Äthyl-N-   (3-pyridylmethyl)-aminocarbonylmethoxy] -3, 4-dihydrocarbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 82 bis   84 C.   



  Beispiel 32 
 EMI41.1 
 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 81 bis   83 C.   



   Beispiel 33   8- {3- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 115, 5 bis   117 C.   



   Beispiel 34
6- {4-[N-Äthyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 87 bis   88,     5OC.   



   Beispiel 35   6- {4- [N-Propyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -aminocarbonyl] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 77 bis 79,   5OC.   



   Beispiel 36
6- {4- [N-Äthyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 93, 5   bis   95,     5OC.   



   Beispiel 37
6- {3- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 175, 5 bis   177 C.   



   Beispiel 38
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 80 bis 82,   5OC.   



   Beispiel 39
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 117 bis   118,     5OC.   



   Beispiel 40   6-   {4-[N-(3-Hydroxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl] -butoxy }-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 98, 5   bis   100 C.   



   Beispiel 41
6- {4- [N-(4-Hydroxybutyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy }-3,4-dihydro carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 114 bis   116 C.   



   Beispiel 42
Zu 100 ml Dimethylformamid werden 3, 1 g 1-Benzyl-6-(4-carboxybutoxy)-3,4-dihydrocarbostyril und 1, 7 ml Triäthylamin gegeben. Das Äussere des die obige Mischung enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt, und es wurden 1, 4 ml Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 min gerührt, und dann wurden 1, 75 g N-Äthyl- 

 <Desc/Clms Page number 42> 

   - N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-amin   zum Reaktionsgemisch gegeben und weiter bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit etwa 300 ml Chloroform extrahiert und mit einer wässerigen verdünnten   NaHCO-Losung,   Wasser, einer verdünnten Salzsäure in dieser Reihenfolge gewaschen.

   Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : 1) behandelt, und das erhaltene Eluat wurde konzentriert, wobei man 2, 3 g 1-Benzyl-6- {4-   [N- (2-tetrahydropyranylmethyl) -N-äthylaminocarbonyl ] -butoxy} -3, 4-dihy-   drocarbostyril in Form einer farblosen sirupösen Substanz erhielt. 



   IR-Absorptionsspektrum :    cm (unverdünnt):   1620,1690. 



   Elementaranalyse (%) 
 EMI42.1 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 75,29 <SEP> H <SEP> 8,28 <SEP> N <SEP> 6,06
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,36 <SEP> 8, <SEP> 13 <SEP> 5,84
<tb> 
 
Beispiel 43
Zu 400 ml Chloroform wurden 5 g   6- (4-Carboxybutoxy)-3, 4-dihydrocarbostyril   und 3, 2 g DBU gegeben. Das Äussere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt, und es wurden 2, 8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann wurden 3, 9   g N- (3-Hydroxypropyl) -N-cyclo-   hexylmethylamin zum Reaktionsgemisch gegeben und weitere 3 h gerührt.

   Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer wässerigen IN   NaOH-Lösung,     10% iger HC1   und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem   Na 2 S04   getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert, und das getrocknete Produkt wurde unter Erhalt eines Rückstandes konzentriert. 



  Der Rückstand wurde einer Kieselgel-Säulenchromatographie unterworfen (verwendetes Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 40 : 1). Das erhaltene Eluat wurde konzentriert und aus Äthylacetat-Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 4, 0   g 6- {4- [N-Cyclohexylmethyl-N- (3-     - hydroxypropyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril   in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt : 95 bis   97 C.   



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 43 erhielt man die Verbindungen gemäss Beispielen 44 bis 67 wie folgt :
Beispiel 44   6- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-phenylaminocarbonylmethoxy]-carbostyril.    



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 162 bis   165 C.   



   Beispiel 45
6- {3- [N-(2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 142, 5 bis 143,   5OC.   



   Beispiel 46
6- {3- [N- (2-Hydroxy-1-methylpropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-propoxy }-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 179, 5   bis   181, 5 C.   



   Beispiel 47
6- {3-[N-2-(Hydroxyäthyl)-N-butylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 153 bis   154 C.   



   Beispiel 48 
 EMI42.2 
 Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



  Beispiel 49 6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-phenylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 113 bis 116 C. 

 <Desc/Clms Page number 43> 

 



  Beispiel 50 6- {4-   [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-benzylaminocarbonyl]-butoxy t-3, 4-dihydrocarbostyril.   



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 91, 5   bis   93 C.   



  Beispiel 51   6- {4- [N - (2-Hydroxyäthyl) -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl ] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.    



  Farblose tafelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



  Beispiel 52 
 EMI43.1 
 Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 119 bis   120, 5 C.   



  Beispiel 53 6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



  Beispiel 54 6- {4-   [N-   (2-methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 107 bis   109 C.   



  Beispiel 55 6- {5- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-benzylaminocarbonyl]-pentyloxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 93, 5 bis   95, 5 C.   



  Beispiel 56 
 EMI43.2 
 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 94 bis   97 C.   



   Beispiel 57
6- {4- [N-(5-Hydroxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 113, 5 bis   115 C.   



   Beispiel 58
6- {3- [N-(4-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-propoxy}3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 109 bis 111 C. 



   Beispiel 59
6- {4-[N-(5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 60 bis   62 C.   



   Beispiel 60
6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(ss-3,4-dimethoxyphenäthylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 78 bis 81 C. 



   Beispiel 61
6-   z   [ N-(3-Acetyloxypropyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl] -butoxy }-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 64, 5 bis   66, 5 C.   



   Beispiel 62
6- {4-[N-(3,4-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butyl}-3,4-dihydrocarbostyril. 

 <Desc/Clms Page number 44> 

 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 112 bis   114 C.   



  Beispiel 63 6- {4-   [N- (2, 3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.   



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 125 bis   128 C.   



  Beispiel 64   6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N- (3-hydroxyhexyl) -aminocarbonyl] -propoxy} -carbostyril.    



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 220 bis   224 C.   



  Beispiel 65 4- {3- [N- (2 - Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy }-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 176 bis   178 C.   



  Beispiel 66   4-Methyl-6-   {3-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy }-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 171 bis   173 C.   



  Beispiel 67 
 EMI44.1 
   [N- (4-hydroxybutyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocar-bostyril.   



   Farblose sirupöse Substanz. 



   Physikalische Eigenschaften :    IR-Absorptionsspektrum:vcm" (unverdünnt) :   1620,1670. 



   Elementaranalyse   (%) :   
 EMI44.2 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,26 <SEP> H <SEP> 9,56 <SEP> N <SEP> 6,33
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 73,41 <SEP> 9,38 <SEP> 6, <SEP> 10
<tb> 
 
Beispiel 68
Zu 200 ml Chloroform wurden 5, 9 g   1-Allyl-6- (3-carboxypropoxy)-carbostyril   und 3, 2 g DBU gegeben. Das Äussere des das Reaktionsgemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde eisgekühlt, und dann wurden 2, 8 g Isobutylchloroformiat tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h gerührt, und dann wurden 3, 7 g N-Cyclohexylpiperazin tropfenweise zum Reaktionsgemisch gegeben und die Reaktion 5 h durchgeführt.

   Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer l% igen wässerigen NaOH-Lösung und Wasser gewaschen und dann die organische Schicht mit wasserfreiem   Na. SO. getrocknet.   Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge wurde konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol   = 30   :   1)   behandelt, wobei man ein Eluat erhielt.

   Aus dem Eluat wurden 4, 2 g 1-Allyl-6- [3- (4-cyclohexyl-l- 
 EMI44.3 
 Elementaranalyse   (%) :   
 EMI44.4 
 
<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 56 <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 70,95 <SEP> 8,61 <SEP> 9,72
<tb> 
 
Beispiel 69
Zu 200 ml Chloroform wurden 5 g   6- (3-Carboxypropoxy)-carbostyril   und 3, 2 g DBU gegeben. 



  Das Äussere des Reaktionsgefässes, welches die Mischung enthielt, wurde eisgekühlt, und 2, 8 g Isobutylchloroformiat wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine weitere Stunde gerührt, und dann wurden 3, 7 g N-Cyclohexylpiperazin tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben und die Umsetzung 5 h fortgeführt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit einer l% igen wässerigen NaOH-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltiert und die Mutterlauge konzentriert. Der Rückstand wurde durch KieselgelSäulenchromatographie (Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 30 : 1) unter 

 <Desc/Clms Page number 45> 

 Erhalt eines Eluats behandelt.

   Das Eluat wurde konzentriert und der Rückstand wurde aus wasserhaltigem Methanol umkristallisiert, wobei man 4 g 6-   [3- (4-Cyclohexyl-l-piperazylcarbonyl)-prop-   oxy]-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. 



   Schmelzpunkt : 184, 5 bis   186 C.   



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 69 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 70 bis 75 wie folgt :
Beispiel 70   6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 202, 5   bis   203, 5 C.   



   Beispiel 71 
 EMI45.1 
 
Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 182, 5 bis   183, 5 C.   



   Beispiel 72
6- [3-   (4-Phenyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy] -carbostyril.   



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 190 bis   191 C.   



   Beispiel 73
6-   [3- (4-Benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.   



   Farblose prismenförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 174, 5 bis   175, 5 C.   



   Beispiel 74   6- [3- (4-Cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 133 bis   134 C.   



   Beispiel 75   6- [3- (4-Benzyl-l-piperidylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.    



   Farblose   nadelförmige   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 145 bis   146 C.   



   Beispiel 76
Zu einem Mischlösungsmittel aus 20 ml Dioxan mit 20 ml Methylenchlorid wurden   2,   5 g 6- (3-   - Carboxy)-propoxycarbostyril   und   1,   3   g N- (2-Hydroxyäthyl)-cyclohexylamin   gegeben, und die Aussenwände des Reaktionsgefässes, enthaltend dieses Gemisch, wurden eisgekühlt. Dann wurde eine Lösung von   2,   1   g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid,   gelöst in 5 ml Methylenchlorid, tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben und die Temperatur im Bereich von 10 bis   20 C   gehalten. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 3, 5 h bei der gleichen Temperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne konzentriert.

   Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Methylenchlorid gelöst und die organische Schicht wurde mit einer 5%igen wässerigen Salzsäurelösung, 5%iger wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man   1,   1   g 6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N-cyclohexylamino-     carbonyl]-propoxy}-carbostyril   in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 165 bis   166 C.   



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 76 erhält man die in den Beispielen 77 bis 99 beschriebenen Verbindungen :
Beispiel 77
6- {3-[N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 148 bis 149 C. 



   Beispiel 78 
 EMI45.2 
 

 <Desc/Clms Page number 46> 

 Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 169, 5 bis   171 C.   



  Beispiel 79 
 EMI46.1 
 Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 125, 5 bis   127, 5 C.   



  Beispiel 80   6- (3- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.    



  Farblose   granulare   Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 150 bis   151, 5 C.   



  Beispiel 81   6- {3- [N-Methyl-N- (2-thienylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril.    



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 133, 5 bis   135 C.   



  Beispiel 82 5- {3-   [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-eyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.   



  Farblose   nadelförmige   Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 130 bis   131, 5 C.   



  Beispiel 83   6- f5- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethy1) -aminocarbonyl] -pentyloxy} -carbostyril.    



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 81 bis 83 C. 



  Beispiel 84 6- {3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 132 bis   133 C.   



  Beispiel 85   6- {4- [N- (2-Hydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.    



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 120, 5   bis 122, 5 C. 



  Beispiel 86 6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



  Beispiel 87 6- {4- [N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 91 bis   93 C.   



  Beispiel 88 6- {4- [N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose prismenförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 112, 5 bis   113,     5OC.   



  Beispiel 89 6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 127 bis   128, 5 C.   



  Beispiel 90 6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 138 bis   140 C.   



  Beispiel 91 6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 134 bis 135 C. 

 <Desc/Clms Page number 47> 

 



   Beispiel 92   6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy} -carbo-   styril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 175, 5 bis   177 C.   



   Beispiel 93
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 117 bis   118,     5OC.   



   Beispiel 94   6- {4- [ N- (4-Hydroxybutyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydro-    carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 114 bis   116 C.   



   Beispiel 95
6- {3-[N-(2-Methoxyäthyl)N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 142, 5 bis   143, 5 C.   



   Beispiel 96
6- {4- [N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl] butoxy }-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 112 bis   114 C.   



   Beispiel 97
6- [3-   (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.   



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 202, 5   bis   203, 5 C.   



   Beispiel 98
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 220 bis 224 C. 



   Beispiel 99
6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose tafelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



   Beispiel 100
In 200 ml Methylenchlorid wurden   2,   4   g 6- (3-Carboxypropoxy)-carbostyril   suspendiert, und zu der Suspension wurden 2 ml Pyridin gegeben. Dann wurden unter Rühren 1, 4 g Thionylchlorid tropfenweise zugegeben und die Innentemperatur im Reaktionsgefäss im Bereich von 0 bis   20 C   gehalten. Nach der Zugabe liess man die Umsetzung 1 h unter Rühren fortsetzen. Dann wurden 2 ml 
 EMI47.1 
 wurde bei Raumtemperatur 4 h unter Rühren fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit einer wässerigen   K CO.-Lösung   gewaschen und dann weiterhin mit Wasser und verdünnter Salzsäure und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt und isoliert durch eine Kieselgel-Säulenchromatographie [das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : 1   (V/V)]   und dann aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert. Man er- 
 EMI47.2 
 von farblosen nadelförmigen Kristallen. Schmelzpunkt : 165 bis 166 C. 



  * In ähnlicher Weise wie in Beispiel 100 erhielt man die Verbindungen gemäss Beispielen 101 bis 120 wie folgt : 

 <Desc/Clms Page number 48> 

 Beispiel 101   6- {3- [N-Äthyl-N- (2-pyridyl) -aminocarbonyl] -propoxy} -carbostyril.    



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 148 bis   149 C.   



  Beispiel 102 6- {3-[N-Methyl-N-(3-pyridylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril Farblose nadelförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 169, 5   bis 171 C. 



  Beispiel 103 6- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydrofurylmethyl)-aminocarbonyl}-propoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



  Beispiel 104 
 EMI48.1 
 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 133, 5 bis   135 C.   



  Beispiel 105 6- {3-[N-Methyl-N-(2-furylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 125, 5 bis   127, 5 C.   



  Beispiel 106 6- {3- [N-Methyl-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy }-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose prismenförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 121, 5 bis   123, 5 C.   



  Beispiel 107   6- (3- [N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3, 4-dlhydrocarbostyril.    



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 132 bis   133 C.   



  Beispiel 108 6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



  Beispiel 109 6- {4-   [N- (2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbostyril.   



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 91 bis   93 C.   



  Beispiel 110 6- {4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose prismenförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 112, 5 bis   113,     5OC.   



  Beispiel 111 
 EMI48.2 
 Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 127 bis   128, 5 C.   



  Beispiel 112 6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



  Farblose   granulare   Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 134 bis   135 C.   



  Beispiel 113 6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



    Schmelzpunkt : 175, 5   bis   177 C.   

 <Desc/Clms Page number 49> 

 



   Beispiel 114
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 117 bis   118, 5 C.   



   Beispiel 115
6-   {4-[     [N- (4-Hydroxybutyl)-N- (2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydro-   carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 114 bis   116 C.   



   Beispiel 116
6- {3-[N-(2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 142, 5 bis   143, 5 C.   



   Beispiel 117
6-   {4- [ N- (2, 3-Dihydroxypropyl) -N-cyclohexylmethylaminocarbonyl ] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbo-   styril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 112 bis   114 C.   



   Beispiel 118   6- [3- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 202, 5 bis   203, 5 C.   



   Beispiel 119
6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(3-hydroxycyclohexyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 220 bis   224 C.   



   Beispiel 120 :
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose tafelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



   Beispiel 121 :   3, 8   g 6- [3- (p-Nitrophenoxycarbonyl)-propoxy] -carbostyril wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst, und dazu wurden   1,   6   ml N- (2-Hydroxyäthyl)-cyclohexylamin   gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 12 h bei 60 bis   70 C   gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt [das verwendete Kieselgel war "Wako C-200" und das Lösungsmittel war ein Gemisch aus Chloroform : Methanol = 20 : 1 (V/V)]. Die Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 1, 3 g 6- {3-   [N-   (2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmainocarbonyl]-propoxy}-carbostyril in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 165 bis 166 C. 



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 121 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 122 bis 135 wie folgt :
Beispiel 122
6- {3-[N-Äthyl-N-(2-pyridyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Krsitalle. 



   Schmelzpunkt : 148 bis   149 C.   



   Beispiel 123
6- {3-[N-Methyl-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 150 bis   151, 5 C.   



   Beispiel 124   6- {4- [N - (2, 3-Dihydroxypropyl) -N -cyclohexy laminocarbony 1] -butoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.    



   Farblose prismenförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 112,   5 bis   113, 5 C.   

 <Desc/Clms Page number 50> 

 



  Beispiel 125   6- {4- [N- (2-Hydroxybutyl)-N-eyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril.    



  Farblose pulverförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 127 bis   128, 5 C.   



  Beispiel 126 6-   {4- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N-cyclohexylaminocarbonyl] -butoxy} -carbostyril.   



  Farblose   granulare   Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 134 bis   135 C.   



  Beispiel 127 6- {3-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



  Farblose nadelförmige Kristalle. 



  Schmelzpunkt : 132 bis   133 C.   



  Beispiel 128 
 EMI50.1 
 
Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



   Beispiel 129
6- {4-[N-(2-Hydroxybutyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 91 bis   93 C.   



   Beispiel 130
6- [3-(4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 202, 5 bis   203,     5OC.   



   Beispiel 131
6- {4-[N-(3-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose tafelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 123 bis   125 C.   



   Beispiel 132
6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl ]-propoxy } -carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 175, 5 bis   177 C.   



   Beispiel 133
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydro carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 117 bis   118, 5 C.   



   Beispiel 134
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydro carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 114 bis   116 C.   



   Beispiel 135
6- {3- [N-(2-Methoxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy }-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 142, 5 bis   143,     5OC.   



   Beispiel 136
Zu 100 ml Äthanol wurden   2,   7 g 6-(3-Äthoxycarbonylpropoxy)-carbostyril. 0,5 g Natriumäthylat und 5 ml N-(2-Hydroxyäthyl)-cyclohexylamin gegeben und in einem Autoklaven unter einem Druck von 111, 5 bar bei 140 bis   150 C   6 h umgesetzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst und mit einer l% igen wässerigen   KCO,-Lösung,   verdünnter Salz- 

 <Desc/Clms Page number 51> 

 säure und mit Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

   Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde durch KieselgelSäulenchromatographie gereinigt [das verwendete Kieselgel   war"Wako C-200"und   das verwendete Lösungsmittel ein Gemisch aus Chlorofrom : Methanol =   20 : 1 (V/V) ].   Die erhaltenen Rohkristalle wurden aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 0, 9 g   6- {3- [N- (2-Hydroxyäthyl) -N-   -cyclohexylaminocarbonyl   cyclohexylaminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril   in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 165 bis   166 C.   



   In ähnlicher Weise wie in Beispiel 136 erhält man die Verbindungen gemäss Beispielen 137 bis 144 wie folgt :
Beispiel 137   6- {3- [N -Methyl-N - (3-pyridylmethyl) -aminocarbonyl] -propoxy} -carbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 169, 5 bis   171 C.   



   Beispiel 138   6- {3- [N - (2-Hydroxybutyl) -N -cyclohexylaminocarbonyl ] -propoxy} -3, 4-dihydrocarbostyril.    



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 132 bis   133 C.   



   Beispiel 139
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 122 bis   123, 5 C.   



   Beispiel 140
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 91 bis   93 C.   



   Beispiel 141
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



   Farblose pulverförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 127 bis   128,     5OC.   



   Beispiel 142
6- {4- [N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-butoxy}-carbostyril. 



   Farblose   granulare   Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 134 bis   135 C.   



   Beispiel 143
6- {4-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-(2-tetrahydropyranylmethyl)-aminocarbonyl]-butoxy}-3,4-dihydrocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 117 bis   118, 5 C.   



   Beispiel 144
6-   [3-   (4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-propoxy]-carbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 202, 5 bis 203,   5OC.   



   Beispiel 145
Zu 100 ml Chloroform wurden 3, 7 g 6- {3-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-cyclohexylaminocarbonyl]-   - propoxy)-carbostyril   und 1, 8 ml Triäthylamin gegeben, und das Äussere des das Gemisch enthaltenden Reaktionsgefässes wurde mit Eis gekühlt.   1, 4   ml Benzoylchlorid wurden tropfenweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch weiter 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Reaktionsgemisch mit 5%iger wässeriger   NaHCO,-Lösung,   verdünnter Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Trocknungsmittel wurde abfiltriert und die Mutterlauge konzentriert.

   Der so erhaltene Rückstand wird durch Kieselgel-Säulenchromatographie behandelt [das verwendete Lösungsmittel war ein Gemisch aus Choroform : Methanol = 30 : 1   (V/V) ]   und das Eluat wurde aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert, wobei man 3, 0 g 6-{3-[N-(2-Benzoyloxyäthyl)-N-cyclohexylamino- 

 <Desc/Clms Page number 52> 

   carbonyl] -propoxy}-carbostyril   in Form von farblosen nadelförmigen Kristallen erhielt. Schmelzpunkt : 94 bis   96 C.   



   Nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 145 erhält man die Verbindungen der Beispiele 146 bis 147. 



   Beispiel 146   6- {4- [N- (5-Propionyloxypentyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydrocarbo-    styril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



   Schmelzpunkt : 60 bis   62 C.   



   Beispiel 147   6-f4- [N- (3-Acetyloxypropyl)-N- (2-tetrahydropyranyl)-methylaminocarbonyl]-butoxy 1-3, 4-dihy-    drocarbostyril. 



   Farblose nadelförmige Kristalle. 



     Schmelzpunkt : 64, 5   bis   66, 5 C.   



   Nach einer der im Beispiel 42 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise werden folgende Verbindungen hergestellt :
Beispiel 148   6- {4- [N- (l-Methyl-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]-butoxy}-3, 4-dihydro-    carbostyril. 



   Schmelzpunkt : 95 bis   98 C.   



   Beispiel 149
6- [4-   (4-Phenyl-1-piperazinylcarbonyl)-butoxy] -carbostyril.   



   Schmelzpunkt : 196, 5 bis   198 C.   



   Beispiel 150
6-   [4- (4-Phenyl-l-piperazinylcarbonyl)-butoxy]-3, 4-dihydrocarbostyril.   



   Schmelzpunkt : 188, 5 bis   190, 5 C.   



   Nach einer der in dem Beispiel 43 beschriebenen Arbeitsweise ähnlichen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt :
Beispiel 151 
 EMI52.1 
 Schmelzpunkt : 137 bis   139 C.   



  Beispiel 152 
 EMI52.2 
    -aminocarbonyl ] -propoxy} -carbostyril.Schmelzpunkt : 95, 5   bis   97 C.   



  Beispiel 153 6- {3-[N-Cyclohexyl-N-(2-isobutyryloxyäthyl)-aminocarbonyl]-propoxy}-carbostyril. 



  Schmelzpunkt : 107, 5 bis 109,   5OC.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zum Herstellen von neuen Carbostyrilderivaten der allgemeinen Formel EMI52.3 worin die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes eine Einfach- oder Doppelbindung ist, R 1 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkyl- <Desc/Clms Page number 53> gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe ist, R2 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel EMI53.1 [worin A eine gesättigte oder ungesättige Niedrigalkylengruppe, R3 eine Niedrigalkylgruppe, eine EMI53.2 niedrigalkylgruppe c 3-1,-Cycloalkyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, die wenigstens eine Niedrigalkoxygruppe als Substituenten im Phenylring haben kann, eine Niedrigalkylgruppe,
    die wenigstens eine Hydroxylgruppe als Substituenten haben kann, einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringrest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit einem 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringrest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom als Substituenten bedeutet, wobei weiter- EMI53.3 Gruppe der Formel EMI53.4 bilden können (worin Reine Phenylgruppe, eine C 3-10-Cycloalkylgruppe oder eine Phenyl-niedrigalkylgruppe ist und B eine Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeutet ist, und R Wasserstoff EMI53.5 durch eine, zwei oder drei Alkoxygruppen substituierte Phenyl-niedrigalkylgruppe durch eine Niedrigalkylgruppe bedeuten kann, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Carboxyalkoxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel EMI53.6 worin R und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung im Carbostyrilgerüst die oben angegebene Bedeutung besitzen, R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel - O-A-COOH (2') oder ein reaktionsfähiges Derivat ihrer Carboxygruppe (worin A die vorher angegebene Bedeutung <Desc/Clms Page number 54> hat) bedeutet, und R'Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel -O-A-COOH darstellt, wobei, wenn die Gruppe der Formel (2') in der 5-, 6-, 7- oder 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes steht, R 2 I ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet oder, wenn R die Gruppe der Formel (2') bedeutet, in 5-, 6-,
    7- und 8-Stellung des Carbostyrilgerüstes Wasserstoffatome stehen und diese Stellungen nicht durch eine Gruppe der Formel (2') substituiert sind, mit einem Amin der EMI54.1 EMI54.2 EMI54.3 mit einer Einfachbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung hydriert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (1) mit einer Einfachbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung des Carbostyrilgerüstes zu einer Verbindung (1) mit einer Doppelbindung zwischen der 3-Stellung und der 4-Stellung dehydriert wird und/oder eine erhaltene Verbindung der EMI54.4
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DE3434271A1 (de) * 1984-09-19 1986-03-20 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
JP2753622B2 (ja) * 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
AU653060B2 (en) * 1991-08-23 1994-09-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
US7208497B2 (en) 2001-07-02 2007-04-24 Novo Nordisk A/S Substituted piperazines and diazepanes
DE10316081A1 (de) * 2003-04-08 2004-10-21 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
KR20120065360A (ko) 2009-08-21 2012-06-20 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 벤조［ｂ］［1,4］디아제핀-2,4-디온 화합물의 제조 방법
TWI481601B (zh) * 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1021522A (en) * 1963-05-10 1966-03-02 Ici Ltd 2-quinolone derivatives
DE1527937A1 (de) * 1966-12-10 1969-11-13 Blanc & Co Verfahren zur Herstellung eines sich konisch verjuengenden,einen nach aussen abgewinkelten flachen Rand aufweisenden Hohlteils sowie Einrichtung zur Durchfuehrung des Verfahrens
JPS517672B2 (de) * 1972-04-13 1976-03-10
JPS5082218A (de) * 1973-11-10 1975-07-03
JPS5310988B2 (de) * 1974-04-25 1978-04-18
JPS5318030B2 (de) * 1974-05-20 1978-06-13
US4313947A (en) 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS5273879A (en) * 1975-12-18 1977-06-21 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Synthesis of ester derivatives
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives

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