DE68927179T2 - Carbostyril-derivate - Google Patents

Carbostyril-derivate

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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Carbostyrilderivate, ein Salz davon, ein Verfahren zur Herstellung des Derivats und eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren der Plättchen-Aggregation, die das neuen Carbostyrilderivat als aktiven Bestandteil enthält.
    • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Von den Carbostyrilderivaten sind viele dafür bekannt, daß sie pharmakologische Aktivitäten haben. Beispielsweise haben solche Carbostyrilderivate mit einer Seitenkette ähnlich der Seitenkette der Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel
  • eine Plättchen-Aggregations-Inhibierungsaktivität als pharmakologische Aktivität, und sie werden offenbart in den US-PS'en Nr. 4,070,470, Nr. 4,216,220, Nr. 4,313,947, Nr. 4,298,739, Nr. 4,435,404; GB-PS'en Nr. 1,505,305, Nr. 2,002,745, Nr. 2,070,588; DE-PS'en Nr. 2,527,937, Nr. 2,825,048, DE-OS Nr. 3049959.3; japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 51-23271 (1976), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 51-23272 (1976), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 51-136676 (1976), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 54-5981 (1979), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 54-12385 (1979), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 54-115383 (1979), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 58-23622 (1983), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 54-163825 (1979), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-35018 (1980), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-76864 (1980), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-79370 (1980), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-79371 (1980), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-79372 (1980), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 56-122356 (1981), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-2274 (1982), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-93962 (1982), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-175168 (1982), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-183761 (1982), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 59-46202) usw.
  • Weiterhin werden Verbindungen mit einer Seitenkette ähnlich der Seitenkette der Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung, dargestellt durch die Formel
  • und mit einer Plättchen-Aggregations-Inhibierungsaktivität als pharmakologische Aktivität, die aber keine Carbostyrilderivate sind, in der japanischen Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-2655 (1980) (chinolinartige Verbindungen), in der japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 54-115370 (1979) (Oxyindol-Verbindungen), in der japanischen Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-14578 (1982) (Benzimidazol-2-on-Verbindungen), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-209281 (1982) (Benzoxazin-Verbindungen), japanische Patent Kokai (offengelegt) Nr. 55-36444 (1980) (Thiocarbostyril-Verbindungen) usw., offenbart.
  • Weiterhin werden solche Carbostyrilderivate, die keine Seitenkette ähnlich der Seitenkette der Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung haben mit der Formel
  • aber mit einer Plättchen-Aggregations-Inhibierungsaktivität als pharmakologische Aktivität, z.B. Tetrazol-subistituierte Alkoxycarbostyrilderivate in US-PS Nr. 4,277,479, GB-PS Nr. 2,033,893 und DE-PS Nr. 2934747 und heterocyclischsubstituierte Alkoxycarbostyrilderivate in der EP-PS Nr. 0240015 offenbart. Weiterhin werden solche Carbostyrilderivate mit einer Seitenkette der Formel
  • mit einer Plättchen-Aggregations-Inhibierungsaktivität in der japanischen Patent Kokai (offengelegt) Nr. 57-14574 (1982) offenbart.
  • Weiterhin werden in US-PS 3,682,920 3,4- Dihydrocarbostyrilderivate mit einem Substituenten in der 1- Stellung als brauchbare Analgetika offenbart.
  • Die bekannten Carbostyrilderivate mit einer Seitenkette der Formel
  • haben jedoch den Nachteil, daß sie die Kreislaufaktivität, wie die Herzschlagrate und dergl. erhöhen.
  • In Chem. & Pharm. Bulletin, Band 31, Nr. 3, 1983, Seiten 852- 860, werden N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyethyl)-4-(1,2-dihydro-2- oxo-6-chinolyloxy)-butyramid und ähnliche Verbindungen beschrieben, und es wird weiterhin berichtet über die Aktivität dieser Verbindungen als Blutplättchen- Aggregationsinhibitoren.
  • JP/55-79370 offenbart ein Carbostyrilderivat der Formel
  • mit einer erhöhten Blutplättchen-Antiagglutination, Phosphodiesterase-Inhibierung und entzündungshemmenden Wirkungen, so daß es wirksam für die Prävention und die Behandlung von Thrombose, als Arzneimittel gegen Geschwüre und als entzündungshemmendes Mittel ist. R¹ in der obigen Formel kann eine Hydroxyalkylgruppe sein, und R² kann eine Cycloalkylgruppe sein.
  • Aus JP/55-79372 ist ein Carbostyrilderivat der Formel
  • bekannt mit einer verbesserten Blutplättchen-Anti- Agglutination, Phosphodiesterase-Inhibierung oder mit entzündungshemmenden Wirkungen, so daß es zur Prävention und Behandlung von Thrombose, als Arzneimittel gegen Geschwüre und als entzündungshemmendes Mittel geeignet ist.
  • In JP/54-163825 wird ein Carbostyrilderivat der Formel
  • offenbart mit einer Aktivität zum Inhibieren der Phosphodiesterase. In der obigen Formel kann R&sup4; eine Cycloalkylgruppe oder eine Cycloalkylalkylgruppe, und R&sup5; eine Niedrigalkylgruppe sein.
  • JP/57-2274 betrifft Carbostyrilderivate der Formel
  • mit einer Plättchen-Agglutinations-inhibierenden Aktivität, einer Phosphodiesterase-inhibierenden Aktivität, einer Aktivität zur Erhöhung der Herzkontraktion, einer Anti- Ulcusaktivität, einer entzündungshemmenden Aktivität , einer hypotensiven Aktivität, Zerebral-Blutfluß-erhöhenden Aktivität, Thrombus-auflösenden Aktivität und Thromboxan-A&sub2;- antagonistischen Aktivität. R² in der obigen Formel wird durch eine Niedrigalkylgruppe mit Hydroxylgruppe(n) als Substituent (en), eine Niedrig-Alkanoyloxy-Niedrigalkylgruppe dargestellt, und R¹ kann eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl- Niedrigalkylgruppe sein.
  • JP/57-175168 offenbart ein Carbostyrilderivat der Formel
  • In der obigen Formel bedeutet R² eine Niedrigalkanoyloxy- Niedrigalkylgruppe; und R³ kann eine Cycloalkylgruppe, eine Cycloalkyl-Niedrigalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranyl- Niedrigalkylgruppe sein.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegenden Erfinder haben gründliche Untersuchungen durchgeführt, um ein neues Carbostyrilderivat zu entwickeln, das weniger Nebenwirkungen als die vorerwähnten bekannten Carbostyrilderivate hat, insbesondere Nebenwirkungen auf die Kreislaufaktivitäten. Auf dieser Basis wurde die Erfindung gemacht. Das heißt, daß die neuen Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete Plättchenaggregations- Inhibierungsaktivität, Phosphodiesterase- Inhibierungsaktivität, Ventrikular-Kontraktionsaktivität (eine positive Kontraktionsaktivität), eine Axiti-Ulkus- Aktivität, eine entzündungshemmende Aktivät, eine cerebralblutflußerhöhende Aktivität, eine Thrombus-auflösende Aktivit, eine Thromboxan-A&sub2;-antagonistische Aktivität usw. haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie obigen Aktivitäten über einen langen Zeitraum entwickeln, eine niedrige Toxizität (insbesondere eine niedrige Toxizität gegenüber den Herzen bei kardiovaskularer Hyperplasie, Myokardiopathie, usw.) haben, und auch eine niedrige Zirkulationsaktivität, wie eine Herzschlag-erhöhende Aktivität, Blutdruck-senkende Aktivität und dergl., haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch den Vorteil, daß sie leicht in dem Verdauungstrakt absorbiert werden und in das Blut übergehen. Deshalb sind die Carbostyrilderivate der vorliegenden Erfindung besonders geeignet, um Thromben, wie bei Apoplexie, Zerebral-Infarkt, Myocardial-Infarkt und dergl., vorzubeugen und zu heilen, die Zerebral-Zirkulation zu verbessern, als entzündungshemmende Mittel, als Anti-Asthmamittel, als kardiotones Mittel und als Phosphodiesterase-Inhibierungsmittel.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1)
  • zur Verfügung gestellt, worin bedeuten:
  • A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe;
  • R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Gruppe, ausgewählt aus der w Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, Amino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylendioxygruppe-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 - 3 Gruppen hat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und Hydroxylgruppe, oder eine Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten;
  • R² Pyrrolidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Morpholino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Thiomorpholino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,2,4-Triazolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Furyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe, Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,3- Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1-3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, eine Tetrahydropyranylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Pyridylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylendioxygruppen- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, einer Mercaptogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, einer Amidogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, wobei die Aminogruppe als einen Substituenten für die C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe als Substituenten eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe haben kann, welche am Phenylring eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder eine Imidazolyl-Alkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1-Imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)ethyl, 3-(1-Imidazolyl)propyl, 4-(1- Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-imidazolyl)ethyl, 5-(1- Imidazolyl)pentyl, 6-(1-Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1- imidazolyl)propyl, 6-[2-(5-Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1-imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1- imidazolyl)methyl;
  • wobei, wenn R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die 1 - 2 Hydroxylgruppen haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet, R¹ keine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe und Tetrahydropyranyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet;
  • wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, und ein Verfahren zum Herstellen der Derivate und eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren der Plättchenaggregation, die als aktiven Bestandteil ein neues Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) enthält.
    • BESTE METHODE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Beschreibung sind die jeweiligen Gruppen, die durch R¹, R² und A in der allgemeinen Formel (1) beschrieben werden, wie folgt spezifiziert.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe können geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppen erwähnt werden mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylen, Ethylen, Methylmethylen, Trimethylen, 2-Methyltrimethylen, 2,2-Dimethyltrimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, 2- Ethyltrimethylen, 1-Methyltrimethylen.
  • Als C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe können Alkoxycarbonylgruppen erwähnt werden, deren Alkoxyteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe können Alkanoyloxyalkylgruppen erwähnt werden, deren Alkanoylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen sind, und deren Alkylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, wie Acetyloxymethyl, 2- Acetyloxyethyl, 3-Acetyloxypropyl, 4-Acetyloxybutyl, 5- Acetyloxypentyl, 6-Acetyloxyhexyl, 1-Methyl-2-acetyloxyethyl, 2-Acetyloxypropyl, 1,1-Dimethyl-2-acetyloxyethyl, 2- Propionyloxyethyl, 3-Propionyloxypropyl, 4-Propionyloxybutyl, 5-Propionyloxypentyl, 6-Propionyloxyhexyl, 2- Propionyloxypropyl, 2-Butyryloxyethyl, 3-Butyryloxypropyl, 4- Butyryloxybutyl, 2-Butyryloxypropyl, 2-Diobutyryloxyethyl, 4- Isobutyryloxybutyl, 2-Pentanoyloxyethyl, 5- Pentanoyloxypentyl, 2-tert-Butylcarbonyloxyethyl, 2-Hexanoyloxyethyl, 6-Hexanoyloxyhexyl.
  • Als Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe kann erwähnt werden eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, mit einer Aminogruppe als Substituenten, wie Aminomethyl, 1-Aminoethyl, 2-Aminoethyl, 3-Aminopropyl, 4-Aminobutyl, 5-Aminopentyl, 6-Aminohexyl, 1,1-Dimethyl-2- aminoethyl, 2-Methyl-3-aminopropyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe kommen geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die als einen Substituenten eine Aminogruppe haben, die durch 1 - 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, wie Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Propylaminomethyl, Isopropylaminomethyl, Butylaminomethyl, tert-Butylaminomethyl, Pentylaminomethyl, Hexylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Diethylaminomethyl, Dipropylaminomethyl, Dibutylaminomethyl, Dipentylaminomethyl, Dihexylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, N-Methyl-N-butylaminomethyl, N- Ethyl-N-propylaminomethyl, N-Methyl-N-hexylaminomethyl, 2- Methylaminoethyl, 1-Ethylaminoethyl, 3-Propylaminopropyl, 4- Butylaminobutyl, 1,1-Dimethyl-2-pentylaminoethyl, 5- Hexylaminopentyl, 6-Dimethylaminohexyl, 2-Diethylaminoethyl, 1-(N-Methyl-N-pentylamino)ethyl in Frage.
  • Als Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe können erwähnt werden Hydroxyalkylgruppen, deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, z.B Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 1- Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl, 5-Hydroxybutyl,1,1-Dimethyl- 2-hydroxyethyl, 5-Hydroxypentyl, 6-Hydroxyhexyl, 2-Methyl-3- hydroxypropyl.
  • Als C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe kommen Cycloalkylgruppen mit 3 - 8 Kohlenstoffatome in Frage, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cylcooctyl.
  • Als Tetrahydropyranyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe können erwähnt werden Tetrahydropyranylalkylgruppen, deren Alkylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, z.B. (2-Tetrahydropyranyl)methyl, (3-Tetrahydropyranyl)methyl, (4-Tetrahydropyranyl)methyl, 2-(2-Tetrahydropyranyl)ethyl, 2-(3-Tetrahydropyranyl)ethyl, 2-(4-Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(2-Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(3-Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(4-Tetrahydropyranyl)ethyl, 3-(2-Tetrahydropyranyl)propyl, 3-(3-Tetrahydropyranyl)propyl, 3-(4-Tetrahydropyranyl)propyl, 4-(2-Tetrahydropyranyl)butyl, 4-(4-Tetrahydropyranyl)butyl, 1,1-Dibutyl-2-(2- tetrahydropyranyl)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(3- tetrahydropyranyl)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(4- tetrahydropyranyl)ethyl, 5-(2-Tetrahydropyranyl)pentyl, 5-(3- Tetrahydropyranyl)pentyl, 5-(4-Tetrahydropyranyl)pentyl, 6-(2-Tetrahydropyranyl)hexyl, 6-(3-Tetrahydropyranyl)hexyl, 6-(4-Tetrahydropyranyl)hexyl, 2-Methyl-3-(3- tetrahydropyranyl)propyl, 2-Methyl-3-(3- tetrahydropyranyl)propyl und 2-Methyl-3-(4- tetrahydropyranyl)propyl.
  • Als C&sub1;-C&sub4;-Alkylendioxygruppe kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylendioxygruppe erwähnt werden mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy, Ethylendioxy, Trimethylendioxy und Tetramethylendioxy.
  • Als C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe können erwähnt werden Alkylendioxygruppen-substituierte Alkylgruppen, deren Alkylendioxyteil jeweils eine geradkettige oder verzweigkettige Alkylendioxygruppe mit 1 - 3 Kohlenstoffatomen ist, und deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, z .B. 2,3-Dimethylmethylendioxy-1- propyl, 2,4-Methylendioxy-1-butyl, 1,3-Dimethylmethylendioxy- 2-propyl, 1,1-Ethylendioxymethyl, 1,2-Methylendioxy-1-ethyl, 4,5-Trimethylen-dioxy-1-pentyl und 2,3-Ethylendioxy-1-hexyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe kommen in Frage geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Als Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 - 3 Gruppen haben, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen und einer Hydroxylgruppe, können erwähnt werden Phenylalkylgruppen, deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und die an jedem Phenylring 1 - 3 Gruppen haben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen und verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und einer Hydroxylgruppe, z.B. 2-(3-Methylphenyl)ethyl, 1-(4- Methylphenyl) ethyl, 2-Methylbenzyl, 3-(2-Ethylphenyl)propyl, 4-(3-Ethylphenyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethylphenyl)ethyl, 5-(4-Isopropylphenyl)pentyl, 6-(4-Hexylphenyl)hexyl, 3,4- Dimethylbenzyl, 3,4,5-Trimethylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2- Hydroxybenzyl, 2-(3-Hydroxyphenyl)ethyl, 3-(2- Hydroxyphenyl)propyl, 4-(3-Hydroxyphenyl)butyl, 5-(4- Hydroxyphenyl)pentyl, 6-(4-Hydroxyphenyl)hexyl, 3,5-Di-tert- butyl-4-hydroxybenzyl, 2,4-Dihydroxybenzyl, 2,4,6- Trihydroxybenzyl und 2,6-Dimethyl-4-hydroxybenzyl.
  • Als Piperidinyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe als Substituent können erwähnt werden Piperidinylalkylgruppen, die jeweils 1 - 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen als Substituent(en) haben, und deren Alkylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, zum Beispiel (1-Methyl-3- piperidinyl)methyl, 2-(1-Ethyl-4-piperidinyl)ethyl, 1-(1- Propyl-2-piperidinyl)ethyl, 3-(1-Isopropyl-3- piperidinyl)propyl, 4-(1-Isopropyl-4-piperidinyl)butyl, 5-(1- Butyl-3-piperidinyl)pentyl, 6-(1-Pentyl-2-piperidinyl)hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-hexyl-2-piperidinyl)ethyl, 2-Methyl-3-(1- methyl-3-piperidinyl)propyl, 2-(2,6-Dimethyl-1- piperidinyl)ethyl, 3-(4-methyl-1-piperidinyl)propyl, (2,4,6- Trimethyl-1-piperidinyl)methyl, 1-(2-Ethyl-1- piperidinyl)ethyl, 4-(4-tert-butyl-1-piperidinyl)butyl, 5-(3- Pentyl-1-piperidinyl)pentyl und 6-(4-Hexyl-1- piperidinyl)hexyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe kann erwähnt werden eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy und Hexyloxy.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkoxygruppe können Alkoxyalkoxygruppen erwähnt werden, deren Alkoxyteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, wie Methoxymethoxy, 3-Methoxypropoxy, 4-Ethoxybutoxy, 6-Propoxyhexyloxy, 5-Isopropoxypentyloxy, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethoxy, 2-Methyl-tert-butoxypropoxy, 2- Pentyloxyethoxy und Hexyloxymethoxy.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe können erwähnt werden Alkoxyalkylgruppen, deren Alkoxyteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, und deren Alkylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, z .B. Methoxymethyl, Hexyloxymethyl, 2-Pentyloxyethyl, 3-Methoxypropyl, 4-Ethoxybutyl, 5- Isopropoxypentyl, 6-Propoxyhexyl, 1,1-Dimethyl-2-butoxyethyl und 2-Methyl-tert-butoxypropyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppe können Amidogruppen erwähnt werden, die jeweils 1 - 2 geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen haben, wie Methylamido, Ethylamido, propylamido, Isopropylamido, Butylamido, tert-Butylamido, Pentylamido, Hexylamido, N- Ethyl-N-hexylamido, N-Methyl-N-ethylamido, N-Methyl-N- propylamido und N-Methyl-N-butylamido.
  • Als Tetrahydropyranylthio-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe können Tetrahydropyranylthioalkylgruppen erwähnt werden, deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen haben, z.B. (2-Tetrahydropyranylthio)methyl, (3-Tetrahydropyranylthio)methyl, (4-Tetrahydropyranylthio)methyl, 2-(2-Tetrahydropyranylthio)ethyl, 2-(3-Tetrahydropyranylthio)-ethyl, 2-(4- Tetrahydropyranylthio)ethyl, 1-(2-Tetrahydro-pyranylthio)ethyl, 1-(3-Tetrahydropyranylthio)ethyl, 1-(4-Tetrahydropyranylthio)-ethyl, 3-(2-Tetrahydropyranylthio)propyl, 3-(3-Tetrahydropyranylthio)propyl, 3-(4-Tetrahydropyranylthio)propyl, 4-(2-Tetrahydropyranylthio)butyl, 4-(3-Tetrahydropyranylthio)butyl, 4-(4-Tetrahydropyranylthio)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(2-tetrahydropyranylthio)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-tetrahydropyranylthio)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-tetrahydropyranylthio)ethyl, 5-(2-Tetrahydropyranylthio)pentyl, 5-(3-Tetrahydropyranylthio)pentyl, 5-(4-Tetrahydropyranylthio)pentyl, 6-(2-Tetrahydropyranylthio)hexyl, 6-(3-Tetrahydropyranylthio)hexyl, 6-(4-Tetrahydropyranylthio)hexyl, 2-Methyl-3-(2-tetrahydropyranylthio)propyl, 2-Methyl-3-(3-tetrahydropyranylthio)propyl und 2-Methyl-3-(4-tetrahydropyranylthio)propyl.
  • Als Pyridylthio-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe kommen in Frage Pyridylthioalkylgruppen, deren Alkylteil jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, zum Beispiel (2-Pyridylthio)methyl, (3-Pyridylthio)methyl, (4-Pyridylthio)methyl, 2-(2-Pyridylthio)ethyl, 2-(3-Pyridylthio)ethyl, 2-(4-Pyridylthio)ethyl, 1-(2-Pyridylethio)ethyl, 1-(3-Pyridylthio)ethyl, 1-(4-Pyridylthio)ethyl, 3-(2-Pyridylthio)propyl, 3-(3- Pyridylthio)propyl, 3-(4-Pyridylthio)propyl, 4-(2- Pyridylthio)butyl, 4-(3-Pyridylthio)butyl, 4-(4-Pyridylthio)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(2-pyridylthio)ethyl, 1,1-Dimethyl-2- (3-pyridylthio)ethyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-pyridylthio)ethyl, 5-(2-Pyridylthio)pentyl, 5-(3-Pyridylthio)pentyl, 5-(4- Pyridylthio)pentyl, 6-(2-Pyridylthio)hexyl, 6-(3- Pyridylthio)hexyl, 6-(4-Pyridylthio)hexyl, 2-Methyl-3-(2- pyridylthio)propyl, 2-Methyl-3-(3-pyridylthio)propyl und 2- Methyl-3-(4-pyridylthio)propyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylthiogruppe können erwähnt werden geradkettige oder verzweigtkettige Alkylthiogruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio und Hexylthio.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe können erwähnt werden geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoyloxygruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Acetyloxy, Proionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Pentanoyloxy, tert-Butylcarbonyloxy und Hexanoyloxy.
  • Als Halogenatom kommen beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom und ein Jodatom in Frage.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe können erwähnt werden geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl, tert-Butylcarbonyl und Hexanoyl. Als Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, kommen in Frage Phenylalkylgruppen, deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, und die 1- bis 3-geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen an jedem Phenylring haben kann, z.B. Benzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 4-Phenylbutyl, 1,1,-Dimethyl-2-phenylethyl, 5-Phenylpentyl, 6-Phenylhexyl, 2-Methyl-3-phenylpropyl, 2-(3-Methoxyphenyl)ethyl, 1-(4-Methoxyphenyl)ethyl, 2-Methoxybenzyl, 3-(2-Ethoxyphenyl)propyl, 4-(3- Ethoxyphenyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl, 5-(4-Isopropoxyphenyl)pentyl, 6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyl und 2,5- Dimethoxybenzyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe kommen beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen in Frage, wie Vinyl, Allyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 1-Methylallyl, 2-Pentyl und 2-Hexenyl.
  • Als C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten eine Gruppe hat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;- C&sub6;-Alkylamino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen und Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppen können erwähnt werden Cycloalkylalkylgruppen, deren Cycloalkylteile jeweils eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen ist, und deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, und die als einen Substituenten eine Gruppe haben können, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Carbonylgruppe, Alkanoyloxyalkylgruppen, deren Alkanoylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen ist, und deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die jeweils eine Aminogruppe als Substituenten haben, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituenten eine Aminogruppe haben, die durch ein oder zwei geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, und Hydroxyalkylgruppen, deren Alkylteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, substituiert ist, z.B. 4-Cyclohexylmethyl, 2-Cyclopentylpropyl, 3- Cyclohexylpropyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclohexylethyl, 2- Cyclohexylpropyl, 2-Cycloheptylethyl, 3-Cyclobutylpropyl, 1,1-Dimethyl-2-cyclohexylethyl, 1-Methyl-2-cyclopentylethyl, 2-Cyclooctylethyl, 5-Cyclohexylpentyl, 6-Cyclohexylhexyl, 4- (3-Methoxycarbonylcyclohexyl)butyl, (4-Ethoxycarbonylcyclophexyl)methyl, (2-Propoxycarbonylcyclopropyl)methyl, 2-(2-Isopropoxycarbonylcyclopentyl)ethyl, 2-(3-Butoxycarbonyl-cyclopentyl)propyl, 3-(2-Pentyloxycarbonylcyclohexyl)propyl, 2-(4-Hexyloxycarbonylcycloheptyl)ethyl, 3-(2- Methoxycarbonylcyclobutyl)propyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-ethoxycarbonylcyclohexyl)ethyl, 1-Methyl-2-(3-propoxycarbonylcyclopentyl)ethyl, 2-(3-Isopropoxycarbonylcyclooctyl)ethyl, 5-(4-Ethoxycarbonylcyclohexyl)pentyl, 6-(3-Ethoxycarbonylcyclohexyl)hexyl, 4-(4-Carboxycyclohexyl)butyl, (2-Carboxycyclopentyl)methyl, 2-(2-Carboxycyclopentyl)ethyl, (4- Carboxycyclohexyl)methyl, 3-(2-Carboxycyclohexyl)propyl, 2-(3-Carboxycyclohexyl)ethyl, 2-(4-Carboxycyclohexyl)ethyl, 2-(4-Carboxycycloheptyl)ethyl, 3-(2-Carboxycyclobutyl)propyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-Carboxycyclohexyl)ethyl, 1-Methyl-2-(3- carboxycyclopentyl)ethyl, 2-(3-Carboxycyclooctyl)ethyl, 5-(4- Carboxycyclohexyl)pentyl, 6-(2-Carboxycyclohexyl)hexyl, (4- Acetyloxycyclohexyl)methyl, 4-[3-(2-Propionyloxyethyl)cyclohexyl]butyl, 2-[3-(3-Butyryloxypropyl)cyclopentyl]ethyl, 3-[3-(4-Isobutyryloxybutyl)cyclobutyl]propyl, 2-[4-(5- Pentanoyloxypentyl)cycloheptyl]ethyl, 2-[3-(6-Hexanoyloxyhexyl)cyclooctyl]ethyl, (4-Dimethylaminomethylcyclohexyl)methyl, 4-(4-Aminomethylcyclohexyl)butyl, (2- Methylaminomethylcyclopropyl)methyl, 5-[3-(3-Propylaminopropyl)cyclopentyl]pentyl, 6-[4-(4-Butylaminobutyl)cyclopentyl]hexyl, 3-[4-(1,1-Dimethyl-2-pentylaminoethyl)cyclopentyl]propyl, [3-(5-Hexylaminopentyl)cyclopentyl]methyl, 2-[4-(6-Dimethylaminohexyl)cyclohexyl]ethyl, 2-[3-(2- Diethylaminoethyl)cyclohexyl]propyl, 1,1-Dimethyl-2-{4-[1-(Nmethyl-N-hexylamino)ethyl]cyclohexyl}ethyl, 1-Methyl-2-[4-(3- dihexylaminopropyl)cyclopentyl]ethyl, 2-[3-(4- Dibutylaminobutyl)cyclooctyl]ethyl, 2-{3-[2-(N-Methyl-N- pentylamino)ethyl]cycloheptyl}ethyl, 3-[2-(1- Ethylaminoethyl)cyclobutyl]propyl, (4-Hydroxymethylcyclohexyl)methyl, 4-[3-(2-Hydroxyethyl)cyclohexyl]butyl, [2- (1-Hydroxyethyl)cyclopropyl]methyl, 2-[3-(3-Hydroxypropyl)cyclopentyl)ethyl, 3-[4-(4-Hydroxybutyl)cyclopentyl]propyl, 3-[2-(1,1,-Dimethyl-2-hydroxyethyl)cyclobutyl]propyl, 2-[3- (5-Hydroxypentyl)cycloheptyl)ethyl, 2-[3-(6- Hydroxyhexyl)cyclooctyl]ethyl, 6-[4-(2-Methyl-3- hydroxypropyl)cyclohexyl]hexyl und 5-(2-Hydroxymethylcyclopentyl)pentyl.
  • Als Aminogruppe, die als einen Substituenten eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe, die eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe haben kann, können erwähnt werden eine Aminogruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Phenylalkylgruppen mit jeweils 1 - 3 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen am Phenylring, und deren Alkylteil jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkenylgruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxylalkylgruppen, deren Alkylteil jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, und geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 6 Kohlenstoffatomen ist, z. B. Amino, Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Pentanoylamino, tert- Butylcarbonylamino, Hexanoylamino, [2-(3,4- Dimethoxyphenyl)ethyl]amino, Benzylamino, N-Ethyl-N- benzylamino, N-Ethyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino, (1-Phenylethyl)amino, [3-(2-Ethoxyphenyl)propyl]amino, (4-Phenylbutyl)amino, [5-(4-Isopropoxyphenyl)pentyl]amino, [6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl]amino, (3,4,5- Trimethoxybenzyl)amino, N-Methyl-N-benzylamino, N-Propyl-N- [2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino, N-Butyl-N-(2- phenylethyl)amino, N-Pentyl-N-(3-phenylpropyl)amino, N-Hexyl- N-(5-phenylpentyl)amino, Allylamino, N-Ethyl-N-allylamino, N- (2-Butenyl)amino, N-Methyl-N-(3-butenyl)amino, N-(1- Methylallyl)amino, N-(2-Pentenyl)N-propylamino, N-Butyl-N-(2- hexenyl)amino, Hydroxymethylamino, N-(2-Hydroxyethyl)-N- ethylamino, (1-Hydroxyethyl)amino, N-Methyl-N-(3- hydroxypropyl)amino, N-Propyl-N-(4-hydroxybutyl)amino, (1,1,- Dimethyl-2-hydroxyethyl)amino, N-Butyl-N-(5- hydroxypentyl)amino, (6-Hydroxyhexyl)amino, N-Pentyl-N-(2- methyl-3-hydroxypropyl)amino, N-Hexyl-N-(2- hydroxyethyl)amino, Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, tert-Butylamino, Pentylamino, Hexylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, N-Methyl-N- ethylamino, N-Ethyl-N-propylamino, N-Methyl-N-butylamino und N-Methyl-N-hexylamino.
  • Der Substituent R&sub2; in der Verbindung der Formel (1) wird durch eine spezielle 5- oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe dargestellt, die als einen Substituenten an dem Heterozyklus 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy- C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkoxygruppen, C-C&sub6;- Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidgruppen.
  • Der Substituent R&sub2; kann als Substituent(en) an dem Heterozyklus 1 - 3 Gruppen haben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyalkylgruppen, deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, Alkanoyloxyalkylgruppen, deren Alkanoylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen sind, und deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, einer Hydroxyalkylgruppe, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen mit einer Aminogruppe als Substituenten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die substituiert sind durch eine Aminogruppe mit 1 - 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkoxygruppen, deren Alkoxyteile jeweils geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, Alkoxyalkylgruppen, deren Alkoxyteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1- 6 Kohlenstoffatomen sind, und deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, einer Thiogruppe und Alkylamidogruppen, deren Alkylteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen sind, z. B. (1-Pyrrolidinyl)methyl, 2-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 1-(1-Pyrrolidinyl)ethyl, 3-(2-Pyrrolidinyl)propyl, 4-(3- Pyrrolidinyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl, 5- (2-Pyrrolidinyl)pentyl, 6-(3-Pyrrolidinyl)hexyl, 2-Methyl-3- (1-pyrrolidinyl)propyl, 2-(2-Hydroxymethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl, 2-(2-Acetoxymethyl-1-pyrrolidinyl)ethyl, 2-(3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl, Morpholinomethyl, 2- Morpholinoethyl, 1-Morpholinoethyl, 3-Morpholinopropyl, 4- Morpholinobutyl, 1,1-Dimethyl-2-morpholinoethyl, 5- Morpholinopentyl, 6-Morpholinohexyl, 2-Methyl-3- morpholinopropyl, (1-Piperidinyl)methyl, 2-(1- Piperidinyl)ethyl, 1-(2-Piperidinyl)ethyl, 3-(3- Piperidinyl)propyl, 4-(1-Piperidinyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2- (2-piperidinyl)ethyl, 5-(3-Piperidinyl)pentyl, 6-(4- Piperidinyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-piperidinyl)propyl, 2-(4- Hydroxy-1-piperidinyl)ethyl, 2-(2,6-Dimethyl-1- piperidinyl)ethyl, 2-(2-Dimethylaminomethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl, 2-(4-Methoxy-1-piperidinyl)ethyl, 2-(2- Hydroxymethyl-4-hydroxy-1-pyrrolidinyl)ethyl, 2-(1-Ethyl-4- hydroxy-2-pyrrolidinyl)ethyl, 2-(2-Methoxyinethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl, 2-(4-Methoxymethoxy-1-piperidinyl)ethyl, (1-Thiomorpholino)methyl, 2-(2-Thiomorpholino)ethyl, 1-(3- Thiomorpholino)ethyl, 3-(1-Thiomorpholino)propyl, 4-(2- Thiomorpholino)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-thiomorpholino)ethyl, 5-(2-Thiomorpholino)pentyl, 6-(3-Thiomorpholino)hexyl, 2-Methyl-3-(2-thiomorpholino)propyl, (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1-Imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)ethyl, 3-(1- Imidazolyl)propyl, 4-(1-Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1- imidazolyl)ethyl, 5-(1-Imidazolyl)pentyl, 6-(1- Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)propyl, (1,2,4- Triazol-1-yl)methyl, 2-(1,2,4-Triazol-1-yl)ethyl, 1-(1,2,4- Triazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,4-Triazol-1-yl)propyl, 4-(1,2,4- Triazol-1-yl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, 5-(1,2,4-Triazol-1-yl)pentyl, 6-(1,2,4-Triazol-1-yl)hexyl, 2-Methyl-3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl, (1,6-Dimethyl-2- thiomorpholino)methyl, (2-Furyl)methyl, 2-(2-Furyl)ethyl, 1- (2-Furyl)ethyl, 3-(3-Furyl)propyl, 4-(2-Furyl)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(3-furyl)ethyl, 5-(2-Furyl)pentyl, 6-(3- Furyl)hexyl, 2-Methyl-3-(2-furyl)propyl, 2-(2-Diethylamido-1- pyrrolidinyl) ethyl, (1-Methyl-3-piperidinyl)methyl, (1-Methyl-2-piperidinyl)methyl, (1-Piperazinyl)methyl, 2-(1- Piperazinyl)ethyl, 1-(2-Piperazinyl)ethyl, 3-(1-Piperazinyl)propyl, 4-(1-Piperazinyl)butyl, 1-1-Dimethyl-2-(1- piperazinyl)ethyl, 5-(1-Piperazinyl)pentyl, 6-(1- Piperazinyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-piperazinyl)propyl, 2-[4-(2- Hydroxyethyl)-1-piperazinyl)ethyl, 2-(4-Methyl-1- piperazinyl)ethyl, 2-[4-(2-Acetoxyethyl)-1-piperazinyl]ethyl, (1,2,3,4-Tetrazol-1-yl)methyl, 2-(1,2,3,4-Tetrazol-1- yl)ethyl, 1-(1,2,3,4-Tetrazol-1-yl)ethyl, 3-(1,2,3,4- Tetrazol-1-yl)propyl, 4-(1,2,3,4-Tetrazol-1-yl)butyl, 5-(1,2,3,4-Tetrazol-1-yl)pentyl, 6-(1,2,3,4-Tetrazol-1- yl)hexyl, (2-Pyridyl)methyl, 2-(2-Pyridyl)ethyl, 1-(2- Pyridyl)ethyl, 3-(2-Pyridyl)propyl, 4-(2-Pyridyl)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(2-pyridyl)ethyl, 5-(2-Pyridyl)pentyl, 6-(2- Pyridyl)hexyl, 2-Methyl-3-(2-pyridyl)propyl, (3-Pyridyl)methyl, 2-(3-Pyridyl)ethyl, 1-(3-Pyridyl)ethyl, 3-(3- Pyridyl)propyl, 4-(3-Pyridyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(3- pyridyl)ethyl, 5-(3-Pyridyl)pentyl, 6- (3-Pyridyl)hexyl, 2- Methyl-3-(3-pyridyl)propyl, (4-pyridyl)methyl, 2-(4- Pyridyl)ethyl, 1-(4-Pyridyl)ethyl, 3-(4-Pyridyl)propyl, 4-(4- Pyridyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(4-pyridyl)ethyl, 5-(4- Pyridyl)pentyl, 6-(4-Pyridyl)hexyl, 2-Methyl-3-(4-pyridyl)propyl, (3-Pyrazyl)methyl, 2-(4-Pyridazyl)ethyl, 1-(2- Pyrimidyl)ethyl, 3-(2-Pyrazyl)propyl, 4-(3-Pyridazyl)butyl, 5-(4-Pyrimidyl)pentyl, 6-(3-Pyrazyl)hexyl, 2-Methyl-3-(2- pyrimidyl)propyl, (2-Tetrahydropyranyl)methyl, 2-(2-Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(2-Tetrahydropyranyl)ethyl, 3-(2-Tetrahydropyranyl)propyl, 4-(2-Tetrahydropyranyl)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(2-tetrahydropyranyl)ethyl, 5-(2-Tetrahydropyranyl)pentyl, 6-(2-Tetrahydropyranyl)hexyl, 2-Methyl-3-(2- tetrahydropyranyl)propyl, (3-Tetrahydropyranyl)methyl, 2-(3- Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(3-Tetrahydropyranyl)ethyl, 3-(3- Tetrahydropyranyl)propyl, 4-(3-Tetrahydropyranyl)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(3-tetrahydropyranyl)ethyl, 5-(3-Tetrahydropyranyl)pentyl, 6-(3-Tetrahydropyranyl)hexyl, 2-Methyl-3-(3- tetrahydropyranyl)propyl, (4-Tetrahydropyranyl)methyl, 2-(4- Tetrahydropyranyl)ethyl, 1-(4-Tetrahydropyranyl)ethyl, 3-(4- Tetrahydropyranyl)propyl, 4-(4-Tetrahydropyranyl)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(4-tetrahydropyranyl)ethyl, 5-(4-Tetrahydropyranyl)pentyl, 6-(4-Tetrahydropyranyl)hexyl, 2-Methyl-3-(4- Tetrahydropyranyl)propyl, (Pyrro-1-yl)methyl, 2-(Pyrro-2-yl)ethyl, 1-(Pyrrol-3-yl)ethyl, 3-(Pyrrol-1-yl)propyl, 1,1- Dimethyl-2-(pyrro-1-yl)ethyl, 6-(Pyrro-1-yl)hexyl, (2-Thienyl)methyl, 2-(3-Thienyl)ethyl, 1-(2-Thienyl)ethyl, 4-(2-Thienyl)butyl, 5-(3-Thienyl)pentyl, 2-Methyl-3-(2- thienyl)propyl, [2-(2-Hydroxyethyl)1-pyrrolidinyl]methyl, 3-[3-(1-Hydroxyethyl)morpholino]propyl, 4-[4-(3- Hydroxypropyl)-1-piperidinyl]butyl, 5-[3-(4-Hydroxybutyl)-2- thiomorpholino]pentyl, 6-[2-(5-Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, 1,1-Dimethyl-2-[2-(6-hydroxyhexyl)-1,2,4-triazol-1- yl]ethyl, 2-Methyl-3-(3-hydroxymethyl-2-furyl)propyl, 1-(4- Hydroxymethyl-1-piperazinyl)ethyl, (4-Hydroxymethyl-2- pyridyl)methyl, (3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl)methyl, 3-(3- Hydroxymorpholino)propyl, 4-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)butyl, 5-(3-Hydroxy-2-thiomorpholino)pentyl, 6-(4-Hydroxy-1- imidazolyl)hexyl, 1,1-Dimethyl-2-(3-hydroxy-2-thienyl)ethyl, 2-Methyl-3-(4-hydroxy-2-pyrimidyl)propyl, 4-(5-Hydroxy-3- pyridazyl)butyl, (2-Hydroxy-3-pyrazyl)methyl, 3-[3-(2- Propionyloxyethyl)-1-pyrrolidinyl]propyl, 4-[3-(3-Butyryloxypropyl)morpholino]butyl, 5-[4-(4-Pentanoyloxybutyl)-1- piperidinyl]pentyl, 6-[3-(5-Hexanoyloxypentyl)-1- piperazinyl]hexyl, (4-Acetyloxymethyl-2-pyridyl)methyl, 2-(3- Propionyloxymethyl-2-furyl)ethyl, 1-(2-Acetyloxyethylpyrrol- 1-yl)ethyl, 3-(4-Acetyloxymethyl-1-imidazolyl)propyl, (2,4,6- Trimethyl-1-piperidinyl)methyl, 2-(3-Ethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl, 1-(3-Propyl-1-piperidinyl)ethyl, 3-(3- Methylmorpholino)propyl, 4-(5-Butyl-2-thiomorpholino)butyl, 5-(5-Methyl-2-imidazolyl)pentyl, 6-(3-Pentyl-1,2,4-triazol-1- yl)hexyl, (3-Methyl-2-tetrahydropyranyl)methyl, 2-(4-Hexyl-3- pyridyl)ethyl, 2-(2-Aminomethyl-1-pyrrolidinyl)ethyl, [3-(2- Aminoethyl)-4-pyridazyl]methyl, 1-[4-(3-Diethylaminopropyl)- 2-pyrimidyl]ethyl, 3-{3-[4-(N-Methyl-N-propylamino)butyl]-2pyrazyl}propyl, 4-[3-(5-Dibutylaminopentyl)-2-furyl]butyl, 5- {3-[6-N-Ethyl-N-pentylamino)hexyl]-2-thienyl}pentyl, 6-(3- Dihexylaminomethyl-1-piperazinyl)hexyl, (4-Methylamino-1- imidazolyl)methyl, 2-(3-Ethylamino-1,2,4-triazol-1-yl)ethyl, (4-Ethoxy-1-piperidinyl)methyl, 3-(4-Propoxy-2- pyridyl)propyl, 4-(3-Butoxy-4-pyridazyl)butyl, 5-(4- Pentyloxy-2-pyrimidyl)pentyl, 6-(2-Hexyloxy-3-pyrazyl)hexyl, (3-Methoxy-2-thienyl)methyl, 2-(2-Methoxypyrrol-1-yl)ethyl, 1-(3-Methoxy-2-furyl)ethyl, 3-(2-Methoxy-1-imidazolyl)propyl, 4-(3-Methoxy-1,2,4-triazol-1-yl)butyl, [4-(2-Ethoxyethoxy)-1- piperidinyl]methyl, 3-(3-Propoxypropoxy-1- pyrrolidinyl)propyl, 4-(4-Butoxybutoxy-2-pyridyl)butyl, 5-[3- (5-Pentyloxypentyloxy)-2-furyl]pentyl, 6- [2- (-Hexyloxyhexyloxy)-1-imidazolyl]hexyl, (-3-Methoxymethoxy-1,2,4-triazol-1- yl)methyl, (3-Methoxymethoxy-2-tetrahydropyranyl)methyl, [2- (2-Ethoxyethyl)-1-pyrrolidinyl]methyl, 3-[4-(3- propoxypropyl)-1-piperadinyl]propyl, 4-[4-(4-Butoxybutyl)-1- piperazinyl]butyl, 5-[4-(5-Pentyloxypentyl)-2- thiomorpholino]pentyl, 6-[1-(6-Hexyloxyhexyl)-3- morpholino]hexyl, (2-Methoxymethyl-1-imidazolyl)methyl, (3-Ethoxymethyl-1,2,4-tratrazolyl)methyl, (4-Methoxymethyl-2- tetrahydropyranyl)methyl, 2-(4-Propoxymethyl-3-pyridyl)ethyl, 3-(3-Butoxymethyl-2-furyl)propyl, (3-Dimethylamido-1- pyrrolidinyl)methyl, 3-(3-Methylamino-1-piperidinyl)propyl, 4-(2-Ethylaminodomorpholino)butyl, 5-(3-Propylamido-1- piperazinyl)pentyl, 6-(3-Butylamido-2-thiomorpholino)hexyl, (3-Pentylamido-2-pyridyl)methyl, 2-(4-Hexylamido-1- imidazolyl)ethyl, 1-(3-Dibutylamido-1,2-4-tetrazol-1- yl)ethyl, [3-(N-methyl-N-ethylamido)-2-furyl]methyl, (4- Hydroxy-2,6-dimethyl-1-piperidinyl)methyl, 1,3-Oxathiolan-4- ylmethyl, 1,3-Oxathiolan-2-thion-4-ylmethyl, 2-(1,3- Oxathiolan-2-thion-4-yl)ethyl und 3-(1,3-Oxathiolan-2-thion- 4-yl)propyl.
  • Als C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe (diese Aminogruppe kann substituiert sein durch eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe), einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppen, einer Tetrahydropyranoyloxygruppe, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, einer Mercaptogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, einer Amidogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, können erwähnt werden zusätzlich zu den vorerwähnten C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen und C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;.C&sub6;-alkylgruppen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe [diese Aminogruppe kann substituiert sein durch eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkanoylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe, die 1 - 3 geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen als Substituent(en) am Phenylring haben kann, und deren Alkylteil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkenylgruppe mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxyalkylgruppe, deren Alkylteil eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen], einer Hydroxylgruppe, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylthiogruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoyloxygruppen mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkanoylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, einer Mercaptogruppe, Alkoxycarbonylgruppen, deren Alkoxyteile jeweils eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen ist, einer Carboxygruppe, einer geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxygruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, einer Amidogruppe, und Amidogruppen mit 1 - 2 geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Aminomethyl, 2-Formylaminoethyl, 1-Acetylaminoethyl, 3-Propionylaminopropyl, 4- Butyrylaminobutyl, 1,1-Dimethyl-2-pentanoylaminoethyl, 5- Hexamoylaminopentyl, 6-82-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]aminohexyl, 2-Methyl-3-benzylaminopropyl, (N-Ethyl-N- benzylamino)methyl, 2-{N-Ethyl-N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino}ethyl, 3-(1-Phenylethyl)aminopropyl, 4-[3-(2- Ethoxyphenyl)propyl]aminobutyl, 1,1-Dimethyl-2-(4- phenylbutyl)aminoethyl, 5-[5-(4-Isopropoxyphenyl)pentyl]aminopentyl, 6-[6-(4-Hexyloxyphenyl)hexyl]aminohexyl, (3,4,5- Trimethoxybenzyl)aminomethyl, 2-(N-Methyl-N- benzylamino)ethyl, 1-{N-Propyl-N-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino}propyl, 4-(N-Methyl-N-hexylamino)butyl, 1,1- Dimethyl-2-[N-butyl-N-(2-phenylethyl)amino]ethyl, 5-[N- Pentyl-N-(3-phenylpropyl)amino]pentyl, 6-[N-Hexyl-N-(5- phenylpentyl)amino]hexyl, 2-Methyl-3-allylaminopropyl, (N- Ethyl-N-allylllllamino)methyl, 2-[N-(2-Butenyl)amino]ethyl, 1-[N-Methyl-N-(3-butenyl)amino]ethyl, 3-[N-(1-Methylallyl)amino]propyl, 4-[N-(2-Pentenyl)-N-propylamino]butyl, 1,1- Dimethyl-2-[N-butyl-N-(2-hexenylamino]ethyl, 5-(Hydroxymethylamino)pentyl, 6-[N-(2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]hexyl, 2-Methyl-3-[(1-hydroxyethyl)amino]propyl, [N-Methyl-N-(3- hydroxypropyl)amino]methyl, 2-[N-Propyl-N-(4- hydroxybutyl)amino]ethyl, 1-[(1,1-Dimethyl-2- hydroxyethyl)amino]ethyl, 3-[N-Butyl-N-(5-hydroxypentyl)amino]propyl, 4-[(6-Hydroxyhexyl)amino]butyl, 1,1-Dimethyl-2- [N-pentyl-N-(2-methyl-3-hydroxypropyl)amino]ethyl, 5-[N- Hexyl-N-(2-hydroxyethyl)amino]pentyl, 6-Methylaminohexyl, Ethylaminoethyl, 2-Propylaminoethyl, 1-Isopropylaminoethyl, 3-Butylaminopropyl, 4-Pentylaminobutyl, 1,1-Dimethyl-2- hexylaminoethyl, 5-Dimethylaminopentyl, 6-Diethylaminohexyl, 2-Methyl-3-dipropylaminopropyl, Dibutylaminomethyl, 2-Dipentylaminoethyl, 1-Dihexylaminoethyl, 3-(N-Methyl-N- ethylamino)propyl, 4-(N-Ethyl-N-propylamino)butyl, 5-(N- Methyl-N-butylamino)pentyl, Methylthiomethyl, 2-Ethylthioethyl, 1-Propylthioethyl, 3-Butylthiopropyl, 4-Pentylthiobutyl, 5-Hexylthiopentyl, 6-Isopropylthiohexyl, (2-Tetrahydropyranyloxy)methyl, (3-Tetrahydropyranyloxy)methyl, (4-Tetrahydropyranyloxy)methyl, 2-(2-Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 2-(3-Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 2-(4- Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 1-(2-Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 1-(3-Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 1-(4- Tetrahydropyranyloxy)ethyl, 3-(2-Tetrahydropyranyloxy)propyl, 3-(3-Tetrahydropyranyloxy)propyl, 3-(4-Tetrahydropyranyloxy)propyl, 4-(2-Tetrahydropyranyloxy)butyl, 4-(3- Tetrahydropyranyloxy)butyl, 4-(4-Tetrahydropyranyloxy)butyl, 5-(2-Tetrahydropyranyloxy)pentyl, 5-(3- Tetrahydropyranyloxy)pentyl, 5-(4- Tetrahydropyranyloxy)pentyl, 6-(2-Tetrahydropyranyloxy)hexyl, 6-(3-Tetrahydropyranyloxy)hexyl, 6-(4-Tetrahydropyranyloxy)hexyl, Fluormethyl, 2-Chorethyl, 1-Bromethyl, 3-Iodopropyl, 3,3-Dichlorpropyl, 3,4-Dibrombutyl, 5-Chlorpentyl, 3-Bromnexyl, Formylmethyl, Acetylmethyl, 2-Proionylethyl, 3- Butyrylpropyl, 4-Isobutyrylbutyl, 1,1-Dimethyl-2- pentanoylethyl, 5-tert-Butylcarbonylpentyl, 6-Hexanoylhexyl, Mercaptomethyl, 2-Mercaptoethyl, 1-Mercaptoethyl, 3-Mercaptopropyl, 4-Mercaptobutyl, 5-Mercaptopentyl, 6-Mercaptohexyl, Methoxycarbonylmethyl, 2-Ethoxycarbonylethyl, 1-Propoxycarbonylethyl, 3-tert- Butoxycarbonylpropyl, 4-Pentyloxycarbonylbutyl, 5- Hexyloxycarbonylpentyl, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 1- Carboxyethyl, 3-Carboxypropyl, 4-Carboxybutyl, 5- Carboxypentyl, 6-Carboxyhexyl, Amidomethyl, Methylamidomethyl, 2-Ethylamidoethyl, 1-Propylamidoethyl, 3- Butylamidopropyl, 4-(N-Ethyl-N-hexylamido)butyl, 1,1- Dimethyl-2-(N-methyl-N-ethylamido)ethyl, 5-(N-Methyl-N- propylamido)pentyl, 6-(N-Methyl-N-butylamido)hexyl, 2-Methyl- 3-pentylamidopropyl, Hexylamidomethyl, 2-Diethylaminoethyl, 1-Hydroxy-3-diethylamino-2-propyl, 3-Diethylaminopropyl, 4- Diethylaminobutyl, Diethylamidoethyl, 2- Diethylaminoisopropyl, 1-Diethylamidoethyl, 2-Hydroxy-1- diethylamido-1-ethyl, 4-Methylthio-1-diethylamino-2-butyl, 3- Methylthio-1-diethylamino-1-propyl, 2-Acetylaminoethyl, 2-[N- (2-Hydroxyethyl)-N-ethylamino]ethyl, 2-(N-Allyl-N- ethylamino]ethyl, 3-Diethylainino-2-hydroxypropyl, 3- Ethylamino-2-hydroxypropyl, 3-Amino-2-hydroxypropyl, 2-(N- Ethyl-N-benzylamino)ethyl, 2-Diethylamino-3-hydroxypropyl, 2,3-Diacetyloxypropyl, 3-Methoxy-2-hydroxypropyl, 2,3- Dimethoxypropyl, 2-Hydroxy-1-methoxycarbonyl-1-ethyl, 3- Chlor-2-hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, Ethoxycarbonylmethyl, 3-Mercapto-2-hydroxypropyl, 3-Ethylthio-2-hydroxypropyl, 1- Hydroxy-4-methylthio-2-butyl, 1-Acetyloxy-4-methylthio-2- butyl und 1-Methoxycarbonyl-3-methylthio-1-propyl.
  • Die erfindungsgemäßen Carbostyrilderivate der allgemeinen Formel (1) können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Sie können leicht z.B. nach den in den folgenden Reaktionsformeln gezeigten Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsformel - 1]
  • (In der obigen Formel haben R¹, R² und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett die vorher angegebene Bedeutung.)
  • Das durch die Reaktionsformel 1 gezeigte Verfahren ist ein Verfahren, bei dem ein Carboxyalkoxy-Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (2) und ein Amin der allgemeinen Formel (3) gemäß einer normalen Umsetzung für eine Amidobindungs- Bildung umgesetzt werden. Bei der vorliegenden Erfindung kann die Verbindung der allgemeinen Formel (2) in einer Form verwendet werden, bei welcher die Carboxylgruppe aktiviert worden ist.
  • Bei der Umsetzung für die Amidobindungs-Bildung können bekannten Bedingungen angewendet werden.
  • Dazu gehören beispielsweise:
  • (a) Eine Mischsäureanhydridinethode, d.h. eine Methode, umfassend das Umsetzen einer Carbonsäure (2) mit einem Alkylhalocarboxylat unter Erhalt eines Mischsäureanhydrids, und dann Umsetzen des Anhydrids mit einem Amin (3),
  • (b) eine Aktivestermethode, d.h. eine Methode, umfassend das Überführen einer Carbonsäure (2) in einen para- Nitrophenylester, einen N-Hydroxysukzinimidester, einen 1- Hydroxybenzotriazolester oder dergleichen, und dann Umsetzen des Esters mit einem Amin (3),
  • (c) eine Carbodiimidmethode, d.h. eine Methode, umfassend das Dehydratisieren einer Carbonsäure (2) und eines Amins (3) und das Kondensieren in Gegenwart eines Dehydrogenierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol oder dergleichen, und
  • (d) andere Methode, d.h. Methoden, umfassend das Überführen einer Carbonsäure (2) in ein Carbonsäureanhydrid mit einem Dehydratisierungsmittel, wie Essigsäureanhydrid oder dergl., und Umsetzen des Carbonsäureanhydrids mit einem Amin (3), eine Methode, umfassend das Umsetzen eines Esters einer Carbonsäure (2) mit einem Niedrigalkohol, mit eine Amin (3) und eine Methode, umfassend das Umsetzen eines Halogenierungsproduktes einer Carbonsäure (2), nämlich eines Carbonsäurehalogenids mit einem Amin (3). Von den vorerwähnten Methoden wird die Mischsäureanhydridmethode bevorzugt.
  • Als Alkylhalocarboxylate, die in der Mischsäureanhydridmethode verwendet werden, können erwähnt werden Methylchloroformiat, Methylbromoformiat, Methylchloroformiat, Ethylbromoformiat, Isobutylchloroformiat usw. Die Mischsäureanhydride kann man erhalten durch eine übliche Schotten-Baumann-Reaktion, und bei einer Umsetzung mit einem Amin (3) im allgemeinen ohne Isolierung unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung. Die Schotten-Baumann-Reaktion wird in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt. Als basische Verbindung kann man solche, wie sie üblicherweise in der Schotten-Baumann-Reaktion verwendet werden, verwenden, und zu erwähnen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,8- Diazabicyclo[5,4,0]undecen-7 (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) und dergl., sowie anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und dergl. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -20º bis 100ºC, vorzugsweise bei etwa 0º bis 50ºC, durchgeführt, und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis 10 Stunden. Die Umsetzung des erhaltenen Mischsäureanhydrids mit einem Amin (3) wird im allgemeinen bei etwa -20º bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 10º bis 50ºC durchgeführt, und die Reaktionszeit beträgt etwa 5 Minuten bis 10 Stunden. Die Mischsäureanhydridmethode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kann jedes Lösungsmittel, wie sie üblicherweise bei der Mischsäureanhydridmethode verwendet werden, verwendet werden, und speziell zu erwähnen sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloromethyn, Dichloroethan, Chloroform und dergl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl., Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan und dergl., Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat und dergl., und aprotische Lösungsmittel, wie N,N-Diemthylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergl. Bei der genannten Methode werden die Carbonsäure (2), das Alkylhalocarboxylat und das Amin (3) im allgemeinen in einem äquimolaren Verhältnis verwendet, aber es wird bevorzugt, daß das Alkylhalocarboxylat und das Amin (3) in einer Menge von etwa 1 bis 1,5 mol pro 1 mol der Carbonsäure (2) verwendet werden. In der Reaktionsformel 1, ist die Carbonsäure (2) eine bekannte Verbindung oder eine neue Verbindung. Das Amin (3) kann man beispielsweise herstellen durch das Verfahren, das in den Reaktionsformeln 8 - 19 gezeigt wird. [Reaktionsformel - 2]
  • [In der Formel haben A, R¹, R² und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben, und X ist ein Halogenatom.]
  • Gemäß der Reaktionsformel - 2 wird ein Hydroxycarbostyrilderivat der allgemeinen Formel (4) mit einem Haloalkanamidderivat der allgemeinen Formel (5) unter den Bedingungen einer Dehydrohalogenierungsreaktion umgesetzt, wobei man die Verbindung (1) der vorliegenden Erfindung erhält.
  • Diese Dehydrogenierungsreaktion wird unter Verwendung einer basischen Verbindung als Dehydrohalogenierungsmittel durchgeführt. Als basische Verbindung können die im großen Umfang verwendeten bekannten verwendet werden, und zu erwähnen sind anorganische Phasen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrid, Silbercarbonat und dergl., Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat und dergl., und organische Basen, wie Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, N,N- Dimethylanilin, DBN, DBU, DABCO und dergl. Die Reaktion wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel können alle inaktiven Lösungsmittel, die keine negative Wirkung auf die Reaktion haben, verwendet werden, und zu erwähnen sind beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Butanol, Ethylenglykol und dergl., Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Monoglym, Diglym und dergl., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl., Ketone, wie Aceton, Methylketon und dergl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl, Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat und dergl., und aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergl. Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart eines Metalljodids, wie Natriumjodid, Kaliumjodid und dergl. durchgeführt. Bei der obigen Methode ist die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (5) relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (4) nicht spezifiziert und kann in geeigneter Weise in einem weiten Bereich gewählt werden. Wird die Umsetzung jedoch ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, dann wird das erstere vorzugsweise in einer großen Überschußmenge in Bezug auf die letztere verwendet; wird die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, dann wird das erstere in einer Menge von im allgemeinen etwa 1 bis 5 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 mol pro 1 mol der letzteren verwendet. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht besonders begrenzt und beträgt im allgemeinen etwa Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 160ºC. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 1 bis 30 Stunden.
  • Solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) der vorliegenden Erfindung, bei denen die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett eine Doppelbindung ist, können als Lactam-lactim-Tautomere [(1a) und (1b)], wie dies in der folgenden Reaktionsformel - 3 gezeigt wird, vorliegen. [Reaktionsformel - 3]
  • (In der Formel haben a, R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung.)
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (lc) gemäß der vorliegenden Erfindung, bei welcher die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett eine Einfachbindung ist, und die vorerwähnte Verbindung mit der allgemeinen Formel (1a) gemäß der vorliegenden Erfindung sind austauschbar durch Reduktionsreaktion oder Dehydrogenierungsreaktion, wie dies in der folgenden Reaktionsformel - 4 gezeigt wird. [Reaktionsformel - 4] Dehydrogenierung Reduktion an den 3- und 4-Stellungen
  • (In der Formel haben A, R¹ und R² die vorher angegebene Bedeutung.)
  • Bei der Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (1a) können Bedingungen angewendet werden, wie sie üblicherweise bei katalytischen Reduktionsreduktionen angewendet werden. Als zu verwendender Katalysator können beispielsweise Metalle, wie Palladium, Palladium-auf Kohle, Platin, Raneynickel und dergl. erwähnt werden. Diese Metalle können in üblichen katalytischen Mengen verwendet werden. Als zu verwendendes Lösungsmittel kann beispielsweise Methanol, Ethanol und Isopropanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Hexan, Cyclohexan und Ethylacetat erwähnt werden. Die Reduktionsreaktion kann unter Normaldruck oder unter Anwendung von Druck erfolgen, aber im allgemeinen erfolgt sie bei etwa Normaldruck bis zu 20 kg/cm², vorzugsweise etwa Normaldruck bis zu 10 kg/cm². Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei etwa 0º bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur bis 100ºC.
  • Die Dehydrogenierungsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (1c) wird in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt. Als Oxidationsmittel können beispielsweise erwähnt werden Benzochinone, wie 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil(2,3,5,6-tetrachlorobenzochinon) und dergl., Halogenierungsmittel, wie N-Bromosukzinimid, N-Chlorosukzinimid, Brom und dergl., und Hydrierungskatalysatoren, wie Selendioxid, Palladiumkohle, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Raneynickel und dergl. Die Menge des verwendeten Halogenierungsmittels ist nicht begrenzt und kann in geeigneter Weise in einem breiten Bereich gewählt weden. Die Menge beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 5 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 2 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (1c). Wenn als Oxidierungsmittel ein Hydrierungskatalysator verwendet wird, dann kann er in den üblichen katalytischen Mengen verwendet werden. Als Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methoxyethanol, Dimethoxymethan und dergl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Kumen und dergl., halogenierte Kohlenwasserstoff, wie Dichloromethan, Chloroethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl., Alkohole, wie Butanol, Amylalkohol, Hexanol und dergl., polare protische Lösungsmittel, wie Essigsäure und dergl., und polare aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid und dergl. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis 300ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 200ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa einer bis 40 Stunden beendet. [Reaktionsformel - 5]
  • (In der Formel haben A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril- Skelett die gleiche Bedeutung wie vorher; R³ bedeutet das vorerwähnte R¹, ausgenommen eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppensubstituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe; R&sup4; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe, R&sup5; bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 2 Hydroxylgruppen; R&sup6; bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 1 - 2 C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppen; R&sup7; bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylengruppe und R&sup8; und R&sup9; bedeuten jeweils eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe.)
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (1d) kann in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e) durch Hydrolyse überführt werden. Bei der Hydrolysereaktion können alle Bedingungen, die üblicherweise in Hydrolysereaktionen vorkommen, angewendet werden. Die Hydrolysereaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungemittel in Gegenwart einer basischen Verbindung, einer Mineralsäure, einer organischen Säure oder dergl. durchgeführt. Als basische Verbindung kann beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid und Kaliumcarbonat erwähnt werden, als Mineralsäure kann erwähnt werden beispielsweise Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Salpetersäure, und als organische Säure kann erwähnt wereden z.B. Essigsäure, aromatische Sulfonsäuren (z.B. para-Toluolsulfonsäure) und Lewis-Säuren (z.B. Bortrichlorid). Als Lösungsmittel kann beispielsweise erwähnt werden Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldimethylether und dergl.; Essigsäure, und deren Mischungen. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 150ºC, und ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 18 Stunden beendet.
  • Die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f) wird in Gegenwart eines niedrigen Alkanoylierungsmittels durchgeführt. Als niedriges Alkanoylierungsmittel können beispielsweise verwendet werden Niedrigalkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und dergl.; Niedrigalkansäure-Anhydride, wie Essigsäureanhydrid und dergl.; und Niedrigalkansäure-Halogenide, wie Acetylchlorid, Propionylbromid und dergl.
  • Wird ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid als niedriges Alkanoylierungsmittel verwendet, dann kann man eine basische Verbindung im Reaktionssystem vorsehen. Als solche basische Verbindung können beispielsweise erwähnt werden Alkalimetalle, wie metallisches Natrium, metallisches Kalium und dergl.; Hydroxide, Carbonate und Bicarbonate der Alkalimetalle und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Piperidin und dergl. Die obige Umsetzung verläuft in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels, wird aber im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ether, wie Dioxan, Diethylether und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichloromethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl.; Essigsäure, Essigsäureanhydrid, Wasser und Pyridin. Die Menge des verwendeten niedrigen Alkanoylierungsmittels kann wenigstens etwa äquimolar, im allgemeinen äquimolar bis zu einem großen Überschuß relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) betragen. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise etwa 0 bis 100ºC, und die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 5 Minuten bis 15 Stunden beendet.
  • Wird eine Niedrigalkansäure als niedriges Alkanoylierungsmittel verwendet, so wird bevorzugt, daß man zu dem Reaktionssystem ein Säureentfernungsmittel zugibt, wie eine Mineralsäure (z.B. Schwefelsäure, Salzsäure) oder eine Sulfonsäure (z.B. para-Toluolsulfonsäure, Benzoesulfonsäure, Ethansulfonsäure). In diesem Fall beträgt die Reaktionstemperatur besonders bevorzugt etwa 50 bis 120ºC.
  • Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (6) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure durchgeführt. Als zu verwendendes Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergl.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergl. Als Säure können beispielsweise erwähnt werden anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Chlorsäure und dergl.; und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergl. Die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (6) kann im allgemeinen wenigstens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 2 bis 5 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) betragen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise etwa 50 bis 100ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa 30 min bis etwa 12 Stunden beendet.
  • Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (3) eine Verbindung ist, bei welcher R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 2 Hydroxylgruppen ist, dann kann man die Verbindung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), in welcher R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die durch eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppe substituiert ist, überführen, indem man sie in gleicher Weise behandelt wie bei der obigen Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (6).
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (3), bei welcher R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist, die substituiert ist durch eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppe, kann man in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) überführen, in welcher als R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe vorliegt, indem man sie in gleicher Weise behandelt wie bei der Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1d) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e). [Reaktionsformel - 6]
  • (In der Formel haben A, R¹, R², X und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben; B bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe; n bedeutet 0 oder 1; R¹&sup0; bedeutet eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe eine Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, ein - Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, wobei die - Gruppe eine wenigstens ein Stickstoff enthaltende 5-gliedrige oder 6- gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die unter die Definition des oben angegebenen R² fällt, die als Substituent(en) am Heterozyklus 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy- C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidogruppen, und wenn R¹&sup0; die - Gruppe ist, dann is n 0.)
  • Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (19) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) wird unter den gleichen Bedingungen durchgeführt wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5). [Reaktionsformel - 7]
  • (In der Formel haben A, R¹, B, X und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen den 3- und 4-Stellungen im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben; R¹¹ bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe; und M bedeutet ein Alkalimetallatom.)
  • In der Reaktionsformel (7) kann als Alkalimetallatom, wie es durch M dargestellt wird, beispielsweise ein Natriumatom oder eine Kaliumatom erwähnt werden.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (1i) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (8) wird in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Als Lösungsmittel können alle solche Lösungsmittel verwendet werden, wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5). Die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (8) kann im allgemeinen etwa 1 mol, und vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (1i) betragen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa 0 bis 150ºC, vorzugsweise bei etwa 0 bis 100ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 10 Stunden beendet.
  • Die Umsetzung zum Überführen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1j) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1k) wird im lösungsmittelfreien Zustand durchgeführt oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder Base. Als dabei verwendetes Lösungsmittel können beispielsweise erwähnt werden Wasser; Alkohole, wie Methanol, Ethanol und dergl.; Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und dergl.; aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und dergl.; und deren Mischungen. Als Säuren können beispielsweise erwähnt werden anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergl.; und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, para-Toluolsulfonsäure und dergl. Als Base können erwähnt werden Morpholin, Ethylendiamin, usw. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 150ºC, und ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 18 Stunden beendet.
  • Wenn die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) Verbindungen sind, bei denen R² jeweils eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Hydroxylgruppe ist, dann können diese durch Oxidation in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Verbindung der Formel (11), bei denen jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe vorliegt, umgewandelt werden.
  • Diese Oxidationsreaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt. Das Lösungsmittel kann irgendein übliches bekanntes Lösungsmittel sein, soweit es die Umsetzung nicht negativ beeinflußt, und erwähnenswert sind beispielsweise Wasser; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergl., und Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und dergl. Als Oxidationsmittel können im allgemeinen alle üblichen bekannten Oxidationsmittel, die in der Lage sind, eine Hydroxylgruppe in eine Carbonylgruppe umzuwandeln verwendet werden, und erwähnenswert sind beispielsweise Chromsäure, Chromsäuresalze, wie Natriumchromat, Kaliumchromat und dergl.; Permangansäure; Permangansäuresalz, wie Natriumpermanganat, Kaliumpermanganat und dergl.; Jodsäuresalze, wie Natriumperjodat und dergl.; und Selenverbindungen, wie Selendioxid und dergl. Das Oxidationsmittel kann in einer Menge von im allgemeinen etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 1,5 mol pro 1 mol des zu behandelnden Materials, verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -70º bis 40ºC, vorzugsweise etwa -70ºC bis Raumtemperatur durchgeführt und ist im allgemeinen nach 5 Minuten bis 3 Stunden beendet.
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (9) Verbindungen, bei denen R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl- C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe ist mit einer Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe, so können diese jeweils umgewandelt werden durch eine niedrige Alkanoylierung zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit jeweils als R¹ einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe. Die niedrige Alkanoylierung kann unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung zur Überführung der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f) durchgeführt werden.
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) Verbindungen, deren R² die vorher angegebenen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen sind mit wenigstens einer Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder Verbindungen, bei denen R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe ist mit wenigstens einer Hydroxylgruppe, so können diese durch niedrige Alkanoylierung in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) umgewandelt werden, bei denen jeweils als R² die obige 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte hetercyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe vorliegt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), bei denen jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe vorliegt. Diese niedrige Alkanoylierung kann durchgeführt werden unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f).
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) Verbindungen, bei denen R² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe bedeutet mit wenigstens einer Tetrahydropyranyloxygruppe, oder Verbindungen, bei denen R² eine der oben angegebenen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;alkylgruppe sind, so können diese durch Hydrolyse in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) bzw. eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) umgewandelt werden, mit jeweils als R² einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Hydroxylgruppe, oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine der vorher angegebenen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen haben mit wenigstens einer Hydroxylgruppe. Diese Hydrolyse kann unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1d) in eine Verbindung der Formel (1e) durchgeführt werden.
  • Ist die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) Verbindungen, bei denen R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxygruppe ist, oder Verbindungen, bei denen R² eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, so können sie durch Reduktion in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) überführt werden mit jeweils R¹ einer C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe mit einer Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe mit wenigstens einer Hydroxylgruppe haben.
  • Diese Reduktionsreaktion wird im allgemeinen durchgeführt unter Verwendung eines Hydrid-Reduktionskatalysators. Als Hydrid-Reduktionsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diboran. Die Menge des verwendeten Hydrid-Reduktionsmittels kann im allgemeinen 1 mol bis zu einem großen Überschuß, vorzugsweise etwa 1 bis 25 mol pro 1 mol des zu behandelnden Materials betragen. Diese Reduktionsreaktion wird im allgemeinen bei etwa -60ºC bis 150ºC, vorzugsweise etwa -30º bis 100ºC, für etwa 10 Minuten bis 5 Stunden unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Wasser, einem Niedrigalkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglym) durchgeführt. Wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran verwendet, dann wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglym oder dergl. verwendet.
  • Die Verbindung der allgemeinen Formel (3) als Ausgangsmaterial schließt neue Verbindungen ein, und diese können leicht nach den Verfahren, wie es in den folgenden Reaktionsformeln gezeigt wird, hergestellt werden. [Reaktionsformel - 8] [Reaktionsformel - 9]
  • (In den obigen Formeln haben R¹, R² und X die vorher angegebene Bedeutung.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) und die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) kann in beiden Fällen unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) erfolgen. [Reaktionsformel - 10]
  • (In der Formel haben R¹ und X die vorher angegebene Bedeutung; X¹ bedeutet ein Halogenatom; B' bedeutet eine Niedrigalkylengruppe mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome einer Gruppe -CO-B¹ - oder einer Gruppe - CH&sub2;-B¹- nicht mehr als 6 sind; R¹² bedeutet eine Gruppe - NR¹³R¹&sup4; oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanolyoxygruppe, worin R¹³ und R¹&sup4; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten am Phenylring haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, und R¹³ und R¹&sup4; können weiterhin zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterozyklus der vorher angegebenen Art bedeuten, der als Substituenten 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy- C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen, eine Aminogruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub2;-C&sub6;-alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppen.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (13) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen, wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5).
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (15) kann unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5) erfolgen.
  • Die Umsetzung zum Überführen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (16) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (3a) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrid-Reduktionsmittels durchgeführt. Als verwendetes Reduktionsmittel ist erwähnenswert beispielsweise Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid und Diboran. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels beträgt wenigstens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 3 mol pro 1 mol des zu behandelnden Ausgangsmaterials. Wird Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel verwendet, dann kann es vorzugsweise ne einer gleichen Gewichtsmenge wie das Ausgangsmaterial verwendet werden. Als verwendetes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Wasser; Niedrigalkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; und Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglym und dergl. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -60º bis 150ºC, vorzugsweise etwa -30ºC bis 100ºC durchgeführt und ist im allgemeinen in 10 Minuten bis 15 Stunden beendet. Wird als Reduktionsmittel Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran verwendet, dann verwendet man vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglym oder dergl. [Reaktionsformel - 11]
  • (In der Formel haben R², n und B' die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome der Gruppe -B'-CH&sub2;- nicht mehr als 6 sind; R¹&sup5; bedeutet eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, die als Substituenten eine Gruppe haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;- C&sub6;-Alkylamino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen und Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppen, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer C&sub1;-C&sub3;- Alkylendioxygruppe, einer Phenylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppen und einer Hydroxylgruppe, oder einer Piperidinylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten; und wenn n 0 ist, darf R¹&sup5; keine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppe sein.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (17) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) wird in lösungsmittelfreiem Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels durchgeführt. Als verwendetes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; und aprotische polare Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon und dergl. Als Dehydratisierungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Desikkatoren, wie sie allgemein zum Entwässern von Lösungsmittel verwendet werden, wie Molekularsiebe und dergl.; Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Bortrifluorid und dergl., und organische Säuren, wie para-Toluolsulfonsäure und dergl. Diese Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis 200ºC vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 150ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa einer bis 48 Stunden beendet. Die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (18) ist nicht begrenzt, und sie kann im allgemeinen bei etwa 1 mol und vorzugsweise etwa 1 bis 15 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (17) liegen. Die Menge des verwendeten Dehydratisierungsmittels ist im allgemeinen ein großer Überschuß, wenn ein Desikkator verwendet wird, und eine kätalytische Menge, wenn eine Säure verwendet wird. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (19) wird für die nachfolgende Reduktion ohne Isolierung verwendet.
  • Verschiedene Methoden kann man zur Reduktionsreaktion der Verbindung der allgemeinen Formel (19) anwenden.
  • Vorzugsweise wird beispielsweise eine Reduktionsmethode verwendet, bei der man ein Hydrid-Reduktionsmittel anwendet. Als verwendetes Hydrid-Reduktionsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid und Diboran. Die Menge des verwendeten Reduktionsmittels kann wenigstens etwa 1 mol, vorzugsweise etwa 1 bis 10 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (19), betragen. Diese Reduktionsreaktion wird im allgemeinen bei etwa -60º bis 50ºC, vorzugsweise etwa -30ºC bis Raumtemperatur während etwa 10 Minuten bis 5 Stunden durchgeführt, wobei man im allgemeinen ein geeignetes Lösungsmittel, z.B. Wasser, einen Niedrigalkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglym) verwendet. Wird Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel verwendet, dann wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Diglym oder dergl.
  • Die Reduktion der Verbindung der allgemeinen Formel (19) kann auch durchgeführt werden, indem man die Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators einer katalytischen Hydrierung unterwirft. Als zu verwendendes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Wasser; Essigsäure; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; Chlorwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether und dergl.; Ester, wie Ethylacetat, Methylacetat und dergl.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und dergl. Als zu verwendender Katalysator sind erwähnenswert beispielsweise Palladium, Palladium-Schwarz, Palladium-auf-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raneynickel. Die Menge des zu verwendenden Katalysators kann im allgemeinen bei dem etwa 0,02- bis 1-fachen der Verbindung der allgemeinen Formel (19) liegen. Die Umsetzungstemperatur kann im allgemeinen bei etwa -20º bis 150ºC, vorzugsweise etwa 0º bis 100ºC liegen; der Wasserstoffdruck kann im allgemeinen etwa 1 - 10 atm sein, und die Umsetzung ist in etwa 0,5 bis 10 Stunden beendet. [Reaktionsformel - 12]
  • (In der Formel haben R¹, n und B' die gleiche Bedeutung, wie vorher angegeben; und R¹&sup6; bedeutet eine 5-gliedrige oder 6- gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe, wie oben definiert, wie als Substituent(en) am Heterozyklus 1 bis 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, einer Tetrahydropyranylthiogruppe, einer Pyridylthiogruppe, einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppe, einer Aminogruppe (diese Aminogruppe kann substituiert sein durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten am Phenylring eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe), einer Hydroxylgruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, einer C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einem Halogenatom, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, einer Mercaptogruppe, einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxygruppe, einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe, einer Amidogruppe oder einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppe, mit dem Proviso daß dann, wenn n 0 ist, R¹&sup6; eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe der oben angegebenen Definition sein muß, die als Substituent(en) am Heterozyklus 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppen.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) mit einer Verbindung der allgemeinen (21) kann unter denselben Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (17) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (18). Die Umsetzung zum Überführen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (22) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (3c) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (19) in die Verbindung der allgemeinen Formel (3b) [Reaktionsformel - 13]
  • (In der Formel haben R¹, B', n und X die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome der Gruppe
  • nicht mehr als 6 sind; und R¹&sup7; bedeutet ein Wasserstoffatom einer Aminogruppe (diese Aminogruppe kann substituiert sein durch eine C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten am Phenylring eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe), eine Hydroxylgruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylthiogruppe, eine C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppe, eine Tetrahydropyranyloxygruppe, ein Halogenatom, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Mercaptogruppe, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Carboxygruppe, eine C&sub1;- C&sub6;-Alkoxygruppe, eine Amidogruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidogruppe.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (23) wird in lösungsmittelfreiem Zustand oder in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer basischen Verbindung durchgeführt. Als Lösungsmittel können einzeln oder in Kombination beispielsweise Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Ethylenglykoldimethylether und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl.; Niedrigalkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, N-Methylpyrrolidon und dergl. verwendet werden. Als basische Verbindung können beispielsweise anorganische basische Verbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Natriumamid und dergl.; und organische basische Verbindungen, wie Triethylamin, Tripropylamin, Pyridin, Chinolin und dergl. verwendet werden. Die Menge der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel (23) kann im allgemeinen wenigstens etwa 1 mol, und vorzugweise etwa 1 bis 5 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (21) betragen. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa Raumtemperatur bis etwa 200ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis 120ºC, durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa 1 bis 24 Stunden beendet. [Reaktionsformel - 14]
  • (In der Formel haben R¹, R¹&sup6;, B' und n die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome der Gruppe - (B')n - CH&sub2; - nicht mehr als 6 betragen; und R¹&sup8; bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) mit Hydrazin (25) kann unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3) erfolgen. Wird beispielsweise ein Ester der Verbindung der allgemeinen Formel (24) mit einem Niedrigalkohol mit Hydrazin (25) umgesetzt, dann wird die Umsetzung im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt. Als verwendetes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dimethoxyethan und dergl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und dergl.; und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylfulfoxid und dergl. Die Menge des verwendeten Hydrazins liegt im allgemeinen bei etwa 1 mol, und vorzugsweise etwa 1,5 bis 5 mol pro 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (24). Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 0 bis 150ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur bis 60ºC durchgeführt und ist im allgemeinen in etwa 5 Minuten bis 5 Stunden beendet.
  • Die Reaktion zum Umsetzen eines Säurehydrazids der allgemeinen Formel (26) mit salpetriger Säure oder einem Derivat davon der allgemeinen Formel (27) unter Ausbildung eines Säureazids und das Umsetzen des Säureazids mit einem Amin der allgemeinen Formel (21) unter Erhalt eines Säureamids der allgemeinen Formel (28) kann unter den Bedingungen der bekannten Azidmethode erfolgen. Als salpetrige Säure oder deren Derivat der allgemeinen Formel (27) können erwähnt werden beispielsweise salpetrige Säure; Nitrite, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit und dergl.; und Alkylnitrite, wie Ethylnitrit, Isoamylnitrit und dergl. Die Umsetzung für die Amidbildung durch die Azidmethode wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als zu verwendendes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Wasser; organische Säure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergl.; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und dergl. und aprotische polare Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpiperidionon und dergl. Die Menge der salpetrigen Säure oder deren Derivat der allgemeinen Formel (27) und des Amins der allgemeinen Formel (21) sind wenigstens etwa äquimolar und im allgemeinen liegt ein großer Überschuß relativ zu der Verbindung der allgemeinen Formel (26) vor. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei etwa -50º bis 150ºC, vorzugsweise etwa -20º bis 100ºC durchgeführt und ist vollständig in etwa 1 Stunde bis 5 Tagen beendet. Das bei der Umsetzung als Zwischenprodukt gebildete Säureazid kann isoliert werden, aber es wird im allgemeinen ohne Isolierung bei der nachfolgenden Umsetzung verwendet.
  • Die Umsetzung zum Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel (28) unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (3c) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung (16) in die Verbindung (3a). [Reaktionsformel - 15]
  • (In der Formel haben R², R¹&sup5;, R¹&sup8;, B' und n die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome der Gruppe - (B')n - CH&sub2; - nicht mehr als 6 betragen.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (29) mit Hydrazin (25) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (24) mit Hydrazin (25).
  • Die Umsetzung zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (31) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (30) erfolgt unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (26) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (28).
  • Die Umsetzung zum Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (3b) aus der Verbindung der allgemeinen Formel (31) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung (28) in die Verbindung (3c). [Reaktionsformel - 16] Reduktion
  • (In der Formel haben R¹, R¹&sup6;, B' und n die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome in der Gruppe - (B')n - CH&sub2; - nicht mehr als 6 sind.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (24) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (21) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3).
  • Die Umsetzung zum Reduzieren der allgemeinen Formel (28) zum Überführen in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3c) wurde bereits bei der Reaktionsformel 14 beschrieben. [Reaktionsformel - 17] Reduktion
  • (In der Formel haben R², R¹&sup5;, B' und n die vorher angegebene Bedeutung mit dem Proviso, daß die Kohlenstoffatome der Gruppe - (B')n - CH&sub2; - nicht mehr als 6 sind.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (29) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (18) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (2) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3).
  • Die Umsetzung zum Überführen der allgemeinen Formel (31) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3b) wurde bereits bei der Reaktionsformel 15 beschrieben. [Reaktionsformel - 18] Reduktion
  • (In der Formel hat R¹ die vorher angegebene Bedeutung; R¹&sup9; bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppe und R²&sup0; bedeutet eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe.)
  • Die Umsetzung zum Überführen einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (32) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) in die Verbindung der allgemeinen Formel (1f).
  • Die Umsetzung zum Reduzieren der Verbindung der allgemeinen Formel (32), um diese in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3e) zu überführen, kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (16) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3a). [Reaktionsformel - 19]
  • (In der Formel hat R¹ die vorher angegebene Bedeutung und R²¹ und R²² bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (33) wird im lösungsmittelfreien Zustand oder in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart des Reduktionsmittels durchgeführt. Als zu verwendendes Lösungsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Wasser; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergl.; niedrige Alkansäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und dergl.; Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether, Diglym und dergl.; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und dergl. Als Reduktionsmittel sind erwähnenswert beispielsweise Ameisensäure, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze von Ameisensäure, wie Natriumformiat und dergl.; Hydridreduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, Natriumborcyanohydrid, Lithiumaluminiumhydrid und dergl. und katalytische Reduktionsmittel wie Palladium-Schwarz, Palladium-Kohle, Platinoxid, Platin-Schwarz, Raney-Nickel und dergl.
  • Wird Ameisensäure als Reduktionsmittel verwendet, dann liegt die geeignete Reaktionstemperatur im allgemeinen bei Raumtemperatur bis 200ºC, vorzugsweise etwa 50º bis 100ºC, und die Umsetzung ist im allgemeinen in etwa 0,5 bis 10 Stunden beendet. Die Menge der verwendeten Ameisensäure kann bei etwa 0,1 bis 20 Gew.%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (9) liegen. Die Verbindung der allgemeinen Formel (33) wird im allgemeinen in einer wenigstens äquimolaren Menge, vorzugsweise einer äquimolaren Menge bis zu einem großen Überschuß in Bezug auf die Verbindung der allgemeinen Formel (9) verwendet.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3), die Verbindung der allgemeinen Formel (9) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, bei denen R¹ eine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe ist mit einer Amino-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe, bzw. Verbindungen, bei denen R² eine 5- gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben angegenbenen Art bedeutet, mit wenigstens einer Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe oder jeweils Verbindungen, die als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Aminogruppe haben, dann können diese durch Behandeln unter den gleichen Bedingungen wie die Umsetzung, die in Reaktionsformel 19 gezeigt wird, oder durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R²³X
  • (R²³ bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe und X hat die gleiche Bedeutung wie oben) unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylamino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe haben, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben beschriebenen Art mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkyl- substituierten Amino-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe haben, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkyl-substituierte C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe haben.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, die als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der vorher angegebenen Art haben, mit einem Stickstoffatom in dem Heterozyklus, dann können diese durch Behandeln unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung, wie sie bei der Reaktionsformel 19 gezeigt wird, oder durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R²³X
  • (R²³ und X haben die vorher angebene Bedeutung) unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige heterocyclische Alkylgruppe der oben beschriebenen Art haben, mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe am Stickstoffatom des Heterozyklus, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, die als R² ein 5-gliedriges oder 6-gliedriges gesättigtes oder ungesättigtes, heterocyclisches C&sub2;-C&sub6;-Alkyl der oben beschriebenen Art haben mit wenigstens einer C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidogruppe, bzw. Verbindungen, bei denen R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Amido- oder C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidogruppe ist, oder jeweils Verbindungen, bei denen R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe ist mit wenigstens einer C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylaminogruppe, dann können diese durch Behandeln unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung zum Umwandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (16) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe der oben beschriebenen Art haben, mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylaminomethylgruppe, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Amino- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylaminogruppe haben, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, bei denen R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe ist mit wenigstens einer Carboxygruppe, dann können diese durch Behandeln unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der alglemeinen Formel (2) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (3) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit jeweils als R² einer C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Amido- oder Niedrigalkylamidogruppe, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, bei denen R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben beschriebenen Art ist, mit wenigstens einer Hydroxylgruppe, dann können diese durch Behandeln mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R²&sup4;X
  • (R²&sup4; bedeutet eine C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe und X hat die vorher angegebene Bedeutung) unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben beschriebenen Art mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub2;-C&sub6;- alkoxygruppe, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Carboxyl- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppe haben, dann können diese durch Umsetzen mit Hydrazin (25) unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (24) mit Hydrazin (25) und anschließendem Behandeln der erhaltenen Verbindung mit der Verbindung der allgemeinen Formel (27) und einem Amin, das eine Niedrigalkylgruppe haben kann, in der genannten Reihenfolge unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (26) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (27) und der anschließenden Umsetzung des Amins der allgemeinen Formel (21) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1), einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Amido- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkylamidogruppe haben, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), die Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, die als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben beschriebenen Art haben, mit wenigstens einer Hydroxy-C&sub2;-C&sub6;- alkylgruppe oder wenigstens einer Hydroxylgruppe, oder jeweils Verbindungen, die als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer Hydroxylgruppe haben, dann können diese durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • R²³X
  • (R²³ und X haben die vorher angegebene Bedeutung) unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe der oben beschriebenen Art haben, mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxy- C&sub2;-C&sub6;-alkylgruppe, oder wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe, oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (11), die jeweils als R² eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub2;-C&sub6;-Alkoxygruppe haben, überführt werden.
  • Sind die Verbindung der allgemeinen Formel (1), der Verbindung der allgemeinen Formel (3) und die Verbindung der allgemeinen Formel (11) jeweils Verbindungen, bei denen R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe ist mit wenigstens einer Aminogruppe, so können diese durch eine niedrige Alkanoylierung unter den gleichen Bedingungen wie bei der Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1f) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1), eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) und eine Verbindung der allgemeinen (11), die jeweils als R² eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe mit wenigstens einer C&sub1;-C&sub6;- Alkanoylaminogruppe haben, umgewandelt werden.
  • Die oben verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (11) kann auch beispielsweise nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsformel - 20] Reduktion
  • (In der Formel haben B, B, X und die Gruppe - die vorher angegebene Bedeutung.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (35) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (36) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5).
  • Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (35) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (38) kann ebenfalls unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5).
  • Die Reduktionsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) kann unter den gleichen Bedingungen durchgeführt werden wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (16) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (3a).
  • Die oben verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (20) kann beispielsweise nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren hergestellt werden. [Reaktionsformel - 21]
  • (In der Formel bedeutet R²&sup5; eine Pyridylthiogruppe oder eine Tetrahydropyranylthiogruppe; R²&sup6; und R²&sup7; bedeuten jeweils eine C&sub2;-C&sub6;-Alkylgruppe und B' und X haben die vorher angegebene Bedeutung.)
  • Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (39) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (50) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (4) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (5).
  • Die Umsetzung zum Überführen einer Verbindung der allgemeinen Formel (41) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (20a) kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie die Umsetzung zum Überführen der Verbindung der allgemeinen Formel (1d) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (1e).
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (1) können solche mit einer sauren Gruppe jeweils Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren basischen Verbindung bilden. Als solche basische Verbindungen können speziell erwähnt werden, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und Kaliumhydrogencarbonat.
  • Ebenso können die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mit einer basischen Gruppe jeweils Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren bilden. Als solche Säuren können speziell erwähnt werden anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und dergl., sowie organische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und dergl.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann leicht isoliert und gereinigt werden gemäß üblicherweise angewendeter Trennmethoden. Als solche Trennmethoden sind erwähnenswert beispielsweise eine Ausfällmethode, Extraktionsmethode, eine Umkristallisationsmethode, Säulenchromatographie und präparative Dünnschichtchromatographie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können Tieren und Menschen, so wie sie sind, oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden. Die Dosierungsform zum Verabreichen der vorliegenden Verbindungen ist nicht begrenzt, und sie kann in geeigneter Weise entsprechend dem Verabreichungszweck gewählt werden. Als Einheit für die Verabreichung können beispielsweise erwähnt werden Mittel für eine orale Verabreichung wie Tabletten, Granulate, Lösungen für orale Verabreichung und dergl., und Mittel für eine parenterale Verabreichung, wie Injektion und dergl. Die Menge des zu verabreichenden aktiven Bestandteils ist nicht beschränkt und kann in geeigneter Weise in einem breiten Bereich gewählt werden; vorzugsweise beträgt die Menge jedoch etwa 0,06 bis 10 mg, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Weiterhin ist der aktive Bestandteil vorzugsweise in einer Verabreichungsform in einer Menge von etwa 1 bis 100 mg enthalten.
  • Bei der vorliegenden Erfindung können Mittel für eine orale Verabreichung, wie Tabletten, Kapseln, Lösungen für eine orale Verabreichung und dergl. nach üblichen Methoden hergestellt werden. Das heißt, Tabletten werden hergestellt durch Vermischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit pharmazeutischen Füllstoffen, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gummiarabikum und dergl. Kapseln werden hergestellt, indem man eine Verbindung der vorliegenden Erfindung mit inaktiven pharmazeutischen Füllstoffen oder Verdünnungsmitteln vermischt, und diese Mischung dann in eine harte Gelatinekapseln, eine weiche Kapsel oder dergl. einfüllt. Sirupe oder Elexiere können hergestellt werden durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung mit einem Lösungsmittel (z.B. Saccharose), einem Antiseptikum (z.B. Methylparaben, Propylparaben), einem Färbemittel, einem Geschmacksverbesserer usw. Das heißt, daß Arzneimittel für eine parenterale Verabreichung hergestellt werden, indem man eine Verbindung der vorliegenen Erfindung in einem sterilisierten Träger löst. Ein bevorzugter Träger ist Wasser oder Salzwasser. Lösungen mit der gewünschten Transparenz, Stabilität und parenteralen Verabreichbarkeit werden hergestellt, indem man etwa 1 bis 500 mg eines aktiven Bestandteils in Wasser und einem organischen Lösungsmittel löst und weiterhin in einem Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 5.000. Diese Lösungen enthalten vorzugsweise ein Befeuchtungsmittel wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcelluloe, Vinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und dergl. Diese Lösungen können weiterhin ein Bakterizid, ein Fungizid (z.B. Benzylalkohol, Phenol, Thimerosol) und erforderlichenfalls ein Tonizitätsmittel (z.B. Saccharose, Natriumchlorid), ein Lokalanathetikum, einen Stabilisator, einen Puffer usw., enthalten. Zur Erhöhung der Stabilität können Arzneimittel für eine parenterale Verabreichung entwässert werden, indem man sie nach dem Abfüllen einer Gefriertrocknungstechnik, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt ist, unterwirft. So kann man ein gefriergetrocknetes Pulver unmittelbar vor Verwendung zubereiten.
  • Zur ausführlichen Beschreibung der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend Beispiele (Referenzbeispiele) zum Herstellen der Ausgangsverbindungen für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, Beispiele zum Herstellen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, pharmakologische Tests, die mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, und Beispiele für Arzneimittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, gezeigt.
    • Referenzbeispiel 1
  • 5,66 g Cyclohexylmethylamin werden in 200 ml Diethylether gelöst. Dazu gibt man 5,06 g Triethylamin. Unter Eiskühlung gibt man tropfenweise zu der erhaltenen Mischung eine Lösung von 5,65 g Chloroacetylchlorid, gelöst in 150 ml Diethylether. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5-%iger Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wird mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, und der Rückstand wird aus n-Hexan umkristallisiert, wobei man 6,7 g N-Cyclohexylmethyl-N-(α- chloroacetyl)amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 85 - 86ºC
    • Referenzbeispiel 2
  • 4,00 g N-Cyclohexyl-N-(α-chloroacetyl)amin werden in 80 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 1,50 g Pyrrolidin und weiterhin 4,37 g Kaliumcarbonat. Die Mischung wird unter Erhitzen rückflußbehandelt. Dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Das erhaltene rohe ölige Material wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 50 : 1) gereinigt, wobei man 4,78 g N-Cyclohexylmethyl-N-[α-(1- pyrrolidinyl)acetyl]-amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,86 - 2,00 (15H, m)
  • 2,56 - 2,76 (4H, m)
  • 3,03 - 3,22 (2H, t, J=7Hz)
  • 3,15 (2H, s)
    • Referenzbeispiel 3
  • 2,40 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung aus 4,78 g N-Cyclohexylmethyl-N-[α-(1- pyrrolidinyl)acetyl]amin, gelöst in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran. Die Mischung wird 3 Stunden unter Erhitzen rückflußbehandelt. Anschließend werden 8 ml einer 10%igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung und 8 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wird 10 Minuten unter Erwärmen rückflußbehandelt. Aluminiumhydroxid wird abfiltriert. Das Filtrat wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschicht-Chromatographie gereinigt, wobei man 0,70 g N-Cyclohexylaminomethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,80 - 2,29 (16H, m)
  • 2,44 (2H, d, J=7Hz)
  • 2,49 - 2,56 (4H, m)
  • 2,59 (2H, t, J=6Hz)
  • 2,71 (2H, t, J=6Hz)
    • Referenzbeispiele 4 - 6
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 werden die in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • Referenzbeispiele 7 - 31
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 2 werden die in Tabelle 2 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • Referenzbeispiel 32 - 56
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 werden die in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhalten.
    • Referenzbeispiel 57
  • 1,13 g Cyclohexylmethylamin und 1,51 g 1,2- Isopropylidendioxy-3-chloropropandiol werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der Lösung gibt man 1,66 g Kaliumcarbonat und 3,00 g Natriumjodid, und die Mischung wird 4 Stunden unter Erwärmen rückflußbehandelt. Dimethylformamid wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wir abgedampft. Die erhaltene rohe ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 1,25 g N- Cyclohexylmethyl-N-(2,3-isopropylidendioxypropyl)amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 120ºC/0,3 mmHg
    • Referenzbeispiele 58 - 64
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgansmaterialien erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 57 die in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen.
    • Referezizbeispiel 65
  • Zu 100 ml Ethanol gibt man 7,0 g Cyclooctylaldehyd und 5,4 g 3-Aminomethylpyridin, und die Mischung wird 4 Stunden bei etwa 50ºC umgesetzt. Nach dem Kühlen gibt man 2,0 g Natriumborhydrid hinzu und hält das Ganze durch Eiskühlung bei 20ºC oder niedriger, und die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und zur Trockne konzentriert. Zu dem Rückstand gibt man eine wäßrige Kaliumcarbonatlösung, wobei der Rückstand alkalisch wird. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 6,4 g N- (Cyclohexylmethyl)-N-(3-pyridylmethyl)amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 132 - 140ºC/0,2 mmHg
    • Referenzbeispiel 66
  • 5,81 g N,N-Diethylaminoethylendiamin und 7,01 g Cyclooctylaldehyd werden in 50 ml Ethanol gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dazu gibt man 0,5 g 10 % Palladiumkohle (Pd-C). Die Mischung wird 2 Stunden bei 50ºC oder weniger bei 5 kg/cm² hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck unter Entfernung des Ethanols eingedampft. Die erhaltene rohe ölige Substanz wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 6,5 g N-(2-Diethylaminoethyl)-N- (cyclooctylmethyl)amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 113ºC/2 mmHg
    • Referenzbeigpiele 67 - 106
  • Unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien erhält man nach den gleichen Verfahren wie in den Referenzbeispielen 65 und 66 die in der Tabelle 5 gezeigten Verbindungen.
    • Referenzbeispiel 107
  • 6,7 g Epichlorhydrin und 10,2 g Cyclohexylmethylamin werden in 50 ml Methanol gelöst. Die Mischung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Die erhaltene rohe ölige Substanz wird Kieselgel-säulenchromatographisch gereinigt (Chloroform Methanol = 8: 1), wobei man 8,2 g N-(Dicyclohexylmethyl)-N- (3-chloro-2-hydroxypropyl)amin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,75 - 1,09 (2H, m)
  • 1,09 - 1,37 (3H, m)
  • 1,47 (1H, m)
  • 1,61 - 1,92 (5H, m)
  • 2,48 (2H, m)
  • 2,68 (1H, dd, J=12Hz, 8Hz)
  • 2,80 (1H, dd, J=12Hz, 4Hz)
  • 3,16 (2H, s)
  • 3,55 (2H, d, J=6Hz)
    • Referenzbeispiele 108 - 112
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 107 erhält man die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen.
    • Referenzbeispeil 113
  • 6,35 g 1-Benzyloxycarbonyl-2β-methoxycarbonyl-4α- methoxymethoxypyrrolidin werden in 120 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man tropfenweise 1,89 g 100%iges Hydrazin unter Eiskühlung. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemeperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 8 : 1) gereinigt, wobei man 6,35 g (1-Benzyloxycarbonyl-4α- methoxymethyl-2β-pyrrolidinyl)hydrazid erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 2,12 - 2,52 (2H, m)
  • 3,31 (3H, s)
  • 3,54 - 4,14 (4H, m)
  • 4,29 - 4,45 (2H, m)
  • 4,63 (2H, s)
  • 4,99 - 5,28 (2H, m)
  • 7,35 (5H, s)
  • 8,03 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 114
  • 6,80 g (1-Benzyloxycarbonyl-4α-methoxymethoxy-2β- pyrrolidinyl)hydrazid werden in 300 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dazu gibt man eine Lösung von 5 N Chlorwasserstoffsäure, gelöst ind 10 ml DMF. Die Mischung wird auf -20ºC gekühlt und dazu gibt man 2,46 g Isoamylnitrit. Innerhalb 5 Minuten gibt man zu der Lösung Triethylamin, um den pH-Wert der Lösung auf 8 einzustellen. 2,38 g Cyclohexylamin werden zugegeben, und die Mischung wird 48 Stunden bei 4ºC stehengelassen. DMF wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Diethylether gelöst. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei man 6,60 g 1-Benzyloxycarbonyl-2β-cyclohexylmethylamido-4α-methoxymethoxypyrrolidin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,71 - 1,80 (11H, m)
  • 2,00 - 2,62 (2H, m)
  • 2,88 - 3,18 (2H, m)
  • 3,33 (3H, s)
  • 3,48 - 3,72 (2H, m)
  • 4,25 - 4,45 (2H, m)
  • 4,63 (2H, s)
  • 5,16 (2H, s)
  • 6,76 (1H, s)
  • 7,34 (5H, s)
    • Referenzbeispiel 115
  • 4,15 g 1-Benzyloxycarbonyl-2β-cyclohexylmethylamido-4α- methoxymethoxypyrrolidin werden in 100 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 10 % Pd-C. Die Hydrierung erfolgt 3 Stunden bei Raumtemperatur bei 3 kg/cm³. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Entfernung des Lösungsmittels einer Vakuumverdampfung unterworfen. Der Rückstand wird Dünnschicht-chromatographisch gereinigt, wobei man 2,78 g 2β-Cyclohexylmethylamino-4α-methoxymethoxypyrrolidin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,84 - 1,90 (11H, m)
  • 2,04 (1H, m), 2,60 (1H, m)
  • 2,95 - 3,28 (3H, m)
  • 3,37 (1H, m), 3,38 (1H, s)
  • 4,30 - 4,52 (2H, m)
  • 4,65 (2H, dd, J=12Hz, 7Hz)
  • 8,23 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 116
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 erhält man 1- Ethyl-2β-cyclohexylmethylaminomethyl-4α-methoxymethoxypyrrolidin.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,84 - 1,94 (12H, m)
  • 1,94 - 3,05 (10H, m)
  • 3,40 (3H, s)
  • 3,30 - 3,53 (1H, m)
  • 4,38 (1H, m)
  • 4,68 (2H, m)
    • Referenzbeispiel 117
  • 1, 50 g 2β-Cyclohexylmethylamido-4α-methoxymethoxypyrrolidin werden in 20 ml Ethanol gelöst. Dazu gibt man 0,43 g Ethyljodid und 1,76 g Kaliumcarbonat. Die Mischung wird 2 Stunden unter Erwärmen rückflußbehandelt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Die erhaltene Reaktionsmischung wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt, wobei man 0,43 g 1-Ethyl-2β-cyclohexylmethylamido-4α-methoxymethoxypyrrolidin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,84 - 1,94 (12H, m)
  • 1,94 - 3,05 (10H, m)
  • 3,40 (3H, s)
  • 3,30 - 3,53 (1H, m)
  • 4,38 (1H, m), 4.68 (2H, m)
    • Referenzbeispiel 118
  • 1,30 g 1-Ethyl-2β-cyclohexylmethylaminomethyl-4α-methoxymethoxypyrrolidin werden in 6 N Chlorwasserstoffsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Lösung gibt man eine 10%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung, wobei diese alkalisch wird. Die alkalische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Dünnschicht- säulenchromatographisch gereinigt, wobei man 0,75 g 1-Ethyl-2β-cyclohexylmethylaminomethyl-4α- hydroxypyrrolidin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,07 (3H, t, J=7Hz)
  • 0,76 - 2,10 (14H, m)
  • 2,20 (1H, dd, J=10Hz, 5Hz)
  • 2,31 (1H, dd, J=10Hz, 7Hz)
  • 2,42 (2H, d, J=8Hz)
  • 2,53 (1H, dd, J=13Hz, 8Hz)
  • 2,72 (1H, dd, J=13Hz, 5Hz)
  • 2,78 - 2,97 (2H, m)
  • 3,37 - 3,55 (1H, m)
  • 4,39 (1H, m)
    • Referenzbeispiel 119
  • Es werden 1,60 g 5β-Methoxycarbonyl-3β-methylthiomorpholin, 2,22 g Formalinlösung und 45 ml Ameisensäure vermischt. Die Mischung wird 40 Minuten unter Erwärmen rückflußbehandelt.
  • Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Die erhaltene Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Dichlormethan : Methanol = 40 : 1) gereinigt, wobei man 1,73 g 3,4β-Dimethyl-5β-methoxymethoxycarbonylthiomorpholin erhält.
  • Eigenschaften: Hellbraun und ölig
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,24 (3H, t, J=6Hz)
  • 2,24 (3H, s)
  • 2,27 - 2,68 (3H, m)
  • 2,74 (1H, dd, J=13Hz, 11Hz)
  • 2,98 (1H, dd, J=13Hz, 11Hz)
  • 3,36 (1H, da, J=11Hz, 2Hz)
  • 3,76 (3H, s)
    • Referenzbeispiel 120
  • Unter Verwendung von 13,33 ml Hydrazinmonhydrat und 1,73 g 3,4β-Dimethyl-5β-methoxycarbonylthiomorpholin erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 113 0,91 g (3,4β-Dimethyl-5β-thiomorpholinyl)hydrazid.
  • Eigenschaften: Farbloser Feststoff
  • Schmelzpunkt: 118 - 199ºC
    • Referenzbeispiel 121
  • Unter Verwendung von 0,91 g (3,4β-Dimethyl-5β- thiomorpholinyl)hydrazid, 0,64 ml Isoamylnitrit und 1,02 g Cyclooctylmethylamin erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 114 0,95 g 3,4β-Dimethyl-5β-cyclooctylmethylamidothiomorpholin.
  • Eigenschaften: Hellrosa nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 72ºC
    • Referenzbeispiel 122
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien erhält man nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 3,4β- Dimethyl-5β-cyclooctylmethylaminomethylthiomorpholin.
  • Eigenschaften: Farbloser Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,16 (3H, d, J=6Hz)
  • 1,22 - 1,82 (16H, m)
  • 1,94 - 2,10 (2H, m)
  • 2,13 (3H, s)
  • 2,44 (2H, dd, J=7Hz, 4Hz)
  • 2,54-2,84 (4H, m)
  • 3,15 (1H, m)
    • Referenzbeispiel 123
  • 70 ml Ameisensäure und 70 ml 35%ige Formalinlösung werden zu 20 g Nipecotsäure gegeben. Die Mischung wird 8 Stunden unter Rühren rückflußbehandelt. Die Reaktionsmischung wird konzentriert. Der Rückstand wird mit Chloroform vermischt und die Mischung wird konzentriert (dieses Verfahren wird zweimal durchgeführt). Der Rückstand wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und dann konzentriert. Der Rückstand wird mit Dichloromethan vermischt, wobei Kristallisation eintritt und man 20,2 g 1-Methylnipecotsäurehydrochlorid erhält.
  • Eigenschaften: Weiße pulverförmige Kristalle
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,30 - 2100 (4H, m)
  • 2,45 - 2,91 (4H, m)
  • 2,61 (3H, s)
  • 3,05 - 3,36 (2H, m)
  • 9,01 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 124
  • Zu 80 ml Chloroform werden 3,59 g 1-Methylnipecotsäurehydrochlorid und 6,26 ml Triethylamin gegeben. Dazu gibt man unter Eiskühlung und Rühren 3,0 g Isobutylchloroformiat. Die Mischung wird 30 Minuten gerührt. Anschließend gibt man 3,1 g Cyclooctylmethylamin hinzu, und die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Dichlormethan : Methanol = 10 : 1) gereinigt, wobei man 3,3 g 1-Methyl-3-cyclooctylmethylaminocarbonylpiperidin erhält.
  • Eigenschaften: Farbloser Feststoff
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,14 - 2,00 (19H, m)
  • 2,00 - 2,84 (5H, m)
  • 2,28 (3H, s)
  • 3,09 (2H, t, J=6Hz)
  • 8,00 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 125
  • Zu 50 ml destilliertem Tetrahydrofuran werden 3,2 g 1-Methyl- 3-cyclooctylmethylaminocarbonylpiperidin und 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Die Mischung wird 10 Stunden unter einem Stickstoffstrom rückflußbehandelt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Methanol und 2 N Natriumhydroxid vermischt. Die erhaltene Mischung wird gerührt, und unlösliche Bestandteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird in einem Glasrohr unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 2,6 g N-(1-Methyl-3-piperidinylmethyl)-N-cyclooctylmethylamin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 150ºC/0,2 mmHhg
    • Referenzbeispiel 126
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 123 werden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • (1) 1-Methyl-2-carboxypiperidin
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt 177 - 178ºC
  • (2) trans-para-Dimethylaminomethylcyclohexancarbonsäure
  • Eigenschaften: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 236 - 238ºC
    • Referenzbeispiel 127
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 124 werden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • (1) 1-Methyl-2-cyclohexylmethylamidopiperidin
  • Eigenschaften: Farblos und ölig
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,83 - 1,87 (17H, m)
  • 1,95 - 2,12 (2H, m)
  • 2,20 (3H, s)
  • 2,46 (1H, dd, J=11Hz, 3Hz)
  • 2,90 (1H, s), 3,10 (2H, m)
  • (2) 1-Methyl-3-(2-tetrahydropyranyloxyethylamido)piperidin
  • Eigenschaften: Hellgelbe ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,40 - 1,97 (11H, m)
  • 2,27 (3H, s)
  • 2,40 - 2,78 (6H, m)
  • 3,25 (1H, m)
  • 3,34 - 3,61 (4H, m)
  • 3,74 - 3,93 (2H, m)
  • 4,60 (1H, s)
  • (3) N-(4α--Dimethylaminomethyl-1β-cyclohexylcarbonyl)- N-ethoxycarbonylmethylamin
  • Eigenschaften: Braune ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,83 - 2,06 (12H, m)
  • 1,28 (3H, t, J=7Hz)
  • 2,17 (1H, m)
  • 2,42 (2H, d, J=7Hz)
  • 2,47 (6H, s)
  • 4,00 (2H, d, J=5Hz)
  • 4,20 (2H, q, J=7Hz)
  • 6,37 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 128
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 125 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
  • (1) N-Cyclohexylmethyl-N-(1-methyl-2-piperidinylmethyl)amin
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 0,80 - 2,17 (20H, m)
  • 2,26 (3H, s)
  • 2,41 (2H, dd, J=7Hz, 3Hz)
  • 2,66 (2H, d, J=6Hz)
  • 2,83 (1H, m)
  • (2) N-(1-Methyl-3-piperidinylmethyl)-N-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)amin
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 180ºC/0,2 mmHg
  • (3) N-Ethyl-N-(4α-hydroxymethyl-1β-cyclohexylmethyl)amin
  • Eigenschaften: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 85 - 86ºC (umkristallisiert aus Diethylether
    • Referenzbeispiel 129
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 113 erhält man (2- Hydroxy-1-diethylaminoethyl)hydrazid.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,06 (6H, t, J=7Hz)
  • 2,45 - 2,74 (4H, m)
  • 3,37 - 4,48 (1H, m)
  • 3,79 (1H, dd, J=11Hz, 4Hz)
  • 3,98 (1H, dd, J=11Hz, 8Hz)
  • 3,50 - 4,10 (3H, m)
  • 8,38 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 130
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 114 erhält man N- Cyclooctylmethyl-N-(2-hydroxy-1-diethylaminoethylcarbonyl)amin.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,07 (6H, t, J=7Hz)
  • 1,17 - 1,91 (15H, m)
  • 2,41 - 2,73 (4H, m)
  • 2,91 - 3,40 (3H, m)
  • 3,64 - 4,04 (2H, m)
  • 7,59 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 131
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 3 erhält man N- Cyclooctylmethyl-N-(3-hydroxy-2-diethylaminopropyl)amin.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,05 (6H, t, J=7Hz)
  • 1,15 - 1,78 (16H, m)
  • 2,24 - 3,03 (9H, m)
  • 3,53 - 3,76 (2H, m)
    • Referenzbeispiel 132
  • Eine Lösung aus 5,7 g 4α-Hydroxymethyl-1β-cyclohexylmethylamin, 8,3 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wird Pyridin unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 5 % Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das erhaltene Material wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 7,0 g N-(4α-Acetyloxymethyl-1β- cyclohexylmethyl)N-acetylamin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose nadelförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 82 - 83ºC
    • Referenzbeispiel 133
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 1 erhält man N- Diethyl-N-(α-chloroacetyl)amin.
  • Eigenschaften: Hellgelbe ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,15 (3H, t, J=7Hz)
  • 1,24 (3H, t, J=7Hz)
  • 3,30 - 3,49 (4H, m)
  • 4,06 (2H, s)
    • Referenzbeispiel 134
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 2, erhält man N- Cyclooctylmethyl-N-diethylamidomethylamin.
  • Eigenschaften: Hellgelbe und ölige Substanz
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm:
  • 1,12 (3H, t, J=7Hz)
  • 1,18 (3H, t, J=7Hz)
  • 1,23 - 1,85 (15H, m)
  • 2,00 (1H, b)
  • 2,42 (2H, d, J=7Hz)
  • 3,26 (2H, q, J=7Hz)
  • 3,35 - 3,44 (4H, m)
    • Referenzbeispiel 135
  • 7,7 g 1-Chloro-2,4-methylendioxybutan und 6,4 g Cyclohexylmethylamin werden in 80 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst. Dazu gibt man 9,4 g Kaliumcarbonat und 17,0 g Natriumjodid. Die Mischung wird 3 Stunden unter Erwärmen rückflußbehandelt. DMF wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Diethylether extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und dann in einem Glasrohr destilliert, wobei man 4,5 g N-(2,4-Methylendioxy-1-butyl)-N-cyclohexylmethylamin erhält.
  • Eigenschaften: Farblose ölige Substanz
  • Siedepunkt: 180ºC/0,5 mmHg
    • Referenzbeispiele 136 - 139
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Referenzbeispiel 135 erhält man die in der Tabelle 7 gezeigten Verbindungen.
  • In den folgenden Tabelle 1 bis 7 werden die Verbindungen gezeigt, die man nach den obigen Referenzbeispielen 4 - 56, 58 - 64, 67 - 106, 108 - 112 und 136 - 139 erhält.
  • Die ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm Daten der in den obigen Tabellen gezeigten Verbindungen werden in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 1 Tabelle 2 Tabelle 3 Tabelle 4 Tabelle 5 Tabelle 6 Tabelle 7 Tabelle 8
    • Beispiel 1
  • 2,00 g 6-(4-Carboxybutoxy)carbostyril werden in 60 ml Chloroform suspendiert. Dazu gibt man 1,40 g DBU. Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. 1,05 g Isobutylchloroformiat werden unter Eiskühlung zugegeben. Dann gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 1,61 g N- (Cyclohexylmethyl)-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amin zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird eine 0,5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung zugegeben, und die Mischung wird 10 Minuten gerührt. Dann wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 1,00 g 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Kristalle
  • Schmelzpunkt 105 - 106ºC
    • Beispiele 2 - 121
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhält man die in der späteren Tabelle 9 gezeigten Verbindungen.
  • In Tabelle 9 werden auch die Eigenschaften (Kristallform und Lösungsmittel, das für die Umkristallisation verwendet wurde, und Schmelzpunkt (ºC) jeder Verbindung gezeigt. Tabelle 9
  • Bei einigen der Verbindungen der Tabelle 9 wurde ¹H-NMR (CDCl&sub3; δ ppm) bestimmt. Die erhaltenen Daten sind die folgenden.
    • Beispiel 24
  • 1,00 - 2,01 (23H, m)
  • 2,20 (2H, t, J=10Hz)
  • 2,33 - 2,57 (4H, m)
  • 2,67 - 2,90 (2H, m)
  • 3,07 - 3,28 (2H, m)
  • 3,36 (3H, s)
  • 3,28 - 3,52 (2H, m)
  • 3,57 (1H,m), 4,02 (2H, s)
  • 4,67 (2H, s)
  • 6,73 (1H, d, J=9Hz)
  • 6,98 (1H, d, J=2Hz)
  • 7,15 (1H, dd, J=9 und 2Hz)
  • 7,38 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,74 (1H, d, J=9Hz)
    • Beispiel 41
  • 1,00 - 2,00 (27H, m)
  • 2,11 (3H, s)
  • 2,20 - 2,70 (4H, m)
  • 2,92 - 3,60 (6H, m)
  • 4,03 (2H, m)
  • 5,55 - 5,65 (1H, m)
  • 6,73 (1H, d, J=9Hz)
  • 6,98 (1H, d, J=3Hz)
  • 7,15 (1H, dd, J=3 und 8Hz)
  • 7339 (1H, d, J=8Hz)
  • 7,76 (1H, d, J=9Hz)
  • 12> 58 (1H, b)
    • Beispiel 52
  • 0,79 - 2,22 (27H, m)
  • 2,22 - 2,68 (4H, m)
  • 2,68 - 2,88 (1H, m)
  • 3,05 - 3,65 (8H, m)
  • 4,02 (2H,s)
  • 6,73 (1H,d, J=9Hz)
  • 6,98 (1H,d, J=2Hz)
  • 7,16 (1H,d, J=9Hz)
  • 7,37 (1H, dd, J=2 und 9 Hz)
  • 7,77 (1H,d, J=9Hz)
  • 12,18 (1H, s)
    • Beispiel 54
  • 0,80 - 2,10 (15H, m)
  • 2,40 (2H, s)
  • 3,05 - 3,30 (4H, m)
  • 3,45 - 3,65 (2H, m)
  • 4,04 (2H, s)
  • 6,72 (1H, d, J=9Hz)
  • 6,98 (1H, d, J=2.5Hz)
  • 7,14 (1H, dd, J=2.5 und 9Hz)
  • 7,27 - 7,41 (3H, m)
  • 7,75 - (1H, d, J=9Hz)
  • 8,42 (2H, d, J=6Hz)
  • 12,60 (1H, b)
    • Beispiel 66
  • 0,76 - 1,40 (5H, m)
  • 1,48 - 1,92 (10H, m)
  • 2,06 (3H, s)
  • 2,30 - 2,70 (14H, m)
  • 3,16 (2H, dd, J=7Hz und 10Hz)
  • 3,43 (2H, m), 4,02 (2H, s)
  • 4,18 (2H, t, J=7Hz)
  • 6,71 (1H, d, J=9.5Hz)
  • 6,98 (1H, d, J=2.5Hz)
  • 7,14 (1H, dd, J=2.5Hz und 9Hz)
  • 7,36 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,74 (1H, d, J=9.5Hz)
    • Beispiel 72
  • 0,75 - 2,18 (9H, m)
  • 2,24 (3H, s)
  • 2,30 - 2,90 (6H, m)
  • 3,10 - 3,40 (2H, m)
  • 3,40 - 3,60 (2H, m)
  • 3,70 - 3,90 (2H, m)
  • 3,90 - 4,10 (2H, m)
  • 6,69 (1H, d, J=9.5Hz)
  • 6,97 (1H, s)
  • 7,02 - 7,20 (1H,m)
  • 7,30 - 7,36 (1H,m)
  • 7,73 (1H, d, J=9.5Hz)
  • 11,69 (1H, b)
    • Beispiel 73
  • 0,75 - 2,22 (9H, m)
  • 2,05 (3H, s)
  • 2,24 - 2,60 (5H, m)
  • 2,60 - 2,80 (1H, m)
  • 2,80 - 3,06 (1H, m)
  • 3,06 - 3,40 (2H, m)
  • 3,40 - 3,80 (4H, m)
  • 4,02 (2H, s)
  • 4,01 - 4,30 (2H, m)
  • 6,72 (1H, d, J=9.5Hz)
  • 6,98 (1H, s)
  • 7,13 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,39 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,75 (1H, d, J=9.5Hz)
    • Beispiel 74
  • 0,80 - 2,10 (15H, m)
  • 2,24 (3H, s)
  • 2,33 - 2,57 (2H, m)
  • 2,57 - 2,80 (2H, m)
  • 3,10 - 3,95 (10H, m)
  • 4,01 (2H, s), 4,56 (1H, s)
  • 6,71 (1H, s, J=9.5Hz)
  • 6,98 (1H, d, J=2.6Hz)
  • 7,14 (1H, dd, J=2.6Hz und 9Hz)
  • 7,33 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,24 (1H, d, J=9.5Hz)
    • Beispiel 114
  • 1,72 - 2,20 (15H, m)
  • 2,20 - 2,53 (2H, m)
  • 2,53 - 3,83 (8H, m)
  • 3,94 (2H, s)
  • 6,64 (1H, d, J=10Hz)
  • 6,90 (1H, d, J=2Hz)
  • 7,06 (1H, dd, J=2Hz und 9Hz)
  • 7,32 (1H, d, J=9Hz)
  • 7,67 (1H, d, J=10Hz)
  • 12,66 (1H, s)
    • Beispiel 115
  • 0,82 - 1,95 (16H, m)
  • 2,44 (2H, s), 3,20 (2H, m)
  • 3,51 (1H, dd, J=8Hz und 14Hz)
  • 3,67 (1H, dd, J=13Hz und 4Hz)
  • 3,90 - 4,21 (4H, m)
  • 4,85 (1H, m)
  • 6,72 (1H, d, J=10Hz)
  • 6,99 (1H, d, J=2Hz)
  • 7,14 (1H, dd, J=9Hz und 2Hz)
  • 7,,37 (2H, d, J=9Hz)
  • 7,75 (1H, d, J=10Hz)
  • 12,31 (1H, s)
    • Beispiel 122
  • In 100 ml Pyridin werden 4,3 g 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu werden 4,3 g Essigsäureanhydrid gegeben. Die Mischung wird 8 Stunden bei 50ºC unter Erwärmen gerührt. Pyridin und Chloroform werden unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform Methanol = 50 : 1) gereinigt, wobei man 2,0 g 6-{4[N-(2,3- Diacetyloxypropyl)N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt: 98 - 100ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach einem Verfahren ähnlich dem des Beispiels 122 erhält man die Verbindungen der Beispiele 3, 42, 66, 69, 73, 76, 78, 80, 82, 85, 87, 89, 91, 96 und 103.
    • Beispiel 123
  • In 4 ml Methanol werden 0,21 g 6-{4-[N-(2,3-Isopropylidendioxypropyl)-N-(4-trans-hydroxymethyl-1-cyclohexylmethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu gibt man 4 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 40 ml Chloroform. Die Mischung wird mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung unter Eiskühlung alkalisch gemacht. Die erhaltene Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch gereinigt (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 8 : 1), wobei man 0,15 g 6-{4-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-(4-trans-hydroxymethyl-1-cyclohexylmethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt: 156 - 159ºC.
    • Beispiel 124
  • In 10 ml wasserfreiem Ethanol werden 1,19 g 6-{4-[N-(3- Chloro-2-hydroxypropyl)N-cyclooctylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril und 10 ml Diethylamin gelöst. Dazu gibt man 0,7 g Kaliumcarbonat. Die Mischung wird 2 Stunden unter Erwärmen rückflußbehandelt und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform Methanol = 8 : 1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 0,40 g 6-{4-[N-(3-Diethylamino-2- hydroxypropyl)-N-cyclooctylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt 61 - 63ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 124 angewandten, erhält man die Verbindungen der Beispiele 1-21, 23-30, 32-36, 38, 40, 43-49, 52, 56-63, 66-68, 71, 73, 76, 78, 80, 82, 85, 87, 89, 91 und 96.
    • Beispiel 125
  • In 20 ml Ethanol werden 2,25 g 6-{4-[N-(3-Chloro-2-hydroxypropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu gibt man 0,88 g Kalium-O-ethyldithiocarbonat. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ethanol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus einer Mischung aus Chloroform und Diethylether (1 : 3) umkristallisiert, wobei man 1,0 g 6-{4-[N-(1,3-Oxythiolan-2- thion-4-ylmethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Gelbe körnige Kristalle
  • Schmelzpunkt: 84ºC und höher (Zersetzung)
    • Beispiel 126
  • In 6 ml Ethylendiamin werden 0,2 g 6-{4-[N-(1,3-Oxathiolan-2- thion-4-ylmethyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Die Lösung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure sauer gemacht. Dann wird mit Chloroform extrahiert, und das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 8 : 1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 0,05 g 6-{4-[N-(3-mercapto-2-hydroxypropyl)-N- cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt: 105ºC und höher (Zersetzung)
    • Beispiel 127
  • In 30 ml Methanol werden 12,10 g 6-{4-[N-(4-Methoxymethoxy- 1-piperidinyl)ethyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu gibt man 240 ml 5%ige Chlorwasserstoffsäure. Die Mischung wird 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Mischung gibt man eine 10%ige wäßrige Kaliumhydroxidlösung unter Eiskühlung und stellt die Mischung alkalisch ein. Die erhaltene Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgel-säulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform Methanol = 8 : 1) gereinigt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,50 g 6-{4-[N-(4-Hydroxy-1-piperidinyl)ethyl-N- cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt 108 - 110ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und mit einem Verfahren ähnlich dem in Beispiel 127 angewandten, erhält man die Verbindungen der Beispiele 8, 21, 22, 67 und 68.
    • Beispiel 128
  • In 80 ml Ethanol werden 1,6 g 6-{4-[N-(3-Methylthio-1- methoxycarbonylpropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu gibt man 3,2 g Natriumborhydrid. Die Mischung wird 2 Stunden bei 50 - 60ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und konzentriert. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (10 : 1) extrahiert. Das Extrakt wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt. Der erhaltene Rückstand wird aus einem Mischlösungsmittel aus Dichlormethan/Ethylacetat/Diethylether umkristallisiert, wobei man 0,78 g 6-{4-[N-(3-Methylthio-1- hydroxymethylpropyl)-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose, primenähnliche Kristalle
  • Schmelzpunkt: 106,5 - 108ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach einem Verfahren ähnlich dem des in Beispiel 108 angewandten, erhält man die Verbindungen der Beispiele 13, 23, 25, 27-30, 32-36, 38, 40, 44-48, 58-61, 71, 72, 75, 95, 97, 100, 102, 104 und 120.
    • Beispiel 129
  • Zu 50 ml Dimethylformamid gibt man 1,73 g 6-Hydroxycarbostyril, 1,8 g K&sub2;CO&sub3; und 0,5 g KI. Zu dieser Mischung gibt man unter Rühren bei 60 - 70ºC tropfenweise 4,2 g N-[2- (1-Pyrrolidinyl)ethyl]-N-(5-chloropentanoyl)-cyclohexylmethylamin. Dann wird die Mischung 4 Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst, und die Lösung wird verdünnter Chlorwasserstoffsäure, einer 1%igen wäßrigen Natriumnydroxidlösung und Wasser in der genannten Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entwässerungsmittel wird abfiltriert und das Filtrat wird konzentriert. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 0,5 g 6-[4-{N-[2-(1Pyrrolidinyl)ethyl]-N- cyclohexylmethylaminocarbonyl}butoxy]carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt 105 - 106ºC
  • Unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und nach einem Verfahren ähnlich dem des in Beispiel 129 angewandten, erhält man die Verbindungen der Beispiele 2-121.
    • Beispiel 130
  • In 3 ml Essigsäure werden 0,2 g 6-{4-[N-(2-Hydroxypropyl)-N- cyclohexylmethylaminocarbonyl]butoxy}carbostyril gelöst. Dazu gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur 0,3 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 0,07 g Chromsäure. Die Mischung wird 1 Stunde gerührt, und dazu werden 0,3 ml Isopropylalkohol gegeben. Essigsäure wird unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit Natriumbiocarbonat alkalisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Das Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird Kieselgelsäulenchromatographisch (Eluiermittel; Chloroform : Methanol = 20 : 1) gereinigt und aus Diethylether umkristallisiert, wobei man 0,07 g 6-[4-(N-Acetylmethyl-N-cyclohexylmethylaminocarbonyl)butoxy]carbostyril erhält.
  • Eigenschaften: Farblose pulverförmige Substanz
  • Schmelzpunkt: 86 - 88ºC
    • Pharmakologischer Test I
  • A Die Plättcheaggregations-Inhibierungsaktivität der Testverbindungen wurde gemäß der Method von Born et al [J. Physiol., London, 162, 67 (1962)] bestimmt unter Verwendung eines Plättchenaggregations-Tracers, hergestellt von Niko Bioscience Kabushiki Kaisha.
  • Ein Blutprobe von einem Kaninchen wurde mit 3,8 % Natriumzitrat vermischt, in einem Verhältnis von 9 Volumina (Blut) und 1 Volumen (Natriumzitrat). Diese Probe wurde mit 1.100 U/min 10 Minuten zentrifugiert unter Erhalt eines plättchenreichen Plasmas (PRP). Die zurückbleibende Probe wurde weiter mit 3.000 U/min 15 Minuten zentrifugiert unter Erhalt eines plättchenarmen Plasmas (PPP).
  • Die Anzahl der Plättchen in der erhaltenen PRP wurde mit einer Zählvorrichtung, hergestellt von Goulter Electronics Inc. gemessen. Dann wurde das PRP mit PPP so verdünnt, daß die Anzahl der Plättchen in der PRP nach der Verdünnung 400.000 Plättchen/µl betrug, und auf diese Weise erhielt man eine PRP-Lösung.
  • 2 µl einer Lösung, enthaltend eine Testverbindung in einer gegebenen Konzentration und 200 µl der oben hergestellten PRP-Lösung wurden in eine Zelle zur Aggregationsbestimmung eingebracht. Die Zelle wurde auf 37ºC 1 Minute erhitzt. Dann wurden zu dem Zelleninhalt 20 l Adenosindiphosphat (ADP, hergestellt von Sigma Co.) oder 20 µl einer Kollagensuspension (Collagen Reagent Horm, hergestellt von Hormon-Ghemie Co.) zum Induzieren der Plättchenaggregation gegeben. Anschließend wurde die Plättchenaggregation durch eine Veränderung der Durchlässsigkeit bestimmt, und es wurde eine Plättchenaggregations-Kurve aufgenommen. Dabei wurde die Konzentration von ADP und Kollagen so eingestellt, daß sie 7,5 µM bzw. 20 µg/ml, bezogen auf die Endkonzentration, ausmachten.
  • Die Aggregationsrate der Mischung (MAR) der Plättchen wurde aus der Plättchenaggregations-Kurve berechnet unter Anwendung der Formel
  • MAR = (b - a) / (c - a) x 100
  • In der Formel bedeutet a die Durchlässigkeit von PRP, erhalten in einem ähnlichen Test; b die Durchlässigkeit von PRP, enthaltend die Testverbindung und die die Aggregation einleitende Verbindung zur Zeit der Maximalveränderung, erhalten im obigen Test; und c bedeutet die Durchlässigkeit des in einem ähnlichen Test erhaltenen PPP.
  • MAR wurde ebenfalls in einer Kontrolle, enthaltend keine Testverbindung, berechnet. Unter Verwendung dieser MAR als Basis wurde die Plättchenaggregations-Inhibierungsrate (%) für jede Testverbindung in unterschiedlichen Konzentrationengemäß der folgenden Formel berechnet.
  • Inhibierungsrate (%) = 1- (MAR der Testverbiridung-enthaltenden PRP) / (MAR der Testverbindungs-freien PRP)
  • Aus der Plättchenaggregations-Inhibierung der jeweiligen Testverbindungen in unterschiedlichen Konzentrationen wurde die Konzentration (IC&sub5;&sub0;) zu jeder Testverbindung, bei der man eine 50%ige Plättchenaggregations-Inhibierung feststellt, erhalten.
  • Die folgenden Verbindungen wurden als Testverbindungen verwendet und die Ergebnisse des obigen Tests für die diese Verbindungen werden in Tabelle 10 gezeigt.
    • [Testverbindungen]
  • 1: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2β-hydroxymethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 2: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2β-acetyloxymethyl- 1-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 3: 6-[4-{N-Cyclooctyleinthyl-N-2-(2β-hydroxymethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl[aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 4: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(2-hydroxymethyl-1- piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 5: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-pyrrolidinylethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 6: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(3-hydroxy-1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril oxalate
  • 7: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-morpholinoethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 8: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(4-hydroxy-1- piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril
  • 9: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(2,6-dimethyl-1- piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 10: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(2β-dimethylaminomethyl-1-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril difumarat
  • 11: 6-[4-{N-Cyclohexyl-N-[2-(4-methoxy-1-piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbonstyril
  • 12: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1-imidazolyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 13: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 14: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1-ethyl-4α-hydroxy- 2-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril
  • 15: 6-[4-[N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2β-methoxymethyl-1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 16: 6- 4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-diethylaminoethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 17: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(3-diethylaminopropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril-oxalat
  • 18: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(4-diethylaminobutyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril-oxalat
  • 19: 6-[4-(N-Cyclooctylmethyl-N-diethylamidomethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 20: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-diethylaminoethyl)aminocarbonyl]butoxy}3,4-dihydrocarbostyril oxalate
  • 21: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(3-diethylamino-2(S)- propyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 22: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(1-hdyroxy-3-diethylamino-2(R)-propyl)aminocarbonylbutoxy}carbostyril
  • 23: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(4-methylthio-1-diethylamino-2(R)-butyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 24: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-acetylaminoethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 25: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-{2-[N-ethyl-N-(2- hydroxyethyl)amino]ethyl}aminocarbonyl]butoy]carbonstyril
  • 26: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-{2-(N-ethyl-N-allylamino)ethyl}aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 27: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(3,4(β)-dimethyl-5(β)- thiomoirpholinomethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 28: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2β-diethylamido-1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 29: 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(1-methyl-3-piperidinylmethyl)aminocarbonyl)butoxy}carbostyril
  • 30: 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(4-pyridylthio)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 31: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[(3-pyridyl)methyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 32: 6-[4-[N-Cyclohexylmethyl-N-{2-[4-(2-hydroxyethyl)- 1-piperazinyl]ethyl}aminocarbonyl]butoxy]carbostyril
  • 33: 6-[4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-{N-ethyl-N-[2-(3,4- diinethoxyphenyl)ethyl)amino}ethyl]aminocarbonyl]butoxy)carbostyril-oxalat
  • 34: 6-{4-[N-Cycloheptyl-N-(2,3-diacetyloxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 35: 6-{4-[N-Cycloheptyl-N-(2,3-isopropylidenedioxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 36: 6-{4-[N-(2-Tetrahydropyranylmethyl)-N-(2,3- diacetyloxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbastyril
  • 37: 6-{4-N-Cyclohexylmethyl-N-(2,4-diacetyloxybutyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 38: 6-{4-[N-(4α-Acetyloxymethyl-1β-cyclohexylmethyl-N- (2,3-diacetyloxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 39: 6-{4-[N-(4α-Hydroxyinethyl-1β-cyclohexylmethyl-N-(2,3- isopropylidenedioxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 40: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(2-hydroxy-3-methoxypropyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 41: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(2-hydroxy-1-methoxycarbonylethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 42: 6-{4-[N-Ethyl-N-(4α-acetyloxymethyl-1β-cyclohexylmethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbastyril
  • 43: 6-[4-(N-Cyclohexylmethyl-N-acetylmethylaminocarbonyl)butoxy]carbostyril
  • 44: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(2-mercaptoethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 45: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2-tetrahydropyranylthio)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril
  • 46: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methylthio-1-hydroxy- 2-butyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril
  • 47: 6-{4-[N-Cyclohexylmethyl-N-(4-methylthio-1-acetyloxy-2-butyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril Tabelle 10
    • Pharmakologischen Test II
  • Die Erhöhung des Herzschlags sowie die hypotensive Aktivität der Testverbindungen wurde unter Verwendung von Mischlingshunden (Körpergewicht = 10 bis 20 kg) bestimmt. Die Mischlingshunde wurden durch intravenöse Verabreichung von Pentobarbitalnatrium anästhesiert und dann auf dem Rücken festgebunden und unter künstlicher Beatmung den Testbedingungen unterworfen. Der Blutdruck wurde mittels eines Blutdruckmessers gemessen (P23XL, hergestellt von Gould Statham Instruments, Inc.) mittels einer in die Femoral- Arterie der Mischlingshunde eingeführten Kanüle. Der Herzschlag wurde mittels eines Tachometers gemessen, basierend auf der Pulswelle des Blutdrucks. Diese Signale wurden mit einem Aufzeichnungsgerät mit einer Wärmefeder (Recti-Horiz 8K, hergestellt von Nihon Denki San-ei) aufgezeichnet.
  • Die im pharmakologischen Test I angegebenen Verbindungen wurden auch für den vorliegenden Test II verwendet. Jede dieser Verbindungen wurde in eine Mischlösung aus N,N'- Dimethylformamid und einer physiologischen Kochsalzlösung gelöst, und die jeweils erhaltenen Lösungen wurden den Versuchshunden durch in deren Femoral-Arterie eingeführte Kanülen in einer Menge von 30 µg (Testverbindung)/kg Körpergewicht verabreicht. Der Herzschlag der Hunde nach der Verabreichung der Testverbindung wurde in der vorher beschriebenen Weise gemessen, und dadurch erhielt man die maximale Erhöhung des Herzschlags.
  • Die erhaltenen Ergebnisse werden in Tabelle 11 gezeigt. Tabelle 11
    • Herstellung von Tabletten
  • 1.000 Tabletten für die orale Verabreichung, jeweils enthaltend 5 mg 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril wurden mittels der folgenden Formulierung hergestellt.
  • 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril, Lactose, Maisstärke und kristalline Cellulose wurden gründlich vermischt. Die Mischung wurde mit einer 5%igen wäßrigen Methylcelluloselösung granuliert. Das erhaltene Granulat wurde durch ein 200-Mesh-Sieb gesiebt und sorgfältig getrocknet. Die trockenen Körner gingen durch ein 200-Mesh- Sieb und wurden mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten preßverformt.
    • Herstellung von Kapseln
  • 1.000 zweistückige Hartgelatinekapseln für orale Verabreichung, jeweils enthaltend 10 mg 6-[4-{N- Cyclohexylmethyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril, wurden mittels der folgenden Formulierung hergestellt.
  • Die obigen Komponenten wurden fein gemahlen und gründlich zu einer gleichmäßigen Mischung verrührt. Die Mischung wird dann in die Gelatinekapseln für die orale Verabreichung eingeführt, die jeweils die gewünschten Dimensionen hatten.
    • Herstellung von Injektionen
  • Eine sterilisierte wäßrige Lösung, die für eine parenterale Verabreichung geeignet war, wurde mittels der folgenden Formulierung hergestellt.
  • Die obigen Parabene, Natriummethylbiphosphit und Natriumchlorid wurden in destilliertem Wasser in etwa der halben Menge der oben angegebenen Menge bei 80ºC unter Rühren gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 40ºC gekühlt. Dann wurden darin 6-[4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy]carbostyril, Polyethylenglykol und Polyoxyethylensorbitmonooleat in der genannten Reihenfolge gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde destilliertes Wasser bis zum Endvolumen gegeben. Die so hergestellte Lösung wurde sterilisiert und mittels Filterpapier unter Erhalt einer Injektionslösung filtriert.

Claims (33)

1. Carbostyrilderivat und ein Salz davon der allgemeinen Formel (1)
worin bedeuten:
A eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylengruppe;
R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als einen Substituenten eine Gruppe haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, Amino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamin-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe, eine Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylendioxygruppe-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 - 3 Gruppen hat, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe und Hydroxylgruppe, oder eine Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe mit C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten;
R² Pyrrolidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Morpholino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Thiomorpholino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,2,4-Triazolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Furyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe, Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,3- Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1-3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, Cl- C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppen, eine Tetrahydropyranylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Pyridylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylendioxygruppen- substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppen, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, einer Mercaptogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, einer Amidogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, wobei die Aminogruppe als einen Substituenten für die C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe als Substituenten eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe haben kann, welche am Phenylring eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe als Substituenten haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, oder eine Imidazolyl-Alkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1-Imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)ethyl, 3-(1-Imidazolyl)propyl, 4-(1- Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1-imidazolyl)ethyl, 5-(1- Imidazolyl)pentyl, 6-(1-Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1- imidazolyl)propyl, 6-[2-(5-Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1-imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1- imidazolyl)methyl;
wobei, wenn R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeutet, die 1 - 2 Hydroxylgruppen haben kann, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe bedeutet, R¹ keine C&sub3;-C&sub8;- Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe und Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe bedeutet;
wobei die Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppelbindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt.
2. Carbostyrilderivat und Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R¹ eine C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe bedeutet, die als einen Substituenten eine Gruppe haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;- Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxyamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen und Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen oder einer C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkylgruppe.
3. Carbostyrilderivat und Salz davon gemäß Anspruch 1, worin R¹ bedeutet: eine Tetrahydropyranyl-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) am Phenylring 1 - 3 Gruppen hat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen und Hydroxylgruppen oder einer Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe als Substituenten.
4. Carbostyrilderivat und Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R² bedeutet: eine Pyrrolidinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Morpholino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,2,4- Triazolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Furyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,3-Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, die als Substituenten an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, oder eine Imidazolyl- Alkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1- lmidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)-ethyl, 3-(1- Imidazolyl)propyl, 4-(1-Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1- imidazolyl)ethyl, 5-(1-Imidazolyl)pentyl, 6-(1- Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)propyl, 6-[2-(5- Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1- imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1-imidazolyl)-methyl.
5. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R² bedeutet: eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppen, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, einer Mercaptogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, einer Amidogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, wobei die Aminogruppe unsubstituiert oder substituiert sind mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, die C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen als Substituenten am Phenylring haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe.
6. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 2, worin R² eine Tetrahydropyranylthio-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, eine Pyridylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub3;-Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
7. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R² bedeutet: eine Pyrrolidinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Morpholino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, Thiomorpholino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,2,4- Triazolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Furyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Piperazinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Pyridyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, Tetrahydropyranyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, 1,3-Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe, 1 - 3 Gruppen haben können, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, oder eine Imidazolylalkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1- Imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)-ethyl, 3-(1- Imidazolyl)propyl, 4-(1-Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1- imidazolyl)ethyl, 5-(1-Imidazolyl)pentyl, 6-(1- Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)propyl, 6-[2-(5- Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1- imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1-imidazolyl)methyl.
8. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R² bedeutet: eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthiogruppen, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxygruppen, einer Tetrahydropyranyloxygruppe, Halogenatomen, C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppen, einer Mercaptogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylgruppen, einer Carboxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppen, einer Amidogruppen und C&sub1;-C&sub6;- Alkylamidogruppen, wobei die Amidogruppe unsubstituiert oder substituiert ist mit einer C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, einer Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die am Phenylring eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe als Substituenten haben kann, einer C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe.
9. Carbostyrilderivat und Salz davon gemäß Anspruch 3, worin R² eine Tetrahydropyranylthio-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, eine Pyridylthio-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub1;- C&sub3;-Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe ist.
10. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 4, worin R² bedeutet: eine Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholino-, Piperidinyl- oder Thiomorpholino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 bis 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;- C&sub6;-alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen.
11. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 4, worin R² bedeutet: eine 1,2,4-Triazolyl-, Furyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyranyl-, 1,3-Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, oder eine Imidazolylalkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1- imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)ethyl, 3-(1- Imidazolyl)propyl, 4-(1-Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1- imidazolyl) ethyl, 5-(1-Imidazolyl)pentyl, 6- (1- Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)propyl, 6-[2-(5- Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1- imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1-imidazolyl)methyl.
12. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 5, worin R² bedeutet: eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Aminogruppe und einer Hydroxylgruppe, wobei die Aminogruppe unsubstituiert oder unsubstituiert ist durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die am Phenylring eine C&sub1;-C&sub6;- Alkoxygruppe als Substituenten haben kann, einer C&sub2;-C&sub6;- Alkenylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder einer C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe.
13. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 7, worin R² bedeutet: eine Piperazinyl-, Pyrrolidinyl-, Morpholino-, Piperidinyl- oder Thiomorpholino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;- C&sub6;-Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen.
14. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 7, worin R² bedeutet: eine 1,2,4-Triazolyl-, Furyl-, Pyridyl-, Tetrahydropyranyl-, 1,3-Oxathiolanyl-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxy- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen, oder eine Imidazolyl- Alkylgruppe, ausgewählt aus (1-Imidazolyl)methyl, 2-(1- Imidazolyl)ethyl, 1-(1-Imidazolyl)ethyl, 3-(1- Imidazolyl)propyl, 4-(1-Imidazolyl)butyl, 1,1-Dimethyl-2-(1- imidazolyl)ethyl, 5-(1-Imidazolyl)pentyl, 6-(1- Imidazolyl)hexyl, 2-Methyl-3-(1-imidazolyl)propyl, 6-[2-(5- Hydroxypentyl)-1-imidazolyl]hexyl, (2-Methoxymethyl-1- imidazolyl)methyl, (4-Methylamino-1-imidazolyl)methyl.
15. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 8, worin R² bedeutet: eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Aminogruppe und einer Hydroxylgruppe, wobei die Aminogruppe unsubstituiert oder unsubstituiert ist durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten am Phenylring eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe haben kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, einer Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe.
16. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 10, worin R² eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl- C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe ist, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppen.
17. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 12 oder 16, bei welchem die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellung des Carbostyril- Skeletts eine Einfachbindung ist.
18. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 12 oder 16, worin die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Carbostyril- Skeletts eine Doppelbindung ist.
19. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin bedeuten:
R¹ eine unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe;
R² eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituent(en) an der heterocyclischen Gruppe 1 - 3 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Hydroxylgruppe und C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen; und wobei die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellungen des Carbostyril- Skeletts eine Doppelbindung ist.
20. Carbostyrilderivat und ein Salz davon gemäß Anspruch 1, worin bedeuteten:
R¹ eine unsubstituierte C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe;
R² eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe, die als Substituent(en) 1 - 2 Gruppen haben kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Aminogruppe und einer Hydroxylgruppe, wobei die Aminogruppe unsubstituiert oder substituiert ist durch eine C&sub1;-C&sub6;-Alkanoylgruppe, eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe am Phenylring haben w kann, eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;- alkylgruppe oder eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 3- und 4-Stellung des Carbostyril-Skeletts eine Doppelbindung ist.
21. 6-(4-{N-Cyclohexylmethyl-N-[2-(2βhydroxymethyl-pyrrolidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril gemäß Anspruch 1.
22. 6-(4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(1- pyrrolidinyl)-ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril gemäß Anspruch 1.
23. 6-(4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(4-hydroxy-1- piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril gemäß Anspruch 1.
24. 6-(4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(2,6-dimethyl-1- piperidinyl)ethyl]aminocarbonyl}butoxy)carbostyril gemäß Anspruch 1.
25. 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(2-diethylaminoethyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril gemäß Anspruch 1.
26. 6-{4-[N-Cyclooctylmethyl-N-(1-hydroxy-3- diethylamino-2(R)-propyl)aminocarbonyl]butoxy}carbostyril gemäß Anspruch 1.
27. 6-(4-{N-Cyclooctylmethyl-N-[2-(2- hydroxymethyl-1-piperidinyl)ethyl]amino-carbonyl)butoxy)carbostyril gemäß Anspruch 1.
28. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1)
[in der Formel haben R¹, R², A und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1], wobei das Verfahren umfaßt das Umsetzen eines Carboxyalkoxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (2)
[in der Formel haben A und die Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen in der 3- und 4-Stellung des Carbostyril- Skeletts die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1], mit einem Amin der allgemeinen Formel (3)
[in der Formel haben R¹ und R² die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1].
29. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1)
[in der Formel haben R¹, R², A und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1], wobei das Verfahren umfaßt das Umsetzen eines Hydroxycarbostyrilderivats der allgemeinen Formel (4)
[in der Formel hat die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1] im einem Haloalkanamidderivat der allgemeinen Formel (5)
[in der Formel haben R¹, R², A die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1; x bedeutet ein Halogenatom]
30. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1f)
[in der Formel haben A und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril- Skelett die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1; R³ hat die gleiche Bedeutung wie R¹ in Anspruch 1; R&sup6; bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe mit 1 - 2 C&sub2;-C&sub6;-Alkanoylgruppen], durch Hydrolysieren einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel (1d)
[in der Formel haben A , R³ und die Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung in dem Carbostyril- Skelett die gleiche Bedeutung wie oben; R&sup4; bedeutet eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylendioxygruppen-substituierte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe] unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (1e)
[in der Formel haben A , R³ und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung in der 3- und 4-Stellung im Carbostyril- Skelett die gleiche Bedeutung wie oben; R&sup5; bedeutet eine C&sub1;- C&sub6;-Alkylgruppe mit 2 Hydroxylgruppen], und dann Umsetzen der Verbindung der allgemeinen Formel (1e) mit einem C&sub2;-C&sub6;- Alkanoylierungsmittel.
31. Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1f)
[in der Formel haben A, R¹, R² und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben; n bedeutet 0 oder 1; B bedeutet eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; R¹ bedeutet eine Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, die als Substituenten am Phenylring eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe haben kann, eine C&sub1;-C&sub6;- Alkenylgruppe, eine Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminogruppe, eine - Gruppe oder eine C&sub2;-C&sub6;-Alkanoyloxygruppe, worin die - Gruppe wenigstens eine ein Stickstoffatom enthaltende 5-gliedrige oder 6-gliedrige gesättigte oder ungesättigte, heterocyclische Gruppe ist, die als Substituent(en) an dem Heterocyklen 1 - 3 Gruppen haben kann kann, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppe, C&sub2;-C&sub6;- Alkanoyloxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, eine Hydoxygruppe, C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppen, Amino-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-C&sub1;- C&sub6;-alkylgruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;- alkoxygruppen, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-C&sub1;-C&sub6;-alkylgruppen, einer Thiogruppe und C&sub1;-C&sub6;-Alkylamidogruppen; wobei, wenn R¹&sup0; die - Gruppe ist, n 0 ist], durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1g)
[in der Formel haben A, R¹, R², X, B, n und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4- Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben], mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7)
R¹&sup0; - H (7)
[in der Formel hat R¹&sup0; die gleiche Bedeutung wie oben].
32. Verfahren zum Herstellen eines Carbostyrilderivats der allgemeinen Formel (1k)
[in der Formel haben A , R¹ B und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben] durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (1i)
[in der Formel haben A , R¹, B , X und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben] mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (8)
R¹¹ - CSSM (8)
[in der Formel bedeutet R¹¹ eine C&sub1;-C&sub6;-Alkoxygruppe; M bedeutet ein Alkalimetallatom] unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel (1j)
[in der Formel haben A , R¹, B und die Kohlenstoff- Kohlenstoff-Bindung zwischen der 3- und 4-Stellung im Carbostyril-Skelett die gleiche Bedeutung wie oben] und dann überführen der Verbindung in ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1k).
33. Pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren der Plättchen-Aggregation, die als aktiven Bestandteil ein Carbostyrilderivat der allgemeinen Formel (1) gemäß Anspruch 1 enthält.
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